Nucala 100 mg por oldatos injekcióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Nucala 100 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Nucala 100 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Nucala 40 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Nucala 100 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Minden előretöltött injekciós toll 100 mg mepolizumabot tartalmaz milliliterenként. Nucala 100 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Minden előretöltött fecskendő 100 mg mepolizumabot tartalmaz milliliterenként. Nucala 40 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Minden előretöltött fecskendő 40 mg mepolizumabot tartalmaz 0,4 milliliterenként. A mepolizumab rekombináns DNS technológiával kínai hörcsög petefészeksejtben előállított humanizált monoklonális antitest. Ismert hatású segédanyag Nucala 100 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Minden előretöltött injekciós toll 0,2 mg poliszorbát 80-at tartalmaz milliliterenként. Nucala 100 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Minden előretöltött injekciós toll 0,2 mg poliszorbát 80-at tartalmaz milliliterenként. Nucala 40 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Minden előretöltött injekciós toll 0,08 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 0,4 milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció) Tiszta vagy opálos, színtelen vagy halványsárga vagy halványbarna színű oldat, melynek pH-értéke 6,0–6,6; ozmolalitása pedig 415–615 mOsm/kg.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Súlyos eosinophil asthma A Nucala súlyos refrakter eosinophil asthmában szenvedő felnőttek, serdülők, illetve 6 éves és annál idősebb gyermekek kiegészítő kezelésére javallott (lásd 5.1 pont).

Krónikus rhinosinusitis orrpolippal (CRSwNP) A Nucala olyan súlyos CRSwNP-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott intranazális kortikoszteroidok kiegészítő terápiájaként, akiknél a szisztémás kortikoszteroidokkal és/vagy műtéttel végzett kezelés nem biztosít megfelelő betegségkontrollt. Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) A Nucala olyan nem kontrollált krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) kiegészítő, fenntartó kezelésére javallott felnőtteknél, amelyet inhalációs kortikoszteroidot (ICS), hosszú hatású béta2-agonistát (LABA) és hosszú hatású muszkarinantagonistát (LAMA) tartalmazó kombinációs kezelés mellett emelkedett eosinophil-vérszint jellemez (lásd 5.1 pont). Eosinophil granulomatosis polyangiitisszel (EGPA) A Nucala relapszáló-remittáló vagy refrakter polyangiitisszel járó eosinophil granulomatosisban (EGPA) szenvedő, 6 éves és annál idősebb betegek kiegészítő kezelésére javallott. Hypereosinophilia szindróma (HES) A Nucala hypereosinophilia szindrómában szenvedő fenőttek kiegészítő kezelésére javallott, akiknek a betegsége nem megfelelően kontrollált, és nincs azonosítható nem-hematológiai eredetű másodlagos ok (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Javasolt, hogy a Nucala-t a súlyos refrakter eosinophil asthma, a CRSwNP, a COPD, az EGPA vagy a HES diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvos írja fel. Adagolás Súlyos eosinophil asthma Felnőttek, valamint 12 éves és annál idősebb serdülők A mepolizumab ajánlott dózisa 4 hetente egyszer 100 mg subcutan beadva. 6 és 11 éves kor közötti gyermekek A mepolizumab ajánlott dózisa 4 hetente egyszer 40 mg subcutan beadva. A Nucala hosszú távú kezelésre szolgál. A kezelés folytatásának szükségességét legalább évente felül kell vizsgálni a betegség súlyosságának és az exacerbatiók kontrollálásának orvosi értékelése alapján. CRSwNP Felnőttek A mepolizumab ajánlott dózisa 4 hetente egyszer 100 mg subcutan beadva. A Nucala hosszú távú kezelésre szolgál. A CRSwNP 24 hetes kezelése után nem reagáló betegek esetében alternatív kezelések megfontolására kerülhet sor. A kezdeti részleges választ mutató betegek egy része a kezelés 24 héten túli folytatásával a későbbiekben javulhat.

COPD Felnőttek A mepolizumab ajánlott dózisa 4 hetente egyszer 100 mg, subcutan beadva. A Nucala hosszú távú kezelésre szolgál. A kezelés folytatásának szükségességét legalább évente felül kell vizsgálni, a betegség súlyosságának és az exacerbatiók kontrollálásának orvosi értékelése alapján. EGPA Felnőttek, valamint 12 éves és annál idősebb serdülők A mepolizumab ajánlott dózisa 4 hetente egyszer 300 mg subcutan beadva. A mepolizumab adagolását az EGPA-ban szenvedő 6 és 17 éves kor közötti gyermekek és serdülők esetében modellezési és szimulációs adatokkal támasztották alá (lásd 5.2 pont). 6 és 11 éves kor közötti, ≥ 40 kg testtömegű gyermekek A mepolizumab ajánlott dózisa 4 hetente egyszer 200 mg mepolizumab subcutan beadva. 6 és 11 éves kor közötti, < 40 kg testtömegű gyermekek A mepolizumab ajánlott dózisa 4 hetente egyszer 100 mg mepolizumab subcutan beadva. A Nucala hosszú távú kezelésre szolgál. A kezelés folytatásának szükségességét legalább évente felül kell vizsgálni a betegség súlyosságának és a tünetkontroll javulásának orvosi értékelése alapján. Azoknál a betegeknél, akiknél az EGPA életveszélyes manifesztációi alakulnak ki, szintén értékelni kell a terápia folytatásának szükségességét, mivel a Nucala-t ebben a populációban nem vizsgálták. HES Felnőttek A mepolizumab ajánlott dózisa 4 hetente egyszer 300 mg subcutan beadva. A Nucala hosszú távú kezelésre szolgál. A kezelés folytatásának szükségességét legalább évente felül kell vizsgálni a betegség súlyosságának és a tünetek kontrollálásának orvosi értékelése alapján. Azoknál a betegeknél, akiknél a HES életveszélyes manifesztációi alakulnak ki, szintén értékelni kell a terápia folytatásának szükségességét, mivel a Nucala-t ebben a populációban nem vizsgálták. Különleges betegcsoportok Idősek A 65. életévüket betöltött, és annál idősebb betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Vese- és májkárosodás Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők Súlyos eosinophil asthma 6 és 11 éves kor közötti gyermekek Ebben a korosztályban a Nucala 100 mg por oldatos injekcióhoz és a 40 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben alkalmazása a megfelelő. A Nucala 100 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban és a 100 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben gyógyszerforma alkalmazása ennél a populációnál nem javallott. 6 évesnél fiatalabb gyermekek A mepolizumab biztonságosságát és hatékonyságát 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. CRSwNP 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél A mepolizumab biztonságosságát és hatékonyságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. COPD 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél A mepolizumabnak a COPD javallatában nincs releváns alkalmazása a 18 év alatti gyermekgyógyászati populációban. EGPA 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél A mepolizumab biztonságosságát és hatékonyságát 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. HES 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél A mepolizumab biztonságosságát és hatékonyságát 18 évesnél fiatalabb serdülők és gyermekek esetében még nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja Nucala 100 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban vagy előretöltött fecskendőben Az előretöltött injekciós toll illetve előretöltött fecskendő kizárólag csak subcutan injekció formájában alkalmazható. A Nucala-t a beteg beadhatja önmagának vagy beadhatja neki a gondviselője, ha az egészségügyi szakember úgy ítéli meg, és a beteg vagy gondviselője oktatást kapott az injekció alkalmazásának technikájáról. A 6 és 11 éves kor közötti gyermekeknek csak egészségügyi szakember vagy megfelelő oktatásban részesült gondviselő adhatja be ezt a gyógyszert. Öninjekciózás esetén az ajánlott beadási hely a has vagy a comb. A gondviselő a Nucala-t beadhatja a felkarba is. Azoknál a dózisoknál, amelyek egynél több injekciót igényelnek ajánlott, hogy az egyes injekciókat egymástól legalább 5 cm távolságra adják be.

A Nucala előretöltött injekciós tollal vagy előretöltött fecskendővel való subcután beadására vonatkozóan részletes útmutatás a betegtájékoztató végén, a használati útmutatóban található. Nucala 40 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Az előretöltött fecskendő kizárólag csak subcutan injekció formájában alkalmazható. A Nucala injekciót egészségügyi szakember vagy gondviselő adhatja be. Gondviselő akkor adhatja be, ha az egészségügyi szakember ezt megfelelőnek ítéli, és a gondviselő oktatást kapott az injekció alkalmazásának technikájáról. Az ajánlott beadási hely a felkar, a has vagy a comb. A Nucala előretöltött fecskendővel való subcután beadására vonatkozóan részletes útmutatás a betegtájékoztató végén, a használati útmutatóban található.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének elősegítése érdekében a beadott készítmény nevét és gyártási tétel számát egyértelműen dokumentálni kell. Asthma- vagy COPD-exacerbatiók A mepolizumab nem adható asthma vagy COPD akut exacerbatiójának kezelésére. A kezelés során előfordulhatnak asthmával vagy COPD-vel összefüggő nemkívánt események vagy exacerbatiók. A betegeket arra kell utasítani, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben a kezelés megkezdését követően asztmájuk vagy COPD-jük nem javul vagy súlyosbodik. Kortikoszteroidok Nem ajánlott a kortikoszteroid-kezelés hirtelen abbahagyása a mepolizumab-kezelés megkezdését követően. A kortikoszteroid-dózis csökkentését, amennyiben szükséges, fokozatosan, és a kezelőorvos felügyelete mellett kell végezni. Túlérzékenységi és az alkalmazással kapcsolatos reakciók Akut és késői szisztémás reakciók, köztük túlérzékenységi reakciók (pl. anaphylaxia, csalánkiütés, angioödéma, bőrkiütés, bronchospasmus, hypotonia) fordultak elő a mepolizumab beadását követően. Ezek a reakciók rendszerint a beadás után órákon belül megjelennek, de egyes esetekben kialakulásuk késői kezdetű (azaz jellemzően több napon belüli). Ezek a reakciók hosszabb kezelés után is megjelenhetnek (lásd 4.8 pont). Túlérzékenységi reakció esetén a klinikumnak megfelelő kezelést kell kezdeni. Parazitafertőzések Az eosinophil sejtek szerepet játszhatnak bizonyos féregfertőzések elleni immunológiai válaszban. A korábbról fennálló féregfertőzéseket a terápia megkezdése előtt kezelni kell. Ha a beteg a mepolizumab-kezelés alatt fertőződik meg és nem reagál a féregellenes kezelésre, mérlegelni kell a terápia átmeneti felfüggesztését.

Alacsony eosinophil-vérszinttel rendelkező COPD-betegek Az adatok nem támasztják alá a Nucala alkalmazását olyan COPD-s betegeknél, akiknél a vér eosinophilszáma < 150 sejt/mikroliter, és az előző 12 hónapban nem volt igazolható ≥ 300 sejt/mikroliter érték. Szervet vagy életet veszélyeztető EGPA A Nucala-t nem vizsgálták az EGPA szervet vagy életet veszélyeztető manifesztációiban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont). Életveszélyes HES A Nucala-t nem vizsgálták a HES életveszélyes manifesztációiban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont). Segédanyagok Ez a gyógyszer poliszorbát 80-at tartalmaz (lásd 2. pont), amely allergiás reakciókat okozhat. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 100 mg-os adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes".

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A mepolizumab metabolizmusában és kiürülésében nem játszanak szerepet citokróm P450 enzimek, efflux pumpák és proteinkötő mechanizmusok. A gyulladásos citokinek (pl. IL-6) igazoltan szupresszálják a CYP450 enzimek és gyógyszer-transzportáló fehérjék termelését a májsejteken található rokon receptorokon keresztül, ugyanakkor a szisztémás gyulladásos markerek szintjének emelkedése súlyos refrakter eosinophil asthmában minimális mértékű, és nincs bizonyíték az IL-5 alfa receptor májsejteken történő expressziójára. Így a mepolizumabbal való gyógyszerkölcsönhatások lehetősége csekélynek tekinthető.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A mepolizumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ (kevesebb, mint 300 terhességi kimenetel) áll rendelkezésre. A mepolizumab majmokban átjut a vér-placenta gáton. Állatkísérletek nem utalnak reproduktív toxicitásra (lásd 5.3 pont). Az emberi magzatra gyakorolt potenciális veszély nem ismert. A Nucala alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. A Nucala terhes nőknél történő alkalmazása csak akkor mérlegelhető, ha az anya számára várható előny nagyobb, mint a magzatot érintő bármilyen lehetséges kockázat. Szoptatás Nem ismert, hogy a mepolizumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Azonban a mepolizumab az észlelt plazmakoncentráció kevesebb, mint 0,5%-át kitevő koncentrációban kiválasztódott cynomolgus majmok tejébe. A Nucala alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve.

Termékenység Nem állnak rendelkezésre adatok a humán termékenységről. Állatkísérletekben az anti-IL5 kezelés kapcsán nem észleltek fertilitásra gyakorolt káros hatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Nucala nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Súlyos eosinophil asthma, CRSwNP és EGPA Súlyos refrakter eosinophil asthmában szenvedő felnőtt és serdülőkorú betegekkel végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás (20%), az injekció beadási helyén jelentkező reakciók (8%) és a hátfájás (6%) voltak. CRSwNP Egy CRSwNP-ben szenvedő betegekkel végzett placebokontrollos vizsgálatban a kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás (18%) és a hátfájás (7%) voltak. COPD COPD-ben szenvedő betegekkel végzett, három placebokontrollos vizsgálatban a kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás (10%), a hátfájás (7%) és az arthralgia (5%) voltak. EGPA Egy EGPA-ban szenvedő betegekkel végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatban a kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás (32%), az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (15%) és a hátfájás (13%) voltak. Szisztémás allergiás/túlérzékenységi reakciókról az EGPA-ban szenvedő betegek 4%-a számolt be. HES Egy HES-ben szenvedő betegekkel végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatban a kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás (13%), a húgyúti fertőzés (9%), az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (7%) és a láz (7%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat ismerteti azokat mellékhatásokat, amelyek a 100 mg mepolizumabbal subcutan (sc.) kezelt betegek (n = 263) placebokontrollos, súlyos eosinophil asztmával kapcsolatos vizsgálatai során fordultak elő, továbbá egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 52 hetes vizsgálatban, amelyben CRSwNP-ben szenvedő betegek 100 mg mepolizumabot kaptak sc. (n = 206), három kettős vak, placebokontrollos, 52–104 hetes vizsgálatban, amelyekben COPD-ben szenvedő betegek 100 mg mepolizumabot kaptak sc. (n = 1043), egy placebokontrollos vizsgálatban, amelyben EGPA-ban szenvedő betegek 300 mg mepolizumabot kaptak sc. (n = 68), valamint egy kettős vak, placebokontrollos, 32 hetes vizsgálatban, amelyben HES-ben szenvedő betegek 300 mg mepolizumabot kaptak sc. (n = 54), továbbá azokat, amelyeket a forgalomba hozatal utáni spontán jelentések tartalmaznak. A biztonságossági adatok olyan, nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatokból is származnak, amelyekben súlyos refrakter eosinophil asthmában szenvedő betegeket (n = 998) kezeltek, és a kezelési idő medián értéke 2,8 év (4 héttől 4,5 évig) volt. A mepolizumab biztonságossági profilja egy 20 hetes, nyílt, kiterjesztéses vizsgálatba bevont HES-ben

szenvedő betegeknél (n = 102) hasonló volt a placebokontrollos pivotális vizsgálatban részt vevő betegeknél megfigyelt biztonságossági profilhoz. A mellékhatások gyakoriságát a következő megállapodás szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások a súlyosság csökkenő sorrendjében kerülnek ismertetésre.

Szervrendszer szerinti Mellékhatások Gyakoriság

osztályozás

Fertőző betegségek és Alsó légúti fertőzések Gyakori parazitafertőzések Húgyúti fertőzések Pharyngitis Herpes zoster** Immunrendszeri betegségek Túlérzékenységi reakciók (szisztémás Gyakori és tünetek allergiás)* Anaphylaxia** Ritka Idegrendszeri betegségek és Fejfájás Nagyon gyakori tünetek Légzőrendszeri, mellkasi és Orrdugulás Gyakori mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek A has felső részén jelentkező fájdalom Gyakori és tünetek A bőr és a bőr alatti szövet Ekcéma Gyakori betegségei és tünetei A csont- és izomrendszer, Hátfájás Gyakori valamint a kötőszövet Arthralgia** betegségei és tünetei Általános tünetek, az A beadással kapcsolatos reakciók Gyakori alkalmazás helyén fellépő (szisztémás, nem allergiás)*** reakciók Az injekció beadásával kapcsolatos helyi reakciók Láz

• Szisztémás reakciókat, köztük túlérzékenységi reakciókat jelentettek, a placebóhoz hasonló összesített

előfordulási gyakorisággal a súlyos eosinophil asthmában és COPD-ben végzett klinikai vizsgálatokban. Az ezekkel kapcsolatban jelentett manifesztációkra és a kialakulásukig eltelt időre vonatkozó példákat lásd a 4.4 pontban. ** Forgalomba hozatalt követő spontán jelentések alapján. A herpes zostert „nem gyakori” előfordulási gyakorisággal jelentették a súlyos asthma vizsgálatokban. *** A súlyos eosinophil asthmában és COPD-ben végzett vizsgálatokban az alkalmazással kapcsolatos szisztémás, nem allergiás reakciókkal összefüggésben jelentett leggyakoribb jelenségek közé tartozott a bőrkiütés, a bőrpír, a myalgia és a kimerültség. Ezeket a jelenségeket ritkán jelentették, a subcutan 100 mg mepolizumabot kapó betegek kevesebb mint 1%-a esetében. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Szisztémás reakciók CRSwNP-ben, beleértve a túlérzékenységi reakciókat is Az 52 hetes placebokontrollos vizsgálatban a 100 mg mepolizumabot kapó csoportban 2 betegnél (< 1%), a placebo csoportban pedig egyetlen betegnél sem jelentettek szisztémás allergiás (I. típusú túlérzékenységi) reakciókat. Egyéb szisztémás reakciókat a 100 mg mepolizumabot kapó csoportban egyetlen betegnél sem, a placebo csoportban pedig 1 betegnél (< 1%) jelentettek.

Szisztémás reakciók COPD-ben, beleértve a túlérzékenységi reakciókat is Az 52–104 hetes placebokontrollos vizsgálatban, a 100 mg mepolizumabot kapó csoportban 1 betegnél (< 1%) jelentettek szisztémás allergiás (I. típusú túlérzékenységi) reakciókat, míg a placebocsoportban ilyen reakciókat egyetlen betegnél sem jelentettek. Egyéb szisztémás reakciókat a 100 mg mepolizumabot kapó csoportban 4 betegnél (< 1%), a placebocsoportban szintén 4 betegnél (< 1%) jelentettek. A két, 52 hetes placebokontrollos vizsgálatban, a 100 mg mepolizumabot kapó csoportokban 4 betegnél (< 1%), míg a placebocsoportokban 3 betegnél (< 1%) jelentettek szisztémás allergiás/túlérzékenységi reakciókat. Szisztémás, nem allergiás reakciókat a 100 mg mepolizumabot kapó csoportokban 7 betegnél (1%), a placebocsoportokban pedig 10 betegnél (2%) jelentettek. Szisztémás reakciók EGPA-ban, beleértve a túlérzékenységi reakciókat is Az 52 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatban a szisztémás (allergiás és nem allergiás) reakciókat észlelő betegek aránya 6% volt a 300 mg mepolizumabot kapó csoportban és 1% a placebo csoportban. Szisztémás allergiás/túlérzékenységi reakciókról a 300 mg mepolizumabot kapó csoportban a betegek 4%-a, a placebo csoportban a betegek 1%-a számolt be. Szisztémás, nem allergiás reakciókról (angioödéma) 1 (1%) beteg számolt be a 300 mg mepolizumabot kapó csoportban, és egyetlen beteg sem a placebo csoportban. Szisztémás reakciók HES-ben, beleértve a túlérzékenységi reakciókat A 32 hetes placebokontrollos vizsgálatban a 300 mg mepolizumabot kapó csoportban 1 beteg (2%) számolt be szisztémás (egyéb) reakcióról (multifokális bőrreakció), míg a placebo csoportban egyetlen beteg sem. Az injekció beadási helyén jelentkező reakciók Súlyos eosinophil asthma A placebokontrollos vizsgálatokban az injekció beadási helyén jelentkező reakciók előfordulási gyakorisága a subcutan 100 mg mepolizumab esetében 8%, míg a placebo esetében 3% volt. E mellékhatások egyike sem volt súlyos, enyhe, illetve közepes intenzitásúak voltak és többségük néhány napon belül rendeződött. Az injekció beadási helyén jelentkező reakciók főként a kezelés kezdetén, az első 3 injekció beadása alkalmával jelentkeztek és csak kevesebb esetben jelentettek ilyet az ezt követő injekciók kapcsán. Az ezekkel az eseményekkel kapcsolatban jelentett leggyakoribb manifesztációk többek között a fájdalom, az erythema, a duzzanat, a viszketés és az égő érzés voltak. CRSwNP A placebokontrollos vizsgálatban a 100 mg mepolizumabot kapó betegek 2%-ánál fordultak elő az injekció beadásának helyén fellépő helyi reakciók (például erythema, pruritus), míg a placebót kapó betegek < 1%-ánál. COPD A placebokontrollos vizsgálatokban, a 100 mg mepolizumabot kapó betegek 2%-ánál, és a placebót kapó betegek szintén 2%-ánál fordultak elő az injekció beadásának helyén fellépő reakciók. A leggyakrabban jelentett tünetek többek között a fájdalom, a duzzanat, a viszketés és az erythema voltak. EGPA A placebokontrollos klinikai vizsgálatban az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (például fájdalom, erythema, duzzanat) a 300 mg mepolizumabot kapó betegeknél 15%-os arányban fordultak elő, míg a placebót kapó betegeknél 13%-os arányban.

HES A placebokontrollos vizsgálatban a 300 mg mepolizumabot kapó betegeknél 7%-os arányban fordultak elő az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (pl. égő érzés, viszketés), míg a placebót kapó betegeknél 4%-os arányban. Gyermekek és serdülők Súlyos eosinophil asthma Harminchét serdülőt (12-17 éves) vontak be négy, 24-52 hétig tartó placebokontrollos vizsgálatba (25 beteget mepolizumabbal kezeltek intravénásan vagy subcutan). Harminchat gyermek (6-11 éves) kapott subcutan mepolizumab-kezelést egy nyílt elrendezésű, 12 hetes vizsgálatban. A kezelés 8 hetes megszakítását követően ezen betegek közül 30-an további 52 héten át részesültek mepolizumab kezelésben. A biztonságossági profil hasonló volt a felnőtteknél megfigyeltekhez. További mellékhatásokat nem észleltek. Ezenkívül a mepolizumab hosszú távú biztonságosságát 9 gyermek- és serdülőkorú (12–17 éves) és 15 gyermekkorú (6–11 éves) betegnél értékelték ki, akiket egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatba (201956) vontak be. Ebben a vizsgálatban a betegek átlagosan 21,5 hónapig kaptak mepolizumabot subcutan. További mellékhatásokat nem észleltek. HES Négy 12 és 17 év közötti serdülőt vontak be a 200622 placebokontrollos klinikai vizsgálatba, melyben egy serdülő 300 mg mepolizumabot, 3 serdülő pedig placebót kapott 32 héten keresztül. Folytatólagosan mind a 4 serdülő részt vett a 20 hetes, nyílt kiterjesztéses 205203 klinikai vizsgálatban (lásd 5.1 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az

1. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Legfeljebb 1500 mg-ig terjedő egyszeri, intravénás dózisokat adtak be egy klinikai vizsgálatban eosinophiliás betegeknek anélkül, hogy tapasztaltak volna az alkalmazással kapcsolatos toxicitást. A mepolizumab túladagolásának nincs specifikus kezelése. Ha túladagolás fordul elő, a beteget támogató kezelésben javasolt részesíteni, szükség szerint megfelelő, rendszeres ellenőrző vizsgálatokkal. A további kezelést a klinikai szükségletnek megfelelően, vagy a nemzeti toxikológiai központ ajánlása alapján kell végezni (ahol ez rendelkezésre áll).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségek gyógyszerei, egyéb szisztémás szerek obstruktív légúti betegségek ellen, ATC kód: R03DX09 Hatásmechanizmus A mepolizumab egy IL-5-antagonista (IgG1 kappa), amely az IL-5-höz kötődik, és nanomólos koncentrációban gátolja annak bioaktivitását azáltal, hogy blokkolja az IL-5 kötődését a sejtfelszíni IL-5R

alfa komplexhez. Az IL-5 az eosinophilek növekedéséért, differenciálódásáért, toborzásáért, aktiválódásáért és életben tartásáért felelős főbb citokin. Azoknál a betegeknél, akiknél a betegség hátterében 2-es típusú gyulladás áll, az IL-5 fontos eleme az asthma, a CRSwNP, a COPD, az EGPA és a HES patogenezisét meghatározó folyamatoknak. További strukturális és gyulladásos sejttípusok is expresszálják az IL-5R alfát, például epitheliális sejtek, hízósejtek, plazmasejtek, basophilok, ILC-2 sejtek, T-sejtek, simaizomsejtek, neutrophilek és fibroblastok. Súlyos asthma és CRSwNP esetén az IL-5 gátlása az alsó légutak átépülésének bizonyos aspektusaiban tapasztalt javulással társult. Ugyanakkor ezeknél a sejttípusoknál és a különböző betegségekben a hatásmechanizmust eddig még nem sikerült egyértelműen tisztázni. Farmakodinámiás hatások Súlyos eosinophil asthma Súlyos refrakter eosinophil asthmában szenvedő (felnőtt/serdülő) betegeknél, 100 mg subcutan dózis 4 hetente, 32 héten át végzett beadását követően a vér eosinophil sejtszám geometriai átlagértéke a kiindulási 290 sejt/mikroliterről 40 sejt/mikroliterre csökkent a 32. hétre (n = 182), amely a placebóval összehasonlítva 84%-os csökkenést jelent. A vér eosinophil sejtszám csökkenésének ez a mértéke fennmaradt a nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatokban medián értékben 2,8 éven át (4 héttől 4,5 évig) kezelt súlyos, refrakter eosinophiliás asthmás betegekben (n = 998). Súlyos refrakter eosinophil asthmában szenvedő, 6-11 éves gyermekeknél, akiknek 52 héten át 4 hetente adtak subcutan mepolizumabot, a vér eosinophil sejtszám geometriai átlagértéke 40 mg dózis esetében (<40 kg-os testtömegűek) a kiindulási 306 sejt/mikroliter értékről (n = 16) az 52. hétre 48 sejt/mikroliterre csökkent (n = 15), míg 100 mg dózisnál (≥ 40 kg-os testtömegűek) a vér eosinophil sejtszám geometriai átlagértéke 331 sejt/mikroliterről 44 sejt/mikroliterre csökkent (n = 10), ami a kiindulási értékekhez viszonyítva 85%-os, illetve 87%-os csökkenést jelent. Felnőtteknél, serdülőknél és gyermekeknél ilyen nagyságrendű csökkenést 4 hetes kezelésen belül figyeltek meg. CRSwNP A CRSwNP-ben szenvedő betegeknél a mepolizumab 100 mg-os dózisának 52 héten keresztül 4 hetente végzett subcutan beadását követően, a vér eosinophil sejtszámának mértani átlaga a kiindulási 390-ről (n = 206) az 52. hétre 60 sejt/mikroliterre (n = 126) csökkent, ami a placebóhoz képest 83%-os mértani átlag csökkenésnek felel meg. A csökkenésnek ez a nagyságrendje a kezelés kezdetétől számított 4 héten belül megfigyelhető volt, és a kezelés 52 hetes időtartama alatt fennmaradt. COPD A COPD-ben szenvedő betegeknél a mepolizumab 100 mg-os dózisának 52 héten keresztül (és legfeljebb a 104. hétig) 4 hetente végzett subcutan beadását követően, a vér eosinophil sejtszámának mértani átlaga a kiindulási 480-ról (n = 403) az 52. hétre (n = 257), illetve a 104. hétre (n = 61) 60 sejt/mikroliterre csökkent, ami a placebóhoz képest az 52. hétre 79%-os, a 104. hétre pedig 80%-os mértaniátlag-csökkenésnek felel meg. A csökkenésnek ez a nagyságrendje a kezelés kezdetétől számított 4 héten belül már megfigyelhető volt. EGPA EGPA-ban szenvedő betegeknél 300 mg-os mepolizumab dózis 52 héten keresztül 4 hetente végzett subcutan beadását követően, a vér eosinophil sejtszámának mértani átlaga a kiindulási 177 sejt/mikroliter értékről (n = 68) az 52. hétre 38 sejt/mikroliterre (n = 64) csökkent. A placebóval összehasonlítva a mértani átlag 83%-kal csökkent, és a csökkenésnek ezt a mértékét a kezelés kezdetétől számított 4 héten belül figyelték meg.

HES HES-ben szenvedő betegeknél 300 mg-os mepolizumab dózis, 32 héten át 4 hetente történő sc. beadását követően a felnőtt és serdülő HES-ben szenvedő betegeknél a vér eosinophil szintjének csökkenését figyelték meg a kezelés kezdetétől számított 2 héten belül. A vér eosinophil sejtszámának mértani átlagértéke a kiindulási 1460 sejt/mikroliter értékről (n = 54) a 32. hétre 70 sejt/mikroliterre (n = 48) csökkent, és a placebóhoz képest 92%-os mértani átlagérték csökkenést figyeltek meg. A csökkenésnek ez a nagyságrendje további 20 hétig fennmaradt azoknál a betegeknél, akik folytatták a mepolizumab kezelést a nyílt kiterjesztéses vizsgálatban. Immunogenitás Súlyos eosinophil asthma, CRSwNP, COPD, EGPA és HES A fehérje- és peptid típusú gyógyszerek potenciális immunogén tulajdonságaival összhangban a betegek a kezelés során antitesteket termelhetnek a mepolizumab ellen. A placebokontrollos vizsgálatokban 100 mg dózissal kezelt, súlyos refrakter eosinophil asthmában szenvedő 260 felnőtt és serdülőkorú közül 15 betegnél (6%), a 100 mg-os dózissal kezelt CRSwPN-ben szenvedő, 196 felnőtt közül 6 betegnél (3%), a 100 mg-os dózissal kezelt COPD-ben szenvedő, 381 felnőtt közül 9 betegnél (2%), a 300 mg dózissal kezelt, EGPA-ban szenvedő 68 felnőtt közül 1-nél (< 2%) és a 300 mg mepolizumab subcutan dózissal kezelt, HES-ben szenvedő 53 felnőtt és serdülő közül 1 betegnél (2%) figyeltek meg kimutatható anti-mepolizumab antitestszinteket a mepolizumab legalább egy dózisának beadását követően. A nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatokban medián értékben 2,8 éven át (4 héttől 4,5 évig) kezelt súlyos, refrakter eosinophil asthmás betegeknél (n = 998), valamint a 20 hétig kezelt HES-ben szenvedő betegeknél (n = 102) a mepolizumab immunogenicitási profilja hasonló volt ahhoz, mint amit a placebokontrollos vizsgálatokban megfigyeltek. Az immunogenitási adatokat CRSwNP-ben szenvedő betegeknél 68 héten át (n = 68), COPD-s betegeknél 104 héten át (n = 127), EGPA-s betegeknél 60 héten át (n = 65) gyűjtötték. Súlyos, refrakter eosinophiliás asthmában szenvedő 6-11 éves gyermekeknek a vizsgálat kezdeti, rövid fázisában adott legalább egy 40 mg (< 40 kg testtömegűek) subcutan, illetve legalább egy 100 mg (≥ 40 kg testtömegűek) subcutan dózist követően a 35 betegből 2 esetben (6%) észleltek kimutatható antimepolizumab antitest szintet. A vizsgálat hosszú időtartamú fázisában egyetlen gyermeknél sem észleltek kimutatható anti-mepolizumab antitest szintet. Neutralizáló antitesteket egy felnőtt betegnél észleltek a súlyos refrakter eosinophil asthmában szenvedő betegek közül, a CRSwNP-ben, COPD-ben, EGPA-ban és HES-ben szenvedő betegek közül pedig egynél sem. Az anti-mepolizumab antitestek a betegek többségénél nem befolyásolták észrevehető módon a mepolizumab farmakokinetikáját és farmakodinamikáját, és nem volt bizonyíték az antitest titerek, valamint a vér eosinophil sejtek számának változása közötti összefüggésre. Klinikai hatásosság Súlyos eosinophil asthma A mepolizumab hatásosságát eosinophil gyulladással járó súlyos asthmában szenvedő beteg célcsoport kezelésében 3 randomizált, kettősvak, párhuzamos csoportos, 24-52 hét közötti időtartamú klinikai vizsgálatban értékelték 12 éves vagy idősebb betegeknél. Ezeknél a betegeknél vagy nem sikerült kontrollálni az asthmát az akkori standard kezeléssel (az előző 12 hónapban legalább két súlyos exacerbatio következett be), beleértve legalább a nagy dózisú inhalált kortikoszteroidok (ICS), valamint további fenntartó kezelés(ek) alkalmazását, vagy szisztémás kortikoszteroid-dependensek voltak. A további fenntartó kezelések közé tartoztak a hosszú hatástartamú béta2-adrenerg agonisták (LABA), leukotrién-antagonisták, hosszú hatástartamú muszkarin-antagonisták (LAMA), teofillin és per os kortikoszteroidok (OCS). A két exacerbatiós vizsgálatba (MEA112997 és MEA115588) összesen 1192 beteget válogattak be, akik 60%-a nő, a betegek átlagéletkora 49 (12-82) év volt. A fenntartó OCS kezelést kapó betegek aránya a két vizsgálat fenti sorrendjében 31%, illetve 24% volt. A betegekkel kapcsolatban feltétel volt az előző 12 hónap során kettő vagy több, orális vagy szisztémás kortikoszteroid-kezelést igénylő súlyos asthma exacerbatio a kórtörténetben és csökkent kiindulási tüdőfunkció (bronchodilatator alkalmazása előtt mért < 80% FEV1 felnőtteknél és < 90% FEV1 serdülőknél). Az előző évben az exacerbatiók számának átlagértéke 3,6, míg a

bronchodilatator alkalmazása előtti FEV1 érték 60% volt. A betegek a vizsgálat folyamán tovább alkalmazták az addigi asthma ellenes gyógyszereiket. A MEA115575 per os kortikoszteroid-megtakarító vizsgálatba összesen 135 beteget válogattak be (55%-uk nő, a betegek átlagéletkora 50 év volt), akik napi (5-35 mg/nap) OCS- és nagy dózisú ICS-, valamint további fenntartó gyógyszerrel történő kezelésben részesültek. A dózistartományt vizsgáló MEA112997 (DREAM) hatásossági vizsgálat A MEA112997 randomizált, kettősvak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, multicentrumos, 52 hetes időtartamú, 616, súlyos refrakter eosinophil asthmában szenvedő beteg részvételével végzett vizsgálatban a mepolizumab a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentette az asthma exacerbatiók (az asthma romlása, ami orális/szisztémás kortikoszteroidot és/vagy hospitalizációt és/vagy sürgősségi osztályon történő kezelést igényel) számát 75 mg, 250 mg, illetve 750 mg intravénás dózis alkalmazása mellett (lásd 1. táblázat).

1. táblázat: A klinikailag jelentős exacerbatiók gyakorisága az 52. héten a beválogatás szerinti (intent

to treat) populációban

Intravénás mepolizumab Placebo 75 mg 250 mg 750 mg n = 153 n = 152 n = 156 n = 155 Exacerbatiós ráta/év 1,24 1,46 1,15 2,40 Százalékos csökkenés 48% 39% 52%

Gyakorisági arány 0,52 (0,39, 0,69) 0,61(0,46, 0,81) 0,48 (0,36, 0,64) (95% CI) p-érték <0,001 <0,001 <0,001 - Az exacerbatiók számának csökkenését vizsgáló MEA115588 (MENSA) vizsgálat A MEA 115588 egy randomizált, kettősvak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, multicentrumos vizsgálat volt, amely a kiegészítő terápiaként alkalmazott mepolizumab hatásosságát és biztonságosságát értékelte 576 súlyos refrakter asthmás betegnél, amelyben a perifériás eosinophilszám a kezelés kezdetén vagy 150 sejt/mikroliter vagy ennél magasabb, vagy a megelőző 12 hónapban vagy 300 sejt/mikroliter vagy ennél magasabb volt. A betegek 100 mg mepolizumabot kaptak subcutan, 75 mg mepolizumabot intravénásan, vagy placebót 4 hetente egyszer, 32 héten át. Elsődleges végpontként a klinikailag jelentős asthma exacerbatiók gyakorisága szolgált és ennek csökkenése a placebóhoz képest mindkét mepolizumab kezelési karban statisztikailag szignifikáns volt (p<0,001). A 2. táblázat ismerteti a MEA115588 vizsgálat elsődleges végpontjának és másodlagos végpontjainak eredményeit a subcutan mepolizumabbal, illetve a placebóval kezelt betegeknél.

2. táblázat: Az elsődleges és másodlagos végpontokban mért eredmények a 32. héten a beválasztás

szerinti (intent to treat) populációban (MEA115588)

Mepolizumab Placebo (100 mg s.c.) n = 194 n = 191

Elsődleges végpont

A klinikailag jelentős exacerbatiók gyakorisága

Exacerbatiós ráta/év 0,83 1,74 A csökkenés százalékos értéke 53% – Gyakorisági arány (95% CI) 0,47 (0,35, 0,64) p-érték <0,001

Másodlagos végpontok

A hospitalizációt/sürgősségi osztályon történő ellátást igénylő exacerbatiók

gyakorisága

Exacerbatiós ráta/év 0,08 0,20 A csökkenés százalékos értéke 61% _ Gyakorisági arány (95% CI) 0,39 (0,18, 0,83) p-érték 0,015

A hospitalizációt igénylő exacerbatiók gyakorisága

Exacerbatiós ráta/év 0,03 0,10 A csökkenés százalékos értéke 69% _ Gyakorisági arány (95% CI) 0,31 (0,11, 0,91) p-érték 0,034

A bronchodilatator alkalmazása előtti FEV1 (ml) a 32. héten

Kiindulási érték (SD) 1730 (659) 1860 (631) A változás átlagértéke a kiindulási 183 (31) 86 (31) értékhez képest (SE) Különbség (mepolizumab vs. placebo) 98 95% CI (11, 184) p-érték 0,028

St. George Légzőszervi Kérdőív (SGRQ) a 32. héten

Kiindulási érték (SD) 47,9 (19,5) 46,9 (19,8) A változás átlagértéke a kiindulási -16,0 (1,1) -9,0 (1,2) értékhez képest (SE) Különbség (mepolizumab vs. placebo) -7,0 95% CI (-10,2, -3,8) p-érték <0,001 Az exacerbatiós ráta csökkenése a kiindulási vér eosinophilszám alapján A 3. táblázat a két exacerbatiós vizsgálat (MEA112997 és MEA115588) kombinált analízisének eredményeit tartalmazza a kiindulási vér eosinophilszám alapján. A placebo karban megnőtt az exacerbatiók aránya, emelkedett kiindulási vér eosinophilszám mellett. A csökkenés aránya a mepolizumab esetében magasabb volt a magas vér eosinophilszámmal rendelkező betegeknél.

3. táblázat: A klinikailag szignifikáns exacerbatiók arányának kombinált analízise a kiindulási vér

eosinophilszám alapján a súlyos refrakter eosinophil asthmában szenvedő betegeknél

Mepolizumab Placebo 75 mg i.v./100 mg s.c. n = 346 n = 538

MEA112997+MEA115588

<150 sejt/mikroliter

n 123 66 Exacerbatiós ráta/év 1,16 1,73

Mepolizumab vs. placebo Gyakorisági arány (95% CI) 0,67 (0,46, 0,98) ---

150 – <300 sejt/mikroliter

n 139 86 Exacerbatiós ráta/év 1,01 1,41 Mepolizumab vs. placebo Gyakorisági arány (95% CI) 0,72 (0,47, 1,10) ---

Mepolizumab Placebo 75 mg i.v./100 mg s.c. n = 346 n = 538

300 – <500 sejt/mikroliter

n 109 76 Exacerbatiós ráta/év 1,02 1,64 Mepolizumab vs. placebo Gyakorisági arány (95% CI) 0,62 (0,41, 0,93) ---

≥500 sejt/mikroliter

n 162 116 Exacerbatiós ráta/év 0,67 2,49 Mepolizumab vs. placebo Gyakorisági arány (95% CI) 0,27 (0,19, 0,37) --- Orális kortikoszteroid csökkentő MEA115575 (SIRIUS) vizsgálat A MEA115575 vizsgálat a 100 mg subcutan adott mepolizumab hatását értékelte az orális kortikoszteroid (OCS) fenntartó kezelés szükségességének csökkenésére a súlyos refrakter eosinophil asthmában szenvedő betegek asthma-kontrolljának fenntartása mellett. A betegeknek a kezelés kezdetén ≥150 sejt/mikroliter vagy a szűrés előtti 12 hónapban ≥300 sejt/mikroliter vér eosinophilszámuk volt. A betegek a kezelési időszak egészén át 4 hetente egyszer mepolizumabot vagy placebót kaptak. A vizsgálat során folytatták addigi asthma ellenes gyógyszereik szedését az OCS dózisok kivételével, amelyet az OCS-csökkentési szakaszban (4–20. hét) 4 hetente csökkentettek mindaddig, amíg az asthma kontrollja fennmaradt. Összesen 135 beteget válogattak be: átlagéletkoruk 50 év, 55%-uk nő volt, 48%-uk legalább 5 éven át kapta az orális szteroid-kezelést. A prednizon-ekvivalens dózis kiindulási átlagértéke kb. 13 mg/nap volt. Elsődleges végpontként a napi OCS dózis százalékos csökkenése szolgált (20.–24. hét) az asthma kontroll fennmaradása mellett, meghatározott dóziscsökkentési kategóriák szerinti lebontásban (lásd 4. táblázat). Az előre meghatározott kategóriák százalékban kifejezett csökkenés értékeket tartalmaztak a prednizon dózis 90-100%-os csökkenésétől a csökkenés hiányáig az optimalizációs fázis végétől. A mepolizumab és a placebo értékek különbsége statisztikailag szignifikáns volt (p=0,008).

4. táblázat: Az elsődleges és a másodlagos végpontok eredményei a MEA115575 vizsgálatban

„Intent to treat” populáció Mepolizumab Placebo (100 mg subcutan) n = 69 n = 66

Elsődleges végpont

Az OCS dózis a kiindulási értékhez viszonyított csökkentésének százalékos

értéke (20–24. hét)

90% - 100%	16 (23%)	7 (11%)
75% - <90%	12 (17%)	5 (8%)
50% - <75%	9 (13%)	10 (15%)
>0% - <50%	7 (10%)	7 (11%)
Nincs OCS dóziscsökkenés /	25 (36%)	37 (56%)

az asthma kontroll hiánya / a kezelés abbahagyása Esélyhányados (95% CI) 2,39 (1,25, 4,56) p-érték 0,008

Másodlagos végpontok (20–24. hét)

„Intent to treat” populáció Mepolizumab Placebo (100 mg subcutan) n = 69 n = 66 A napi OCS dózis csökkentése 10 (14%) 5 (8%) 0 mg/nap értékig Esélyhányados (95% CI) 1,67 (0,49, 5,75) p-érték 0,414 A napi OCS dózis csökkentése 37 (54%) 21 (32%) ≤5mg/napig Esélyhányados (95% CI) 2,45 (1,12, 5,37) p-érték 0,025

A napi OCS dózis százalékos 50,0 (20,0, 75,0) 0,0 (-20,0, 33,3) csökkentésének medián értéke a kiindulási értéktől (95% CI) A különbség medián értéke -30,0 (-66,7, 0,0) (95% CI) p-érték 0,007 Nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatok súlyos, refrakter eosinophil asthmában: MEA115666 (COLUMBA), MEA115661 (COSMOS) és 201312 (COSMEX) A mepolizumab hosszú időtartamú hatásossági profilja a MEA115666, MEA115661 és 201312 nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatokban a medián értékben 2,8 éven át (4 héttől 4,5 évig) kezelt súlyos refrakter eosinophil asthmás betegeknél (n=998) általánosságban összhangban volt a 3 placebokontrollos vizsgálatban megfigyelttel. Krónikus rhinosinusitis orrpolippal (CRSwNP) A 205687 (SYNAPSE) klinikai vizsgálat egy 52 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amelyben 407, 18 éves vagy idősebb, CRSwNP-ben szenvedő beteget értékeltek. A vizsgálatba bevont betegeknek az orrdugulás VAS (Vizuális Analóg Skála) tüneti pontszámának > 5-nek kellett lennie a maximális 10 pontból, a teljes VAS tüneti pontszámnak > 7-nek a maximális 10 pontból, és az endoszkópos kétoldali NP pontszámnak ≥ 5-nek a maximális 8 pontból (legalább 2 ponttal mindkét orrüregben). A betegeknek az előző 10 évben legalább egy korábbi, orrpolip miatt végzett műtétetnek is kellett szerepelnie a kórtörténetükben. A fő kiindulási jellemzők többek között az endoszkópos NP összpontszám átlag (SD ) 5,5 (1,29), orrdugulás VAS pontszám átlag (SD), 9,0 (0,83), teljes VAS tüneti pontszám átlag (SD) 9,1 (0,74), szaglás elvesztése VAS pontszám átlag (SD) 9,7 (0,72) és az orr- és melléküregek állapotát felmérő teszt (Sino Nasal Outcome Test) (SNOT-22) összpontszám átlag (SD) 64,1 (18,32) voltak. Az eosinophil szám mértani átlaga a kiinduláskor 390 sejt/mikroliter (95%-os CI: 360 - 420) volt. ezen felül a betegek 27%-a szenvedett aszpirin által súlyosbított légzőszervi megbetegedésben (AERD), valamint a betegek 48%-a használt OCS-t CRSwNP kezelésére (≥ 1 kúra) az elmúlt 12 hónapban A betegek 100 mg mepolizumabot vagy placebót kaptak, amelyet 4 hetente egyszer subcutan adtak be az intranazális kortikoszteroid háttérterápia mellett. Az együttes elsődleges végpontok a következők voltak: az endoszkópos NP összpontszám változása a kiindulási értékhez képest az 52. héten, és az orrdugulás VAS-pontszám átlagának változása a kiindulási értékhez képest a 49-52. hét során. A fő másodlagos végpont az első NP műtétig eltelt idő volt egészen az

1. hétig (műtétnek minősült minden olyan műszeres beavatkozás, amely az orrüregben szövetek

bemetszését és eltávolítását eredményezi [pl. polypektómia]). A mepolizumabot kapó betegeknél szignifikánsan nagyobb javulás (csökkenés) következett be az 52. heti endoszkópos NP összpontszámban és

a 49-52. heti orrdugulás VAS-pontszámban a placebóhoz képest, és minden másodlagos végpont statisztikailag szignifikáns volt a mepolizumab javára (lásd a 5. táblázatot és az 1. ábrát).

5. táblázat: Az elsődleges és másodlagos végpontok eredményeinek összefoglalása (kezelni

szándékozott populáció)

Placebo Mepolizumab

100 mg sc.

(n = 201) (n = 206)

Együttes elsődleges végpontok

a

Endoszkópos összpontszám az 52. héten

Medián pontszám a kiinduláskor (min, max) 6,0 (0, 8) 5,0 (2, 8) Medián változás a kiindulási értékhez képest 0,0 -1,0 b < 0,001 p-érték c -0,73 (-1,11 – -0,34) A mediánok különbsége (95%-os CI) ≥ 1-pont javulás, n (%) 57 (28) 104 (50) ≥ 2-pont javulás, n (%) 26 (13) 74 (36) a

Orrdugulás VAS pontszám (49-52 hét)

Medián pontszám a kiinduláskor (min, max) 9,14 (5,31, 10,00) 9,01 (6,54, 10,00) Medián változás a kiindulási értékhez képest -0,82 -4,41 b < 0,001 p-érték c -3,14 (-4,09 – -2,18) A mediánok különbsége (95%-os CI) > 1-pont javulás, n (%) 100 (50) 146 (71) d 73 (36) 124 (60) ≥ 3-pont javulás, n (%)

Fő másodlagos végpont

Az első orrpolip műtétig eltelt idő

Műtéten átesett résztvevők, n (%) 46 (23) 18 (9) e 0,43 (0,25 – 0,76) Relatív hazárd (Mepolizumab/Placebo) (95%-os CI) e 0,003 p-érték

Egyéb másodlagos végpontok

a

VAS összpontszám (49-52 hét)

Medián pontszám a kiinduláskor (min, max) 9,20 (7,21, 10,00) 9,12 (7,17, 10,00) Medián változás a kiindulási értékhez képest -0,90 -4,48 b p-érték < 0,001 c -3,18 (-4,10 – -2,26) A mediánok különbsége (95%-os CI) f 40 64 ≥ 2.5-pont javulás (%)

a, g

SNOT-22 összpontszám az 52. héten

n 198 205 Medián pontszám a kiinduláskor (min, max) 64,0 (19, 110) 64,0 (17, 105) Medián változás a kiindulási értékhez képest -14,0 -30,0 b < 0,001 p-érték c A mediánok különbsége (95%-os CI) -16,49 (-23,57 – -9,42) f 54 ≥ 28-pont javulás (%) 32

Orrpolip miatt szisztémás kortikoszteroidokat igénylő betegek az 52. hétig

≥ 1 kúrát kapott betegek száma 74 (37) 52 (25) Esélyhányados (Odds Ratio) a placebóhoz képest (95%-os 0,58 (0,36 – 0,92) h CI) h 0,020 p-érték

a, i

Összetett VAS pontszám – orrtünetek (49-52. hét)

Medián pontszám a kiinduláskor (min, max) 9,18 (6,03, 10,00) 9,11 (4,91, 10,00) Medián változás a kiindulási értékhez képest -0,89 -3,96 b < 0,001 p-érték c A mediánok különbsége (95%-os CI) -2,68 (-3,44 – -1,91) f 40 66 ≥ 2-pont javulás (%)

a

A szaglás elvesztése VAS pontszám (49-52. hét)

Medián pontszám a kiinduláskor (min, max) 9,97 (6,69, 10,00) 9,97 (0,94, 10,00) Medián változás a kiindulási értékhez képest 0,00 -0,53 b < 0,001 p-érték c -0,37 (-0,65 – -0,08) A mediánok különbsége (95%-os CI) f 19 36 ≥ 3-pont javulás (%) a A vizit előtt orrműtéten/szinuplasztikán átesett betegek esetében az orrműtét/szinuplasztika előtti legrosszabb megfigyelt pontszámot vették figyelembe. Azoknak, akik orrműtét/szinuplasztika nélkül léptek ki a vizsgálatból, a vizsgálatból való kilépés előtti legrosszabb megfigyelt pontszámukat vették figyelembe. b Wilcoxon-féle rangösszeg próba alaján. c Kvantilis regresszió a következő változókkal: kezelési csoport, földrajzi régió, kiindulási pontszám és log(e) kiindulási vér eosinophil szám. d Egy beteg orrdugulás VAS-értékének három pontos javulása ezen értékelés szempontjából jelentős változásnak minősül. e Cox-féle arányos hazárd modellből becsülve, a következő változókkal: kezelési csoport, földrajzi régió, kiindulási endoszkópos összpontszám (központilag leolvasott), kiindulási orrdugulás VAS pontszám, log(e) kiindulási vér eosinophil szám és a korábbi műtétek száma (1, 2, > 2 mint ordinális). f Egy beteg javulási küszöbértéke, mely ezen értékelés szempontjából jelentős változásnak minősül. g A CRSwNP-vel összefüggő tünetek és hatások mind a 6 területén javulás tapasztalható. h Az elemzés logisztikus regressziós modellel történt, a következő változókkal: kezelési csoport, földrajzi régió, az elmúlt 12 hónapban az NP miatt végzett OCS-kúrák száma (0, 1, > 1 mint ordinális), kiindulási teljes endoszkópos orrpolipo-pontszám (központilag leolvasott), kiindulási orrdugulás VAS pontszám és log(e) kiindulási vér eosinophil szám. i Az orrdugulás, az orrfolyás, a nyákképződés a torokban és a szaglás elvesztésének összetett VAS pontszáma. Az első NP műtétig eltelt idő Az 52 hetes kezelési időszak alatt a mepolizumab-csoportban lévő betegeknél kisebb volt a valószínűsége annak, hogy NP-műtétre kerül sor, mint a placebo csoportban lévő betegeknél. A kezelési időszak alatt a mepolizumabbal kezelt betegek esetében a műtét kockázata szignifikánsan, 57%-kal alacsonyabb volt a placebóhoz képest (Relatív hazárd: 0,43; 95%-os CI 0,25 – 0,76; p = 0,003).

1. ábra: Kaplan Meier görbe az első orrpolip műtétig eltelt időre vonatkozóan A

z esemény valószínűsége (%)

Placebo (N = 201) Mepolizumab 100 mg sc. (N = 206)

Veszélyeztettek száma Placebo 100 mg sc.

Eseményig eltelt idő (hetek)

A műtéttel kezelt betegek arányának post-hoc elemzése 61%-os csökkenést mutatott a műtét esélyében a placebóval szemben (OR: 0,39, 95%-os CI: 0,21 – 0,72; p = 0,003). CRSwNP betegek társult asztmával 289 (71%) társult asztmában szenvedő beteg esetében az előzetesen meghatározott elemzések során az együttes elsődleges végpontokban mutatott javulások konzisztensek voltak a teljes populációban látottakkal a 100 mg mepolizumabot kapó betegeknél a placebóval összehasonlítva. Ezen túlmenően, ezeknél a betegeknél a kiindulási értékhez képest nagyobb mértékű javulás volt tapasztalható az 52. héten az asthma kontrollálásában az asthma kontroll kérdőívvel (ACQ-5) mérve a 100 mg mepolizumab esetében a placebóhoz képest (medián változás [Q1, Q3] -0,80 [-2,20, 0,00], illetve 0,00 [-1,10, 0,20]). Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) 208657 számú vizsgálat (MATINEE) A standard kezeléshez adott mepolizumab (4 hetente 100 mg sc.) hatásosságát egy 52–104 hetes, randomizált, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatban (208657, MATINEE) értékelték 804,

1. életévét betöltött vagy idősebb, eosinophil fenotípusú COPD-ben szenvedő felnőtt beteg bevonásával. A

betegeknek a szűréskor ≥ 300 sejt/mikroliter, valamint az előző 12 hónap során ≥ 150 sejt/mikroliter eosinophil-vérszinttel (BEC – blood eosinophil count) kellett rendelkezniük. A vizsgálat teljes időtartama alatt minden beteg három komponensű inhalációs terápiában részesült (ICS, hosszú hatású béta-agonista és hosszú hatású muszkarinantagonista). A bevont betegek közepesen súlyos vagy súlyos mértékű légátáramlási korlátozottságot mutattak (post-bronchodilatátor FEV₁ az előre jelzett érték 20–80%-a); asthma sem egyidejűleg, sem a kórelőzményükben nem fordult elő, továbbá kórelőzményükben az előző 12 hónapban exacerbatiók szerepeltek (legalább 1 súlyos – kórházi kezelést igénylő – exacerbatio, vagy 2 közepesen súlyos, szisztémás kortikoszteroid-kezelést – antibiotikummal vagy anélkül – igénylő exacerbatio), annak ellenére, hogy a szűrést megelőző legalább 3 hónapon át rendszeresen alkalmaztak inhalációs kortikoszteroidot és további két fenntartó terápiát. A vizsgálat elsődleges célja a mepolizumab hatásosságának értékelése volt a közepesen súlyos vagy súlyos exacerbatiók annualizált arányára gyakorolt hatás alapján (a közepesen súlyos exacerbatio definíciója: a COPD tüneteinek olyan rosszabbodása, amely orális/szisztémás kortikoszteroidok és/vagy antibiotikumok

alkalmazását teszi szükségessé; a súlyos exacerbatio definíciója: kórházi kezelést igényel vagy halálhoz vezet). A tüneteket és az egészséggel összefüggő életminőséget a következő módszerekkel mérték fel: „COPD Assessment Test” (CAT felmérés) responderelemzés (a kiindulási értékhez képest legalább 2 pontos csökkenés), St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ légzőrendszeri kérdőív) responder-elemzés (a kiindulási értékhez képest legalább 4 pontos csökkenés), „Evaluating Respiratory Symptoms in Chronic Obstructive Pulmonary Disease” (E-RS: COPD, vagyis légzőrendszeri tünetek kiértékelése COPD-ben) responder-elemzés (a kiindulási értékhez képest legalább 2 pontos csökkenés). A betegek demográfiai adatait és kiindulási jellemzőit a 6. táblázat mutatja be.

6. táblázat: A MATINEE vizsgálat résztvevőinek demográfiai adatai és jellemzői a vizsgálat kezdetén

(mITT populáció)

(N=804)

Betegek életkora (y), átlag (SD)	66 (8.0)
Nő, n (%)	253 (31)
Fehér bőrű, n (%)	673 (84)
Jelenleg dohányzik, n (%)	222 (28)

Átlagos dohányzási előzmény (csomag – év), átlag (SD) 43,0 (24,88) COPD időtartama (y), átlag (SD) 10,0 (6,28) mMRC pontszám ≥ 2 (tartomány: 0–4), n (%) 611 (76)

a Csak emphysema, n (%) 252 (31)

a Csak krónikus bronchitis, n (%) 338 (42)

a Emphysema és krónikus bronchitis, n (%) 143 (18) Közepesen súlyos légátáramlási korlátozottság: FEV1 ≥ 50% – < 80% az 349 (43) előre jelzett érték %-ában, n (%) Súlyos légátáramlási korlátozottság: FEV1 ≥ 30% – < 50% az előre jelzett 340 (42) érték %-ában, n (%) Nagyon súlyos légátáramlási korlátozottság: FEV1 < 30% az előre jelzett 110 (14) érték %-ában, n (%) Post-bronchodilatátor FEV1 az előre jelzett érték %-ában, átlag (SD) 48,2 (15,77) Post-bronchodilatátor FEV1/FVC arány, átlag (SD) 0,49 (0,124) Közepesen súlyos vagy súlyos exacerbatiók száma az előző évben, átlag 2,3 (0,94) (SD) Egy vagy több súlyos exacerbatio az előző évben, n (%) 165 (21) CAT pontszám, átlag (SD) 19,2 (6,85) SGRQ pontszám, átlag (SD) 54,6 (17,80) E-RS: COPD pontszám, átlag (SD) 13,05 (6,790) Eosinophilszámok mértani átlaga a szűréskor, sejt/mikroliter (95% CI) 480 (470, 490) mITT = módosított kezelni szándékozott (populáció), SD = standard deviáció (szórás), mMRC = modified Medical Research Council, FEV1 = erőltetett kilégzési másodperc-térfogat, FVC = erőltetett vitálkapacitás, CAT = COPD Assessment Test, SGRQ = St. George’s Respiratory Questionnaire, E-RS: COPD = Evaluating Respiratory Symptoms in COPD a COPD típusa a vizsgálóorvos szerint. 544 (68%) beteg számolt be a krónikus bronchitis tüneteiről az SGRQ alapján. Exacerbatiók A 100 mg mepolizumabot kapó betegeknél a közepesen súlyos/súlyos exacerbatiók annualizált aránya szignifikánsan csökkent, valamint a közepesen súlyos/súlyos exacerbatiók kockázata alacsonyabb volt a placebóhoz képest; emellett a súlyos exacerbatiók annualizált aránya is csökkent (lásd 7. táblázat).

7. táblázat: COPD exacerbatiós végpontok a MATINEE vizsgálatban (mITT populáció)

Mepolizumab Placebo 100 mg sc. N = 401 N = 403 a b

Közepesen súlyos vagy súlyos exacerbatiók száma

Exacerbatiók száma 0,80 1,01 évente

Szám csökkenése %-ban 21% Arány a placebóhoz 0,79 képest (0,66; 0,94) (95%-os CI)

p-érték 0,011

a b

Az első közepesen súlyos vagy súlyos exacerbatióig eltelő időtartam

Medián időtartam az első 419 321 c exacerbatióig (nap)

Kockázat csökkenése 23% %-ban 0,77 Kockázati arány a (0,64; 0,93) placebóhoz képest (95% CI)

p-érték 0,009

b d

Súlyos exacerbatiók

Exacerbatiók száma 0,10 0,15 évente

Szám csökkenése %-ban 34% Arány a placebóhoz 0,66 képest (0,43; 1,01) (95%-os CI)

a Közepesen súlyos exacerbatio definíciója: a COPD tüneteinek olyan rosszabbodása, amely orális/szisztémás kortikoszteroidok és/vagy antibiotikumok alkalmazását teszi szükségessé b Súlyos exacerbatio definíciója: kórházi kezelést igényel vagy halálhoz vezet c Kaplan – Meier-becslés d Az elsődleges végpont komponense; multiplicitáskorrekció nélküli elemzés Tüdőfunkció 52 hét elteltével a 100 mg sc. mepolizumabot kapó betegeknél a tüdőfunkcióra (pre-bronchodilatátor FEV₁) gyakorolt közvetlen hatás a placebóhoz képest nem volt megfigyelhető, a kiindulási értékhez viszonyított átlagos változás 30,2 ml volt mepolizumab esetén, míg placebo esetén 35,6 ml (különbség: -5,4 ml; 95%-os CI: -56,2; 45,4). Az egészséggel összefüggő életminőség értékelése A tünetekre és az egészséggel összefüggő életminőség végpontokra vonatkozó eredmények (CAT, SGRQ és E-RS: COPD) nem voltak statisztikailag szignifikánsak. A SGRQ-responderek aránya (a kiindulási értékhez képest legalább 4 pontos csökkenés) az 52. héten 100 mg mepolizumab esetén 50% volt, szemben a placebocsoport 46%-ával (esélyhányados: 1,17; 95%-os CI: 0,87; 1,57).

Eosinophil granulomatosis polyangiitisszel (EGPA) A MEA115921 egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 52 hetes klinikai vizsgálat volt, amelyben 136, felnőtt EGPA-ban szenvedő beteget vizsgáltak, akiknek a kórtörténetében relapszáló vagy refrakter betegség szerepelt, és stabil orális kortikoszteroid terápiában (OCS; ≥ 7,5 – ≤ 50 mg/nap prednizolon/prednizon) részesültek, stabil immunszuppresszív terápiával (kivéve ciklofoszfamid) vagy anélkül. A vizsgálat során egyéb standard háttérterápia engedélyezett volt. Ötvenhárom százalékuk (n = 72) egyidejűleg stabil immunszuppresszív terápiában is részesült. A szervet vagy életet veszélyeztető EGPA-ban szenvedő betegeket kizárták a MEA115921 klinikai vizsgálatból. A betegek 300 mg mepolizumabot vagy placebót kaptak, amelyet 4 hetente egyszer subcutan adtak be a prednizolon/prednizon háttérterápia mellett, immunszuppresszív terápiával vagy anélkül. Az OCS dózisát a vizsgálóorvos belátása szerint csökkentették. Remisszió Az együttes elsődleges végpontok a következők voltak: a remisszió teljes időtartama, melynek definíciója a Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) = 0 plusz a prednizolon/ prednizon dózis ≤ 4 mg/nap volt, valamint a remisszióban lévő betegek aránya a kezelésnek mind a 36., mind a 48. hetében. A BVAS = 0 azt jelenti, hogy nincs aktív vasculitis. A placebóval összehasonlítva a 300 mg mepolizumabot kapó betegeknél szignifikánsan hosszabb volt a remisszióban töltött idő. Emellett, a placebóhoz képest a 300 mg mepolizumabot kapó betegek szignifikánsan nagyobb hányada ért el remissziót mind a 36., mind a 48. héten (8. táblázat). A placebóval összehasonlítva mindkét együttes elsődleges végpont tekintetében fennállt a 300 mg-os mepolizumab kezelés után megfigyelt kedvező hatás, függetlenül attól, hogy a betegek a kortikoszteroid háttérterápia mellett részesültek-e immunszuppresszív terápiában. A másodlagos végpontok tekintetében a remissziónak a BVAS = 0 plusz prednizolon/prednizon ≤ 7,5 mg/nap definicióját alkalmazva, a 300 mg mepolizumabot kapó betegek szintén szignifikánsan hosszabb ideig voltak remisszióban (p < 0,001), illetve a betegek nagyobb hányada volt remisszióban mind a 36., mind a 48. héten (p < 0,001) a placebóhoz képest.

8. táblázat: Az együttes elsődleges végpontok analízise

Betegek száma (%)

Placebo Mepolizumab300 mg

n = 68 n = 68

Összes remisszióban töltött idő az 52 hét alatt

0 55 (81) 32 (47) > 0-tól < 12 hét 8 (12) 8 (12) 12-től < 24 hét 3 (4) 9 (13) 24-től < 36 hét 0 10 (15) ≥ 36 hét 2 (3) 9 (13) Esélyhányados (mepolizumab/placebo) 5,91 95%-os CI --- 2,68 – 13,03 p-érték --- < 0,001

Remisszióban lévő betegek a 36. és a 48. héten 2 (3) 22 (32)

Esélyhányados (mepolizumab/placebo) 16,74 95%-os CI --- 3,61 – 77,56 p-érték --- < 0,001 A > 1 esélyhányados a Nucala-nak kedvez. Remisszió: BVAS = 0 és OCS dózis ≤ 4 mg/nap. Relapszus A placebóval összehasonlítva az első relapszusig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt a 300 mg mepolizumabot kapó betegeknél (p < 0,001). Ezenkívül, a mepolizumabot kapó betegeknél a placebóhoz képest 50%-kal csökkent az éves relapszus ráta: 1,14 vs. 2,27.

Orális kortokoszteroidok csökkentése A mepolizumabbal kezelt betegeknél szignifikánsan alacsonyabb volt az átlagos napi OCS dózis a 48-52. hét során a placebót kapó betegekhez képest. A 48-52. hét során a mepolizumabbal kezelt betegek 59%-a érte el a ≤ 7,5 mg, illetve 44%-a a ≤ 4 mg átlagos napi OCS dózist, szemben a placebo csoport 33%-ával, illetve 7%-ával. A mepolizumab csoportban a betegek 18%-a tudta teljesen elhagyni az OCS-t, míg a placebo csoportban ez az arány 3% volt. Asthma Kontroll Kérdőív – 6 (ACQ-6) A mepolizumabbal kezelt betegeknek szignifikánsan javult az átlag ACQ-6 pontszáma a 49-52. héten a placebót kapó betegekhez képest. Hypereosinophilia szindróma (HES) A 200622 egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 32 hetes klinikai vizsgálat volt, amelyben 108, ≥ 12 éves, HES-ben szenvedő beteget értékeltek. A betegek 300 mg mepolizumabot vagy placebót kaptak 4 hetente egyszer subcutan beadva, miközben folytatták a HES terápiájukat. A 200622 vizsgálatban a HES terápia magában foglalta a következőket, de nem korlátozódott rájuk: OCS, immunszuppresszív, citotoxikus terápia vagy más, a HES-hez kapcsolódó tüneti terápiák, például omeprazol. A vizsgálatba bevont betegeknél az elmúlt 12 hónapban legalább két HES fellángolás történt, és a szűrés során a vér eosinophil sejt száma ≥ 1000 sejt/mikroliter volt. A FIP1L1-PDGFRα kináz pozitív betegeket kizárták a vizsgálatból. A 200622 vizsgálat elsődleges végpontja azon betegek aránya volt, akiknél a 32 hetes kezelési időszak alatt HES fellángolás fordult elő. A HES fellángolását a HES klinikai jeleinek és tüneteinek olyan súlyosbodásaként definiálták, amely az OCS növelésének, vagy a citotoxikus illetve immunszuppresszív HES terápia növelésének/hozzáadásának, vagy a vér eosinophil szint emelkedése miatt (≥ 2 alkalommal) aktív OCS adásának szükségességét eredményezte. Az elsődleges analízis összehasonlította a mepolizumab és a placebo kezelési csoportokban azokat a betegeket, akiknél HES fellángolás fordult elő, vagy kiléptek a vizsgálatból. A 32 hetes kezelési időszak alatt a 300 mg mepolizumabbal kezelt betegek közül 50%-kal kevesebb tapasztalt HES fellángolást, vagy lépett ki a vizsgálatból, mint a placebóval kezeltek közül; 28%, illetve 56% (OR 0,28, 95%-os CI: 0,12 – 0,64) (lásd

1. táblázat).

A másodlagos végpontok a következők voltak: az első HES fellángolásig eltelt idő, azon betegek aránya, akiknél a 20. héttől a 32. hétig HES fellángolás jelentkezett, a HES fellángolások aránya és a fáradtság súlyosságának változása a kiindulási értékhez képest. Minden másodlagos végpont statisztikailag szignifikáns volt, és alátámasztotta az elsődleges végpontot (lásd 2. ábra és 10. táblázat).

9. táblázat: Az elsődleges végpont/analízis eredményei a kezelni szándékozott populációban

(200622 vizsgálat)

Mepolizumab Placebo

300 mg n = 54

n = 54

A HES fellángolást tapasztalt betegek aránya

Betegek, akiknél ≥ 1 HES fellángolás volt, 15 (28) 30 (56) vagy kiléptek a vizsgálatból (%) Betegek ≥ 1 HES fellángolással (%) 14 (26) 28 (52) HES fellángolás nélküli betegek, akik 1 (2) 2 (4) kiléptek a vizsgálatból(%) Esélyhányados (95%-os CI) 0,28 (0,12 – 0,64) CMH p-érték 0,002 CMH = Cochran-Mantel-Haenszel

Első fellángolásig eltelt idő Esemény valószínűsége (%) A 300 mg mepolizumabot kapó betegeknél a placebóhoz képest szignifikánsan megnőtt az első HES fellángolásig eltelt idő. A kezelési időszak alatt az első HES fellángolás kockázata 66%-kal alacsonyabb volt a mepolizumabbal kezelt betegeknél a placebóval kezeltekhez képest (Relatív hazárd: 0,34; 95%-os CI 0,18 – 0,67; p = 0,002).

2. ábra: Kaplan–Meier-görbe az első HES-fellángolásig eltelt időre vonatkozóan

Placebo (N = 54) Mepolizumab 300 mg sc. (N = 54)

Veszélyeztetettek száma Placebo 300mg sc.

Eseményig eltelt idő (Hetek)

10. táblázat: Az egyéb másodlagos végpontok eredményei a kezelni szándékozott populációban

(200622 vizsgálat)

Mepolizumab Placebo

300 mg n = 54

n = 54

HES fellángolások a 20. héttel kezdődően, a 32. héttel bezárólag

Betegek, akiknél ≥ 1 HES fellángolás volt, 9 (17) 19 (35) vagy kiléptek a vizsgálatból (%) Esélyhányados (95%-os CI) 0,33 (0,13 – 0,85) CMH p-érték 0,02

HES fellángolás ráta

Becsült átlagos ráta/év 0,50 1,46 a Ráta arány (95%-os CI) 0,34 (0,19 – 0,63) Wilcoxon-féle rangösszeg próba p-érték 0,002

Változás a kiindulási értékhez képest a fáradtság súlyosságában a Rövid Fáradtságértékelő Kérdőív

(Brief Fatigue Inventory, BFI) 3. eleme alapján (a fáradtság legrosszabb szintje az elmúlt 24 órában)

b

a 32. héten .

Medián változás a BFI 3. elemének értékében -0,66 0,32 Összehasonlítás (mepolizumab vs. placebo) 0,036 Wilcoxon-féle rangösszeg próba p-érték

a ráta arány < 1 a mepolizumabnak kedvez b a hiányzó adatokkal rendelkező betegek a legrosszabb megfigyelt értékkel szerepelnek. BFI 3. elemének pontozása: 0 = nincs fáradtság, 10 = olyan rossz, amilyet csak el tud képzelni. CMH =Cochran-Mantel-Haenszel Nyílt kiterjesztéses vizsgálat (OLE) A 205203 klinikai vizsgálat a 200622 vizsgálat 20 hetes, nyílt kiterjesztéses volt. A 4. héttől kezdődően a HES terápiát a helyi kezelési standard szerint lehetett módosítani, miközben a 300 mg mepolizumab kezelést fenntartották. Ebben a vizsgálatban a mepolizumab kezelésnek a 200622 vizsgálat során jelentett, HES fellángolások csökkenésére gyakorolt hatása fennmaradt azoknál a betegeknél, akik folytatták a mepolizumab kezelést a 205203 vizsgálatban, melyben a betegek 94%-ánál (47/50) nem jelentkezett fellángolás. Az OLE 0-4. hetében az OCS-t igénylő 72 beteg közül a betegek 28%-a ért el átlagosan ≥ 50% napi OCS dózis csökkenést a 16-20. hét folyamán. Gyermekek és serdülők Súlyos refrakter eosinophiliás asthma A MEA115588 vizsgálatban, valamint a 200862 kettősvak, placebokontrollos vizsgálatban 34 serdülőkorú (12-17 éves) beteg vett részt. Ebből a 34 betegből 12 kapott placebót, 9 beteg 75 mg mepolizumabot intravénásan, és 13 beteg 100 mg mepolizumabot subcutan. Ezeknek a vizsgálatoknak a kombinált analízisében a mepolizumab-kezelést követően serdülőknél a klinikailag jelentős exacerbatiók 40%-os csökkenését figyelték meg a placebóhoz képest (ráta-arány: 0,60; 95% CI: 0,17, 2,10). Eozinofil granulomatózis poliangiitisszel (EGPA) Nem áll rendelkezésre klinikai adat 6-17 éves gyermekek és serdülők esetében. HES Négy serdülőt (12 és 17 éves kor között) vontak be a 200622 klinikai vizsgálatba; egy serdülő 300 mg mepolizumabot, 3 serdülő pedig placebót kapott 32 héten keresztül. A 32 hetes 200622 vizsgálat során az egyetlen mepolizumabbal kezelt serdülőnél nem fordult elő HES fellángolás. Mind a 4 serdülő befejezte a 200622 vizsgálatot, és folytatólagosan belépett a 20 hetes, nyílt kiterjesztéses 205203 klinikai vizsgálatba, melyben a 4 serdülő közül egynél fordult elő egy HES fellángolás.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Subcutan alkalmazást követően asthmás és CRSwNP-ben szenvedő betegeknél a mepolizumab hozzávetőlegesen dózisarányos farmakokinetikát mutatott a 12,5 mg – 250 mg-os dózistartományban. 300 mg mepolizumab subcutan beadása körülbelül háromszor nagyobb szisztémás expozíciót eredményezett, mint a 100 mg mepolizumabé. A mepolizumab farmakokinetikája ugyanolyan volt az asthmában, CRSwNP-ben, COPD-ben, EGPA-ban és HES-ben szenvedő betegeknél. Egyetlen 100 mg-os dózis subcutan alkalmazását követően egészséges önkénteseknél a mepolizumab szisztémás expozíciója összehasonlítható volt a két gyógyszerforma esetén. Felszívódás Egészséges egyéneknél vagy asthmás betegek esetében végzett subcutan beadást követően a mepolizumab lassan szívódott fel, a csúcskoncentráció kialakulásához szükséges, 4–8 nap közötti medián időtartammal (Tmax). Egyetlen, a hastájékba, a combba vagy a karba subcutan beadott mepolizumab abszolút biohasznosulása egészséges egyéneknél sorrendben 64%, 71%, illetve 75% volt. Asthmás betegeknél a karba subcutan beadott mepolizumab abszolút biohasznosulása 74-80% közötti volt. A 4 hetente ismétlődő subcutan beadást követően a dinamikus egyensúlyi állapotban körülbelül kétszeres mértékű felhalmozódást észleltek.

Eloszlás Egyszeri intravénás alkalmazást követően asthmás betegeknél a mepolizumab megoszlási térfogatának átlagértéke 55–85 ml/kg. Biotranszformáció A mepolizumab humanizált IgG1 monoklonális antitest, amelyet a szervezetben széles körben meglévő proteolitikus enzimek bontanak le, így a biotranszformáció nem korlátozódik a májszövetre. Elimináció Asthmás betegeknek adott egyszeri intravénás dózist követően a szisztémás clearance (CL) átlagértéke 1,9-3,3 ml/nap/kg, míg a terminális felezési idő átlagértéke kb. 20 nap volt. A mepolizumab subcutan beadását követően a terminális felezési idő (t1/2) átlagértéke 16-22 nap volt. A populáció-farmakokinetikai analízisben a mepolizumab szisztémás clearance becsült értéke 3,1 ml/nap/kg volt. Különleges betegcsoportok Idősek (≥65 éves) Korlátozott számú farmakokinetikai adat áll rendelkezésre idős (≥65 éves) betegek körében, az összes klinikai vizsgálatot figyelembe véve (N=90). Azonban a populáció-farmakokinetikai analízisben nem észleltek arra utaló jelet, hogy az életkornak (12–82 év között) hatása lenne a mepolizumab farmakokinetikájára. Vesekárosodás Nem végeztek szabályszerű vizsgálatokat a vesekárosodás mepolizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatásáról. A populáció-farmakokinetikai analízisek alapján nem szükséges a dózis módosítása 50-80 ml/perc kreatinin clearance értékkel rendelkező betegeknél. Korlátozott számú adat áll rendelkezésre az 50 ml/perc alatti kreatinin clearance értékű betegekre vonatkozóan. Májkárosodás Nem végeztek szabályszerű vizsgálatokat a májkárosodás mepolizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatásáról. Mivel a mepolizumabot a szervezetben széles körben előforduló proteolitikus enzimek bontják le, a lebontás nem korlátozódik a májszövetre, nem valószínű, hogy a májfunkció változásának bármilyen hatása lenne a mepolizumab eliminációjára. Gyermekek és serdülők Súlyos eosinophil asthma és HES Gyermekekre vonatkozóan korlátozott számú farmakokinetikai adat áll rendelkezésre a (59 eosinophil oesophagitisben szenvedő, illetve 55 súlyos refrakter eosinophil asthmában szenvedő és 1 HES-ben szenvedő beteg). Az intravénás mepolizumab farmakokinetikáját populáció-farmakokinetikai analízissel értékelték egy pediátriai vizsgálatban, amelyben 2-17 éves, eosinophil oesophagitisben szenvedő beteg vett részt. A gyermekkori farmakokinetika nagyrészt előrejelezhetőnek bizonyult a felnőtt értékekből, a testtömeg figyelembevétele után. A mepolizumab farmakokinetikája a 3. fázisú vizsgálatokban résztvevő súlyos refrakter eosinophil asthmában vagy HES-ben szenvedő serdülőknél összhangban volt a felnőttekével (lásd 4.2 pont). A gyermekekre vonatkozó, subcutan adagolást követő farmakokinetikát 6 és 11 éves kor közötti, súlyos refrakter eosinophil asthmában szenvedő betegeknél egy 12 hetes időtartamú nyílt elrendezésű, nem kontrollos vizsgálatban értékelték. A testtömeg és a biohasznosulás figyelembevételével a gyermekkori

farmakokinetika nagy általánosságban összhangban volt azzal, amit a felnőtteknél és serdülőknél tapasztaltak. Az abszolút subcutan biohasznosulás teljes volt, szemben a felnőtteknél és serdülőknél észlelt 76%-os értékkel. A (<40 kg-os testtömegű gyermekeknél alkalmazott) 40 mg-os subcutan dózist követő expozíció a felnőtteknek adott 100 mg dózissal összehasonlításban 1,32-szoros, míg a (≥40 kg-os testtömegű gyermekeknél alkalmazott) 100 mg-os subcutan dózist követő expozíció ugyanezen összehasonlításban 1,97szoros mértékű volt. Egy, 6-11 éves, 15-70 kg-os széles testtömeg-tartományba eső gyermekeknél 4 hetente subcutan 40 mg-os dózisokat alkalmazó adagolási rend farmakokinetikai modellezési és szimulációs vizsgálata azt jelezte előre, hogy emellett az adagolási rend mellett az expozíció átlagban a 100 mg-ot kapó felnőtteknél észlelt expozíció 38%-án belül marad. Ezt az adagolási rendet a mepolizumab széles terápiás indexe miatt elfogadhatónak tekintik. EGPA Az EGPA-ban szenvedő gyermekek (6-17 éves) esetében a mepolizumab farmakokinetikáját más eosinophil betegségekben megfigyelt farmakokinetika adatok alapján, modellezés és szimuláció segítségével jelezték előre, és várhatóan összhangban van a súlyos eosinophil asthmában szenvedő gyermekeknél megfigyeltekkel. A 6-11 éves gyermekeknél a 15 kg-tól 70 kg-ig terjedő testtömeg tartományban ajánlott adagolásnál várható, hogy az expozíció átlagban a 300 mg-ot kapott felnőtteknél észlelt expozíció 26%-án belül marad.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Mivel a mepolizumab egy monoklonális antitest, genotoxicitási vagy karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Állatokra vonatkozó toxikológia és/vagy farmakológia Majmokkal végzett hagyományos farmakológiai biztonságossági, illetve ismételt dózistoxicitási, vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Majmoknál intravénásan és subcutan történt alkalmazása összefüggést mutatott csökkent perifériás és a tüdőbeli eosinophil számokkal, toxikológiai észleletek nélkül. Az eosinophil sejtekről úgy gondolják, hogy kapcsolatban állnak bizonyos parazitafertőzésekre adott immunológiai válaszreakciókkal. Anti IL-5 antitesttel kezelt vagy genetikailag IL-5, illetve eosinophil hiányos egérrel végzett vizsgálatokban nem mutattak ki károsodást a parazitafertőzések leküzdésében. Ezen megfigyelések humán jelentősége nem ismert. Termékenység Egy egereknél IL-5-gátló hatással bíró analóg antitesttel egereken végzett termékenységi és általános reprodukció-toxicitási vizsgálatban nem észlelték a termékenység károsodását. Ez a vizsgálat nem terjedt ki az ellésre, illetve az első utódnemzedék értékelésére. Terhesség Majmoknál a mepolizumabnak nem volt hatása a terhességre, illetve az utódállatok embrionális/fötális és posztnatális fejlődésére (beleértve az immunfunkciót is). Nem végeztek vizsgálatokat a belső szervek, illetve a csontváz malformációjával kapcsolatban. Cynomolgus majmokon szerzett adatok azt igazolják, hogy a mepolizumab átjutott a vér-placenta gáton. A mepolizumab koncentrációja az ellést követően több hónapon át kb. 1,2–1,4-szer nagyobb volt az utódállatokban, mint az anyaállatokban, és nem gyakorolt hatást az utódállatok immunrendszerére.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

szacharóz dinátrium-hidrogénfoszfát-heptahidrát citromsav-monohidrát poliszorbát 80 (E 433) dinátrium-edetát injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Ha szükséges, az előretöltött injekciós tollat és előretöltött fecskendőt ki lehet venni a hűtőből, és felbontatlan csomagolásban, szobahőmérsékleten (legfeljebb 30 °C-on), fénytől védve legfeljebb 7 napig tárolható. A gyógyszert meg kell semmisíteni, ha 7 napnál tovább tárolták hűtőszekrényen kívül. Az előretöltött injekciós tollat és előretöltött fecskendőt a csomagolás felbontását követően 8 órán belül fel kell használni. A gyógyszert meg kell semmisíteni, amennyiben nem kerül beadásra 8 órán belül.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Nucala 100 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 1 ml oldat rögzített (rozsdamentes acél) tűvel ellátott 1-es típusú üveg fecskendőben, előretöltött tollban. Kiszerelések: 1 db előretöltött injekciós toll Gyűjtőcsomagolás 3 (3 db 1-szeres csomagolású) előretöltött injekciós tollat tartalmaz Gyűjtőcsomagolás 9 (9 db 1-szeres csomagolású) előretöltött injekciós tollat tartalmaz Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Nucala 100 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1 ml oldat rögzített (rozsdamentes acél) tűvel és biztonsági tűvédővel ellátott 1-es típusú üveg fecskendőben. Kiszerelések: 1 db előretöltött fecskendő Gyűjtőcsomagolás 3 (3 db 1-szeres csomagolású) előretöltött fecskendőt tartalmaz Gyűjtőcsomagolás 9 (9 db 1-szeres csomagolású) előretöltött fecskendőt tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Nucala 40 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

0,4 ml oldat, rögzített (rozsdamentes acél) tűvel és biztonsági tűvédővel ellátott 1 ml-es 1-es típusú üveg fecskendőben. Kiszerelések: 1 db előretöltött fecskendő Gyűjtőcsomagolás 3 (3 db 1-szeres csomagolású) előretöltött fecskendőt tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével

kapcsolatos információk

Beadás előtt az oldatot szemrevételezéssel meg kell vizsgálni. A folyadék tiszta vagy opálos, színtelen, halványsárga vagy halványbarna kell legyen. Ha az oldat zavaros, elszíneződött vagy részecskéket tartalmaz, az oldatot tilos felhasználni. Miután az előretöltött injekciós tollat vagy előretöltött fecskendő(ke)t kivette a hűtőből, hagyja szobahőmérsékletre melegedni legalább 30 percen keresztül, mielőtt beadja a Nucala-t. A Nucala előretöltött injekciós toll vagy előretöltött fecskendő csomagolású készítmény subcután beadására vonatkozó részletes útmutatás a betegtájékoztató végén található. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 D24 YK11 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Nucala 100 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban EU/1/15/1043/003 1 előretöltött injekciós toll EU/1/15/1043/004 3 (3x1) előretöltött injekciós toll (gyűjtőcsomagolás) EU/1/15/1043/007 9 (9 × 1) előretöltött injekciós toll (gyűjtőcsomagolás) Nucala 100 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/15/1043/005 1 előretöltött fecskendő EU/1/15/1043/006 3 (3x1) előretöltött fecskendő (gyűjtőcsomagolás) EU/1/15/1043/008 9 (9 × 1) előretöltött fecskendő (gyűjtőcsomagolás) Nucala 40 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/15/1043/009 1 előretöltött fecskendő EU/1/15/1043/010 3 (3x1) előretöltött fecskendő (gyűjtőcsomagolás)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. december 2. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Nucala 100 mg por oldatos injekcióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Minden injekciós üveg 100 mg mepolizumabot tartalmaz. A feloldást követően az oldat 100 mg mepolizumabot tartalmaz milliliterenként. A mepolizumab rekombináns DNS technológiával kínai hörcsög petefészeksejtben előállított humanizált monoklonális antitest. Ismert hatású segédanyag 0,74 mg poliszorbát 80-at tartalmaz (feloldás után) 1 ml-es adagonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz Liofilizált fehér por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Súlyos eosinophil asthma A Nucala súlyos refrakter eosinophil asthmában szenvedő felnőttek, serdülők, illetve 6 éves és annál idősebb gyermekek kiegészítő kezelésére javallott (lásd 5.1 pont). Krónikus rhinosinusitis orrpolippal (CRSwNP) A Nucala olyan súlyos CRSwNP-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott intranazális kortikoszteroidok kiegészítő terápiájaként, akiknél a szisztémás kortikoszteroidokkal és/vagy műtéttel végzett kezelés nem biztosít megfelelő betegségkontrollt. Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) A Nucala olyan nem kontrollált krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) kiegészítő, fenntartó kezelésére javallott felnőtteknél, amelyet inhalációs kortikoszteroidot (ICS), hosszú hatású béta2-agonistát (LABA) és hosszú hatású muszkarinantagonistát (LAMA) tartalmazó kombinációs kezelés mellett emelkedett eosinophil-vérszint jellemez. (lásd 5.1 pont). Eosinophil granulomatosis polyangiitisszel (EGPA) A Nucala relapszáló-remittáló vagy refrakter polyangiitisszel járó eosinophil granulomatosisban (EGPA) szenvedő, 6 éves és annál idősebb betegek kiegészítő kezelésére javallott.

Hypereosinophilia szindróma (HES) A Nucala hypereosinophilia szindrómában szenvedő fenőttek kiegészítő kezelésére javallott, akiknek a betegsége nem megfelelően kontrollált, és nincs azonosítható nem-hematológiai eredetű másodlagos ok (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Javasolt, hogy a Nucala-t a súlyos refrakter eosinophil asthma a CRSwNP, a COPD, az EGPA vagy a HES diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvos írja fel. Adagolás Súlyos eosinophil asthma Felnőttek, valamint 12 éves és annál idősebb serdülők A mepolizumab ajánlott dózisa 4 hetente egyszer 100 mg subcutan beadva. 6 és 11 éves kor közötti gyermekek A mepolizumab ajánlott dózisa 4 hetente egyszer 40 mg subcutan beadva. A Nucala hosszú távú kezelésre szolgál. A kezelés folytatásának szükségességét legalább évente felül kell vizsgálni a betegség súlyosságának és az exacerbatiók kontrollálásának orvosi értékelése alapján. CRSwNP Felnőttek A mepolizumab ajánlott dózisa 4 hetente egyszer 100 mg subcutan beadva. A Nucala hosszú távú kezelésre szolgál. A CRSwNP 24 hetes kezelése után nem reagáló betegek esetében alternatív kezelések megfontolására kerülhet sor. A kezdeti részleges választ mutató betegek egy része a kezelés 24 héten túli folytatásával a későbbiekben javulhat. COPD Felnőttek A mepolizumab ajánlott dózisa 4 hetente egyszer 100 mg subcutan beadva. A Nucala hosszú távú kezelésre szolgál. A kezelés folytatásának szükségességét legalább évente felül kell vizsgálni, a betegség súlyosságának és az exacerbatiók kontrollálásának orvosi értékelése alapján. EGPA Felnőttek, valamint 12 éves és annál idősebb serdülők A mepolizumab ajánlott dózisa 4 hetente egyszer 300 mg subcutan beadva. A mepolizumab adagolását az EGPA-ban szenvedő 6 és 17 éves kor közötti gyermekek és serdülők esetében modellezési és szimulációs adatokkal támasztották alá (lásd 5.2 pont). 6 és 11 éves kor közötti, ≥ 40 kg testtömegű gyermekek A mepolizumab ajánlott dózisa 4 hetente egyszer 200 mg mepolizumab subcutan beadva.

6 és 11 éves kor közötti, < 40 kg testtömegű gyermekek A mepolizumab ajánlott dózisa 4 hetente egyszer 100 mg mepolizumab subcutan beadva. A Nucala hosszú távú kezelésre szolgál. A kezelés folytatásának szükségességét legalább évente felül kell vizsgálni a betegség súlyosságának és a tünetkontroll javulásának orvosi értékelése alapján. Azoknál a betegeknél, akiknél az EGPA életveszélyes manifesztációi alakulnak ki, szintén értékelni kell a terápia folytatásának szükségességét, mivel a Nucala-t ebben a populációban nem vizsgálták. HES Felnőttek A mepolizumab ajánlott dózisa 4 hetente egyszer 300 mg subcutan beadva. A Nucala hosszú távú kezelésre szolgál. A kezelés folytatásának szükségességét legalább évente felül kell vizsgálni a betegség súlyosságának és a tünetek kontrollálásának orvosi értékelése alapján. Azoknál a betegeknél, akiknél a HES életveszélyes manifesztációi alakulnak ki, szintén értékelni kell a terápia folytatásának szükségességét, mivel a Nucala-t ebben a populációban nem vizsgálták. Különleges betegcsoportok Idősek A 65. életévüket betöltött, és annál idősebb betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Vese- és májkárosodás Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Súlyos eosinophil asthma 6 évesnél fiatalabb gyermekek A mepolizumab biztonságosságát és hatékonyságát 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. 6 és 17 éves kor közötti gyermekek és serdülők A mepolizumab adagolását súlyos refrakter eozinofil asthmában szenvedő 6 és 17 éves kor közötti gyermekeknél és serdülőknél korlátozott hatékonysági, farmakokinetikai és farmakodinámiás vizsgálatokkal határozták meg, modellezési és szimulációs adatokkal alátámasztva (lásd az 5.1 és 5.2 pontot). CRSwNP 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél A mepolizumab biztonságosságát és hatékonyságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. COPD 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél A mepolizumabnak a COPD javallatában nincs releváns alkalmazása a 18 év alatti gyermekgyógyászati populációban.

EGPA 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél A mepolizumab biztonságosságát és hatékonyságát 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. HES 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél A mepolizumab biztonságosságát és hatékonyságát 18 évesnél fiatalabb serdülők és gyermekek esetében még nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja A Nucala-t csak subcutan injekció formájában, és kizárólag egészségügyi szakember adhatja be. Beadása a felkarba, a combba vagy a hasba történhet. Azoknál a dózisoknál, amelyek egynél több injekciót igényelnek ajánlott, hogy az egyes injekciókat egymástól legalább 5 cm távolságra adják be. A port a beadás előtt kell feloldani és az elkészített oldatot azonnal fel kell használni. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Egy mepolizumab injekciós üveg csak egy betegnél alkalmazható, és minden maradékot meg kell semmisíteni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének elősegítése érdekében a beadott készítmény nevét és gyártási tétel számát egyértelműen dokumentálni kell. Asthma- vagy COPD-exacerbatiók A mepolizumab nem adható asthma vagy COPD akut exacerbatiójának kezelésére. A kezelés során előfordulhatnak asthmával vagy COPD-vel összefüggő nemkívánt események vagy exacerbatiók. A betegeket arra kell utasítani, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben a kezelés megkezdését követően asztmájuk vagy COPD-jük nem javul vagy súlyosbodik. Kortikoszteroidok Nem ajánlott a kortikoszteroid kezelés hirtelen abbahagyása a mepolizumab-kezelés megkezdését követően. A kortikoszteroid dózis csökkentését, amennyiben szükséges, fokozatosan, és a kezelőorvos felügyelete mellett kell végezni. Túlérzékenységi és az alkalmazással kapcsolatos reakciók Akut és késői szisztémás reakciók, köztük túlérzékenységi reakciók (pl. anaphylaxia, csalánkiütés, angioödéma, bőrkiütés, bronchospasmus, hypotonia) fordultak elő a mepolizumab beadását követően. Ezek a reakciók rendszerint a beadás után órákon belül megjelennek, de egyes esetekben kialakulásuk késői kezdetű (azaz jellemzően több napon belüli). Ezek a reakciók hosszabb kezelés után is megjelenhetnek (lásd 4.8 pont). Túlérzékenységi reakció esetén a klinikumnak megfelelő kezelést kell kezdeni.

Parazitafertőzések Az eosinophil sejtek szerepet játszhatnak bizonyos féregfertőzések elleni immunológiai válaszban. A korábbról fennálló féregfertőzéseket a terápia megkezdése előtt kezelni kell. Ha a beteg a mepolizumab-kezelés alatt fertőződik meg és nem reagál a féregellenes kezelésre, mérlegelni kell a terápia átmeneti felfüggesztését. Alacsony eosinophil-vérszintet mutató COPD-betegek Az adatok nem támasztják alá a Nucala alkalmazását olyan COPD-s betegeknél, akiknél a vér eosinophilszáma < 150 sejt/mikroliter, és az előző 12 hónapban nem volt igazolható ≥ 300 sejt/mikroliter érték. Szervet vagy életet veszélyeztető EGPA A Nucala-t nem vizsgálták az EGPA szervet vagy életet veszélyeztető manifesztációiban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont). Életveszélyes HES A Nucala-t nem vizsgálták a HES életveszélyes manifesztációiban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont). Segédanyagok Ez a gyógyszer poliszorbát 80-at tartalmaz (lásd 2. pont), amely allergiás reakciókat okozhat. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 100 mg-os adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes".

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A mepolizumab metabolizmusában és kiürülésében nem játszanak szerepet citokróm P450 enzimek, efflux pumpák és proteinkötő mechanizmusok. A gyulladásos citokinek (pl. IL-6) igazoltan szupresszálják a CYP450 enzimek és gyógyszer-transzportáló fehérjék termelését a májsejteken található rokon receptorokon keresztül, ugyanakkor a szisztémás gyulladásos markerek szintjének emelkedése súlyos refrakter eosinophil asthmában minimális mértékű, és nincs bizonyíték az IL-5 alfa receptor májsejteken történő expressziójára. Így a mepolizumabbal való gyógyszerkölcsönhatások lehetősége csekélynek tekinthető.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A mepolizumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ (kevesebb, mint 300 terhességi kimenetel) áll rendelkezésre. A mepolizumab majmokban átjut a vér-placenta gáton. Állatkísérletek nem utalnak reproduktív toxicitásra (lásd 5.3 pont). Az emberi magzatra gyakorolt potenciális veszély nem ismert. A Nucala alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. A Nucala terhes nőknél történő alkalmazása csak akkor mérlegelhető, ha az anya számára várható előny nagyobb, mint a magzatot érintő bármilyen lehetséges kockázat.

Szoptatás Nem ismert, hogy a mepolizumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Azonban a mepolizumab az észlelt plazmakoncentráció kevesebb, mint 0,5%-át kitevő koncentrációban kiválasztódott cynomolgus majmok tejébe. A Nucala alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve. Termékenység Nem állnak rendelkezésre adatok a humán termékenységről. Állatkísérletekben az anti-IL5 kezelés kapcsán nem észleltek fertilitásra gyakorolt káros hatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Nucala nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Súlyos eosinophil asthma

Súlyos refrakter eosinophil asthmában szenvedő felnőtt és serdülőkorú betegekkel végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás (20%), az injekció beadási helyén jelentkező reakciók (8%) és a hátfájás (6%) voltak. CRSwNP Egy CRSwNP-ben szenvedő betegekkel végzett placebokontrollos vizsgálatban a kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás (18%) és a hátfájás (7%) voltak. COPD COPD-ben szenvedő betegekkel végzett három, placebokontrollos vizsgálatban a kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás (10%), a hátfájás (7%) és az arthralgia (5%) voltak. EGPA Egy EGPA-ban szenvedő betegekkel végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatban a kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás (32%), az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (15%) és a hátfájás (13%) voltak. Szisztémás allergiás/túlérzékenységi reakciókról az EGPA-ban szenvedő betegek 4%-a számolt be. HES Egy HES-ben szenvedő betegekkel végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatban a kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás (13%), a húgyúti fertőzés (9%), az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (7%) és a láz (7%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat ismerteti azokat mellékhatásokat, amelyek a 100 mg mepolizumabbal subcutan (sc.) kezelt betegek (n = 263) placebokontrollos, súlyos eosinophil asztmával kapcsolatos vizsgálatai során fordultak elő,

továbbá egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 52 hetes vizsgálatban, amelyben CRSwNP-ben szenvedő betegek 100 mg mepolizumabot kaptak sc. (n = 206), három kettős vak, placebokontrollos 52–104 hetes vizsgálatban, amelyekben COPD-ben szenvedő betegek 100 mg mepolizumabot kaptak sc. (n = 1043), egy placebokontrollos vizsgálatban, amelyben EGPA-ban szenvedő betegek 300 mg mepolizumabot kaptak sc. (n = 68), valamint egy kettős vak, placebokontrollos, 32 hetes vizsgálatban, amelyben HES-ben szenvedő betegek 300 mg mepolizumabot kaptak sc. (n = 54). továbbá azokat, amelyeket a forgalomba hozatal utáni spontán jelentések tartalmaznak. A biztonságossági adatok olyan, nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatokból is származnak, amelyekben súlyos refrakter eosinophil asthmában szenvedő betegeket (n=998) kezeltek, és a kezelési idő medián értéke 2,8 év (4 héttől 4,5 évig) volt. A mepolizumab biztonságossági profilja egy 20 hetes, nyílt, kiterjesztéses vizsgálatba bevont HES-ben szenvedő betegeknél (n = 102) hasonló volt a placebokontrollos pivotális vizsgálatban részt vevő betegeknél megfigyelt biztonságossági profilhoz. A mellékhatások gyakoriságát a következő megállapodás szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások a súlyosság csökkenő sorrendjében kerülnek ismertetésre.

Szervrendszer szerinti Mellékhatások Gyakoriság

osztályozás

Fertőző betegségek és Alsó légúti fertőzések Gyakori parazitafertőzések Húgyúti fertőzések Pharyngitis Herpes zoster** Immunrendszeri betegségek Túlérzékenységi reakciók (szisztémás Gyakori és tünetek allergiás)* Anaphylaxia** Ritka Idegrendszeri betegségek és Fejfájás Nagyon gyakori tünetek Légzőrendszeri, mellkasi és Orrdugulás Gyakori mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek A has felső részén jelentkező fájdalom Gyakori és tünetek A bőr és a bőr alatti szövet Ekcéma Gyakori betegségei és tünetei A csont- és izomrendszer, Hátfájás Gyakori valamint a kötőszövet Arthralgia** betegségei és tünetei Általános tünetek, az A beadással kapcsolatos reakciók Gyakori alkalmazás helyén fellépő (szisztémás, nem allergiás)*** reakciók Az injekció beadásával kapcsolatos helyi reakciók Láz

• Szisztémás reakciókat, köztük túlérzékenységi reakciókat jelentettek a placebóhoz hasonló összesített

előfordulási gyakorisággal a súlyos eosinophil asthmában és COPD-ben végzett klinikai vizsgálatokban. Az ezekkel kapcsolatban jelentett manifesztációkra és a kialakulásukig eltelt időre vonatkozó példákat lásd a 4.4 pontban. ** Forgalomba hozatalt követő spontán jelentések alapján. A herpes zostert „nem gyakori” előfordulási gyakorisággal jelentették a súlyos asthma vizsgálatokban. *** A súlyos eosinophil asthmában és COPD-ben végzett vizsgálatokban az alkalmazással kapcsolatos szisztémás, nem allergiás reakciókkal összefüggésben jelentett leggyakoribb jelenségek közé tartozott a bőrkiütés, a bőrpír, a myalgia és a kimerültség. Ezeket a jelenségeket ritkán jelentették, a subcutan 100 mg mepolizumabot kapó betegek kevesebb mint 1%-a esetében.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Szisztémás reakciók CRSwNP-ben, beleértve a túlérzékenységi reakciókat is Az 52 hetes placebokontrollos vizsgálatban a 100 mg mepolizumabot kapó csoportban 2 betegnél (< 1%), a placebo csoportban pedig egyetlen betegnél sem jelentettek szisztémás allergiás (I. típusú túlérzékenységi) reakciókat. Egyéb szisztémás reakciókat a 100 mg mepolizumabot kapó csoportban egyetlen betegnél sem, a placebo csoportban pedig 1 betegnél (< 1%) jelentettek. Szisztémás reakciók COPD-ben, beleértve a túlérzékenységi reakciókat is Az 52–104 hetes placebokontrollos vizsgálatban a 100 mg mepolizumabot kapó csoportban1 betegnél (< 1%) jelentettek szisztémás allergiás (I. típusú túlérzékenységi) reakciókat, míg a placebocsoportban ilyen reakciókat egyetlen betegnél sem jelentettek. Egyéb szisztémás reakciókat a 100 mg mepolizumabot kapó csoportban 4 betegnél (< 1%), a placebo csoportban szintén 4 betegnél (< 1%) jelentettek. A két, 52 hetes placebokontrollos vizsgálatban a 100 mg mepolizumabot kapó csoportokban 4 betegnél (< 1%), míg a placebo csoportokban 3 betegnél (< 1%) jelentettek szisztémás allergiás/túlérzékenységi reakciókat. Szisztémás, nem allergiás reakciókat a 100 mg mepolizumabot kapó csoportokban 7 betegnél (1%), a placebocsoportokban pedig 10 betegnél (2%) jelentettek. Szisztémás reakciók EGPA-ban, beleértve a túlérzékenységi reakciókat is Az 52 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatban a szisztémás (allergiás és nem allergiás) reakciókat észlelő betegek aránya 6% volt a 300 mg mepolizumabot kapó csoportban és 1% a placebo csoportban. Szisztémás allergiás/túlérzékenységi reakciókról a 300 mg mepolizumabot kapó csoportban a betegek 4%-a, a placebo csoportban a betegek 1%-a számolt be. Szisztémás, nem allergiás reakciókról (angioödéma) 1 (1%) beteg számolt be a 300 mg mepolizumabot kapó csoportban, és egyetlen beteg sem a placebo csoportban. Szisztémás reakciók HES-ben, beleértve a túlérzékenységi reakciókat A 32 hetes placebokontrollos vizsgálatban a 300 mg mepolizumabot kapó csoportban 1 beteg (2%) számolt be szisztémás (egyéb) reakcióról (multifokális bőrreakció), míg a placebo csoportban egyetlen beteg sem. Az injekció beadási helyén jelentkező reakciók Súlyos eosinophil asthma A placebokontrollos vizsgálatokban az injekció beadási helyén jelentkező reakciók előfordulási gyakorisága a subcutan 100 mg mepolizumab esetében 8%, míg a placebo esetében 3% volt. E mellékhatások egyike sem volt súlyos, enyhe, illetve közepes intenzitásúak voltak és többségük néhány napon belül rendeződött. Az injekció beadási helyén jelentkező reakciók főként a kezelés kezdetén, az első 3 injekció beadása alkalmával jelentkeztek és csak kevesebb esetben jelentettek ilyet az ezt követő injekciók kapcsán. Az ezekkel az eseményekkel kapcsolatban jelentett leggyakoribb manifesztációk többek között a fájdalom, az erythema, a duzzanat, a viszketés és az égő érzés voltak. CRSwNP A placebokontrollos vizsgálatban a 100 mg mepolizumabot kapó betegek 2%-ánál fordultak elő az injekció beadásának helyén fellépő helyi reakciók (például erythema, pruritus), míg a placebót kapó betegek < 1%-ánál.

COPD A placebokontrollos vizsgálatokban a 100 mg mepolizumabot kapó betegek 2%-ánál, a placebót kapó betegek szintén 2%-ánál fordultak elő az injekció beadásának helyén fellépő helyi reakciók. A leggyakrabban jelentett tünetek többek között a fájdalom, a duzzanat, a viszketés és az erythema voltak. EGPA A placebokontrollos klinikai vizsgálatban az injekció beadásának helyén fellépő helyi reakciók (páldául fájdalom, erythema, duzzanat) a 300 mg mepolizumabot kapó betegeknél 15%-os arányban fordultak elő, míg a placebót kapó betegeknél 13%-os arányban. HES A placebokontrollos vizsgálatban a 300 mg mepolizumabot kapó betegeknél 7%-os arányban fordultak elő az injekció beadásának helyén fellépő helyi reakciók (pl. égő érzés, viszketés), míg a placebót kapó betegeknél 4%-os arányban. Gyermekek és serdülők Súlyos eosinophil asthma Harminchét serdülőt (12-17 éves) vontak be négy, 24-52 hétig tartó placebokontrollos vizsgálatba (25 beteget mepolizumabbal kezeltek intravénásan vagy subcutan). Harminchat gyermek (6-11 éves) kapott subcutan mepolizumab-kezelést egy nyílt elrendezésű, 12 hetes vizsgálatban. A kezelés 8 hetes megszakítását követően ezen betegek közül 30-an további 52 héten át részesültek mepolizumab kezelésben. A biztonságossági profil hasonló volt a felnőtteknél megfigyeltekhez. További mellékhatásokat nem észleltek. Ezenkívül a mepolizumab hosszú távú biztonságosságát 9 gyermek- és serdülőkorú (12–17 éves) és 15 gyermekkorú (6–11 éves) betegnél értékelték ki, akiket egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatba (201956) vontak be. Ebben a vizsgálatban a betegek átlagosan 21,5 hónapig kaptak mepolizumabot subcutan. További mellékhatásokat nem észleltek. HES Négy 12 és 17 év közötti serdülőt vontak be a 200622 placebokontrollos klinikai vizsgálatba, melyben egy serdülő 300 mg mepolizumabot, 3 serdülő pedig placebót kapott 32 héten keresztül. Folytatólagosan mind a 4 serdülő részt vett a 20 hetes, nyílt kiterjesztéses 205203 klinikai vizsgálatban (lásd 5.1 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az

1. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Legfeljebb 1500 mg-ig terjedő egyszeri, intravénás dózisokat adtak be egy klinikai vizsgálatban eosinophiliás betegeknek anélkül, hogy tapasztaltak volna az alkalmazással kapcsolatos toxicitást. A mepolizumab túladagolásának nincs specifikus kezelése. Ha túladagolás fordul elő, a beteget támogató kezelésben javasolt részesíteni, szükség szerint megfelelő, rendszeres ellenőrző vizsgálatokkal. A további kezelést a klinikai szükségletnek megfelelően, vagy a nemzeti toxikológiai központ ajánlása alapján kell végezni (ahol ez rendelkezésre áll).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségek gyógyszerei, egyéb szisztémás szerek obstruktív légúti betegségek ellen, ATC kód: R03DX09 Hatásmechanizmus A mepolizumab egy IL-5-antagonista (IgG1 kappa), amely az IL-5-höz kötődik, és nanomólos koncentrációban gátolja annak bioaktivitását azáltal, hogy blokkolja az IL-5 kötődését a sejtfelszíni IL-5R alfa komplexhez. Az IL-5 az eosinophilek növekedéséért, differenciálódásáért, toborzásáért, aktiválódásáért és életben tartásáért felelős főbb citokin. Azoknál a betegeknél, akiknél a betegség hátterében 2-es típusú gyulladás áll, az IL-5 fontos eleme az asthma, a CRSwNP, a COPD, az EGPA és a HES patogenezisét meghatározó folyamatoknak. További strukturális és gyulladásos sejttípusok is expresszálják az IL-5R alfát, például epitheliális sejtek, hízósejtek, plazmasejtek, basophilok, ILC-2 sejtek, T-sejtek, simaizomsejtek, neutrophilek és fibroblastok. Súlyos asthma és CRSwNP esetén az IL-5 gátlása az alsó légutak átépülésének bizonyos aspektusaiban tapasztalt javulással társult. Ugyanakkor ezeknél a sejttípusoknál és a különböző betegségekben a hatásmechanizmust eddig még nem sikerült egyértelműen tisztázni. Farmakodinámiás hatások Súlyos eosinophil asthma Súlyos refrakter eosinophil asthmában szenvedő (felnőtt/serdülő) betegeknél, 100 mg subcutan dózis 4 hetente, 32 héten át végzett beadását követően a vér eosinophil sejtszám geometriai átlagértéke a kiindulási 290 sejt/mikroliterről 40 sejt/mikroliterre csökkent a 32. hétre (n = 182), amely a placebóval összehasonlítva 84%-os csökkenést jelent. A vér eosinophil sejtszám csökkenésének ez a mértéke fennmaradt a nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatokban medián értékben 2,8 éven át (4 héttől 4,5 évig) kezelt súlyos, refrakter eosinophiliás asthmás betegekben (n = 998). Súlyos refrakter eosinophil asthmában szenvedő, 6-11 éves gyermekeknél, akiknek 52 héten át 4 hetente adtak subcutan mepolizumabot, a vér eosinophil sejtszám geometriai átlagértéke 40 mg dózis esetében (<40 kg-os testtömegűek) a kiindulási 306 sejt/mikroliter értékről (n = 16) az 52. hétre 48 sejt/mikroliterre csökkent (n = 15), míg 100 mg dózisnál (≥ 40 kg-os testtömegűek) a vér eosinophil sejtszám geometriai átlagértéke 331 sejt/mikroliterről 44 sejt/mikroliterre csökkent (n = 10), ami a kiindulási értékekhez viszonyítva 85%-os, illetve 87%-os csökkenést jelent. Felnőtteknél, serdülőknél és gyermekeknél ilyen nagyságrendű csökkenést 4 hetes kezelésen belül figyeltek meg. CRSwNP A CRSwNP-ben szenvedő betegeknél a mepolizumab 100 mg-os dózisának 52 héten keresztül 4 hetente végzett subcutan beadását követően, a vér eosinophil sejtszámának mértani átlaga a kiindulási 390-ről (n = 206) az 52. hétre 60 sejt/mikroliterre (n = 126) csökkent, ami a placebóhoz képest 83%-os mértani átlag csökkenésnek felel meg. A csökkenésnek ez a nagyságrendje a kezelés kezdetétől számított 4 héten belül megfigyelhető volt, és a kezelés 52 hetes időtartama alatt fennmaradt. COPD A COPD-ben szenvedő betegeknél a mepolizumab 100 mg-os dózisának 52 héten keresztül (és legfeljebb a 104. hétig) 4 hetente végzett subcutan beadását követően, a vér eosinophil sejtszámának mértani átlaga a kiindulási 480-ról (n = 403) az 52. hétre (n = 257), illetve a 104. hétre (n = 61) 60 sejt/mikroliterre csökkent, ami a placebóhoz képest az 52. hétre 79%-os, a 104. hétre pedig 80%-os mértani átlag csökkenésnek felel

meg. A csökkenésnek ez a nagyságrendje a kezelés kezdetétől számított 4 héten belül már megfigyelhető volt. EGPA EGPA-ban szenvedő betegeknél 300 mg-os mepolizumab dózis 52 héten keresztül 4 hetente végzett subcutan beadását követően, a vér eosinophil sejtszámának mértani átlaga a kiindulási 177 sejt/mikroliter értékről (n = 68) az 52. hétre 38 sejt/mikroliterre (n = 64) csökkent. A placebóval összehasonlítva a mértani átlag 83%-kal csökkent, és a csökkenésnek ezt a mértékét a kezelés kezdetétől számított 4 héten belül figyelték meg. HES HES-ben szenvedő betegeknél 300 mg-os mepolizumab dózis, 32 héten át 4 hetente történő sc. beadását követően a felnőtt és serdülő HES-ben szenvedő betegeknél a vér eosinophil szintjének csökkenését figyelték meg a kezelés kezdetétől számított 2 héten belül. A vér eosinophil sejtszámának mértani átlagértéke a kiindulási 1460 sejt/mikroliter értékről (n = 54) a 32. hétre 70 sejt/mikroliterre (n = 48) csökkent, és a placebóhoz képest 92%-os mértani átlagérték csökkenést figyeltek meg. A csökkenésnek ez a nagyságrendje további 20 hétig fennmaradt azoknál a betegeknél, akik folytatták a mepolizumab kezelést a nyílt kiterjesztéses vizsgálatban. Immunogenitás Súlyos eosinophil asthma, CRSwNP, COPD EGPA és HES A fehérje- és peptid típusú gyógyszerek potenciális immunogén tulajdonságaival összhangban a betegek a kezelés során antitesteket termelhetnek a mepolizumab ellen. A placebokontrollos vizsgálatokban 100 mg dózissal kezelt, súlyos refrakter eosinophil asthmában szenvedő 260 felnőtt és serdülőkorú közül 15 betegnél (6%), a 100 mg-os dózissal kezelt CRSwPN-ben szenvedő, 196 felnőtt közül 6 betegnél (3%), a 100 mg-os dózissal kezelt COPD-ben szenvedő, 381 felnőtt közül 9 betegnél (2%), a 300 mg dózissal kezelt, EGPA-ban szenvedő 68 felnőtt közül 1-nél (< 2%) és a 300 mg mepolizumab subcutan dózissal kezelt, HES-ben szenvedő 53 felnőtt és serdülő közül 1 betegnél (2%) figyeltek meg kimutatható anti-mepolizumab antitestszinteket a mepolizumab legalább egy dózisának beadását követően. A nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatokban medián értékben 2,8 éven át (4 héttől 4,5 évig) kezelt súlyos, refrakter eosinophil asthmás betegeknél (n = 998), valamint a 20 hétig kezelt HES-ben szenvedő betegeknél (n = 102) a mepolizumab immunogenicitási profilja hasonló volt ahhoz, mint amit a placebokontrollos vizsgálatokban megfigyeltek. Az immunogenitási adatokat CRSwNP-ben szenvedő betegeknél 68 héten át (n = 68), COPD-s betegeknél 104 héten át (n = 127), EGPA-s betegeknél 60 héten át (n = 65) gyűjtötték. Súlyos, refrakter eosinophiliás asthmában szenvedő 6-11 éves gyermeknek a vizsgálat kezdeti, rövid fázisában adott legalább egy 40 mg (< 40 kg testtömegűek) subcutan, illetve legalább egy 100 mg (≥ 40 kg testtömegűek) subcutan dózist követően a 35 betegből 2 esetben (6%) észleltek kimutatható antimepolizumab antitestszinteket. A vizsgálat hosszú időtartamú fázisában egyetlen gyermeknél sem észleltek kimutatható anti-mepolizumab antitest szintet. Neutralizáló antitesteket egy felnőtt betegnél észleltek a súlyos refrakter eosinophil asthmában szenvedő betegek közül, a CRSwNP-ben, COPD-ben, EGPA-ban és HES-ben szenvedő betegek közül pedig egynél sem. Az anti-mepolizumab antitestek a betegek többségénél nem befolyásolták észrevehető módon a mepolizumab farmakokinetikáját és farmakodinamikáját, és nem volt bizonyíték az antitest titerek, valamint a vér eosinophil sejtek számának változása közötti összefüggésre. Klinikai hatásosság Súlyos eosinophil asthma A mepolizumab hatásosságát eosinophil gyulladással járó súlyos asthmában szenvedő beteg célcsoport kezelésében 3 randomizált, kettősvak, párhuzamos csoportos, 24-52 hét közötti időtartamú klinikai vizsgálatban értékelték 12 éves vagy idősebb betegeknél. Ezeknél a betegeknél vagy nem sikerült kontrollálni az asthmát az akkori standard kezeléssel (az előző 12 hónapban legalább két súlyos exacerbatio következett be), beleértve legalább a nagy dózisú inhalált kortikoszteroidok (ICS), valamint további

fenntartó kezelés(ek) alkalmazását, vagy szisztémás kortikoszteroid-dependensek voltak. A további fenntartó kezelések közé tartoztak a hosszú hatástartamú béta2-adrenerg agonisták (LABA), leukotrién-antagonisták, hosszú hatástartamú muszkarin-antagonisták (LAMA), teofillin és per os kortikoszteroidok (OCS). A két exacerbatiós vizsgálatba (MEA112997 és MEA115588) összesen 1192 beteget válogattak be, akik 60%-a nő, a betegek átlagéletkora 49 (12-82) év volt. A fenntartó OCS kezelést kapó betegek aránya a két vizsgálat fenti sorrendjében 31%, illetve 24% volt. A betegekkel kapcsolatban feltétel volt az előző 12 hónap során kettő vagy több, orális vagy szisztémás kortikoszteroid-kezelést igénylő súlyos asthma exacerbatio a kórtörténetben és csökkent kiindulási tüdőfunkció (bronchodilatator alkalmazása előtt mért < 80% FEV1 felnőtteknél és < 90% FEV1 serdülőknél). Az előző évben az exacerbatiók számának átlagértéke 3,6, míg a bronchodilatator alkalmazása előtti FEV1 érték 60% volt. A betegek a vizsgálat folyamán tovább alkalmazták az addigi asthma ellenes gyógyszereiket. A MEA115575 per os kortikoszteroid-megtakarító vizsgálatba összesen 135 beteget válogattak be (55%-uk nő, a betegek átlagéletkora 50 év volt), akik napi (5-35 mg/nap) OCS- és nagy dózisú ICS-, valamint további fenntartó gyógyszerrel történő kezelésben részesültek. A dózistartományt vizsgáló MEA112997 (DREAM) hatásossági vizsgálat A MEA112997 randomizált, kettősvak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, multicentrumos, 52 hetes időtartamú, 616, súlyos refrakter eosinophil asthmában szenvedő beteg részvételével végzett vizsgálatban a mepolizumab a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentette az asthma exacerbatiók (az asthma romlása, ami orális/szisztémás kortikoszteroidot és/vagy hospitalizációt és/vagy sürgősségi osztályon történő kezelést igényel) számát 75 mg, 250 mg, illetve 750 mg intravénás dózis alkalmazása mellett (lásd 1. táblázat).

1. táblázat: A klinikailag jelentős exacerbatiók gyakorisága az 52. héten a beválogatás szerinti (intent

to treat) populációban

Intravénás mepolizumab Placebo 75 mg 250 mg 750 mg n = 153 n = 152 n = 156 n = 155 Exacerbatiós ráta/év 1,24 1,46 1,15 2,40 Százalékos csökkenés 48% 39% 52%

Gyakorisági arány 0,52 (0,39, 0,69) 0,61(0,46, 0,81) 0,48 (0,36, 0,64) (95% CI) p-érték <0,001 <0,001 <0,001 - Az exacerbatiók számának csökkenését vizsgáló MEA115588 (MENSA) vizsgálat A MEA 115588 egy randomizált, kettősvak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, multicentrumos vizsgálat volt, amely a kiegészítő terápiaként alkalmazott mepolizumab hatásosságát és biztonságosságát értékelte 576 súlyos refrakter asthmás betegnél, amelyben a perifériás eosinophilszám a kezelés kezdetén vagy 150 sejt/mikroliter vagy ennél magasabb, vagy a megelőző 12 hónapban vagy 300 sejt/mikroliter vagy ennél magasabb volt. A betegek 100 mg mepolizumabot kaptak subcutan, 75 mg mepolizumabot intravénásan, vagy placebót 4 hetente egyszer, 32 héten át. Elsődleges végpontként a klinikailag jelentős asthma exacerbatiók gyakorisága szolgált és ennek csökkenése a placebóhoz képest mindkét mepolizumab kezelési karban statisztikailag szignifikáns volt (p<0,001). A 2. táblázat ismerteti a MEA115588 vizsgálat elsődleges végpontjának és másodlagos végpontjainak eredményeit a subcutan mepolizumabbal, illetve a placebóval kezelt betegeknél.

2. táblázat: Az elsődleges és másodlagos végpontokban mért eredmények a 32. héten a beválasztás

szerinti (intent to treat) populációban (MEA115588)

Mepolizumab Placebo (100 mg s.c.) n = 194 n = 191

Elsődleges végpont

A klinikailag jelentős exacerbatiók gyakorisága

Exacerbatiós ráta/év 0,83 1,74 A csökkenés százalékos értéke 53% – Gyakorisági arány (95% CI) 0,47 (0,35, 0,64) p-érték <0,001

Másodlagos végpontok

A hospitalizációt/sürgősségi osztályon történő ellátást igénylő exacerbatiók

gyakorisága

Exacerbatiós ráta/év 0,08 0,20 A csökkenés százalékos értéke 61% _ Gyakorisági arány (95% CI) 0,39 (0,18, 0,83) p-érték 0,015

A hospitalizációt igénylő exacerbatiók gyakorisága

Exacerbatiós ráta/év 0,03 0,10 A csökkenés százalékos értéke 69% _ Gyakorisági arány (95% CI) 0,31 (0,11, 0,91) p-érték 0,034

A bronchodilatator alkalmazása előtti FEV1 (ml) a 32. héten

Kiindulási érték (SD) 1730 (659) 1860 (631) A változás átlagértéke a kiindulási 183 (31) 86 (31) értékhez képest (SE) Különbség (mepolizumab vs. placebo) 98 95% CI (11, 184) p-érték 0,028

St. George Légzőszervi Kérdőív (SGRQ) a 32. héten

Kiindulási érték (SD) 47,9 (19,5) 46,9 (19,8) A változás átlagértéke a kiindulási -16,0 (1,1) -9,0 (1,2) értékhez képest (SE) Különbség (mepolizumab vs. placebo) -7,0 95% CI (-10,2, -3,8) p-érték <0,001 Az exacerbatiós ráta csökkenése a kiindulási vér eosinophilszám alapján A 3. táblázat a két exacerbatiós vizsgálat (MEA112997 és MEA115588) kombinált analízisének eredményeit tartalmazza a kiindulási vér eosinophilszám alapján. A placebo karban megnőtt az exacerbatiók aránya, emelkedett kiindulási vér eosinophilszám mellett. A csökkenés aránya a mepolizumab esetében magasabb volt a magas vér eosinophilszámmal rendelkező betegeknél.

3. táblázat: A klinikailag szignifikáns exacerbatiók arányának kombinált analízise a kiindulási vér

eosinophilszám alapján a súlyos refrakter eosinophil asthmában szenvedő betegeknél

Mepolizumab Placebo 75 mg i.v./100 mg s.c. n = 346 n = 538

MEA112997+MEA115588

<150 sejt/mikroliter

n 123 66 Exacerbatiós ráta/év 1,16 1,73 Mepolizumab vs. placebo Gyakorisági arány (95% CI) 0,67 (0,46, 0,98) ---

150 – <300 sejt/mikroliter

n 139 86 Exacerbatiós ráta/év 1,01 1,41

Mepolizumab vs. placebo Gyakorisági arány (95% CI) 0,72 (0,47, 1,10) ---

300 – <500 sejt/mikroliter

n 109 76 Exacerbatiós ráta/év 1,02 1,64 Mepolizumab vs. placebo Gyakorisági arány (95% CI) 0,62 (0,41, 0,93) ---

≥500 sejt/mikroliter

n 162 116 Exacerbatiós ráta/év 0,67 2,49

Mepolizumab vs. placebo Gyakorisági arány (95% CI) 0,27 (0,19, 0,37) --- Orális kortikoszteroid csökkentő MEA115575 (SIRIUS) vizsgálat A MEA115575 vizsgálat a 100 mg subcutan adott mepolizumab hatását értékelte az orális kortikoszteroid (OCS) fenntartó kezelés szükségességének csökkenésére a súlyos refrakter eosinophil asthmában szenvedő betegek asthma kontrolljának fenntartása mellett. A betegeknek a kezelés kezdetén ≥150 sejt/mikroliter vagy a szűrés előtti 12 hónapban ≥300 sejt/mikroliter eosinophilszámuk volt a vérben. A betegek a kezelési időszak egészén át 4 hetente egyszer mepolizumabot vagy placebót kaptak. A vizsgálat során folytatták addigi asthma ellenes gyógyszereik szedését az OCS dózisok kivételével, amelyet az OCS-csökkentési szakaszban (4–20. hét) 4 hetente csökkentettek mindaddig, amíg az asthma kontrollja fennmaradt. Összesen 135 beteget válogattak be: átlagéletkoruk 50 év, 55%-uk nő volt, 48%-uk legalább 5 éven át kapta az orális szteroid-kezelést. A prednizon-ekvivalens dózis kiindulási átlagértéke kb. 13 mg/nap volt. Elsődleges végpontként a napi OCS dózis százalékos csökkenése szolgált (20.–24. hét) az asthma kontroll fennmaradása mellett, meghatározott dóziscsökkentési kategóriák szerinti lebontásban (lásd 4. táblázat). Az előre meghatározott kategóriák százalékban kifejezett csökkenés értékeket tartalmaztak a prednizon dózis 90-100%-os csökkenésétől a csökkenés hiányáig az optimalizációs fázis végétől. A mepolizumab és a placebo értékek különbsége statisztikailag szignifikáns volt (p=0,008).

4. táblázat: Az elsődleges és a másodlagos végpontok eredményei a MEA115575 vizsgálatban

„Intent to treat” populáció Mepolizumab Placebo (100 mg subcutan) n = 69 n = 66

Elsődleges végpont

Az OCS dózis a kiindulási értékhez viszonyított csökkentésének százalékos

értéke (20–24. hét)

90% - 100%	16 (23%)	7 (11%)
75% - <90%	12 (17%)	5 (8%)
50% - <75%	9 (13%)	10 (15%)
>0% - <50%	7 (10%)	7 (11%)
Nincs OCS dóziscsökkenés /	25 (36%)	37 (56%)

az asthma kontroll hiánya / a kezelés abbahagyása Esélyhányados (95% CI) 2,39 (1,25, 4,56) p-érték 0,008

Másodlagos végpontok (20–24. hét)

A napi OCS dózis csökkentése 10 (14%) 5 (8%) 0 mg/nap értékig Esélyhányados (95% CI) 1,67 (0,49, 5,75) p-érték 0,414 A napi OCS dózis csökkentése 37 (54%) 21 (32%) ≤5mg/napig Esélyhányados (95% CI) 2,45 (1,12, 5,37) p-érték 0,025

A napi OCS dózis százalékos 50,0 (20,0, 75,0) 0,0 (-20,0, 33,3) csökkentésének medián értéke a kiindulási értéktől (95% CI) A különbség medián értéke -30,0 (-66,7, 0,0) (95% CI) p-érték 0,007 Nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatok súlyos, refrakter eosinophil asthmában: MEA115666 (COLUMBA), MEA115661 (COSMOS) és 201312 (COSMEX) A mepolizumab hosszú időtartamú hatásossági profilja a MEA115666, MEA115661 és 201312 nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatokban, a medián értékben 2,8 éven át (4 héttől 4,5 évig) kezelt súlyos, refrakter eosinophil asthmás betegeknél (n=998) általánosságban összhangban volt a 3 placebokontrollos vizsgálatban megfigyelttel. Krónikus rhinosinusitis orrpolippal (CRSwNP) A 205687 (SYNAPSE) klinikai vizsgálat egy 52 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amelyben 407, 18 éves vagy idősebb, CRSwNP-ben szenvedő beteget értékeltek. A vizsgálatba bevont betegeknek az orrdugulás VAS (Vizuális Analóg Skála) tüneti pontszámának > 5-nek kellett lennie a maximális 10 pontból, a teljes VAS tüneti pontszámnak > 7-nek a maximális 10 pontból, és az endoszkópos kétoldali NP pontszámnak ≥ 5-nek a maximális 8 pontból (legalább 2 ponttal mindkét orrüregben). A betegeknek az előző 10 évben legalább egy korábbi, orrpolip miatt végzett műtétetnek is kellett szerepelnie a kórtörténetükben.

A fő kiindulási jellemzők többek között az endoszkópos NP összpontszám, átlag (SD) 5,5 (1,29), orrdugulás VAS pontszám átlag (SD) 9,0 (0,83), teljes VAS tüneti pontszám átlag (SD) 9,1 (0,74), szaglás elvesztése VAS pontszám átlag (SD) 9,7 (0,72) és az orr- és melléküregek állapotát felmérő teszt (SNOT 22) összpontszám átlag (SD) 64,1 (18,32) voltak. Az eosinophil szám mértani átlaga a kiinduláskor 390 sejt/mikroliter (95% os CI: 360 – 420) volt. ezen felül a betegek 27%-a szenvedett aszpirin által súlyosbított légzőszervi megbetegedésben (AERD), valamint a betegek 48%-a használt OCS-t CRSwNP kezelésére (≥ 1 kúra) az elmúlt 12 hónapban A betegek 100 mg mepolizumabot vagy placebót kaptak, amelyet 4 hetente egyszer subcutan adtak be az intranazális kortikoszteroid háttérterápia mellett. Az együttes elsődleges végpontok a következők voltak: az endoszkópos NP összpontszám változása a kiindulási értékhez képest az 52. héten, és az orrdugulás VAS-pontszám átlagának változása a kiindulási értékhez képest a 49-52. hét során. A fő másodlagos végpont az első NP műtétig eltelt idő volt egészen az

1. hétig (műtétnek minősült minden olyan műszeres beavatkozás, amely az orrüregben szövetek

bemetszését és eltávolítását eredményezi [pl. polypektómia]). A mepolizumabot kapó betegeknél szignifikánsan nagyobb javulás (csökkenés) következett be az 52. heti endoszkópos NP összpontszámban és a 49-52. heti orrdugulás VAS-pontszámban a placebóhoz képest, és minden másodlagos végpont statisztikailag szignifikáns volt a mepolizumab javára (lásd az 5. táblázatot és az 1. ábrát).

5. táblázat: Az elsődleges és másodlagos végpontok eredményeinek összefoglalása (kezelni

szándékozott populáció)

Placebo Mepolizumab

100 mg sc.

(n = 201) (n = 206)

Együttes elsődleges végpontok

a

Endoszkópos összpontszám az 52. héten

Medián pontszám a kiinduláskor (min, max) 6,0 (0, 8) 5,0 (2, 8) Medián változás a kiindulási értékhez képest 0,0 -1,0 b < 0,001 p-érték c -0,73 (-1,11 – -0,34) A mediánok különbsége (95%-os CI) ≥ 1-pont javulás, n (%) 57 (28) 104 (50) ≥ 2-pont javulás, n (%) 26 (13) 74 (36) a

Orrdugulás VAS pontszám (49-52 hét)

Medián pontszám a kiinduláskor (min, max) 9,14 (5,31, 10,00) 9,01 (6,54, 10,00) Medián változás a kiindulási értékhez képest -0,82 -4,41 b < 0,001 p-érték c -3,14 (-4,09 – -2,18) A mediánok különbsége (95%-os CI) > 1-pont javulás, n (%) 100 (50) 146 (71) d 73 (36) 124 (60) ≥ 3-pont javulás, n (%)

Fő másodlagos végpont

Az első orrpolip műtétig eltelt idő

Műtéten átesett résztvevők, n (%) 46 (23) 18 (9) e 0,43 (0,25 – 0,76) Relatív hazárd (Mepolizumab/Placebo) (95%-os CI) e 0,003 p-érték

Egyéb másodlagos végpontok

a

VAS összpontszám (49-52 hét)

Medián pontszám a kiinduláskor (min, max) 9,20 (7,21, 10,00) 9,12 (7,17, 10,00) Medián változás a kiindulási értékhez képest -0,90 -4,48 b p-érték < 0,001 c -3,18 (-4,10 – -2,26) A mediánok különbsége (95%-os CI) f 40 64 ≥ 2.5-pont javulás (%)

a, g

SNOT-22 összpontszám az 52. héten

n 198 205 Medián pontszám a kiinduláskor (min, max) 64,0 (19, 110) 64,0 (17, 105) Medián változás a kiindulási értékhez képest -14,0 -30,0 b < 0,001 p-érték c A mediánok különbsége (95%-os CI) -16,49 (-23,57 – -9,42) f 54 ≥ 28-pont javulás (%) 32

Orrpolip miatt szisztémás kortikoszteroidokat igénylő betegek az 52. hétig

≥ 1 kúrát kapott betegek száma 74 (37) 52 (25) Esélyhányados (Odds Ratio) a placebóhoz képest (95%-os 0,58 (0,36 – 0,92) h CI) h 0,020 p-érték

a, i

Összetett VAS pontszám – orrtünetek (49-52. hét)

Medián pontszám a kiinduláskor (min, max) 9,18 (6,03, 10,00) 9,11 (4,91, 10,00) Medián változás a kiindulási értékhez képest -0,89 -3,96 b < 0,001 p-érték c A mediánok különbsége (95%-os CI) -2,68 (-3,44 – -1,91) f 40 66 ≥ 2-pont javulás (%)

a

A szaglás elvesztése VAS pontszám (49-52. hét)

Medián pontszám a kiinduláskor (min, max) 9,97 (6,69, 10,00) 9,97 (0,94, 10,00) Medián változás a kiindulási értékhez képest 0,00 -0,53 b < 0,001 p-érték c -0,37 (-0,65 – -0,08) A mediánok különbsége (95%-os CI) f 19 36 ≥ 3-pont javulás (%) a A vizit előtt orrműtéten/szinuplasztikán átesett betegek esetében az orrműtét/szinuplasztika előtti legrosszabb megfigyelt pontszámot vették figyelembe. Azoknak, akik orrműtét/szinuplasztika nélkül léptek ki a vizsgálatból, a vizsgálatból való kilépés előtti legrosszabb megfigyelt pontszámukat vették figyelembe. b Wilcoxon-féle rangösszeg próba alaján. c Kvantilis regresszió a következő változókkal: kezelési csoport, földrajzi régió, kiindulási pontszám és log(e) kiindulási vér eosinophil szám. d Egy beteg orrdugulás VAS-értékének három pontos javulása ezen értékelés szempontjából jelentős változásnak minősül. e Cox-féle arányos hazárd modellből becsülve, a következő változókkal: kezelési csoport, földrajzi régió, kiindulási endoszkópos összpontszám (központilag leolvasott), kiindulási orrdugulás VAS pontszám, log(e) kiindulási vér eosinophil szám és a korábbi műtétek száma (1, 2, > 2 mint ordinális). f Egy beteg javulási küszöbértéke, mely ezen értékelés szempontjából jelentős változásnak minősül. g A CRSwNP-vel összefüggő tünetek és hatások mind a 6 területén javulás tapasztalható. h Az elemzés logisztikus regressziós modellel történt, a következő változókkal: kezelési csoport, földrajzi régió, az elmúlt 12 hónapban az NP miatt végzett OCS-kúrák száma (0, 1, > 1 mint ordinális), kiindulási teljes endoszkópos orrpolip-pontszám (központilag leolvasott), kiindulási orrdugulás VAS pontszám és log(e) kiindulási vér eosinophil szám. i Az orrdugulás, az orrfolyás, a nyákképződés a torokban és a szaglás elvesztésének összetett VAS pontszáma. Az első NP műtétig eltelt idő Az 52 hetes kezelési időszak alatt a mepolizumab-csoportban lévő betegeknél kisebb volt a valószínűsége annak, hogy NP-műtétre kerül sor, mint a placebo csoportban lévő betegeknél. A kezelési időszak alatt a mepolizumabbal kezelt betegek esetében a műtét kockázata szignifikánsan, 57%-kal alacsonyabb volt a placebóhoz képest (Relatív hazárd: 0,43; 95%-os CI 0,25 – 0,76; p = 0,003).

1. ábra: Kaplan Meier görbe az első orrpolip műtétig eltelt időre vonatkozóan A

z esemény valószínűsége (%)

Placebo (N = 201) Mepolizumab 100 mg sc. (N = 206)

Veszélyeztettek száma Placebo 100 mg sc.

Eseményig eltelt idő (hetek)

A műtéttel kezelt betegek arányának post-hoc elemzése 61%-os csökkenést mutatott a műtét esélyében a placebóval szemben (OR: 0,39, 95%-os CI: 0,21 – 0,72; p = 0,003). CRSwNP betegek társult asztmával 289 (71%) társult asztmában szenvedő beteg esetében az előzetesen meghatározott elemzések során az együttes elsődleges végpontokban mutatott javulások konzisztensek voltak a teljes populációban látottakkal a 100 mg mepolizumabot kapó betegeknél a placebóval összehasonlítva. Ezen túlmenően, ezeknél a betegeknél a kiindulási értékhez képest nagyobb mértékű javulás volt tapasztalható az 52. héten az asthma kontrollálásában az asthma kontroll kérdőívvel (ACQ-5) mérve a 100 mg mepolizumab esetében a placebóhoz képest (medián változás [Q1, Q3] -0,80 [-2,20, 0,00], illetve 0,00 [-1,10, 0,20]). Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) 208657 számú vizsgálat (MATINEE) A standard kezeléshez adott mepolizumab (4 hetente 100 mg sc.) hatásosságát egy 52–104 hetes, randomizált, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatban (208657, MATINEE) értékelték 804,

1. életévét betöltött vagy idősebb, eosinophil fenotípusú COPD-ben szenvedő felnőtt beteg bevonásával. A

betegeknek a szűréskor ≥ 300 sejt/mikroliter, valamint az előző 12 hónap során ≥ 150 sejt/mikroliter eosinophil-vérszinttel (BEC – blood eosinophil count) kellett rendelkezniük. A vizsgálat teljes időtartama alatt minden beteg három komponensű inhalációs terápiában részesült (ICS, hosszú hatású béta-agonista és hosszú hatású muszkarinantagonista). A bevont betegek közepesen súlyos vagy súlyos mértékű légátáramlási korlátozottságot mutattak (post-bronchodilatátor FEV₁ az előre jelzett érték 20–80%-a); asthma sem egyidejűleg, sem a kórelőzményben nem fordult elő, továbbá kórelőzményükben az előző 12 hónapban exacerbatiók szerepeltek (legalább 1 súlyos – kórházi kezelést igénylő – exacerbatio, vagy 2 közepesen súlyos, szisztémás kortikoszteroid-kezelést – antibiotikummal vagy anélkül – igénylő exacerbatio), annak ellenére, hogy a szűrést megelőző legalább 3 hónapon át rendszeresen alkalmaztak inhalációs kortikoszteroidot és további két fenntartó terápiát. A vizsgálat elsődleges célja a mepolizumab hatásosságának értékelése volt a közepesen súlyos vagy súlyos exacerbatiók annualizált arányára gyakorolt hatás alapján (a közepesen súlyos exacerbatio definíciója: a COPD tüneteinek olyan rosszabbodása, amely orális/szisztémás kortikoszteroidok és/vagy antibiotikumok

alkalmazását teszi szükségessé; a súlyos exacerbatio definíciója: kórházi kezelést igényel vagy halálhoz vezet). A tüneteket és az egészséggel összefüggő életminőséget a következő módszerekkel mérték fel: „COPD Assessment Test” (CAT felmérés) responderelemzés (a kiindulási értékhez képest legalább 2 pontos csökkenés), St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ légzőrendszeri kérdőív) responder-elemzés (a kiindulási értékhez képest legalább 4 pontos csökkenés), „Evaluating Respiratory Symptoms in Chronic Obstructive Pulmonary Disease” (E-RS: COPD, vagyis légzőrendszeri tünetek kiértékelése COPD-ben) responder-elemzés (a kiindulási értékhez képest legalább 2 pontos csökkenés). A betegek demográfiai adatait és kiindulási jellemzőit a 6. táblázat mutatja be.

6. táblázat: A MATINEE vizsgálat résztvevőinek demográfiai adatai és jellemzői a vizsgálat kezdetén

(mITT populáció)

(N=804)

Betegek életkora (y), átlag (SD)	66 (8.0)
Nő, n (%)	253 (31)
Fehér bőrű, n (%)	673 (84)
Jelenleg dohányzik, n (%)	222 (28)

Átlagos dohányzási előzmény (csomagév), átlag (SD) 43,0 (24,88) COPD időtartama (y), átlag (SD) 10,0 (6,28) mMRC pontszám ≥ 2 (tartomány: 0–4), n (%) 611 (76)

a Csak emphysema, n (%) 252 (31)

a Csak krónikus bronchitis, n (%) 338 (42)

a Emphysema és krónikus bronchitis, n (%) 143 (18) Közepesen súlyos légátáramlási korlátozottság: FEV1 ≥ 50% – < 80% az 349 (43) előre jelzett érték %-ában, n (%) Súlyos légátáramlási korlátozottság: FEV1 ≥ 30% – < 50% az előre jelzett 340 (42) érték %-ában, n (%) Nagyon súlyos légátáramlási korlátozottság: FEV1 < 30% az előre jelzett 110 (14) érték %-ában, n (%) Post-bronchodilatátor FEV1 az előre jelzett érték %-ában, átlag (SD) 48,2 (15,77) Post-bronchodilatátor FEV1/FVC arány, átlag (SD) 0,49 (0,124) Közepesen súlyos vagy súlyos exacerbatiók száma az előző évben, átlag 2,3 (0,94) (SD) Egy vagy több súlyos exacerbatio az előző évben, n (%) 165 (21) CAT pontszám, átlag (SD) 19,2 (6,85) SGRQ pontszám, átlag (SD) 54,6 (17,80) E-RS: COPD pontszám, átlag (SD) 13,05 (6,790) Eosinophilszámok mértani átlaga a szűréskor, sejt/mikroliter (95% CI) 480 (470, 490) mITT = módosított kezelni szándékozott (populáció), SD = standard deviáció (szórás), mMRC = modified Medical Research Council, FEV1 = erőltetett kilégzési másodperc-térfogat, FVC = erőltetett vitálkapacitás, CAT = COPD Assessment Test, SGRQ = St. George’s Respiratory Questionnaire, E-RS: COPD = Evaluating Respiratory Symptoms in COPD a COPD típusa a vizsgálóorvos szerint. 544 (68%) beteg számolt be a krónikus bronchitis tüneteiről az SGRQ alapján. Exacerbatiók A 100 mg mepolizumabot kapó betegeknél a közepesen súlyos/súlyos exacerbatiók annualizált aránya szignifikánsan csökkent, valamint a közepesen súlyos/súlyos exacerbatiók kockázata alacsonyabb volt a placebóhoz képest; emellett a súlyos exacerbatiók annualizált aránya is csökkent (lásd 7. táblázat).

7. táblázat: COPD exacerbatiós végpontok a MATINEE vizsgálatban (mITT populáció)

Mepolizumab Placebo 100 mg sc. N = 401 N = 403 a b

Közepesen súlyos vagy súlyos exacerbatiók száma

Exacerbatiók száma 0,80 1,01 évente

Szám csökkenése %-ban 21% Arány a placebóhoz 0,79 képest (0,66; 0,94) (95%-os CI)

p-érték 0,011

a b

Az első közepesen súlyos vagy súlyos exacerbatióig eltelő időtartam

Medián időtartam az első 419 321 c exacerbatióig (nap)

Kockázat csökkenése 23% %-ban 0,77 Kockázati arány a (0,64; 0,93) placebóhoz képest (95% CI)

p-érték 0,009

b d

Súlyos exacerbatiók

Exacerbatiók száma 0,10 0,15 évente

Szám csökkenése %-ban 34% Arány a placebóhoz 0,66 képest (0,43; 1,01) (95%-os CI)

a Közepesen súlyos exacerbatio definíciója: a COPD tüneteinek olyan rosszabbodása, amely orális/szisztémás kortikoszteroidok és/vagy antibiotikumok alkalmazását teszi szükségessé b Súlyos exacerbatio definíciója: kórházi kezelést igényel vagy halálhoz vezet c Kaplan – Meier-becslés d Az elsődleges végpont komponense; multiplicitáskorrekció nélküli elemzés Tüdőfunkció 52 hét elteltével a 100 mg sc. mepolizumabot kapó betegeknél a tüdőfunkcióra (pre-bronchodilatátor FEV₁) gyakorolt közvetlen hatás a placebóhoz képest nem volt megfigyelhető, a kiindulási értékhez viszonyított átlagos változás 30,2 ml volt mepolizumab esetén, míg a placebo esetén 35,6 ml (különbség: -5,4 ml; 95%-os CI: -56,2; 45,4). Az egészséggel összefüggő életminőség értékelése A tünetekre és az egészséggel összefüggő életminőség végpontokra vonatkozó eredmények (CAT, SGRQ és E-RS: COPD) nem voltak statisztikailag szignifikánsak. A SGRQ-responderek aránya (a kiindulási értékhez képest legalább 4 pontos csökkenés) az 52. héten 100 mg mepolizumab esetén 50% volt, szemben a placebo 46%-ával (esélyhányados: 1,17; 95%-os CI: 0,87; 1,57).

Eosinophil granulomatosis polyangiitisszel (EGPA) A MEA115921 egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 52 hetes klinikai vizsgálat volt, amelyben 136, felnőtt EGPA-ban szenvedő beteget vizsgáltak, akiknek a kórtörténetében relapszáló vagy refrakter betegség szerepelt, és stabil orális kortikoszteroid terápiában (OCS; ≥ 7,5 – ≤ 50 mg/nap prednizolon/prednizon) részesültek, stabil immunszuppresszív terápiával (kivéve ciklofoszfamid) vagy anélkül. A vizsgálat során egyéb standard háttérterápia engedélyezett volt. Ötvenhárom százalékuk (n = 72) egyidejűleg stabil immunszuppresszív terápiában is részesült. A szervet vagy életet veszélyeztető EGPA-ban szenvedő betegeket kizárták a MEA115921 klinikai vizsgálatból. A betegek 300 mg mepolizumabot vagy placebót kaptak, amelyet 4 hetente egyszer subcutan adtak be a prednizolon/prednizon háttérterápia mellett, immunszuppresszív terápiával vagy anélkül. Az OCS dózisát a vizsgálóorvos belátása szerint csökkentették. Remisszió Az együttes elsődleges végpontok a következők voltak: a remisszió teljes időtartama, melynek definíciója a Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) = 0 plusz a prednizolon/ prednizon dózis ≤ 4 mg/nap volt, valamint a remisszióban lévő betegek aránya a kezelésnek mind a 36., mind a 48. hetében. A BVAS = 0 azt jelenti, hogy nincs aktív vasculitis. A placebóval összehasonlítva a 300 mg mepolizumabot kapó betegeknél szignifikánsan hosszabb volt a remisszióban töltött idő. Emellett, a placebóhoz képest a 300 mg mepolizumabot kapó betegek szignifikánsan nagyobb hányada ért el remissziót mind a 36., mind a 48. héten (8. táblázat). A placebóval összehasonlítva mindkét együttes elsődleges végpont tekintetében fennállt a 300 mg-os mepolizumab kezelés után megfigyelt kedvező hatás, függetlenül attól, hogy a betegek a kortikoszteroid háttérterápia mellett részesültek-e immunszuppresszív terápiában. A másodlagos végpontok tekintetében a remissziónak a BVAS = 0 plusz prednizolon/prednizon ≤ 7,5 mg/nap definicióját alkalmazva, a 300 mg mepolizumabot kapó betegek szintén szignifikánsan hosszabb ideig voltak remisszióban (p < 0,001), illetve a betegek nagyobb hányada volt remisszióban mind a 36., mind a 48. héten (p < 0,001) a placebóhoz képest.

8. táblázat: Az együttes elsődleges végpontok analízise

Betegek száma (%)

Placebo Mepolizumab300 mg

n = 68 n = 68

Összes remisszióban töltött idő az 52 hét alatt

0 55 (81) 32 (47) > 0-tól < 12 hét 8 (12) 8 (12) 12-től < 24 hét 3 (4) 9 (13) 24-től < 36 hét 0 10 (15) ≥ 36 hét 2 (3) 9 (13) Esélyhányados (mepolizumab/placebo) 5,91 95%-os CI --- 2,68 – 13,03 p-érték --- < 0,001

Remisszióban lévő betegek a 36. és a 48. héten 2 (3) 22 (32)

Esélyhányados (mepolizumab/placebo) 16,74 95%-os CI --- 3,61 – 77,56 p-érték --- < 0,001 A > 1 esélyhányados a Nucala-nak kedvez. Remisszió: BVAS = 0 és OCS dózis ≤ 4 mg/nap. Relapszus A placebóval összehasonlítva az első relapszusig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt a 300 mg mepolizumabot kapó betegeknél (p < 0,001). Ezenkívül, a mepolizumabot kapó betegeknél a placebóhoz képest 50%-kal csökkent az éves relapszus ráta: 1,14 vs. 2,27.

Orális kortokoszteroidok csökkentése A mepolizumabbal kezelt betegeknél szignifikánsan alacsonyabb volt az átlagos napi OCS dózis a 48-52. hét során a placebót kapó betegekhez képest. A 48-52. hét során a mepolizumabbal kezelt betegek 59%-a érte el a ≤ 7,5 mg, illetve 44%-a a ≤ 4 mg átlagos napi OCS dózist, szemben a placebo csoport 33%-ával, illetve 7%-ával. A mepolizumab csoportban a betegek 18%-a tudta teljesen elhagyni az OCS-t, míg a placebo csoportban ez az arány 3% volt. Asthma Kontroll Kérdőív – 6 (ACQ-6) A mepolizumabbal kezelt betegeknek szignifikánsan javult az átlag ACQ-6 pontszáma a 49-52. héten a placebót kapó betegekhez képest. Hypereosinophilia szindróma (HES) A 200622 egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 32 hetes klinikai vizsgálat volt, amelyben 108, ≥ 12 éves, HES-ben szenvedő beteget értékeltek. A betegek 300 mg mepolizumabot vagy placebót kaptak 4 hetente egyszer subcutan beadva, miközben folytatták a HES terápiájukat. A 200622 vizsgálatban a HES terápia magában foglalta a következőket, de nem korlátozódott rájuk: OCS, immunszuppresszív, citotoxikus terápia vagy más, a HES-hez kapcsolódó tüneti terápiák, például omeprazol. A vizsgálatba bevont betegeknél az elmúlt 12 hónapban legalább két HES fellángolás történt, és a szűrés során a vér eosinophil sejt száma ≥ 1000 sejt/mikroliter volt. A FIP1L1-PDGFRα kináz pozitív betegeket kizárták a vizsgálatból. A 200622 vizsgálat elsődleges végpontja azon betegek aránya volt, akiknél a 32 hetes kezelési időszak alatt HES fellángolás fordult elő. A HES fellángolását a HES klinikai jeleinek és tüneteinek olyan súlyosbodásaként definiálták, amely az OCS növelésének, vagy a citotoxikus illetve immunszuppresszív HES terápia növelésének/hozzáadásának, vagy a vér eosinophil szint emelkedése miatt (≥ 2 alkalommal) aktív OCS adásának szükségességét eredményezte. Az elsődleges analízis összehasonlította a mepolizumab és a placebo kezelési csoportokban azokat a betegeket, akiknél HES fellángolás fordult elő, vagy kiléptek a vizsgálatból. A 32 hetes kezelési időszak alatt a 300 mg mepolizumabbal kezelt betegek közül 50%-kal kevesebb tapasztalt HES fellángolást, vagy lépett ki a vizsgálatból, mint a placebóval kezeltek közül; 28%, illetve 56% (OR 0,28, 95%-os CI: 0,12 – 0,64) (lásd

1. táblázat).

A másodlagos végpontok a következők voltak: az első HES fellángolásig eltelt idő, azon betegek aránya, akiknél a 20. héttől a 32. hétig HES fellángolás jelentkezett, a HES fellángolások aránya és a fáradtság súlyosságának változása a kiindulási értékhez képest. Minden másodlagos végpont statisztikailag szignifikáns volt, és alátámasztotta az elsődleges végpontot (lásd 2. ábra és 10. táblázat).

9. táblázat: Az elsődleges végpont/analízis eredményei a kezelni szándékozott populációban

(200622 vizsgálat)

Mepolizumab Placebo

300 mg n = 54

n = 54

A HES fellángolást tapasztalt betegek aránya

Betegek, akiknél ≥ 1 HES fellángolás volt, 15 (28) 30 (56) vagy kiléptek a vizsgálatból (%) Betegek ≥ 1 HES fellángolással (%) 14 (26) 28 (52) HES fellángolás nélküli betegek, akik 1 (2) 2 (4) kiléptek a vizsgálatból(%) Esélyhányados (95%-os CI) 0,28 (0,12 – 0,64) CMH p-érték 0,002 CMH = Cochran-Mantel-Haenszel

Első fellángolásig eltelt idő Esemény valószínűsége (%) A 300 mg mepolizumabot kapó betegeknél a placebóhoz képest szignifikánsan megnőtt az első HES fellángolásig eltelt idő. A kezelési időszak alatt az első HES fellángolás kockázata 66%-kal alacsonyabb volt a mepolizumabbal kezelt betegeknél a placebóval kezeltekhez képest (Relatív hazárd: 0,34; 95%-os CI 0,18 – 0,67; p = 0,002).

2. ábra: Kaplan–Meier-görbe az első HES-fellángolásig eltelt időre vonatkozóan

Placebo (N = 54) Mepolizumab 300 mg sc. (N = 54)

Veszélyeztetettek száma Placebo 300mg sc.

Eseményig eltelt idő (Hetek)

10. táblázat: Az egyéb másodlagos végpontok eredményei a kezelni szándékozott populációban

(200622 vizsgálat)

Mepolizumab Placebo

300 mg n = 54

n = 54

HES fellángolások a 20. héttel kezdődően, a 32. héttel bezárólag

Betegek, akiknél ≥ 1 HES fellángolás volt, 9 (17) 19 (35) vagy kiléptek a vizsgálatból (%) Esélyhányados (95%-os CI) 0,33 (0,13 – 0,85) CMH p-érték 0,02

HES fellángolás ráta

Becsült átlagos ráta/év 0,50 1,46 a Ráta arány (95%-os CI) 0,34 (0,19 – 0,63) Wilcoxon-féle rangösszeg próba p-érték 0,002

Változás a kiindulási értékhez képest a fáradtság súlyosságában a Rövid Fáradtságértékelő Kérdőív

(Brief Fatigue Inventory, BFI) 3. eleme alapján (a fáradtság legrosszabb szintje az elmúlt 24 órában)

b

a 32. héten .

Medián változás a BFI 3. elemének értékében -0,66 0,32 Összehasonlítás (mepolizumab vs. placebo) 0,036 Wilcoxon-féle rangösszeg próba p-érték

a ráta arány < 1 a mepolizumabnak kedvez b a hiányzó adatokkal rendelkező betegek a legrosszabb megfigyelt értékkel szerepelnek. BFI 3. elemének pontozása: 0 = nincs fáradtság, 10 = olyan rossz, amilyet csak el tud képzelni. CMH =Cochran-Mantel-Haenszel Nyílt kiterjesztéses vizsgálat (OLE) A 205203 klinikai vizsgálat a 200622 vizsgálat 20 hetes, nyílt kiterjesztése volt. A 4. héttől kezdődően a HES terápiát a helyi kezelési standard szerint lehetett módosítani, miközben a 300 mg mepolizumab kezelést fenntartották. Ebben a vizsgálatban a mepolizumab kezelésnek a 200622 vizsgálat során jelentett, HES fellángolások csökkenésére gyakorolt hatása fennmaradt azoknál a betegeknél, akik folytatták a mepolizumab kezelést a 205203 vizsgálatban, melyben a betegek 94%-ánál (47/50) nem jelentkezett fellángolás. Az OLE 0-4. hetében az OCS-t igénylő 72 beteg közül a betegek 28%-a ért el átlagosan ≥ 50% napi OCS dózis csökkenést a 16-20. hét folyamán. Gyermekek és serdülők Súlyos refrakter eosinophiliás asthma A MEA115588 vizsgálatban, valamint a 200862 kettősvak, placebokontrollos vizsgálatban 34 serdülőkorú (12-17 éves) beteg vett részt. Ebből a 34 betegből 12 kapott placebót, 9 beteg 75 mg mepolizumabot intravénásan, és 13 beteg 100 mg mepolizumabot subcutan. Ezeknek a vizsgálatoknak a kombinált analízisében a mepolizumab-kezelést követően serdülőknél a klinikailag jelentős exacerbatiók 40%-os csökkenését figyelték meg a placebóhoz képest (ráta-arány: 0,60; 95% CI: 0,17; 2,10). Eozinofil granulomatózis poliangiitisszel (EGPA) Nem áll rendelkezésre klinikai adat 6-17 éves gyermekek és serdülők esetében. HES Négy serdülőt (12 és 17 éves kor között) vontak be a 200622 klinikai vizsgálatba; egy serdülő 300 mg mepolizumabot, 3 serdülő pedig placebót kapott 32 héten keresztül. A 32 hetes 200622 vizsgálat során az egyetlen mepolizumabbal kezelt serdülőnél nem fordult elő HES fellángolás. Mind a 4 serdülő befejezte a 200622 vizsgálatot, és folytatólagosan belépett a 20 hetes, nyílt kiterjesztéses 205203 klinikai vizsgálatba, melyben a 4 serdülő közül egynél fordult elő egy HES fellángolás.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Subcutan alkalmazást követően asthmás és CRSwNP-ben szenvedő betegeknél a mepolizumab hozzávetőlegesen dózisarányos farmakokinetikát mutatott a 12,5 mg – 250 mg-os dózistartományban. 300 mg mepolizumab subcutan beadása körülbelül háromszor nagyobb szisztémás expozíciót eredményezett, mint a 100 mg mepolizumabé. A mepolizumab farmakokinetikája ugyanolyan volt az asthmában, CRSwNP-ben, COPD-ben, EGPA-ban és HES-ben szenvedő betegeknél. Egyetlen 100 mg-os dózis subcutan alkalmazását követően egészséges önkénteseknél a mepolizumab szisztémás expozíciója összehasonlítható volt a különböző gyógyszerformák esetén. Felszívódás Egészséges egyének vagy asthmás betegek esetében végzett subcutan beadást követően a mepolizumab lassan szívódott fel, a csúcskoncentráció kialakulásához szükséges, 4–8 nap közötti medián időtartammal (Tmax). Egyetlen, a hastájékba, a combba vagy a karba subcutan beadott mepolizumab abszolút biohasznosulása egészséges egyéneknélsorrendben 64%, 71%, illetve 75% volt. Asthmás betegeknél a karba subcutan beadott mepolizumab abszolút biohasznosulása 74-80% közötti volt. A 4 hetente ismétlődő subcutan beadást követően a dinamikus egyensúlyi állapotban körülbelül kétszeres mértékű felhalmozódást észleltek.

Eloszlás Egyszeri intravénás alkalmazást követően asthmás betegeknél a mepolizumab megoszlási térfogatának átlagértéke 55–85 ml/kg. Biotranszformáció A mepolizumab humanizált IgG1 monoklonális antitest, amelyet a szervezetben széles körben meglévő proteolitikus enzimek bontanak le, így a biotranszformáció nem korlátozódik a májszövetre. Elimináció Asthmás betegeknek adott egyszeri intravénás dózist követően a szisztémás clearance (CL) átlagértéke 1,9-3,3 ml/nap/kg, míg a terminális felezési idő átlagértéke kb. 20 nap volt. A mepolizumab subcutan beadását követően a terminális felezési idő (t1/2) átlagértéke 16-22 nap volt. A populáció-farmakokinetikai analízisben a mepolizumab szisztémás clearance becsült értéke 3,1 ml/nap/kg volt. Különleges betegcsoportok Idősek (≥65 éves) Korlátozott számú farmakokinetikai adat áll rendelkezésre idős (≥65 éves) betegek körében, az összes klinikai vizsgálatot figyelembe véve (N=90). Azonban a populáció-farmakokinetikai analízisben nem észleltek arra utaló jelet, hogy az életkornak (12–82 év között) hatása lenne a mepolizumab farmakokinetikájára. Vesekárosodás Nem végeztek szabályszerű vizsgálatokat a vesekárosodás mepolizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatásáról. A populáció-farmakokinetikai analízisek alapján nem szükséges a dózis módosítása 50-80 ml/perc kreatinin clearance értékkel rendelkező betegeknél. Korlátozott számú adat áll rendelkezésre az 50 ml/perc alatti kreatinin clearance értékű betegekre vonatkozóan. Májkárosodás Nem végeztek szabályszerű vizsgálatokat a májkárosodás mepolizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatásáról. Mivel a mepolizumabot a szervezetben széles körben előforduló proteolitikus enzimek bontják le, a lebontás nem korlátozódik a májszövetre, nem valószínű, hogy a májfunkció változásának bármilyen hatása lenne a mepolizumab eliminációjára. Gyermekek és serdülők Súlyos eosinophil asthma és HES Gyermekekre vonatkozóan korlátozott számú farmakokinetikai adat áll rendelkezésre a (59 eosinophil oesophagitisben szenvedő, illetve 55 súlyos refrakter eosinophil asthmában szenvedő és 1 HES-ben szenvedő beteg). Az intravénás mepolizumab farmakokinetikáját populáció-farmakokinetikai analízissel értékelték egy pediátriai vizsgálatban, amelyben 2-17 éves, eosinophil oesophagitisben szenvedő beteg vett részt. A gyermekkori farmakokinetika nagyrészt előrejelezhetőnek bizonyult a felnőtt értékekből, a testtömeg figyelembevétele után. A mepolizumab farmakokinetikája a 3. fázisú vizsgálatokban résztvevő súlyos refrakter eosinophil asthmában vagy HES-ben szenvedő serdülőknél összhangban volt a felnőttekével (lásd 4.2 pont). A gyermekekre vonatkozó, subcutan adagolást követő farmakokinetikát 6 és 11 éves kor közötti, súlyos refrakter eosinophil asthmában szenvedő betegeknél egy 12 hetes időtartamú nyílt elrendezésű, nem

kontrollos vizsgálatban értékelték. A testtömeg és a biohasznosulás figyelembevételével a gyermekkori farmakokinetika nagy általánosságban összhangban volt azzal, amit a felnőtteknél és serdülőknél tapasztaltak. Az abszolút subcutan biohasznosulás teljes volt, szemben a felnőtteknél és serdülőknél észlelt 76%-os értékkel. A (<40 kg-os testtömegű gyermekeknél alkalmazott) 40 mg-os subcutan dózist követő expozíció a felnőtteknek adott 100 mg dózissal összehasonlításban 1,32-szoros, míg a (≥40 kg-os testtömegű gyermekeknél alkalmazott) 100 mg-os subcutan dózist követő expozíció ugyanezen összehasonlításban 1,97szoros mértékű volt. Egy, 6-11 éves, 15-70 kg-os széles testtömeg-tartományba eső gyermekeknél 4 hetente subcutan 40 mg-os dózisokat alkalmazó adagolási rend farmakokinetikai modellezési és szimulációs vizsgálata azt jelezte előre, hogy emellett az adagolási rend mellett az expozíció átlagban a 100 mg-ot kapó felnőtteknél észlelt expozíció 38%-án belül marad. Ezt az adagolási rendet a mepolizumab széles terápiás indexe miatt elfogadhatónak tekintik. EGPA Az EGPA-ban szenvedő gyermekek (6-17 éves) esetében a mepolizumab farmakokinetikáját más eosinophil betegségekben megfigyelt farmakokinetika adatok alapján, modellezés és szimuláció segítségével jelezték előre, és várhatóan összhangban van a súlyos eosinophil asthmában szenvedő gyermekeknél megfigyeltekkel. A 6-11 éves gyermekeknél a 15 kg-tól 70 kg-ig terjedő testtömeg tartományban ajánlott adagolásnál várható, hogy az expozíció átlagban a 300 mg-ot kapott felnőtteknél észlelt expozíció 26%-án belül marad.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Mivel a mepolizumab egy monoklonális antitest, genotoxicitási vagy karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Állatokra vonatkozó toxikológia és/vagy farmakológia Majmokkal végzett hagyományos farmakológiai biztonságossági, illetve ismételt dózistoxicitási, vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Majmoknál intravénásan és subcutan történt alkalmazása összefüggést mutatott csökkent perifériás és a tüdőbeli eosinophil számokkal, toxikológiai észleletek nélkül. Az eosinophil sejtekről úgy gondolják, hogy kapcsolatban állnak bizonyos parazitafertőzésekre adott immunológiai válaszreakciókkal. Anti IL-5 antitesttel kezelt vagy genetikailag IL-5, illetve eosinophil hiányos egérrel végzett vizsgálatokban nem mutattak ki károsodást a parazitafertőzések leküzdésében. Ezen megfigyelések humán jelentősége nem ismert. Termékenység Egy egereknél IL-5-gátló hatással bíró analóg antitesttel egereken végzett termékenységi és általános reprodukció-toxicitási vizsgálatban nem észlelték a termékenység károsodását. Ez a vizsgálat nem terjedt ki az ellésre, illetve az első utódnemzedék értékelésére. Terhesség Majmoknál a mepolizumabnak nem volt hatása a terhességre, illetve az utódállatok embrionális/fötális és posztnatális fejlődésére (beleértve az immunfunkciót is). Nem végeztek vizsgálatokat a belső szervek, illetve a csontváz malformációjával kapcsolatban. Cynomolgus majmokon szerzett adatok azt igazolják, hogy a mepolizumab átjutott a vér-placenta gáton. A mepolizumab koncentrációja az ellést követően több hónapon át kb. 1,2–1,4-szer nagyobb volt az utódállatokban, mint az anyaállatokban, és nem gyakorolt hatást az utódállatok immunrendszerére.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

szacharóz dinátrium-hidrogénfoszfát-heptahidrát poliszorbát 80 (E 433)

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év A feloldást követően A feloldott gyógyszer kémiai és fizikai stabilitását 8 órás időtartamban igazolták 30°C alatti tárolás esetén. Mikrobiológiai szempontból, kivéve, ha a feloldás módja kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát, a gyógyszert azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a feloldást követő tárolási időkért és körülményekért a felhasználó a felelős.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó. Nem fagyasztható! Az injekciós üveg a fénytől való védelem érdekében a külső csomagolásban tárolandó. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Tiszta, színtelen, 10 ml-es, I-es típusú injekciós üveg bromobutil gumidugóval, szürke alumínium kupakkal és lepattintható műanyag koronggal lezárva, amely 100 mg port tartalmaz oldatos injekcióhoz. Kiszerelések: 1 db injekciós üveg. Gyűjtőcsomagolás 3 db (3x1 db) injekciós üveget tartalmaz Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével

kapcsolatos információk

A feloldást aszeptikus körülmények között kell elvégezni. Útmutató az egyes injekciós üvegek tartalmának feloldásához

1. Oldja fel az injekciós üveg tartalmát 1,2 ml steril, injekcióhoz való vízben, lehetőleg egy 2-3 ml-es

fecskendő és egy 21G átmérőjű injekciós tű segítségével. A steril víz sugarát merőlegesen, a liofilizált korong közepére kell irányítani. Az injekciós üveget a feloldódás során hagyja állva szobahőmérsékleten, 15 másodpercenként 10 másodpercen keresztül finoman, körkörös mozdulatokkal forgatva mindaddig, amíg a por fel nem oldódik.

Megjegyzés: az elkészített oldatot tilos rázogatni az oldódási folyamat során, mert ez hab- vagy csapadékképződéshez vezethet. Az oldódás általában a steril víz hozzáadását követő 5 percen belül teljessé válik, de esetleg hosszabb ideig is eltarthat. 2. Amennyiben a Nucala feloldásához mechanikus feloldó eszközt (keverőgépet) használnak, a feloldódást legfeljebb 10 percen át, 450 rpm-s forgási sebesség mellett el lehet érni. Alternatívaként, legfeljebb 5 percen át 1000 rmp-vel végzett forgatás is elfogadható. 3. A feloldást követően, a felhasználás előtt a Nucala-t vizuálisan meg kell vizsgálni, hogy tiszta-e, és nem tartalmaz-e szilárd részecskéket. Az oldatnak tisztának vagy opaleszkálónak, színtelennek vagy halvány sárgának, illetve halvány barnának, továbbá látható részecskéktől mentesnek kell lennie. Apró légbuborékok jelenléte azonban várható és elfogadható. Ha szilárd részecskék maradnak az oldatban, vagy zavaros illetve tejszerű, az oldatot nem szabad felhasználni. 4. Az elkészített oldatot, ha nem használják fel azonnal:

• napfénytől védett helyen kell tartani,
• legfeljebb 30°C-on kell tárolni,
• meg kell semmisíteni, ha nem használják fel az elkészítését követő 8 órán belül.

Útmutató a 100 mg-os dózis beadásához 1. A subcutan beadáshoz 21G-27G x 0,5” (13 mm-es) eldobható tűvel felszerelt 1 ml-es polipropilén fecskendőt javasolt használni. 2. Közvetlenül a beadás előtt szívjon fel a fecskendőbe 1 ml feloldott Nucala-t. Az elkészített oldatot ne rázogassa a folyamat során, mert ez hab-, illetve csapadékképződéshez vezethet. 3. Adja be az 1 ml-es injekciót (amely megfelel 100 mg mepolizumabnak) subcutan a felkarba, a combba vagy a hasba. Ha az előírt adag beadásához egynél több injekciós üvegre van szükség, ismételje meg az 1-3. lépést. Ajánlott, hogy az egyes injekciókat egymástól legalább 5 cm távolságra adják be. Útmutató a 40 mg-os dózis beadásához 1. Subcutan beadáshoz 21G-27G x 0,5” (13 mm-es) eldobható tűvel felszerelt 1 ml-es polipropilén fecskendőt javasolt használni. 2. Közvetlenül a beadás előtt szívjon fel a fecskendőbe 0,4 ml feloldott Nucala-t. Az elkészített oldatot ne rázza a folyamat alatt, mert ez hab-, illetve csapadékképződéshez vezethet. A fennmaradó oldatot meg kell semmisíteni. 3. Adja be a 0,4 ml-es injekciót (amely megfelel 40 mg mepolizumabnak) subcutan a felkarba, a combba vagy a hasba. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 D24 YK11 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/15/1043/001 EU/1/15/1043/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. december 2. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: .

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.