1. A GYÓGYSZER NEVE
NovoThirteen 2500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Egy injekciós üveg katridekakog tartalma (rekombináns XIII-as koagulációs faktor) (rDNS): 2500 NE 3 ml-enként, ami a feloldás után 833 NE/ml koncentrációnak felel meg. A NovoThirteen fajlagos aktivitása körülbelül 165 NE/mg fehérje. A hatóanyagot élesztősejtekben (Saccharomyces cerevisiae) rekombináns DNS-technológiával állítják elő. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por és oldószer oldatos injekcióhoz. A por fehér és az oldószer tiszta és színtelen.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Vérzések hosszú távú profilaxisa, a XIII-as faktor A alegységének veleszületett hiányában szenvedő betegeknél. Áttöréses vérzési epizódok kezelése a rendszeresen alkalmazott profilaxis során. A NovoThirteen minden korcsoportban alkalmazható.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést a ritka vérképzőszervi betegségek kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell megkezdeni. A XIII-as koagulációs faktor A alegységének veleszületett hiányát megfelelő diagnosztikai eljárásokkal, köztük a XIII-as faktor aktivitásának mérésével, immunoassay-vel és amennyiben alkalmazható, genotipizálással igazolni kell. Adagolás Ennek a gyógyszernek a hatáserősségét nemzetközi egységekben (NE) fejezik ki. Jóllehet ugyanabban az egységben (NE) van kifejezve, a NovoThirteen adagolása különbözik a többi XIII-as faktor tartalmú termékek adagolási rendjétől (lásd 4.4 pont). Profilaxis Profilaktikus kezelésre az ajánlott adag 35 NE/ttkg havonta egyszer (28 ± 2 naponként) intravénás bolus injekcióban alkalmazva. Vérzések kezelése Ha a rendszeresen alkalmazott profilaxis során áttöréses vérzés jelentkezik, akkor azt intravénás bolus injekcióként beadott 35 NE/ttkg egyszeri adaggal ajánlott kezelni. Ha egy olyan betegnél jelentkezik vérzés, aki nem kap rendszeres profilaxist, akkor a vérzés kontrollálása érdekében – a kezelőorvos döntése alapján (lásd 4.4 pont „Szükség szerinti kezelés”) – intravénás bolus injekcióként 35 NE/ttkg egyszeri adag adható.
A NovoThirteen aktuális koncentrációja alapján a legalább 24 kg-os testtömegű betegeknek beadandó térfogat milliliterben az alábbi képlet szerint számítható: Adag térfogata ml-ben = 0,042 × alany testtömege (kg) Bizonyos helyzetekben, amikor a vérzés megelőzését az ajánlott 35 NE/ttkg/hónap adag nem fedezi megfelelően, a kezelőorvos szükségesnek tarthatja az adag módosítását. Ez az adagmódosítás a XIII-as faktor aktivitási szintje alapján történjen. A NovoThirteen aktivitását javasolt monitorozni standard XIII-as faktor aktivitási vizsgálattal. Kisműtétek Ajánlott, hogy a kisebb műtéti beavatkozásokat – köztük a foghúzást is – a profilaktikus adagoláshoz kapcsoltan végezzék. Ellenkező esetben egy további adag adható, ha szükséges. Az adagot a XIII-as faktor aktivitásának szintje alapján kell meghatározni. Gyermekek és serdülők A NovoThirteen gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásakor nincs szükség dózismódosításra és a 35 NE/ttkg dózist kell alkalmazni mind a profilaxisra, mind a vérzések kezelésére (lásd 5.2 pont „Gyermekek és serdülők”). Ha azonban a gyermek vagy a serdülő testtömege kevesebb, mint 24 kg, a kis gyermekeknek történő adagolás elvégzéséhez a feloldott NovoThirteen injekciót még 6 ml 0,9%-os nátrium-klorid oldatos injekcióval tovább kell hígítani (lásd 6.6 pont „A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk – Alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél”). Kis gyermekeknél az adag térfogata ezt követően az alábbi képlet szerint számítható: Az adag térfogata ml-ben = 0,117 × a kilogrammban mért testtömeg. A 0,117 korrekciós faktor számítása a készítmény pontos mennyiségével függ össze és nem a készítmény névleges értékével. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. A készítményt a feloldást követően azonnal, lassú intravénás bolus injekcióként kell beadni, legfeljebb 2 ml/perc sebességgel, lásd 4.4 pont. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Tekintettel arra, hogy a NovoThirteen XIII-as faktor koncentrációja és adagolása különbözik a többi XIII-as faktort tartalmazó készítményekétől, az adott beteg helyes adagjának kiszámítására fokozott figyelmet kell fordítani (az adag térfogatának képletét lásd a 4.2 pontban). Nyomonkövethetőség
A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének javítása érdekében a beadott készítmény nevét és gyártási tételének számát egyértelműen fel kell jegyezni. A XIII-as faktor B alegységének veleszületett hiánya XIII-as faktor hiányban szenvedő betegeknél a NovoThirteen nem hatásos, ha a XIII-as faktor B alegységének veleszületett hiányában szenvedő betegek vérzéseinek havi profilaktikus kezelésére alkalmazzák. A XIII-as faktor B alegységének hiánya a beadott, farmakológiailag aktív A alegység sokkal rövidebb féléletidejével jár. A kezelés megkezdése előtt megfelelő vizsgálati módszerekkel, köztük a XIII-as faktor aktivitásának mérésével, immunoassay-vel és amennyiben alkalmazható, genotipizálással meg kell határozni, hogy a betegnél melyik alegység hiányzik. Szükség szerinti kezelés A klinikai vizsgálati programban nem vizsgálták azoknak a betegeknek a szükség szerinti kezelését, akik nem kaptak rendszeres profilaktikus kezelést. Allergiás reakciók Mivel a NovoThirteen rekombináns fehérjét tartalmaz, allergiás reakciókat, többek között anafilaxiás reakciót okozhat. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai jeleiről (többek között csalánkiütés, generalizált urticaria, mellkasi szorítás érzése, sípoló légzés, alacsony vérnyomás) és az anaphylaxiás reakcióról. Ha allergiás vagy anafilaxiás-típusú reakció fordul elő, az alkalmazást azonnal meg kell szakítani, és nem szabad további NovoThirteen kezelést végezni. Inhibitor képződése: Klinikai vizsgálatokban nem észlelték a NovoThirteen kezelés elleni inhibitorok képződését. Inhibitorok jelenlétére lehet gyanakodni a terápiás válasz elmaradása esetén, ami vérzés formájában, vagy laboratóriumi leletként igazolódik, többek között úgy, hogy a XIII-as faktor aktivitása nem éri el a várt szintet. Ha fennáll az inhibitorok jelenlétének gyanúja, antitest vizsgálatot kell végezni. Az ismerten XIII-as faktor elleni neutralizáló antitestekkel rendelkező betegeket szoros ellenőrzés nélkül nem szabad NovoThirteen injekcióval kezelni. A thromboembolia kockázata: A feloldott készítményt a 6.3 pontban leírtaknak megfelelően kell kezelni. A feloldás után kerülni kell a készítmény helytelen tárolását, mert az a sterilitás megszűnését és a nem proteoliticusan aktivált NovoThirteen szintjének növekedését okozhatja. A NovoThirteen aktivált hatóanyagának magasabb szintje növelheti a thrombosis kockázatát. A thrombosisra hajlamosító tényezők fennállása esetén óvatosság indokolt a NovoThirteen fibrinstabilizáló hatása miatt. Ilyenkor a gyógyszer stabilizálhatja a thrombust, ami növeli az érelzáródás kockázatát. Májkárosodás Nem vizsgálták a gyógyszer alkalmazását májkárosodásban szenvedő betegek esetében. Lehetséges, hogy a NovoThirteen hatástalan a májkárosodásban szenvedő betegek kezelésében, ha a májkárosodás elég súlyos ahhoz, hogy emiatt alacsonyabb legyen a XIII-as faktor B alegységének szintje. A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél monitorozni kell a XIII-as faktor aktivitását. Idősek Az idős, veleszületett XIII-as faktor hiányban szenvedő betegek körében a NovoThirteen alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozott mennyiségű klinikai tapasztalat áll rendelkezésre. Veseelégtelenség Dialízisre szoruló, veseelégtelenségben szenvedő betegek körében nem végeztek klinikai vizsgálatokat. Nátrium tartalom
A készítmény injekciónként kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a NovoThirteen és más gyógyszerek közötti kölcsönhatásokról. A nem-klinikai vizsgálat alapján (lásd 5.3 pont) a NovoThirteen és a rekombináns aktivált VII-es faktor (rFVIIa) együttes adása nem ajánlott.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Várandós nőkkel nem végeztek vizsgálatot a gyógyszerrel kapcsolatos kockázatokra vonatkozóan. A NovoThirteen terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű klinikai információ áll rendelkezésre, és a rendelkezésre álló adatok nem mutatnak semmilyen negatív hatást a magzat/újszülött egészségére vagy a várandós nőre vonatkozóan. A NovoThirteen alkalmazása csak abban az esetben vehető fontolóra várandósság alatt, ha alkalmazása egyértelműen indikált. Állatkísérletes reprodukciós vizsgálatokat nem végeztek a NovoThirteen injekcióval (lásd 5.3 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy a XIII-as faktor kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatokon nem vizsgálták a XIII-as faktor tejbe történő kiválasztódását. A szoptatás folytatására/leállítására, ill. a NovoThirteen kezelés folytatására/leállítására vonatkozó döntés során figyelembe kell venni a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a NovoThirteen terápia előnyét az anyára nézve. Termékenység Nem-klinikai vizsgálatokban nem tapasztaltak a reproduktív szervekre gyakorolt hatásokat. Nincsenek humán adatok a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A NovoThirteen nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatás a „fejfájás” volt, amiről a betegek 37%-ánál számoltak be. A mellékhatások táblázatos felsorolása Klinikai vizsgálatokban a XIII-as faktor A alegységének veleszületett hiányban szenvedő 82 beteg részesült NovoThirteen kezelésben (3112 NovoThirteen adag). Az alábbi táblázatban a veleszületett XIII-as faktor hiányban szenvedő, klinikai vizsgálatban kezelt 82 betegnél tapasztalt összes mellékhatás gyakoriságai láthatók, szervrendszerek szerint csoportosítva. A gyakorisági kategóriákat az alábbi konvenció alapján határozták meg: Nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10). Leukopenia és a neutropenia súlyosbodása. Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10). Fejfájás. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10). Végtagfájdalom. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10). Fájdalom az injekció beadásának helyén. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10). Nem neutralizáló antitestek megjelenése. Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10). A fibrin D-dimer szintjének emelkedése. Kiválasztott mellékhatások leírása Egy betegnél, aki korábban is neutropeniás volt, a neutropenia és a leukopenia kis mértékben súlyosbodott a NovoThirteen kezelés során. A NovoThirteen kezelés abbahagyása után a beteg neutrofilszáma visszatért a NovoThirteen kezelés előttihez hasonló szintre. Nem neutralizáló antitesteket tapasztaltak a veleszületett XIII-as faktor hiányban szenvedő 82 kezelt beteg közül 4 esetében. A négy, nem neutralizáló antitest esemény 18 évesnél fiatalabb (8, 8, 14 és 16) betegeknél fordult elő. Ezek az antitestek jelen voltak a NovoThirteen kezelés megkezdésekor. Mind a 4 beteg legalább 2 adag NovoThirteen injekciót kapott. 3 beteg megszakította a klinikai vizsgálatot és visszatért a korábbi kezeléséhez. Egy beteg a továbbiakban is kapta a XIII-as faktort és az antitestek mennyisége az észlelési küszöb alá csökkent. Az antitesteknek nem volt gátló hatása, és a betegek nem tapasztaltak az antitestekkel összefüggésben mellékhatásokat vagy vérzést. Az antitestek megjelenése mindegyik beteg esetében átmeneti volt. Egy egészséges alanyban alacsony titerű, tranziens, nem neutralizáló antitestek jelentek meg a NovoThirteen első adagja után. Az antitesteknek nem volt gátló hatása, és az alany nem tapasztalt ezekkel az antitestekkel összefüggésben mellékhatásokat vagy vérzést. Az antitestek már nem voltak jelen a 6 hónapos ellenőrzés alkalmával. A nem neutralizáló antitestek megjelenése egyik esetben sem rendelkezett klinikai jelentőséggel. Több éves NovoThirteen kezelés után, egy engedélyezés utáni gyógyszerbiztonságossági vizsgálatban tranziens, nem neutralizáló antitesteket azonosítottak egy veleszületett XIII-as faktor hiányban szenvedő gyermeknél. Ezeknek az antitesteknek a megjelenése nem járt klinikai tünetekkel. Gyermekek és serdülők 21 beteg 6 évesnél idősebb, de 18 évesnél fiatalabb, és 6 beteg 6 évesnél fiatalabb volt (összesen 986 gyermekgyógyászati – 18 évesnél fiatalabbnál végzett – NovoThirteen alkalmazás). Klinikai vizsgálatokban gyakrabban jelentettek mellékhatást a 6 évesnél idősebb, de 18 évesnél fiatalabb betegek esetén, mint felnőtteknél. 3 (14%) 6 és 18 év közötti betegnél jelentkezett súlyos mellékhatás, míg ezzel összehasonlítva súlyos mellékhatás 0, 18 évesnél idősebb betegnél jelentkezett. A 6 és 18 év közötti betegeknél a kezelés megkezdésekor 4 esetében számoltak be nem neutralizáló antitestekről. Ezek közül a betegek közül 3 megszakította a klinikai vizsgálatot a mellékhatás jelentkezése miatt. 6 évesnél fiatalabb betegeknél nem jelentettek sem a XIII-as faktorral szembeni antitesteket, sem thromboemboliás nemkívánatos eseményt vagy más gyógyszerbiztonsági eseményt.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A NovoThirteen 2,3-szeres mértékig terjedő túladagolásának jelentett eseteiben nem figyeltek meg klinikai tüneteket.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Vérzésellenes szerek, Véralvadási faktor, ATC kód: B02BD11. Hatásmechanizmus A plazmában a XIII-as faktor heterotetramerként [A2B2] kering, amely 2 A alegységből és 2 B alegységből áll, amelyeket erős, nem-kovalens kölcsönhatások tartanak össze. A XIII-as faktor B alegysége az A alegység hordozójaként szolgál a keringésben, és a plazmában túlsúlyban van jelen. Ha a XIII-as faktor A alegysége kötődik a B alegységhez [A2B2], az A alegység [A2] féléletideje meghosszabbodik. A XIII-as faktor egy proenzim (pro-transzglutamináz), amelyet a thrombin aktivál 2+ Ca jelenlétében. Enzimatikus aktivitással a XIII-as faktor A alegysége rendelkezik. Aktiválódás esetén a XIII-as faktor A elegysége leválik a B alegységről, és ezzel szabaddá válik az A alegység aktív centruma. Az aktív transzglutamináz keresztkötéseket hoz létre a fibrin és más fehérjék között, ezzel növeli a fibrinalvadék mechanikai erejét és a fibrinolízissel szembeni ellenállását, és hozzájárul a thrombocytáknak és a véralvadéknak a sérült szövethez való kötődéséhez. A NovoThirteen rekombináns DNS technológiával élesztősejtekben (Saccharomyces cerevisiae) előállított rekombináns XIII-as faktor A alegység. Szerkezetileg megegyezik a humán XIII-as faktor A alegységével [A2]. A NovoThirteen (A alegység) kötődik a szabad humán XIII-as faktor B alegységhez, és heterotetramert képez [rA2B2], amelynek féléletideje hasonló az endogén [A2B2] tetrameréhez. Farmakodinámiás hatások Jelenleg nem ismertek olyan markerek, amelyek segítségével mennyiségileg meg lehetne határozni a XIII-as faktor in vivo farmakodinámiáját. A szabványos véralvadási vizsgálatok eredményei és az érintett véralvadék minősége is normális. A XIII-as faktor hiányának kimutatására széles körben használt vizsgálat a véralvadék oldhatósági vizsgálata, azonban ez kvalitatív próba, és ha helyesen végzik el, az eredménye csak akkor pozitív, ha a mintában a XIII-as faktor aktivitása közel nulla. A NovoThirteen a plazmában ugyanolyan farmakodinámiás tulajdonságokkal rendelkezik, mint az endogén XIII-as faktor. Klinikai hatékonyság és biztonságosság A veleszületett XIII-as faktor hiányban szenvedő betegeknél, a rekombináns XIII-as faktor véralvadást elősegítő hatékonyságának, egy XIII-as faktort tartalmazó készítménnyel végzett kezelést igénylő vérzéses epizódok gyakorisága révén történő tanulmányozására egy pivotális, prospektív, nyílt, egykaros, 3-as fázisú vizsgálatot (F13CD-1725) végeztek a XIII-as faktor A alegységének hiányában szenvedő 41 betegen. Az alkalmazott adagolási rend 35 NE/ttkg/hó (28 naponként ± 2 nap) volt. A vizsgálatban a rekombináns XIII-as faktorral végzett kezelés során négy betegnél öt, XIII-as faktort tartalmazó készítménnyel végzett kezelést igénylő vérzéses epizódot tapasztaltak.
A kezelést igénylő vérzések átlagos gyakorisága betegévenként 0,138-nek adódott. Az elsődleges végpont adott időszakra vonatkozó elemzése szerint a rekombináns XIII-as faktorral való kezelés időszakában a kezelést igénylő vérzések életkor szerint korrigált gyakorisága (események száma betegévenként) 0,048/évnek adódott [95%-os konfidencia-intervallum: 0,009–0,250; modellen alapuló becslés a 41 beteg 26,4 évnek számított átlagos életkora alapján]. Az F13CD-1725 klinikai vizsgálat F13CD-3720 kiterjesztett vizsgálatában, a FXIII tartalmú készítménnyel történt kezelést igényelt, életkorra korrigált vérzési gyakoriságot betegévenként 0,021 vérzésre becsülték 95%-os CI mellett [0,0062; 0,073] (modell alapú becslés, ami egy 31,0 éves átlagéletkorú vizsgálati populációnak felel meg). A két (az F13CD-1725 és az F13CD-3720) vizsgálatban, az életkorra nem korrigált nyers vérzési gyakoriság sorrendben 0,138 és 0,043 volt, ami 223 betegév alatt összesen 13 vérzésnek és 0,058 összesített gyakoriságnak felel meg. A XIII-as faktor hosszútávú biztonságosságának tanulmányozására egy 6-éves engedélyezés utáni gyógyszerbiztonságossági vizsgálatot (NN1841-3868) végeztek, amiben a XIII-as faktor A alegységének hiányában szenvedő 30 beteg vett részt. Biztonságossági aggályt nem azonosítottak. Profilaxison lévő 4 betegnél, 5 traumás vérzéses epizódot kezeltek XIII-as faktorral. A XIII-as faktorral végzendő kezelést igénylő vérzéses epizódok átlagos gyakorisága betegévenként 0,066 volt (95%-os CI: 0,29–0,150). Kisműtétek Az NN1841-3868 engedélyezés utáni gyógyszerbiztonságossági vizsgálatban 6 betegnél összesen 9 kisebb műtéti beavatkozást végeztek. A 9 kisműtéti beavatkozásból 7-re a profilaktikusan alkalmazott XIII-as faktor utolsó dózisát követően 0–3 nappal került sor és 1 esetben a XIII-as faktort a műtétet követően adták be. A 9 esetből az utóbbi 2-nél az utolsó profilaktikus dózist 12–15 nappal a műtét előtt adták be, és a műtétet megelőzően egy további egyszeri 23,2 NE/ttkg illetve 21,4 NE/ttkg dózist adtak. A 9 esetből 8-nál jó vagy kiváló hemosztatikus válaszról számoltak be. Az utolsó esetnél a kimenetelt nem jelentették. Az F13CD-3720 vizsgálatban, ami a pivotális III. fázisú F13CD-1725 vizsgálat kiterjesztése volt, 9 betegnél 12 kisebb műtéti beavatkozást végeztek. Mindegyik műtétet 1–21 nappal a profilaktikusan alkalmazott XIII-as faktor utolsó dózisát követően végezték. További dózist nem alkalmaztak. A kimenetel mind a 12 esetben kedvező volt. Gyermekek és serdülők A klinikai vizsgálatokban részt vett gyermekek és serdülők adatainak elemzése nem mutatott életkor szerinti különbséget a terápiás választ illetően. Összesen 986 alkalmazás során huszonegy, 6 és 18 év közötti, de a 18. életévet még be nem töltött és hat, 6 évesnél fiatalabb gyermeket kezeltek NovoThirteen injekcióval. A NovoThirteen injekcióval végzett havi faktorpótlás biztonságosságának értékelésére 6 évesnél idősebb gyermekeket vizsgáltak a pivotális 3-as fázisú (F13CD-1725) vizsgálatban és a (F13CD-3720) kiterjesztett klinikai vizsgálatban. A NovoThirteen injekcióval végzett havi faktorpótlás biztonságosságának és hatásosságának értékelésére hat 6 évesnél fiatalabb beteget vizsgáltak az egyszeri adaggal végzett, 3b fázisú farmakokinetikai vizsgálatban (F13CD-3760) és azután a követő vizsgálatban (F13CD-3835). A 6 évesnél fiatalabb betegek összesen 214 adagot jelentő, 17 évnyi kumulatív követése során nem észleltek kezelést igénylő vérzési eseményt. A javasolt 35 NE/kg adag megfelelőnek bizonyult arra, hogy hemosztatikus lefedettséget nyújtson ebben a fiatal korcsoportban. Az NN1841-3868 engedélyezés utáni gyógyszerbiztonságossági vizsgálatba 13 olyan gyermeket és serdülőt vontak be, akik 18 évesnél fiatalabbak voltak. Összességében, a kezelésre adott válasz vagy a
biztonságossági profil tekintetében, nem volt különbség a gyermekek és serdülők valamint a felnőttek csoportja között.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A NovoThirteen dinamikus egyensúlyi állapotban mutatott farmakokinetikáját a XIII-as faktor A alegységének veleszületett hiányában szenvedő betegeken vizsgálták 35 NE/ttkg NovoThirteen 4 hetente történő intravénás adagolását követően. A farmakokinetikai paraméterek a XIII-as faktor Berichrom vizsgálattal mért aktivitásán alapulnak. Az alábbi táblázatban található a farmakokinetikai paraméterek összefoglalása:
Farmakokinetikai
paraméterek dinamikus
F13CD-3720 vizsgálat
egyensúlyi állapotban
Mértani közép (tartomány)
Betegszám 23
30,7 Életkor (év) (7–58)
Nem 5 nő + 18 férfi
0,87 Cmax (NE/ml) (0,57–1,24) 0,16 C28 nap (NE/ml) (0,03–0,32) 318,1 AUC0-inf (NE*h/ml) (223,1–515,1) 0,15 CL (ml/h/kg) (0,10–0,21) 70,8 Vss (ml/kg) (44,0–150,3) 13,7 t½ (nap) (10,1–24,6) 478 MRT (h) (344–1028) Cmax: maximális plazmakoncentráció C28 nap: plazmakoncentráció a beadást követő 28 nappal AUC0–inf: az idő-koncentráció görbe alatti terület a beadástól végtelenig CL: clearance Vss: látszólagos megoszlási térfogat t½: terminális felezési idő MRT: átlagos tartózkodási idő
Gyermekek és serdülők
A NovoThirteen egyszeri dózisú farmakokinetikáját 35 NE/ttkg NovoThirteen egyszeri intravénás adagolását követően a XIII-as faktor A alegységének veleszületett hiányában szenvedő 6 olyan gyermeknél vizsgálták, akik 6 évesnél fiatalabbak voltak. Az alábbi táblázatban található a farmakokinetikai paraméterek összefoglalása:
Farmakokinetikai
paraméterek egyszeri dózis F13CD-3760 vizsgálat
alkalmazását követően Gyermekek
Mértani közép (tartomány)
Betegszám 6
2,7 Életkor (év) (1–4)
Nem 3 lány + 3 fiú
0,67 Cmax (NE/ml) (0,49–0,91) 0,21 C30 nap (NE/ml) (0,05)# 355,1 AUC0-inf (NE*h/ml) (285,3–425,6) 0,15 CL (ml/h/kg) (0,13–0,17) 85,7 Vss (ml/kg) (49,3–143,0) 15,0 t½ (nap) (9,8–24,8) 575 MRT (h) (383–871) # Közép (szórás) Cmax: maximális plazmakoncentráció C30 nap: plazmakoncentráció a beadást követő 30 nappal AUC0–inf: az idő-koncentráció görbe alatti terület a beadástól végtelenig CL: clearance Vss: látszólagos megoszlási térfogat t½: terminális felezési idő MRT: átlagos tartózkodási idő
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A farmakológiai biztonságossági és ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény emberen való alkalmazásakor különös veszély nem várható. A nem-klinikai biztonságossági vizsgálatok összes adata összefüggésben volt a rekombináns XIII-as faktor és a nem proteolitikusan aktivált rekombináns XIII-as faktor várható fokozott farmakológiai hatásával (általános thrombosis, ischaemiás necrosis és végül halálozás) a maximálisian javallott 35 NE/kg klinikai dózis többszöröse (> 48-szorosa) esetén. A rekombináns XIII-as faktorral és a rekombináns aktivált VII-es faktorral végzett kombinációs kezelés közvetett szinergiás hatása cardiovascularis betegségben szenvedő közönséges makákó modellben a farmakológiai hatás fokozódását (thrombosis és halál) eredményezte alacsonyabb dózis mellett, mint a két hatóanyag külön-külön történő adása esetén. Nem végeztek állatokon a reprodukcióra vagy a fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatokat. Az ismételt dózis toxicitási vizsgálatokban nem tapasztaltak a nemi szervekre gyakorolt hatásokat. A genotoxicitást és a karcinogenitást nem vizsgálták, mert a rekombináns XIII-as faktor egy endogén fehérje.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Por:
Nátrium-klorid Szacharóz Poliszorbát 20 L-hisztidin Sósav (a pH beállításához) Nátrium-hidroxid (a pH beállításához) Oldószer: Injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. A feloldás után a készítményt más gyógyszerektől elkülönítve kell beadni, nem szabad infúziós oldatokkal keverni és cseppinfúzióként sem szabad beadni.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év A mikrobiológiai szennyeződés kockázata miatt feloldás után a készítmény azonnal felhasználandó.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Nem fagyasztható! A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Por (2500 NE) injekciós üvegben (I-es üvegtípus) gumidugóval (klórbutil), és 3,2 ml oldószer injekciós üvegben (I-es üvegtípus) gumidugóval (brómbutil) és injekciós üveg-adapterrel a feloldáshoz.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
NovoThirteen használati utasítás A készítmény feloldásához és beadásához a következő eszközök szükségesek: egy 10 ml-es vagy az injekció térfogatának megfelelő, alkalmas méretű fecskendő, alkoholos törlők, a csomagban található injekciós üveg-adapter és egy infúziós készlet (csövek és szárnyas tű). Az oldat elkészítése Mindig aszeptikus körülmények között kell eljárni. Mielőtt elkezdené, kezet kell mosni. Kézben tartva hagyja legfeljebb 25°C-ra melegedni a port és az oldószert tartalmazó injekciós üvegeket. Az alkoholos törlőkkel tisztítsa meg az injekciós üvegek gumidugóit, és hagyja megszáradni azokat a felhasználás előtt. A készítményt a csomagban található injekciós üveg-adapter segítségével kell feloldani. Az injekciós üveg-adaptert csatlakoztassa az oldószert (injekcióhoz való víz) tartalmazó injekciós üvegre. Ügyeljen rá, hogy ne érintse meg az injekciós üveg-adapter tüskéjét. A dugattyú hátrafelé húzásával szívjon a fecskendőbe az oldószert tartalmazó injekciós üvegben lévő oldószer teljes mennyiségével megegyező térfogatú levegőt.
Szorosan csavarja rá a fecskendőt az oldószert tartalmazó injekciós üvegen levő injekciós üvegadapterre. Fecskendezzen levegőt az injekciós üvegbe úgy, hogy a dugattyút egészen addig benyomja, amíg határozott ellenállást nem érez. Fordítsa meg a fecskendőt az oldószert tartalmazó injekciós üveggel együtt. Húzza ki a dugattyút, hogy az oldószert a fecskendőbe szívja. Vegye le az üres oldószeres injekciós üveget a fecskendőről úgy, hogy a fecskendőt az injekciós üvegadapterrel megbillenti. Miközben az injekciós üveg-adapter még mindig a fecskendőn van, pattintsa azt a port tartalmazó injekciós üvegre. Lassan nyomja be a dugattyút, és fecskendezze az oldószert a port tartalmazó injekciós üvegbe. Ügyeljen rá, hogy az oldószersugarat ne irányítsa közvetlenül a porra, mert az habzást okoz. Óvatos csuklómozdulatokkal mozgassa körbe-körbe az injekciós üveget, amíg az összes por fel nem oldódik. Ne rázza az injekciós üveget, mert az habzást okoz. Felhasználás előtt meg kell nézni, hogy a NovoThirteen injekciós oldat nem tartalmaz-e külső (idegen) részecskéket, és hogy nem színeződött-e el. Abban az esetben, ha bármelyiket észlelné, dobja ki a gyógyszert. A feloldott NovoThirteen készítmény tiszta, színtelen oldat. Ha nagyobb adagra van szükség, ismételje meg az eljárást egy külön fecskendőben, amíg el nem érte a szükséges adagot. Ha a beteg testtömege kevesebb, mint 24 kg, a feloldott NovoThirteen injekciót 6 ml 0,9%-os nátriumklorid oldatos injekcióval kell hígítani (a hígítási lépésre vonatkozó további részletes információt lásd az „Alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél” pontban.) Fontos információ A NovoThirteen injekció, ha egyszer elkészítették, azonnal felhasználandó. Az injekciós oldat beadása Győződjön meg róla, hogy a dugattyú teljesen be van-e nyomva, mielőtt a fecskendőt felfordítaná (az injekciós üvegben lévő nyomás hatására a dugattyú kifelé elmozdulhat). Tartsa a fecskendőt az injekciós üveggel együtt megfordítva, és a dugattyú kifelé húzásával szívja ki az injekcióhoz kiszámított mennyiséget a fecskendőbe. Csavarja le az injekciós üveg-adaptert az injekciós üveggel együtt. A készítmény most beadásra kész. Biztonságos helyre dobja ki a fecskendőt, az injekciós üveg-adaptert, az infúziós szereléket és az injekciós üvegeket. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél
A feloldott készítmény 0,9%-os nátrium-klorid oldatos injekcióval való hígítása
Ha a gyermek vagy a serdülő testtömege kevesebb, mint 24 kg, a feloldott NovoThirteen injekciót 6 ml 0,9%-os nátrium-klorid oldatos injekcióval kell hígítani, hogy a kis gyermekeknek történő adagolás elvégezhető legyen (lásd 4.2 pont „Adagolás és alkalmazás – Gyermekek és serdülők”).
A feloldott NovoThirteen hígításához a következő eszközökre van szükség: 0,9%-os nátrium-klorid oldatos injekciót tartalmazó injekciós üveg, egy 10 ml-es fecskendő és alkoholos törlők. A hígításra vonatkozó általános utasítások A hígítást az aszeptikus eljárás szabályai szerint kell végezni. Óvatosan szívjon pontosan 6 ml 0,9%-os nátrium-klorid oldatos injekciót a 10 ml-es fecskendőbe. Lassan fecskendezze be a 6 ml 0,9%-os nátrium-klorid oldatos injekciót a feloldott NovoThirteen injekciót tartalmazó injekciós üvegbe. Óvatos csuklómozdulatokkal mozgassa körbe-körbe az injekciós üveget, hogy az oldat összekeveredjen. A hígított oldat tiszta, színtelen oldat. Ellenőrizze az injekciós oldatot, hogy nem tartalmaz-e részecskéket, és hogy nem színeződött-e el. Ha bármelyiket észlelné, dobja ki. A hígítás után folytassa „Az injekciós oldat beadása” szakaszban leírtak szerint. A hígított készítmény maradékát haladéktalanul ki kell dobni.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Dánia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
EU/1/12/775/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. szeptember 3. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. május 24.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.