Noxafil 300 mg gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

Noxafil 40 mg/ml belsőleges szuszpenzió

40 mg pozakonazolt tartalmaz egy ml belsőleges szuszpenzióban.

Ismert hatású segédanyagok Hozzávetőlegesen 1,75 g glükózt tartalmaz 5 ml szuszpenzióban a készítmény. 10 mg nátrium-benzoátot (E211) tartalmaz 5 ml szuszpenzióban a készítmény. Legfeljebb 1,25 mg benzil-alkoholt tartalmaz 5 ml szuszpenzióban a készítmény. Legfeljebb 24,75 mg propilén-glikolt (E1520) tartalmaz 5 ml szuszpenzióban a készítmény.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Belsőleges szuszpenzió

Fehér szuszpenzió

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Noxafil belsőleges szuszpenzió a következő gombafertőzések kezelésére javallott felnőtteknél (lásd 5.1 pont):

Invazív aspergillosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re vagy

itrakonazolra rezisztens, illetve akik ezeket a gyógyszereket nem tolerálják;

Fusariosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re rezisztens, illetve

akik az amfotericin B-t nem tolerálják;

Chromoblastomycosis és mycetoma, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége

itrakonazolra rezisztens, illetve akik az itrakonazolt nem tolerálják;

Coccidioidomycosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re,

itrakonazolra vagy flukonazolra rezisztens, illetve akik ezeket a gyógyszereket nem tolerálják;

Oropharyngealis candidiasis: Elsővonalbeli kezelésként olyan betegeknél, akiknek súlyos a

betegsége, vagy akiknek legyengült az immunrendszere, és akiknél a helyi kezeléstől nem várható jó eredmény.

Rezisztencia akkor állapítható meg, ha a terápiás dózisban legalább 7 napon át adott hatásos antifungalis kezelés mellett a fertőzés rosszabbodik, vagy nem javul.

A Noxafil belsőleges szuszpenzió javallott továbbá invazív gombafertőzések megelőzésére a következő betegeknek:

Olyan betegeknek, akik akut myeloid leukaemia (AML) vagy myelodysplasiás szindróma

(MDS) miatt remisszió-indukció kemoterápiában részesülnek, mely várhatóan elhúzódó neutropeniához vezet, és akiknél az invazív gombafertőzés kialakulásának nagy a kockázata;

Haemopoeticus őssejt-transzplantációban (HSCT) részesült betegeknek, akik graft versus host

reakció miatt nagy dózisú immunszuppresszív kezelést kapnak, és akiknél az invazív gombafertőzés kialakulásának nagy a kockázata.

Kérjük, tanulmányozza át a Noxafil koncentrátum oldatos infúzióhoz és gyomornedv-ellenálló tabletta alkalmazási előírását az invazív aspergillosis elsődleges kezelésére vonatkozóan.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést olyan orvosnak kell megkezdenie, aki jártas a gombafertőzések kezelésében, illetve azon nagy kockázatú betegek szupportív terápiájában, akiknek a pozakonazol profilaktikus célból javallt.

A Noxafil belsőleges szuszpenzió és a Noxafil tabletta vagy a Noxafil gyomornedv-ellenálló por

és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz nem helyettesíthető egymással.

A Noxafil belsőleges szuszpenzió nem helyettesíthető sem a Noxafil gyomornedv-ellenálló tablettával, sem a gyomornedv-ellenálló porral, sem az oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítménnyel, mert ezek különböznek az adagolás gyakoriságában és az étkezéssel összefüggő alkalmazásban, valamint az elért plazmakoncentrációban. Ezért mindegyik gyógyszerformánál a specifikus adagolási javaslatot kell követni.

A Noxafil tabletta általában magasabb gyógyszerexpozíciót biztosít a plazmában, mint a Noxafil belsőleges szuszpenzió mind étkezés után, mind pedig éhomi állapotban. A plazmakoncentráció optimalizálása érdekében a tabletta az elsődlegesen választandó gyógyszerforma a belsőleges szuszpenzió helyett.

Adagolás A Noxafil belsőleges szuszpenzió csak felnőttek kezelésére javallott. A javasolt adagolást az

táblázat tartalmazza.
táblázat Javasolt dózis felnőtteknél

Javallat Dózis és kezelési időtartam

Rezisztens invazív	200 mg (5 ml) naponta négyszer. Azoknak a betegeknek, akik
gombafertőzés (IGF)/az első	tolerálják az ételt vagy a tápszert, naponta kétszer 400 mg
vonalbeli kezelésre intoleráns	(10 ml) adható, étkezés, illetve tápszer adása közben vagy
IGF-es betegek	közvetlenül azt követően.

A kezelés időtartama az alapbetegség súlyosságától, az immunszuppresszióból való felépüléstől és a klinikai választól függ. Oropharyngealis candidiasis 200 mg (5 ml) telítő dózis egy alkalommal az első napon, majd 100 mg (2,5 ml) naponta egyszer 13 napon keresztül. A felszívódás elősegítése és a megfelelő expozíció biztosítása érdekében minden egyes dózist étkezés, illetve azoknak a betegeknek, akik nem tudnak ételt fogyasztani, tápszer adása közben vagy közvetlenül azt követően kell beadni. Invazív gombafertőzés 200 mg (5 ml) naponta háromszor. A felszívódás elősegítése és a megelőzése megfelelő expozíció biztosítása érdekében minden egyes dózist étkezés, illetve azoknak a betegeknek, akik nem tudnak ételt fogyasztani, tápszer adása közben vagy közvetlenül azt követően kell beadni. A kezelés időtartama a neutropeniából, illetve az immunszuppresszióból való felépüléstől függ. Akut myeloid leukaemiás vagy myelodysplasiás szindrómában szenvedő betegek esetében a profilaktikus alkalmazást több nappal a neutropenia feltételezett kialakulását megelőzően meg kell 3 kezdeni, és a neutrofilszám mm -enként 500 sejt fölé való emelkedését követő további 7 napig folytatni.

Kihagyott dózis Ha a beteg kihagy egy dózist, fel kell hívni a figyelmét arra, hogy a lehető leghamarabb vegye azt be, kivéve ha már hamarosan időszerű a következő dózis bevétele. Nem szabad dupla dózis pozakonazolt bevenni a kihagyott dózis pótlására.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás A vesekárosodás a pozakonazol farmakokinetikáját várhatóan nem befolyásolja, a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás A májkárosodás (beleértve a krónikus májbetegség Child–Pugh C stádiumát is) pozakonazol farmakokinetikájára gyakorolt hatására vonatkozó, korlátozott adatok a normál májműködésű betegeknél mérthez képest emelkedett plazmaexpozíciót mutatnak, ez azonban nem indokolja a dózismódosítás szükségességét (lásd 4.4 és 5.2 pont). A magasabb plazmaexpozíció lehetősége miatt elővigyázatosság javasolt.

Gyermekek és serdülők

A Noxafil belsőleges szuszpenzió csak felnőttek (≥ 18 évesek) kezelésére javallott. A pozakonazol belsőleges szuszpenzió biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem lehet ajánlást tenni. Gyermekek és serdülők részére két másik, szájon át alkalmazandó gyógyszerforma; a gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz és a tabletta is rendelkezésre áll.

Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra.

A felszívódás elősegítése érdekében, a pozakonazol belsőleges szuszpenziót lehetőleg étkezés, illetve tápszer adása közben, vagy közvetlenül azt követően kell bevenni (lásd 5.2 pont).

A belsőleges szuszpenzió az alkalmazás előtt alaposan felrázandó.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Együttadás ergot-alkaloidokkal (lásd 4.5 pont).

Együttadás a CYP3A4-szubsztrátokhoz tartozó terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddel, pimoziddal, halofantrinnal vagy kinidinnel, mivel az együttadás ezen gyógyszerek plazmakoncentrációinak emelkedését eredményezheti, és QTc-intervallum-megnyúláshoz, valamint ritkán torsade de pointes kialakulásához vezethet (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Együttadás a HMG-KoA-reduktáz-inhibitor szimvasztatinnal, lovasztatinnal és atorvasztatinnal (lásd 4.5 pont).

Együttadás venetoklaxszal miközben folyamatban van a venetoklax-kezelés megkezdése vagy a venetoklax dózisának titrálása krónikus lymphoid leukaemiában (CLL) szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenység A pozakonazol és az egyéb azoltípusú antifungalis szerek közötti keresztérzékenységre vonatkozó információ nem áll rendelkezésre. Elővigyázatosság szükséges, ha a pozakonazolt olyan betegeknek rendelik, akik túlérzékenyek más azolszármazékokra.

Hepatobiliaris betegségek Májreakciókról (pl. enyhe vagy közepes fokú emelkedés a GPT, GOT [ALAT, ASAT], alkalikus foszfatáz, összbilirubin szintjében és/vagy klinikailag megnyilvánuló hepatitis) számoltak be a pozakonazol-kezelés alatt. Az emelkedett májfunkciós értékek a kezelés leállítását követően általában normalizálódtak, és néhány esetben ez a kezelés megszakítása nélkül is bekövetkezett. Ritkán súlyosabb májreakciókat jelentettek, melyek kimenetele halálos volt (lásd 4.8 pont).

A májfunkció monitorozása A májfunkciós eredményeket a pozakonazol-kezelés elkezdése előtt és annak ideje alatt ki kell értékelni. Azokat a betegeket, akiknél a pozakonazol-kezelés alatt kóros májfunkciós eredmények jelentkeznek, rutinszerűen monitorozni kell a súlyosabb májkárosodás kialakulásának észlelése érdekében. Meg kell fontolni a pozakonazol-kezelés leállítását, ha a klinikai jelek és tünetek májbetegség kialakulására utalnak.

A pozakonazol májkárosodásban szenvedő betegeknél csak körültekintéssel alkalmazható, mivel ezeknél a betegeknél a pozakonazol plazmaszintje megemelkedhet (lásd 5.2 pont).

QTc-intervallum-megnyúlás Néhány azolszármazékkal kapcsolatban a QTc-intervallum megnyúlását észlelték. A pozakonazolt tilos együtt adni olyan gyógyszerekkel, amelyek a CYP3A4 szubsztrátjai, és ismerten megnyújtják a QTc-intervallumot (lásd 4.3 és 4.5 pont). A pozakonazol csak körültekintéssel alkalmazható a következő proaritmiás állapotok esetén:

•	Veleszületett vagy szerzett QTc-intervallum-megnyúlás;
•	Cardiomyopathia, különösen szívelégtelenség fennállása esetén;
•	Sinus bradycardia;
•	Fennálló szimptómás ritmuszavarok;
•	Egyidejűleg adott olyan gyógyszerek, amelyek ismerten megnyújtják a QTc-intervallumot (a

Gyógyszerkölcsönhatások A pozakonazol a CYP3A4 inhibitora, és kizárólag bizonyos körülmények fennállása esetén alkalmazható a CYP3A4 által metabolizált más gyógyszerekkel folytatott kezelés idején (lásd 4.5 pont).

Midazolám és egyéb benzodiazepinek Az elnyújtott sedatio és a lehetséges légzésdepresszió kockázata miatt a pozakonazol csak akkor adható együtt bármelyik, a CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinnel (pl.: midazolám, triazolám, alprazolám), ha az valóban szükséges. A CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinek dózismódosítása megfontolandó (lásd 4.5 pont).

Vinkrisztin-toxicitás Az azol típusú antifungalis szerek – beleértve a pozakonazolt is – vinkrisztinnel történő együttes alkalmazását neurotoxicitással és egyéb súlyos mellékhatásokkal hozták összefüggésbe, beleértve a görcsrohamokat, a perifériás neuropathiát, a nem megfelelő antidiuretikus hormon szekréció szindrómát és a paraliticus ileust is. Az azol típusú antifungalis szereket – beleértve a pozakonazolt is – olyan, vinca alkaloidot – köztük vinkrisztint is – kapó betegek számára kell fenntartani, akiknél nincs alternatív antifungalis kezelési lehetőség (lásd 4.5 pont).

Venetoklax-toxicitás Erős CYP3A4-inhibitorok – beleértve a pozakonazolt is – venetoklaxszal (egy CYP3A4-szubsztrát) történő együttes alkalmazása növelheti a venetoklax alkalmazásával összefüggő toxicitások, beleértve a tumorlízis-szindróma (TLS) és a neutropenia kockázatát is (lásd 4.3 és 4.5 pont). Részletes információk a venetoklax alkalmazási előírásában találhatóak.

Rifamicin antibakteriális szerek (rifampicin, rifabutin), flukloxacillin, bizonyos antikonvulzánsok (fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, primidon), efavirenz és cimetidin Kombinációban a pozakonazol koncentrációja jelentősen csökkenhet; ezért a pozakonazollal történő egyidejű alkalmazást kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot (lásd 4.5 pont).

Emésztőrendszeri működészavar Farmakokinetikai adatok csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre a súlyos emésztőrendszeri működészavarban (mint pl. súlyos hasmenés) szenvedő betegek esetében. A súlyos hasmenéstől, illetve hányástól szenvedő betegeket az áttöréses gombafertőzés veszélye miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani.

Fényérzékenységi reakció A pozakonazol alkalmazásakor növekedhet a fényérzékenységi reakció előfordulásának kockázata. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy a kezelés ideje alatt csak abban az esetben tartózkodjanak napon, ha gondoskodtak a megfelelő fényvédelemről – például napfény elleni védőruházat viselésével és magas fényvédő faktorú (SPF) készítmény használatával.

Ismert hatású segédanyagok Glükóz A készítmény hozzávetőlegesen 1,75 g glükózt tartalmaz 5 ml szuszpenzióban. Ritkán előforduló glükóz–galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek a gyógyszert nem szedhetik. A készítmény alkalmazása fogkárosodást okozhat.

Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Nátrium-benzoát A készítmény 10 mg nátrium-benzoátot (E211) tartalmaz 5 ml szuszpenzióban.

Benzil-alkohol A készítmény legfeljebb 1,25 mg benzil-alkoholt tartalmaz 5 ml szuszpenzióban. A benzil-alkohol anafilaktoid reakciót okozhat. Nagy mennyiségben csak körültekintéssel alkalmazható, és csak akkor, ha elengedhetetlenül szükséges, különösen máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél, az akkumuláció és a toxicitás kockázata miatt (metabolikus acidózis).

Propilén-glikol A készítmény legfeljebb 24,75 mg propilén-glikolt (E1520) tartalmaz 5 ml szuszpenzióban.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más gyógyszerek hatása a pozakonazolra A pozakonazol UDP-glükuronidáción keresztül metabolizálódik (2. fázisú enzimek), és szubsztrátja a P-glikoproteinen (P-gp) keresztül történő kiáramlásnak in vitro. Ezért az ezen eliminációs utakat gátló (pl. verapamil, ciklosporin, kinidin, klaritromicin, eritromicin stb.) vagy indukáló szerek (pl. rifampicin, rifabutin, bizonyos antikonvulzánsok stb.) növelhetik, illetve csökkenthetik a pozakonazol plazmakoncentrációit.

Flukloxacillin A flukloxacillin (egy CYP450-induktor) csökkentheti a pozakonazol plazmakoncentrációját. A pozakonazol és a flukloxacillin együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot (lásd 4.4 pont).

Rifabutin A rifabutin (300 mg naponta egyszer) a pozakonazol Cmax- (maximális plazmakoncentráció) és AUC- (a plazmakoncentráció–idő-görbe alatti terület) értékét 57%-ra, illetve 51%-ra csökkentette. A pozakonazol és a rifabutin, valamint hasonló induktorok (pl. rifampicin) együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot. A pozakonazol hatását a rifabutin plazmaszintjeire lásd alább.

Efavirenz Az efavirenz (400 mg naponta egyszer) a pozakonazol Cmax- és AUC-értékét 45%-kal, illetve 50%kal csökkentette. A pozakonazol és az efavirenz együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot.

napon, aztán naponta kétszer 400 mg 8 napon át) Cmax- és AUC-értékét sorrendben 21%-kal,

illetve 23%-kal csökkentette. Nem ismert a pozakonazol foszamprenavir szintjére gyakorolt hatása, amikor a foszamprenavirt ritonavirrel együtt adják.

Fenitoin A fenitoin (200 mg naponta egyszer) a pozakonazol Cmax- és AUC-értékét sorrendben 41%-kal, illetve 50%-kal csökkentette. A pozakonazol és a fenitoin vagy a hasonló induktorok (pl. karbamazepin, fenobarbitál, primidon) együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot.

H2-receptor-antagonisták és protonpumpa-inhibitorok A pozakonazol plazmakoncentrációi (Cmax és AUC) 39%-kal csökkentek, ha a pozakonazolt cimetidinnel adták együtt (400 mg naponta kétszer), feltehetően a gyomorsavtermelés csökkenése következtében kialakuló csökkent felszívódás miatt. A pozakonazol H2-receptor-antagonistákkal történő együttadását, hacsak lehet, kerülni kell. Hasonlóképpen a 400 mg pozakonazol és napi 40 mg ezomeprazol együttes alkalmazása az átlagos Cmax 46%-os és az AUC 32%-os csökkenését eredményezte a 400 mg pozakonazol önmagában történő alkalmazásához képest. A pozakonazol protonpumpa–inhibitorokkal történő együttadást, hacsak lehet, kerülni kell.

Étel A pozakonazol felszívódását az étel jelentősen fokozza (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A pozakonazol hatásai más gyógyszerekre A pozakonazol a CYP3A4 hatásos inhibitora. A pozakonazolnak CYP3A4-szubsztráttal való együttadása a CYP3A4-szubsztrát expozíció nagyfokú növekedését eredményezheti, amit a takrolimuszra, szirolimuszra, atazanavirra és midazolámra kifejtett hatása szemléltet az alábbiakban. Elővigyázatosság ajánlott a pozakonazolnak az intravénásan adagolt CYP3A4-szubsztráttal való együttadásakor, továbbá a CYP3A4-szubsztrát dózisának csökkentésére is szükség lehet. Amennyiben a pozakonazolt olyan CYP3A4-szubsztráttal adják együtt, amelyet szájon át adagolnak, és amely esetében a plazmakoncentráció megemelkedése elfogadhatatlan mellékhatásokkal járhat, a CYP3A4-szubsztrát plazmakoncentrációját és/vagy a mellékhatásokat szorosan monitorozni, és az adagot szükség szerint módosítani kell. Számos interrakciós vizsgálatot végeztek egészséges önkénteseken, akikben magasabb a pozakonazol expozíciója, szemben a hasonló dózissal kezelt betegekénél. A pozakonazolnak a CYP3A4-szubsztrátra kifejtett hatása betegek esetében valamivel alacsonyabb lehet annál, mint amit egészséges önkénteseken figyeltek meg, és a betegek közötti

eltérő pozakonazol-expozíciónak köszönhetően várhatóan eltérő lesz a betegek között. Egy betegen belül is eltérő lehet a pozakonazollal való együttes alkalmazásnak a CYP3A4-szubsztrát plazmaszintjére gyakorolt hatása, kivéve, ha a pozakonazolt szigorúan standardizált módon adják az étkezéshez képest, mivel az étkezésnek nagy hatása van a pozakonazol-expozícióra (lásd 5.2 pont).

Terfenadin, asztemizol, ciszaprid, pimozid, halofantrin és kinidin (CYP3A4-szubsztrátok) A pozakonazol és a terfenadin, asztemizol, ciszaprid, pimozid, halofantrin vagy kinidin együttadása ellenjavallt. Az együttadás fokozhatja ezen gyógyszerek plazmaszintjeit, ami QTc-intervallummegnyúláshoz és ritkán torsade de pointes kialakulásához vezethet (lásd 4.3 pont).

Ergot-alkaloidok A pozakonazol emelheti az ergot-alkaloidok (ergotamin és dihidroergotamin) plazmaszintjeit, ami ergotizmushoz vezethet. A pozakonazol és az ergot-alkaloidok együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

CYP3A által metabolizált HMG-KoA-reduktázinhibitorok (pl. szimvasztatin, lovasztatin és atorvasztatin) A pozakonazol jelentősen növelheti azoknak a HMG-KoA-reduktázinhibitoroknak a plazmaszintjét, amelyeket a CYP3A4 metabolizál. Ezen HMG-KoA-reduktázinhibitorokkal történő kezelést abba kell hagyni a pozakonazol-kezelés idején, mivel az emelkedett plazmaszinteket rhabdomyolysissel hozták összefüggésbe (lásd 4.3 pont).

Venetoklax Az önmagában alkalmazott 400 mg venetoklaxhoz képest a pozakonazol (erős CYP3A-inhibitor) 300 mg-os dózisának együttes alkalmazása – 7 napon át, 12 betegnél – 50 mg, illetve 100 mg venetoklaxszal megnövelte a venetoklax Cmax-értékét, 50 mg venetoklax esetén 1,6-szorosára, 100 mg venetoxlax esetén 1,9-szeresére, és megnövelte az AUC-értékét is, 50 mg venetoklax esetén 1,9-szeresére, és 100 mg venetoxlax esetén 2,4-szeresére (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Midazolám és egyéb CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinek A pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg naponta egyszer 10 napon át) 83%-kal emelte az intravénásan adott midazolám (0,05 mg/ttkg) expozícióját (AUC) egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban. Egy másik, egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban az ismételt dózisú pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg naponta kétszer 7 napon át) az intravénásan adott midazolám (0,4 mg egy dózisban) Cmax- és AUC-értékét átlagosan 1,3-szeresére, illetőleg 4,6-szeresére (tartomány: 1,7-szerestől 6,4-szeresig) emelte. A 7 napon át napi kétszer 400 mg dózisban adagolt pozakonazol belsőleges szuszpenzió az intravénásan adott midazolám Cmax-értékét 1,6-szeresére, AUC-értékét 6,2-szeresére (tartomány: 1,6-szerestől 7,6-szeresig) emelte. A pozakonazol mindkét dózisa emelte a szájon át adott midazolám (2 mg egyszeri per os dózis) Cmaxés AUC-értékét, sorrendben 2,2-szeresére, illetőleg 4,5-szeresére. Ezenkívül egyidejű adagolás esetén a pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg vagy 400 mg) 3–4 óráról 8–10 órára nyújtotta a midazolám átlagos terminális felezési idejét. Amikor a pozakonazolt valamilyen, a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó benzodiazepinnel (pl. midazolám, triazolám, alprazolám) adják együtt, az elhúzódó szedáció veszélye miatt javasolt a dózis módosításának mérlegelése (lásd 4.4 pont), valamint az adott – CYP3A4-en keresztül metabolizálódó – benzodiazepin alkalmazási előírását is el kell olvasni.

Vinca-alkaloidok A vinca-alkaloidok (pl. vinkrisztin és vinblasztin) többsége a CYP3A4 szubsztrátja. Az azol típusú antifungalis szerek, beleértve a pozakonazolt is, vinkrisztinnel történő együttes alkalmazását súlyos mellékhatásokkal hozták összefüggésbe (lásd 4.4 pont). A pozakonazol emelheti a vinca-alkaloidok plazmakoncentrációit, ami neurotoxicitást és egyéb súlyos mellékhatásokat okozhat. Ezért az azol típusú antifungalis szereket – beleértve a pozakonazolt is – olyan, vinca alkaloidot – köztük vinkrisztint is – kapó betegek számára kell fenntartani, akiknél nincs alternatív antifungalis kezelési lehetőség.

Rifabutin A pozakonazol a rifabutin Cmax- és AUC-értékét 31%-kal, illetve 72%-kal emelte. A pozakonazol és rifabutin együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot (a rifabutin hatását a pozakonazol plazmaszintjeire lásd előbb). Ezen gyógyszerek együttadása esetén a teljes vérkép és az emelkedett rifabutin-szintekkel összefüggő mellékhatások (pl. uveitis) gondos monitorozása javasolt.

Szirolimusz Az ismételt dózisú pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer, 16 napon át) a szirolimusz (2 mg egy dózisban) Cmax- és AUC-értékét átlagosan 6,7, illetve 8,9-szeresére (tartomány: 3,1-szerestől 17,5-szeresig) emelte egészséges egyéneknél. A pozakonazol szirolimuszra kifejtett hatása a betegekben nem ismert, de a pozakonazol expozíciójának variabilitása miatt a betegekben változékonyság várható. Nem ajánlott a pozakonazol szirolimusszal való együttes alkalmazása, és ezt, amikor csak lehetséges, el kell kerülni. Ha az együttes alkalmazást elkerülhetetlennek tartják, a pozakonazol-kezelés elkezdésekor a szirolimusz dózisának nagymértékű csökkentése javasolt, és nagyon gyakran ellenőrizni kell a szirolimusz minimális koncentrációját a teljes vérben. Meg kell határozni a szirolimusz koncentrációját a pozakonazollal történő kezelés elkezdésekor, az együttes alkalmazás idején, valamint a kezelés leállításakor, és a szirolimusz dózisát ennek megfelelően módosítani kell. Megjegyzendő, hogy pozakonazollal történő együttes alkalmazáskor a szirolimusz minimális koncentrációja és AUC-je közötti kapcsolat megváltozik. Ennek eredményeképp a terápiás értékhatárok közé eső minimális szirolimusz-koncentrációk szubterápiás szinteket eredményezhetnek. Ezért a szokásos terápiás tartomány felső felébe eső minimális koncentrációkat kell megcélozni, és gondosan figyelni kell a panaszokat és a klinikai tüneteket, laboratóriumi paramétereket és szövetbiopsziákat.

Ciklosporin Stabil ciklosporin-dózist kapó szívtranszplantált betegeknél a naponta egyszer 200 mg-os dózisban adagolt pozakonazol belsőleges szuszpenzió olyan mértékben emelte a ciklosporin-koncentrációkat, ami dóziscsökkentést tett szükségessé. Klinikai hatásossági vizsgálatok során emelkedett ciklosporin-szintek következtében kialakult súlyos mellékhatásokkal járó eseteket, köztük nephrotoxicitást és egy esetben halálos kimenetelű leukoencephalopathiát jelentettek. A ciklosprinkezelésben részesülő betegek esetében a pozakonazol-kezelés megkezdésekor a ciklosporin dózisát csökkenteni kell (pl. az aktuális dózis háromnegyedére). Ezt követően a ciklosporin vérszintjét gondosan monitorozni kell a pozakonazollal történő együttes alkalmazás idején, valamint a pozakonazol-kezelés leállításakor, és a ciklosporin dózisát szükség szerint kell változtatni.

Takrolimusz A pozakonazol a takrolimusz (0,05 mg/ttkg egy dózisban) Cmax és AUC értékét 121%-kal, illetve 358%-kal emelte. A klinikai hatásossági vizsgálatok során kórházi felvételt és/vagy a pozakonazol leállítását szükségessé tevő, klinikailag jelentős kölcsönhatásokat észleltek. A pozakonazol-kezelés elkezdésekor már takrolimuszt kapó betegeknél a takrolimusz dózisának csökkentése javasolt (pl. az aktuális dózis kb. egyharmadára). A takrolimusz vérszintjét ezután gondosan monitorozni kell a pozakonazollal történő együttes alkalmazás idején, valamint a kezelés leállításakor, és a takrolimusz dózisát szükség szerint kell változtatni.

HIV-proteáz-inhibitorok Mivel a HIV-proteáz-inhibitorok a CYP3A4 szubsztrátjai, a pozakonazol várhatóan emeli ezen retrovírus elleni készítmények plazmaszintjét. Pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer) és atazanavir (300 mg naponta egyszer) 7 napon át egészséges egyéneknek történő egyidejű alkalmazását követően az atazanavir Cmax- és AUC-értéke sorrendben átlagosan 2,6-szeresével, illetve 3,7-szeresével (tartomány: 1,2-szerestől 26-szorosig) emelkedett. Pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer) és atazanavir, valamint ritonavir (300 mg és 100 mg naponta egyszer) 7 napon át egészséges egyéneknek történő egyidejű adását követően az atazanavir Cmax- és AUC-értéke sorrendben átlagosan 1,5-szeresével, illetve 2,5-szeresével (tartomány: 0,9-szerestől 4,1-szeresig) emelkedett. A pozakonazolnak az atazanavirral vagy atazanavirral és ritonavirral történő kezeléshez való hozzáadása a plazma bilirubinszintjének emelkedésével járt együtt.

Pozakonazollal történő egyidejű alkalmazáskor javasolt a retrovírus elleni készítmények – melyek a CYP3A4-szubsztrátjai – mellékhatásainak és toxicitásának gyakori monitorozása.

CYP3A4-en keresztül metabolizálódó kalciumcsatorna-blokkolók (pl. diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin) A kalciumcsatorna-blokkolókkal kapcsolatos mellékhatások és toxicitás gyakori monitorozása javasolt pozakonazol egyidejű alkalmazása során. Szükség lehet a kalciumcsatorna-blokkoló dózisának módosítására.

Digoxin Más azolszármazékok alkalmazását összefüggésbe hozták a digoxin-szintek emelkedésével. Tehát a pozakonazol emelheti a digoxin plazmakoncentrációját, ezért a digoxin-szinteket a pozakonazolkezelés elkezdésekor és leállításakor monitorozni kell.

Szulfonilureák A glükózkoncentráció csökkent néhány egészséges önkéntesnél, ha a glipizidet együtt adták pozakonazollal. Diabeteses betegeknél glükózkoncentráció monitorozása javasolt.

All-transz retinsav (all-trans retinoic acid, ATRA) vagy tretinoin Mivel az ATRA a hepaticus CYP450 enzimeken, főleg a CYP3A4 en keresztül metabolizálódik, együttes alkalmazása a pozakonazollal – amely egy erős CYP3A4-inhibitor - fokozott toxicitást (különösen hypercalcaemiát) eredményező, emelkedett tretinoin-expozícióhoz vezethet. Monitorozni kell a szérumkalcium-szinteket, és amennyiben szükséges, a tretinoin dózisának megfelelő módosítását fontolóra kell venni a pozakonazollal történő kezelés ideje alatt, valamint a kezelést követő napok során.

Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A pozakonazol terhes nőkön történő alkalmazásával kapcsolatosan nem áll rendelkezésre elegendő információ. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt. A pozakonazol nem alkalmazható a terhesség alatt, hacsak az anyai előny nem múlja felül egyértelműen a lehetséges magzati kockázatot.

Szoptatás A pozakonazol kiválasztódik a laktáló patkányok tejébe (lásd 5.3 pont). A pozakonazol emberi anyatejbe való kiválasztódását nem vizsgálták. A szoptatást a pozakonazol-kezelés kezdetekor abba kell hagyni.

Termékenység A pozakonazolnak 180 mg/ttkg (egészséges önkénteseknél a naponta kétszer 400 mg-os adagolási séma mellett mért dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció 1,7-szerese) nem volt hatása a hím patkányok termékenységére, illetve legfeljebb 45 mg/ttkg (a naponta kétszer 400 mg-os adagolási séma melletti 2,2-szerese) a nőstény patkányok termékenységére. A pozakonazol emberi termékenységre gyakorolt hatásának felméréséhez nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges

képességekre

Tekintettel arra, hogy a pozakonazol alkalmazásakor jelentettek olyan mellékhatásokat (pl. szédülés, aluszékonyság stb.), melyek potenciálisan befolyásolhatják a gépjárművezetést, illetve a gépek kezelését, ezért elővigyázatosság szükséges.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A biztonságossági adatok felnőttekkel a belsőleges szuszpenzióval, az intravénás és a tabletta gyógyszerformákkal végzett klinikai vizsgálatokból, míg gyermekekkel és serdülőkkel az intravénás, a tabletta és a por szuszpenzióhoz gyógyszerformákkal végzett klinikai vizsgálatokból származnak. A leggyakrabban jelentett, kezeléssel összefüggő súlyos mellékhatások közé tartozik a hányinger, a hányás, a hasmenés, a láz és az emelkedett bilirubinszint.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások a következő előfordulási gyakoriság szerint vannak csoportosítva (nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 – <1/10); nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100); ritka ( 1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

táblázat: Mellékhatások*

Szervrendszeri kategória Mellékhatás Gyakoriság

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri neutropenia Gyakori

betegségek és tünetek

thrombocytopenia, leukopenia, anaemia, Nem gyakori eosinophilia, lymphadenopathia, lépinfarktus haemolyticus uraemiás szindróma, Ritka thromboticus thrombocytopeniás purpura, pancytopenia, véralvadási zavar, haemorrhagia Immunrendszeri betegségek és allergiás reakció Nem gyakori

tünetek

túlérzékenységi reakció Ritka

Endokrin betegségek és tünetek mellékvesekéreg-elégtelenség, csökkent Ritka szérum-gonadotropin, pseudoaldosteronismus Anyagcsere- és táplálkozási elektrolitegyensúly-zavar, anorexia, Gyakori betegségek és tünetek étvágytalanság, hypokalaemia, hypomagnesaemia hyperglykaemia, hypoglykaemia Nem gyakori Pszichiátriai kórképek szokatlan álmok, zavartság, alvászavar Nem gyakori pszichés zavarok, depresszió Ritka

Idegrendszeri betegségek és tünetek paraesthesia, szédülés, aluszékonyság, Gyakori fejfájás, dysgeusia konvulziók, neuropathia, hypaesthesia, Nem gyakori tremor, aphasia, insomnia cerebrovascularis történés, encephalopathia, Ritka perifériás neuropathia, ájulás

Szervrendszeri kategória Mellékhatás Gyakoriság

Szembetegségek és szemészeti homályos látás, photophobia, csökkent Nem gyakori tünetek látásélesség diplopia, scotoma Ritka

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv halláskárosodás Ritka

betegségei és tünetei

§ Szívbetegségek és a szívvel hosszú QT-szindróma , kóros Nem gyakori § kapcsolatos tünetek elektrokardiogram , palpitatio, bradycardia, supraventricularis extrasystolék, tachycardia torsade de pointes, hirtelen halál, kamrai Ritka tachycardia, keringés-légzésleállás, szívelégtelenség, myocardialis infarctus

Érbetegségek és tünetek hypertonia Gyakori

hypotonia, vasculitis Nem gyakori tüdőembólia, mélyvénás trombózis Ritka Légzőrendszeri, mellkasi és köhögés, epistaxis, csuklás, orrdugulás, Nem gyakori mediastinalis betegségek és tünetek mellhártyafájdalom, tachypnoe

pulmonalis hypertonia, interstitialis Ritka pneumonia, pneumonitis hányinger Nagyon gyakori Emésztőrendszeri betegségek és hányás, hasi fájdalom, hasmenés, dyspepsia, Gyakori tünetek szájszárazság, flatulencia, székrekedés, anorectalis diszkomfortérzés pancreatitis, abdominalis distensio, enteritis, Nem gyakori gyomortáji diszkomfortérzés, böfögés, gastrooesophagealis refluxbetegség, szájüregi oedema gastrointestinalis vérzés, ileus Ritka Máj- és epebetegségek, illetve tünetek emelkedett májfunkciós értékek (emelkedett Gyakori GPT [ALAT], emelkedett GOT [ASAT], emelkedett bilirubin, emelkedett alkalikus foszfatáz, emelkedett GGT) hepatocellularis károsodás, hepatitis, Nem gyakori sárgaság, hepatomegalia, cholestasis, májtoxicitás, abnormális májfunkció § májelégtelenség , cholestaticus hepatitis, Ritka hepatosplenomegalia, májérzékenység, csillagnaevusok

A bőr és a bőr alatti szövet bőrkiütés, pruritus Gyakori

betegségei és tünetei szájfekély, alopecia, dermatitis, erythema, Nem gyakori petechiák Stevens–Johnson-szindróma, vesicularis Ritka bőrkiütés § fényérzékenységi reakció Nem ismert A csont- és izomrendszer, valamint hátfájás, nyakfájás, izom- és csontfájdalom, Nem gyakori

a kötőszövet betegségei és tünetei végtagfájdalom

Vese- és húgyúti betegségek és akut veseelégtelenség, veseelégtelenség, Nem gyakori tünetek emelkedett kreatininszint renalis tubularis acidosis, interstitialis Ritka nephritis

A nemi szervekkel és az emlőkkel menstruációs zavar Nem gyakori

kapcsolatos betegségek és tünetek

emlőfájdalom Ritka

Szervrendszeri kategória Mellékhatás Gyakoriság

Általános tünetek, az alkalmazás láz, asthenia, fáradtság Gyakori

helyén fellépő reakciók ödéma, fájdalom, hidegrázás, rossz közérzet, Nem gyakori mellkasi diszkomfortérzés, gyógyszerintolerancia, nyugtalanságérzés, nyálkahártya-gyulladás nyelvödéma, arcödéma Ritka Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok megváltozott gyógyszerszintek, csökkent Nem gyakori eredményei foszforszint, abnormális mellkas-röntgen

A belsőleges szuszpenziónál, a gyomornedv-ellenálló tablettánál, az oldatos infúzióhoz való koncentrátumnál és a

gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítménynél megfigyelt mellékhatások alapján. § Lásd 4.4 pont.

Kiválasztott mellékhatások leírása Máj- és epebetegségek, illetve tünetek A pozakonazol belsőleges szuszpenzió forgalomba hozatalát követő felügyelet kapcsán halálos kimenetelű májkárosodást jelentettek (lásd 4.4 pont).

QTc-intervallum-megnyúlás A pozakonazol alkalmazásával összefüggő QTc-intervallum-megnyúlást jelentettek (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatokban azok a betegek, akik a pozakonazol belsőleges szuszpenziót legfeljebb 1600 mg/nap dózisban kapták, nem tapasztaltak olyan mellékhatásokat, melyek különböztek volna az alacsonyabb dózisok esetén jelentett mellékhatásoktól. Véletlen túladagolást egy betegnél jeleztek, aki 1200 mg pozakonazol belsőleges szuszpenziót vett be naponta kétszer három napon át. A vizsgáló nem észlelt mellékhatást.

A pozakonazol nem távolítható el hemodialízissel. Pozakonazol-túladagolás esetén speciális kezelés nem áll rendelkezésre. Szupportív terápia alkalmazandó.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás gomba elleni szerek, triazolszármazékok, ATC-kód: J02A C04.

Hatásmechanizmus A pozakonazol gátolja a lanoszterol-14α-demetiláz enzimet (CYP51), amely az ergoszterolbioszintézis egyik alapvető lépését katalizálja.

utalnak, hogy a pozakonazol hatásos a Rhizomucor, Mucor, valamint Rhizopus fajokkal szemben; a klinikai adatok azonban túlságosan korlátozottak jelenleg, hogy a pozakonazol hatásosságát meg lehessen ítélni ezekkel a kórokozókkal szemben.

Az alábbi in vitro adatok állnak rendelkezésre, ám ezek klinikai jelentősége nem ismert. Egy, a 2010 és 2018 közötti időszakból származó > 3000 klinikai penészgomba izolátummal végzett surveillance vizsgálatban a nem Aspergillus gombák 90%-a az alábbi in vitro minimális gátló koncentrációt (MIC, minimal inhibitory concentration) mutatta: Mucorales spp (n = 81) 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n = 65) 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n = 15) 0,5 mg/l, és Purpureocillium lilacinum (n = 21) 1 mg/l.

Rezisztencia Azonosítottak olyan klinikai izolátumokat, amelyek pozakonazollal szemben csökkent érzékenységet mutattak. A rezisztencia fő mechanizmusa a szubsztitúció a célfehérjén, a CYP51-en.

Elektrokardiogram-értékelés Egy 12 órás időszakban többször készítettek időzített EKG-t a pozakonazol belsőleges szuszpenzió alkalmazása előtt és alatt (400 mg naponta kétszer, zsírban gazdag táplálékkal) 173 egészséges, 18 és 85 év közötti önkéntes férfinál és nőnél. Nem figyeltek meg klinikailag releváns változást az átlagos (Fridericia-formulával számított) QTc-intervallumban a kiindulási értékekhez képest.

Érzékenységi vizsgálat határértékei A European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) a pozakonazol vonatkozásában megállapította az érzékenységi vizsgálathoz a MIC (minimális gátló koncentráció) értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Invazív aspergillosis A szájon át adott, napi 800 mg, több részletre elosztott pozakonazol belsőleges szuszpenziót az invazív aspergillosis kezelésére olyan betegeknél vizsgálták, akik amfotericin B-re (a liposzómás gyógyszerformákat is beleértve) vagy itrakonazolra rezisztens betegségben szenvedtek, illetve akik intoleránsak voltak ezen gyógyszerekkel szemben, egy nem összehasonlító, mentő („salvage”) kezelési vizsgálatban (0041. számú vizsgálat). A klinikai kimenetelt egy egészségügyi adatok retrospektív áttekintéséből származó külső kontrollcsoport eredményeivel hasonlították össze. A külső kontrollcsoport 86, a rendelkezésre álló terápiával (lásd az előbbiekben) nagyjából ugyanabban az időben és ugyanazokon a helyszíneken kezelt betegből állt, mint a pozakonazollal kezelt betegek. Az aspergillosisos esetek nagy részét mind a pozakonazol-csoportban (88%), mind a külső kontrollcsoportban (79%) a megelőző kezelésre rezisztensnek tekintették.

Amint a 3. táblázat mutatja, sikeres választ (teljes vagy részleges gyógyulás) a kezelés végén a pozakonazollal kezelt betegek 42%-nál észleltek, szemben a külső csoport 26%-ával. Ez azonban nem egy prospektív, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálat volt, ezért a külső kontrollcsoporttal történő miden összehasonlítást körülekintően kell értékelni.

táblázat: A pozakonazol belsőleges szuszpenzió összesített hatásossága invazív aspergillosisban a

kezelés végén, külső kontrollcsoporttal összehasonlítva Pozakonazol belsőleges Külső kontrollcsoport szuszpenzió Teljes válasz 45/107 (42%) 22/86 (26%)

Sikeresség fajonként

Minden eset mikológiailag megerősítve 1

Aspergillus spp.	34/76	(45%)	19/74	(26%)
A. fumigatus	12/29	(41%)	12/34	(35%)
A. flavus	10/19	(53%)	3/16	(19%)
A. terreus	4/14	(29%)	2/13	(15%)
A. niger	3/5	(60%)	2/7	(29%)

Fusarium spp. Huszonnégy (24), igazoltan vagy feltételezhetően fusariosisban szenvedő betegből 11-et kezeltek sikeresen, több részre osztott napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzióval, középértéken 124 napig, legfeljebb 212 napig. Az amfotericin B-t vagy itrakonazolt nem toleráló vagy ezekre rezisztens fertőzésben szenvedő tizennyolc betegből hetet a reagálók közé soroltak.

Chromoblastomycosis/Mycetoma Tizenegy (11) betegből 9-et kezeltek sikeresen, több részre osztott napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzióval, középértéken 268 napig, legfeljebb 377 napig. Ezek közül a betegek közül ötnek volt chromoblastomycosisa, amit Fonsecaea pedrosoi okozott, és négynek mycetomája, amit főleg Madurella fajok okoztak.

Coccidioidomycosis Tizenhat (16) betegből 11-et kezeltek sikeresen (a kiinduláskor észlelt tünetek és jelek teljes vagy részleges megszűnése a kezelés végén) napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzióval több részre osztva középértéken 296 napig, legfeljebb 460 napig.

Azolérzékeny oropharyngealis candidiasis (OPC) kezelése Egy randomizált, az értékelő szempontjából vak, kontrollos vizsgálatot végeztek HIV-vel fertőzött betegekben, akiknek azolérzékeny oropharyngealis candidiasisa volt (a legtöbb vizsgált betegből a kiinduláskor C. albicans-t izoláltak). Az elsődleges hatásossági változó a klinikai siker aránya volt (definíció szerint gyógyulás vagy javulás) 14 napos kezelés után. A betegeket pozakonazol vagy flukonazol belsőleges szuszpenzióval kezelték (mind a pozakonazolt, mind a flukonazolt a következőképpen adagolták: 100 mg kétszer az első nap, majd 100 mg naponta egyszer 13 napon keresztül).

A fenti vizsgálatból származó klinikai az alábbi 4. táblázat mutatja. A pozakonazol nem bizonyult kevésbé hatásosnak, mint a flukonazol a klinikai siker arányt tekintve a 14. napon, valamint 4 héttel a kezelés befejezését követően.

táblázat: Klinikai siker oropharyngealis candidiasis esetén

Végpont Pozakonazol Flukonazol Klinikai siker arány a 14. napon 91,7% (155/169) 92,5% (148/160) Klinikai siker arány 4 héttel a kezelés befejezése után 68,5% (98/143) 61,8% (84/136) A klinikai siker arányt meghatározás szerint az értékelés szerint klinikai választ (gyógyulás vagy javulás) mutató esetek és az értékelésre alkalmas összes eset számának hányadosa adta.

Az invazív gombafertőzések (IGF) profilaxisa (316-os és 1899-es vizsgálat) Két randomizált, kontrollos, profilaxisvizsgálatot végeztek invazív gombafertőzések kialakulása szempontjából nagy kockázatú betegek körében.

1 Tartalmazza az egyéb, kevésbé gyakori vagy ismeretlen fajokat is

A 316-os egy randomizált, kettős vak vizsgálat volt, melyben pozakonazol belsőleges szuszpenziót (200 mg naponta háromszor) hasonlítottak össze flukonazol kapszulával (400 mg naponta egyszer) graft versus host (GVH) reakcióban szenvedő, allogen haemopoeticus őssejt-transzplantációban részesült betegek körében. Az elsődleges hatásossági végpont az igazolt/valószínű IGF incidenciája volt a randomizációt követő 16. héten, amit egy független, a terápiás besorolást nem ismerő, külső szakértői testület határozott meg. Egy lényeges másodlagos végpont az igazolt/valószínű IGF incidencia volt a kezelés időtartama alatt (a vizsgálati készítmény első adagolásától az utolsó adagolásig + 7 nap). A bevont betegek többségénél (377/600, [63%]) akut 2-es vagy 3-as fokú vagy krónikus extenzív (195/600, 32,5% ) GVH reakció volt a vizsgálat kezdetén. A kezelés átlagos időtartama 80 nap volt a pozakonazol és 77 nap a flukonazol esetében.

Az 1899-es egy randomizált, az értékelő szempontjából vak vizsgálat volt, melyben pozakonazol belsőleges szuszpenziót (200 mg naponta háromszor) hasonlítottak össze flukonazol belsőleges szuszpenzióval (400 mg naponta egyszer) vagy itrakonazol belsőleges szuszpenzióval (200 mg naponta kétszer) neutropeniás betegek körében, akik akut myeloid leukaemia vagy myelodysplasiás szindróma miatt citotoxikus kemoterápiában részesültek. Az elsődleges hatásossági végpont az igazolt/valószínű IGF incidencia volt a kezelési időtartam alatt, amit egy független, a terápiás besorolást nem ismerő, külső szakértői testület határozott meg. Egy lényeges másodlagos végpont az igazolt/valószínű IGF incidencia volt a randomizációt követő 100 nap múlva. A leggyakoribb alapbetegség az újonnan diagnosztizált akut myeloid leukaemia volt (435/602, [72%]). A kezelés átlagos időtartama 29 nap volt a pozakonazol és 25 nap a flukonazol/itrakonazol esetében.

Mindkét profilaxisvizsgálatban az aspergillosis volt a leggyakoribb, áttörő infekció. A két vizsgálat eredményeit lásd az 5. és 6. táblázatban. A pozakonazol-profilaxisban részesült betegeknél a kontrollcsoporthoz viszonyítva ritkábban fordult elő áttörő Aspergillus fertőzés.

táblázat: Az invazív gombafertőzés profilaxisának klinikai vizsgálati eredményei

a

Vizsgálat Pozakonazol Kontroll P-érték

belsőleges szuszpenzió

Az igazolt/valószínű IGF-es betegek százaléka (%)

b

Kezelési időtartam

d

1899 7/304 (2) 25/298 (8) 0,0009

e

316 7/291 (2) 22/288 (8) 0,0038

c

Rögzített időtartam

d

1899 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031

d

316 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740 FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol. a: FLU/ITZ (1899-es vizsgálat); FLU (316-os vizsgálat). b: Az 1899-es vizsgálat esetében ez az intervallum a randomizációtól a vizsgált készítmény utolsó adagolását követő további 7 napig terjedt; a 316-os esetében ez az intervallum a vizsgált készítmény első adagolásától az utolsó adagolást követő további 7 napig terjedt. c: Az 1899-es vizsgálat esetében ez az intervallum a randomizációtól a randomizációt követő 100 napig terjedt; a 316-os vizsgálat esetében ez az intervallum a kiindulástól a kiindulást követő 111 napig terjedt. d: Összes randomizált e: Összes kezelt

táblázat: Az invazív gombafertőzés profilaxisának klinikai vizsgálati eredményei

a

Vizsgálat Pozakonazol belsőleges szuszpenzió Kontroll

Az igazolt/valószínű Aspergillosisos betegek százaléka (%)

b

Kezelési időtartam

d

1899 2/304 (1) 20/298 (7)

e

316 3/291 (1) 17/288 (6)

c

Fix időtartamú

d

1899 4/304 (1) 26/298 (9)

d

316 7/301 (2) 21/299 (7) FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol. a: FLU/ITZ (1899-es vizsgálat); FLU (316-os vizsgálat). b: Az 1899-es vizsgálat esetében ez az intervallum a randomizációtól a vizsgált készítmény utolsó adagolását követő további 7 napig terjedt; a 316-os vizsgálat esetében ez az intervallum a vizsgált készítmény első adagolásától az utolsó adagolást követő további 7 napig terjedt. c: Az 1899-es vizsgálat esetében ez az intervallum a randomizációtól a randomizációt követő 100 napig terjedt; a 316-os vizsgálat esetében ez az intervallum a kiindulástól a kiindulást követő 111 napig terjedt. d: Összes randomizált e: Összes kezelt

Az 1899-es vizsgálatban szignifikáns csökkenés mutatkozott a bármely okból bekövetkező halálozásban a pozakonazol javára [POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. A Kaplan-Meier-féle becslés alapján a randomizációt követő legfeljebb 100 napig a túlélés valószínűsége a pozakonazolt kapók körében szignifikánsan nagyobb volt. Ez a túlélési előny akkor is megmutatkozott, ha az értékelés a bármely okból bekövetkezett halálozást (P= 0,0354), illetve akkor is, ha az IGF-hez kapcsolódó halálozást (P = 0,0209) vette figyelembe.

A 316-os vizsgálatban az összhalálozás hasonló volt (POS, 25%; FLU, 28%); azonban az IGF-hez kapcsolódó halálozás szignifikánsan alacsonyabb volt a POS-csoportban (4/301) a FLU-csoporttal összehasonlítva (12/299; P= 0,0413).

Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Noxafil 40 mg/ml belsőleges szuszpenzió vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az invazív gombafertőzések kezelése és megelőzése indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A pozakonazol ~ 3 órás tmax középértékkel szívódik fel (táplált betegeknél). A pozakonazol farmakokinetikája lineáris egy vagy több dózis adását követően 800 mg-ig, ha magas zsírtartalmú étel fogyasztása közben veszik be. Az expozíció további növekedését nem figyelték meg, ha 800 mg feletti napi dózist adtak betegeknek és egészséges önkénteseknek. Éhgyomri állapotban a 200 mg feletti dózisoknál az AUC növekedése arányában kisebb volt. Egészséges önkénteseken éhgyomri körülmények között kimutatták, hogy a napi dózis (800 mg) négy 200 mg-os dózisra történő elosztása a napi kétszer 400 mg-mal összehasonlítva a pozakonazol-expozíciót 2,6-szeresére növelte.

Az étkezés hatása a felszívódásra orális alkalmazását követően egészséges önkénteseken A pozakonazol felszívódása az étkezés előtt történt adáshoz képest jelentősen növekedett, ha a 400 mg pozakonazolt (QD = napi egyszeri adagolás) magas zsírtartalmú (~ 50 g zsír) táplálék fogyasztása közben, illetve közvetlenül azt követően adták, ami a Cmax kb. 330%-os és az AUC kb. 360%-os növekedését eredményezte. A pozakonazol AUC-je az éhgyomri állapothoz képest 4-szer nagyobb, ha magas zsírtartalmú (~ 50 g zsír) étel fogyasztása közben adják, és körülbelül 2,6-szor nagyobb, ha zsírmentes táplálék vagy tápszer fogyasztása közben adják (14 g zsír) (lásd 4.2 pont).

Eloszlás A pozakonazol lassan szívódik fel és lassan eliminálódik, nagy látszólagos megoszlási térfogata van (1774 liter), és nagymértékben kötődik (> 98%) fehérjékhez, elsősorban szérumalbuminhoz.

Biotranszformáció A pozakonazolnak nincs jelentős keringő metabolitja, és a koncentrációit valószínűleg nem változtatják meg a CYP450 enzim inhibitorai. A keringő metabolitok nagy része a pozakonazol glükuronid-konjugátuma, és csak kis mennyiségben figyeltek meg oxidatív (CYP450 által mediált) metabolitokat. A vizelettel és széklettel ürülő metabolitok a radioizotóppal jelölt dózis mintegy 17%át teszik ki.

Elimináció 14 A pozakonazol lassan eliminálódik, az átlagos felezési ideje (t½) 35 óra (20 és 66 óra között). Cgyel jelölt pozakonazol adását követően a radioaktivitás elsősorban a székletből volt kimutatható (az izotóppal jelölt dózis 77%-a), aminek a fő összetevője az anyavegyület volt (az izotóppal jelölt dózis 66%-a). A vesén keresztül történő kiválasztás alárendelt jelentőségű, az izotóppal jelölt dózis 14%-a ürül ki a vizelettel (az izotóppal jelölt dózis < 0,2%-a az anyavegyület). Az egyensúlyi állapot többszörös dózisú alkalmazás esetén 7–10 nap alatt alakul ki.

Farmakokinetika különleges betegcsoportokban

Nem A pozakonazol farmakokinetikája hasonló férfiakban és nőkben.

Idősek Idős vizsgálati alanyoknál ( 65 éves 24 alany) a Cmax (26%) és az AUC (29%) emelkedését figyelték meg a fiatalabb alanyokhoz viszonyítva (18 és 45 év közötti 24 alany). Azonban a klinikai hatásossági vizsgálatok biztonságossági profilja a fiatal és idős betegeknél hasonló volt.

Rassz A pozakonazol belsőleges szuszpenzió AUC- és Cmax-értéke mérsékelten csökkent (16%) fekete bőrű vizsgálati alanyoknál a kaukázusiakhoz viszonyítva. Azonban a pozakonazol biztonságossági profilja a fekete bőrű és kaukázusi alanyok között hasonló volt.

Testtömeg A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és tabletta populációs farmakokinetikai modellje azt mutatja, hogy a pozakonazol clearance-e és a testtömeg között összefüggés van. A 120 kg-nál nagyobb testtömegű betegeknél a Cavg-érték 25%-kal csökkent, valamint az 50 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél a Cavg-értéke 19%-kal emelkedett. Emiatt a 120 kg-nál nagyobb testtömegű betegeknél az áttöréses gombafertőzések veszélye miatt szoros monitorozás javasolt.

Vesekárosodás Egyetlen dózis pozakonazol belsőleges szuszpenzió adását követően az enyhe és a közepesen súlyos 2 vesekárosodás (n = 18, Cl cr ≥ 20 ml/perc/1,73 m ) nem befolyásolta a pozakonazol farmakokinetikáját; így dózismódosítás nem szükséges. Súlyos vesekárosodásban szenvedő 2 alanyoknál (n = 6, Cl cr < 20 ml/perc/1,73 m ) a pozakonazol AUC-je nagymértékben variábilis volt [> 96% CV (variancia-koefficiens)] az egyéb fokú vesekárosodásban szenvedő csoportokkal összehasonlítva [< 40% CV]. Mivel azonban a pozakonazol nem választódik ki a vesén keresztül jelentős mértékben, a súlyos vesekárosodás várhatóan nem hat a pozakonazol farmakokinetikájára, így a dózis módosítása nem javasolt. A pozakonazol nem távolítható el hemodialízissel.

A szabad koncentrációkat nem mérték, így nem zárható ki, hogy a szabad pozakonazol-expozíció nagyobb mértékben növekedett, mint az össz AUC esetén megfigyelt 60%-os növekedés. Az eliminációs felezési idő (t½) a csoportok adott sorrendjében kb. 27 óráról legfeljebb ~43 órára növekedett. A dózis módosítása az enyhétől a súlyos fokúig terjedő májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt, de a magasabb plazmaexpozíció lehetősége miatt elővigyázatosság ajánlott.

Gyermekek és serdülők Napi 800 mg pozakonazol több részletben, invazív gombafertőzés kezelésére történő adását követően az átlagos minimum plazmakoncentráció 12, 8–<18 év közötti betegnél (776 ng/ml) hasonló volt a 194, 18 és 64 év közötti betegnél észlelthez (817 ng/ml). Úgyszintén, a profilaktikus vizsgálatokban a pozakonazol átlagos dinamikus egyensúlyi koncentrációja (Cavg) hasonló volt a tíz serdülőnél (13–< 18 évesek) a felnőtteknél (≥ 18 évesek) tapasztaltakéhoz. Egy olyan vizsgálatban, amelyet 136, 11 hónapos–< 18 éves, neutropeniás gyermek bevonásával végeztek, akiket naponta háromszori dózisra elosztott, legfeljebb 18 mg/ttkg/nap pozakonazol belsőleges szuszpenzióval kezeltek, a vizsgálati alanyok körülbelül 50%-a érte el az előre meghatározott célt (Cavg-érték a

napon: 500–2500 ng/ml). Mivel a farmakokinetikai expozíciós célt nem sikerült elérni, a

vizsgálatot leállították.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A többi azoltípusú gomba elleni szerhez hasonlóan, a szteroidhormonok szintézisének gátlásával összefüggő hatásokat észleltek a pozakonazollal végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban. Mellékvesekéreg-szuppressziós hatásokat figyeltek meg a patkányokon és kutyákon végzett toxicitási vizsgálatokban az emberi terápiás dózisok esetén létrejövő vagy annál nagyobb expozíció esetén.

Neuronalis phospholipidosis jelentkezett kutyáknál 3 hónapos kezelés esetén, melynek során a szisztémás expozíció a humán terápiás dózisok esetén kialakuló szintnél alacsonyabb volt. Ezt az eltérést egy éven át kezelt majmoknál nem észlelték. Tizenkét hónapos, kutyákon és majmokon végzett neurotoxicitási vizsgálatokban nem figyeltek meg a központi vagy a perifériás idegrendszerre kifejtett funkcionális hatásokat a terápiás értéknél nagyobb szisztémás expozíció esetén.

Az alveolusok dilatációját és obstrukcióját eredményező pulmonalis phospholipidosist figyeltek meg egy kétéves, patkányokon végzett vizsgálatban. Az eltérések alapján nem lehet feltétlenül következtetni az emberben kialakuló funkcionális változások lehetőségére.

Nem észleltek az elektrokardiogramra kifejtett hatásokat, a QT- és QTc-intervallumot is beleértve, egy majmokon végzett, ismételt dózisú biztonságossági farmakológiai vizsgálatban az emberi terápiás dózisok esetén kialakuló koncentrációknál 4,6-szor nagyobb szisztémás expozíció esetén. Az echocardiographia nem igazolt kardiális dekompenzációt egy patkányokon végzett, ismételt dózisú biztonságossági farmakológiai vizsgálatban a terápiásan kialakulónál 1,4-szer nagyobb szisztémás expozíció esetén. Patkányoknál és majmoknál emelkedett szisztolés és artériás vérnyomást észleltek (legfeljebb 29 Hgmm) a humán terápiás dózisok esetén kialakulónál 1,4-szer, illetve 4,6-szor nagyobb szisztémás expozíciók esetén.

Reprodukciós, peri- és postnatalis fejlődési vizsgálatokat patkányokon végeztek. Az emberi terápiás dózisok esetén kialakulónál alacsonyabb expozíció esetén a pozakonazol csontvázeltéréseket és malformációt, dystokiát, megnyúlt vemhességet, csökkent átlagos alomméretet és postnatalis életképességet okozott. Nyulaknál a pozakonazol embriotoxikusnak bizonyult a terápiás dózisok esetén kialakulónál nagyobb expozíció mellett. A többi azoltípusú gomba elleni szerhez hasonlóan ezeket a reprodukcióra kifejtett hatásokat a kezeléssel összefüggő, a szteroid-bioszintézisre kifejtett hatásokra vezetik vissza.

A pozakonazol nem volt genotoxikus az in vitro és in vivo vizsgálatokban. A karcinogenitási vizsgálatok az emberre kifejtett különös veszélyt nem igazoltak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Poliszorbát 80 Szimetikon Nátrium-benzoát (E211) Nátrium-citrát-dihidrát Citromsav-monohidrát Glicerin Xantán gumi Folyékony glükóz Titán-dioxid (E171) Mesterséges cseresznyeízesítés, ami benzil-alkoholt és propilén-glikolt (E1520) tartalmaz Tisztított víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Felnyitás nélkül: 2 év

Az első felnyitást követően: 4 hét

6.4 Különleges tárolási előírások

Nem fagyasztható!

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

105 ml belsőleges szuszpenzió palackban (IV-es típusú borostyán üveg) gyermekbiztos műanyag (polipropilén) kupakkal lezárva és adagolókanál (polisztirén) két beosztással: 2,5 ml és 5 ml.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/05/320/001

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. október 25. Az forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. szeptember 30.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

{ÉÉÉÉ. hónap}

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Noxafil 100 mg gyomornedv-ellenálló tabletta

100 mg pozakonazolt tartalmaz gyomornedv-ellenálló tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Gyomornedv-ellenálló tabletta (tabletta) Sárga bevonatú, kapszula formájú, 17,5 mm hosszúságú tabletta, egyik oldalán „100” mélynyomású jelzéssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Noxafil gyomornedv-ellenálló tabletta a következő invazív gombafertőzések kezelésére javallott felnőtteknél, valamint legalább 2 éves, 40 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.2 és 5.1 pont):

Invazív aspergillosis;
Fusariosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re rezisztens, illetve

akik az amfotericin B-t nem tolerálják;

Chromoblastomycosis és mycetoma, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége

itrakonazolra rezisztens, illetve akik az itrakonazolt nem tolerálják;

Coccidioidomycosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re,

itrakonazolra vagy flukonazolra rezisztens, illetve akik ezeket a gyógyszereket nem tolerálják;

Rezisztencia akkor állapítható meg, ha a terápiás dózisban legalább 7 napon át adott hatásos antifungalis kezelés mellett a fertőzés rosszabbodik, vagy nem javul.

A Noxafil gyomornedv-ellenálló tabletta javallott továbbá invazív gombafertőzések megelőzésére felnőtteknek, valamint 40 kg-nál nagyobb testtömegű, legalább 2 éves gyermekeknek és serdülőknek (lásd 5.1 pont) a következő esetekben:

Olyan betegeknek, akik akut myeloid leukaemia (AML) vagy myelodysplasiás szindróma

(MDS) miatt remisszió-indukció kemoterápiában részesülnek, mely várhatóan elhúzódó neutropeniához vezet, és akiknél az invazív gombafertőzés kialakulásának nagy a kockázata;

Haemopoeticus őssejt-transzplantációban (HSCT) részesült betegeknek, akik graft versus host

reakció miatt nagy dózisú immunszuppresszív kezelést kapnak, és akiknél az invazív gombafertőzés kialakulásának nagy a kockázata.

Kérjük, tanulmányozza át a Noxafil belsőleges szuszpenzió alkalmazási előírását az oropharyngealis candidiasis esetén történő alkalmazásra vonatkozólag.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Noxafil tabletta és a Noxafil belsőleges szuszpenzió nem helyettesíthető egymással.

A Noxafil tabletta nem helyettesíthető a belsőleges szuszpenzióval, mert a két gyógyszerforma adásának gyakorisága, étkezésektől függő bevétele és elért plazmakoncentrációja különbözik. Ezért mindkét gyógyszerformánál a specifikus adagolási javaslatot kell követni.

Adagolás Oralis és intravénás alkalmazásra rendelkezésre állnak más gyógyszerformák. A Noxafil tabletta általában magasabb gyógyszer-expozíciót biztosít plazmában, mint a Noxafil belsőleges szuszpenzió mind étkezés után, mind pedig éhomi állapotban. A plazmakoncentráció optimalizálásához a Noxafil tabletta az elsődlegesen választandó gyógyszerforma a belsőleges szuszpenzió helyett. A legalább 2 éves és 40 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekek és serdülők részére javasolt adagolást az 1. táblázat tartalmazza.

A Noxafil gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítmény legalább 2 éves és legfeljebb 40 kg testtömegű gyermekek és serdülők kezelésére javallott szájon át történő alkalmazásra. Az adagolással kapcsolatos további információk a gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazási előírásában találhatóak.

táblázat: Javasolt dózis legalább 2 éves és 40 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekek és serdülők

esetében

Javallat Dózis és kezelési időtartam

Invazív aspergillosis kezelése) A telítő dózis 300 mg (három darab 100 mg-os tabletta) naponta kétszer az első napon, ezt követően 300 mg (három darab 100 mg-os tabletta) naponta egyszer. Minden dózis bevehető étkezéstől függetlenül. A kezelés javasolt teljes időtartama 6–12 hét. Lehet váltani az intravénás és az orális alkalmazás között, amennyiben ez klinikailag indokolt.

Rezisztens invazív	A telítő dózis 300 mg (három darab 100 mg-os tabletta) naponta
gombafertőzés (IGF)/az első	kétszer az első napon, ezt követően 300 mg (három darab
vonalbeli kezelésre intoleráns	100 mg-os tabletta) naponta egyszer.
IGF-es betegek	Minden dózis bevehető étkezéstől függetlenül. A kezelés

időtartama az alapbetegség súlyosságától, az immunszuppresszióból való felépüléstől és a klinikai választól függ. Invazív gombafertőzés A telítő dózis 300 mg (három darab 100 mg-os tabletta) naponta megelőzése kétszer az első napon, ezt követően 300 mg (három darab 100 mg-os tabletta) naponta egyszer. Minden dózis bevehető étkezéstől függetlenül. A kezelés időtartama a neutropeniából, illetve az immunszuppresszióból való felépüléstől függ. Akut myeloid leukaemiás vagy myelodysplasiás szindrómában szenvedő betegek esetében a profilaktikus alkalmazást több nappal a neutropenia feltételezett kialakulását megelőzően meg 3 kell kezdeni, és a neutrofilszám mm -enként 500 sejt fölé való emelkedését követő további 7 napig folytatni.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás A vesekárosodás a pozakonazol farmakokinetikáját várhatóan nem befolyásolja, a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők A pozakonazol biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A gyomornedv-ellenálló tabletta étkezés közben vagy attól függetlenül egyaránt bevehető (lásd 5.2 pont). A tablettát egészben, vízzel kell lenyelni, nem szabad összetörni, szétrágni vagy széttörni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Együttadás ergot-alkaloidokkal (lásd 4.5 pont).

Együttadás a CYP3A4-szubsztrátokhoz tartozó terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddel, pimoziddal, halofantrinnal vagy kinidinnel, mivel az együttadás e gyógyszerek plazmakoncentrációinak emelkedését eredményezheti, és QTc-intervallum-megnyúláshoz, valamint ritkán torsade de pointes kialakulásához vezethet (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Együttadás a HMG-KoA-reduktáz-inhibitor szimvasztatinnal, lovasztatinnal és atorvasztatinnal (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A pozakonazol májkárosodásban szenvedő betegeknél csak körültekintéssel alkalmazható, mivel ezeknél a betegeknél a pozakonazol plazmaszintje megemelkedhet, (lásd 5.2 pont).

•	Veleszületett vagy szerzett QTc-intervallum-megnyúlás;
•	Cardiomyopathia, különösen szívelégtelenség fennállása esetén;
•	Sinus bradycardia;
•	Fennálló szimptómás ritmuszavarok;
•	Egyidejűleg adott olyan gyógyszerek, amelyek ismerten megnyújtják a QTc-intervallumot (a

Vinkrisztin-toxicitás Az azol típusú antifungalis szerek – beleértve a pozakonazolt is – vinkrisztinnel történő együttes alkalmazását neurotoxicitással és egyéb súlyos mellékhatásokkal hozták összefüggésbe, beleértve a görcsrohamokat, a perifériás neuropathiát, a nem megfelelő antidiuretikus hormon szekréció szindrómát és a paraliticus ileust is. Az azol típusú antifungalis szereket – beleértve a pozakonazolt is – olyan, vinca-alkaloidokat – köztük vinkrisztint is – kapó betegek számára kell fenntartani, akiknél nincs alternatív antifungalis kezelési lehetőség (lásd 4.5 pont).

Rifamicin antibakteriális szerek (rifampicin, rifabutin), flukloxacillin, bizonyos antikonvulzánsok (fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, primidon) és efavirenz Kombinációban a pozakonazol koncentrációja jelentősen csökkenhet; ezért a pozakonazollal történő egyidejű alkalmazást kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot (lásd 4.5 pont).

Ismert hatású segédanyagok Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Flukloxacillin A flukloxacillin (egy CYP450-induktor) csökkentheti a pozakonazol plazmakoncentrációit. A pozakonazol és a flukloxacillin együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot (lásd 4.4 pont).

Foszamprenavir Pozakonazol és foszamprenavir együttes alkalmazása a pozakonazol plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Amennyiben együttes alkalmazás szükséges, az áttöréses gombafertőzések gondos monitorozása javasolt. A foszamprenavir ismételt adagolása (naponta kétszer 700 mg 10 napon át) a pozakonazol (200 mg egyszer az 1. napon, 200 mg kétszer a 2. napon, aztán naponta kétszer 400 mg 8 napon át) Cmax- és AUC-értékét sorrendben 21%-kal, illetve 23%-kal csökkentette. Nem ismert a pozakonazol foszamprenavir szintjére gyakorolt hatása, amikor a foszamprenavirt ritonavirrel együtt adják.

Fenitoin Fenitoin (200 mg naponta egyszer) a pozakonazol Cmax és AUC értékét sorrendben 41%-kal, illetve 50%-kal csökkentette. A pozakonazol és a fenitoin vagy hasonló induktorok (pl. karbamazepin, fenobarbitál, primidon) együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot.

H2-receptor-antagonisták és protonpumpa-inhibitorok A pozakonazol tabletta antacidumokkal, H2-receptor-antagonistákkal illetve protonpumpa gátlókkal történő együttadásakor nem észleltek klinikailag releváns hatásokat. A pozakonazol tabletta dózismódosítására nincs szükség a pozakonazol tabletta antacidumokkal, H2-receptorantagonistákkal illetve protonpumpa gátlókkal történő együttadásakor.

A pozakonazol hatásai más gyógyszerekre A pozakonazol a CYP3A4 hatásos inhibitora. A pozakonazolnak CYP3A4-szubsztráttal való együttadása a CYP3A4-szubsztrát expozíció nagyfokú növekedését eredményezheti, amit a takrolimuszra, szirolimuszra, atazanavirra és midazolámra kifejtett hatása szemléltet az alábbiakban. Elővigyázatosság ajánlott a pozakonazolnak az intravénásan adagolt CYP3A4-szubsztráttal való együttadásakor, továbbá a CYP3A4-szubsztrát dózisának csökkentésére is szükség lehet. Amennyiben a pozakonazolt olyan CYP3A4-szubsztráttal adják együtt, amelyet szájon át adagolnak, és amely esetében a plazmakoncentráció megemelkedése elfogadhatatlan mellékhatásokkal járhat, a CYP3A4-szubsztrát plazmakoncentrációját és/vagy a mellékhatásokat szorosan monitorozni, és az dózist szükség szerint módosítani kell. Számos interrakciós vizsgálatot végeztek egészséges önkénteseken, akikben magasabb a pozakonazol expozíciója, szemben a hasonló dózissal kezelt betegekénél. A pozakonazolnak a CYP3A4-szubsztrátra kifejtett hatása betegek esetében valamivel alacsonyabb lehet annál, mint amit egészséges önkénteseken figyeltek meg, és a betegek közötti eltérő pozakonazol-expozíciónak köszönhetően várhatóan eltérő lesz a betegek között. Egy betegen belül is eltérő lehet a pozakonazollal való együttes alkalmazásnak a CYP3A4-szubsztrát plazmaszintjére gyakorolt hatása.

CYP3A4 által metabolizált HMG-KoA-reduktázinhibitorok (pl. szimvasztatin, lovasztatin és atorvasztatin) A pozakonazol jelentősen növelheti azoknak a HMG-KoA-reduktázinhibitoroknak a plazmaszintjét, amelyeket a CYP3A4 metabolizál. Ezen HMG-KoA-reduktázinhibitorokkal történő kezelést abba kell hagyni a pozakonazol-kezelés idején, mivel az emelkedett plazmaszinteket rhabdomyolysissel hozták összefüggésbe (lásd 4.3 pont).

pozakonazol mindkét dózisa a szájon át adott midazolám (2 mg egyszeri per os dózis) Cmax- és AUCértékét sorrendben 2,2-szeresére, illetőleg 4,5-szeresére emelte. Ezenkívül egyidejű adagolás esetén a pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg vagy 400 mg) 3–4 óráról 8–10 órára nyújtotta meg a midazolám átlagos terminális felezési idejét. Amikor a pozakonazolt valamilyen, a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó benzodiazepinnel (pl. midazolám, triazolám, alprazolám) adják együtt, a szedáció megnyúlásának veszélye miatt javasolt a dózis módosításának mérlegelése (lásd 4.4 pont), valamint az adott CYP3A4-en keresztül metabolizálódó benzodiazepin alkalmazási előírását is el kell olvasni.

leállítását szükségessé tevő, klinikailag jelentős kölcsönhatásokat észleltek. A pozakonazol-kezelés elkezdésekor már takrolimuszt kapó betegeknél a takrolimusz dózisának csökkentése javasolt (pl. az aktuális dózis kb. egyharmadára). A takrolimusz vérszintjét ezután gondosan monitorozni kell a pozakonazollal történő együttes alkalmazás idején, valamint a kezelés leállításakor, és a takrolimusz dózisát szükség szerint kell változtatni.

All-transz retinsav (all-trans retinoic acid, ATRA) vagy tretinoin Mivel az ATRA a hepaticus CYP450 enzimeken, főleg a CYP3A4-en keresztül metabolizálódik, együttes alkalmazása a pozakonazollal – amely egy erős CYP3A4-inhibitor - fokozott toxicitást (különösen hypercalcaemiát) eredményező, emelkedett tretinoin-expozícióhoz vezethet. Monitorozni kell a szérumkalcium-szinteket, és amennyiben szükséges, a tretinoin dózisának megfelelő módosítását fontolóra kell venni a pozakonazollal történő kezelés ideje alatt, valamint a kezelést követő napok során.

Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Termékenység A pozakonazolnak legfeljebb 180 mg/ttkg dózisig (mely 300 mg mennyiségű tabletta adagolása mellett, a betegeknél mért dinamikus egyensúlyi (steady state) plazmakoncentráció 3,4-szeresének felel meg) nem volt hatása a hím patkányok termékenységére, illetve legfeljebb 45 mg/ttkg dózisig (mely 300 mg mennyiségű tabletta adagolása mellett, a betegeknél mért dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció 2,6-szeresének felel meg) a nőstény patkányok termékenységére. A pozakonazol emberi termékenységre gyakorolt hatásának felméréséhez nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges

képességekre

Tekintettel arra, hogy a pozakonazol alkalmazásakor jelentettek olyan mellékhatásokat (pl. szédülés, aluszékonyság, stb.), melyek potenciálisan befolyásolhatják a gépjárművezetést, illetve a gépek kezelését, ezért elővigyázatosság szükséges.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A pozakonazol tablettával kapcsolatban leggyakrabban jelentett, kezeléssel összefüggő mellékhatás (5%) a hányinger és a hasmenés volt.

A leggyakrabban jelentett, a pozakonazol tablettával töténő kezelés felfüggesztéséhez vezető mellékhatás a hányinger volt.

táblázat: Mellékhatások

Szervrendszeri kategória Mellékhatás Gyakoriság

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri neutropenia Gyakori

betegségek és tünetek

tünetek

túlérzékenységi reakció Ritka

Endokrin betegségek és tünetek mellékvesekéreg-elégtelenség, csökkent Ritka szérum-gonadotropin, pseudoaldosteronismus

Anyagcsere- és táplálkozási elektrolitegyensúly-zavar, anorexia, Gyakori betegségek és tünetek étvágytalanság, hypokalaemia, hypomagnesaemia

hyperglykaemia, hypoglykaemia Nem gyakori

Pszichiátriai kórképek szokatlan álmok, zavartság, alvászavar Nem gyakori

pszichés zavarok, depresszió Ritka

Idegrendszeri betegségek és tünetek paraesthesia, szédülés, aluszékonyság, Gyakori fejfájás, dysgeusia

konvulziók, neuropathia, hypaesthesia, Nem gyakori tremor, aphasia, insomnia

cerebrovascularis történés, Ritka encephalopathia, perifériás neuropathia, ájulás

Szembetegségek és szemészeti homályos látás, photophobia, csökkent Nem gyakori tünetek látásélesség diplopia, scotoma Ritka

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv halláskárosodás Ritka

betegségei és tünetei

§ Szívbetegségek és a szívvel hosszú QT-szindróma , kóros Nem gyakori § kapcsolatos tünetek elektrokardiogram , palpitatio, bradycardia, supraventricularis extrasystolék, tachycardia

torsade de pointes, hirtelen halál, kamrai Ritka tachycardia, keringés-légzésleállás, szívelégtelenség, myocardialis infarctus

Érbetegségek és tünetek hypertonia Gyakori

hypotonia, vasculitis Nem gyakori

tüdőembólia, mélyvénás trombózis Ritka

Légzőrendszeri, mellkasi és köhögés, epistaxis, csuklás, orrdugulás, Nem gyakori

mediastinalis betegségek és tünetek mellhártyafájdalom, tachypnoe

pulmonalis hypertonia, interstitialis Ritka pneumonia, pneumonitis

Emésztőrendszeri betegségek és hányinger Nagyon gyakori

tünetek

hányás, hasi fájdalom, hasmenés, Gyakori dyspepsia, szájszárazság, flatulencia, székrekedés, anorectalis diszkomfortérzés

pancreatitis, abdominalis distensio, Nem gyakori enteritis, gyomortáji diszkomfortérzés, böfögés, gastrooesophagealis refluxbetegség, szájüregi oedema

gastrointestinalis vérzés, ileus Ritka

Máj- és epebetegségek, illetve emelkedett májfunkciós értékek Gyakori tünetek (emelkedett GPT [ALAT], emelkedett GOT [ASAT], emelkedett bilirubin, emelkedett alkalikus foszfatáz, emelkedett GGT)

hepatocellularis károsodás, hepatitis, Nem gyakori sárgaság, hepatomegalia, cholestasis, májtoxicitás, abnormális májfunkció

§ májelégtelenség , cholestaticus hepatitis, Ritka hepatosplenomegalia, májérzékenység, csillagnaevusok

A bőr és a bőr alatti szövet bőrkiütés, pruritus Gyakori

betegségei és tünetei

szájfekély, alopecia, dermatitis, erythema, Nem gyakori petechiák Stevens–Johnson-szindróma, vesicularis Ritka bőrkiütés

§ fényérzékenységi reakció Nem ismert

A csont- és izomrendszer, valamint hátfájás, nyakfájás, izom- és Nem gyakori

a kötőszövet betegségei és tünetei csontfájdalom, végtagfájdalom

Vese- és húgyúti betegségek és akut veseelégtelenség, veseelégtelenség, Nem gyakori tünetek emelkedett kreatininszint renalis tubularis acidosis, interstitialis Ritka nephritis

A nemi szervekkel és az emlőkkel menstruációs zavar Nem gyakori

kapcsolatos betegségek és tünetek

emlőfájdalom Ritka

Általános tünetek, az alkalmazás láz, asthenia, fáradtság Gyakori

helyén fellépő reakciók

ödéma, fájdalom, hidegrázás, rossz Nem gyakori közérzet, mellkasi diszkomfortérzés, gyógyszer-intolerancia, nyugtalanságérzés, nyálkahártya-gyulladás nyelvödéma, arcödéma Ritka

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok megváltozott gyógyszerszintek, csökkent Nem gyakori eredményei foszforszint, abnormális mellkas-röntgen

A belsőleges szuszpenziónál, a gyomornedv-ellenálló tablettánál, az oldatos infúzióhoz való koncentrátumnál és a

gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítménynél megfigyelt mellékhatások alapján. § Lásd 4.4 pont.

QTc-intervallum-megnyúlás A pozakonazol alkalmazásával összefüggő QTc-intervallum-megnyúlást jelentettek (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők A pozakonazol tabletta, a pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz, és a pozakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítményt 31 gyermek és serdülő bevonásával értékelték, akiknek életkora 2 és < 18 év között volt, és a diagnózisuk lehetséges, valószínű vagy igazolt invazív aspergillosis volt. Az inzavív aspergillosisban szenvedő gyermekek és serdülők esetében a pozakonazol biztonságossági profilja összhangban volt a pozakonazol ismert biztonságossági profiljával.

4.9 Túladagolás

A pozakonazol tabletta túladagolására vonatkozóan nincs tapasztalat.

A klinikai vizsgálatokban azok a betegek, akik a pozakonazol belsőleges szuszpenziót legfeljebb 1600 mg/nap dózisban kapták, nem tapasztaltak olyan mellékhatásokat, melyek különböztek volna az alacsonyabb dózisok esetén jelentett mellékhatásoktól. Véletlen túladagolást egy betegnél jeleztek, aki 1200 mg pozakonazol belsőleges szuszpenziót vett be naponta kétszer, három napon át. A vizsgáló nem észlelt mellékhatást.

A pozakonazol nem távolítható el hemodialízissel. Pozakonazol túladagolás esetén speciális kezelés nem áll rendelkezésre. Szupportív terápia alkalmazandó.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás gomba elleni szerek, triazolszármazékok, ATC-kód: J02AC04.

Hatásmechanizmus A pozakonazol gátolja a lanoszterol-14α-demetiláz enzimet (CYP51), amely az ergoszterolbioszintézis egyik alapvető lépését katalizálja.

Mikrobiológia A pozakonazol in vitro a következő mikroorganizmusokkal szemben hatásos: Aspergillus fajok (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida fajok (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi és Fusarium, Rhizomucor, Mucor, valamint Rhizopus fajok. A mikrobiológiai adatok arra utalnak, hogy a pozakonazol hatásos a Rhizomucor, Mucor, valamint Rhizopus fajokkal szemben; a klinikai adatok azonban túlságosan korlátozottak jelenleg, hogy a pozakonazol hatásosságát meg lehessen ítélni ezekkel a kórokozókkal szemben.

Az alábbi in vitro adatok állnak rendelkezésre, ám ezek klinikai jelentősége nem ismert. Egy, a 2010 és 2018 közötti időszakból származó > 3000 klinikai penészgomba izolátummal végzett surveillance vizsgálatban a nem Aspergillus gombák 90%-a az alábbi in vitro minimális gátló koncentrációt (MIC; minimal inhibitory concentration) mutatta: Mucorales spp (n=81) 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n=15) 0,5 mg/l, és Purpureocillium lilacinum (n=21) 1 mg/l.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

PN069-es vizsgálat (az elsődleges invazív aspergillosis kezelése) Az invazív aspergillosisban szenvedő betegek kezelésére alkalmazott intravénás vagy oralis (tabletta) pozakonazol biztonságosságát és hatássosságát egy randomizált, kettős vak, vorikonazolkontrollos vizsgálatban (PN069-es vizsgálat) értékelték 575, az EORTC/MSG kritériumai szerint igazoltan, valószínűleg vagy esetleg invazív gombafertőzésben szenvedő beteg bevonásával.

A betegek 300 mg dózisban kaptak pozakonazol (n = 288)-kezelést koncentrátum oldatos infúzióhoz vagy tabletta formájában naponta egyszer (naponta kétszer az első napon). A komparátor csoportba tartozó betegek vorikonazolt (n = 287) kaptak vagy 6 mg/ttkg dózisban intravénásan naponta kétszer az első napon, majd a továbbiakban 4 mg/ttkg-ot naponta kétszer, vagy orálisan 300 mg-ot naponta kétszer az első napon, majd ezt követően 200 mg-ot naponta kétszer. A kezelés medián időtartama 67 nap (pozakonazol) és 64 nap (vorikonazol) volt.

A beválasztás szerinti (intent-to-treat, ITT) populációban (valamennyi beteg, aki a vizsgálati készítmény legalább egy dózisát megkapta) 288 beteg kapott pozakonazolt és 287 beteg kapott vorikonazolt. A teljes elemzési halmazhoz (full analysis set, FAS) tartozó populáció az ITT populáción belül egy olyan alcsoport, ami valamennyi azon vizsgálati alanyt magában foglalja, akiket független megítélés alapján igazoltan vagy valószínűleg invazív aspergillosisban szenvedő betegként soroltak be: 163 vizsgálati alanyt a pozakonazol karra és 171 vizsgálati alanyt a vorikonazol karra. Erra a két csoportra vonatkozóan az összmortalitást a 3. táblázat, az általános globális klinikai választ a 4. táblázat tartalmazza.

táblázat: Pozakonazol invazív aspergillosis kezelésére, 1. vizsgálat: összmortalitás a 42. napon és

a 84. napon az ITT és a FAS populációban

Pozakonazol Vorikonazol

Különbség* (95%-os Populáció N n (%) N n (%) CI) Mortalitás az ITT populációban a 288 44 (15,3) 287 59 (20,6) -5,3% (-11,6; 1,0)

napon

Pozakonazol Vorikonazol

Különbség* (95%-os Populáció N n (%) N n (%) CI) Mortalitás az ITT populációban a 288 81 (28,1) 287 88 (30,7) -2,5% (-9,9; 4,9)

napon

Mortalitás a FAS populációban a 163 31 (19,0) 171 32 (18,7) 0,3% (-8,2; 8,8)

napon

Mortalitás a FAS populációban a 163 56 (34, 4) 171 53 (31,0) 3,1% (-6,9; 13,1)

napon

A Miettinen és Nurminen módszer alapján korrigált kezelési eltérés randomizációs tényező (mortalitás/gyenge eredmény kockázata)

alapján stratifikálva, a Cochran-Mantel-Haenszel súlyozási séma felhasználásával.

táblázat: Pozakonazol invazív aspergillosis kezelésére, 1. vizsgálat: a 6. héten és a 12. héten adott

globális klinikai válasz a FAS populációban

Pozakonazol Vorikonazol

Populáció N Siker (%) N Siker (%) Különbség* (95%-os CI) Globális klinikai válasz a FAS 163 73 (44,8) 171 78 (45,6) -0,6% (-11,2; 10,1) populációban a

héten

Globális klinikai válasz a FAS 163 69 (42,3) 171 79 (46,2) -3,4% (-13,9; 7,1) populációban a

héten

A sikeres globális klinikai választ részleges vagy teljes válasszal társult túlélésként határozták meg.

A Miettinen és Nurminen módszer alapján korrigált kezelési eltérés randomizációs tényező (mortalitás/gyenge eredmény kockázata) alapján stratifikálva, a Cochran-Mantel-Haenszel súlyozási séma felhasználásával.

5615-ös vizsgálat (a pozakonazol tabletta áthidaló (bridging) vizsgálata) A vizsgálat egy, a pozakonazol tabletta farmakokinetikájának, biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése céljából végzett, nem összehasonlító, többcentrumos vizsgálat volt. Az 5615-ös számú vizsgálatot, a korábban, a pozakonazol belsőleges szuszpenzióval végzett pivotális klinikai program során vizsgált betegpopulációhoz hasonló betegpopuláción végezték el. Az 5615-ös számú vizsgálatból származó farmakokinetikai és biztonságossági adatainak felhasználásával áthidalást készítettek a belsőleges szuszpenzióval végzett vizsgálatok meglévő adataihoz (beleértve a hatásossági adatokat is).

A vizsgált populáció a következő volt: 1) AML-ben vagy MDS-ben szenvedő betegek, akik mostanában kaptak kemoterápiát és már kialakult, avagy várhatóan ki fog alakulni jelentős neutropenia, vagy 2) HSCT-n átesett betegek, akik a GVDH megelőzése vagy kezelése céljából immunszupresszív kezelést kaptak. Két különböző adagolásban részesülő csoportot értékeltek: 200 mg naponta kétszer az 1. napon, majd ezt követően 200 mg naponta egyszer (1A rész) és 300 mg naponta kétszer az 1. napon, majd ezt követően 300 mg naponta egyszer (1B rész és 2. rész).

Minden 1. részhez tartozó betegtől és a 2. részhez tartozó betegek egy alcsoportjától sorozatos farmakokinetikai mintákat gyűjtöttek az 1. napon, majd a 8. napon, a dinamikus egyensúlyi állapotban. Ezen felül, nagyobb vizsgálati betegpopulációtól, több napon keresztül, gyérített gyakorisággal is gyűjtöttek PK mintákat a dinamikus egyensúlyi állapot során, a következő dózis alkalmazása előtt (Cmin). Az átlagos Cmin koncentrációk alapján ki lehetett számolni a becsült átlag koncentrációt (Cavg) 186, 300 mg-os dózist kapó betegnél. A Cav számoláshoz beválasztott betegek PK analízisénél azt találták, hogy a napi 300 mg-os dózissal kezelt betegek 81%-a érte el a dinamikus egyensúlyi állapotot 500-2500 ng/ml-es becsült Cav értékkel. Az egyik betegnél (<1%) a

becsült Cavg 500 ng/ml alatt volt, és a betegek 19%-ánál a becsült Cav 2500 ng/ml felett volt. A betegek az átlagos becsült Cavg-értéket az 1970 ng/ml-es dinamikus egyensúlyi állapotnál érték el.

Az 5. táblázatban a pozakonazol tabletta és a pozakonazol belsőleges szuszpenzió terápiás dózisainak betegeken történő alkalmazása utáni expozíciók (Cavg) összehasonlítása látható, kvartilis analízisben ábrázolva. A tabletta alkalmazása utáni expozíciók általában magasabbak, mint a pozakonazol belsőleges szuszpenzió alkalmazása utáni expozíciók, de átfedéssel.

táblázat: Pivotális betegek Cavg kvartilis analízisei pozakonazol tablettával és belsőleges

szuszpenzióval végzett vizsgálatokban

Pozakonazol Pozakonazol belsőleges szuszpenzió

tabletta

Profilaxis AML és Profilaxis Profilaxis Kezelés - Invazív

HSCT esetén GVHD esetén neutropenia aspergillosis

5615-ös vizsgálat 316-os esetén 0041-es vizsgálat

vizsgálat 1899-es

vizsgálat

300 mg naponta 200 mg 200 mg 200 mg naponta

egyszer (1. napon naponta naponta négyszer

300 mg naponta háromszor háromszor (hospitalizált),

kétszer)* aztán 400 mg

naponta kétszer

Kvartilis pCavg tartomány Cavg Cavg tartomány Cavg tartomány

(ng/ml) tartomány (ng/ml) (ng/ml)

(ng/ml)

Q1 442 – 1,223 22 – 557 90 – 322 55 – 277 Q2 1240 – 1710 557 – 915 322 – 490 290 – 544 Q3 1719 – 2291 915 – 1563 490 – 734 550 – 861 Q4 2304 – 9523 1563 – 3650 734 – 2200 877 – 2010 pCavg: becsült Cav Cavg = a dinamikus egyensúlyi állapotkor mért koncentráció *20 beteg kapott 200 mg-ot naponta egyszer (1. napon 200 mg-ot naponta kétszer)

A pozakonazol belsőleges szuszpenzióval végzett korábbi vizsgálatok

Invazív aspergillosis A szájon át adott, napi 800 mg, több részletre elosztott pozakonazol belsőleges szuszpenziót az invazív aspergillosis kezelésére olyan betegeknél vizsgálták, akik amfotericin B-re (a liposzómás gyógyszerformákat is beleértve) vagy itrakonazolra rezisztens betegségben szenvedtek, illetve akik intoleránsak voltak ezen gyógyszerekkel szemben, egy nem összehasonlító, mentő („salvage”) kezelési vizsgálatban (0041 számú vizsgálat). A klinikai kimenetelt egy egészségügyi adatok retrospektív áttekintéséből származó külső kontrollcsoport eredményeivel hasonlították össze. A külső kontrollcsoport 86, a rendelkezésre álló terápiával (lásd az előbbiekben) nagyjából ugyanabban az időben és ugyanazokon a helyszíneken kezelt betegből állt, mint a pozakonazollal kezelt betegek. Az aspergillosisos esetek nagy részét mind a pozakonazol-csoportban (88%), mind a külső kontrollcsoportban (79%) a megelőző kezelésre rezisztensnek tekintették. Amint a 6. táblázat mutatja, sikeres választ (teljes vagy részleges gyógyulás) a kezelés végén a pozakonazollal kezelt betegek 42%-nál észleltek, szemben a külső csoport 26%-ával. Ez azonban nem egy prospektív, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálat volt, ezért a külső kontrollcsoporttal történő miden összehasonlítást körülekintően kell értékelni.

táblázat: A pozakonazol belsőleges szuszpenzió összesített hatásossága invazív aspergillosisban a

kezelés végén, külső kontrollcsoporttal összehasonlítva

Pozakonazol belsőleges Külső kontrollcsoport szuszpenzió Teljes válasz 45/107 (42%) 22/86 (26%)

Sikeresség fajonként

Minden eset mikológiailag megerősítve 2

Aspergillus spp.	34/76	(45%)	19/74	(26%)
A. fumigatus	12/29	(41%)	12/34	(35%)
A. flavus	10/19	(53%)	3/16	(19%)
A. terreus	4/14	(29%)	2/13	(15%)
A. niger	3/5	(60%)	2/7	(29%)

C/I98-316-os és P01899-es vizsgálatok (az invazív gombafertőzések (IGF) profilaxisa) Két randomizált, kontrollos, profilaxisvizsgálatot végeztek invazív gombafertőzések kialakulása szempontjából nagy kockázatú betegek körében.

2 Tartalmazza az egyéb, kevésbé gyakori vagy ismeretlen fajokat is

igazolt/valószínű IGF incidencia volt a randomizációt követő 100 nap múlva. A leggyakoribb alapbetegség az újonnan diagnosztizált akut myeloid leukaemia volt (435/602, [72%]). A kezelés átlagos időtartama 29 nap volt a pozakonazol és 25 nap a flukonazol/itrakonazol esetében.

Mindkét vizsgálatban az aspergillosis volt a leggyakoribb, áttörő infekció. A két vizsgálat eredményeit lásd a 7. és 8. táblázatban. A pozakonazol-profilaxisban részesült betegeknél a kontrollcsoporthoz viszonyítva ritkábban fordult elő áttörő Aspergillus-fertőzés.

táblázat: Az invazív gombafertőzés profilaxisának klinikai vizsgálati eredményei

a

Vizsgálat Pozakonazol Kontroll P-érték

belsőleges szuszpenzió

Az igazolt/valószínű IGF-es betegek százaléka (%)

b

Kezelési időtartam

d

1899 7/304 (2) 25/298 (8) 0,0009

e

316 7/291 (2) 22/288 (8) 0,0038

c

Rögzített időtartam

d

1899 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031

d

316 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740 FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol. a: FLU/ITZ (1899-es vizsgálat); FLU (316-os vizsgálat). b: Az 1899-es vizsgálat esetében ez az intervallum a randomizációtól a vizsgált készítmény utolsó adagolását követő további 7 napig terjedt; a 316-os vizsgálat esetében ez az intervallum a vizsgált készítmény első adagolásától az utolsó adagolást követő további 7 napig terjedt. c: Az 1899-es vizsgálat esetében ez az intervallum a randomizációtól a randomizációt követő 100 napig terjedt; a 316-os vizsgálat esetében ez az intervallum a kiindulástól a kiindulást követő 111 napig terjedt. d: Összes randomizált e: Összes kezelt

táblázat: Az invazív gombafertőzés profilaxisának klinikai vizsgálati eredményei

a

Vizsgálat Pozakonazol belsőleges szuszpenzió Kontroll

Az igazolt/valószínű aspergillosisos betegek százaléka (%)

b

Kezelési időtartam

d

1899 2/304 (1) 20/298 (7)

e

316 3/291 (1) 17/288 (6)

c

Fix időtartamú

d

1899 4/304 (1) 26/298 (9)

d

Az 1899-es vizsgálatban szignifikáns csökkenés mutatkozott a bármely okból bekövetkező halálozásban a pozakonazol javára [POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%) p = 0,048]. A Kaplan–Meier-féle becslés alapján a randomizációt követő legfeljebb 100 napig a túlélés valószínűsége a pozakonazolt kapók körében szignifikánsan nagyobb volt. Ez a túlélési előny akkor is megmutatkozott, ha az értékelés a bármely okból bekövetkezett halálozást (P= 0,0354), illetve akkor is, ha az IGF-hez kapcsolódó halálozást (P = 0,0209) vette figyelembe.

Gyermekek és serdülők

A PN14-es vizsgálat egy nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amelybe 31 olyan gyermeket és serdülőt vontak be, akiknél lehetséges, valószínű vagy igazolt volt az invazív aspergillosis (IA, az EORTC/MSG kritériumai alapján), és közülük 9-nél az IA valószínű vagy igazolt volt. A résztvevőket 2 korcsoportba osztották: az 1-es korcsoport (n=14) medián életkora 8,0 év volt, a 2-es korcsoportban (n=17) pedig 14,0 év volt (12–17 év).

Az induláskor valamennyi résztvevő az intravénás gyógyszerformát kapta 6 mg/ttkg dózisban napi kétszer az első napon, majd napi egyszer 7 napig. Hét nap folyamatos napi egyszeri kezelést követően a résztvevőket átállíthatták tablettára (ha a testtömegük > 40 kg, 300 mg napi egyszer 7 napig) vagy a por szuszpenzióhoz gyógyszerformára (≤ 40 kg esetén a dózis testtömegalapú) legfeljebb 12 hétig tartó kezelésre. Tizenkét beteget állítottak át pozakonazol tablettára, és 10 beteget pozakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítményre. A medián teljes kezelési idő (tartomány) 49 nap (2–88 nap) volt.

A másodlagos hatásossági végpont az átfogó klinikai válasz (részleges vagy teljes válasz) volt a 6. és

hétig (teljes elemzési halmaz, n=31), valamint az invazív aspergillosis kiújulása a kezelés utáni

28 nap során (responder populáció, n=25). Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél kedvező átfogó klinikai választ értek el a 6. hétig 67,7% volt (95%-os CI [48,6; 83,3]) és a 12. hétig 77,4%, volt (95%-os CI [58,9; 90,4]). Nem voltak visszaesés a responder populációban a kezelés utáni 28 nap során.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Noxafil 100 mg gyomornedv-ellenálló tabletta vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az invazív gombafertőzések kezelése és megelőzése indikációban. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A pozakonazol tabletta ~ 4-5 órás tmax középértékkel szívódik fel és dózisarányos farmakokinetikát mutat egy és több dózis adását követően 300 mg-ig.

Egészséges önkénteseknek, magas zsírtartalmú étel elfogyasztása után 300 mg-nyi pozakonazol tabletta egyszeri adását követően az AUC0-72 óra és a Cmax magasabb volt, mint éhgyomorra történő alkalmazás esetén (51% az AUC0-72 óra és 16% a Cmax). Populációs farmakokinetikai modell alapján az étkezés közben alkalmazott pozakonazol Cavg-értéke 20%-kal emelkedett az éhomi állapothoz képest.

A pozakonazol tabletta alkalmazását követő pozakonazol plazmakoncentrációk egy idő után egyes betegek esetében emelkedhetnek. Ennek az időbeli összefüggésnek az oka nem teljesen érthető.

Eloszlás A pozakonazolnak az átlagos látszólagos eloszlási térfogata 394 liter (42%) a tabletta alkalmazása után, az egyes vizsgálatokban, egészséges önkénteseknél 294 és 583 liter közötti határértékkel.

A pozakonazol nagymértékben kötődik (> 98%) fehérjékhez, elsősorban szérumalbuminhoz.

metabolitokat. A vizelettel és széklettel ürülő metabolitok a radioizotóppal jelölt dózis mintegy 17%át teszik ki.

Elimináció A pozakonazol a tabletták adása után lassan eliminálódik, az átlagos felezési ideje (t½) 29 óra (26 és 14 31 óra között), és az átlagos látszólagos clearance határértékei 7,5-től 11 l/óra között vannak. A Cgyel jelölt pozakonazol adását követően a radioaktivitás elsősorban a székletből volt kimutatható (az izotóppal jelölt dózis 77%-a), aminek a fő összetevője az anyavegyület volt (az izotóppal jelölt dózis 66%-a). A vesén keresztül történő kiválasztás alárendelt jelentőségű, az izotóppal jelölt dózis 14%-a ürül ki a vizelettel (az izotóppal jelölt dózis < 0,2%-a az anyavegyület). A dinamikus egyensúlyi állapot plazmakoncentrációja 300 mg dózis mellett (naponta egyszer adva, az első napon naponta kétszer történő indító dózis alkalmazása után) a 6. napra érhető el.

Farmakokinetika különleges betegcsoportokban A pozakonazol dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentrációit egy, a pozakonazol farmakokinetikáját értékelő populációs farmakokinetikai modell alapján becsülték meg olyan betegek esetében, akik invazív aspergillosis kezelésére és invazív gombafertőzések profilaktikus kezelésére – az első napon naponta kétszer, a továbbiakban naponta egyszer – részesültek 300 mg dózisban pozakonazol-kezelésben, koncentrátum oldatos infúzióhoz vagy tabletta gyógyszerformában.

táblázat: A pozakonazol dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentrációinak populáció

szerint becsült medián (10. percentilis, 90. percentilis) értékei olyan betegeknél, akik naponta egyszer (az első napon naponta kétszer) 300 mg pozakonazol-kezelésben részesültek, koncentrátum oldatos infúzióhoz vagy tabletta gyógyszerformában

Kezelési rend Populáció Cavg (ng/ml) Cmin (ng/ml)

Profilaxis 1550 1330 (874; 2690) (667; 2400) Tabletta (éhomi) Invazív

aspergillosis	1780	1490
kezelése	(879; 3540)	(663; 3230)
Profilaxis	1890	1500

Koncentrátum (1100; 3150) (745; 2660) oldatos Invazív infúzióhoz aspergillosis 2240 1780 kezelése (1230; 4160) (874; 3620)

A pozakonazol betegekre vonatkoztatott populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatja, hogy a rassznak, a nemnek, a vesekárosodásnak és a betegség jellegének (profilaktikus alkalmazás vagy kezelés) nincs klinikailag jelentős hatása a pozakonazol farmakokinetikájára.

Nem A pozakonazol tabletta farmakokinetikája hasonló férfiakban és nőkben.

Idősek Általánosságban semmiféle gyógyszerbiztonsággal kapcsolatos különbséget nem észleltek a fiatal és az idős betegek esetében.

A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és tabletta populációs farmakokinetikai modellje azt mutatja, hogy a pozakonazol clearance-e összefüggésben van az életkorral. A pozakonazol Cavg-értéke a fiatal és az idős (≥ 65 éves) betegeknél általában hasonló; azonban a nagyon időseknél (≥ 80 éves) a Cavg-érték 11%-kal nő. Emiatt a nagyon idős (≥ 80 éves) betegek szoros monitorozása javasolt a nemkívánatos események tekintetében.

A pozakonazol tabletta farmakokinetikája a fiatal és az idős (≥ 65 éves) vizsgálati alanyoknál hasonló.

Az életkor szerinti farmakokinetikai különbségek nem tekinthetőek klinikailag relevánsnak, így dózismódosításra nincs szükség.

Rassz Nem áll rendelkezésre elegendő adat a pozakonazol tablettával kapcsolatban a különböző rasszokra vonatkozólag.

A pozakonazol belsőleges szuszpenzió AUC- és Cmax-értéke mérsékelten csökkent (16%) fekete bőrű vizsgálati alanyoknál a kaukázusiakhoz viszonyítva. Azonban a pozakonazol biztonságossági profilja a fekete bőrű és kaukázusi alanyok között hasonló volt.

Testtömeg A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és tabletta populációs farmakokinetikai modellje azt mutatja, hogy a pozakonazol clearance-e és a testtömeg között összefüggés van. A 120 kg-nál nagyobb testtömegű betegeknél a Cavg-érték 25%-kal csökkent, valamint az 50 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél a Cavg-érték 19%-kal emelkedett. Emiatt a 120 kg-nál nagyobb testtömegű betegeknél az áttöréses gombafertőzések észlelése érdekében szoros monitorozás javasolt.

A pozakonazol tablettára hasonló ajánlások vonatkoznak, a pozakonazol tablettával specifikus vizsgálatot azonban nem végeztek.

Májkárosodás Enyhe (Child–Pugh A stádium), közepesen súlyos (Child–Pugh B stádium) vagy súlyos (Child–Pugh C stádium) májelégtelenségben szenvedő betegeknél (csoportonként hat fő) egyetlen 400 mg-os, szájon át adott pozakonazol belsőleges szuszpenzió dózist követően az átlagos AUC 1,3–1,6-szor magasabb volt, mint a normális májfunkciójú, egyebekben hasonló tulajdonságú kontroll betegeknél. A szabad koncentrációkat nem mérték, így nem zárható ki, hogy a szabad pozakonazol-expozíció nagyobb mértékben növekedett, mint az össz AUC esetén megfigyelt 60%-os növekedés. Az eliminációs felezési idő (t½) a csoportok adott sorrendjében kb. 27 óráról legfeljebb ~43 órára növekedett. A dózis módosítása az enyhétől a súlyos fokúig terjedő májelégtelenségben szenvedő betegeknél nem javasolt, de a magasabb plazmaexpozíció lehetősége miatt elővigyázatosság ajánlott.

A pozakonazol tablettára hasonló ajánlások vonatkoznak, a pozakonazol tablettával specifikus vizsgálatot azonban nem végeztek.

Gyermekek és serdülők Pozakonazol belsőleges szuszpenzió farmakokinetikáját vizsgálták gyermekgyógyászati betegek esetében. Napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzió több részletben, invazív gombafertőzés kezelésére történő adását követően az átlagos minimum plazmakoncentráció 12, 8–< 18 év közötti betegnél (776 ng/ml) hasonló volt a 194, 18 és 64 éves kor közötti betegnél észlelthez (817 ng/ml). Nem állnak rendelkezésre 8 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok. Úgyszintén, a profilaktikus vizsgálatokban a pozakonazol átlagos dinamikus egyensúlyi koncentrációja (Cavg) hasonló volt a tíz serdülőnél (13–< 18 évesek) a felnőtteknél (≥ 18 évesek) tapasztaltakéhoz.

A 104-es vizsgálatban a populációs farmakokinetikai modell paramétereinek átlagait határozták meg a pozakonazol tabletta, a pozakonazol koncentrátum infúziós oldathoz, valamint a pzsakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítmény többszöri adagolása után 2–< 18 éves kor közötti gyermekek és serdülők esetében, akik az invazív aspergillosis kezelésére pozakonazolt kaptak. Az adatok a 10. táblázatban láthatók. A betegeket 2 korcsoportba sorolták (2-< 12 év; 12-< 18 év). Lásd az 5.1 pont.

táblázat: Dinamikus egyensúlyi geometriai átlag (geometriai CV%) farmakokinetikai

paraméterek*.

† § ¶

Kor- Gyógyszer N AUC0-24 óra Cavg Cmax Cmin Tmax CL/F

csoport forma

(ng×óra/ml) (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml) (óra) (l/óra)

2 - < 12 év iv. 9 61 900 2580 3630 1710 1,50 2,56 esek és (49,8) (49,8) (30,8) (82,2) (1,25- (47,8) ≤ 40 kg 1,77)

PSZ 6 45 200 1880 2220 1370 7,00 3,25 (30,2) (30,2) (26,5) (41,8) (6,40- (34,6) 7,20)

12 < 18 é iv. 13 60 800 2530 3510 1740 1,50 4,41 v és (35,6) (35,6) (26,8) (48,5) (1,30- (41,8) > 40 kg 1,63)

tabletta 10 47 800 1990 2250 1 580 7,15 6,27 (52,7) (52,7) (48,3) (62,6) (6,70- (52,7) 7,30) iv.= pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz; PSZ=pozakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz; tableta = pozakonazol gyomornedv-ellenálló tabletta; AUC0-24 óra = a plazmakoncentráció–idő-görbe alatti terület a 0. időpillanattól a 24. óráig; Cavg = időátlagos koncentrációk (azaz AUC0-24 óra/24óra); Cmax = maximális megfigyelt koncentráció; Cmin = minimális megfigyelt plazmakoncentráció; Tmax = maximális megfigyelt koncentráció ideje; CL /F = teljes testre vonatkozó látszólagos clearance *Becsült paraméterek, csak N > 2-nél jelentett (kivéve egy beteget [≥ 2 - < 12 év], aki tablettát kapott és 2 beteget [≥ 12 - < 18 years], akik PSZ-t kaptak † Néhány betegnél 2 érték (1 az iv. adagolásra és 1 az oralis adagolásra) § Medián (minimum-maximum) ¶ Clearance (CL az iv.-nél és CL/F a PSZ-nél vagy a tablettánál)

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

patkányokon végzett, ismételt dózisú biztonságossági farmakológiai vizsgálatban a terápiásan kialakulónál 2,1-szer nagyobb szisztémás expozíció esetén. Patkányoknál és majmoknál emelkedett szisztolés és artériás vérnyomást észleltek (legfeljebb 29 Hgmm) a humán terápiás dózisok esetén kialakulónál 2,1-szer, illetve 8,5-szer nagyobb szisztémás expozíciók esetén.

A pozakonazol nem volt genotoxikus az in vitro és in vivo vizsgálatokban. A karcinogenitási vizsgálatok az emberre kifejtett különös veszélyt nem igazoltak.

Egy nem klinikai, nagyon fiatal kutyákkal (2–8 hetes kortól adagolva) végzett vizsgálatban, a pozakonazolt intravénásan adagolva, az agykamra megnagyobbodásának magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg a kezelt állatokban a kontroll állatokhoz képest. Nem figyeltek meg különbséget az agykamra megnagyobbodásának incidenciájában a kontroll és a kezelt állatok között a következő 5 hónapos terápiamentes időszak után. Nem volt neurológiai, viselkedésbeli vagy fejlődési abnormalitás az ilyen eltéréssel rendelkező kutyákban, és nem tapasztaltak hasonló agyi abnormalitást sem a fiatal kutyáknak (4 napostól a 9 hónapos korig) adott orális pozakonazol, sem a fiatal kutyáknak (10 hetestől a 23 hetes korig) adott intravénás pozakonazol alkalmazása mellett. Ennek az eltérésnek a klinikai jelentősége nem ismert.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag Hipromellóz-acetát-szukcinát Mikrokristályos cellulóz Hidroxipropilcellulóz (E463) Szilícium-dioxid fogászati célra Kroszkarmellóz-nátrium Magnézium-sztearát

Tablettabevonat Poli(vinil-alkohol) Makrogol 3350 Titán-dioxid (E171) Talkum Sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Noxafil 100 mg gyomornedv-ellenálló tabletta átnyomós alumínium fedőfóliával ellátott laminált PVC/ poliklorotrifluoroetilén buborékcsomagolásban.

Noxafil 100 mg gyomornedv-ellenálló tabletta 24 (2×12) vagy 96 (8×12) tablettát tartalmazó buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/05/320/002 24 tabletta EU/1/05/320/003 96 tabletta

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. október 25. Az forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. szeptember 30.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

{ÉÉÉÉ. hónap}

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Noxafil 300 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

300 mg pozakonazolt tartalmaz injekciós üvegenként. 18 mg pozakonazolt tartalmaz milliliterenként.

Ismert hatású segédanyagok 462 mg (20 mmol) nátriumot tartalmaz egy injekciós üveg. 6680 mg ciklodextrint tartalmaz (nátrium-szulfobutiléter-béta-ciklodextrin [SBECD] formájában) egy injekciós üveg.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). Tiszta, színtelen vagy halványsárga oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Noxafil koncentrátum oldatos infúzióhoz a következő invazív gombafertőzések kezelésére javallott felnőtteknél és legalább 2 éves gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.2 és 5.1 pont):

Invazív aspergillosis;
Fusariosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re rezisztens, illetve,

akik az amfotericin B-t nem tolerálják;

Chromoblastomycosis és mycetoma, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége

itrakonazolra rezisztens, illetve akik az itrakonazolt nem tolerálják;

Coccidioidomycosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re,

itrakonazolra vagy flukonazolra rezisztens, illetve, akik ezeket a gyógyszereket nem tolerálják.

Rezisztencia akkor állapítható meg, ha a terápiás dózisban legalább 7 napon át adott hatásos antifungalis kezelés mellett a fertőzés rosszabbodik, vagy nem javul.

A Noxafil koncentrátum oldatos infúzióhoz javallott továbbá invazív gombafertőzések megelőzésére legalább 2 éves gyermekeknek és serdülőknek, valamint felnőtteknek (lásd 5.1 pont) a következő esetekben:

Olyan betegeknek, akik akut myeloid leukaemia (AML) vagy myelodysplasiás szindróma

(MDS) miatt remisszió-indukció kemoterápiában részesülnek, mely várhatóan elhúzódó neutropeniához vezet, és akiknél az invazív gombafertőzés kialakulásának nagy a kockázata;

Haemopoeticus őssejt-transzplantációban (HSCT) részesült betegeknek, akik graft versus host

reakció miatt nagy dózisú immunszuppresszív kezelést kapnak, és akiknél az invazív gombafertőzés kialakulásának nagy a kockázata.

Kérjük, tanulmányozza át a Noxafil belsőleges szuszpenzió alkalmazási előírását az oropharyngealis candidiasis esetén felnőtteknél történő alkalmazásra vonatkozólag.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Orális alkalmazásra rendelkezésre állnak más gyógyszerformák. Az orális alkalmazásra való áttérés javasolt, amint azt a betegek állapota lehetővé teszi (lásd 4.4 pont).

A javasolt adagolást az 1. táblázat tartalmazza.

táblázat: Javasolt dózis

Javallat Dózis és kezelési időtartam

Invazív aspergillosis kezelése Felnőttek: A telítő dózis 300 mg naponta kétszer az első napon, ezt követően 300 mg naponta egyszer. A kezelés javasolt teljes időtartama 6 – 12 hét. Lehet váltani az intravénás és az orális alkalmazás között, amennyiben ez klinikailag indokolt.

2–< 18 éves gyermekek és serdülők:

A telítő dózis 6 mg/ttkg (legfeljebb 300 mg) naponta kétszer az első napon, ezt követően 6 mg/ttkg (legfeljebb 300 mg) naponta egyszer. A kezelés javasolt teljes időtartama 6–12 hét. Lehet váltani az intravénás és az orális alkalmazás között, amennyiben ez klinikailag indokolt.

Rezisztens invazív	Felnőttek:
gombafertőzés (IGF)/az első	300 mg telítő dózis naponta két alkalommal az első napon, majd
vonalbeli kezelésre intoleráns,	300 mg naponta egyszer ezt követően. A kezelés időtartama az
IGF-ben szenvedő betegek	alapbetegség súlyosságától, az immunszuppresszióból való

felépüléstől és a klinikai választól függ.

2–< 18 éves gyermekek és serdülők:

Invazív gombafertőzés Felnőttek: megelőzése 300 mg telítő dózis naponta két alkalommal az első napon, majd 300 mg naponta egyszer ezt követően. A kezelés időtartama a neutropeniából, illetve az immunszuppresszióból való felépüléstől függ. Akut myeloid leukaemiás vagy myelodysplasiás szindrómában szenvedő betegek esetében a Noxafil profilaktikus alkalmazását több nappal a neutropenia feltételezett kialakulását megelőzően meg kell kezdeni, és a 3 neutrofilszám mm -enként 500 sejt fölé való emelkedését követő további 7 napig kell folytatni.

Javallat Dózis és kezelési időtartam

2–< 18 éves gyermekek és serdülők:

6 mg/ttkg (legfeljebb 300 mg) telítő dózis naponta két alkalommal az első napon, ezt követően 6 mg/ttkg (legfeljebb 300 mg) naponta egyszer. A kezelés időtartama az alapbetegség súlyosságától, az immunszuppresszióból való felépüléstől függ. Akut myeloid leukaemiás vagy myelodysplasiás szindrómában szenvedő betegek esetében a Noxafil profilaktikus alkalmazását több nappal a neutropenia feltételezett kialakulását megelőzően 3 meg kell kezdeni, és a neutrofilszám mm -enként 500 sejt fölé való emelkedését követő további 7 napig kell folytatni.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance <50 ml/min) az intravénás vivőanyag, a nátrium-szulfobutiléter-béta-ciklodextrin (SBECD) akkumulációja várható. Az ilyen betegeknél a Noxafil orális gyógyszerformáját kell alkalmazni, kivéve, ha a beteg számára nyújtott előny/kockázat értékelés a Noxafil koncentrátum oldatos infúzióhoz használatát indokolja. Az ilyen betegeknél a szérum kreatininszinteket szorosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok.

Az alkalmazás módjaA Noxafilt lassú intravénás infúzióban (iv.) körülbelül 90 perc alatt kell beadni centrális vénába centrális vénás katéterrel vagy perifériásan bevezetett centrális katéterrel (PICC) (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont). A Noxafil koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt nem szabad bólus injekcióban beadni.

Ha centrális vénás katéter nem áll rendelkezésre, egyszeri infúzió beadható perifériás vénás kanülön keresztül. Ha az infúzió perifériás vénás kanülön keresztül kerül beadásra, azt körülbelül 30 perc alatt be kell adni, hogy csökkenjen az infúzió helyén fellépő reakciók valószínűsége (lásd 4.8 pont).

A gyógyszer alkalmazás előtti elkészítésére és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Együttadás ergot-alkaloidokkal (lásd 4.5 pont).

Együttadás a HMG-KoA-reduktáz-inhibitor szimvasztatinnal, lovasztatinnal és atorvasztatinnal (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hepatobiliaris betegségek Májreakciókról (pl. enyhe vagy közepes mértékű emelkedés a GPT, GOT [ALAT, ASAT], alkalikus foszfatáz, összbilirubin szintjében és/vagy klinikailag megnyilvánuló hepatitis) számoltak be a pozakonazol-kezelés alatt. Az emelkedett májfunkciós értékek a kezelés leállítását követően általában normalizálódtak, és néhány esetben ez a kezelés megszakítása nélkül is bekövetkezett. Ritkán súlyosabb májreakciókat jelentettek, melyek kimenetele halálos volt (lásd 4.8 pont).

A pozakonazol májkárosodásban szenvedő betegeknél csak körültekintéssel alkalmazható, mivel ezeknél a betegeknél a pozakonazol plazmaszintje megemelkedhet (lásd 5.2 pont).

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek monitorozása A plazmaexpozíció különbözőségeiből adódóan a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket az áttöréses gombafertőzés veszélye miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.2 és 5.2 pont).

•	Veleszületett vagy szerzett QTc-intervallum-megnyúlás;
•	Cardiomyopathia, különösen szívelégtelenség fennállása esetén;
•	Sinus bradycardia;
•	Fennálló szimptómás ritmuszavarok;
•	Egyidejűleg adott olyan gyógyszerek, amelyek ismerten megnyújtják a QTc-intervallumot (a

4.3 pontban említetteken túl). Az elektrolitzavarokat, különösen a kálium-, magnézium- vagy kalciumszintet érintő eltéréseket, a pozakonazol-kezelés előtt és annak ideje alatt monitorozni, és szükség szerint korrigálni kell. A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz beadása után a betegeknél az átlag maximális plazmakoncentrációk (Cmax) a 4-szeresükre emelkednek a belsőleges oldat alkalmazása után észlelthez képest. Nem zárható ki a QTc-intervallumra gyakorolt nagyobb hatás. Fokozott elővigyázatosság szükséges az olyan esetekben, amikor a pozakonazolt perifériásan adják be, mivel az ajánlott 30 perces infúziós idő tovább növelheti a Cmax–ot.

Vinkrisztin-toxicitás Az azoltípusú antifungalis szerek – beleértve a pozakonazolt is – vinkrisztinnel történő együttes alkalmazását neurotoxicitással és egyéb súlyos mellékhatásokkal hozták összefüggésbe, beleértve a görcsrohamokat, a perifériás neuropathiát, a nem megfelelő antidiuretikus hormon szekréció szindrómát és a paraliticus ileust is. Az azol típusú antifungalis szereket – beleértve a pozakonazolt is – olyan, vinca alkaloidot – köztük vinkrisztint is – kapó betegek számára kell fenntartani, akiknél nincs alternatív antifungalis kezelési lehetőség (lásd 4.5 pont).

Thromboembóliás események A thromboemboliás eseményeket a pozakonazol intravénás infúzióhoz való koncentrátum lehetséges rizikójaként azonosították be, azonban a klinikai vizsgálatok során ezek nem léptek fel. Thrombophlebitis előfordult a klinikai vizsgálatok során. Fokozottan oda kell figyelni a thromboembóliás eseményekre utaló bármilyen panaszra vagy tünetre (lásd 4.8 és 5.3 pont).

Ismert hatású segédanyagok Nátrium A készítmény 462 mg (20 mmol) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi nátriumbevitel 23%-ának. A készítmény maximális napi dózisa megfelel a WHO által ajánlott maximális napi nátriumbevitel 46%-ának. A Noxafil 300 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz magas nátriumtartalmú készítménynek tekinthető, amit alacsony sótartalmú étrend esetén különösen figyelembe kell venni.

Ciklodextrin A készítmény 6680 mg ciklodextrint tartalmaz injekciós üvegenként.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az alábbi információ a pozakonazol belsőleges oldat vagy korai tabletta gyógyszerforma adataiból származik. A pozakonazol belsőleges oldattal kapcsolatos összes gyógyszerinterakció releváns a pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz esetében is, kivéve azokat, amelyek a pozakonazol felszívódását befolyásolják (a gyomor pH-ja és motilitása).

Rifabutin A rifabutin (300 mg naponta egyszer) a pozakonazol Cmax- (maximális plazmakoncentráció) és AUC- (a plazmakoncentráció – idő görbe alatti terület) értékét 57%-ra, illetve 51%-ra csökkentette. A pozakonazol és a rifabutin, valamint hasonló induktorok (pl. rifampicin) együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot. A pozakonazol hatását a rifabutin plazmaszintjeire lásd alább.

Efavirenz Az efavirenz (400 mg naponta egyszer) a pozakonazol Cmax- és AUC-értékét 45%-kal, illetve 50%-kal csökkentette. A pozakonazol és az efavirenz együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot.

napon, aztán 400 mg naponta kétszer 8 napon át) Cmax- és AUC-értékét sorrendben 21%-kal,

illetve 23%-kal csökkentette. Nem ismert a pozakonazol foszamprenavir szintjére gyakorolt hatása, amikor a foszamprenavirt ritonavirrel együtt adják.

CYP3A által metabolizált HMG-KoA-reduktáz-inhibitorok (pl. szimvasztatin, lovasztatin és atorvasztatin) A pozakonazol jelentősen növelheti azoknak a HMG-KoA-reduktázinhibitoroknak a plazmaszintjét, amelyeket a CYP3A4 metabolizál. Ezen HMG-KoA-reduktázinhibitorokkal történő kezelést abba kell hagyni a pozakonazol-kezelés idején, mivel az emelkedett plazmaszinteket rhabdomyolysissel hozták összefüggésbe (lásd 4.3 pont).

Midazolám és egyéb CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinek A pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg naponta egyszer 10 napon át) 83%-kal emelte az intravénásan adott midazolám (0,05 mg/ttkg) expozícióját (AUC) egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban. Egy másik, egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban az ismételt dózisú, pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg naponta kétszer 7 napon át) az intravénásan adott midazolám (0,4 mg egy dózisban) Cmax- és AUC-értékét átlagosan 1,3-szeresére, illetőleg 4,6-szeresére (tartomány: 1,7-szerestől 6,4-szeresig) emelte. A 7 napon át napi kétszer 400 mg dózisban adagolt pozakonazol belsőleges szuszpenzió az intravénásan adott midazolám Cmax-értékét 1,6-szeresére, AUC-értékét 6,2-szeresére (tartomány: 1,6-szerestől 7,6-szeresig) emelte. A pozakonazol mindkét dózisa a szájon át adott midazolám (2 mg egyszeri per os dózis) Cmax- és AUCértékét sorrendben 2,2-szeresére, illetőleg 4,5-szeresére emelte. Ezenkívül egyidejű adagolás idején a pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg vagy 400 mg) 3-4 óráról mintegy 8-10 órára nyújtotta meg a midazolám átlagos terminális felezési idejét. Amikor pozakonazolt valamilyen, a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó benzodiazepinnel (pl. midazolám, triazolám, alprazolám) adják együtt, a szedáció megnyúlásának veszélye miatt javasolt a dózis módosításának a mérlegelése (lásd 4.4 pont), valamint az adott CYP3A4-en keresztül metabolizálódó benzodiazepin alkalmazási előírását is el kell olvasni..

Vinca-alkaloidok A vincaalkaloidok (pl. vinkrisztin és vinblasztin) többsége a CYP3A4 szubsztrátja. Az azol típusú antifungalis szerek, beleértve a pozakonazolt is, vinkrisztinnel történő együttes alkalmazását súlyos mellékhatásokkal hozták összefüggésbe (lásd 4.4 pont). A pozakonazol emelheti a vinca-alkaloidok plazmakoncentrációit, ami neurotoxicitást és egyéb súlyos mellékhatásokat okozhat. Ezért az azol típusú antifungalis szereket – beleértve a pozakonazolt is – olyan, vinca alkaloidot – köztük a vinkrisztint is – kapó betegek számára kell fenntartani, akiknél nincs alternatív antifungalis kezelési lehetőség.

Rifabutin Orális alkalmazás után a pozakonazol a rifabutin Cmax- és AUC-értékét 31%-kal, illetve 72%-kal emelte. A pozakonazol és rifabutin együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot (a rifabutin hatását a pozakonazol plazmaszintjeire lásd előbb). Ezen gyógyszerek együttadása esetén a teljes vérkép és az emelkedett rifabutin-szintekkel összefüggő mellékhatások (pl. uveitis) gondos monitorozása javasolt.

Szirolimusz Az ismételt dózisú orálisan adott pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer 16 napon át) a szirolimusz (2 mg egyszeri dózis) Cmax- és AUC-értékét sorrendben, átlagosan 6,7-szeresére, illetve 8,9-szeresére (tartomány: 3,1-szerestől 17,5-szeresig) emelte egészséges egyéneknél. Nem ismert a pozakonazol szirolimuszra kifejtett hatása a betegekben, de várhatóan variábilis, mivel a betegekben a pozakonazol expozíciója változó. Nem ajánlott a pozakonazol szirolimusszal való együttes alkalmazása, és ezt, amikor csak lehetséges, el kell kerülni. Ha az együttes alkalmazást elkerülhetetlennek tartják, a pozakonazol-kezelés elkezdésekor a szirolimusz dózisának nagymértékű csökkentése javasolt, és nagyon gyakran ellenőrizni kell a szirolimusz minimális koncentrációját a teljes vérben. Meg kell határozni a szirolimusz koncentrációját a pozakonazollal történő kezelés elkezdésekor, az együttes alkalmazás idején, valamint a kezelés leállításakor, és a szirolimusz dózisát ennek megfelelően módosítani kell. Megjegyzendő, hogy pozakonazollal történő együttes alkalmazáskor a szirolimusz minimális koncentrációja és AUC-je közötti kapcsolat megváltozik. Ennek eredményeképp a terápiás értékhatárok közé eső minimális szirolimusz-koncentrációk szubterápiás szinteket eredményezhetnek. Ezért a szokásos terápiás tartomány felső felébe eső minimális koncentrációkat kell megcélozni, és gondosan figyelni kell a panaszokat és a klinikai tüneteket, laboratóriumi paramétereket és szövetbiopsziákat.

Takrolimusz A pozakonazol a takrolimusz (0,05 mg/ttkg egy dózisban) Cmax- és AUC-értékét 121%-kal, illetve 358%-kal emelte. A klinikai hatásossági vizsgálatok során kórházi felvételt és/vagy a pozakonazol leállítását szükségessé tevő, klinikailag jelentős kölcsönhatásokat észleltek. A pozakonazol-kezelés elkezdésekor már takrolimuszt kapó betegeknél a takrolimusz dózisának csökkentése javasolt (pl. az aktuális dózis kb. egyharmadára). A takrolimusz vérszintjét ezután gondosan monitorozni kell a pozakonazollal történő együttes alkalmazás idején, valamint a kezelés leállításakor, és a takrolimusz dózisát szükség szerint kell változtatni.

HIV-proteáz-inhibitorok Mivel a HIV-proteáz-inhibitorok a CYP3A4 szubsztrátjai, a pozakonazol várhatóan emeli ezen retrovírus elleni készítmények plazmaszintjét. Pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer) és atazanavir (300 mg naponta egyszer) 7 napon át egészséges egyéneknek történő egyidejű alkalmazását követően az atazanavir Cmax- és AUC-értéke átlagosan 2,6-szeresével, illetve 3,7-szeresével (tartomány: 1,2-szerestől 26-szorosig) emelkedett. Pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer) és atazanavir, valamint ritonavir (300 mg és 100 mg naponta egyszer) 7 napon át egészséges egyéneknek történő egyidejű adását követően az atazanavir Cmax- és AUC-értéke átlagosan 1,5-szeresével, illetve 2,5-szeresével (tartomány: 0,9-szerestől 4,1-szeresig) emelkedett. A pozakonazolnak az atazanavirral vagy atazanavirral és ritonavirral történő kezeléshez való hozzáadása a plazma bilirubin szintjének emelkedésével járt együtt. Pozakonazollal történő egyidejű alkalmazáskor javasolt a retrovírus elleni készítmények – melyek a CYP3A4-szubsztrátjai – mellékhatásainak és toxicitásának gyakori monitorozása.

Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt. A pozakonazol nem alkalmazható terhesség alatt, hacsak az anyai előny nem múlja felül egyértelműen a lehetséges magzati kockázatot.

Termékenység A pozakonazolnak legfeljebb 180 mg/ttkg (embernél 300 mg-os intravénás adagolási séma mellett mért expozíció 2,8-szerese) dózisban nem volt hatása a hím patkányok termékenységére, illetve legfeljebb 45 mg/ttkg (embernél 300 mg-os intravénás adagolási séma mellett mért expozíció 3,4-szerese) dózisban a nőstény patkányok termékenységére. A pozakonazol emberi termékenységre gyakorolt hatásának felméréséhez nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges

képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítménnyel kezelt betegek esetében leggyakrabban jelentett mellékhatás a hasmenés (9%), a hányinger (8%), a bőrkiütés (6%), a hypokalaemia (5%) és a hányás (5%) volt.

A leggyakrabban jelentett mellékhatás (> 25%) a pozakonazol-kezelés intravénás fázisában megjelenő hasmenés, napi egyszeri 300 mg dózisnál (32%) volt.

A leggyakrabban jelentett, a napi egyszeri 300 mg pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény adásának felfüggesztéséhez vezető mellékhatás a bőrkiütés (2%), pulmonalis mycosis (2%) és az AML (1%) volt.

Egészséges önkéntesek bevonásával végzett kezdeti vizsgálatokban, a 30 percig perifériás vénás kanülön keresztül beadott egyszeri dózis pozakonazol-infúzió következtében 12%-ban fordult elő (4%-ban thrombophlebitis) infúzió helyén fellépő reakció. A perifériás vénás kanülön keresztül beadott többszöri dózis pozakonazol következtében trombophlebitis lépett fel (60%-os előfordulás). Ezért a soron következő vizsgálatokban a pozakonazolt centrális vénás katéterrel adták be. Amikor centrális vénás katéter nem állt rendelkezésre, a betegek 30 percig egyszeri infúziót kaptak perifériás vénás kanülön keresztül. A 30 percnél tovább tartó perifériás infúziós idő az infúzió helyén fellépő reakciók és a thrombophlebitis magasabb incidenciájához vezet.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások a következő előfordulási gyakoriság szerint vannak csoportosítva: nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 – <1/10); nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100); ritka ( 1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

táblázat: Mellékhatások*

Szervrendszeri kategória Mellékhatás Gyakoriság

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri neutropenia Gyakori

betegségek és tünetek

tünetek

túlérzékenységi reakció Ritka

Endokrin betegségek és tünetek mellékvesekéreg-elégtelenség, csökkent Ritka szérum-gonadotropin, pseudoaldosteronismus

Anyagcsere- és táplálkozási elektrolitegyensúly-zavar, anorexia, Gyakori betegségek és tünetek étvágytalanság, hypokalaemia, hypomagnesaemia

hyperglykaemia, hypoglykaemia Nem gyakori

Pszichiátriai kórképek szokatlan álmok, zavartság, alvászavar Nem gyakori

pszichés zavarok, depresszió Ritka

Idegrendszeri betegségek és tünetek paraesthesia, szédülés, aluszékonyság, Gyakori fejfájás, dysgeusia

konvulziók, neuropathia, hypaesthesia, Nem gyakori tremor, aphasia, insomnia

cerebrovascularis történés, Ritka encephalopathia, perifériás neuropathia, ájulás

Szembetegségek és szemészeti homályos látás, photophobia, csökkent Nem gyakori tünetek látásélesség diplopia, scotoma Ritka

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv halláskárosodás Ritka

betegségei és tünetei

§ Szívbetegségek és a szívvel hosszú QT-szindróma , kóros Nem gyakori § kapcsolatos tünetek elektrokardiogram , palpitatio, bradycardia, supraventricularis extrasystolék, tachycardia

torsade de pointes, hirtelen halál, kamrai Ritka tachycardia, keringés-légzésleállás, szívelégtelenség, myocardialis infarctus

Érbetegségek és tünetek hypertonia Gyakori

hypotonia, thrombophlebitis, vasculitis Nem gyakori

tüdőembólia, mélyvénás trombózis Ritka

Légzőrendszeri, mellkasi és köhögés, epistaxis, csuklás, orrdugulás, Nem gyakori mediastinalis betegségek és tünetek mellhártyafájdalom, tachypnoe pulmonalis hypertonia, interstitialis Ritka pneumonia, pneumonitis

Emésztőrendszeri betegségek és hányinger Nagyon gyakori

tünetek

hányás, hasi fájdalom, hasmenés, Gyakori dyspepsia, szájszárazság, flatulencia, székrekedés, anorectalis diszkomfortérzés

pancreatitis, abdominalis distensio, Nem gyakori enteritis, gyomortáji diszkomfortérzés, böfögés, gastrooesophagealis refluxbetegség, szájüregi oedema

gastrointestinalis vérzés, ileus Ritka

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek emelkedett májfunkciós értékek Gyakori (emelkedett GPT [ALAT], emelkedett GOT [ASAT], emelkedett bilirubin, emelkedett alkalikus foszfatáz, emelkedett GGT)

hepatocellularis károsodás, hepatitis, Nem gyakori sárgaság, hepatomegalia, cholestasis, májtoxicitás, abnormális májfunkció

§ májelégtelenség , cholestaticus hepatitis, Ritka hepatosplenomegalia, májérzékenység, csillagnaevusok

A bőr és a bőr alatti szövet bőrkiütés, pruritus Gyakori

betegségei és tünetei

szájfekély, alopecia, dermatitis, erythema, Nem gyakori petechiák Stevens–Johnson-szindróma, vesicularis Ritka bőrkiütés

§ fényérzékenységi reakció Nem ismert

A csont- és izomrendszer, valamint hátfájás, nyakfájás, izom- és Nem gyakori

a kötőszövet betegségei és tünetei csontfájdalom, végtagfájdalom

Vese- és húgyúti betegségek és akut veseelégtelenség, veseelégtelenség, Nem gyakori tünetek emelkedett kreatininszint renalis tubularis acidosis, interstitialis Ritka nephritis

A nemi szervekkel és az emlőkkel menstruációs zavar Nem gyakori

kapcsolatos betegségek és tünetek

emlőfájdalom Ritka

Általános tünetek, az alkalmazás láz, asthenia, fáradtság Gyakori

helyén fellépő reakciók

ödéma, fájdalom, hidegrázás, rossz Nem gyakori közérzet, mellkasi diszkomfortérzés, gyógyszer-intolerancia, nyugtalanságérzés, nyálkahártya-gyulladás nyelvödéma, arcödéma Ritka

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok megváltozott gyógyszerszintek, csökkent Nem gyakori eredményei foszforszint, abnormális mellkas-röntgen

A belsőleges szuszpenziónál, a gyomornedv-ellenálló tablettánál, a koncentrátum oldatos infúzióhoz és a

gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítménynél megfigyelt mellékhatások alapján. § Lásd 4.4 pont.

Kiválasztott mellékhatások leírása Máj- és epebetegségek, illetve tünetek A forgalomba hozatalt követő felügyelet kapcsán halálos kimenetelű májkárosodást jelentettek (lásd 4.4 pont).

QTc-intervallum-megnyúlás A pozakonazol alkalmazásával összefüggő QTc-intervallum-megnyúlást jelentettek (lásd 4.4 pont).

Az infúzió beadásával kapcsolatos reakciók A pozakonazol infúziós alkalmazása során az infúzió beadásával kapcsolatos reakciókat jelentettek, beleértve a beadás helyén jelentkező fájdalmat, a beadás helyén jelentkező phlebitist és a beadás helyén jelentkező thrombosist is (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz, a pozakonazol gyomornedv-ellenálló tabletta, és a pozakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítményt 31 gyermek és serdülő bevonásával értékelték, akiknek életkora 2 és < 18 év között volt, és a diagnózisuk lehetséges, valószínű vagy igazolt invazív aspergillosis volt. Az inzavív aspergillosisban szenvedő gyermekek és serdülők esetében a pozakonazol biztonságossági profilja összhangban volt a pozakonazol ismert biztonságossági profiljával.

4.9 Túladagolás

Nincs tapasztalat a koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény túladagolásával.

A pozakonazol nem távolítható el hemodialízissel. Pozakonazol túladagolás esetén speciális kezelés nem áll rendelkezésre. Szupportív terápia alkalmazandó.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás gomba elleni szerek, triazolszármazékok, ATC-kód: J02A C04.

Hatásmechanizmus A pozakonazol gátolja a lanoszterol-14α-demetiláz enzimet (CYP51), amely az ergoszterolbioszintézis egyik alapvető lépését katalizálja.

Az alábbi in vitro adatok állnak rendelkezésre, ám ezek klinikai jelentősége nem ismert. Egy, a 2010 és 2018 közötti időszakból származó > 3000 klinikai penészgomba izolátummal végzett surveillance vizsgálatban a nem Aspergillus gombák 90%-a az alábbi in vitro minimális gátló koncentrációt (MIC; minimal inhibitory concentration) mutatta: Mucorales spp (n = 81) 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n = 65) 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n = 15) 0,5 mg/l, és Purpureocillium lilacinum (n = 21) 1 mg/l.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

P 5520-as vizsgálat (a pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítménnyel végzett áthidaló (bridging) vizsgálat) A nem összehasonlító, multicentrikus, vizsgálatban a pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény farmakokinetikai tulajdonságait, biztonságosságát és tolerálhatóságát értékelték.

Az 5520-as vizsgálatba összesen 279 betegek vontak be, beleértve azt a 268 beteget, akik legalább egy dózis pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt kaptak. A 0. kohorsz vizsgálati csoportban a centrális vénába adott egyszeri dózis pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz tolerálhatóságát vizsgálták. Az 1. és 2. kohorsz vizsgálati csoport olyan AML-ben vagy MDS-ben szenvedő betegekből állt, akik nemrég részesültek kemoterápiában és akiknél már kialakult vagy feltételezhetően ki fog alakulni jelentős neutropenia. Két eltérő adagolást vizsgáltak az 1. és 2. kohorsz vizsgálati csoportban: 200 mg kétszer az első nap, majd 200 mg naponta egyszer ezután (1. kohorsz vizsgálati csoport) és 300 mg kétszer az első napon, majd ezt követően 300 mg naponta egyszer (2. kohorsz vizsgálati csoport)

A 3. kohorsz vizsgálati csoport a következő betegekből állt: 1) AML-ben vagy MDS-ben szenvedő betegek, akik nemrég részesültek kemoterápiában és akiknél már kialakult vagy feltételezhetően ki fog alakulni jelentős neutropénia vagy 2) haemopoeticus őssejt-transzplantációban (HSCT) részesült betegeknek, akik immunszuppresszív kezelést kapnak a graft versus host betegség (GvHD) megelőzésére. Ilyen típusú betegeket előzőleg már vizsgáltak a pozakonazol belsőleges szuszpenzió egy pivotális kontrollos vizsgálatában. Az 1. és 2. kohorsz vizsgálati csoport farmakokinetikai és biztonságossági eredményei alapján a 3. kohorsz vizsgálati csoport minden alanya 300 mg-ot kapott kétszer az első napon, majd ezt követően 300 mg-ot naponta egyszer.

A teljes betegpopuláció átlagéletkora 51 év volt (tartomány: 18–82 év), 95%-uk volt fehér bőrű, a legnagyobb etnikum a spanyol- vagy latinajkú volt (92%), és 55% volt férfi. A vizsgálatban 155 (65%) AML-ben vagy MDS-ben szenvedő beteget, és 82 (35%) HSCT-ben részesült beteget kezeltek, amelyek vizsgálat kezdetekor fennálló primer betegségek voltak. Farmakokinetikai mintasorozatot gyűjtöttek az 1. napon és a dinamikus egyensúlyi állapot elérésekor a 14. napon az 1. és 2. kohorsz vizsgálati csoport minden alanyától, és a 10. napon a 3. kohorsz

vizsgálati csoportban az alanyok egyik alcsoportjától. Farmakokinetikai analízissorozat alapján a 300 mg naponta egyszeri dózissal kezelt betegek 94%-a 500–2500 ng/ml Cav dinamikus egyensúlyi állapotot ért el [Cav a pozakonazol átlagos koncentrációja dinamikus egyensúlyi állapotban, amelyet AUC/adagolási intervallum (24 óra) hányadosaként számoltak ki]. Ezt az expozíciót a pozakonazol belsőleges szuszpenzió farmakokinetikája/farmakodinámiája alapján választották. Azok a vizsgálati alanyok, akik 300 mg naponta egyszeri dózist kaptak, átlagosan 1500 ng/ml Cav dinamikus egyensúlyi állapotot értek el.

A betegek 300 mg dózisban kaptak pozakonazol- (n = 288) kezelést koncentrátum oldatos infúzióhoz- vagy tabletta formájában naponta egyszer (naponta kétszer az első napon). A komparátor csoportba tartozó betegek vorikonazolt (n = 287) kaptak vagy 6 mg/ttkg dózisban intravénásan naponta kétszer az első napon, majd a továbbiakban 4 mg/ttkg-ot naponta kétszer, vagy orálisan 300 mg-ot naponta kétszer az első napon, majd ezt követően 200 mg-ot naponta kétszer. A kezelés medián időtartama 67 nap (pozakonazol) és 64 nap (vorikonazol) volt.

A beválasztás szerinti (intent-to-treat, ITT) populációban (valamennyi beteg, aki a vizsgálati készítmény legalább egy dózisát megkapta) 288 beteg kapott pozakonazolt és 287 beteg kapott vorikonazolt. A teljes elemzési halmazhoz (full analysis set, FAS) tartozó populáció az ITT populáción belül egy olyan alcsoport, ami valamennyi azon vizsgálati alanyt magában foglalja, akiket független megítélés alapján igazoltan vagy valószínűleg invazív aspergillosisban szenvedő betegként soroltak be: 163 vizsgálati alanyt a pozakonazol karra és 171 vizsgálati alanyt a vorikonazol karra. Erre a két csoportra vonatkozóan az összmortalitást a 3. táblázat, az általános globális klinikai választ a 4. táblázat tartalmazza.

táblázat: Pozakonazol invazív aspergillosis kezelésére, 1. vizsgálat: összmortalitás a 42. napon és

a 84. napon az ITT és a FAS populációban

Pozakonazol Vorikonazol

Különbség* (95%-os Populáció N n (%) N n (%) CI) Mortalitás az ITT populációban a 288 44 (15,3) 287 59 (20,6) -5,3% (-11,6; 1,0)

napon

Mortalitás az ITT populációban a 288 81 (28,1) 287 88 (30,7) -2,5 % (-9,9; 4,9)

napon

Mortalitás a FAS populációban a 163 31 (19,0) 171 32 (18,7) 0,3% (-8,2; 8,8)

napon

Mortalitás a FAS populációban a 163 56 (34, 4) 171 53 (31,0) 3,1% (-6,9; 13,1)

napon

A Miettinen és Nurminen módszer alapján korrigált kezelési eltérés randomizációs tényező (mortalitás/gyenge eredmény kockázata)

alapján stratifikálva, a Cochran-Mantel-Haenszel súlyozási séma felhasználásával.

táblázat: Pozakonazol invazív aspergillosis kezelésére, 1. vizsgálat: a 6. héten és a 12. héten adott

globális klinikai válasz a FAS populációban

Pozakonazol Vorikonazol

Populáció N Siker (%) N Siker (%) Különbség* (95%-os CI) Globális klinikai válasz a FAS 163 73 (44,8) 171 78 (45,6) -0,6% (-11,2; 10,1) populációban a

héten

Globális klinikai válasz a FAS 163 69 (42,3) 171 79 (46,2) -3,4% (-13,9; 7,1) populációban a

héten

A sikeres globális klinikai választ részleges vagy teljes válasszal társult túlélésként határozták meg.

A pozakonazol belsőleges szuszpenzióval végzett vizsgálatok összefoglalása

Invazív aspergillosis A szájon át adott, napi 800 mg, több részletre elosztott pozakonazol belsőleges szuszpenziót az invazív aspergillosis kezelésére olyan betegeknél vizsgálták, akik amfotericin B-re (a liposzómás gyógyszerformákat is beleértve) vagy itrakonazolra rezisztens betegségben szenvedtek, illetve akik intoleránsak voltak ezen gyógyszerekkel szemben, egy nem összehasonlító, mentő („salvage”) kezelési vizsgálatban. A klinikai kimenetelt egy egészségügyi adatok retrospektív áttekintéséből származó külső kontrollcsoport eredményeivel hasonlították össze. A külső kontrollcsoport 86, a rendelkezésre álló terápiával (lásd az előbbiekben) nagyjából ugyanabban az időben és ugyanazokon a helyszíneken kezelt betegből állt, mint a pozakonazollal kezelt betegek. Az aspergillosisos esetek nagy részét mind a pozakonazol-csoportban (88%), mind a külső kontrollcsoportban (79%) a megelőző kezelésre rezisztensnek tekintették.

Amint az 5. táblázat mutatja, sikeres választ (teljes vagy részleges gyógyulás) a kezelés végén a pozakonazollal kezelt betegek 42%-nál észleltek, szemben a külső csoport 26%-ával. Ez azonban nem egy prospektív, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálat volt, ezért a külső kontrollcsoporttal történő miden összehasonlítást körültekintően kell értékelni.

táblázat: A pozakonazol belsőleges szuszpenzió összesített hatásossága invazív aspergillosisban a

kezelés végén, külső kontrollcsoporttal összehasonlítva Pozakonazol belsőleges Külső kontrollcsoport szuszpenzió Teljes válasz 45/107 (42%) 22/86 (26%)

Sikeresség fajonként

Minden eset mikológiailag megerősítve 3

Aspergillus spp.	34/76	(45%)	19/74	(26%)
A. fumigatus	12/29	(41%)	12/34	(35%)
A. flavus	10/19	(53%)	3/16	(19%)
A. terreus	4/14	(29%)	2/13	(15%)
A. niger	3/5	(60%)	2/7	(29%)

3 Beleértve más kevésbé gyakori fajokat vagy az ismeretlen fajokat

C/I98-as és P01899-es vizsgálat (invazív gombafertőzések [IGF] profilaxisa) Két randomizált, kontrollos, profilaxisvizsgálatot végeztek invazív gombafertőzések kialakulása szempontjából nagy kockázatú betegek körében.

Mindkét vizsgálatban az aspergillosis volt a leggyakoribb, áttörő infekció. A két vizsgálat eredményeit lásd a 6. és 7. táblázatban. A pozakonazol-profilaxisban részesült betegeknél a kontrollcsoporthoz viszonyítva ritkábban fordult elő áttörő Aspergillus fertőzés.

táblázat: Az invazív gombafertőzés profilaxisának klinikai vizsgálati eredményei

a

Vizsgálat Pozakonazol Kontroll P-érték

belsőleges szuszpenzió

Az igazolt/valószínű IGF-es betegek százaléka (%)

b

Kezelési időtartam

d

1899 7/304 (2) 25/298 (8) 0,0009

e

316 7/291 (2) 22/288 (8) 0,0038

c

Rögzített időtartam

d

1899 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031

d

316 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740 FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol. a: FLU/ITZ (1899-es vizsgálat); FLU (316-os vizsgálat). b: Az 1899-es vizsgálat esetében ez az intervallum a randomizációtól a vizsgált készítmény utolsó adagolását követő további 7 napig terjedt; a 316-os vizsgálat esetében ez az intervallum a vizsgált készítmény első adagolásától az utolsó adagolást követő további 7 napig terjedt. c: Az 1899-es vizsgálat esetében ez az intervallum a randomizációtól a randomizációt követő 100 napig terjedt; a 316-os vizsgálat esetében ez az intervallum a kiindulástól a kiindulást követő 111 napig terjedt. d: Összes randomizált e: Összes kezelt

táblázat: Az invazív gombafertőzés profilaxisának klinikai vizsgálati eredményei

a

Vizsgálat Pozakonazol belsőleges Kontroll

szuszpenzió

Az igazolt/valószínű Aspergillosisos betegek százaléka (%)

b

Kezelési időtartam

d

1899 2/304 (1) 20/298 (7)

e

316 3/291 (1) 17/288 (6)

c

Fix időtartamú

d

1899 4/304 (1) 26/298 (9)

d

Az 1899-es vizsgálatban szignifikáns csökkenés mutatkozott a bármely okból bekövetkező halálozásban a pozakonazol javára [POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. A Kaplan–Meier-féle becslés alapján a randomizációt követő legfeljebb 100 napig a túlélés valószínűsége a pozakonazolt kapók körében szignifikánsan nagyobb volt. Ez a túlélési előny akkor is megmutatkozott, ha az értékelés a bármely okból bekövetkezett halálozást (P= 0,0354), illetve akkor is, ha az IGF-hez kapcsolódó halálozást (P = 0,0209) vette figyelembe.

Gyermekek és serdülők A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz farmakokinetikáját és biztonságosságát 115, 2 – <18 éves gyermek és serdülő bevonásával értékelték egy nem randomizált, multicentrikus, nyílt, szekvenciális dózis-eszkalációs

vizsgálatban (097-es vizsgálat). Ismert vagy várható neutropeniában szenvedő, legyengült immunrendszerű gyermekek és serdülők 3,5 mg/ttkg, 4,5 mg/ttkg vagy 6 mg/ttkg pozakonazolt kaptak naponta (naponta kétszer az 1. napon). Mind a 115 vizsgálati alany kezdetben pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz-kezelésben részesült legalább 7 napon keresztül, majd 63 vizsgálati alanyt átállítottak a gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióval kezelt karra. Az átlag összesített kezelési időtartam (pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz és koncentrátum oldatos infúzióhoz) valamennyi vizsgálati alanyra vonatkozóan 20,6 nap volt (lásd 5.2 pont).

A PN104-es vizsgálat egy nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amelybe 31 olyan gyermeket és serdülőt vontak be, akiknél lehetséges, valószínű vagy igazolt volt az invazív aspergillosis (IA, az EORTC/MSG kritériumai alapján), és közülük 9-nél az IA valószínű vagy igazolt volt. A résztvevőket 2 korcsoportba osztották: az 1-es korcsoport (n=14) medián életkora 8,0 év volt, a 2-es korcsoportban (n=17) pedig 14,0 év volt (12–17 év).

A másodlagos hatásossági végpont az átfogó klinikai válasz (részleges vagy teljes válasz) volt a 6. és

hétig (teljes elemzési halmaz, n=31), valamint az invazív aspergillosis kiújulása a kezelés utáni

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Noxafil 300 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az invazív gombafertőzések kezelése és megelőzése indikációban. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Eloszlás 300 mg pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz 90 percig történő adását követően az átlagos maximális plazmakoncentráció az infúzió végén 3280 ng/ml (74% CV) volt. A pozakonazol farmakokinetikája az adagolással arányosan változik a terápiás adagolási tartományban (200-300 mg) adott egy vagy több dózis adását követően. A pozakonazol megoszlási térfogata 261 liter, amely extravaszkuláris eloszlásra utal.

A pozakonazol nagymértékben kötődik (> 98%) fehérjékhez, elsősorban szérumalbuminhoz.

Biotranszformáció A pozakonazolnak nincs jelentős keringő metabolitja. A keringő metabolitok nagy része a pozakonazol glükuronid-konjugátuma, és csak kis mennyiségben figyeltek meg oxidatív (CYP450 által mediált) metabolitokat. A vizelettel és széklettel ürülő metabolitok a pozakonazol szuszpenzió radioizotóppal jelölt dózisának mintegy 17%-át teszik ki.

Elimináció 300 mg pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény adását követően a pozakonazol 14 lassan eliminálódik, az átlagos felezési ideje (t½) 27 óra, átlagos clearance-e 7,3 l/óra. C-gyel jelölt pozakonazol szuszpenzió adását követően a radioaktivitás elsősorban a székletből volt kimutatható (az izotóppal jelölt dózis 77%-a), aminek a fő összetevője az anyavegyület volt (az izotóppal jelölt

dózis 66%-a). A vesén keresztül történő kiválasztás alárendelt jelentőségű, az izotóppal jelölt dózis 14%-a ürül ki a vizelettel (az izotóppal jelölt dózis < 0,2%-a az anyavegyület). Az egyensúlyi állapotú plazmakoncentráció 300 mg-os dózis alkalmazása esetén (telítő dózis naponta kétszer az

napon, majd naponta egyszer ezután) 6 nap alatt alakul ki.

Egyetlen dózis pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény beadását követően a plazmakoncentráció az 50–200 mg-os dózistartományban az adagolással arányosnál nagyobb mértékben növekedett; összehasonlításképp, a 200–300 mg dózistartományban az adagolással arányos növekedést figyeltek meg.

táblázat: A pozakonazol dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentrációinak populáció

Kezelési rend Populáció Cavg (ng/ml) Cmin (ng/ml)

Profilaxis 1550 1330 (874; 2690) (667; 2400) Tabletta-(éhomi) Invazív aspergillosis 1780 1490 kezelése (879; 3540) (663; 3230) Profilaxis 1890 1500 Koncentrátum (1100; 3150) (745; 2660) oldatos Invazív infúzióhoz aspergillosis 2240 1780 kezelése (1230; 4160) (874; 3620)

A pozakonazol betegekre vonatkoztatott populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatja, hogy a rassznak, a nemnek a vesekárosodásnak és a betegség jellegének (profilaktikus alkalmazás vagy kezelés) nincs klinikailag jelentős hatása a pozakonazol farmakokinetikájára.

Nem A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz farmakokinetikája hasonló férfiakban és nőkben.

Idősek A biztonságosság tekintetében nem figyeltek meg általában különbséget az idős és fiatal betegek között.

A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és tabletta populációs farmakokinetikai modellje azt mutatja, hogy a pozakonazol clearance-e összefüggésben van az életkorral. A pozakonazol Cavg-értéke a fiatal és az idős (≥ 65 éves) betegeknél általában hasonló; azonban a nagyon időseknél (≥ 80 éves) a Cavg-érték általában 11%-kal nő. Emiatt a nagyon idős (≥ 80 éves) betegek szoros monitorozása javasolt a nemkívánatos események tekintetében.

A pozakonazol tabletta farmakokinetikája a fiatal és az idős (≥ 65 éves) vizsgálati alanyoknál hasonló.

Az életkor szerinti farmakokinetikai különbségek nem tekinthetőek klinikailag relevánsnak, így dózismódosításra nincs szükség.

Rassz A különböző rasszok esetén nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű adat a pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz vonatkozásában.

Testtömeg A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és tabletta populációs farmakokinetikai modellje azt mutatja, hogy a pozakonazol clearance-e és a testtömeg között összefüggés van. 120 kg-nál nagyobb testtömegű betegeknél a Cavg-érték 25%-kal csökkent, valamint az 50 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél a Cavg-érték 19%-kal emelkedett.

Emiatt a 120 kg-nál nagyobb testtömegű betegeket az áttöréses gombafertőzés veszélye miatt szoros monitorozás alatt javasolt tartani.

Vesekárosodás Egyetlen dózis pozakonazol belsőleges szuszpenzió adását követően az enyhe és mérsékelt 2 mértékben károsodott veseműködés (n=18, Cl cr ≥ 20 ml/perc/1,73 m ) nem befolyásolta a pozakonazol farmakokinetikáját; így dózismódosítás nem szükséges. Súlyos vesekárosodásban 2 szenvedő alanyoknál (n=6, Cl cr < 20 ml/perc/1,73 m ) a pozakonazol AUC-je nagymértékben variábilis volt [>96% CV (variancia-koefficiens)] az egyéb vesecsoportokkal összehasonlítva [<40% CV]. Mivel azonban a pozakonazol nem választódik ki a vesén keresztül jelentős mértékben, a súlyosan károsodott veseműködés várhatóan nem hat a pozakonazol farmakokinetikájára, így a dózis módosítása nem javasolt. A pozakonazol nem távolítható el hemodialízissel. Az expozíció variabilitása miatt a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket az áttöréses gombafertőzés veszélye miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.2 pont).

Hasonló ajánlások érvényesek a pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményre is; jóllehet a pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítménnyel nem végeztek specifikus vizsgálatot.

Májkárosodás Enyhe (Child–Pugh A stádium), közepesen súlyos (Child–Pugh B stádium) vagy súlyos (Child–Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél (csoportonként hat fő) egyetlen 400 mg-os, szájon át adott pozakonazol belsőleges szuszpenzió dózist követően az átlagos AUC 1,3–1,6-szor magasabb volt, mint a normális májfunkciójú, egyebekben hasonló tulajdonságú kontroll betegeknél. A szabad koncentrációkat nem mérték, így nem zárható ki, hogy a szabad pozakonazol-expozíció nagyobb mértékben növekedett, mint az össz AUC esetén megfigyelt 60%-os növekedés. Az eliminációs felezési idő (t½) a csoportok adott sorrendjében kb. 27 óráról legfeljebb ~43 órára növekedett. A dózis módosítása az enyhétől a súlyos fokúig terjedő májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt, de a magasabb plazmaexpozíció lehetősége miatt elővigyázatosság ajánlott.

Gyermekek és serdülők

A 097-es vizsgálatban 2 – < 18 éves, neutropéniás gyermekeknél és serdülőknél alkalmazott pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és a pozakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítmény farmakokinetikai paramétereinek átlagait több dózis adását követően a 9. táblázat tartalmazza. A betegeket 2 korcsoportba osztották, és pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és a pozakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítményt kaptak 6 mg/ttkg (legfeljebb 300 mg) dózisban naponta egyszer (az

napon kétszer) (lád 5.1 pont).

táblázat: Dinamikus egyensúlyi geometriai átlag (geometriai CV%) farmakokinatikai

pareméterek

† ‡

Korcsoport Gyógyszer N AUC0-24 óra Cavg* Cmax Cmin tmax CL/F

forma

(ng×óra/ml) (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml) (óra) (l/óra)

2 – < 7 évesek iv. 17 31 100 1300 3060 626 1,75 3,27 (48,9) (48,9) (54,1) (104,8) (1,57- (49,3) 1,83)

PSZ 7 23 000 960 1510 542 4,00 4,60 (47,3) (47,3) (43,4) (68,8) (2,17- (35,2) 7,92)

7 – 17 évesek iv. 24 44 200 1840 3340 1160 1,77 4,76 (41,5) (41,5) (39,4) (60,4) (1,33- (55,7) 6,00)

PSZ 12 25 000 1040 1370 713 2,78 8,39 (184,3) (184,3) (178,5) (300,6) (0,00- (190,3) 4,00)

iv.= pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz; PSZ=pozakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz; AUC0-24 óra = a plazmakoncentráció–idő-görbe alatti terület a

időpillanattól a 24. óráig; * Cavg = időátlagos koncentrációk (azaz, AUC0-24 óra/24óra), Cmax = maximális

megfigyelt koncentráció; Cmin = minimális megfigyelt plazmakoncentráció; tmax = maximális megfigyelt koncentráció ideje; CL/F = teljes testre vonatkozó látszólagos clearance † Medián (minimum-maximum) ‡ Clearance (CL az iv.-nél és CL/F a PSZ-nél)

A pozakonazol farmakokinetikáját értékelő populációs farmakokinetikai modell és a pediátriai betegeknél becsült expozíciók alapján a dinamikus egyensúlyi állapotú, hozzávetőlegesen 1200 ng/ml pozakonazol átlagos koncentrációja (Cavg) és a Cavg ≥ 500 ng/ml expozíciós célértéke a betegek hozzávetőleg 90%-ánál elérhető a pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és a gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz ajánlott dózisánál. Populációs farmakokinetikai modellel végzett szimulációk a legalább 40 kg testtömegű gyermekek és serdülők 90%-ánál Cavg ≥ 500 ng/ml értéket becsülnek a pozakonazol gyomernedv-ellenálló tabletta felnőtteknek ajánlott dózisának alkalmazását követően (300 mg naponta kétszer az 1. napon, majd a

naptól 300 mg naponta egyszer).

Pozakonazol belsőleges szuszpenzió farmakokinetikáját vizsgálták gyermekgyógyászati betegek esetében. Napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzió több részletben történő, invazív gombafertőzés kezelésére történő adását követően az átlagos minimum plazmakoncentráció 12, 8– <18 év közötti betegnél (776 ng/ml) hasonló volt a 194, 18 és 64 éves kor közötti betegnél észlelthez (817 ng/ml). Nem állnak rendelkezésre 8 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok. Úgyszintén, a profilaktikus vizsgálatokban a pozakonazol átlagos dinamikus egyensúlyi koncentrációja (Cavg) hasonló volt a tíz serdülőnél (13–< 18 év) a felnőtteknél (≥ 18 évesek) tapasztaltakéhoz.

A 104-es vizsgálatban a populációs farmakokinetikai modell paramétereinek átlagait határozták meg a pozakonazol tabletta, a pozakonazol koncentrátum infúziós oldathoz, valamint a pozakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítmény többszöri adagolása után 2-< 18 év közötti gyermekek és serdülők esetében, akik az invazív aspergillosis kezelésére pozakonazolt kaptak. Az adatok a 10. táblázatban láthatók. A betegeket 2 korcsoportba sorolták (2– < 12 év; 12–< 18 év). Lásd az 5.1 pont.

táblázat: Dinamikus egyensúlyi geometriai átlag (geometriai CV%) farmakokinatikai

pareméterek*.

† § ¶

Kor- Gyógyszer N AUC0-24 óra Cavg Cmax Cmin Tmax CL/F

csoport forma e

(ng×óra/ml) (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml) (óra) (l/óra)

2– iv. 9 61 900 2580 3630 1710 1,50 2,56 < 12 évese (49,8) (49,8) (30,8) (82,2) (1,25- (47,8) k és ≤ 40 1,77) kg PSZ 6 45 200 1880 2220 1370 7,00 3,25 (30,2) (30,2) (26,5) (41,8) (6,40- (34,6) 7,20)

12–< 18 év iv. 13 60 800 2530 3510 1740 1,50 4,41 és > 40 kg (35,6) (35,6) (26,8) (48,5) (1,30- (41,8) 1,63)

tabletta 10 47 800 1990 2250 1 580 7,15 6,27 (52,7) (52,7) (48,3) (62,6) (6,70- (52,7) 7,30) iv.= pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz; PSZ=pozakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz; tableta = pozakonazol gyomornedv-ellenálló tabletta; AUC0-24 óra = a plazmakoncentráció–idő-görbe alatti terület a 0. időpillanattól a 24. óráig; Cavg = időátlagos koncentrációk (azaz AUC0-24 óra/24óra); Cmax = maximális megfigyelt koncentráció; Cmin = minimális megfigyelt plazmakoncentráció; Tmax = maximális megfigyelt koncentráció ideje; CL /F = teljes testre vonatkozó látszólagos clearance *Becsült paraméterek, csak N > 2-nél jelentett (kivéve egy beteget [≥ 2–< 12 év], aki tablettát kapott és 2 beteget [≥ 12–< 18 years], akik PSZ-t kaptak † Néhány betegnél 2 érték (1 az iv. adagolásra és 1 az oralis adagolásra) § Medián (minimum-maximum) ¶ Clearance (CL az iv.-nél és CL/F a PSZ-nél vagy a tablettánál)

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Neuronalis phospholipidosis jelentkezett kutyáknál 3 hónapos kezelés esetén, melynek során a szisztémás expozíció humán terápiás dózisok esetén kialakulónál alacsonyabb volt. Ezt az eltérést egy éven át kezelt majmoknál nem észlelték. Tizenkét hónapos, kutyákon és majmokon végzett neurotoxicitási vizsgálatokban nem figyeltek meg a központi vagy a perifériás idegrendszerre kifejtett funkcionális hatásokat a terápiás értéknél nagyobb szisztémás expozíció esetén.

Nem észleltek az elektrokardiogramra kifejtett hatásokat, a QT- és QTc-intervallumot is beleértve, egy majmokon végzett, ismételt dózisú biztonságossági farmakológiai vizsgálatban 300 mg intravénás infúzióban adagolt emberi terápiás dózisok esetén kialakuló koncentrációknál 8,9-szer nagyobb maximális plazmakoncentrációk esetén. Az echocardiographia nem igazolt kardiális dekompenzációt egy patkányokon végzett, ismételt dózisú biztonságossági farmakológiai vizsgálatban a terápiásan kialakulónál 2,2-szer nagyobb szisztémás expozíció esetén. Patkányoknál és majmoknál emelkedett szisztolés és artériás vérnyomást észleltek (legfeljebb 29 Hgmm) a humán terápiás dózisok esetén kialakulónál 2,2-szer, illetve 8,9-szer nagyobb szisztémás expozíciók esetén.

Egy esetben dózisfüggetlen thrombus/tüdőembólia fordult elő az 1 hónapos, ismételt dózisú, majmokkal végzett vizsgálatban. Ennek az észlelésnek a klinikai jelentősége nem ismert.

malformációt, dystokiát, megnyúlt vemhességet, csökkent átlagos alomméretet és postnatalis életképességet okozott. Nyulaknál a pozakonazol embriotoxikusnak bizonyult a terápiás dózisok esetén kialakulónál nagyobb expozíció mellett. A többi azoltípusú gomba elleni szerhez hasonlóan ezeket a reprodukcióra kifejtett hatásokat a kezeléssel összefüggő, a szteroid-bioszintézisre kifejtett hatásokra vezetik vissza.

A pozakonazol nem volt genotoxikus az in vitro és in vivo vizsgálatokban. A karcinogenitási vizsgálatok az emberre kifejtett különös veszélyt nem igazoltak.

Egy nem klinikai, nagyon fiatal kutyákkal (2–8 hetes kortól adagolva) végzett vizsgálatban, a pozakonazolt intravénásan adagolva, az agykamra megnagyobbodásának magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg a kezelt állatokban a kontroll állatokhoz képest. Nem figyeltek meg különbséget az agykamra megnagyobbodásának incidenciájában a kontroll és a kezelt állatok között a következő 5 hónapos terápiamentes időszak után. Nem volt neurológiai, viselkedésbeli vagy fejlődési abnormalitás az ilyen eltéréssel rendelkező kutyákban, és nem tapasztaltak hasonló agyi abnormalitást sem a fiatal kutyáknak (4 napostól a 9 hónapos korig) adott orális pozakonazol, sem a fiatal kutyáknak (10 hetestől a 23 hetes korig) adott intravénás pozakonazol-kezelés mellett. Ennek az eltérésnek a klinikai jelentősége nem ismert.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium-szulfobutiléter-béta-ciklodextrin (SBECD) dinátrium-edetát sósav [a pH beállításához] nátrium-hidroxid [a pH beállításához] injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

A Noxafilt tilos hígítani a következőkkel: Ringer-laktát-oldattal 5%-os glükóz Ringer-laktát-oldattal 4,2%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

Mikrobiológiai megfontolásból a készítményt feloldás után azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, az oldat legfeljebb 24 órán keresztül tárolható hűtőszekrényben 2°C–8°C-on. Ezt a gyógyszert kizárólag egyszer szabad felhasználni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

16,7 ml oldatot tartalmazó I-es típusú üveg injekciós üveg bróm-butil gumidugóval és alumínium fóliával lezárva.

Kiszerelés: 1 db injekciós üveg

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A Noxafil koncentrátum oldatos infúzióhoz beadására vonatkozó utasítások

Várjon, amíg a hűtött Noxafil szobahőmérsékletűre melegszik.
Aszeptikus körülmények között adjon hozzá 16,7 ml pozakonazolt egy kompatibilis, a kívánt

(1 mg/ml-nél nem hígabb, de 2 mg/ml-nél nem töményebb) végkoncentrációtól függően 150 ml és 283 ml közötti mennyiségű oldószert (az oldószerek listáját lásd alább) tartalmazó infúziós zsákhoz (vagy palackhoz).

Adja be lassú intravénás infúzióban a centrális vénába centrális vénás katéterrel vagy

perifériásan bevezetett centrális katéterrel (PICC) körülbelül 90 perc alatt. A Noxafil koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt nem szabad bólus injekcióban beadni.

Ha centrális vénás katéter nem áll rendelkezésre, egyszeri infúzió beadható perifériás vénás

kanülön keresztül olyan mennyiségben, amely körülbelül 2 mg/ml-es koncentrációt eredményez. Ha az infúzió perifériás vénás kanülön keresztül kerül beadásra, azt körülbelül 30 perc alatt be kell adni.

Figyelmeztetés: A klinikai vizsgálatokban az ugyanabba a vénába adott többszöri

perifériás infúzió az infúzió helyén fellépő reakciókat eredményezett (lásd 4.8 pont).

A Noxafilt egyszer szabad felhasználni.

A következő gyógyszerek adhatóak be egyidőben ugyanazzal az intravénás szerelékkel (vagy kanüllel) a Noxafil koncentrátum oldatos infúzióhoz készítménnyel együtt:

Amikacin-szulfát Kaszpofungin Ciprofloxacin Daptomicin Dobutamin-hidroklorid Famotidin Filgrasztim Gentamicin-szulfát Hidromorfon-hidroklorid Levofloxacin Lorazepam Meropenem Mikafungin Morfium-szulfát Norepinefrin-bitartrát Kálium-klorid Vankomicin-hidroklorid

Semmilyen más, a fenti táblázatban nem szereplő készítményt nem szabad együtt beadni a Noxafillal ugyanabban az intravénás szerelékben (vagy kanülben).

Az alkalmazás előtt a Noxafil koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt meg kell nézni, hogy nem tartalmaz-e részecskéket. A Noxafil oldat színe színtelen vagy halványsárga. Az e tartományban lévő színváltozatok nem befolyásolják a készítmény minőségét.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Ez a gyógyszer kizárólag az alábbiakban felsorolt gyógyszerekkel keverhető:

5%-os glükóz vizes oldat 0,9%-os nátrium-klorid 0,45%-os nátrium-klorid 5%-os glükóz és 0,45%-os nátrium-klorid 5%-os glükóz és 0,9%-os nátrium-klorid 5%-os glükóz és 20 mEq kálium-klorid

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/05/320/004 1 injekciós üveg

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. október 25. Az forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. szeptember 30.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

{ÉÉÉÉ. hónap}

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Noxafil 300 mg gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz

300 mg pozakonazolt tartalmaz tasakonként. Az elkészítést követően a gyomornedv-ellenálló belsőleges szuszpenzió koncentrációja hozzávetőlegesen 30 mg milliliterenként.

Ismert hatású segédanyagok 0,28 mg/ml metil-parahidroxi-benzoátot (E218) és 0,04 mg/ml propil-parahidroxi-benzoátot tartalmaz a készítmény. 47 mg szorbitot (E420) tartalmaz milliliterenként a készítmény. 7 mg propilén-glikolt (E1520) tartalmaz milliliterenként a készítmény.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz. Törtfehérttől sárgáig terjedő színű por. Az oldószer zavaros, színtelen folyadék.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Noxafil gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz a következő invazív gombafertőzések kezelésére javallott legalább 2 éves gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.2 és 5.1 pont):

Invazív aspergillosis;
Fusariosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re rezisztens, illetve,

akik az amfotericin B-t nem tolerálják;

Chromoblastomycosis és mycetoma, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége

itrakonazolra rezisztens, illetve akik az itrakonazolt nem tolerálják;

Coccidioidomycosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re,

itrakonazolra vagy flukonazolra rezisztens, illetve, akik ezeket a gyógyszereket nem tolerálják.

Rezisztencia akkor állapítható meg, ha a terápiás dózisban legalább 7 napon át adott hatásos antifungalis kezelés mellett a fertőzés rosszabbodik, vagy nem javul.

A Noxafil gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz javallott továbbá invazív gombafertőzések megelőzésére a következő, legalább 2 éves és gyermekeknek és serdülőknek, valamint felnőtteknek:

Olyan betegeknek, akik akut myeloid leukaemia (AML) vagy myelodysplasiás szindróma

(MDS) miatt remisszió-indukció kemoterápiában részesülnek, mely várhatóan elhúzódó neutropeniához vezet, és akiknél az invazív gombafertőzés kialakulásának nagy a kockázata;

Haemopoeticus őssejt-transzplantációban (HSCT) részesült betegeknek, akik graft versus host

reakció miatt nagy dózisú immunszuppresszív kezelést kapnak, és akiknél az invazív gombafertőzés kialakulásának nagy a kockázata.

Kérjük, tanulmányozza át a Noxafil belsőleges szuszpenzió alkalmazási előírását az oropharyngealis candidiasis esetén történő alkalmazásra vonatkozólag.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Noxafil gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz és a Noxafil

belsőleges szuszpenzió nem helyettesíthető egymással.

A gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz nem helyettesíthető a belsőleges szuszpenzióval a különböző gyógyszerformákra vonatkozó eltérő adagolás miatt. Emiatt, kövesse az egyes gyógyszerformákra vonatkozó specifikus adagolási javaslatokat.

Adagolás A Noxafil gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz kizárólag gyermekek és serdülők (< 18 éves kor) részére javallott. Egyéb gyógyszerforma (Noxafil belsőleges szuszpenzió) hozzáférhető a felnőtt betegek (≥ 18 éves életkor) részére.

A 2–< 18 éves gyermekek és serdülők részére javasolt adagolást az 1. táblázat tartalmazza.

Egy kereskedelmi forgalomban elérhető Noxafil gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítményt tartalmazó tasak felhasználásakor a legnagyobb adagolási térfogat, amit egy 10 ml-es szájfecskendővel be lehet adni, az 8 ml, ami a 240 mg-os maximális dózisnak (vagyis a 40 kg testtömegű betegek ajánlott dózisának) felel meg. A 40 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekek és serdülők részére a pozakonazol tabletta ajánlott, amennyiben egészben le tudják nyelni a tablettát. Az adagolással kapcsolatos további információk a tabletta alkalmazási előírásában találhatóak.

táblázat: Javasolt dózis 2–< 18 éves és 10–40 kg testtömegű gyermekeknek és serdülőknek

Testtömeg (kg) Dózis (mennyiség)

10–< 12 kg	90 mg (3 ml)
12–< 17 kg	120 mg (4 ml)
17–< 21 kg	150 mg (5 ml)
21–< 26 kg	180 mg (6 ml)
26–< 36 kg	210 mg (7 ml)
36–40 kg	240 mg (8 ml)

Az 1. napon az ajánlott dózist kétszer kell beadni. Az 1. napot követően az ajánlott dózist naponta egyszer kell beadni.

A kezelés időtartama Az invazív aspergillosisban szenvededő betegek esetében a kezelés javasolt teljes időtartama 6– 12 hét. Rezisztens invazív gombafertőzésben (IGF) vagy az első vonalbeli kezelésre intoleráns, IGF-ben szenvedő betegek esetében a kezelés időtartama az alapbetegség súlyosságától, az immunszuppresszióból való felépüléstől és a klinikai választól függ. Akut myeloid leukaemiás vagy myelodysplasiás szindrómában szenvedő betegek esetében a Noxafil profilaktikus alkalmazását több nappal a neutropenia feltételezett kialakulását megelőzően meg kell 3 kezdeni, és a neutrofilszám mm -enként 500 sejt fölé való emelkedését követő további 7 napig kell folytatni. A kezelés időtartama a neutropeniából, illetve az immunszuppresszióból való felépüléstől függ.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás A vesekárosodás a pozakonazol farmakokinetikáját várhatóan nem befolyásolja, a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők A pozakonazol biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok.

Az alkalmazás módja Elkészítés után szájon át történő alkalmazásra.

A dózist az elkészítést követő 30 percen belül be kell adni szájon át.

A Noxafil gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítményt a csomagolásban található bemetszett hegyű fecskendővel kell beadni. A gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz elkészítésére és beadásra vonatkozó utasítások a 6.6 pontban és a használati útmutatóban találhatóak.

A Noxafil gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítmény étkezés közben vagy attól függetlenül alkalmazható (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Együttadás ergot-alkaloidokkal (lásd 4.5 pont).

Együttadás a HMG-KoA-reduktázinhibitor szimvasztatinnal, lovasztatinnal és atorvasztatinnal (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A pozakonazol májkárosodásban szenvedő betegeknél csak körültekintéssel alkalmazható, mivel ezeknél a betegeknél a pozakonazol plazmaszintje megemelkedhet (lásd 5.2 pont).

•	Veleszületett vagy szerzett QTc-intervallum-megnyúlás;
•	Cardiomyopathia, különösen szívelégtelenség fennállása esetén;
•	Sinus bradycardia;
•	Fennálló szimptómás ritmuszavarok;
•	Egyidejűleg adott olyan gyógyszerek, amelyek ismerten megnyújtják a QTc-intervallumot (a

Vinkrisztin toxicitás Az azoltípusú antifungalis szerek – beleértve a pozakonazolt is – vinkrisztinnel történő együttes alkalmazását neurotoxicitással és egyéb súlyos nem kívánatos eseményekkel hozták összefüggésbe, beleértve a görcsrohamokat, a perifériás neuropathiát, a nem megfelelő antidiuretikus hormon szekréció szindrómát és a paraliticus ileust is. Az azol típusú antifungalis szereket – beleértve a pozakonazolt is – olyan, vinca alkaloidot – köztük vinkrisztint is – kapó betegek számára kell fenntartani, akiknél nincs alternatív antifungalis kezelési lehetőség (lásd 4.5 pont).

Venetoklax toxicitás Erős CYP3A4-inhibitorok – beleértve a pozakonazolt is – venetoklaxszal (egy CYP3A4-szubsztrát) történő együttes alkalmazása növelheti a venetoklax alkalmazásával összefüggő toxicitások, beleértve a tumorlízis-szindróma (TLS) és a neutropenia kockázatát is (lásd 4.3 és 4.5 pont). Részletes információk a venetoklax alkalmazási előírásában találhatóak.

Ismert hatású segédanyagok Metil-parahidroxi-benzoát és propil- parahidroxi-benzoát Ez a készítmény metil-parahidroxi-benzoátot (E218) és propil- parahidroxi-benzoátot tartalmaz. Allergiás reakciókat okozhat (esetleg késleltetve).

Szorbit Ez a készítmény 47 mg szorbitot (E420) tartalmaz milliliterenként. A szájon át alkalmazandó készítmények esetében a szorbit befolyásolhatja az együttesen szájon át alkalmazott, egyéb gyógyszerek biohasznosulását. Örökletes fruktózintoleranciaban szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható.

Propilén-glikol Ez a készítmény 7 mg propilén-glikolt (E1520) tartalmaz milliliterenként.

Nátrium Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Rifabutin A rifabutin (300 mg naponta egyszer) a pozakonazol Cmax- (maximális plazmakoncentráció) és AUC

(a plazmakoncentráció–idő-görbe alatti terület) értékét 57%-ra, illetve 51%-ra csökkentette. A

pozakonazol és a rifabutin, valamint hasonló induktorok (pl. rifampicin) együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot. A pozakonazol hatását a rifabutin plazmaszintjeire lásd alább.

napon, aztán 400 mg naponta kétszer 8 napon át) Cmax- és AUC-értékét 21%-kal, illetve 23%-kal

csökkentette. Nem ismert a pozakonazol foszamprenavir szintjére gyakorolt hatása, amikor a foszamprenavirt ritonavirrel együtt adják.

Fenitoin A fenitoin (200 mg naponta egyszer) a pozakonazol Cmax- és AUC-értékét 41%-kal, illetve 50%-kal csökkentette. A pozakonazol és a fenitoin, valamint hasonló induktorok (pl. karbamazepin, fenobarbitál, primidon) együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot.

A pozakonazol hatásai más gyógyszerekre A pozakonazol a CYP3A4 hatásos inhibitora. A pozakonazolnak CYP3A4-szubsztráttal való együttadása a CYP3A4-szubsztrát expozíció nagyfokú növekedését eredményezheti, amit a takrolimuszra, szirolimuszra, atazanavirra és midazolámra kifejtett hatása szemléltet az alábbiakban. Elővigyázatosság ajánlott a pozakonazolnak az intravénásan adagolt CYP3A4-szubsztráttal való együttadásakor, továbbá a CYP3A4-szubsztrát dózisának csökkentésére is szükség lehet. Amennyiben a pozakonazolt olyan CYP3A4-szubsztráttal adják együtt, amelyet szájon át adagolnak, és amely esetében a plazmakoncentráció megemelkedése elfogadhatatlan mellékhatásokkal járhat, a CYP3A4-szubsztrát plazmakoncentrációját és/vagy a mellékhatásokat szorosan monitorozni, és az dózist szükség szerint módosítani kell. Számos interrakciós vizsgálatot végeztek egészséges önkénteseken, akikben magasabb a pozakonazol expozíciója, szemben a hasonló dózissal kezelt betegekénél. A pozakonazolnak a CYP3A4-szubsztrátra kifejtett hatása betegek esetében valamivel alacsonyabb lehet annál, mint amit egészséges önkénteseken figyeltek meg, és a betegek közötti eltérő pozakonazol-expozíciónak köszönhetően várhatóan eltérő lesz a betegek között. Egy betegen belül is eltérő lehet a pozakonazollal való együttes alkalmazásnak a CYP3A4-szubsztrát plazmaszintjére gyakorolt hatása.

kell hagyni a pozakonazol-kezelés idején, mivel az emelkedett plazmaszinteket rhabdomyolysissel hozták összefüggésbe (lásd 4.3 pont).

Midazolám és egyéb CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinek A pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg naponta egyszer 10 napon át) 83%-kal emelte az intravénásan adott midazolám (0,05 mg/ttkg) expozícióját (AUC) egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban. Egy másik, egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban az ismételt dózisú, pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg naponta kétszer 7 napon át) az intravénásan adott midazolám (0,4 mg egy dózisban) Cmax- és AUC-értékét átlagosan 1,3-szeresére, illetőleg 4,6-szeresére (tartomány: 1,7-szerestől 6,4-szeresig) emelte. A 7 napon át napi kétszer 400 mg dózisban adagolt pozakonazol belsőleges szuszpenzió az intravénásan adott midazolám Cmax-értékét 1,6-szeresére, AUC-értékét 6,2-szeresére (tartomány: 1,6-szerestől 7,6-szeresig) emelte. A pozakonazol mindkét dózisa a szájon át adott midazolám (2 mg egyszeri per os dózis) Cmax- és AUCértékét sorrendben 2,2-szeresére, illetőleg 4,5-szeresére emelte. Ezenkívül egyidejű adagolás esetén a pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg vagy 400 mg) 3–4 óráról 8–10 órára nyújtotta meg a midazolám átlagos terminális felezési idejét. Amikor a pozakonazolt valamilyen, a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó benzodiazepinnel (pl. midazolám, triazolám, alprazolám) adják együtt, a szedáció megnyúlásának veszélye miatt javasolt a dózis módosításának mérlegelése (lásd 4.4 pont), valamint az adott CYP3A4-en keresztül metabolizálódó benzodiazepin alkalmazási előírását is el kell olvasni.

Vinca-alkaloidok A vinca-alkaloidok (pl. vinkrisztin és vinblasztin) többsége a CYP3A4 szubsztrátja. Az azol típusú antifungalis szerek, beleértve a pozakonazolt is, vinkrisztinnel történő együttes alkalmazását súlyos mellékhatásokkal hozták összefüggésbe (lásd 4.4 pont). A pozakonazol emelheti a vinca-alkaloidok plazmakoncentrációit, ami neurotoxicitást és egyéb súlyos mellékhatásokat okozhat. Ezért az azol típusú antifungalis szereket – beleértve a pozakonazolt is – olyan, vinca alkaloidot – köztük a vinkrisztint is – kapó betegek számára kell fenntartani, akiknél nincs alternatív antifungalis kezelési lehetőség.

Rifabutin Orális alkalmazás után a pozakonazol a rifabutin Cmax- és AUC-értékét 31%-kal, illetve 72%-kal emelte. A pozakonazol és rifabutin együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot (a rifabutin hatását a pozakonazol plazmaszintjeire lásd fentebb). Ezen gyógyszerek együttadása esetén a teljes vérkép és az emelkedett rifabutin-szintekkel összefüggő mellékhatások (pl. uveitis) gondos monitorozása javasolt.

Szirolimusz Az ismételt dózisú pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer 16 napon át) a szirolimusz (2 mg egyszeri dózis) Cmax- és AUC-értékét sorrendben, átlagosan 6,7-szeresére, illetve 8,9-szeresére (tartomány: 3,1-szerestől 17,5-szeresig) emelte egészséges egyéneknél. Nem ismert a pozakonazol szirolimuszra kifejtett hatása a betegekben, de várhatóan variábilis, mivel a betegekben a pozakonazol expozíciója változó. Nem ajánlott a pozakonazol szirolimusszal való együttes alkalmazása, és ezt, amikor csak lehetséges, el kell kerülni. Ha az együttes alkalmazást elkerülhetetlennek tartják, a pozakonazol-kezelés elkezdésekor a szirolimusz dózisának nagymértékű csökkentése javasolt, és nagyon gyakran ellenőrizni kell a szirolimusz minimális koncentrációját a teljes vérben. Meg kell határozni a szirolimusz koncentrációját a pozakonazollal történő kezelés elkezdésekor, az együttes alkalmazás idején, valamint a kezelés leállításakor, és a szirolimusz dózisát ennek megfelelően módosítani kell. Megjegyzendő, hogy pozakonazollal történő együttes alkalmazáskor a szirolimusz minimális koncentrációja és AUC-je közötti kapcsolat megváltozik.

Ennek eredményeképp a terápiás értékhatárok közé eső minimális szirolimusz-koncentrációk szubterápiás szinteket eredményezhetnek. Ezért a szokásos terápiás tartomány felső felébe eső minimális koncentrációkat kell megcélozni, és gondosan figyelni kell a panaszokat és a klinikai tüneteket, laboratóriumi paramétereket és szövetbiopsziákat.

HIV-proteáz-inhibitorok Mivel a HIV-proteázinhibitorok a CYP3A4 szubsztrátjai, a pozakonazol várhatóan emeli ezen retrovírus elleni készítmények plazmaszintjét. Pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer) és atazanavir (300 mg naponta egyszer) 7 napon át egészséges egyéneknek történő egyidejű alkalmazását követően az atazanavir Cmax- és AUC-értéke átlagosan 2,6-szeresével, illetve 3,7-szeresével (tartomány: 1,2-szerestől 26-szorosig) emelkedett. Pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer) és atazanavir, valamint ritonavir (300 mg és 100 mg naponta egyszer) 7 napon át egészséges egyéneknek történő egyidejű adását követően az atazanavir Cmax- és AUC-értéke átlagosan 1,5-szeresével, illetve 2,5-szeresével (tartomány: 0,9-szerestől 4,1-szeresig) emelkedett. A pozakonazolnak az atazanavirral vagy atazanavirral és ritonavirral történő kezeléshez való hozzáadása a plazma bilirubin szintjének emelkedésével járt együtt. Pozakonazollal történő egyidejű alkalmazáskor javasolt a retrovírus elleni készítmények – melyek a CYP3A4-szubsztrátjai – mellékhatásainak és toxicitásának gyakori monitorozása.

(különösen hypercalcaemiát) eredményező, emelkedett tretinoin-expozícióhoz vezethet. Monitorozni kell a szérumkalcium-szinteket, és amennyiben szükséges, a tretinoin dózisának megfelelő módosítását fontolóra kell venni a pozakonazollal történő kezelés ideje alatt, valamint a kezelést követő napok során.

Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A pozakonazol terhes nőkön történő alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő információ. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.

Termékenység A pozakonazolnak legfeljebb 180 mg/ttkg (mely 300 mg mennyiségű tabletta adagolása mellett, a betegeknél mért dinamikus egyensúlyi (steady state) plazmakoncentráció 3,4-szeresének felel meg) dózisban nem volt hatása a hím patkányok termékenységére, illetve legfeljebb 45 mg/ttkg (mely 300 mg mennyiségű tabletta adagolása mellett, a betegeknél mért dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció 2,6-szeresének felel meg) dózisban a nőstény patkányok termékenységére. A pozakonazol emberi termékenységre gyakorolt hatásának felméréséhez nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges

képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A biztonságossági adatok felnőttekkel a belsőleges szuszpenzióval, az intravénás és a tabletta gyógyszerformákkal végzett klinikai vizsgálatokból, míg gyermekekkel és serdülőkkel az intravénás, a tabletta és a por szuszpenzióhoz gyógyszerformákkal végzett klinikai vizsgálatokból származnak. A kezelés alatt leggyakrabban jelentett mellékhatás az emelkedett glutamát-piruváttranszaminázszint (2,6%), az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint (3,5%) és a bőrkiütés (2,6%) volt.

táblázat: Mellékhatások*

Szervrendszeri kategória Mellékhatás Gyakoriság

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri neutropenia Gyakori

betegségek és tünetek

tünetek

túlérzékenységi reakció Ritka

Endokrin betegségek és tünetek mellékvesekéreg-elégtelenség, csökkent Ritka szérum-gonadotropin, pseudoaldosteronismus

Anyagcsere- és táplálkozási elektrolitegyensúly-zavar, anorexia, Gyakori betegségek és tünetek étvágytalanság, hypokalaemia, hypomagnesaemia

hyperglykaemia, hypoglykaemia Nem gyakori

Pszichiátriai kórképek szokatlan álmok, zavartság, alvászavar Nem gyakori

pszichés zavarok, depresszió Ritka

Idegrendszeri betegségek és tünetek paraesthesia, szédülés, aluszékonyság, Gyakori fejfájás, dysgeusia

konvulziók, neuropathia, hypaesthesia, Nem gyakori tremor, aphasia, insomnia

cerebrovascularis történés, Ritka encephalopathia, perifériás neuropathia, ájulás

Szembetegségek és szemészeti homályos látás, photophobia, csökkent Nem gyakori tünetek látásélesség diplopia, scotoma Ritka

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv halláskárosodás Ritka

betegségei és tünetei

§ Szívbetegségek és a szívvel hosszú QT-szindróma , kóros Nem gyakori § kapcsolatos tünetek elektrokardiogram , palpitatio, bradycardia, supraventricularis extrasystolék, tachycardia

torsade de pointes, hirtelen halál, kamrai Ritka tachycardia, keringés-légzésleállás, szívelégtelenség, myocardialis infarctus

Érbetegségek és tünetek hypertonia Gyakori

hypotonia, vasculitis Nem gyakori

tüdőembólia, mélyvénás trombózis Ritka

Emésztőrendszeri betegségek és hányinger Nagyon gyakori

tünetek

hányás, hasi fájdalom, hasmenés, Gyakori dyspepsia, szájszárazság, flatulencia, székrekedés, anorectalis diszkomfortérzés

pancreatitis, abdominalis distensio, Nem gyakori enteritis, gyomortáji diszkomfortérzés, böfögés, gastrooesophagealis refluxbetegség, szájüregi oedema

gastrointestinalis vérzés, ileus Ritka

hepatocellularis károsodás, hepatitis, Nem gyakori sárgaság, hepatomegalia, cholestasis, májtoxicitás, abnormális májfunkció

§ májelégtelenség , cholestaticus hepatitis, Ritka hepatosplenomegalia, májérzékenység, csillagnaevusok

A bőr és a bőr alatti szövet bőrkiütés, pruritus Gyakori

betegségei és tünetei

szájfekély, alopecia, dermatitis, erythema, Nem gyakori petechiák Stevens–Johnson-szindróma, vesicularis Ritka bőrkiütés

§ fényérzékenységi reakció Nem ismert

A csont- és izomrendszer, valamint hátfájás, nyakfájás, izom- és Nem gyakori

a kötőszövet betegségei és tünetei csontfájdalom, végtagfájdalom

Vese- és húgyúti betegségek és akut veseelégtelenség, veseelégtelenség, Nem gyakori tünetek emelkedett kreatininszint renalis tubularis acidosis, interstitialis Ritka nephritis

A nemi szervekkel és az emlőkkel menstruációs zavar Nem gyakori

kapcsolatos betegségek és tünetek

emlőfájdalom Ritka

Általános tünetek, az alkalmazás láz, asthenia, fáradtság Gyakori

helyén fellépő reakciók

ödéma, fájdalom, hidegrázás, rossz Nem gyakori közérzet, mellkasi diszkomfortérzés, gyógyszer-intolerancia, nyugtalanságérzés, nyálkahártya-gyulladás nyelvödéma, arcödéma Ritka

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok megváltozott gyógyszerszintek, csökkent Nem gyakori eredményei foszforszint, abnormális mellkas-röntgen

A belsőleges szuszpenziónál, a gyomornedv-ellenálló tablettánál, a koncentrátum oldatos infúzióhoz készítménynél és a

gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítménynél megfigyelt mellékhatások alapján. § Lásd 4.4 pont.

Kiválasztott mellékhatások leírása Máj- és epebetegségek, illetve tünetek A pozakonazol belsőleges szuszpenzió forgalomba hozatalát követő surveillance-e kapcsán halálos kimenetelű májkárosodást jelentettek (lásd 4.4 pont).

QTc-intervallum-megnyúlás A pozakonazol alkalmazásával összefüggő QTc-intervallum-megnyúlást jelentettek (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz, a pozakonazol tabletta, és a pozakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítményt 31 gyermek és serdülő bevonásával értékelték, akiknek életkora 2 és < 18 év között volt, és a diagnózisuk lehetséges, valószínű vagy igazolt invazív aspergillosis volt. Az inzavív aspergillosisban szenvedő gyermekek és serdülők esetében a pozakonazol biztonságossági profilja összhangban volt a pozakonazol ismert biztonságossági profiljával.

4.9 Túladagolás

Nincs tapasztalat a pozakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítmény túladagolásával.

A klinikai vizsgálatokban azok a betegek, akik a pozakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítményt legfeljebb 1600 mg/nap dózisban kapták, nem tapasztaltak olyan mellékhatásokat, melyek különböztek volna az alacsonyabb dózisok esetén jelentett mellékhatásoktól. Véletlen túladagolást egy betegnél jeleztek, aki 1200 mg pozakonazol belsőleges szuszpenziót vett be naponta kétszer három napon át. A vizsgáló nem észlelt mellékhatást.

A pozakonazol nem távolítható el hemodialízissel. Pozakonazol túladagolás esetén speciális kezelés nem áll rendelkezésre. Szupportív terápia alkalmazandó.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás gomba elleni szerek, triazolszármazékok, ATC-kód: J02AC04.

Hatásmechanizmus A pozakonazol gátolja a lanoszterol-14α-demetiláz enzimet (CYP51), amely az ergoszterolbioszintézis egyik alapvető lépését katalizálja.

Az alábbi in vitro adatok állnak rendelkezésre, ám ezek klinikai jelentősége nem ismert. Egy, a 2010 és 2018 közötti időszakból származó > 3000 klinikai penészgomba izolátummal végzett surveillance vizsgálatban a nem Aspergillus gombák 90%-a az alábbi in vitro minimális gátló koncentrációt (MIC; minimal inhibitory concentration) mutatta: Mucorales spp (n = 81) 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n = 65) 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n = 15) 0,5 mg/l, és Purpureocillium lilacinum (n = 21) 1 mg/l.

Elektrokardiogram-értékelés Egy 12 órás időszakban többször készítettek időzített EKG-t a pozakonazol belsőleges szuszpenzió alkalmazása előtt és alatt (400 mg naponta kétszer, magas zsírtartalmú táplálékkal) 173 egészséges, 18 és 85 év közötti önkéntes férfinál és nőnél. Nem figyeltek meg klinikailag releváns változást az átlagos (Fridericia-formulával számított) QTc-intervallumban a kiindulási értékekhez képest.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Gyermekek és serdülők A pozakonazol (Noxafil gyomornedv-ellenálló tabletta; Noxafil gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz; Noxafil koncentrátum oldatos infúzióhoz) biztonságosságát és hatásosságát igazolták 2–< 18 éves gyermekeknél és serdülőknél. A pozakonazol alkalmazását ezekben a korcsoportokban a felnőttek bevonásával végzett, célzott és megfelelően kontrollált pozakonazol-vizsgálatokból származó bizonyítékok támasztják alá; továbbá a gyermekek és serdülők bevonásával végzett vizsgálatok biztonságossági, farmakokinetikai és hatásossági adatai, illetve populációs farmakokinetikai modellekből származó adatok (lásd 5.2 pont)

A pozakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz és koncentrátum oldatos infúzióhoz farmakokinetikáját és biztonságosságát 115, 2 – < 18 éves gyermek és serdülő

bevonásával értékelték egy nem randomizált, multicentrikus, nyílt, szekvenciális dózis-eszkalációs vizsgálatban (097-es vizsgálat). Ismert vagy várható neutropeniás, legyengült immunrendszerű gyermekek és serdülők 3,5 mg/ttkg, 4,5 mg/ttkg vagy 6 mg/ttkg pozakonazolt kaptak naponta (naponta kétszer az 1. napon). Mind a 115 vizsgálati alany kezdetben pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz-kezelésben részesült legalább 7 napon keresztül, majd 63 vizsgálati alanyt állítottak át a gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz karra. Az átlag összesített kezelési időtartam (pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz) valamennyi vizsgálati alanyra vonatkozóan 20,6 nap volt (lásd 5.2 pont).

A PN104-es vizsgálat egy nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amelybe 31 olyan gyermeket és serdülőt vontak be, akiknél lehetséges, valószínű vagy igazolt volt invazív aspergillosis (IA, az EORTC/MSG kritériumai alapján), és közülük 9-nél az IA valószínű vagy igazolt volt. A résztvevőket 2 korcsoportba osztották: az 1-es korcsoport (n=14) medián életkora 8,0 év volt, a 2-es korcsoportban (n=17) pedig 14,0 év volt (12–17 év).

A másodlagos hatásossági végpont az átfogó klinikai válasz (részleges vagy teljes válasz) volt a 6. és

hétig (teljes elemzési halmaz, n=31), valamint az invazív aspergillosis kiújulása a kezelés utáni

28 nap során (responder populáció, n=25). Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél kedvező átfogó klinikai választ értek el a 6. hétig 67,7% volt (95%-os CI [48,6; 83,3]) és a 12. hétig 77,4%, volt (95%-os CI [58,9; 90,4]). Nem volt visszaesés a responder populációban a kezelés utáni 28 nap során.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Noxafil 300 mg gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az invazív gombafertőzések kezelése és megelőzése indikációban. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítmény abszolút biohasznosulása hozzávetőlegesen 83%. A pozakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítmény magas zsírtartalmú étel fogyasztását követő alkalmazása az AUC-értékre nem volt jelentős hatással és a Cmax-érték enyhe mértékű (23–41%) csökkenését eredményezte. Populációs farmakokinetikai modell alapján a 2 - < 18 éves gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták, hogy az étkezés jelentős hatással lett volna a pozakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítmény biohasznosulására. Ennek okáért a gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítmény étkezéstől függetlenül alkalmazható.

A pozakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítmény együttes alkalmazása a gyomor-pH-t vagy a gyomor motilitását befolyásoló gyógyszerekkel várhatóan nem gyakorol jelentős hatást a pozakonazol farmakokinetikai expozíciójára a gyomornedv-ellenálló tablettával való hasonlóság alapján.

Az alkoholnak (5, 10, 20 és 40%-os) a Noxafil gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítmény kioldódására gyakorolt hatásának értékelésére in vitro kioldódási

vizsgálatot végeztek. Megállapítást nyert, hogy alkohol in vitro jelenléte esetén a pozakonazol gyorsabban oldódik ki a Noxafil gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítményből, ami befolyásolhatja annak késleltetett hatóanyagleadási profilját.

Eloszlás A pozakonazol centrális eloszlási térfogata 112 l (5,2% RSE [relative standard error, relatív standard hiba]) iv. vagy PSZ gyógyszerformát kapó pediátriai alanyok populációs farmakokinetikai modellezése alapján. A pozakonazol nagymértékben kötődik (> 98%) fehérjékhez, elsősorban szérumalbuminhoz.

Biotranszformáció A pozakonazolnak nincs jelentős keringő metabolitja és annak koncentrációit a CYP450-enzimek inhibitorai várhatóan nem módosítják. A keringő metabolitok nagy része a pozakonazol glükuronidkonjugátuma, és csak kis mennyiségben figyeltek meg oxidatív (CYP450 által mediált) metabolitokat. A vizelettel és széklettel ürülő metabolitok a pozakonazol szuszpenzió radioizotóppal jelölt dózisának mintegy 17%-át teszik ki.

Elimináció A pozakonazol lassan eliminálódik, az átlagos clearance-e 4,7 l/ó (3,9% RSE) és a vonatkozó felezési idő (t½) 24 óra iv. vagy PSZ gyógyszerformát kapó pediátriai alanyok populációs 14 farmakokinetikati modellezése alapján. C-gyel jelölt pozakonazol adását követően a radioaktivitás elsősorban a székletből volt kimutatható (az izotóppal jelölt dózis 77%-a), aminek a fő összetevője az anyavegyület volt (az izotóppal jelölt dózis 66%-a). A vesén keresztül történő kiválasztás alárendelt jelentőségű, az izotóppal jelölt dózis 14%-a ürül ki a vizelettel (az izotóppal jelölt dózis < 0,2%-a az anyavegyület). Az egyensúlyi állapotú plazmakoncentráció a naponta egyszeri adagolást követően (naponta kétszer az 1. napon) 7 nap alatt alakul ki PSZ-t kapó pediátriai alanyok esetén.

Farmakokinetika különleges betegcsoportokban

Gyermekek és serdülők A pozakonazol farmakokinetikáját értékelő populációs farmakokinetikai modell és a pediátriai betegeknél (097-es vizsgálat) becsült expozíciók alapján a dinamikus egyensúlyi állapotú, hozzávetőlegesen 1200 ng/ml pozakonazol átlagos koncentrációja (Cavg) és a Cavg ≥ 500 ng/ml expozíciós célértéke a betegek hozzávetőleg 90%-ánál elérhető a pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és a gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz ajánlott dózisánál. Populációs farmakokinetikai modellel végzett szimulációk a legalább 40 kg testtömegű gyermekek és serdülők 90%-ánál Cavg ≥ 500 ng/ml értéket becsülnek a pozakonazol gyomernedv-ellenálló tabletta felnőtteknek ajánlott dózisának alkalmazását követően (300 mg naponta kétszer az 1. napon, majd a 2. naptól 300 mg naponta egyszer).

A pozakonazol pediátriai betegekre (097-es vizsgálat) vonatkoztatott populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatja, hogy az életkornak, a nemnek, a vesekárosodásnak és az etnikai hovatartozásnak nincs klinikailag jelentős hatása a pozakonazol farmakokinetikájára. Vesekárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.2 pont).

A 104-es vizsgálatban a populációs farmakokinetikai modell paramétereinek átlagait határozták meg a pozakonazol tabletta, a pozakonazol koncentrátum infúziós oldathoz, valamint a pozakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítmény többszöri adagolása után 2–< 18 év közötti gyermekek és serdülők esetében, akik az invazív aspergillosis kezelésére pozakonazolt kaptak. Az adatok a 3. táblázatban láthatók. A betegeket 2 korcsoportba sorolták (2– < 12 év; 12–< 18 év). Lásd az 5.1 pont.

táblázat: Dinamikus egyensúlyi geometriai átlag (geometriai CV%) farmakokinatikai

pareméterek*.

† § ¶

Kor- Gyógyszer N AUC0-24 óra Cavg Cmax Cmin Tmax CL/F

csoport forma e

(ng×óra/ml) (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml) (óra) (l/óra)

12–< 18 év iv. 13 60 800 2530 3510 1740 1,50 4,41 és > 40 kg (35,6) (35,6) (26,8) (48,5) (1,30- (41,8) 1,63)

tabletta 10 47 800 1990 2250 1 580 7,15 6,27 (52,7) (52,7) (48,3) (62,6) (6,70- (52,7) 7,30) iv.= pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz; PSZ=pozakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz; tableta = pozakonazol gyomornedv-ellenálló tabletta; AUC0-24 óra = a plazmakoncentráció–idő-görbe alatti terület a 0. időpillanattól a 24. óráig; Cavg = időátlagos koncentrációk (azaz AUC0-24 óra/24óra); Cmax = maximális megfigyelt koncentráció; Cmin = minimális megfigyelt plazmakoncentráció; Tmax = maximális megfigyelt koncentráció ideje; CL /F = teljes testre vonatkozó látszólagos clearance *Becsült paraméterek, csak N > 2-nél jelentett (kivéve egy beteget [≥ 2–< 12 év], aki tablettát kapott és 2 beteget [≥ 12–< 18 év], akik PSZ-t kaptak † Néhány betegnél 2 érték (1 az iv. adagolásra és 1 az oralis adagolásra) § Medián (minimum-maximum) ¶ Clearance (CL az iv.-nél és CL/F a PSZ-nél vagy a tablettánál)

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egy nem klinikai, nagyon fiatal kutyákkal (2–8 hetes kortól adagolva) végzett vizsgálatban, a pozakonazolt intravénásan adagolva, az agykamra növekedésének magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg a kezelt állatokban a kontroll állatokhoz képest. Nem figyeltek meg különbséget az agykamra növekedésének incidenciájában a kontroll és a kezelt állatok között a következő 5 hónapos terápiamentes időszak után. Nem volt neurológiai, viselkedésbeli vagy fejlődési abnormalitás az ilyen eltéréssel rendelkező kutyákban, és nem tapasztaltak hasonló agyi abnormalitást sem a fiatal kutyáknak (4 napostól a 9 hónapos korig) adott orális pozakonazol, sem a fiatal kutyáknak (10 hetestől a 23 hetes korig) adott intravénás pozakonazol-kezelés mellett. Ennek az eltérésnek a klinikai jelentősége nem ismert.

dózisú biztonságossági farmakológiai vizsgálatban a terápiásan kialakulónál 2,1-szer nagyobb szisztémás expozíció esetén. Patkányoknál és majmoknál emelkedett szisztolés és artériás vérnyomást észleltek (legfeljebb 29 Hgmm) a humán terápiás dózisok esetén kialakulónál 2,1-szer, illetve 8,5-szer nagyobb szisztémás expozíciók esetén.

A pozakonazol nem volt genotoxikus az in vitro és in vivo vizsgálatokban. A karcinogenitási vizsgálatok az emberre kifejtett különös veszélyt nem igazoltak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Por

Hipromellóz-acetát-szukcinát

Oldószer

tisztított víz glicerin (E422) metil-parahidroxi-benzoát (E218) propil-parahidroxi-benzoát nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát citromsav (vízmentes) (E330) xantán gumi (E415) nátrium-citrát (E331) szacharin-nátrium (E954) mikrokristályos cellulóz karmellóz-nátrium karragén kalcium-szulfát trinátrium-foszfát (E407) szorbit-oldat (E420) kálium-szorbát (E202) bogyós gyümölcsös-citrusos édes aroma, amely propilén-glikolt (E1520), vizet, természetes és mesterséges ízesítőket tartalmaz habzásgátló (Af) emulzió, amely polietilén-glikolt (E1521), oktametil-ciklotetrasziloxán, dekametilciklopentaziloxánt és alfa-(1-oxo-oktadecil)-omega-hidroxi-poli(oxi-1,2-etán-diil)-t tartalmaz.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

Elkészítés után: 30 perc.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

A gyógyszer elkészítés utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Noxafil gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítmény csomagolása az alábbiakat tartalmazza:

csomag: A készlet tartalmaz 8 darab gyermekbiztos, egyszeri felhasználású tasakot

(PET/alumínium/LLDPE), két darab 3 ml-es (zöld) bemetszett hegyű fecskendőt, két darab 10 ml-es (kék) bemetszett hegyű fecskendőt, két darab keverőpoharat, egy darab 473 ml-es, polipropilén (PP) zárókupakkal és indukciós zárófóliával ellátott oldószeres tartályt (HDPE), és egy adaptert az oldószeres tartályhoz.

csomag: Hat darab 3 ml-es (zöld) és hat darab 10 ml-es (kék) bemetszett hegyű fecskendőt

tartalmazó doboz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítmény elkészítésére és beadásra vonatkozó részletes utasítások a csomagolás részét képező használati útmutató füzetben találhatóak. A szülők és/vagy a gyermek gondozója figyelmét fel kell hívni, hogy olvassa el a használati útmutató füzetet a Noxafil gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítmény elkészítése és beadása előtt.

Egy egyszeri felhasználású tasak 300 mg pozakonazolt tartalmaz, amelyet 9 ml oldószerben kell szuszpendálni, hogy a teljes mennyiségű 10 ml, hozzávetőlegesen 30 mg/ml végleges koncentrációjú szuszpenziót megkapjuk.

Fontos: KIZÁRÓLAG a csomagban található oldószer használható a Noxafil elkészítéséhez!

Fontos: A megfelelő dózis beadásának biztosítása érdekében KIZÁRÓLAG a csomagban található bemetszett hegyű fecskendőt szabad használni a gyógyszer elkészítéséhez és beadásához. A bemetszett hegyű fecskendő úgy van kialakítva, hogy a szuszpenzió az elkészítés és a beadás alatt ne tudjon kicsapódni.

A csomagban található bemetszett hegyű fecskendőt kell használni a Noxafil mesterséges tápláláshoz használt szondán keresztüli beadásához. A mesterséges tápláláshoz használt szondát a beteg adottságainak figyelembevételével kell kiválasztani. A mesterséges tápláláshoz a megfelelő szondát a szonda anyaga alapján válassza ki, az alábbi táblázat szerint.

Típus A szonda anyaga A szonda

mérete

Gyomorszonda Poliuretán ≥ 16 Fr Szilikon ≥ 14 Fr Nasogastricus PVC* ≥ 12 Fr szonda Poliuretán ≥ 12 Fr *PVC – polivinil-klorid

A szondát újra át kell öblíteni legalább 10 ml vízzel, hogy a beteg biztosan megkapja a Noxafilt és a szonda át legyen mosva.

A szükséges dózis beadása után a keverőpohárban megmaradt szuszpenziót nem szabad újra felhasználni és azt meg kell semmisíteni.

A dózist az elkészítést követő 30 percen belül be kell adni szájon át.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, oldószer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/05/320/005

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. október 25. Az forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. szeptember 30..

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

{ÉÉÉÉ. hónap}

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.