Nplate 125 mikrogramm por oldatos injekcióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Nplate 125 mikrogramm por oldatos injekcióhoz Nplate 250 mikrogramm por oldatos injekcióhoz Nplate 500 mikrogramm por oldatos injekcióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Nplate 125 mikrogramm por oldatos injekcióhoz 125 µg romiplosztimot tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldás után az oldat 0,25 ml beadható térfogata 125 µg romiplosztimot tartalmaz (500 µg/ml). Az injekciós üvegek túltöltést tartalmaznak, hogy a 125 µg romiplosztim beadható legyen. Nplate 250 mikrogramm por oldatos injekcióhoz 250 µg romiplosztimot tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldás után az oldat 0,5 ml beadható térfogata 250 µg romiplosztimot tartalmaz (500 µg/ml). Az injekciós üvegek túltöltést tartalmaznak, hogy a 250 µg romiplosztim beadható legyen. Nplate 500 mikrogramm por oldatos injekcióhoz 500 µg romiplosztimot tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldás után az oldat 1 ml beadható térfogata 500 µg romiplosztimot tartalmaz (500 µg/ml). Az injekciós üvegek túltöltést tartalmaznak, hogy az 500 µg romiplosztim beadható legyen. A romiplosztim előállítása Escherichia coli-ban (E. coli), rekombináns DNS-technológiával történik. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz (por injekcióhoz). A por fehér színű.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőttek: Az Nplate a primer immun thrombocytopenia (ITP) kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik az egyéb (pl. kortikoszteroidokkal, immunglobulinokkal végzett) kezelésekre nem reagálnak (lásd 4.2 és 5.1 pont). Gyermekek és serdülők: Az Nplate a krónikus primer immun thrombocytopenia (ITP) kezelésére javallott olyan egy éves vagy annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél, akik az egyéb (pl. kortikoszteroidokkal, immunglobulinokkal végzett) kezelésekre nem reagálnak (lásd 4.2 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a hematológiai betegségek kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell végezni. Adagolás Az Nplate-et hetente egyszer, subcutan injekció formájában kell alkalmazni. Kezdő adag A romiplosztim kezdő adagja 1 µg/ttkg, az aktuális testtömeg alapján kiszámítva. Az adag kiszámítása A beadandó romiplosztim térfogatának kiszámítása a testtömegen, a szükséges adagon és a készítmény koncentrációján alapul.

1. táblázat Útmutatás a betegnek beadandó egyéni romiplosztim-adag és térfogat kiszámításához

A beteg egyéni adagja Beteg egyéni adagja (µg) = testtömeg (kg) × adag µg/ttkg-ban (µg) A romiplosztim kezdő adagjának kiszámításakor mindig a kezelés megkezdésekor mért aktuális testtömeget kell alkalmazni:

• Felnőtteknél az adag későbbi módosítása kizárólag a

vérlemezkeszám változása alapján történik.

• Gyermekek és serdülők esetében az adag későbbi módosítása a

vérlemezkeszám és a testtömeg változása alapján történik. A testtömeg újbóli vizsgálata 12 hetente javasolt. Ha a beteg egyéni A liofilizált készítményt a 6.6 pontban leírtak szerint kell feloldani. A adagja ≥ 23 µg kapott koncentráció 500 µg/ml. Beadandó térfogat (ml) = a beteg egyéni adagja (µg) / 500 µg/ml (A térfogatot a legközelebbi 100 ml-re kell kerekíteni.) Ha a beteg egyéni A pontos adag biztosítása érdekében a készítményt hígítani kell. A adagja < 23 µg liofilizált készítményt a 6.6 pontban leírtak szerint kell feloldani, és aztán hígítani. A kapott koncentráció 125 µg/ml. Beadandó térfogat (ml) = a beteg egyéni adagja (µg) / 125 µg/ml (A térfogatot a legközelebbi 100 ml-re kell kerekíteni.) Példa: 10 kg testtömegű beteg esetében 1 µg/ttkg a romiplosztim kezdő adagja. A beteg egyéni adagja (µg) = 10 ttkg × 1 µg/ttkg = 10 µg Mivel az adag < 23 µg, a pontos adag biztosítása érdekében a készítményt hígítani kell. A liofilizált készítményt a 6.6 pontban leírtak szerint kell feloldani, és aztán hígítani. A kapott koncentráció 125 µg/ml. Beadandó térfogat (ml) = 10 µg / 125 µg/ml = 0,08 ml

Dózismódosítás A dózis kiszámításához a kezelés megkezdésekor mért aktuális testtömeget kell figyelembe venni. A romiplosztim heti egyszeri dózisát addig kell növelni 1 µg/ttkg-os lépésekben, amíg a beteg el nem éri 9 a ≥ 50 × 10 /l-es vérlemezkeszámot. A vérlemezkeszámot a stabil vérlemezkeszám eléréséig 9 (≥ 50 × 10 /l legalább 4 hétig dózismódosítás nélkül) hetente meg kell határozni. Ezt követően havonta kell a vérlemezkeszámot ellenőrizni és a dózismódosításokat a 2. táblázatnak megfelelően elvégezni annak érdekében, hogy a vérlemezkeszám az ajánlott tartományban maradjon. A dózismódosításhoz és ellenőrzéséhez lásd a 2. táblázatot. A maximális heti egyszeri 10 μg/ttkg-os adag nem léphető túl.

2. táblázat Útmutatás a vérlemezkeszámon alapuló dózismódosításhoz

Vérlemezkeszám

9 Teendő

(× 10 /l)

< 50 Növelni kell a heti egyszeri adagot 1 μg/ttkg-mal.

> 150 két egymást Csökkenteni kell a heti egyszeri adagot 1 μg/ttkg-mal. követő héten át

További adag nem alkalmazható, továbbra is hetente ellenőrizni kell a vérlemezkeszámot. > 250 9 Miután a vérlemezkeszám 150 × 10 /l alá csökkent, az adagolást újra kell kezdeni, 1 µg/ttkg-mal csökkentett heti egyszeri adaggal. Az egyénenként eltérő vérlemezke-válasz miatt az adag csökkentése vagy a kezelés abbahagyása után 9 néhány beteg vérlemezkeszáma hirtelen 50 × 10 /l alá eshet. Ezekben az esetekben, amennyiben klinikailag indokolt, a kezelőorvos megítélése alapján fontolóra lehet venni, hogy magasabb 9 vérlemezkeszám-szinteknél történjen az adag csökkentése (200 × 10 /l), ill. a kezelés megszakítása 9 (400 × 10 /l). Ha az ajánlott adaggal végzett romiplosztim-kezelésre a beteg már nem reagál, vagy ha az elért vérlemezke-válasz nem marad fenn, meg kell keresni a kiváltó tényezőket (lásd 4.4 pont, a romiplosztim-kezelésre adott válasz megszűnése). A kezelés leállítása A romiplosztim-kezelést le kell állítani, ha a vérlemezkeszám négy hétig tartó, maximális heti adagban (10 μg/ttkg) alkalmazott romiplosztim-kezelés mellett sem éri el a klinikailag jelentős vérzés elkerüléséhez szükséges szintet. A betegek klinikai állapotát rendszeres időközönként értékelni kell, és a kezelés folytatásáról a kezelőorvosnak egyedileg kell döntenie, és nem splenectomizált betegeknél ennek a splenectomiára vonatkozó értékelést is tartalmaznia kell. A thrombocytopenia kiújulása valószínű a kezelés abbahagyását követően (lásd 4.4 pont). Idős (65 éves vagy annál idősebb) betegek A biztonságosság vagy a hatásosság terén összességében nem volt megfigyelhető különbség a 65 évesnél fiatalabb és a 65 éves vagy annál idősebb betegek között (lásd 5.1 pont). Bár ezen adatok alapján nem szükséges az adagolási séma módosítása idősebb betegek esetén, tekintettel arra, hogy a klinikai vizsgálatokban mostanáig csak kisszámú idős beteg szerepelt, körültekintően kell eljárni. Gyermekek A romiplosztim biztonságosságát és hatásosságát 1 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

Májkárosodásban szenvedő betegek A romiplosztim nem alkalmazható közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh-pontszám ≥ 7), kivéve, ha a várható előny meghaladja a thrombopoetin (TPO) agonistákkal kezelt, májelégtelenséghez társuló thrombocytopeniában szenvedő betegek vena portae thrombosisának ismert kockázatát (lásd 4.4 pont). Ha a romiplosztim alkalmazását szükségesnek ítélik, a vérlemezkeszámot a thromboemboliás szövődmények kockázatának minimalizálása érdekében szorosan monitorozni kell. Vesekárosodásban szenvedő betegek Ezekben a betegcsoportokban nem végeztek formális klinikai vizsgálatokat, ezért az Nplate csak körültekintően alkalmazható ilyen betegek esetében. Az alkalmazás módja Bőr alá történő beadásra. A por feloldása után az Nplate oldatos injekciót subcutan kell alkalmazni. Előfordulhat, hogy a beadandó injekciós térfogat nagyon kicsi. Körültekintően kell eljárni az Nplate előkészítése során az adag kiszámításánál és a megfelelő térfogatú steril, injekcióhoz való vízzel történő feloldásnál. Ha a beteg kiszámolt egyéni adagja kevesebb mint 23 µg, a pontos adagolás biztosítása érdekében tartósítószermentes, steril, 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval történő hígítás szükséges (lásd 6.6 pont). Különösen figyelni kell arra, hogy biztosítva legyen, hogy a subcutan beadáshoz az Nplate megfelelő térfogata kerüljön kiszívásra az injekciós üvegből - 0,01 ml-es beosztású fecskendőt kell használni. A gyermekek és serdülők esetében az Nplate önadagolása nem engedélyezett. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy az E. coli-ból származó fehérjékkel szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. A thrombocytopenia és a vérzés kiújulása a kezelés befejezése után A romiplosztim-kezelés abbahagyása után valószínű a thrombocytopenia visszatérése. Amennyiben a romiplosztim-kezelést antikoagulánsokkal vagy thrombocytaaggregáció-gátló szerekkel történő kezelés mellett hagyják abba, a vérzés kockázata fokozott. A romiplosztim-kezelés abbahagyásakor előforduló vérzés elkerülése érdekében a betegeknél szorosan ellenőrizni kell a vérlemezkeszám csökkenését, és kezelni kell azt. A romiplosztim-kezelés felfüggesztése esetén javasolt az ITP kezelésének az érvényben lévő kezelési protokollok szerinti újrakezdése. A további orvosi intézkedések magukban foglalhatják az antikoaguláns és/vagy thrombocytaaggregáció-gátló szerek alkalmazásának abbahagyását, az antikoagulálás felfüggesztését és antidotum adását, illetve thrombocytapótlást.

Retikulin felszaporodása a csontvelőben A retikulin felszaporodása a csontvelőben feltehetőleg a TPO-receptor stimulációjának következménye, ami a csontvelői megakaryocyták számának emelkedéséhez és következményes citokin-felszabaduláshoz vezethet. A perifériás vérsejtek morfológiájának megváltozása a retikulin felszaporodására utal, ami csontvelőbiopsziával mutatható ki. Ezért a kóros sejtmorfológiai eltérések ellenőrzése érdekében a perifériás vérkenet és a teljes vérkép vizsgálata javasolt a romiplosztim-kezelés megkezdése előtt és annak teljes ideje alatt. A romiplosztimmal végzett klinikai vizsgálatok során megfigyelt retikulin felszaporodással kapcsolatos információkat lásd a 4.8 pontban. Amennyiben a betegeknél a hatásosság csökkenése és kóros perifériás vérkenet figyelhető meg, a romiplosztim-kezelést fel kell függeszteni, és fizikális vizsgálatot kell végezni, valamint mérlegelhető a megfelelő festéssel retikulint kimutató csontvelőbiopszia elvégzése. Amennyiben rendelkezésre áll egy korábbi csontvelőbiopszia eredménye, azzal ezt az eredményt össze kell hasonlítani. Amennyiben kóros perifériás vérkenet mellett a kezelés továbbra is hatásos, akkor az orvosnak a megfelelő klinikai megítélés után kell döntenie, többek között fontolóra kell vennie a csontvelőbiopszia elvégzését, és újból értékelnie kell a romiplosztim-kezelésre vonatkozó előny-kockázat arányt és az ITP egyéb kezelési lehetőségeit. Thromboticus/thromboemboliás szövődmények A romiplosztim alkalmazása mellett thromboticus/thromboemboliás eseményeket, köztük mélyvénás thrombosist, tüdőemboliát és myocardialis infarctust figyeltek meg az ITP-ben szenvedő betegek csoportjánál. Ezek az események a vérlemezkeszámtól függetlenül fordultak elő (lásd 4.8 pont). Klinikai vizsgálatok során a thromboticus/thromboemboliás szövődmények előfordulási gyakorisága 6,0% volt a romiplosztimmal és 3,6% a placebóval kezelt csoportban. Körültekintően kell eljárni, ha a romiplosztimot olyan betegeknek adják, akik a thromboembolia ismert kockázati tényezőivel rendelkeznek, beleértve, de nem kizárólagosan, az örökletes (például az V. faktor Leiden mutációja) vagy szerzett kockázati tényezőket (például ATIII hiány, antiphospholipid szindróma), az előrehaladott életkort, a hosszú ideig immobilizált betegeket, a rosszindulatú megbetegedéseket, a fogamzásgátló és hormonpótló kezelést, a műtétet/traumát, az obesitast és a dohányzást. Ajánlott a betegeket a thromboticus/thromboemboliás eseményekre utaló jelek és tünetek szempontjából monitorozni, illetve az intézményi útmutatásoknak, és a standard terápiás gyakorlatnak megfelelően azonnali kezelésben részesíteni. Thromboemboliás eseményeket (TEEs), köztük a vena portae thrombosisát is jelentették a romiplosztimmal kezelt, krónikus májelégtelenségben szenvedő betegeknél. A romiplosztim körültekintően alkalmazandó ebben a betegpopulációban. A dózismódosításra vonatkozó útmutatásokat be kell tartani (lásd 4.2 pont). Gyógyszerelési hibák Nplate-tel kezelt betegeknél gyógyszerelési hibákat, köztük túladagolást és aluldozírozást jelentettek, az adag kiszámítására és a dózismódosításra vonatkozó útmutatásokat be kell tartani. Néhány gyermeknél és serdülőnél a pontos adagolás a feloldás utáni további hígítással érhető el, ami növelheti a gyógyszerelési hibák kockázatát (lásd 4.2 pont). A túladagolás a vérlemezkeszám thromboticus/thromboemboliás szövődményekkel együttjáró nagymértékű emelkedését eredményezheti. Ha a vérlemezkeszám nagymértékben megemelkedett, az Nplate alkalmazását abba kell hagyni, és ellenőrizni kell a vérlemezkeszámot. Az Nplate-kezelést az adagolásra és az alkalmazásra vonatkozó ajánlás alapján kell újraindítani. Az aluldozírozás a vártnál alacsonyabb vérlemezkeszámot és vérzésre való hajlamot eredményezhet. Az Nplate-et kapó betegeknél ellenőrizni kell a vérlemezkeszámot (lásd 4.2, 4.4 és 4.9 pont).

Fennálló myelodysplasiás szindrómák (MDS) progressziója A romiplosztim pozitív előny/kockázat arányát kizárólag az ITP-vel összefüggő thrombocytopenia kezelése esetén igazolták (lásd 4.1 pont), és a romiplosztim alkalmazása tilos egyéb, thrombocytopeniával járó megbetegedések kezelésére. A felnőtt és az idős betegeknél az ITP diagnózisát a thrombocytopeniával járó egyéb betegségek kizárásával meg kell erősíteni, és főleg az MDS diagnózisát kell kizárni. A betegség lefolyása és a kezelés során el kell végezni a csontvelő aspirációt és biopsziát azoknál, akiknél szisztémás tünetek vagy kóros tünetek figyelhetők meg, mint például a blaszt sejtek számának növekedése a perifériás vérben. Romiplosztimmal kezelt, MDS-ben szenvedő felnőtt betegek körében végzett klinikai vizsgálatokban a blaszt sejtszám átmeneti emelkedésének eseteit figyelték meg, és beszámoltak az MDS akut myeloid leukaemiává (AML) történő progressziójának eseteiről. Egy MDS betegek körében végzett, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban a romiplosztim-kezelés idő előtti abbahagyására került sor, mivel a romiplosztimot kapó betegeknél számszerűen több betegnél fordult elő a betegség AML-lé történő progrediálása, és a keringő blaszt sejtek számának több mint 10%-os emelkedése. A megfigyelt, AML-lé progrediált MDS esetek közül a vizsgálat megkezdésekor az MDS RAEB-1 osztályába tartozó betegeknél nagyobb valószínűséggel progrediált a betegség AML-be, mint az alacsonyabb kockázatú MDS-nél. A romiplosztimot a klinikai vizsgálatok keretein kívül tilos MDS miatt vagy ITP-n kívül bármilyen más okból fennálló thrombocytopenia kezelésére alkalmazni. A romiplosztimra adott terápiás válasz megszűnése A javasolt dózistartományban végzett romiplosztim-kezelésre adott terápiás válasz megszűnése, vagy a vérlemezke-válasz intenzitásának csökkenése esetén keresni kell a kiváltó tényezőket, beleértve az immunogenitást (lásd 4.8 pont), vagy a retikulin felszaporodását a csontvelőben (lásd fent). A romiplosztim hatása a vörösvértestekre és a fehérvérsejtekre A vörösvértest és a fehérvérsejt értékek változását (a vörösvértestek esetében csökkenést, a fehérvérsejtek esetében pedig növekedést) észleltek nem klinikai toxikológiai vizsgálatokban (patkányokban és majmokban), valamint ITP-ben szenvedő betegeknél. Egyidejű anaemia és leukocytosis (egy 4 hetes időszakon belül) előfordulhat a betegeknél a splenectomia státusztól függetlenül, de sokkal gyakrabban észlelték azoknál a betegeknél, akik előzőleg splenectomián estek át. A romiplosztimmal kezelt betegek esetében fontolóra kell venni ezen értékek monitorozását.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A romiplosztim és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek között a plazma-fehérjékhez történő kötődés miatti, esetlegesen kialakuló interakciók nem ismeretesek. Klinikai vizsgálatok során a romiplosztimmal kombinációban a következő ITP elleni gyógyszereket alkalmazták: kortikoszteroidok, danazol és/vagy azatioprin, intravénás immunglobulin (IVIG) és anti-D immunglobulin. A romiplosztim egyéb ITP elleni gyógyszeres kezeléssel történő kombinációja során a vérlemezkeszám ellenőrzése szükséges a javasolt vérlemezkeszám-határértékek túllépésének elkerülése céljából (lásd 4.2 pont). A kortikoszteroidok, a danazol és az azatioprin alkalmazása csökkenthető vagy leállítható a romiplosztimmal történő egyidejű alkalmazásuk esetén (lásd 5.1 pont). Az ITP elleni egyéb gyógyszerek adagjának csökkentése vagy azok abbahagyása esetén ellenőrizni kell a vérlemezkeszámot, a vérlemezkeszám ajánlott szint alá történő csökkenésének elkerülése céljából (lásd 4.2 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A romiplosztim terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során igazolták, hogy a romiplosztim átjut a placentán, és emeli a foetalis vérlemezkeszámot. A beágyazódást követő vetélés és a perinatális utódpusztulás kismértékű növekedése is megfigyelhető volt az állatkísérletekben (lásd 5.3 pont). A romiplosztim alkalmazása nem javallt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Nem ismert, hogy a romiplosztim/a romiplosztim metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A romiplosztim alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység Termékenység tekintetében nem áll rendelkezésre információ.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Nplate közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A klinikai vizsgálatokban néhány beteg enyhe, közepes fokú, átmeneti szédüléses rohamokat tapasztalt.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A 4 kontrollos és 5 nem kontrollos klinikai vizsgálatban résztvevő összes, romiplosztimot kapó felnőtt, ITP-ben szenvedő beteg analízisének alapján, az összes mellékhatás teljes előfordulási gyakorisága a romiplosztimmal kezelt betegeknél 91,5% (248/271) volt. Ebben a vizsgálati populációban a romiplosztim-expozíció átlagos időtartama 50 hét volt. Az Nplate-kezelés alatt esetlegesen fellépő legsúlyosabb mellékhatások közé tartozik: a thrombocytopenia és a vérzés kiújulása a kezelés befejezése után, retikulin felszaporodása a csontvelőben, thromboticus/thromboemboliás szövődmények, gyógyszerelési hibák és a fennálló MDS AML-lé történő progrediálása. A leggyakrabban megfigyelt mellékhatások közé tartoznak a túlérzékenységi reakciók (beleértve a bőrkiütés, urticaria és angiooedema eseteket is) és a fejfájás. Mellékhatások táblázatos felsorolása A gyakoriságok definíciója a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes MedDRA szervrendszereken, ill. gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő előfordulási gyakoriság szerint kerülnek megadásra.

MedDRA Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszeri

kategóriák

Fertőző betegségek és Felső légúti fertőzés Gastroenteritis Influenza parazitafertőzések Rhinitis*** Pharyngitis*** Lokalizált fertőzés Conjunctivitis*** Nasopharyngitis Otitis media*** Sinusitis***/**** Bronchitis**** Jó-, rosszindulatú és Myeloma multiplex nem meghatározott Myelofibrosis daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Vérképzőszervi és Csontvelő Aplasticus anaemia nyirokrendszeri rendellenesség* Csontvelő-elégtelenség betegségek és tünetek Thrombocytopenia* Leukocytosis Anaemia Splenomegalia Thrombocythaemia Vérlemezkeszám-emel kedés Kóros vérlemezkeszám Immunrendszeri Túlérzékenység** Angiooedema betegségek és tünetek

Anyagcsere- és	Alkohol-intolerancia
táplálkozási	Étvágytalanság
betegségek és tünetek	Étvágycsökkenés

Dehydratio Köszvény Pszichiátriai kórképek Insomnia Depresszió Szokatlan álmok Idegrendszeri Fejfájás Szédülés Clonus betegségek és tünetek Migrén Ízérzészavar Paraesthesia Hypaesthesia Csökkent ízérzés Perifériás neuropathia Sinus transversus thrombosis Szembetegségek és Kötőhártya-bevérzés szemészeti tünetek Accomodatiós zavar Vakság Szembetegség Szemviszketés Fokozott könnyezés Papilla oedema Látászavarok A fül és az Vertigo egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a Palpitatio Myocardialis infarctus szívvel kapcsolatos Pulzusszám-emelkedés tünetek

MedDRA Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszeri

kategóriák

Érbetegségek és Kipirulás Hypotonia tünetek Mélyvénás thrombosis Perifériás embolia Perifériás ischaemia Phlebitis Thrombophlebitis superficialis Thrombosis Erythromelalgia Légzőrendszeri, Oropharyngealis Tüdőembolia* Köhögés mellkasi és fájdalom*** Orrfolyás mediastinalis Száraz torok betegségek és tünetek Nehézlégzés Orrdugulás Fájdalmas légzés Emésztőrendszeri Gyomortáji Hányinger Hányás betegségek és tünetek fájdalom*** Hasmenés Rectalis vérzés

Hasi fájdalom	Bűzös lehelet
Székrekedés	Dysphagia
Dyspepsia	Gastrooesophagealis

reflux betegség Haematochezia Szájüregi vérzés Gyomorpanaszok Stomatitis Fogak elszíneződése Máj- és epebetegségek, Vena portae illetve tünetek thrombosis Transzaminázszint-em elkedés

A bőr és a bőr alatti	Viszketés	Alopecia
szövet betegségei és	Ecchymosis	Fotoszenzitivitási
tünetei	Kiütés	reakció

Acne Kontakt dermatitis Száraz bőr Ekcéma Erythema Hámló kiütés Rendellenes szőrnövekedés Prurigo Purpura Papulás bőrkiütés Viszkető bőrkiütés Nodularis bőrelváltozás Szokatlan bőrszag Csalánkiütés

A csont- és	Ízületi fájdalom	Izomfeszülés
izomrendszer, valamint	Izomfájdalom	Izomgyengeség
a kötőszövet	Izomgörcsök	Vállfájás
betegségei és tünetei	Végtagfájdalom	Izomrángás

Hátfájás Csontfájdalom

MedDRA Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszeri

kategóriák

Vese- és húgyúti	Fehérje megjelenése a
betegségek és tünetek	vizeletben
A nemi szervekkel és	Hüvelyi vérzés

az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Általános tünetek, az	Fáradtság	Vérzés az injekció
alkalmazás helyén	Perifériás ödéma	beadásának helyén
fellépő reakciók	Influenzaszerű tünetek	Mellkasi fájdalom

Fájdalom	Ingerlékenység
Gyengeség	Rossz közérzet
Láz	Arcödéma
Hidegrázás	Forróságérzet
Az injekció	Nyugtalanság érzet

beadásának helyén jelentkező reakció Perifériás duzzanat***

Laboratóriumi és	Vérnyomásemelkedés
egyéb vizsgálatok	Szérum
eredményei	laktát-dehidrogenázszi

nt emelkedése Testhőmérséklet-emelk edés Testsúlycsökkenés Testsúlynövekedés Sérülés, mérgezés és a Suffusio beavatkozással kapcsolatos szövődmények

• lásd 4.4 pont

** Túlérzékenységi reakciók, beleértve a bőrkiütés, urticaria és angiooedema eseteket is *** A gyermekgyógyászati vizsgálatokban megfigyelt további mellékhatások **** A legfeljebb 12 hónapja fennálló ITP-ben szenvedő felnőtt betegeknél megfigyelt további mellékhatások Legfeljebb 12 hónapja fennálló ITP-ben szenvedő felnőtt betegek A romiplosztim biztonságossági profilja az ITP fennállásának időtartamától függetlenül hasonló volt a felnőtt betegek körében. Különösen a ≤ 12 hónapja fennálló ITP integrált elemzésében (n = 311), amelyben 277, ≤ 12 hónapja fennálló ITP-ben szenvedő felnőtt beteg vett részt, akik legalább egy adag romiplosztimot kaptak, azon betegek közül, akik 9 ITP-vizsgálatban vettek részt (lásd 5.1 pont). Ebben az integrált elemzésben a következő mellékhatások (legalább 5%-os előfordulás és legalább 5%-kal gyakoribb előfordulás az Nplate alkalmazása mellett, mint placebo vagy standard ellátás mellett) fordultak elő a legfeljebb 12 hónapja fennálló ITP-ben szenvedő, romiplosztimot kapó betegek körében, de nem voltak megfigyelhetők a 12 hónapnál hosszabb ideje fennáló ITP-ben szenvedő felnőtt betegeknél: bronchitis, sinusitis (gyakran jelentették (≥ 1/100-< 1/10)). Gyermekek és serdülők A gyermekgyógyászati vizsgálatokban 282, ITP-ben szenvedő gyermekgyógyászati beteget kezeltek romiplosztimmal 2 kontrollos és 3 nem kontrollos klinikai vizsgálatban. Az expozíció medián időtartama 65,4 hét volt. A teljes biztonságossági profil hasonló volt a felnőtteknél megfigyeltekhez. A gyermekeknél és serdülőknél fellépő mellékhatásokat a gyermekgyógyászati ITP randomizált biztonságossági elrendezéseinek (2 kontrollos klinikai vizsgálat) és a gyermekgyógyászati ITP

biztonságossági elrendezéseinek (2 kontrollos és 3 nem kontrollos klinikai vizsgálat) mindegyikéből származtatták, ahol az előfordulási gyakoriság minimum 5%-kal magasabb volt a romiplosztim-karon, a placebokarhoz képest, és legalább 5% volt az előfordulási gyakoriság a romiplosztimmal kezelt betegek esetében. Az 1 éves és annál idősebb, ITP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél leggyakrabban előforduló mellékhatások a felsőlégúti fertőzés, a rhinitis, a köhögés, az oropharyngealis fájdalom, a gyomortáji fájdalom, a hasmenés, a kiütés, a láz, a suffusio (nagyon gyakran jelentették (≥ 1/10)), és a pharyngitis, a conjunctivitis, az otitis media, a gastroenteritis, a sinusitis, a purpura, a csalánkiütés és a perifériás duzzanat (gyakran jelentették (≥ 1/100 - <1/10)) voltak. Az oropharyngealis fájdalom, a gyomortáji fájdalom, a rhinitis, a pharyngitis, a conjunctivitis, az otitis media, a sinusitis és a perifériás duzzanat a gyermekgyógyászati vizsgálatokban megfigyelt további mellékhatások voltak a felnőtteknél végzett vizsgálatokban megfigyeltekhez képest. A felnőtteknél észlelt mellékhatások közül néhányat gyakrabban jelentettek gyermekgyógyászati betegeknél, mint például a köhögés, a hasmenés, a kiütés, a láz és a suffusio, amiket nagyon gyakran jelentettek (≥ 1/10) gyermekgyógyászati betegeknél, valamint a purpura és az urticaria, amiket gyakran jelentettek (≥ 1/100 - <1/10) gyermekgyógyászati betegeknél. Egyes, kiválasztott mellékhatások leírása Ezen kívül az alább felsorolt mellékhatásokat ítélték a romiplosztim-kezeléssel összefüggőnek. Vérzéses események A teljes felnőtt ITP klinikai program során fordított összefüggés volt megfigyelhető a vérzéses események és a vérlemezkeszám között. Minden klinikailag jelentős (≥ 3. fokú) vérzéses esemény 9 30 × 10 /l-nél alacsonyabb vérlemezkeszám mellett következett be. Minden 2. fokú vagy annál 9 súlyosabb vérzéses esemény 50 × 10 /l-nél alacsonyabb vérlemezkeszám mellett következett be. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a vérzéses események összes incidenciájában az Nplate-tel, ill. a placebóval kezelt betegek között. A két placebokontrollos, felnőtteknél végzett vizsgálatban 9 beteg jelentett olyan vérzéses eseményt, amit súlyosnak tekintettek (5 [6,0%] romiplosztimmal kezelt, 4 [9,8%] placebóval kezelt; esélyhányados [romiplosztim/placebo] = 0,59; 95%-os CI = 0,15, 2,31). 2. fokú vagy annál súlyosabb vérzéses esemény a romiplosztimmal kezelt betegek 15%-ánál és a placebót kapó betegek 34%-ánál jelentkezett (esélyhányados [romiplosztim/placebo] = 0,35; 95%-os CI = 0,14, 0,85). A III. fázisú gyermekgyógyászati vizsgálatban az összetett vérzéses epizódok átlagos (SD) száma (lásd 5.1 pont) 1,9 (4,2) volt a romiplosztim-karon és 4,0 (6,9) a placebokaron. Thrombocytosis A 4 kontrollos és 5 nem kontrollos klinikai vizsgálatban résztvevő összes romiplosztimot kapó felnőtt ITP-ben szenvedő beteg analízisének alapján, 3 thrombocytosis eseményt jelentettek, n = 271. A 3 beteg egyikénél sem jelentettek az emelkedett vérlemezkeszámmal összefüggő klinikai szövődményt. A thrombocytosis gyermekgyógyászati betegeknél nem gyakran fordult elő (≥ 1/1000 - < 1/100), az előfordulási gyakoriság 1 (0,4%) volt. 1 (0,4%) volt az előfordulási gyakoriság mind a 3. fokú vagy annál nagyobb mértékű, mind a súlyos thrombocytosis esetén.

Thrombocytopenia a kezelés abbahagyása után A 4 kontrollos és 5 nem kontrollos klinikai vizsgálatban résztvevő összes romiplosztimot kapó felnőtt ITP-ben szenvedő beteg analízisének alapján, 4 esetben jelentettek thrombocytopeniát a kezelés abbahagyása után, n = 271 (lásd 4.4 pont). Fennálló myelodysplasiás szindrómák (MDS) progressziója Egy MDS-ben szenvedő felnőtt betegek körében végzett randomizált, placebokontrollos vizsgálatban a romiplosztimmal kezelt betegeknél a romiplosztim-kezelés idő előtti abbahagyására került sor, az MDS AML-lé történő progrediálásának számszerű növekedése és a blaszt sejtek számának átmeneti emelkedése következtében, placebóval összehasonlítva. A megfigyelt, AML-lé progrediált MDS esetek közül a vizsgálat megkezdésekor az MDS RAEB-1 osztályába tartozó betegeknél nagyobb valószínűséggel progrediált a betegség AML-lé (lásd 4.4 pont). A teljes túlélés hasonló volt a placebóhoz. Retikulin felszaporodása a csontvelőben Felnőtteknél végzett klinikai vizsgálatok során a 271 betegből 4 esetben kellett leállítani a romiplosztim-kezelést a csontvelőben való retikulin felhalmozódás miatt. Hat további beteg esetében retikulin volt megfigyelhető csontvelőbiopszia során (lásd 4.4 pont). Egy gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatban (lásd 5.1 pont) az értékelhető csontvelőbiopsziával rendelkező 27 betegből 5-nél (18,5%) alakult ki retikulin felszaporodás a romiplosztim expozíciót követő első év végén (kohorsz 1) és 36 betegből 17-nél (47,2%) alakult ki retikulin felszaporodás a romiplosztim expozíciót követő második év végén (kohorsz 2). Azonban egy betegnél sem jelentkeztek olyan csontvelő-rendellenességek a kezelés megkezdésekor vagy a kezelés alatt, amelyek összeegyeztethetetlenek voltak az ITP alapjául szolgáló diagnózissal. Immunogenitás Mint minden terápiás fehérje esetében, fennáll az immunogenitás lehetősége. Az ITP-ben szenvedő felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során a romiplosztim-ellenes és a TPO-ellenes antitestek jelenlétét vizsgálták. Míg a betegek 5,7%-ánál (60/1046) volt kimutatható a romiplosztimhoz kötődő antitestek kialakulása, 3,2%-ánál (33/1046) pedig a TPO-hoz kötődő antitestek kialakulása, addig csupán 4 beteg volt romiplosztim-ellenes neutralizáló antitestre pozitív, de ezek az antitestek nem mutattak keresztreakciót az endogén TPO-val. A 4 beteg közül 2 beteg romiplosztim-ellenes neutralizáló antitestre negatív volt az utolsó vizsgálati időpontban (átmeneti pozitivitás), 2 beteg viszont pozitív maradt az utolsó vizsgálati időpontban is (tartósan fennmaradó antitestek). A már előzetesen jelenlévő romiplosztim-ellenes antitestek előfordulási gyakorisága 3,3% (35/1046), illetve a már előzetesen jelenlévő TPO-ellenes antitestek esetében ugyanez 3,0% (31/1046) volt. Gyermekgyógyászati vizsgálatokban a romiplosztimhoz kötődő antitestek előfordulása bármely időpontban 9,6% (27/282) volt. A 27 betegből 2 betegnek volt már meglévő kötődő, nem neutralizáló, romiplosztim-ellenes antitestje a kezelés megkezdésekor. Ezenfelül a betegek 2,8%-ánál (8/282) termelődött romiplosztim-ellenes neutralizáló antitest. Összesen a betegek 3,9%-ának (11/282) volt TPO-ellenes antitestje bármely időpontban a romiplosztim-kezelés alatt. Ebből a 11 betegből 2 betegnek volt már meglévő, TPO-hoz kötődő, nem neutralizáló antitestje. Egy vizsgálati alany (0,35%) gyengén pozitív kiindulás utáni eredményt mutatott a TPO-ellenes antitestekre a vizsgálat közben (a beteg végig romiplosztim-ellenes antitest negatív volt), negatív kiindulási eredmény mellett. A vizsgálati alany átmeneti antitestválaszt mutatott a TPO-ellenes neutralizáló antitestekre, az alany utolsó vizsgálati időpontjában mutatott negatív eredmény mellett. A forgalomba hozatalt követő regiszter-vizsgálatba 19 megerősített gyermekgyógyászati beteget vontak be. A kezelést követően a romiplosztimhoz kötődő antitestek előfordulási gyakorisága 16% volt (3/19), amelyből 5,3% (1/19) volt romiplosztim-ellenes neutralizáló antitestre pozitív.

TPO-ellenes antitesteket nem figyeltek meg. Összesen 184 megerősített felnőtt beteget vontak be ebbe a vizsgálatba; ezeknél a betegeknél a kezelést követően a romiplosztimhoz kötődő antitestek előfordulási gyakorisága 3,8% volt (7/184), amelyből 0,5% (1/184) volt romiplosztim-ellenes neutralizáló antitestre pozitív. A felnőtt betegek közül összesen 2,2%-nál (4/184) termelődött TPO-hoz kötődő, nem neutralizáló antitest. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nem figyeltek meg nemkívánatos hatásokat patkányoknál 1000 μg/ttkg-os egyszeri adag alkalmazása mellett, illetve majmoknál 500 μg/ttkg romiplosztim ismételt adása esetén (az 1000 μg/ttkg-os dózis 100-szorosa, míg az 500 µg/ttkg-os dózis az 50-szerese a 10 μg/ttkg-os maximális klinikai adagnak). Túladagolás esetén a vérlemezkeszám nagymértékben megemelkedhet és thromboticus/thromboemboliás szövődményeket eredményezhet. Ha a vérlemezkeszám nagymértékben megemelkedett, az Nplate alkalmazását abba kell hagyni, és ellenőrizni kell a vérlemezkeszámot. Az Nplate-kezelést az adagolásra és az alkalmazásra vonatkozó ajánlás alapján kell újraindítani (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: vérzésellenes szerek, egyéb systemás haemostaticumok, ATC kód: B02BX04 Hatásmechanizmus A romiplosztim egy Fc-peptid fúziós fehérje (úgynevezett peptibody), amely a vérlemezke-termelés fokozása érdekében a TPO-receptoron (más néven cMpl) keresztül jelzéseket továbbít, és aktiválja az intracelluláris transzkripciós útvonalakat. A peptibody molekula egy emberi IgG1 immunglobulin Fc doménjéből áll, továbbá minden egyláncú alegységhez kovalensen kötődik a C-terminálison egy peptidlánc, amely két TPO-receptor-kötő domént tartalmaz. A romiplosztim aminosav-sorrendje nem homológ az endogén TPO-éval. A preklinikai és a klinikai vizsgálatokban a romiplosztim-ellenes antitestek nem mutattak keresztreakciót az endogén TPO-val. Klinikai hatásosság és biztonságosság A romiplosztim biztonságosságát és hatásosságát legfeljebb 3 évig tartó folyamatos kezelés során értékelték. Klinikai vizsgálatok során a romiplosztim-kezelés dózisfüggő vérlemezkeszám-emelkedést eredményezett. A vérlemezkeszámra kifejtett maximális hatás eléréséhez szükséges idő körülbelül 10-14 nap, és ez független az adagtól. ITP-ben szenvedő betegeknél a romiplosztim egyszeri, subcutan alkalmazott, 1-10 µg/ttkg-os adagja után 2-3 héttel a vérlemezkeszám maximuma 1,3-14,9-szer nagyobb volt a kiindulási vérlemezkeszámnál, és a válasz változó mértékű volt a betegeknél. A legtöbb ITP-ben szenvedő beteg vérlemezkeszáma, akik a romiplosztim 1-3 µg/ttkg-os heti adagját 9 6 héten át kapták, 50 és 450 × 10 /l közötti tartományban volt. Az ITP-s klinikai vizsgálatok során romiplosztimmal kezelt 271 betegből 55 (20%) volt 65 éves vagy idősebb, és 27 (10%) volt 75 éves vagy idősebb. A placebokontrollos vizsgálatokban a biztonságosság vagy a hatásosság terén általában nem volt különbség az idősebb és a fiatalabb betegek között.

Kulcsfontosságú (pivotális) placebokontrollos vizsgálatok eredményei A romiplosztim biztonságosságát és hatásosságát két placebokontrollos kettős vak vizsgálatban értékelték, amelyekben olyan, ITP-ben szenvedő felnőttek vettek részt, akiknél a vizsgálatba való belépés előtt legalább egy kezelés befejeződött, és az ilyen ITP-ben szenvedő betegeket teljes mértékben reprezentálják. Az S1-vizsgálatban (20030212) olyan betegeket vizsgáltak, akiknél nem történt splenectomia, és nem mutattak megfelelő terápiás választ, vagy nem tolerálták a korábbi kezeléseket. A vizsgálatba való belépés időpontjához képest a betegek ITP-diagnózisát 2,1 évvel (medián érték, tartomány: 0,1-31,6) korábban állították fel. A vizsgálatba való belépést megelőzően a betegek 3 (medián érték, tartomány: 1-7) ITP elleni kezelést kaptak. A korábbi kezelések az alábbiak voltak: kortikoszteroidok (az összes beteg 90%-a), immunglobulinok (76%), rituximab (29%), citotoxikus kezelések (21%), danazol (11%) 9 és azatioprin (5%). A vizsgálatba való belépéskor a betegek medián vérlemezkeszáma 19 × 10 /l volt. Az S2 vizsgálat (20030105) splenectomián átesett és továbbra is thrombocytopeniában szenvedő betegeket értékelt. A vizsgálatba való belépés időpontjához képest a betegek ITP-diagnózisát 8 évvel korábban (medián érték, tartomány: 0,6-44,8) állították fel. A splenectomián túl a vizsgálatba lépést megelőzően a betegek 6 (medián érték, tartomány: 3-10) ITP elleni kezelést kaptak. A korábbi kezelések az alábbiak voltak: kortikoszteroidok (az összes beteg 98%-a), immunglobulinok (97%), rituximab (71%), danazol (37%), citotoxikus kezelések (68%) és azatioprin (24%). A vizsgálatba való 9 belépéskor a betegek medián vérlemezkeszáma 14 × 10 /l volt. Mindkét vizsgálat elrendezése hasonló volt. A (18 éves vagy annál idősebb) betegeket 2:1 arányban randomizálták 1 µg/ttkg kezdő adagú romiplosztimra vagy placebóra. A betegek hetente egyszer 9 kaptak subcutan injekciót 24 héten át. Az adagokat a vérlemezkeszám fenntartásához (50-200 × 10 /l) igazították. A hatásosságot mindkét vizsgálatban azon betegek arányának növekedésével adták meg, akiknél tartós vérlemezke-választ lehetett elérni. Az átlagos heti adag mediánja splenectomizált betegek esetében 3 µg/ttkg, míg a nem splenectomizált betegek esetében 2 µg/ttkg volt. A romiplosztimmal kezelt betegek mindkét vizsgálatban jelentősen nagyobb arányban értek el tartós vérlemezke-választ a placebót kapó betegekhez képest. A vizsgálat első 4 hetét követően a 9 romiplosztim ≥ 50 × 10 /l-es vérlemezkeszámot biztosított a betegek 50-70%-ában a placebokontrollos vizsgálatok 6-hónapos kezelési időtartama alatt. A placebocsoportban a betegek 0-7%-a ért el vérlemezkeszám választ a 6 hónapos kezelés során. Az alábbiakban kerül bemutatásra a fő hatásossági végpontok összefoglalója. A fő hatásossági végpontok eredményeinek összefoglalása a placebokontrollos vizsgálatokból

1. sz. vizsgálat 2. sz. vizsgálat 1. és 2. sz. vizsgálat

nem splenectomizált splenectomizált betegek kombinált eredményei

betegek

romiplosztim placebo romiplosztim placebo romiplosztim placebo (n = 41) (n = 21) (n = 42) (n = 21) (n = 83) (n = 42)

Tartós

vérlemezke-

választ

25 (61%) 1 (5%) 16 (38%) 0 (0%) 41 (50%) 1 (2%)

mutató

betegek

a

száma (%)

(95%-os (45%, 76%) (0%, 24%) (24%, 54%) (0%, 16%) (38%, 61%) (0%, 13%) CI) p-érték < 0,0001 0,0013 < 0,0001

1. sz. vizsgálat 2. sz. vizsgálat 1. és 2. sz. vizsgálat

nem splenectomizált splenectomizált betegek kombinált eredményei

betegek

romiplosztim placebo romiplosztim placebo romiplosztim placebo (n = 41) (n = 21) (n = 42) (n = 21) (n = 83) (n = 42)

Összes

vérlemezke-

választ

36 (88%) 3 (14%) 33 (79%) 0 (0%) 69 (83%) 3 (7%)

mutató

betegek

b

száma (%)

(95%-os (74%, 96%) (3%, 36%) (63%, 90%) (0%, 16%) (73%, 91%) (2%, 20%) CI) p-érték < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001

Hetek

átlagos

száma,

amikor 15 1 12 0 14 1

vérlemezke-

válasz

c

mutatkozott

(SD) 3,5 7,5 7,9 0,5 7,8 2,5 p-érték < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001

Mentő

kezelést

(„rescue

therapy”) 8 (20%) 13 (62%) 11 (26%) 12 (57%) 19 (23%) 25 (60%)

igénylő

betegek

d

száma (%)

(95%-os (9%, 35%) (38%, 82%) (14%, 42%) (34%, 78%) (14%, 33%) (43%, 74%) CI) p-érték 0,001 0,0175 < 0,0001

Tartós

vérlemezke-

választ

mutató,

stabil 21 (51%) 0 (0%) 13 (31%) 0 (0%) 34 (41%) 0 (0%)

dózissal

kezelt

betegek

e

száma (%)

(95%-os (35%, 67%) (0%, 16%) (18%, 47%) (0%, 16%) (30%, 52%) (0%, 8%) CI) p-érték 0,0001 0,0046 < 0,0001 a 9 A definíció szerint tartós vérlemezke-válasz az, ha a hetente ellenőrzött vérlemezkeszám ≥ 50 × 10 /l volt a 18-25. vizsgálati hetek alatt 6 vagy több alkalommal, ha a vizsgálat időtartama alatt egyáltalán nem volt szükség mentő kezelésre. b Az összes vérlemezke-válasz tartós vagy átmeneti vérlemezke-választ jelent. A definíció szerint átmeneti 9 vérlemezke-válasz az, ha a hetente ellenőrzött vérlemezkeszám ≥ 50 × 10 /l volt a 2-25. vizsgálati hetek alatt 4 vagy több alkalommal, de nem volt tartós vérlemezke-válasz. Megengedett volt, hogy a betegnél ne legyen hetente észlelhető válasz bármilyen mentő kezelés alkalmazását követő 8 héten belül. c A definíció szerint a vérlemezke-választ mutató hetek száma azon hetek száma, amelyeknél a vérlemezkeszám 9 ≥ 50 × 10 /l volt a 2-25. vizsgálati hetek alatt. Megengedett volt, hogy a betegnél ne legyen hetente észlelhető válasz bármilyen mentő kezelés alkalmazását követő 8 héten belül. d A definíció szerint mentő kezelés („rescue therapy”) bármely olyan kezelés, amelyet a vérlemezkeszám emelésére alkalmaztak. A mentő kezelést igénylő betegek nem számítottak be a tartós vérlemezke-választ mutató

betegek közé. A vizsgálat során megengedett mentő kezelések az alábbiak voltak: IVIG, vérlemezke-transzfúzió, anti-D immunglobulin és kortikoszteroidok. e A definíció szerint stabil dózis az a dózis, amely fenntartható volt ± 1 µg/ttkg-on belül a kezelés utolsó 8 hete alatt. Újonnan diagnosztizált és perzisztáló ITP-ben szenvedő felnőtt betegek vizsgálati eredményei Az S3 vizsgálat (20080435) egy egykarú, nyílt elrendezésű vizsgálat volt olyan felnőtt betegek 9 körében, akik nem reagáltak kielégítő mértékben (vérlemezkeszám ≤ 30 x 10 /l) az elsővonalbeli terápiára. A vizsgálatba 75 beteget vontak be, akiknek a medián életkoruk 39 év volt (tartomány: 19-85) és 59%-a nő volt. Az ITP diagnózisától a vizsgálatba való belépésig eltelt idő medián értéke 2,2 hónap volt (tartomány: 0,1-6,6). Az ITP a betegek hatvan százalékánál (n = 45) 3 hónapnál rövidebb ideje, és 40%-ánál (n = 30) 3 hónapja vagy annál régebben állt fenn. A vérlemezkeszám medián értéke a szűréskor 9 20 x 10 /l volt. A korábbi ITP-elleni kezelés történhetett kortikoszteroidokkal, immunglobulinokkal és anti-D immunglobulinokkal. Azon betegek, akiknél már folyamatban volt az ITP ütemezett dózisú gyógyszeres kezelése, a vizsgálat során folytathatták ezt a gyógyszeres kezelést. A mentő kezelések (például kortikoszteroidok, IVIG, vérlemezke-transzfúzió, anti-D immunglobulin, dapszon, danazol és azatioprin) engedélyezett voltak. A betegek a 12 hónapos kezelési időtartam alatt hetente egyszer kaptak romiplosztimot subcutan 9 9 injekció formájában, a vérlemezkeszám fenntartása (50 x 10 /l-200 x 10 /l) érdekében végzett egyéni dózismódosításokkal. A vizsgálat során a romiplosztim heti medián adagja 3 µg/ttkg (25. és

1. percentilis: 2-4 µg/ttkg) volt.

9 A 20080435 vizsgálatba bevont 75 beteg közül 70 (93%) mutatott ≥ 50 x 10 /l vérlemezke-választ a 12 hónapos kezelési időtartam alatt. A vérlemezke-válasszal járó hónapok számának átlaga a 12 hónapos kezelési időtartam alatt 9,2 (95%-os CI: 8,3, 10,1) hónap volt; a medián 11 (95%-os CI: 10, 11) hónap volt. Kaplan-Meier-becsléssel az első vérlemezke-válaszig eltelt medián idő 2,1 hét volt (95%-os CI: 1,1; 3,0). Huszonnégy (32%) betegnél alakult ki kezelés nélküli remisszió, amelyet a 9 ≥ 50 x 10 /l-es vérlemezkeszámok legalább 6 hónapig tartó fennmaradása jelentett, romiplosztim és 9 ITP-elleni (egyidejűleg alkalmazott vagy mentő) gyógyszer nélkül; a ≥ 50 x 10 /l-es vérlemezkeszámok legalább 6 hónapig tartó fennmaradásának kezdetéig eltelt medián idő 27 hét (tartomány: 6-57) volt. Egy integrált hatásossági vizsgálatba 277, ≤ 12 hónapja fennálló ITP-ben szenvedő felnőtt beteget vontak be, akik legalább egy adag romiplosztimot kaptak, azon betegek közül, akik 9 ITP-vizsgálatban vettek részt (ideértve az S3 vizsgálatot). A 277 romiplosztimmal kezelt beteg közül 140-nél újonnan diagnosztizálták az ITP-t (ITP időtartam < 3 hónap), és 137 betegnél volt perzisztáló ITP (ITP időtartam ≥ 3 és ≤ 12 hónap között). Azon betegek százalékos aránya, akik tartós vérlemezke-választ 9 értek el, ami definíció szerint azt jelentette, hogy a hetente ellenőrzött vérlemezkeszám ≥ 50 × 10 /l a 18-25. kezelési hetek alatt 6 vagy több alkalommal, 50% volt (95%-os CI: 41,4%-58,6%) a 140 ITP-vel újonnan diagnosztizált beteg esetében, és 55% volt (95%-os CI: 46,7%-64,0%) a 9 137 tartósan fennálló ITP-ben szenvedő beteg esetében. A ≥ 50 x 10 /l vérlemezke-válasz medián (Q1, Q3) százalékos ideje 100,0% (70,3%, 100,0%) volt az ITP-vel újonnan diagnosztizált betegek esetében, és 93,5% (72,2%, 100,0%) a tartósan fennálló ITP-ben szenvedő betegek esetében. Ezenkívül, a mentő kezelésre szoruló betegek százalékos aránya 47,4% volt az ITP-vel újonnan diagnosztizált betegek esetén, és 44,9% volt a tartósan fennálló ITP-ben szenvedő betegek esetén. A szokásos kezeléssel végzett összehasonlító vizsgálatok eredményei nem splenectomizált betegeknél Az S4 (20060131) vizsgálat egy nyílt elrendezésű, randomizált, 52 hetes vizsgálat volt romiplosztimot vagy szokásos kezelést kapó felnőtt betegeknél. A vizsgálatba való belépés időpontjához képest a betegek ITP-diagnózisát 2 évvel korábban (medián érték, tartomány: 0,01-44,2) állították fel. Ez a 9 vizsgálat ITP-ben szenvedő és 50 × 10 /l-nél alacsonyabb vérlemezkeszámú, nem splenectomizált betegeket értékelt. 157 betegnek adtak romiplosztimot subcutan (sc.) injekció formájában, 3 µg/ttkg

kezdő dózissal hetente egyszer, melyet a vizsgálat során 1‒10 µg/ttkg tartományon belül módosítottak 9 a vérlemezkeszám 50 és 200 × 10 /l között tartása érdekében. 77 beteg kapta a szokásos kezelést az intézményi standard gyakorlatnak vagy a terápiás útmutatóknak megfelelően. A splenectomia teljes előfordulási aránya a romiplosztim-csoportban 8,9% volt (157 betegből 14 beteg), összehasonlítva a szokásos kezelést kapó csoportban előfordult 36,4%-kal (77 betegből 28 beteg), esélyhányados (romiplosztim vs. szokásos kezelés) 0,17 (95%-os CI = 0,08, 0,35). A terápiás kudarc teljes előfordulása a romiplosztim-csoportban 11,5% volt (157 betegből 18 beteg), összehasonlítva a szokásos kezelést kapó csoport 29,9%-ával (77 betegből 23), esélyhányados (romiplosztim vs. szokásos kezelés) 0,31 (95%-os CI = 0,15, 0,61). A 157, romiplosztim-csoportba randomizált betegből 3 beteg nem kapott romiplosztimot. A 154 romiplosztimot kapó beteg körében a teljes medián romiplosztim expozíció 52 hét volt, 2‒53 hetes tartományban. A leggyakrabban alkalmazott heti dózis 3 és 5 µg/ttkg között volt (sorrendben 25. és 75. percentilis; medián 3 µg/ttkg). A 77, szokásos kezelést kapó csoportba randomizált betegből 2 beteg egyáltalán nem kapott szokásos kezelést. A 75, legalább egy dózis szokásos kezelést kapó beteg körében a szokásos kezelés teljes medián expozíciója 51 hét volt, 0,4‒52 hetes tartományban. A megengedett egyidejű ITP elleni gyógyszeres kezelések csökkentése Mindkét placebokontrollos kettős vak vizsgálatban az ITP elleni gyógyszeres kezeléseket állandó dózisban már kapó felnőtt betegek folytathatták ezeket a gyógyszeres kezeléseket a vizsgálat során (kortikoszteroidok, danazol és/vagy azatioprin). Huszonegy nem splenectomizált és 18 splenectomizált beteg kapott a vizsgálat alatt is alkalmazott ITP elleni gyógyszeres kezelést (elsősorban kortikoszteroidot) a vizsgálat kezdetekor. Több mint 25%-kal lehetett csökkenteni az adagot vagy abba lehetett hagyni az egyidejű ITP elleni gyógyszeres kezeléseket a kezelés időtartamának végére a romiplosztimmal kezelt összes splenectomizált betegnél (100%), szemben a placebóval kezelt betegeknél tapasztalt 17%-kal. A romiplosztimmal kezelt nem splenectomizált betegek 73%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 50%-ánál lehetett több mint 25%-kal csökkenteni az adagot vagy abbahagyni az egyidejű ITP elleni gyógyszeres kezeléseket a vizsgálat végére (lásd 4.5 pont). Vérzéses események A teljes felnőtt ITP klinikai program során fordított összefüggés volt megfigyelhető a vérzéses események és a vérlemezkeszám között. Minden klinikailag jelentős (≥ 3. fokú) vérzéses esemény 9 30 × 10 /l-nél alacsonyabb vérlemezkeszám mellett következett be. Minden 2. fokú vagy annál 9 súlyosabb vérzéses esemény 50 × 10 /l-nél alacsonyabb vérlemezkeszám mellett következett be. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a vérzéses események összes incidenciájában a romiplosztimmal, ill. a placebóval kezelt betegek között. A két placebokontrollos vizsgálatban 9 felnőttnél jelentkezett súlyosnak tekintett vérzéses esemény (5 [6,0%] romiplosztimmal kezelt, és 4 [9,8%] placebóval kezelt betegnél; esélyhányados [romiplosztim/placebo] = 0,59; 95%-os CI = 0,15, 2,31). 2. fokú vagy annál súlyosabb vérzéses esemény a romiplosztimmal kezelt betegek 15%-ánál és a placebót kapó betegek 34%-ánál jelentkezett (esélyhányados [romiplosztim/placebo] = 0,35; 95%-os CI = 0,14, 0,85). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség az 1 évnél fiatalabb gyermekek esetén eltekint az adatok benyújtási kötelezettségétől. A romiplosztim biztonságosságát és hatásosságát két placebokontrollos kettős vak vizsgálatban értékelték. Az S5 vizsgálat (20080279) egy III. fázisú vizsgálat volt 24 héten át tartó

romiplosztim-kezeléssel, az S6 vizsgálat (20060195) egy I./II. fázisú vizsgálat volt 12 héten át tartó romiplosztim-kezeléssel (legfeljebb 16 héten át tartó az alkalmas, megfelelően reagálók esetében akik belépnek egy négyhetes farmakokinetikai értékelő periódusba). Mindkét vizsgálatba beválasztásra kerültek ITP-ben szenvedő thrombocytopeniás (meghatározása 9 szerint mindkét vizsgálatban két, 30 x 10 /l vagy alacsonyabb vérlemezkeszám átlaga, és egyik szám 9 lehet magasabb, mint 35 x 10 /l) gyermekgyógyászati betegek (≥ 1 éves - <18 éves), a splenectomia státusztól függetlenül. Az S5 vizsgálatba 62 beteget randomizáltak 2:1 arányban romiplosztim-kezelésre (n = 42) vagy placebóra (n = 20), és rétegeztek a 3 kor szerinti kohorsz egyikébe. A romiplosztim kezdő adagja 9 1 µg/ttkg volt, és az adagokat a vérlemezkeszám szintentartásának (50 – 200 x 10 /l) megfelelően módosították. A leggyakrabban használt adag 3-10 µg/ttkg volt hetente, és a maximálisan adható vizsgálati adag 10 µg/ttkg volt. A betegek hetente egyszer subcután injekciót kaptak 24 héten át. A 62 betegből 48 betegnek volt 12 hónapnál hosszabb ideje fennálló ITP-je (32 beteg kapott romiplosztimot, és 16 beteg kapott placebót). Az elsődleges végpont a tartós válasz bekövetkezése volt, ami a definíció szerint az, ha a hetente 9 ellenőrzött vérlemezkeszám ≥ 50 × 10 /l a 18-25. kezelési hetek alatt 6 vagy több alkalommal. Összességében a romiplosztim-karon lévő betegek szignifikánsan nagyobb része érte el az elsődleges végpontot a placebokaron lévő betegekhez képest (p = 0,0018). Összesen 22 betegnek (52%) volt tartós vérlemezke-válasza a romiplosztim-karon, szemben a placebokar 2 betegével (10%): ≥ 1 - < 6 évesek 38%, illetve 25%; ≥ 6 - < 12 évesek 56%, illetve 11%; ≥ 12 - < 18 évesek 56%, illetve 0%. A 12 hónapnál hosszabb ideje fennálló ITP-ben szenvedő betegek alcsoportjában szintén szignifikánsan magasabb volt a tartós válasz előfordulása a romiplosztim-karon a placebokarhoz viszonyítva (p = 0,0022). Összesen 17 betegnek (53,1%) volt tartós vérlemezke-válasza a romiplosztim-karon, szemben a placebokar 1 betegével (6,3%): ≥ 1 - < 6 évesek 28,6%, illetve 25%; ≥ 6 - < 12 évesek 63,6%, illetve 0%; ≥ 12 - < 18 évesek 57,1%, illetve 0%. A definíció szerint összetett vérzéses epizód a klinikailag szignifikáns vérzéses események vagy egy mentő kezelés használata egy klinikailag szignifikáns vérzéses esemény megelőzésére a 2-25. kezelési hetek alatt. A definíció szerint klinikailag szignifikáns vérzéses esemény a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumainak (Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE) 3-as verziója szerint 2. fokú vagy annál súlyosabb vérzéses esemény. Az összetett vérzéses epizódok átlagos (SD) száma 1,9 (4,2) volt a romiplosztim-karon és 4,0 (6,9) volt a placebokaron, a vérzéses események számának mediánja (Q1, Q3) 0,0 (0, 2) a romiplosztim-karon és 0,5 (0, 4,5) a placebokaron. A 12 hónapnál hosszabb ideje fennálló ITP-ben szenvedő betegek alcsoportjában az összetett vérzéses epizódok átlagos (SD) száma 2,1 (4,7) volt a romiplosztim-karon, és 4,2 (7,5) volt a placebokaron, a vérzéses események számának mediánja (Q1, Q3) 0,0 (0, 2) volt a romiplosztim-karon, és 0,0 (0, 4) volt a placebokaron. Tekintettel arra, hogy a mentő kezelés szükségessége előfordulási gyakoriságának statisztikai vizsgálata nem mutatott szignifikanciát, nem végeztek statisztikai vizsgálatot az összetett vérzéses epizódok végpontjainak számára vonatkozóan. Az S6 vizsgálatban 22 beteget randomizáltak 3:1 arányban romiplosztim-kezelésre (n = 17) vagy placebóra (n = 5). Az adagokat 2 µg/ttkg-os lépésekben emelték kéthetente, és a vérlemezkeszám 9 célértéke ≥ 50 x 10 /l volt. A romiplosztimmal történő kezelés a vérlemezke-válasz statisztikailag szignifikánsan magasabb előfordulását eredményezte, mint a placebo esetén (p = 0,0008). A 22 betegből 17 betegnek volt 12 hónapnál hosszabb ideje fennálló ITP-je (14 beteg kapott romiplosztimot, 3 beteg kapott placebót). A romiplosztimmal történő kezelés a vérlemezke-válasz statisztikailag szignifikánsan magasabb előfordulását eredményezte, mint a placebo esetén (p = 0,0147). Azok a gyermekgyógyászati betegek kerülhettek beválasztásra az S7 (20090340) vizsgálatba, egy nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatba, amiben a romiplosztim hosszútávú adagolásának biztonságosságát és hatásosságát értékelték thrombocytopeniás ITP-ben szenvedő

gyermekgyógyászati betegeknél, akik egy korábbi romiplosztim vizsgálatot (ideértve az S5 vizsgálatot) befejeztek. Összesen 66 beteg került beválasztásra ebbe a vizsgálatba, beleértve azt az 54 beteget (82%) is, akik az S5 vizsgálatot befejezték. Közülük 65 beteg (98,5%) kapott legalább egy adag romiplosztimot. A kezelés időtartamának mediánja (Q1, Q3) 135,0 hét (95,0 hét, 184,0 hét) volt. Az átlagos heti adag mediánja (Q1, Q3) 4,82 µg/ttkg (1,88 µg/ttkg, 8,79 µg/ttkg) volt. A betegek által a kezelés során leggyakrabban kapott adagok mediánja (Q1, Q3) 5,0 µg/ttkg (1,0 µg/ttkg, 10,0 µg/ttkg) volt. A vizsgálatba beválasztott 66 beteg közül 63 betegnek volt 12 hónapnál hosszabb ideje fennálló ITP-je. Mind a 63 beteg legalább 1 adag romiplosztimot kapott. A kezelés hosszának mediánja (Q1, Q3) 138,0 hét (91,1 hét, 186,0 hét) volt. Az átlagos heti adag mediánja (Q1, Q3) 4,82 µg/ttkg (1,88 µg/ttkg, 8,79 µg/ttkg) volt. A betegek által a kezelés során leggyakrabban kapott adagok mediánja (Q1, Q3) 5,0 µg/ttkg (1,0 µg/ttkg, 10,0 µg /ttkg) volt. 9 Az egész vizsgálat során a vérlemezke-válasz (1 vagy több vérlemezkeszám ≥ 50 x 10 /l a mentő kezelés hiányában) teljes előfordulása 93,8% (n = 61) volt, és hasonló volt a korcsoportokban. Az összes betegre vonatkozóan a vérlemezke-válasszal járó hónapok számának mediánja (Q1, Q3) 30,0 hónap (13,0 hónap, 43,0 hónap) volt, és a vizsgálatban való részvétel időtartamának mediánja (Q1, Q3) 34,0 hónap (24,0 hónap, 46,0 hónap) volt. Az összes betegre vonatkozóan a vérlemezke-válasszal járó hónapok százalékának mediánja (Q1, Q3) 93,33% (67,57%, 100,00%) volt, és hasonló volt a korcsoportokban. A 12 hónapnál hosszabb ideje fennálló ITP-ben szenvedő betegek alcsoportjában a vérlemezke-válasz teljes előfordulása 93,7% (n = 59) volt, és hasonló volt a korcsoportokban. Az összes betegre vonatkozóan a vérlemezke-választ mutató hónapok számának mediánja (Q1, Q3) 30,0 hónap (13,0 hónap, 43,0 hónap) volt, és a vizsgálatban való részvétel időtartamának mediánja (Q1, Q3) 35,0 hónap (23,0 hónap, 47,0 hónap) volt. Az összes betegre vonatkozóan a vérlemezke-válasszal járó hónapok százalékának mediánja (Q1, Q3) 93,33% (67,57%, 100,00%) volt, és hasonló volt a korcsoportokban. Összesen 31 beteg (47,7%) alkalmazott a vizsgálat alatt egyidejű ITP elleni kezelést beleérte azt a 23 beteget (35,4%) is, akik mentő kezelést alkalmaztak, és azt az 5 beteget (7,7%), akik egyidejű ITP elleni gyógyszert alkalmaztak a vizsgálat kezdetekor. Az egyidejű ITP elleni gyógyszer használatának előfordulása a betegnél csökkenő tendenciát mutatott a vizsgálat előrehaladtával: 30,8%-ról (1-12. hét) 20,0% alá (13-240. hét), majd 0%-ra csökkent a 240. héttől a vizsgálat végéig. A 12 hónapnál hosszabb ideje fennálló ITP-ben szenvedő betegek alcsoportjában 29 beteg (46,0%) alkalmazott a vizsgálat alatt egyidejű ITP elleni kezelést, beleérte azt a 21 beteget (33,3%) is, akik mentő kezelést alkalmaztak, és azt az 5 beteget (7,9%) is, akik egyidejű ITP elleni gyógyszert alkalmaztak a vizsgálat kezdetekor. Az egyidejű ITP elleni gyógyszer használatának előfordulása a betegnél csökkenő tendenciát mutatott a vizsgálat előrehaladtával: 31,7%-ról (1-12. hét) 20,0% alá (13-240. hét), majd 0%-ra csökkent a 240. héttől a vizsgálat végéig. A mentő kezelés alkalmazásának előfordulása a betegnél csökkenő tendenciát mutatott a vizsgálat előrehaladtával: 24,6%-ról (1-12. hét) 13,0% alá (13-216. hét), majd 0%-ra csökkent a 216. héttől a vizsgálat végéig. Hasonló csökkenés volt megfigyelhető a mentő kezelés alkalmazásának előfordulásában a 12 hónapnál hosszabb ideje fennálló ITP-ben szenvedő betegek alcsoportjában: 25,4%-ról (1-12. hét) 13,1%-ra vagy az alá (13-216. hét), majd 0%-ra csökkent a 216. hét után a vizsgálat végéig. Az S8 vizsgálat (20101221) egy III. fázisú, hosszú távú, egykarú, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálat volt, amelyet 203 gyermek és serdülő beteg bevonásával végeztek, akiknél legalább 6 hónapja diagnosztizáltak ITP-t, és akik legalább 1 korábbi ITP kezelésben részesültek (kivéve a romiplosztimot) vagy nem voltak alkalmasak más ITP kezelésre. A romiplosztim alkalmazása subcutan (sc.) injekció formájában, 1 µg/ttkg kezdő dózissal történt hetente egyszer, melyet hetente 9 9 emeltek legfeljebb 10 µg/ttkg dózisig, a vérlemezkeszám 50 x 10 /l és 200 x 10 /l között tartása

érdekében. A betegek medián életkora 10 év (tartomány: 1-17 év), a kezelés medián időtartama pedig 155,9 hét (tartomány: 8,0-163,0) volt. 9 A vérlemezke-válasz (vérlemezkeszám ≥ 50 x 10 /l) idejének átlag (SD) és medián százalékos értéke a romiplosztim alkalmazásának megkezdése utáni első 6 hónapban, mentő kezelés nélkül az elmúlt 4 hétben 50,57% (37,01) és 50,0% volt. Összesen hatvan (29,6%) beteg kapott mentő kezelést. A mentő kezelés (például kortikoszteroidok, vérlemezke-transzfúzió, IVIG, azatioprin, anti-D immunglobulin és danazol) engedélyezett volt. Az S8 vizsgálat értékelte a csontvelőben a retikulin és a kollagén képződését, valamint az ott található rendellenességeket ITP-ben szenvedő és romiplosztim-kezelésben részesülő gyermekek és serdülők esetében. A retikulin és a kollagén értékelését a módosított Bauermeister osztályozási skála segítségével végezték, míg a csontvelő rendellenességeinek kimutatásához citogenetikai vizsgálatot és fluoreszcens in situ hibridizálást (FISH) használtak. A vizsgálatba való bevonás idején végzett kohorsz-besorolás alapján a betegeknél értékelték a csontvelőben lévő retikulint és kollagént az első év végén (kohorsz 1) és a második év végén (kohorsz 2), összehasonlítva a vizsgálat kezdetén mért kiindulási csontvelő-állapottal. A kohorsz 2-ben részt vevő összesen 79 beteg közül, a kohorsz 1-ben 30-ból 27 betegnél (90%), és a kohorsz 2-ben 49-ből 36 betegnél (73,5%) volt értékelhető, vizsgálaton belüli csontvelőbiopszia. Emelkedett retikulinrost-képződést jelentettek a kohorsz 1-ben lévő betegek 18,5%-ánál (5/27), és a kohorsz 2-ben lévő betegek 47,2%-ánál (17/36). Egyik kohorszban sem alakult ki a betegeknél kollagén fibrózis vagy az ITP alapbetegségükkel inkonzisztens csontvelő-rendellenesség.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A romiplosztim farmakokinetikája célmediált mechanizmust foglal magában, amelyet feltehetőleg a vérlemezkéken és a thrombopoieticus sejtvonalhoz tartozó egyéb sejteken (pl. megakaryocytákon) található TPO-receptorok közvetítenek. Felszívódás 3-15 μg/ttkg romiplosztim subcutan alkalmazását követően a maximális romiplosztim-szérumszint az ITP-ben szenvedő betegeknél 7-50 óra (medián 14 óra) elteltével alakult ki. A szérumkoncentrációk eltérőek voltak az egyes betegeknél, és nem mutattak összefüggést a beadott dózissal. A romiplosztim szérumszintje fordított arányosságot mutat a vérlemezkeszámmal. Eloszlás A romiplosztim eloszlási térfogata a romiplosztim intravénás alkalmazását követően nem lineárisan csökkent a 0,3 μg/ttkg intravénás adag után mért 122 ml/ttkg-ról 78,8 ml/ttkg-ra az 1,0 μg/ttkg adag esetében, és 48,2 ml/ttkg-ra a 10 μg/ttkg adag esetében egészséges vizsgálati alanyoknál. Ez a nem lineáris eloszlásitérfogat-csökkenés összhangban van a romiplosztim (megakaryocyta és vérlemezke által) cél mediálta kötődésével, amely a nagyobb alkalmazott adagoknál telített lehet. Elimináció A romiplosztim eliminációs felezési ideje ITP-ben szenvedő betegek esetén 1-34 nap között változott (medián 3,5 nap). A romiplosztim szérumból való eliminációja részben függ a vérlemezkéken található TPO-receptoroktól. Ennek eredményeként adott adag esetén a magas vérlemezkeszámmal rendelkező betegeknél ehhez alacsony szérumkoncentráció kapcsolódik és fordítva. Egy másik ITP klinikai vizsgálatban nem volt megfigyelhető felhalmozódás a szérumkoncentrációkban 6, hetente egyszer beadott romiplosztim adag (3 μg/ttkg) alkalmazása után.

Különleges betegcsoportok A romiplosztim farmakokinetikai tulajdonságait vese- és májkárosodásban szenvedő betegekben nem vizsgálták. Úgy tűnik, hogy a romiplosztim farmakokinetikáját az életkor, a testtömeg és a beteg neme nem befolyásolja klinikailag jelentős mértékben. Gyermekek és serdülők A romiplosztim farmakokinetikai adatait 21, ITP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegnél végzett két klinikai vizsgálatból gyűjtötték össze. Az S6 (20060195) vizsgálatban 17 beteg romiplosztim-koncentrációi voltak elérhetőek 1-10 µg/ttkg közötti adagolási tartománynál. Az S7 (20090340) vizsgálatban 4 beteg intenzív romiplosztim-koncentrációi voltak elérhetőek (kettő 7 µg/ttkg-nál és kettő 9 µg/ttkg-nál). Az ITP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegek szérum-romiplosztim-koncentrációja a romiplosztimot azonos dózistartományban kapó ITP-ben szenvedő felnőtteknél megfigyelt tartományon belül volt. Az adatok azonban nem elégségesek ahhoz, hogy jelentős következtetést lehessen levonni az adagolás és a kor romiplosztim farmakokinetikájára gyakorolt hatásáról.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A romiplosztim többszörös dózisát alkalmazó toxikológiai vizsgálatokat végeztek patkányokkal 4 hétig és majmokkal legfeljebb 6 hónapig. Általánosságban, a vizsgálatok során megfigyelt hatások a romiplosztim thrombopoeticus hatásával voltak összefüggésben, és a vizsgálat időtartamától függetlenül hasonlóak voltak. Az injekció beadási helyén jelentkező reakciók szintén a romiplosztim beadásával voltak kapcsolatban. Myelofibrosis volt megfigyelhető a patkányok csontvelőjében minden vizsgált dózisszinten. Ezekben a vizsgálatokban a myelofibrosis azonban már nem volt megfigyelhető az állatokban a kezelést követő 4 hetes felépülési időtartam után, ami jelzi az állapot reverzíbilis voltát. Az 1 hónapos, patkányokon és majmokon végzett toxikológiai vizsgálatokban a vörösvértestszám, a haematokrit és a hemoglobinszint enyhe csökkenését észlelték. Szintén észleltek a leukocyta-termelésre kifejtett serkentő hatást, mivel a perifériás neutrophil-, lymphocyta-, monocytaés eosinophil-szám egyaránt enyhén emelkedett. A hosszabb időtartamú, krónikus, majmokon végzett vizsgálatban nem észleltek az erythroid és a leukocyta-vonalakra kifejtett hatást, amikor a romiplosztimot 6 hónapig adagolták, és a romiplosztim adagját heti háromszoriról heti egyszerire csökkentették. Ezen kívül, a III. fázisú pivotális vizsgálatokban a romiplosztim a placebóval kezelt betegekhez képest nem gyakorolt hatást a vörösvértest- és a fehérvérsejt-vonalakra. A neutralizáló antitestek képződése miatt a romiplosztim farmakodinámiás hatásai hosszú idejű alkalmazás esetén patkányoknál gyakran csökkent mértékűek voltak. A toxikokinetikai vizsgálatok nem mutattak kölcsönhatást az antitestek és a mért koncentrációk között. Bár az állatkísérletek során magas dózisokat vizsgáltak, azonban a biztonságossági határok megbízható becslése nem lehetséges, mivel a laboratóriumi állatok és az emberek érzékenysége eltér a romiplosztim farmakodinámiás hatása és a semlegesítő antitestek hatása tekintetében. Karcinogenitás A romiplosztim karcinogén potenciálját nem vizsgálták. Ezért a romiplosztim lehetséges karcinogenitásának kockázata emberekben nem ismert. Reproduktív toxicitás Minden fejlődésre vonatkozó vizsgálatban képződtek semlegesítő antitestek, amelyek gátolhatták a romiplosztim hatásait. Egerekkel és patkányokkal végzett embryo-foetalis fejlődési vizsgálatokban az anyai testtömeg csökkenése csak egereknél volt kimutatható. Egereknél bizonyítható volt a beágyazódást követő veszteség növekedése. Egy patkányokkal végzett prenatalis és postnatalis fejlődési vizsgálat során a vemhesség időtartamának hosszabbodását és a kölykök perinatalis

mortalitási incidenciájának enyhe növekedését észlelték. Ismert, hogy a romiplosztim patkányokban átjut a placentán, átkerülhet az anyából a fejlődő magzatba, és stimulálhatja a magzati vérlemezke-termelést. A romiplosztimnak nem volt megfigyelhető hatása a patkányok termékenységére.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mannit (E421) szacharóz L-hisztidin sósav (a pH beállításhoz) poliszorbát 20

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év. Feloldás után: Felhasználásra kész formában kémiailag és fizikailag 24 órán keresztül bizonyítottan stabil marad 25 °C-on, valamint 24 órán keresztül 2 °C – 8 °C-on, fénytől védve és az eredeti injekciós üvegben tárolva. Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, akkor a felhasználást megelőző tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős, és ez az idő fénytől védett körülmények között 25 °C-on nem haladhatja meg a 24 órát vagy hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) a 24 órát. Hígítás után: Felhasználásra kész formában kémiailag és fizikailag 4 órán keresztül bizonyítottan stabil marad 25 °C-on, amennyiben a hígított oldatot egyszer használatos fecskendőben, vagy 4 órán keresztül hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) az eredeti injekciós üvegben tárolják. Mikrobiológiai szempontból a hígított gyógyszert azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, akkor a felhasználást megelőző tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős, és ez az idő fénytől védett körülmények között 25 °C-on nem haladhatja meg a 4 órát egyszer használatos fecskendőben vagy hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) a 4 órát az eredeti injekciós üvegben tárolva.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti dobozban tárolandó. Az eredeti dobozban tartva 30 napra kivehető a hűtőszekrényből, és szobahőmérsékleten (maximum 25 °C-on) tárolható. A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Egyszer használatos injekciós üveg (I. típusú üvegből készült, átlátszó) dugóval (klorobutil gumi), zárral (alumínium) és lepattintható műanyag (polipropilén) kupakkal lezárva. A 125 µg-os injekciós

üveg kupakja bézs, a 250 µg-os injekciós üveg kupakja piros, és az 500 µg-os injekciós üveg kupakja kék. Kartondoboz csomagolás: 1 vagy 4 db romiplosztimot tartalmazó injekciós üveg. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Feloldás Az Nplate steril, de nem tartósított gyógyszer és egyszeri felhasználásra készült. Az Nplate-et a helyes aszeptikus gyakorlatnak megfelelően kell feloldani. Nplate 125 mikrogramm por oldatos injekcióhoz Az Nplate 125 mikrogramm por oldatos injekcióhoz készítményt 0,44 ml steril injekcióhoz való vízzel kell feloldani, hogy 0,25 ml beadható térfogatú oldat álljon rendelkezésre. Az injekciós üvegek túltöltést tartalmaznak, hogy a 125 µg romiplosztim beadható legyen (lásd az injekciós üveg tartalmát mutató, alábbi táblázatot). Nplate 250 mikrogramm por oldatos injekcióhoz Az Nplate 250 mikrogramm por oldatos injekcióhoz készítményt 0,72 ml steril injekcióhoz való vízzel kell feloldani, hogy 0,5 ml beadható térfogatú oldat álljon rendelkezésre. Az injekciós üvegek túltöltést tartalmaznak, hogy a 250 µg romiplosztim beadható legyen (lásd az injekciós üveg tartalmát mutató, alábbi táblázatot). Nplate 500 mikrogramm por oldatos injekcióhoz Az Nplate 500 mikrogramm por oldatos injekcióhoz készítményt 1,2 ml steril injekcióhoz való vízzel kell feloldani, hogy 1 ml beadható térfogatú oldat álljon rendelkezésre. Az injekciós üvegek túltöltést tartalmaznak, hogy az 500 µg romiplosztim beadható legyen (lásd az injekciós üveg tartalmát mutató, alábbi táblázatot). Injekciós üveg tartalma:

Nplate Injekciós üveg Steril Beadható Végső

egyszer teljes injekcióhoz készítmény és koncentráció

használatos romiplosztim való víz térfogat

injekciós tartalma térfogata

üveg

125 µg	230 µg	+	0,44 ml	= 125 µg 0,25 ml-ben	500 µg/ml
250 µg	375 µg	+	0,72 ml	= 250 µg 0,50 ml-ben	500 µg/ml
500 µg	625 µg	+	1,20 ml	= 500 µg 1,00 ml-ben	500 µg/ml

Csak steril injekcióhoz való vizet szabad használni a gyógyszer feloldásához. Nem szabad nátrium-klorid oldatot vagy bakteriosztatikus vizet használni a gyógyszer feloldásához. Az injekcióhoz való vizet az injekciós üvegbe kell fecskendezni. Az üveg tartalmának óvatos forgatása és megfordítása megengedett a feloldás során. Az injekciós üveg tartalmát nem szabad felrázni, vagy erőteljesen felkavarni. Az Nplate feloldása általában 2 percnél kevesebb időt vesz igénybe. Beadás előtt ellenőrizni kell, hogy az oldat nem tartalmaz-e részecskéket, és nem színeződött-e el. Az elkészített oldatnak átlátszónak és színtelennek kell lennie, és az Nplate-et nem szabad beadni, ha részecskéket tartalmaz és/vagy elszíneződött.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Hígítás (akkor szükséges, amennyiben a beteg számolt egyéni adagja kevesebb, mint 23 µg) A romiplosztim kezdeti feloldása a steril injekcióhoz való víz előírt térfogataival 500 µg/ml koncentrációt eredményez minden injekciós üveg méret (kiszerelés) esetében. Amennyiben a beteg kiszámolt egyéni adagja kevesebb mint 23 µg (lásd 4.2 pont), a pontos térfogat biztosítása érdekében egy 125 µg/ml-re történő további hígítási lépés szükséges tartósítószermentes, steril, 9 mg/ml-es

(0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval (lásd az alábbi táblázatot).

Hígítási útmutató: Nplate egyszer Ekkora térfogatú tartósítószermentes, steril, Hígítás utáni koncentráció használatos injekciós 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid oldatos üveg injekció hozzáadása szükséges a feloldott

oldathoz

125 µg	1,38 ml	125 µg/ml
250 µg	2,25 ml	125 µg/ml
500 µg	3,75 ml	125 µg/ml

Kizárólag tartósítószermentes, steril, 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekciót szabad használni a hígításhoz. Dextróz (5%-os) vizes oldatát vagy steril injekcióhoz való vizet nem szabad használni a hígításhoz. További oldószereket nem vizsgáltak. A feloldott gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/08/497/009 EU/1/08/497/010 EU/1/08/497/001 EU/1/08/497/003 EU/1/08/497/002 EU/1/08/497/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. február 4. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. december 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Nplate 250 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz Nplate 500 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Nplate 250 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz 250 µg romiplosztimot tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldás után az oldat 0,5 ml beadható térfogata 250 µg romiplosztimot tartalmaz (500 µg/ml). Az injekciós üvegek túltöltést tartalmaznak, hogy a 250 µg romiplosztim beadható legyen. Nplate 500 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz 500 µg romiplosztimot tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldás után az oldat 1 ml beadható térfogata 500 µg romiplosztimot tartalmaz (500 µg/ml). Az injekciós üvegek túltöltést tartalmaznak, hogy az 500 µg romiplosztim beadható legyen. A romiplosztim előállítása Escherichia coli-ban (E. coli), rekombináns DNS-technológiával történik. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer oldatos injekcióhoz (por injekcióhoz) A por fehér színű. Az oldószer tiszta, színtelen folyadék.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Nplate a primer immun thrombocytopenia (ITP) kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik az egyéb (pl. kortikoszteroidokkal, immunglobulinokkal végzett) kezelésekre nem reagálnak (lásd 4.2 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a hematológiai betegségek kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell végezni. Adagolás Az Nplate-et hetente egyszer, subcutan injekció formájában kell alkalmazni. Kezdő adag A romiplosztim kezdő adagja 1 µg/ttkg, az aktuális testtömeg alapján kiszámítva.

Az adag kiszámítása Kezdő vagy Testtömeg* (ttkg) × adag (µg/ttkg) = Beteg egyéni adagja (µg) következő, heti egyszeri adag: Beadandó térfogat: 1 ml Adag (µg) x = Injekcióban beadandó mennyiség (ml) 500 µg

Példa: 75 kg testtömegű beteg esetében a kezdő adag 1 µg/ttkg romiplosztim. A beteg egyéni adagja = 75 ttkg × 1 µg/ttkg = 75 µg Az injekcióban beadandó Nplate oldat ennek megfelelő mennyisége = 1 ml 75 µg x = 0,15 ml 500 µg

*A romiplosztim adagjának kiszámításakor mindig a kezelés megkezdésekor mért aktuális testtömeget kell alkalmazni. Az adag későbbi módosításaira kizárólag a vérlemezkeszám változásai alapján kerülhet sor, 1 µg/ttkg-os lépésekben (lásd az alábbi táblázatot). Dózismódosítás A dózis kiszámításához a kezelés megkezdésekor mért aktuális testtömeget kell figyelembe venni. A romiplosztim heti egyszeri dózisát addig kell növelni 1 µg/ttkg-os lépésekben, amíg a beteg el nem éri 9 a ≥ 50 × 10 /l-es vérlemezkeszámot. A vérlemezkeszámot a stabil vérlemezkeszám eléréséig 9 (≥ 50 × 10 /l legalább 4 hétig dózismódosítás nélkül) hetente meg kell határozni. Ezt követően havonta kell a vérlemezkeszámot ellenőrizni. A maximális heti egyszeri 10 μg/ttkg-os adag nem léphető túl. Az adag az alábbiak szerint módosítandó: Vérlemezkeszám 9 Teendő (× 10 /l) < 50 Növelni kell a heti egyszeri adagot 1 μg/ttkg-mal.

> 150 két egymást Csökkenteni kell a heti egyszeri adagot 1 μg/ttkg-mal. követő héten át

További adag nem alkalmazható, továbbra is hetente ellenőrizni kell a vérlemezkeszámot. > 250 9 Miután a vérlemezkeszám 150 × 10 /l alá csökkent, az adagolást újra kell kezdeni, 1 µg/ttkg-mal csökkentett heti egyszeri adaggal. Az egyénenként eltérő vérlemezke-válasz miatt az adag csökkentése vagy a kezelés abbahagyása után 9 néhány beteg vérlemezkeszáma hirtelen 50 × 10 /l alá eshet. Ezekben az esetekben, amennyiben klinikailag indokolt, a kezelőorvos megítélése alapján fontolóra lehet venni, hogy magasabb 9 vérlemezkeszám-szinteknél történjen az adag csökkentése (200 × 10 /l), ill. a kezelés megszakítása 9 (400 × 10 /l). Ha az ajánlott adaggal végzett romiplosztim-kezelésre a beteg már nem reagál, vagy ha az elért vérlemezke-válasz nem marad fenn, meg kell keresni a kiváltó tényezőket (lásd 4.4 pont, a romiplosztim-kezelésre adott válasz megszűnése). A kezelés leállítása A romiplosztim-kezelést le kell állítani, ha a vérlemezkeszám négy hétig tartó, maximális heti adagban (10 μg/ttkg) alkalmazott romiplosztim-kezelés mellett sem éri el a klinikailag jelentős vérzés elkerüléséhez szükséges szintet. A betegek klinikai állapotát rendszeres időközönként értékelni kell, és a kezelés folytatásáról a kezelőorvosnak egyedileg kell döntenie, és nem splenectomizált betegeknél ennek a splenectomiára

vonatkozó értékelést is tartalmaznia kell. A thrombocytopenia kiújulása valószínű a kezelés abbahagyását követően (lásd 4.4 pont). Idős (65 éves vagy annál idősebb) betegek A biztonságosság vagy a hatásosság terén összességében nem volt megfigyelhető különbség a 65 évesnél fiatalabb és a 65 éves vagy annál idősebb betegek között (lásd 5.1 pont). Bár ezen adatok alapján nem szükséges az adagolási séma módosítása idősebb betegek esetén, tekintettel arra, hogy a klinikai vizsgálatokban mostanáig csak kisszámú idős beteg szerepelt, körültekintően kell eljárni. Gyermekek és serdülők A romiplosztim 250 µg és 500 µg por és oldószer oldatos injekcióhoz készítmények, amelyeket az önálló beadásra alkalmas betegek maguknak is beadhatnak, biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb betegek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. A romiplosztimot gyermekkorú betegek nem adhatják be maguknak. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Más gyógyszerformák vagy hatáserősségek alkalmazása megfelelőbb lehet ebben a populációban. Májkárosodásban szenvedő betegek A romiplosztim nem alkalmazható közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh-pontszám ≥ 7), kivéve, ha a várható előny meghaladja a thrombopoetin (TPO) agonistákkal kezelt, májelégtelenséghez társuló thrombocytopeniában szenvedő betegek vena portae thrombosisának ismert kockázatát (lásd 4.4 pont). Ha a romiplosztim alkalmazását szükségesnek ítélik, a vérlemezkeszámot a thromboemboliás szövődmények kockázatának minimalizálása érdekében szorosan ellenőrizni kell. Vesekárosodásban szenvedő betegek Ezekben a betegcsoportokban nem végeztek formális klinikai vizsgálatokat, ezért az Nplate csak körültekintően alkalmazható ilyen betegek esetében. Az alkalmazás módja Bőr alá történő beadásra. A por feloldása után az Nplate oldatos injekciót subcutan kell alkalmazni. Előfordulhat, hogy a beadandó injekciós térfogat nagyon kicsi. Körültekintően kell eljárni az Nplate előkészítése során az adag kiszámításánál és a megfelelő térfogatú steril, injekcióhoz való vízzel történő feloldásnál. Különösen figyelni kell arra, hogy biztosítva legyen, hogy a subcutan beadáshoz az Nplate megfelelő térfogata kerüljön kiszívásra az injekciós üvegből - 0,01 ml-es beosztású fecskendőt kell használni. Azok a betegek, akiknek vérlemezkeszáma dózismódosítás nélkül legalább 4 hétig stabilan 9 ≥ 50 x 10 /l, a kezelőorvos döntésétől függően, önállóan is beadhatják az Nplate oldatos injekciót. Az Nplate önálló beadására alkalmas betegnek meg kell tanítani a beadás folyamatát. A beteget az önadagolás első 4 hetét követően ismét ellenőrizni kell, miközben feloldja és beadja az Nplate-et. Csak azok a betegek folytathatják az önadagolást, akik bizonyítják, hogy képesek az Nplate-et feloldani és önállóan beadni. A gyógyszer feloldására és beadására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy az E. coli-ból származó fehérjékkel szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. A thrombocytopenia és a vérzés kiújulása a kezelés befejezése után A romiplosztim-kezelés abbahagyása után valószínű a thrombocytopenia visszatérése. Amennyiben a romiplosztim-kezelést antikoagulánsokkal vagy thrombocytaaggregáció-gátló szerekkel történő kezelés mellett hagyják abba, a vérzés kockázata fokozott. A romiplosztim-kezelés abbahagyásakor előforduló vérzés elkerülése érdekében a betegeknél szorosan ellenőrizni kell a vérlemezkeszám csökkenését, és kezelni kell azt. A romiplosztim-kezelés felfüggesztése esetén javasolt az ITP kezelésének az érvényben lévő kezelési protokollok szerinti újrakezdése. A további orvosi intézkedések magukban foglalhatják az antikoaguláns és/vagy thrombocytaaggregáció-gátló szerek alkalmazásának abbahagyását, az antikoagulálás felfüggesztését és antidotum adását, illetve thrombocytapótlást. Retikulin felszaporodása a csontvelőben A retikulin felszaporodása a csontvelőben feltehetőleg a TPO-receptor stimulációjának következménye, ami a csontvelői megakaryocyták számának emelkedéséhez és következményes citokin-felszabaduláshoz vezethet. A perifériás vérsejtek morfológiájának megváltozása a retikulin felszaporodására utal, ami csontvelőbiopsziával mutatható ki. Ezért a kóros sejtmorfológiai eltérések ellenőrzése érdekében a perifériás vérkenet és a teljes vérkép vizsgálata javasolt a romiplosztim-kezelés megkezdése előtt és annak teljes ideje alatt. A romiplosztimmal végzett klinikai vizsgálatok során megfigyelt retikulin felszaporodással kapcsolatos információkat lásd a 4.8 pontban. Amennyiben a betegeknél a hatásosság csökkenése és kóros perifériás vérkenet figyelhető meg, a romiplosztim-kezelést fel kell függeszteni, és fizikális vizsgálatot kell végezni, valamint mérlegelhető a megfelelő festéssel retikulint kimutató csontvelőbiopszia elvégzése. Amennyiben rendelkezésre áll egy korábbi csontvelőbiopszia eredménye, azzal ezt az eredményt össze kell hasonlítani. Amennyiben kóros perifériás vérkenet mellett a kezelés továbbra is hatásos, akkor az orvosnak a megfelelő klinikai megítélés után kell döntenie, többek között fontolóra kell vennie a csontvelőbiopszia elvégzését, és újból értékelnie kell a romiplosztim-kezelésre vonatkozó előny-kockázat arányt és az ITP egyéb kezelési lehetőségeit. Thromboticus/thromboemboliás szövődmények A romiplosztim alkalmazása mellett thromboticus/thromboemboliás eseményeket, köztük mélyvénás thrombosist, tüdőemboliát és myocardialis infarctust figyeltek meg az ITP-ben szenvedő betegek csoportjánál. Ezek az események a vérlemezkeszámtól függetlenül fordultak elő (lásd 4.8 pont). Klinikai vizsgálatok során a thromboticus/thromboemboliás szövődmények előfordulási gyakorisága 6,0% volt a romiplosztimmal és 3,6% a placebóval kezelt csoportban. Körültekintően kell eljárni, ha a romiplosztimot olyan betegeknek adják, akik a thromboembolia ismert kockázati tényezőivel rendelkeznek, beleértve, de nem kizárólagosan, az örökletes (például az V. faktor Leiden mutációja) vagy szerzett kockázati tényezőket (például ATIII hiány, antiphospholipid szindróma), az előrehaladott életkort, a hosszú ideig immobilizált betegeket, a rosszindulatú megbetegedéseket, a fogamzásgátló és hormonpótló kezelést, a műtétet/traumát, az obesitast és a dohányzást. Ajánlott a betegeket a thromboticus/thromboemboliás eseményekre utaló jelek és tünetek szempontjából

monitorozni, illetve az intézményi útmutatásoknak, és a standard terápiás gyakorlatnak megfelelően azonnali kezelésben részesíteni. Thromboemboliás eseményeket (TEEs), köztük a vena portae thrombosisát is jelentették a romiplosztimmal kezelt, krónikus májelégtelenségben szenvedő betegeknél. A romiplosztim körültekintően alkalmazandó ebben a betegpopulációban. A dózismódosításra vonatkozó útmutatásokat be kell tartani (lásd 4.2 pont). Gyógyszerelési hibák Nplate-tel kezelt betegeknél gyógyszerelési hibákat, köztük túladagolást és aluldozírozást jelentettek, az adag kiszámítására és a dózismódosításra vonatkozó útmutatásokat be kell tartani (lásd 4.2 pont). A túladagolás a vérlemezkeszám thromboticus/thromboemboliás szövődményekkel együttjáró nagymértékű emelkedését eredményezheti. Ha a vérlemezkeszám nagymértékben megemelkedett, az Nplate alkalmazását abba kell hagyni, és ellenőrizni kell a vérlemezkeszámot. Az Nplate-kezelést az adagolásra és az alkalmazásra vonatkozó ajánlás alapján kell újraindítani. Az aluldozírozás a vártnál alacsonyabb vérlemezkeszámot és vérzésre való hajlamot eredményezhet. Az Nplate-et kapó betegeknél ellenőrizni kell a vérlemezkeszámot (lásd 4.2, 4.4 és 4.9 pont). Fennálló myelodysplasiás szindrómák (MDS) progressziója A romiplosztim pozitív előny/kockázat arányát kizárólag az ITP-vel összefüggő thrombocytopenia kezelése esetén igazolták (lásd 4.1 pont), és a romiplosztim alkalmazása tilos egyéb, thrombocytopeniával járó megbetegedések kezelésére. A felnőtt és az idős betegeknél az ITP diagnózisát a thrombocytopeniával járó egyéb betegségek kizárásával meg kell erősíteni, és főleg az MDS diagnózisát kell kizárni. A betegség lefolyása és a kezelés során el kell végezni a csontvelő aspirációt és biopsziát azoknál, akiknél szisztémás tünetek vagy kóros tünetek figyelhetők meg, mint például a blaszt sejtek számának növekedése a perifériás vérben. Romiplosztimmal kezelt, MDS-ben szenvedő betegek körében végzett klinikai vizsgálatokban a blaszt sejtszám átmeneti emelkedésének eseteit figyelték meg, és beszámoltak az MDS akut myeloid leukaemiává (AML) történő progressziójának eseteiről. Egy MDS betegek körében végzett, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban a romiplosztim-kezelés idő előtti abbahagyására került sor, mivel a romiplosztimot kapó betegeknél számszerűen több betegnél fordult elő a betegség AML-lé történő progrediálása és a keringő blaszt sejtek számának több mint 10%-os emelkedése. A megfigyelt, AML-lé progrediált MDS esetek közül a vizsgálat megkezdésekor az MDS RAEB-1 osztályába tartozó betegeknél nagyobb valószínűséggel progrediált a betegség AML-be, mint az alacsonyabb kockázatú MDS-nél. A romiplosztimot a klinikai vizsgálatok keretein kívül tilos MDS miatt vagy ITP-n kívül bármilyen más okból fennálló thrombocytopenia kezelésére alkalmazni. A romiplosztimra adott terápiás válasz megszűnése A javasolt dózistartományban végzett romiplosztim-kezelésre adott terápiás válasz megszűnése, vagy a vérlemezke-válasz intenzitásának csökkenése esetén keresni kell a kiváltó tényezőket, beleértve az immunogenitást (lásd 4.8 pont), vagy a retikulin felszaporodását a csontvelőben (lásd fent). A romiplosztim hatása a vörösvértestekre és a fehérvérsejtekre A vörösvértest és a fehérvérsejt értékek változását (a vörösvértestek esetében csökkenést, a fehérvérsejtek esetében pedig növekedést) észleltek nem klinikai toxikológiai vizsgálatokban (patkányokban és majmokban), valamint ITP-ben szenvedő betegeknél. Egyidejű anaemia és leukocytosis (egy 4 hetes időszakon belül) előfordulhat a betegeknél splenectomia státusztól

függetlenül, de sokkal gyakrabban észlelték azoknál a betegeknél, akik előzőleg splenectomián estek át. A romiplosztimmal kezelt betegek esetében fontolóra kell venni ezen értékek monitorozását.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A romiplosztim és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek között a plazma-fehérjékhez történő kötődés miatti, esetlegesen kialakuló interakciók nem ismeretesek. Klinikai vizsgálatok során a romiplosztimmal kombinációban a következő ITP elleni gyógyszereket alkalmazták: kortikoszteroidok, danazol és/vagy azatioprin, intravénás immunglobulin (IVIG) és anti-D immunglobulin. A romiplosztim egyéb ITP elleni gyógyszeres kezeléssel történő kombinációja során a vérlemezkeszám ellenőrzése szükséges a javasolt vérlemezkeszám-határértékek túllépésének elkerülése céljából (lásd 4.2 pont). A kortikoszteroidok, a danazol és az azatioprin alkalmazása csökkenthető vagy leállítható a romiplosztimmal történő egyidejű alkalmazásuk esetén (lásd 5.1 pont). Az ITP elleni egyéb gyógyszerek adagjának csökkentése vagy azok abbahagyása esetén ellenőrizni kell a vérlemezkeszámot, a vérlemezkeszám ajánlott szint alá történő csökkenésének elkerülése céljából (lásd 4.2 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A romiplosztim terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során igazolták, hogy a romiplosztim átjut a placentán, és emeli a foetalis vérlemezkeszámot. A beágyazódást követő vetélés és a perinatális utódpusztulás kismértékű növekedése is megfigyelhető volt az állatkísérletekben (lásd 5.3 pont). A romiplosztim alkalmazása nem javallt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Nem ismert, hogy a romiplosztim/a romiplosztim metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A romiplosztim alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység Termékenység tekintetében nem áll rendelkezésre információ.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Nplate közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A klinikai vizsgálatokban néhány beteg enyhe, közepes fokú, átmeneti szédüléses rohamokat tapasztalt.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A 4 kontrollos és 5 nem kontrollos klinikai vizsgálatban résztvevő összes, romiplosztimot kapó felnőtt ITP-ben szenvedő beteg analízisének alapján, az összes mellékhatás teljes előfordulási gyakorisága a romiplosztimmal kezelt betegeknél 91,5% (248/271) volt. Ebben a vizsgálati populációban a romiplosztim-expozíció átlagos időtartama 50 hét volt. Az Nplate-kezelés alatt esetlegesen fellépő legsúlyosabb mellékhatások közé tartozik: a thrombocytopenia és a vérzés kiújulása a kezelés befejezése után, retikulin felszaporodása a csontvelőben, thromboticus/thromboemboliás szövődmények, gyógyszerelési hibák és a fennálló MDS AML-lé történő progrediálása. A leggyakrabban megfigyelt mellékhatások közé tartoznak a túlérzékenységi reakciók (beleértve a bőrkiütés, urticaria és angiooedema eseteket is) és a fejfájás. Mellékhatások táblázatos felsorolása A gyakoriságok definíciója a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes MedDRA szervrendszereken, ill. gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő előfordulási gyakoriság szerint kerülnek megadásra.

MedDRA Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszeri

kategóriák

Fertőző betegségek és Felső légúti Gastroenteritis Influenza parazitafertőzések fertőzés Pharyngitis*** Lokalizált fertőzés Rhinitis*** Conjunctivitis*** Nasopharyngitis Otitis media*** Sinusitis***/**** Bronchitis**** Jó-, rosszindulatú és Myeloma multiplex nem meghatározott Myelofibrosis daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Vérképzőszervi és Csontvelő Aplasticus anaemia nyirokrendszeri rendellenesség* Csontvelő-elégtelenség betegségek és tünetek Thrombocytopenia* Leukocytosis Anaemia Splenomegalia Thrombocythaemia Vérlemezkeszám-emelkedés Kóros vérlemezkeszám Immunrendszeri Túlérzékenység** Angiooedema betegségek és tünetek

Anyagcsere- és	Alkohol-intolerancia
táplálkozási	Étvágytalanság
betegségek és tünetek	Étvágycsökkenés

Dehydratio Köszvény Pszichiátriai kórképek Insomnia Depresszió Szokatlan álmok

MedDRA Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszeri

kategóriák

Idegrendszeri Fejfájás Szédülés Clonus betegségek és tünetek Migrén Ízérzészavar Paraesthesia Hypaesthesia Csökkent ízérzés Perifériás neuropathia Sinus transversus thrombosis Szembetegségek és Kötőhártya-bevérzés szemészeti tünetek Accomodatiós zavar Vakság Szembetegség Szemviszketés Fokozott könnyezés Papilla oedema Látászavarok A fül és az Vertigo egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a Palpitatio Myocardialis infarctus szívvel kapcsolatos Pulzusszám-emelkedés tünetek Érbetegségek és Kipirulás Hypotonia tünetek Mélyvénás Perifériás embolia thrombosis Perifériás ischaemia Phlebitis Thrombophlebitis superficialis Thrombosis Erythromelalgia Légzőrendszeri, Oropharyngealis Tüdőembolia* Köhögés mellkasi és fájdalom*** Orrfolyás mediastinalis Száraz torok betegségek és tünetek Nehézlégzés Orrdugulás Fájdalmas légzés Emésztőrendszeri Gyomortáji Hányinger Hányás betegségek és tünetek fájdalom*** Hasmenés Rectalis vérzés

Hasi fájdalom	Bűzös lehelet
Székrekedés	Dysphagia
Dyspepsia	Gastrooesophagealis reflux

betegség Haematochezia Szájüregi vérzés Gyomorpanaszok Stomatitis Fogak elszíneződése Máj- és Vena portae thrombosis epebetegségek, illetve Transzaminázszint-emelkedés tünetek

MedDRA Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszeri

kategóriák

A bőr és a bőr alatti	Viszketés	Alopecia
szövet betegségei és	Ecchymosis	Fotoszenzitivitási reakció
tünetei	Kiütés	Acne

Kontakt dermatitis Száraz bőr Ekcéma Erythema Hámló kiütés Rendellenes szőrnövekedés Prurigo Purpura Papulás bőrkiütés Viszkető bőrkiütés Nodularis bőrelváltozás Szokatlan bőrszag Csalánkiütés

A csont- és	Ízületi fájdalom	Izomfeszülés
izomrendszer,	Izomfájdalom	Izomgyengeség
valamint a kötőszövet	Izomgörcsök	Vállfájás
betegségei és tünetei	Végtagfájdalom	Izomrángás

Hátfájás Csontfájdalom

Vese- és húgyúti	Fehérje megjelenése a
betegségek és tünetek	vizeletben
A nemi szervekkel és	Hüvelyi vérzés

az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Általános tünetek, az	Fáradtság	Vérzés az injekció beadásának
alkalmazás helyén	Perifériás ödéma	helyén
fellépő reakciók	Influenzaszerű	Mellkasi fájdalom

tünetek	Ingerlékenység
Fájdalom	Rossz közérzet
Gyengeség	Arcödéma
Láz	Forróságérzet
Hidegrázás	Nyugtalanság érzet

Az injekció beadásának helyén jelentkező reakció Perifériás duzzanat***

Laboratóriumi és	Vérnyomásemelkedés
egyéb vizsgálatok	Szérum
eredményei	laktát-dehidrogenázszint

emelkedése Testhőmérséklet-emelkedés Testsúlycsökkenés Testsúlynövekedés Sérülés, mérgezés és a Suffusio beavatkozással kapcsolatos szövődmények

• lásd 4.4 pont

** Túlérzékenységi reakciók, beleértve a bőrkiütés, urticaria és angiooedema eseteket is

*** A gyermekgyógyászati vizsgálatokban megfigyelt további mellékhatások **** A legfeljebb 12 hónapja fennálló ITP-ben szenvedő felnőtt betegeknél megfigyelt további mellékhatások Legfeljebb 12 hónapja fennálló ITP-ben szenvedő felnőtt betegek A romiplosztim biztonságossági profilja az ITP fennállásának időtartamától függetlenül hasonló volt a felnőtt betegek körében. Különösen a ≤ 12 hónapja fennálló ITP integrált elemzésében (n = 311), amelyben 277, ≤ 12 hónapja fennálló ITP-ben szenvedő felnőtt beteg vett részt, akik legalább egy adag romiplosztimot kaptak, azon betegek közül, akik 9 ITP-vizsgálatban vettek részt (lásd 5.1 pont). Ebben az integrált elemzésben a következő mellékhatások (legalább 5%-os előfordulás és legalább 5%-kal gyakoribb előfordulás az Nplate alkalmazása mellett, mint placebo vagy standard ellátás mellett) fordultak elő a legfeljebb 12 hónapja fennálló ITP-ben szenvedő, romiplosztimot kapó betegek körében, de nem voltak megfigyelhetők a 12 hónapnál hosszabb ideje fennáló ITP-ben szenvedő felnőtt betegeknél: bronchitis, sinusitis (gyakran jelentették (≥ 1/100-< 1/10)). Gyermekek és serdülők A gyermekgyógyászati vizsgálatokban 282, ITP-ben szenvedő gyermekgyógyászati beteget kezeltek romiplosztimmal 2 kontrollos és 3 nem kontrollos klinikai vizsgálatban. Az expozíció medián időtartama 65,4 hét volt. A teljes biztonságossági profil hasonló volt a felnőtteknél megfigyeltekhez. A gyermekeknél és serdülőknél fellépő mellékhatásokat a gyermekgyógyászati ITP randomizált biztonságossági elrendezéseinek (2 kontrollos klinikai vizsgálat) és a gyermekgyógyászati ITP biztonságossági elrendezéseinek (2 kontrollos és 3 nem kontrollos klinikai vizsgálat) mindegyikéből származtatták, ahol az előfordulási gyakoriság minimum 5%-kal magasabb volt a romiplosztim-karon, a placebokarhoz képest, és legalább 5% volt az előfordulási gyakoriság a romiplosztimmal kezelt betegek esetében. Az 1 éves és annál idősebb, ITP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél leggyakrabban előforduló mellékhatások a felsőlégúti fertőzés, a rhinitis, a köhögés, az oropharyngealis fájdalom, a gyomortáji fájdalom, a hasmenés, a kiütés, a láz, a suffusio (nagyon gyakran jelentették (≥ 1/10)), és a pharyngitis, a conjunctivitis, az otitis media, a gastroenteritis, a sinusitis, a purpura, a csalánkiütés és a perifériás duzzanat (gyakran jelentették (≥ 1/100 - <1/10)) voltak. Az oropharyngealis fájdalom, a gyomortáji fájdalom, a rhinitis, a pharyngitis, a conjunctivitis, az otitis media, a sinusitis és a perifériás duzzanat a gyermekgyógyászati vizsgálatokban megfigyelt további mellékhatások voltak a felnőtteknél végzett vizsgálatokban megfigyeltekhez képest. A felnőtteknél észlelt mellékhatások közül néhányat gyakrabban jelentettek gyermekgyógyászati betegeknél, mint például a köhögés, a hasmenés, a kiütés, a láz és a suffusio, amiket nagyon gyakran jelentettek (≥ 1/10) gyermekgyógyászati betegeknél, valamint a purpura és az urticaria, amiket gyakran jelentettek (≥ 1/100 - <1/10) gyermekgyógyászati betegeknél. Egyes, kiválasztott mellékhatások leírása Ezen kívül az alább felsorolt mellékhatásokat ítélték a romiplosztim-kezeléssel összefüggőnek. Vérzéses események A teljes felnőtt ITP klinikai program során fordított összefüggés volt megfigyelhető a vérzéses események és a vérlemezkeszám között. Minden klinikailag jelentős (≥ 3. fokú) vérzéses esemény 9 30 × 10 /l-nél alacsonyabb vérlemezkeszám mellett következett be. Minden 2. fokú vagy annál 9 súlyosabb vérzéses esemény 50 × 10 /l-nél alacsonyabb vérlemezkeszám mellett következett be. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a vérzéses események összes incidenciájában az Nplate-tel, ill. a placebóval kezelt betegek között.

A két placebokontrollos vizsgálatban 9 felnőttnél jelentkezett súlyosnak tekintett vérzéses esemény (5 [6,0%] romiplosztimmal kezelt, és 4 [9,8%] placebóval kezelt betegnél; esélyhányados [romiplosztim/placebo] = 0,59; 95%-os CI = 0,15; 2,31). 2. fokú vagy annál súlyosabb vérzéses esemény a romiplosztimmal kezelt betegek 15%-ánál és a placebót kapó betegek 34%-ánál jelentkezett (esélyhányados [romiplosztim/placebo] = 0,35; 95%-os CI = 0,14; 0,85). A III. fázisú gyermekgyógyászati vizsgálatban az összetett vérzéses epizódok átlagos (SD) száma (lásd 5.1 pont) 1,9 (4,2) volt a romiplosztim-karon és 4,0 (6,9) a placebokaron. Thrombocytosis A 4 kontrollos és 5 nem kontrollos klinikai vizsgálatban résztvevő összes romiplosztimot kapó felnőtt ITP-ben szenvedő beteg analízisének alapján, 3 thrombocytosis eseményt jelentettek, n = 271. A 3 beteg egyikénél sem jelentettek az emelkedett vérlemezkeszámmal összefüggő klinikai szövődményt. A thrombocytosis gyermekgyógyászati betegeknél nem gyakran fordult elő (≥ 1/1000 - < 1/100), az előfordulási gyakoriság 1 (0,4%) volt. 1 (0,4%) volt az előfordulási gyakoriság mind a 3. fokú vagy annál nagyobb mértékű, mind a súlyos thrombocytosis esetén. Thrombocytopenia a kezelés abbahagyása után A 4 kontrollos és 5 nem kontrollos klinikai vizsgálatban résztvevő összes romiplosztimot kapó felnőtt ITP-ben szenvedő beteg analízisének alapján, 4 esetben jelentettek thrombocytopeniát a kezelés abbahagyása után, n = 271 (lásd 4.4 pont). Fennálló myelodysplasiás szindrómák (MDS) progressziója Egy MDS-ben szenvedő betegek körében végzett randomizált, placebokontrollos vizsgálatban a romiplosztimmal kezelt betegeknél a romiplosztim-kezelés idő előtti abbahagyására került sor, az MDS AML-lé történő progrediálásának számszerű növekedése és a blaszt sejtek számának átmeneti emelkedése következtében, placebóval összehasonlítva. A megfigyelt, AML-lé progrediált MDS esetek közül a vizsgálat megkezdésekor az MDS RAEB-1 osztályába tartozó betegeknél nagyobb valószínűséggel progrediált a betegség AML-lé (lásd 4.4 pont). A teljes túlélés hasonló volt a placebóhoz. Retikulin felszaporodása a csontvelőben Klinikai vizsgálatok során a 271 betegből 4 esetben kellett leállítani a romiplosztim-kezelést a csontvelőben való retikulinfelhalmozódás miatt. Hat további beteg esetében retikulin volt megfigyelhető csontvelőbiopszia során (lásd 4.4 pont). Egy gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatban (lásd 5.1 pont) az értékelhető csontvelőbiopsziával rendelkező 27 betegből 5-nél (18,5%) alakult ki retikulinfelszaporodás a romiplosztim expozíciót követő első év végén (kohorsz 1) és 36 betegből 17-nél (47,2%) alakult ki retikulinfelszaporodás a romiplosztim expozíciót követő második év végén (kohorsz 2). Azonban egy betegnél sem jelentkeztek olyan csontvelő-rendellenességek a kezelés megkezdésekor vagy a kezelés alatt, amelyek összeegyeztethetetlenek voltak az ITP alapjául szolgáló diagnózissal. Immunogenitás Mint minden terápiás fehérje esetében, fennáll az immunogenitás lehetősége. Az ITP-ben szenvedő felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során a romiplosztim-ellenes és a TPO-ellenes antitestek jelenlétét vizsgálták. Míg a betegek 5,7%-ánál (60/1046) volt kimutatható a romiplosztimhoz kötődő antitestek kialakulása, 3,2%-ánál (33/1046) pedig a TPO-hoz kötődő antitestek kialakulása, addig csupán 4 beteg volt romiplosztim-ellenes neutralizáló antitestre pozitív, de ezek az antitestek nem mutattak keresztreakciót az endogén TPO-val. A 4 beteg közül 2 beteg

romiplosztim-ellenes neutralizáló antitestre negatív volt az utolsó vizsgálati időpontban (átmeneti pozitivitás), 2 beteg viszont pozitív maradt az utolsó vizsgálati időpontban is (tartósan fennmaradó antitestek). A már előzetesen jelenlévő romiplosztim-ellenes antitestek előfordulási gyakorisága 3,3% (35/1046), illetve a már előzetesen jelenlévő TPO-ellenes antitestek esetében ugyanez 3,0% (31/1046) volt. Gyermekgyógyászati vizsgálatokban a romiplosztimhoz kötődő antitestek előfordulása bármely időpontban 9,6% (27/282) volt. A 27 betegből 2 betegnek volt már meglévő kötődő, nem neutralizáló, romiplosztim-ellenes antitestje a kezelés megkezdésekor. Ezenfelül a betegek 2,8%-ánál (8/282) termelődött romiplosztim-ellenes neutralizáló antitest. Összesen a betegek 3,9%-ának (11/282) volt TPO-ellenes antitestje bármely időpontban a romiplosztim-kezelés alatt. Ebből a 11 betegből 2 betegnek volt már meglévő, TPO-hoz kötődő, nem neutralizáló antitestje. Egy vizsgálati alany (0,35%) gyengén pozitív kiindulás utáni eredményt mutatott a TPO-ellenes antitestekre a vizsgálat közben (a beteg végig romiplosztim-ellenes antitest negatív volt), negatív kiindulási eredmény mellett. A vizsgálati alany átmeneti antitestválaszt mutatott a TPO-ellenes neutralizáló antitestekre, az alany utolsó vizsgálati időpontjában mutatott negatív eredmény mellett. A forgalomba hozatalt követő regiszter-vizsgálatba 19 megerősített gyermekgyógyászati beteget vontak be. A kezelést követően a romiplosztimhoz kötődő antitestek előfordulási gyakorisága 16% volt (3/19), amelyből 5,3% (1/19) volt romiplosztim-ellenes neutralizáló antitestre pozitív. TPO-ellenes antitesteket nem figyeltek meg. Összesen 184 megerősített felnőtt beteget vontak be ebbe a vizsgálatba; ezeknél a betegeknél a kezelést követően a romiplosztimhoz kötődő antitestek előfordulási gyakorisága 3,8% volt (7/184), amelyből 0,5% (1/184) volt romiplosztim-ellenes neutralizáló antitestre pozitív. A felnőtt betegek közül összesen 2,2%-nál (4/184) termelődött TPO-hoz kötődő, nem neutralizáló antitest. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nem figyeltek meg nemkívánatos hatásokat patkányoknál 1000 μg/ttkg-os egyszeri adag alkalmazása mellett, illetve majmoknál 500 μg/ttkg romiplosztim ismételt adása esetén (az 1000 μg/ttkg-os dózis 100-szorosa, míg az 500 µg/ttkg-os dózis az 50-szerese a 10 μg/ttkg-os maximális klinikai adagnak). Túladagolás esetén a vérlemezkeszám nagymértékben megemelkedhet és thromboticus/thromboemboliás szövődményeket eredményezhet. Ha a vérlemezkeszám nagymértékben megemelkedett, az Nplate alkalmazását abba kell hagyni, és ellenőrizni kell a vérlemezkeszámot. Az Nplate-kezelést az adagolásra és az alkalmazásra vonatkozó ajánlás alapján kell újraindítani (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: vérzésellenes szerek, egyéb systemás haemostaticumok, ATC kód: B02BX04 Hatásmechanizmus A romiplosztim egy Fc-peptid fúziós fehérje (úgynevezett peptibody), amely a vérlemezke-termelés fokozása érdekében a TPO-receptoron (más néven cMpl) keresztül jelzéseket továbbít, és aktiválja az

intracelluláris transzkripciós útvonalakat. A peptibody molekula egy emberi IgG1 immunglobulin Fc doménjéből áll, továbbá minden egyláncú alegységhez kovalensen kötődik a C-terminálison egy peptidlánc, amely két TPO-receptor-kötő domént tartalmaz. A romiplosztim aminosav-sorrendje nem homológ az endogén TPO-éval. A preklinikai és a klinikai vizsgálatokban a romiplosztim-ellenes antitestek nem mutattak keresztreakciót az endogén TPO-val. Klinikai hatásosság és biztonságosság A romiplosztim biztonságosságát és hatásosságát legfeljebb 3 évig tartó folyamatos kezelés során értékelték. Klinikai vizsgálatok során a romiplosztim-kezelés dózisfüggő vérlemezkeszám-emelkedést eredményezett. A vérlemezkeszámra kifejtett maximális hatás eléréséhez szükséges idő körülbelül 10-14 nap, és ez független az adagtól. ITP-ben szenvedő betegeknél a romiplosztim egyszeri, subcutan alkalmazott, 1-10 µg/ttkg-os adagja után 2-3 héttel a vérlemezkeszám maximuma 1,3-14,9-szer nagyobb volt a kiindulási vérlemezkeszámnál, és a válasz változó mértékű volt a betegeknél. A legtöbb ITP-ben szenvedő beteg vérlemezkeszáma, akik a romiplosztim 1-3 µg/ttkg-os heti adagját 9 6 héten át kapták, 50 és 450 × 10 /l közötti tartományban volt. Az ITP-s klinikai vizsgálatok során romiplosztimmal kezelt 271 betegből 55 (20%) volt 65 éves vagy idősebb, és 27 (10%) volt 75 éves vagy idősebb. A placebokontrollos vizsgálatokban a biztonságosság vagy a hatásosság terén általában nem volt különbség az idősebb és a fiatalabb betegek között. Kulcsfontosságú (pivotális) placebokontrollos vizsgálatok eredményei A romiplosztim biztonságosságát és hatásosságát két placebokontrollos kettős vak vizsgálatban értékelték, amelyekben olyan, ITP-ben szenvedő felnőttek vettek részt, akiknél a vizsgálatba való belépés előtt legalább egy kezelés befejeződött, és az ilyen ITP-ben szenvedő betegeket teljes mértékben reprezentálják. Az S1-vizsgálatban (20030212) olyan betegeket vizsgáltak, akiknél nem történt splenectomia, és nem mutattak megfelelő terápiás választ, vagy nem tolerálták a korábbi kezeléseket. A vizsgálatba való belépés időpontjához képest a betegek ITP-diagnózisát 2,1 évvel (medián érték, tartomány: 0,1-31,6) korábban állították fel. A vizsgálatba való belépést megelőzően a betegek 3 (medián érték, tartomány: 1-7) ITP elleni kezelést kaptak. A korábbi kezelések az alábbiak voltak: kortikoszteroidok (az összes beteg 90%-a), immunglobulinok (76%), rituximab (29%), citotoxikus kezelések (21%), danazol (11%) 9 és azatioprin (5%). A vizsgálatba való belépéskor a betegek medián vérlemezkeszáma 19 × 10 /l volt. Az S2 vizsgálat (20030105) splenectomián átesett és továbbra is thrombocytopeniában szenvedő betegeket értékelt. A vizsgálatba való belépés időpontjához képest a betegek ITP-diagnózisát 8 évvel (medián érték, tartomány: 0,6-44,8) korábban állították fel. A splenectomián túl a vizsgálatba lépést megelőzően a betegek 6 (medián érték, tartomány: 3-10) ITP elleni kezelést kaptak. A korábbi kezelések az alábbiak voltak: kortikoszteroidok (az összes beteg 98%-a), immunglobulinok (97%), rituximab (71%), danazol (37%), citotoxikus kezelések (68%) és azatioprin (24%). A vizsgálatba való 9 belépéskor a betegek medián vérlemezkeszáma 14 × 10 /l volt. Mindkét vizsgálat elrendezése hasonló volt. A (18 éves vagy annál idősebb) betegeket 2:1 arányban randomizálták 1 µg/ttkg kezdő adagú romiplosztimra vagy placebóra. A betegek hetente egyszer 9 kaptak subcutan injekciót 24 héten át. Az adagokat a vérlemezkeszám fenntartásához (50-200 × 10 /l) igazították. A hatásosságot mindkét vizsgálatban azon betegek arányának növekedésével adták meg, akiknél tartós vérlemezke-választ lehetett elérni. Az átlagos heti adag mediánja splenectomizált betegek esetében 3 µg/ttkg, míg a nem splenectomizált betegek esetében 2 µg/ttkg volt. A romiplosztimmal kezelt betegek mindkét vizsgálatban jelentősen nagyobb arányban értek el tartós vérlemezke-választ a placebót kapó betegekhez képest. A vizsgálat első 4 hetét követően a 9 romiplosztim ≥ 50 × 10 /l-es vérlemezkeszámot biztosított a betegek 50-70%-ában a placebokontrollos vizsgálatok 6-hónapos kezelési időtartama alatt. A placebocsoportban a betegek 0-7%-a ért el vérlemezkeszám választ a 6 hónapos kezelés során. Az alábbiakban kerül bemutatásra a fő hatásossági végpontok összefoglalója.

A fő hatásossági végpontok eredményeinek összefoglalása a placebokontrollos vizsgálatokból

1. sz. vizsgálat 2. sz. vizsgálat 1. és 2. sz. vizsgálat

nem splenectomizált splenectomizált betegek kombinált eredményei

betegek

romiplosztim placebo romiplosztim placebo romiplosztim placebo (n = 41) (n = 21) (n = 42) (n = 21) (n = 83) (n = 42)

Tartós

vérlemezke-

választ

25 (61%) 1 (5%) 16 (38%) 0 (0%) 41 (50%) 1 (2%)

mutató

betegek

a

száma (%)

(95%-os (45%, 76%) (0%, 24%) (24%, 54%) (0%, 16%) (38%, 61%) (0%, 13%) CI) p-érték < 0,0001 0,0013 < 0,0001

Összes

vérlemezke-

választ

36 (88%) 3 (14%) 33 (79%) 0 (0%) 69 (83%) 3 (7%)

mutató

betegek

b

száma (%)

(95%-os (74%, 96%) (3%, 36%) (63%, 90%) (0%, 16%) (73%, 91%) (2%, 20%) CI) p-érték < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001

Hetek

átlagos

száma,

amikor 15 1 12 0 14 1

vérlemezke-

válasz

c

mutatkozott

(SD) 3,5 7,5 7,9 0,5 7,8 2,5 p-érték < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001

Mentő

kezelést

(„rescue

therapy”) 8 (20%) 13 (62%) 11 (26%) 12 (57%) 19 (23%) 25 (60%)

igénylő

betegek

d

száma (%)

(95%-os (38%, (9%, 35%) (14%, 42%) (34%, 78%) (14%, 33%) (43%, 74%) CI) 82%) p-érték 0,001 0,0175 < 0,0001

1. sz. vizsgálat 2. sz. vizsgálat 1. és 2. sz. vizsgálat

nem splenectomizált splenectomizált betegek kombinált eredményei

betegek

romiplosztim placebo romiplosztim placebo romiplosztim placebo (n = 41) (n = 21) (n = 42) (n = 21) (n = 83) (n = 42)

Tartós

vérlemezke-

választ

mutató,

stabil 21 (51%) 0 (0%) 13 (31%) 0 (0%) 34 (41%) 0 (0%)

dózissal

kezelt

betegek

e

száma (%)

(95%-os (35%, 67%) (0%, 16%) (18%, 47%) (0%, 16%) (30%, 52%) (0%, 8%) CI) p-érték 0,0001 0,0046 < 0,0001 a 9 A definíció szerint tartós vérlemezke-válasz az, ha a hetente ellenőrzött vérlemezkeszám ≥ 50 × 10 /l volt a 18-25. vizsgálati hetek alatt 6 vagy több alkalommal, ha a vizsgálat időtartama alatt egyáltalán nem volt szükség mentő kezelésre. b Az összes vérlemezke-válasz tartós vagy átmeneti vérlemezke-választ jelent. A definíció szerint átmeneti 9 vérlemezke-válasz az, ha a hetente ellenőrzött vérlemezkeszám ≥ 50 × 10 /l volt a 2-25. vizsgálati hetek alatt 4 vagy több alkalommal, de nem volt tartós vérlemezke-válasz. Megengedett volt, hogy a betegnél ne legyen hetente észlelhető válasz bármilyen mentő kezelés alkalmazását követő 8 héten belül. c A definíció szerint a vérlemezke-választ mutató hetek száma azon hetek száma, amelyeknél a vérlemezkeszám 9 ≥ 50 × 10 /l volt a 2-25. vizsgálati hetek alatt. Megengedett volt, hogy a betegnél ne legyen hetente észlelhető válasz bármilyen mentő kezelés alkalmazását követő 8 héten belül. d A definíció szerint mentő kezelés („rescue therapy”) bármely olyan kezelés, amelyet a vérlemezkeszám emelésére alkalmaztak. A mentő kezelést igénylő betegek nem számítottak be a tartós vérlemezke-választ mutató betegek közé. A vizsgálat során megengedett mentő kezelések az alábbiak voltak: IVIG, vérlemezke-transzfúzió, anti-D immunglobulin és kortikoszteroidok. e A definíció szerint stabil dózis az a dózis, amely fenntartható volt ± 1 µg/ttkg-on belül a kezelés utolsó 8 hete alatt. Újonnan diagnosztizált és tartósan fennálló ITP-ben szenvedő felnőtt betegek vizsgálati eredményei Az S3 vizsgálat (20080435) egy egykarú, nyílt elrendezésű vizsgálat volt olyan felnőtt betegek 9 körében, akik nem reagáltak kielégítő mértékben (vérlemezkeszám ≤ 30 x 10 /l) az elsővonalbeli terápiára. A vizsgálatba 75 beteget vontak be, akiknek a medián életkoruk 39 év volt (tartomány: 19-85) és 59%-a nő volt. Az ITP diagnózisától a vizsgálatba való belépésig eltelt idő medián értéke 2,2 hónap volt (tartomány: 0,1-6,6). Az ITP a betegek hatvan százalékánál (n = 45) 3 hónapnál rövidebb ideje, és 40%-ánál (n = 30) 3 hónapja vagy annál régebben állt fenn. A vérlemezkeszám medián értéke a szűréskor 9 20 x 10 /l volt. A korábbi ITP-elleni kezelés történhetett kortikoszteroidokkal, immunglobulinokkal és anti-D immunglobulinokkal. Azon betegek, akiknél már folyamatban volt az ITP ütemezett dózisú gyógyszeres kezelése, a vizsgálat során folytathatták ezt a gyógyszeres kezelést. A mentő kezelések (például kortikoszteroidok, IVIG, vérlemezke-transzfúzió, anti-D immunglobulin, dapszon, danazol és azatioprin) engedélyezett voltak. A betegek a 12 hónapos kezelési időtartam alatt hetente egyszer kaptak romiplosztimot subcutan 9 9 injekció formájában, a vérlemezkeszám fenntartása (50 x 10 /l-200 x 10 /l) érdekében végzett egyéni dózismódosításokkal. A vizsgálat során a romiplosztim heti medián adagja 3 µg/ttkg (25. és

1. percentilis: 2-4 µg/ttkg) volt.

9 A 20080435 vizsgálatba bevont 75 beteg közül 70 (93%) mutatott ≥ 50 x 10 /l vérlemezke-választ a 12 hónapos kezelési időtartam alatt. A vérlemezke-válasszal járó hónapok számának átlaga a 12 hónapos kezelési időtartam alatt 9,2 (95%-os CI: 8,3; 10,1) hónap volt; a medián 11 (95%-os CI:

10, 11) hónap volt. A Kaplan-Meier-görbe alapján az első vérlemezke-válaszig eltelt becsült medián idő 2,1 hét volt (95%-os CI: 1,1; 3,0). Huszonnégy (32%) betegnél alakult ki kezelés nélküli 9 remisszió, amelyet a ≥ 50 x 10 /l-es vérlemezkeszámok legalább 6 hónapig tartó fennmaradása jelentett, romiplosztim és ITP-elleni (egyidejűleg alkalmazott vagy mentő) gyógyszer nélkül; a 9 ≥ 50 x 10 /l-es vérlemezkeszámok legalább 6 hónapig tartó fennmaradásának kezdetéig eltelt medián idő 27 hét (tartomány: 6-57) volt. Egy integrált hatásossági vizsgálatba 277, ≤ 12 hónapja fennálló ITP-ben szenvedő felnőtt beteget vontak be, akik legalább egy adag romiplosztimot kaptak, azon betegek közül, akik 9 ITP-vizsgálatban vettek részt (ideértve az S3 vizsgálatot). A 277 romiplosztimmal kezelt beteg közül 140-nél újonnan diagnosztizálták az ITP-t (ITP időtartam < 3 hónap), és 137 betegnél volt tartósan fennálló ITP (ITP időtartam ≥ 3 és ≤ 12 hónap között). Azon betegek százalékos aránya, akik tartós vérlemezke-választ 9 értek el, ami a definíció szerint az, ha a hetente ellenőrzött vérlemezkeszám ≥ 50 × 10 /l a 18-25. kezelési hetek alatt 6 vagy több alkalommal, 50% volt (95%-os CI: 41,4%-58,6%) a 140 ITP-vel újonnan diagnosztizált beteg esetében, és 55% (95%-os CI: 46,7%-64,0%) a 137 tartósan 9 fennálló ITP-ben szenvedő beteg esetében. A ≥ 50 x 10 /l vérlemezke-válasz medián (Q1, Q3) százalékos ideje 100,0% (70,3%, 100,0%) volt az ITP-vel újonnan diagnosztizált betegek esetében, és 93,5% (72,2%, 100,0%) a tartósan fennálló ITP-ben szenvedő betegek esetében. Ezenkívül, a mentő kezelésre szoruló betegek százalékos aránya 47,4% volt az ITP-vel újonnan diagnosztizált betegek esetében, és 44,9% a tartósan fennálló ITP-ben szenvedő betegek esetében. A szokásos kezeléssel végzett összehasonlító vizsgálatok eredményei nem splenectomizált betegeknél Az S4 (20060131) vizsgálat egy nyílt elrendezésű, randomizált, 52 hetes vizsgálat volt romiplosztimot vagy szokásos kezelést kapó betegeknél. A vizsgálatba való belépés időpontjához képest a betegek ITP-diagnózisát 2 évvel korábban (medián érték, tartomány: 0,01-44,2) állították fel. Ez a vizsgálat 9 ITP-ben szenvedő és 50 × 10 /l-nél alacsonyabb vérlemezkeszámú, nem splenectomizált betegeket értékelt. 157 betegnek adtak romiplosztimot subcutan (sc.) injekció formájában, 3 µg/ttkg kezdő dózissal hetente egyszer, melyet a vizsgálat során 1‒10 µg/ttkg tartományon belül módosítottak a 9 vérlemezkeszám 50 és 200 × 10 /l között tartása érdekében. 77 beteg kapta a szokásos kezelést az intézményi standard gyakorlatnak vagy a terápiás útmutatóknak megfelelően. A splenectomia teljes előfordulási aránya a romiplosztim-csoportban 8,9% volt (157 betegből 14 beteg), összehasonlítva a szokásos kezelést kapó csoportban előfordult 36,4%-kal (77 betegből 28 beteg), esélyhányados (romiplosztim vs. szokásos kezelés) 0,17 (95%-os CI = 0,08, 0,35). A terápiás kudarc teljes előfordulása a romiplosztim-csoportban 11,5% volt (157 betegből 18 beteg), összehasonlítva a szokásos kezelést kapó csoport 29,9%-ával (77 betegből 23), esélyhányados (romiplosztim vs. szokásos kezelés) 0,31 (95%-os CI = 0,15, 0,61). A 157, romiplosztim-csoportba randomizált betegből 3 beteg nem kapott romiplosztimot. A 154 romiplosztimot kapó beteg körében a teljes medián romiplosztim expozíció 52 hét volt, 2‒53 hetes tartományban. A leggyakrabban alkalmazott heti dózis 3 és 5 µg/ttkg között volt (sorrendben 25. és 75. percentilis; medián 3 µg/ttkg). A 77, szokásos kezelést kapó csoportba randomizált betegből 2 beteg egyáltalán nem kapott szokásos kezelést. A 75, legalább egy dózis szokásos kezelést kapó beteg körében a szokásos kezelés teljes medián expozíciója 51 hét volt, 0,4‒52 hetes tartományban. A megengedett egyidejű ITP elleni gyógyszeres kezelések csökkentése Mindkét placebokontrollos kettős vak vizsgálatban az ITP elleni gyógyszeres kezeléseket állandó dózisban már kapó betegek folytathatták ezeket a gyógyszeres kezeléseket a vizsgálat során (kortikoszteroidok, danazol és/vagy azatioprin). Huszonegy nem splenectomizált és 18 splenectomizált beteg kapott a vizsgálat alatt is alkalmazott ITP elleni gyógyszeres kezelést (elsősorban kortikoszteroidot) a vizsgálat kezdetekor. Több mint 25%-kal lehetett csökkenteni az adagot vagy abba lehetett hagyni az egyidejű ITP elleni gyógyszeres kezeléseket a kezelés

időtartamának végére a romiplosztimmal kezelt összes splenectomizált betegnél (100%), szemben a placebóval kezelt betegeknél tapasztalt 17%-kal. A romiplosztimmal kezelt nem splenectomizált betegek 73%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 50%-ánál lehetett több mint 25%-kal csökkenteni az adagot vagy abbahagyni az egyidejű ITP elleni gyógyszeres kezeléseket a vizsgálat végére (lásd 4.5 pont). Vérzéses események A teljes ITP klinikai program során fordított összefüggés volt megfigyelhető a vérzéses események és 9 a vérlemezkeszám között. Minden klinikailag jelentős (≥ 3. fokú) vérzéses esemény 30 × 10 /l-nél alacsonyabb vérlemezkeszám mellett következett be. Minden 2. fokú vagy annál súlyosabb vérzéses 9 esemény 50 × 10 /l-nél alacsonyabb vérlemezkeszám mellett következett be. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a vérzéses események összes incidenciájában a romiplosztimmal, ill. a placebóval kezelt betegek között. A két placebokontrollos vizsgálatban 9 betegnél jelentkezett súlyosnak tekintett vérzéses esemény (5 [6,0%] romiplosztimmal kezelt, és 4 [9,8%] placebóval kezelt betegnél; esélyhányados [romiplosztim/placebo] = 0,59; 95%-os CI = 0,15, 2,31). 2. fokú vagy annál súlyosabb vérzéses esemény a romiplosztimmal kezelt betegek 15%-ánál és a placebót kapó betegek 34%-ánál jelentkezett (esélyhányados [romiplosztim/placebo] = 0,35; 95%-os CI = 0,14, 0,85). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség az 1 évnél fiatalabb gyermekek esetén eltekint az adatok benyújtási kötelezettségétől. A romiplosztim biztonságosságát és hatásosságát két placebokontrollos kettős vak vizsgálatban értékelték. Az S5 vizsgálat (20080279) egy III. fázisú vizsgálat volt 24 héten át tartó romiplosztim-kezeléssel, az S6 vizsgálat (20060195) egy I./II. fázisú vizsgálat volt 12 héten át tartó romiplosztim-kezeléssel (legfeljebb 16 héten át tartó az alkalmas, megfelelően reagálók esetében akik belépnek egy négyhetes farmakokinetikai értékelő periódusba). Mindkét vizsgálatba beválasztásra kerültek ITP-ben szenvedő thrombocytopeniás (meghatározása 9 szerint mindkét vizsgálatban két, 30 x 10 /l vagy alacsonyabb vérlemezkeszám átlaga, és egyik szám 9 lehet magasabb, mint 35 x 10 /l) gyermekgyógyászati betegek (≥ 1 éves - <18 éves), a splenectomia státusztól függetlenül. Az S5 vizsgálatba 62 beteget randomizáltak 2:1 arányban romiplosztim-kezelésre (n = 42) vagy placebóra (n = 20), és rétegeztek a 3 életkor szerinti kohorsz egyikébe. A romiplosztim kezdő adagja 9 1 µg/ttkg volt, és az adagokat a vérlemezkeszám szintentartásának (50 – 200 x 10 /l) megfelelően módosították. A leggyakrabban használt adag 3-10 µg/ttkg volt hetente, és a maximálisan adható vizsgálati adag 10 µg/ttkg volt. A betegek hetente egyszer subcután injekciót kaptak 24 héten át. A 62 betegből 48 betegnek volt 12 hónapnál hosszabb ideje fennálló ITP-je (32 beteg kapott romiplosztimot, és 16 beteg kapott placebót). Az elsődleges végpont a tartós válasz bekövetkezése volt, ami a definíció szerint az, ha a hetente 9 ellenőrzött vérlemezkeszám ≥ 50 × 10 /l a 18-25. kezelési hetek alatt 6 vagy több alkalommal. Összességében a romiplosztim-karon lévő betegek szignifikánsan nagyobb része érte el az elsődleges végpontot a placebokaron lévő betegekhez képest (p = 0,0018). Összesen 22 betegnek (52%) volt tartós vérlemezke-válasza a romiplosztim-karon, szemben a placebokar 2 betegével (10%): ≥ 1 - < 6 évesek 38%, illetve 25%; ≥ 6 - < 12 évesek 56%, illetve 11%; ≥ 12 - < 18 évesek 56%, illetve 0%. A 12 hónapnál hosszabb ideje fennálló ITP-ben szenvedő betegek alcsoportjában szintén szignifikánsan magasabb volt a tartós válasz előfordulása a romiplosztim-karon a placebokarhoz viszonyítva (p = 0,0022). Összesen 17 betegnek (53,1%) volt tartós vérlemezke-válasza a

romiplosztim-karon, szemben a placebokar 1 betegével (6,3%): ≥ 1 - < 6 évesek 28,6%, illetve 25%; ≥ 6 - < 12 évesek 63,6%, illetve 0%; ≥ 12 - < 18 évesek 57,1%, illetve 0%. A definíció szerint összetett vérzéses epizód a klinikailag szignifikáns vérzéses események vagy egy mentő kezelés használata egy klinikailag szignifikáns vérzéses esemény megelőzésére a 2-25. kezelési hetek alatt. A definíció szerint klinikailag szignifikáns vérzéses esemény a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumainak (Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE) 3-as verziója szerint 2. fokú vagy annál súlyosabb vérzéses esemény. Az összetett vérzéses epizódok átlagos (SD) száma 1,9 (4,2) volt a romiplosztim-karon és 4,0 (6,9) volt a placebokaron, a vérzéses események számának mediánja (Q1, Q3) 0,0 (0, 2) a romiplosztim-karon és 0,5 (0, 4,5) a placebokaron. A 12 hónapnál hosszabb ideje fennálló ITP-ben szenvedő betegek alcsoportjában az összetett vérzéses epizódok átlagos (SD) száma 2,1 (4,7) volt a romiplosztim-karon, és 4,2 (7,5) volt a placebokaron, a vérzéses események számának mediánja (Q1, Q3) 0,0 (0, 2) volt a romiplosztim-karon, és 0,0 (0, 4) volt a placebokaron. Tekintettel arra, hogy a mentő kezelés szükségessége előfordulási gyakoriságának statisztikai vizsgálata nem mutatott szignifikanciát, nem végeztek statisztikai vizsgálatot az összetett vérzéses epizódok végpontjainak számára vonatkozóan. Az S6 vizsgálatban 22 beteget randomizáltak 3:1 arányban romiplosztim-kezelésre (n = 17) vagy placebóra (n = 5). Az adagokat 2 µg/ttkg-os lépésekben emelték kéthetente, és a vérlemezkeszám 9 célértéke ≥ 50 x 10 /l volt. A romiplosztimmal történő kezelés a vérlemezke-válasz statisztikailag szignifikánsan magasabb előfordulását eredményezte, mint a placebo esetén (p = 0,0008). A 22 betegből 17 betegnek volt 12 hónapnál hosszabb ideje fennálló ITP-je (14 beteg kapott romiplosztimot, 3 beteg kapott placebót). A romiplosztimmal történő kezelés a vérlemezke-válasz statisztikailag szignifikánsan magasabb előfordulását eredményezte, mint a placebo esetén (p = 0,0147). Azok a gyermekgyógyászati betegek kerülhettek beválasztásra az S7 (20090340) vizsgálatba, egy nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatba, amiben a romiplosztim hosszútávú adagolásának biztonságosságát és hatásosságát értékelték thrombocytopeniás ITP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, akik egy korábbi romiplosztim vizsgálatot (ideértve az S5 vizsgálatot) befejeztek. Összesen 66 beteg került beválasztásra ebbe a vizsgálatba, beleértve azt az 54 beteget (82%) is, akik az S5 vizsgálatot befejezték. Közülük 65 beteg (98,5%) kapott legalább egy adag romiplosztimot. A kezelés időtartamának mediánja (Q1, Q3) 135,0 hét (95,0 hét, 184,0 hét) volt. Az átlagos heti adag mediánja (Q1, Q3) 4,82 µg/ttkg (1,88 µg/ttkg, 8,79 µg/ttkg) volt. A betegek által a kezelés során leggyakrabban kapott adagok mediánja (Q1, Q3) 5,0 µg/ttkg (1,0 µg/ttkg, 10,0 µg/ttkg) volt. A vizsgálatba beválasztott 66 beteg közül 63 betegnek volt 12 hónapnál hosszabb ideje fennálló ITP-je. Mind a 63 beteg legalább 1 adag romiplosztimot kapott. A kezelés hosszának mediánja (Q1, Q3) 138,0 hét (91,1 hét, 186,0 hét) volt. Az átlagos heti adag mediánja (Q1, Q3) 4,82 µg/ttkg (1,88 µg/ttkg, 8,79 µg/ttkg) volt. A betegek által a kezelés során leggyakrabban kapott adagok mediánja (Q1, Q3) 5,0 µg/ttkg (1,0 µg/ttkg, 10,0 µg/ttkg) volt. 9 Az egész vizsgálat során a vérlemezke-válasz (1 vagy több vérlemezkeszám ≥ 50 x 10 /l a mentő kezelés hiányában) teljes előfordulása 93,8% (n = 61) volt, és hasonló volt a korcsoportokban. Az összes betegre vonatkozóan a vérlemezke-válasszal járó hónapok számának mediánja (Q1, Q3) 30,0 hónap (13,0 hónap, 43,0 hónap) volt, és a vizsgálatban való részvétel időtartamának mediánja (Q1, Q3) 34,0 hónap (24,0 hónap, 46,0 hónap) volt. Az összes betegre vonatkozóan a vérlemezke-válasszal járó hónapok százalékának mediánja (Q1, Q3) 93,33% (67,57%, 100,00%) volt, és hasonló volt a korcsoportokban. A 12 hónapnál hosszabb ideje fennálló ITP-ben szenvedő betegek alcsoportjában a vérlemezke-válasz teljes előfordulása 93,7% (n = 59) volt, és hasonló volt a korcsoportokban. Az összes betegre vonatkozóan a vérlemezke-választ mutató hónapok számának mediánja (Q1, Q3) 30,0 hónap (13,0 hónap, 43,0 hónap) volt, és a vizsgálatban való részvétel időtartamának mediánja (Q1, Q3) 35,0 hónap (23,0 hónap, 47,0 hónap) volt. Az összes betegre vonatkozóan a vérlemezke-válasszal járó

hónapok százalékának mediánja (Q1, Q3) 93,33% (67,57%, 100,00%) volt, és hasonló volt a korcsoportokban. Összesen 31 beteg (47,7%) alkalmazott a vizsgálat alatt egyidejű ITP elleni kezelést beleérte azt a 23 beteget (35,4%) is, akik mentő kezelést alkalmaztak, és azt az 5 beteget (7,7%), akik egyidejű ITP elleni gyógyszert alkalmaztak a vizsgálat kezdetekor. Az egyidejű ITP elleni gyógyszer használatának előfordulása a betegnél csökkenő tendenciát mutatott a vizsgálat előrehaladtával: 30,8%-ról (1-12. hét) 20,0% alá (13-240. hét), majd 0%-ra csökkent a 240. héttől a vizsgálat végéig. A 12 hónapnál hosszabb ideje fennálló ITP-ben szenvedő betegek alcsoportjában 29 beteg (46,0%) alkalmazott a vizsgálat alatt egyidejű ITP elleni kezelést, beleérte azt a 21 beteget (33,3%) is, akik mentő kezelést alkalmaztak, és azt az 5 beteget (7,9%) is, akik egyidejű ITP elleni gyógyszert alkalmaztak a vizsgálat kezdetekor. Az egyidejű ITP elleni gyógyszer használatának előfordulása a betegnél csökkenő tendenciát mutatott a vizsgálat előrehaladtával: 31,7%-ról (1-12. hét) 20,0% alá (13-240. hét), majd 0%-ra csökkent a 240. héttől a vizsgálat végéig. A mentő kezelés alkalmazásának előfordulása a betegnél csökkenő tendenciát mutatott a vizsgálat előrehaladtával: 24,6%-ról (1-12. hét) 13,0% alá (13-216. hét), majd 0%-ra csökkent a 216. héttől a vizsgálat végéig. Hasonló csökkenés volt megfigyelhető a mentő kezelés alkalmazásának előfordulásában a 12 hónapnál hosszabb ideje fennálló ITP-ben szenvedő betegek alcsoportjában: 25,4%-ról (1-12. hét) 13,1%-ra vagy az alá (13-216. hét), majd 0%-ra csökkent a 216. hét után a vizsgálat végéig. Az S8 vizsgálat (20101221) egy III. fázisú,hosszú távú, egykarú, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálat volt, amelyet 203 gyermekgyógyászati beteg bevonásával végeztek, akiknél legalább 6 hónapja diagnosztizáltak ITP-t, és akik legalább 1 korábbi ITP kezelésben részesültek (kivéve romiplosztim) vagy nem voltak alkalmasak más ITP kezelésre. A romiplosztim alkalmazása subcutan (sc.) injekció formájában, 1 µg/ttkg kezdő dózissal történt hetente egyszer, melyet hetente egyszer 9 9 emeltek legfeljebb 10 µg/ttkg dózisig, a vérlemezkeszám 50 x 10 /l és 200 x 10 /l között tartása érdekében. A betegek medián életkora 10 év (tartomány: 1-17 év), a kezelés medián időtartama pedig 155,9 hét (tartomány: 8,0-163,0) volt. 9 A vérlemezke-válasz (vérlemezkeszám ≥ 50 x 10 /l) idejének átlag (SD) és medián százalékos értéke a romiplosztim alkalmazásának megkezdése utáni első 6 hónapban, mentő kezelés nélkül az elmúlt 4 hétben 50,57% (37,01) és 50,0%. Összesen hatvan (29,6%) beteg kapott mentő kezelést. A mentő kezelés (például kortikoszteroidok, vérlemezke-transzfúzió, IVIG, azatioprin, anti-D immunglobulin és danazol) engedélyezett volt. Az S8 vizsgálat ezenkívül értékelte a csontvelőben a retikulin és a kollagén képződését, valamint az ott található rendellenességeket ITP-ben szenvedő és romiplosztim-kezelésben részesülő gyermekek esetében. A retikulin és a kollagén értékelését a módosított Bauermeister osztályozási skála segítségével végezték, míg a csontvelő rendellenességeinek kimutatásához citogenetikai vizsgálatot és fluoreszcens in situ hibridizálást (FISH) használtak. A vizsgálatba való bevonás idején végzett kohorsz-besorolás alapján a betegeknél értékelték a csontvelőben lévő retikulint és kollagént az első évben (kohorsz 1) és a második évben (kohorsz 2), összehasonlítva a vizsgálat kezdetén mért kiindulási csontvelő-állapottal. A kohorsz 2-ben részt vevő összesen 79 beteg közül, a kohorsz 1-ben 30-ból 27 betegnél (90%), és a kohorsz 2-ben 49-ből 36 betegnél (73,5%) volt értékelhető, vizsgálaton belüli csontvelőbiopszia. Emelkedett retikulinrost-képződést jelentettek a kohorsz 1-ben lévő betegek 18,5%-ánál (5/27), és a kohorsz 2-ben lévő betegek 47,2%-ánál (17/36). Egyik kohorszban sem alakult ki a betegeknél kollagén fibrózis vagy csontvelő-rendellenesség, ami nem volt összefüggésben a diagnosztizált ITP-vel.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A romiplosztim farmakokinetikája célmediált mechanizmust foglal magában, amelyet feltehetőleg a vérlemezkéken és a thrombopoieticus sejtvonalhoz tartozó egyéb sejteken (pl. megakaryocytákon) található TPO-receptorok közvetítenek.

Felszívódás 3-15 μg/ttkg romiplosztim subcutan alkalmazását követően a maximális romiplosztim-szérumszint az ITP-ben szenvedő betegeknél 7-50 óra (medián 14 óra) elteltével alakult ki. A szérumkoncentrációk eltérőek voltak az egyes betegeknél, és nem mutattak összefüggést a beadott dózissal. A romiplosztim szérumszintje fordított arányosságot mutat a vérlemezkeszámmal. Eloszlás A romiplosztim eloszlási térfogata a romiplosztim intravénás alkalmazását követően nem lineárisan csökkent a 0,3 μg/ttkg intravénás adag után mért 122 ml/ttkg-ról 78,8 ml/ttkg-ra az 1,0 μg/ttkg adag esetében, és 48,2 ml/ttkg-ra a 10 μg/ttkg adag esetében egészséges vizsgálati alanyoknál. Ez a nem lineáris eloszlásitérfogat-csökkenés összhangban van a romiplosztim (megakaryocyta és vérlemezke által) cél mediálta kötődésével, amely a nagyobb alkalmazott adagoknál telített lehet. Elimináció A romiplosztim eliminációs felezési ideje ITP-ben szenvedő betegek esetén 1-34 nap között változott (medián 3,5 nap). A romiplosztim szérumból való eliminációja részben függ a vérlemezkéken található TPO-receptoroktól. Ennek eredményeként adott adag esetén a magas vérlemezkeszámmal rendelkező betegeknél ehhez alacsony szérumkoncentráció kapcsolódik és fordítva. Egy másik ITP klinikai vizsgálatban nem volt megfigyelhető felhalmozódás a szérumkoncentrációkban 6, hetente egyszer beadott romiplosztim adag (3 μg/ttkg) alkalmazása után. Különleges betegcsoportok A romiplosztim farmakokinetikai tulajdonságait vese- és májkárosodásban szenvedő betegekben nem vizsgálták. Úgy tűnik, hogy a romiplosztim farmakokinetikáját az életkor, a testtömeg és a beteg neme nem befolyásolja klinikailag jelentős mértékben.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A romiplosztim többszörös dózisát alkalmazó toxikológiai vizsgálatokat végeztek patkányokkal 4 hétig és majmokkal legfeljebb 6 hónapig. Általánosságban, a vizsgálatok során megfigyelt hatások a romiplosztim thrombopoeticus hatásával voltak összefüggésben, és a vizsgálat időtartamától függetlenül hasonlóak voltak. Az injekció beadási helyén jelentkező reakciók szintén a romiplosztim beadásával voltak kapcsolatban. Myelofibrosis volt megfigyelhető a patkányok csontvelőjében minden vizsgált dózisszinten. Ezekben a vizsgálatokban a myelofibrosis azonban már nem volt megfigyelhető az állatokban a kezelést követő 4 hetes felépülési időtartam után, ami jelzi az állapot reverzíbilis voltát. Az 1 hónapos, patkányokon és majmokon végzett toxikológiai vizsgálatokban a vörösvértestszám, a haematokrit és a hemoglobinszint enyhe csökkenését észlelték. Szintén észleltek a leukocyta-termelésre kifejtett serkentő hatást, mivel a perifériás neutrophil-, lymphocyta-, monocytaés eosinophil-szám egyaránt enyhén emelkedett. A hosszabb időtartamú, krónikus, majmokon végzett vizsgálatban nem észleltek az erythroid és a leukocyta-vonalakra kifejtett hatást, amikor a romiplosztimot 6 hónapig adagolták, és a romiplosztim adagját heti háromszoriról heti egyszerire csökkentették. Ezen kívül, a III. fázisú pivotális vizsgálatokban a romiplosztim a placebóval kezelt betegekhez képest nem gyakorolt hatást a vörösvértest- és a fehérvérsejt-vonalakra. A neutralizáló antitestek képződése miatt a romiplosztim farmakodinámiás hatásai hosszú idejű alkalmazás esetén patkányoknál gyakran csökkent mértékűek voltak. A toxikokinetikai vizsgálatok nem mutattak kölcsönhatást az antitestek és a mért koncentrációk között. Bár az állatkísérletek során magas dózisokat vizsgáltak, azonban a biztonságossági határok megbízható becslése nem lehetséges,

mivel a laboratóriumi állatok és az emberek érzékenysége eltér a romiplosztim farmakodinámiás hatása és a semlegesítő antitestek hatása tekintetében. Karcinogenitás A romiplosztim karcinogén potenciálját nem vizsgálták. Ezért a romiplosztim lehetséges karcinogenitásának kockázata emberekben nem ismert. Reproduktív toxicitás Minden fejlődésre vonatkozó vizsgálatban képződtek semlegesítő antitestek, amelyek gátolhatták a romiplosztim hatásait. Egerekkel és patkányokkal végzett embryo-foetalis fejlődési vizsgálatokban az anyai testtömeg csökkenése csak egereknél volt kimutatható. Egereknél bizonyítható volt a beágyazódást követő veszteség növekedése. Egy patkányokkal végzett prenatalis és postnatalis fejlődési vizsgálat során a vemhesség időtartamának hosszabbodását és a kölykök perinatalis mortalitási incidenciájának enyhe növekedését észlelték. Ismert, hogy a romiplosztim patkányokban átjut a placentán, átkerülhet az anyából a fejlődő magzatba, és stimulálhatja a magzati vérlemezke-termelést. A romiplosztimnak nem volt megfigyelhető hatása a patkányok termékenységére.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mannit (E421) szacharóz L-hisztidin sósav (a pH beállításhoz) poliszorbát 20 Oldószer: injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év. Feloldás után: Felhasználásra kész formában kémiailag és fizikailag 24 órán keresztül bizonyítottan stabil marad 25 °C-on, valamint 24 órán keresztül 2 °C – 8 °C-on, fénytől védve és az eredeti injekciós üvegben tárolva. Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, akkor a felhasználást megelőző tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős, és ez az idő fénytől védett körülmények között 25 °C-on nem haladhatja meg a 24 órát vagy hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) a 24 órát.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti dobozban tárolandó. Az eredeti dobozban tartva 30 napra kivehető a hűtőszekrényből, és szobahőmérsékleten (maximum 25 °C-on) tárolható. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Por: 5 ml-es (I. típusú üvegből készült, átlátszó) egyszer használatos injekciós üveg dugóval (klorobutil gumi), zárral (alumínium) és lepattintható műanyag (polipropilén) kupakkal lezárva. Oldószer: Nplate 250 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz: 0,72 ml, a feloldáshoz szükséges injekcióhoz való vizet tartalmazó előretöltött fecskendő (I. típusú üvegből készült, átlátszó, bromobutil gumi dugattyúval). Nplate 500 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz: 1,2 ml, a feloldáshoz szükséges injekcióhoz való vizet tartalmazó előretöltött fecskendő (I. típusú üvegből készült, átlátszó, bromobutil gumi dugattyúval). Csomagolás: Nplate 250 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz: 1 db-os csomagolás vagy 4 dobozt tartalmazó gyűjtőcsomagolás. Egy csomagolás tartalma: 1 db 250 µg romiplosztimot tartalmazó injekciós üveg. 1 db 0,72 ml, a feloldáshoz szükséges injekcióhoz való vizet tartalmazó előretöltött fecskendő. 1 db dugattyúrúd az előretöltött fecskendőhöz. 1 db steril injekciós üveg-adapter. 1 db steril, 1 ml-es Luer-záras fecskendő. 1 db steril biztonsági tű. 4 db alkoholos törlőkendő. Nplate 500 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz: 1 db-os csomagolás vagy 4 dobozt tartalmazó gyűjtőcsomagolás. Egy csomagolás tartalma: 1 db 500 µg romiplosztimot tartalmazó injekciós üveg. 1 db 1,2 ml, a feloldáshoz szükséges injekcióhoz való vizet tartalmazó előretöltött fecskendő. 1 db dugattyúrúd az előretöltött fecskendőhöz. 1 db steril injekciós üveg-adapter. 1 db steril, 1 ml-es Luer-záras fecskendő. 1 db steril biztonsági tű. 4 db alkoholos törlőkendő. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az Nplate steril, de nem tartósított gyógyszer és egyszeri felhasználásra készült. Az Nplate-et a helyes aszeptikus gyakorlatnak megfelelően kell feloldani.

Nplate 250 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz Az Nplate 250 mikrogramm por oldatos injekcióhoz készítményt 0,72 ml steril injekcióhoz való vízzel kell feloldani, hogy 0,5 ml beadható térfogatú oldat álljon rendelkezésre. Az injekciós üvegek túltöltést tartalmaznak, hogy a 250 µg romiplosztim beadható legyen (lásd az injekciós üveg tartalmát mutató, alábbi táblázatot). Nplate 500 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz Az Nplate 500 mikrogramm por oldatos injekcióhoz készítményt 1,2 ml steril injekcióhoz való vízzel kell feloldani, hogy 1 ml beadható térfogatú oldat álljon rendelkezésre. Az injekciós üvegek túltöltést tartalmaznak, hogy az 500 µg romiplosztim beadható legyen (lásd az injekciós üveg tartalmát mutató, alábbi táblázatot). Injekciós üveg tartalma:

Nplate egyszer Injekciós üveg Steril Beadható Végső

használatos teljes injekcióhoz való készítmény és koncentráció

injekciós üveg romiplosztim víz térfogata térfogat

tartalma

250 µg 375 µg + 0,72 ml = 250 µg 500 µg/ml 0,50 ml-ben 500 µg 625 µg + 1,20 ml = 500 µg 500 µg/ml 1,00 ml-ben Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, akkor a felhasználást megelőző tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős, és ez az idő fénytől védett körülmények között 25 °C-on nem haladhatja meg a 24 órát vagy hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) a 24 órát. 1. Távolítsa el a műanyag kupakot az Nplate port tartalmazó injekciós üvegről, és tisztítsa meg a gumidugót a csomagolásban található alkoholos kendővel.

2. Az injekciós üveg-adapter csomagolásának hátlapját

levéve, az adaptert a csomagolásában tartva,

csatlakoztassa az injekciós üveg-adaptert az Nplate

injekciós üvegre. Az injekciós üveget sík felületen

tartva, az injekciós üveg-adaptert nyomja az injekciós üveg közepébe, úgy, hogy az szorosan illeszkedjen a helyére.

Figyelem: A készítmény szennyeződésének megelőzése

érdekében ne érjen hozzá se az injekciós üveg-adapter

tüskéjéhez, se a Luer-zárhoz.

3. Vegye le, és dobja el az injekciós üveg-adapter

csomagolását.

4. Csatlakoztassa a dugattyúrudat az injekcióhoz való

vizet tartalmazó előretöltött fecskendőhöz: a

dugattyúrudat az óramutató járásának megfelelően forgatva csavarja rá a fecskendő dugattyújára, amíg egy kis ellenállást nem érez.

5. Tartsa egyik kezében az injekcióhoz való vizet

tartalmazó előretöltött fecskendőt, míg a másik

kezével hajlítsa lefelé a fehér műanyag védőkupak

végét. Ez feltöri a fehér műanyag védőkupak zárját. A

zárólap feltörését követően húzza le a műanyag

védőkupakot, hogy eltávolítsa a szürke gumisapkát a

fecskendőn lévő átlátszó műanyag hegyről.

6. Az injekciós üveget sík felületen tartva csatlakoztassa

a steril injekcióhoz való vizet tartalmazó előretöltött

fecskendőt az injekciós üveg-adapterhez: egyik

kezével fogja meg az injekciós üveg-adapter külső peremét, a másik kezével pedig az óramutató járásának megfelelő csavaró mozdulattal nyomja a fecskendő kónuszát lefelé az adapterbe, amíg enyhe ellenállást nem érez.

7. Rendkívül lassan és óvatosan fecskendezze az összes

vizet a port tartalmazó injekciós üvegbe. A víznek lassan kell ráfolynia a por felszínére. ÓVATOSAN forgassa körbe-körbe az injekciós üveget, amíg a por teljesen fel nem oldódik, és az injekciós üvegben a folyadék átlátszó és színtelen lesz. Nem szabad az injekciós üveget felrázni. Figyelem: A por teljes feloldódása

Figyelem: Mikrobiológiai szempontból a feloldott

akár 2 percig is eltarthat.

készítményt a feloldást követően azonnal fel kell

használni. Ha a feloldott készítmény nem kerül

azonnal felhasználásra, a fecskendőt a mikrobiológiai

tisztaság megőrzése érdekében nem szabad levenni az

injekciós üveg-adapterről.

Mielőtt folytatná:

Nézze meg, hogy az elkészített oldat nem tartalmaz-e részecskéket és/vagy nem színeződött-e el. Az elkészített oldatnak átlátszónak és színtelennek kell lennie, és nem szabad beadni, ha részecskéket tartalmaz és/vagy elszíneződött. A fecskendő eltávolítása előtt győződjön meg arról, hogy a por teljes mértékben feloldódott. 8. Vegye le az üres előretöltött fecskendőt az injekciós üveg-adapterről.

9. Vegye ki az 1 ml–es, beadásra szolgáló fecskendőt a

csomagolásból. Csatlakoztassa az 1 ml-es fecskendőt

az elkészített oldatot tartalmazó injekciós üveg adapteréhez: csavaró mozdulattal nyomja a fecskendő kónuszát az injekciós üveg adapterébe, amíg enyhe ellenállást nem érez.

10. Fordítsa fel az injekciós üveget a rácsatlakoztatott

fecskendővel együtt, hogy az elkészített oldatot tartalmazó injekciós üveg a fecskendő fölött legyen. Szívja fel a gyógyszeres oldat teljes mennyiségét a beadásra szolgáló fecskendővel. Gondoskodjon róla, hogy a dugattyúrúd a fecskendőben maradjon.

11. Az oldat felesleges mennyiségének az injekciós üvegbe történő visszafecskendezésével gondoskodjon arról,

hogy a beteg adagjának megfelelő mennyiségű oldat

legyen a beadásra szolgáló fecskendőben.

Figyelem: Annak érdekében, hogy pontosan a

megfelelő mennyiségű oldat legyen a fecskendőben,

távolítson el minden légbuborékot a fecskendőből.

12. Csavarja le a beadásra szolgáló fecskendőt az

injekciós üveg-adapterről.

Illessze a biztonsági tűt a beadásra szolgáló fecskendőre:

a biztonsági tűt az óramutató járásának megfelelően

forgatva rögzítse a tűt a fecskendő Luer-záras kónuszán. 13. Készítse elő a beadás helyét egy új alkoholos kendővel. A fecskendő irányába, a tűtől távolodva húzza hátra a

rózsaszínű biztonsági tűvédőt.

A fecskendőt az egyik kezében tartva, a védőhüvelyt a másik kezével óvatosan, egyenesen lehúzva vegye le az

átlátszó védőhüvelyt az előkészített tűről.

14. A helyi előírásoknak és a helyes aszeptikus gyakorlatnak

megfelelően adja be a szubkután injekciót.

15. Az injekció beadása után aktiválja a rózsaszínű

biztonsági tűvédőt: tolja azt előre a fecskendőt tartó kezének hüvelykujjával, amíg az hallható és/vagy érezhető kattanással nem rögzül a helyén.

16. Azonnal dobja ki a fecskendőt és a tűt az éles tárgyak

gyűjtésére szolgáló tartályba. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/08/497/005 EU/1/08/497/006 EU/1/08/497/007 EU/1/08/497/008

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. február 4. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. december 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.