1. A GYÓGYSZER NEVE

Numient 95 mg/23,75 mg módosított hatóanyagleadású kemény kapszula Numient 145 mg/36,25 mg módosított hatóanyagleadású kemény kapszula Numient 195 mg/48,75 mg módosított hatóanyagleadású kemény kapszula Numient 245 mg/61,25 mg módosított hatóanyagleadású kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

95 mg/23,75 mg módosított hatóanyagleadású kemény kapszula t

M n

inden kapszula 95 mg levodopát és 23,75 mg karbidopát tartalmaz (monohidrát formájában) ű

z

145 mg/36,25 mg módosított hatóanyagleadású kemény kapszula s Minden kapszula 145 mg levodopát és 36,25 mg karbidopát tartalmaz (monohidrát formájában) g

e

195 mg/48,75 mg módosított hatóanyagleadású kemény kapszula m Minden kapszula 195 mg levodopát és 48,75 mg karbidopát tartalmaz (monohidrát formeájában)

245 mg/61,25 mg módosított hatóanyagleadású kemény kapszula é Minden kapszula 245 mg levodopát és 61,25 mg karbidopát tartalmaz (monohidrát formájában)

e

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. g

n

e

3 li

. GYÓGYSZERFORMA a

t

Módosított hatóanyagleadású kemény kapszula a

z

9 o

5 mg/23,75 mg módosított hatóanyagleadású kem éhny kapszula 18 × 6 mm-es, alsó része fehér színű, felső részea kék színű, „IPX066” és „95” kék színű jelöléssel ellátva.

145 mg/36,25 mg módosított hatóanyagleamdású kemény kapszula 19 × 7 mm-es, alsó része világoskék szíonű, felső része kék színű, „IPX066” és „145” kék színű jelöléssel ellátva. l

a

1 rg

95 mg/48,75 mg módosított hatóanyagleadású kemény kapszula 24 × 8 mm-es, alsó része sárfgoa színű, felső része kék színű, „IPX066” és „195” kék színű jelöléssel ellátva.

r

245 mg/61,25 mg módoesított hatóanyagleadású kemény kapszula 23 × 9 mm-es, alsó rézsze kék színű, felső része kék színű, „IPX066” és „245” kék színű jelöléssel ellátva.

s

y

g

4. KLINóIKAI JELLEMZŐK

y

4 g

.1 Terápiás javallatok

A

A Parkinson-kóros felnőtt betegek tüneti kezelése.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás A Numient-et körülbelül 6 óránként szájon át javasolt adagolni. A gyógyszer napi több mint 5 alkalommal történő adagolása nem ajánlott.

Mindegyik hatáserősségű kapszula önmagában vagy szükség szerint egyéb hatáserősségű kapszulákkal kombinációban is alkalmazható. A gyógyszer együttes alkalmazását más levodopát tartalmazó gyógyszerrel nem vizsgálták. A kezelés megkezdésekor az adagolási javallatokat kell követni, majd az adagolást a klinikai válaszreakciónak megfelelően kell beállítani. Kezdeti adag és titrálás levodopa kezelésben nem részesült betegeknél A kezdő adag egy darab 95 mg levodopát és 23,75 mg karbidopát tartalmazó kapszula naponta háromszor, az első három napon.A kezelés 4. napjától kezdve az adag növelhető egy darab 145 mg levodopát és 36,25 mg t karbidopát tartalmazó módosított hatóanyagleadású kemény kapszulára naponta háromszor. n

ű

A z

további dózisnövelést egyénre szabottan kell beállítani a klinikai válaszreakció alapján. A napi adsagot gondos titrálással kell megállapítani. A betegeknek a tüneti kontroll eléréséhez és az olyan mellékghatások, mint például a dyskinesia és a hányinger kockázatának minimálisra csökkentéséhez a legalacsoenyabb fenntartó adagot kell adni m

e

Levodopa kezelésben még nem részesült betegeknek adott 1170 mg-os levodopánál lnyagyobb teljes napi adag esetében korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. é

Egyéb levodopa/dopa-dekarboxiláz (DDC) inhibitor (karbidopa vagy bensereazid) azonnali hatóanyagleadású gyógyszereket szedő betegek átállítása Numient-re g

n

A e

Numient farmakokinetikai jellemzőinek eredményeként a Numiein t dózisai és adagolási gyakorisága közvetlenül nem helyettesíthető más levodopa/DDC inhibitor azolnnali hatóanyagleadású gyógyszerrel

a

(lásd 5.2 pont). t

a

A z

mikor a betegeket kezdetben átállítják az azonnali haotóanyagleadású levodopa/DDC inhibitor gyógyszerről a Numient-re, a kezdeti adagolás megállapításához ahz 1. táblázatban megadott adagolás-átállítási útmutatások ajánlottak.

a

1 b

. táblázat: Útmutató az azonnali hatóanyagleadású (IR) levodopa/DDC inhibitor gyógyszerről Numien-tre történő kezdeti átállításhoz Parkinson-kórmos betegeknél.

lo

A levodopa teljes napi A Naumient kezdeti A Numient javasolt kezdeti adagja

a g

dagja azonnali rteljes napi adagja

hatóanyagleadású fo (levodopa, mg-ban)

levodopában/DDC r

inhibitorban (mg) e

400–549 z 855 3 kemény kapszula 95 mg/23,75 mg, s naponta háromszor 550–74y9 1140 4 kemény kapszula 95 mg/23,75 mg, g naponta háromszor

7ó

y50–949 1305 3 kemény kapszula 145 mg/36,25 mg, g naponta háromszor

9

A 50–1249 1755 3 kemény kapszula 195 mg/48,75 mg, naponta háromszor ≥ 1250 2340 4 kemény kapszula 195 mg/48,75 mg, naponta háromszor vagy 2205 3 kemény kapszula × 245 mg/61,25 mg, naponta háromszor

Amikor a betegeket kezdetben átállítják azonnali hatóanyagleadású levodopáról/DDC inhibitorról és a katekol-O-metiltranszferáz (COMT) inhibitorokról (például entakaponról) Numient-re, a kezdeti adagolás megállapításához a 2. táblázatban megadott adagolás-átállítási útmutatások ajánlottak.

1. táblázat: Útmutató az azonnali hatóanyagleadású levodopáról/DDC inhibitorról és

katekol-O-metiltranszferáz (COMT) gátlókról (például entakaponról) Numient-re történő kezdeti átállításhoz Parkinson-kóros betegeknél

A levodopa teljes napi A Numient kezdeti A Numient javasolt kezdeti adagja

adagja a levodopa, teljes napi adagja

DDC inhibitor, (levodopa, mg-ban) t

entakapon n

készítményben ű

4 z

00–549 1140 4 kemény kapszula 95 mg/23,75 mg, s naponta háromszor g 550–749 1470 2 kemény kapszula 245 mg/61,25 mg,e naponta háromszor m 750–949 1755 3 kemény kapszula 195 mg/48,7 5 mg, naponta háromszor e

9 ly

50–1249 2205 3 kemény kapszula 245 mg/61,25 mg, naponta háromészor

≥ d

1250 2940 4 kemény kapszulea 245 mg/61,25 mg, napongta háromszor

n

Amikor a betegeket levodopa/DDC inhibitor gyógyszerekről Numie net-re állítják át, a kellő tüneti kontroll fenntartásához az adagot be kell állítani. Az adagolás gyakoriságal niapi háromszori alkalomról legfeljebb napi öt alkalomra módosítható, ha nem sikerül fenntartani a mteagfelelő tüneti kontrollt. Előrehaladott Parkinson-kóros betegekkel folytatott vizsgálatokból korlátaozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a 2450 mg levodopánál és 612,5 mg karbidopánál magasabzb dózist tartalmazó Numient adagok alkalmazásáról. o

A Numient-ből származó levodopa végső teljes naapi adagja mintegy kétszerese az azonnali hatóanyagleadású tablettákból származó levodopa végső teljes nbapi adagjának, míg a Numient-ből származó levodopa végső teljes napi adagja mintegy háromszorosa am levodopa/DDC inhibitor/entakapon kombinációjából származó levodopa végső teljes napi adagjának. lo

a

Betegek átállítása kifejezetten egrygéb levodopa/DDC inhibitor módosított hatóanyagleadású gyógyszerekről Numient-re o

f

J r

elenleg egyéb levodopea/DDC inhibitor módosított hatóanyagleadású gyógyszerekkel kezelt betegek esetében korlátozott mzennyiségű adat áll rendelkezésre a Numient-re történő átállítást illetően. Előfordulhat, hogy a Numient fesnti 1. táblázatban ismertetett kezdeti, teljes napi adagját körülbelül 30%-kal kell csökkenteni a kifyejezetten levodopa/DDC inhibitor módosított hatóanyagleadású gyógyszerekről Numient-re

á g

tállított beótegek esetében.

y

Fennt agrtó adagolás

A

Mivel a Parkinson-kór progresszív betegség, időszakos klinikai értékelések elvégzése ajánlott. A kezelést egyedileg, az egyes betegeknél elérni kívánt terápiás válasz alapján kell beállítani. Egyéb gyógyszerkészítmények hozzáadása a Parkinson-kór kezeléséhez A módosított hatóanyagleadású levodopa/kardidopa együtt adható más, a Parkinson-kór kezelésére alkalmazott gyógyszerekkel. Szükség lehet azonban dózismódosításra (lásd 4.5 pont).

A kezelés megszakítása A dóziscsökkentés és a levodopa/karbidopa tartalmú gyógyszerkerek elvonása szórványos esetekben neuroleptikus malignus szindrómára (NMS) emlékeztető tünetegyüttessel társult. A beteget fokozott megfigyelés alatt kell tartani, ha a módosított hatóanyagleadású levodopa/karbidopa gyógyszer hirtelen csökkentésére vagy leállítására van szükség, különösen akkor, ha a beteg antipszichotikumokat kap (lásd 4.4 pont). Ha általános anesztéziára van szükség, a módosított hatóanyagleadású levodopa/karbidopa kapszulás gyógyszer adagolása addig folytatódhat, amíg a betegnek megengedik, hogy szájon át gyógyszert vegyen be. Ha a kezelést ideiglenesen le kell állítani, a szokásos adagolást kell alkalmazni, miután a beteg már képes t

b n

evenni a szájon át szedhető gyógyszert. ű

z

Idősek s

g

A módosított hatóanyagleadású levodopa/karbidopa gyógyszer adagját idős betegeknél nem szüekséges módosítani. m

e

Vesekárosodás ly

A veseműködés hatása a levodopa/karbidopa clearance értékre korlátozott (lásd 5.2 pont). A Numient-et vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták. A gyógyszer keörültekintő alkalmazása javasolt súlyos vesebetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont). g

n

M e

ájkárosodás i

l

A a

Numient-et májkárosodásban szenvedő betegek esetében netm vizsgálták. A gyógyszer körültekintő alkalmazása javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő beteageknél (lásd 4.4 pont).

z

G o

yermekek és serdülők h A Numient biztonságosságát és hatásosságát 18 éavnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

N b

incsenek rendelkezésre álló adatok.

m

Az alkalmazás módja lo

a

A Numient-et egy pohár vízzel kregll bevenni, étellel vagy étkezéstől függetlenül. A magas zsír- és kalóriatartalmú ételek két óráfvoal késleltetik a levodopa felszívódását. A magas fehérjetartalmú ételek továbbá gyengíthetik a klinikai válra szt, mivel csökkentik a levodopa felszívódását (lásd 4.5 pont). Ezért a Numient-et nem szabad egyazon ideőben bevenni magas fehérjetartalmú ételekkel. A módosított hatóanyagleadású levodopa/karbidopa gzyógyszerkészítmény hatásának fenntartása érdekében a módosított hatóanyagleadású kemény kapszulát segészben kell lenyelni, nem szabad szétrágni vagy összetörni. Ha a betegnek nehézséget

o y

koz a kapszuglák lenyelése, a gyógyszert úgy is beveheti, hogy kinyitja a kapszulát, és annak egész tartalmát kis mennyisóégű (pl.: 2 evőkanálnyi) puha ételben, például almapürében, joghurtban vagy pudingban elkeveri. A gyógysyzer és az étel keverékét teljes egészében és azonnal, rágás nélkül kell lenyelni, és nem szabad tároln ig későbbi felhasználás céljából. Nem zárható ki, hogy melegítés hatására megváltoznak a gyógyszer tulAajdonságai. Ezért a gyógyszert nem szabad melegíteni és nem adható meleg ételhez. A vas-szulfátot tartalmazó készítményeket a levodopától/karbidopától külön kell alkalmazni, olyan módon, hogy az alkalmazások között a lehető leghosszabb idő teljen el (lásd 4.5 pont).

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagáaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

• Szűkzugú glaukóma

• Phaeochromocytoma.

• Egyidejű alkalmazás nem szelektív monoamin-oxidáz (MAO) gátlókkal. Ezeknek a gátlóknak a

szedését legalább két héttel a kezelés megkezdése előtt abba kell hagyni (lásd 4.5 pont). t

n

• A kórelőzményben szereplő neuroleptikus malignus szindróma (NMS) és/vagy nem traumás ereűdetű

r z

habdomyolysis s

g

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések e

m

Központi idegrendszeri hatások és mentális zavarok e

Aluszékonyság és hirtelen elalvási epizódok é A levodopa aluszékonysággal és hirtelen elalvási epizódokkal jár (lásd 4.7 pontd). A napi tevékenység során – egyes esetekben minden előzetes figyelmeztető jel nélkül – fellépő hirtelen elalvási epizódok nagyon ritkán fordultak elő. A betegeket ennek lehetőségéről tájékoztatni kell, és figyelmgeztetni kell, hogy a kezelés ideje alatt fokozott körültekintéssel vezessenek gépjárművet, illetve kezeljenenk gépeket (lásd 4.7 pont). Azok a betegek, akik álmosságot észleltek, és/vagy hirtelen elalvási epizódj uek volt, nem vezethetnek gépjárművet,

é li

s nem kezelhetnek gépeket. Ezen az óvintézkedésen kívül az aadag csökkentése, sőt a kezelés abbahagyása is megfontolandó. t

a

Neuroleptikus malignus szindróma (NMS) z dóziscsökkentés és a levodopa/karbidopa gyógyszherek elvonása esetén szórványos esetekben NMS-re emlékeztető tünetegyüttesről számoltak be. Az NM S egy életveszélyes szindróma, amelyre láz vagy

h a

yperthermia jellemző, és rhabdomyolysissel bhozható összefüggésbe. Neurológiai tünetekről, köztük izommerevségről, akaratlan mozgásokról megváltozott tudatállapotról, mentális állapot változásáról; egyéb zavarokról, mint például autonóm diszfunkmcióról, tachycardiáról, tachypnoeáról, izzadásról, hyper- vagy

h lo

ypotensioról; laboratóriumi eredményekről, például emelkedett kreatinin-foszfokináz-szintről, leukocytosisról, myoglobinuriáról ésa emelkedett szérum myoglobinszintről számoltak be. Ezért a betegeket a

l g

evodopa/karbidopa adag hirtelern csökkentésekor vagy leállításakor gondosan monitorozni kell, különösen akkor, ha a beteg antipszichoftoikumokat kap (lásd 4.2 pont).

r

Mentális zavarok e A betegek a levodopaz kezelés során vagy a levodopa megkezdése vagy dózisának emelése után új vagy súlyosbodó mentálsis állapot- és magatartászavarokat észlelhetnek, amelyek súlyosak lehetnek, ideértve akár

a y

pszichotikusg vagy öngyilkos magatartást is. Ez a gondolkodási és magatartászavar egy vagy több különböző móegnyilvánulásból, többek között szorongásból, depresszióból, paranoid gondolatokból, téveszméykből, hallucinációkból, zavartságból, pszichotikus magatartásból, tájékozódási zavarból, agresszív viselk egdésből, izgatottságból vagy delíriumból állhat.

A

Azokat a betegeket, akik erős pszichotikus zavarban szenvednek vagy kórelőzményükben pszichotikus zavar szerepel, a súlyosbodó pszichózis kockázata miatt körültekintően kell levodopával/karbidopával kezelni. Emellett a pszichózis kezelésére alkalmazott bizonyos gyógyszerek súlyosbíthatják a Parkinson-kór tüneteit és csökkenthetik a levodopa/karbidopa hatásosságát. Antipszichotikumok egyidejű alkalmazásakor gondosan monitorozni kell a Parkinson-kór motoros tüneteinek esetleges súlyosbodását, különösen D2-receptor antagonisták alkalmazása esetén (lásd 4.5 pont).

Impulzus kontroll zavarok A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell az impulzus kontroll zavarok kialakulását. A betegek és gondozók figyelmét fel kell hívni arra, hogy az impulzus kontroll zavarok viselkedési tünetei, köztük a kóros játékszenvedély, fokozott libidó, hiperszexualitás, kényszeres költekezés vagy vásárlás, falási rohamok és kényszeres evés, valamint dopamin szabályozási zavar szindróma alakulhat ki a dopamin agonistákkal és/vagy egyéb levodopát tartalmazó dopaminerggel kezelt betegeknél. Ilyen tünetek kialakulásakor a kezelés felülvizsgálata javasolt. Mozgászavarok A levodopát tartalmazó gyógyszerek mozgászavarokat okozhatnak, amely miatt szükségessé válhat a kezelés t módosítása. A karbidopa lehetővé teszi, hogy több levodopa jusson az agyba, és több dopamin termelődjűön, ezáltal növelve bizonyos központi idegrendszeri mellékhatások, köztük a mozgászavar kockázatát. A z betegeknél javasolt monitoroznia mozgászavar kialakulását és fejlődését, és a levodopa/karbidopa asdagjait ennek megfelelően módosítani kell. g

e

Orthostaticus hypotensio m A levodopa/karbidopa orthostaticus hypotensiookozhat. A levodopa/karbidopa körültekeintően alkalmazandó olyan gyógyszerekkel, például vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel együtt, amelyelky orthostaticus hypotensiotokozhatnak. é

Glaukóma e

g

A n

krónikus nyílt szemzugú glaukómában szenvedő betegek körültekientően kezelendők levodopával/karbidopával feltéve, hogy a szembelnyomás jól konltrio llált, és a kezelés során a betegnél gondosan monitorozzák a szembelnyomás változásait. a

t

Melanoma a

z

z epidemológiai vizsgálatok kimutatták, hogy Par khinson-kóros betegeknél magasabb (2 - kb. 6-szor magasabb) a kockázata a melanoma kialakulásánaak, mint az átlagpopulációnál. Nem egyértelmű, hogy a megfigyelt nagyobb kockázat a Parkinson-kórbnak vagy egyéb tényezőknek, például a Parkinson-kór kezelésére használt gyógyszereknek tulajdmonítható-e.

o

A fenti okok miatt javasolt, hogy a betelgek és a kezelőorvosok gyakran és rendszeresen ellenőrizzék a

m a

elanómák kialakulásának tünetegit a levodopa/karbidopa alkalmazása esetén, különösen azoknál a betegeknél, akiknek gyanús, nemr diagnosztizált bőrelváltozásaik vannak, illetve kórelőzményükben melanoma szerepel. Ajánlatofso, hogy megfelelően képzett személyek (pl. bőrgyógyászok) rendszeres

i

dőközönként bőrvizsgálartot végezzenek.

e

Laboratóriumi vizsgázlatok

s

H y

osszú ideig tgartó levodopa/karbidopa kezelés esetén csökkent hemoglobin- és hematokritértéket figyeltek meg. A kiteórjesztett terápia alatt javasolt rendszeres időközönként kivizsgálni a máj, a vérképző szervek, a szív- és éyrrendszer és a vese működését.

g

A Alevodopa/karbidopa készítmények álpozitív teszteredményeket okozhatnak a ketontestek vizsgálatakor, ha a ketonuria meghatározásához tesztcsíkot használnak. Ezt a reakciót nem változtatja meg a vizeletminta forralása sem. Ha a glükozúria meghatározásához glükóz-oxidáz módszereket használnak, az álnegatív eredményeket adhat. Speciális betegpopulációk A levodopát/karbidopát tanácsos körültekintően adagolni olyan betegeknek, akik ischaemiás szívbetegségben, súlyos szív- és érrendszeri vagy tüdőbetegségben, asthma bronchialéban, vese-, máj- vagy

endokrin betegségben szenvednek, illetve akiknek kórelőzményében peptikus fekély (tápcsatorna felső szakaszából eredő vérzés lehetősége miatt) és görcsrohamok szerepelnek. A levodopát/karbidopát óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében myocardialis infarctusból visszamaradt pitvari, nodális vagy kamrai ritmuszavar szerepel. Ezeknél a betegeknél a kezdeti dózisbeállítás időszaka alatt különös gonddal kell monitorozni a szívműködést.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Monoamin-oxidáz gátlók

t

A n

nem szelektív monoamin-oxidáz gátlók alkalmazását a módosított hatóanyagleadású levodopa/karbidoűpa kapszulás gyógyszerkészítménnyel végzett kezelés elkezdése előtt legalább 2 héttel abba kell hagyni z (lásd 4.3 pont). s A Numient szedhető egyidejűleg egy szelektív MAO-B gátló, mint például a szelegilin és a razaggilin javasolt adagjával. Szükség lehet a levodopa adagjának a csökkentésére, ha a kezelést szelektív MAO-Be-gátlóval egészítik ki. A betegeknek a tüneti kontroll eléréséhez és a mellékhatások minimálisra csö kmkentéséhez a legalacsonyabb fenntartó adagot kell kapniuk. Van felismert gyógyszerkölcsönhatás a leevodopa és a MAO-B gátlók között, amely potenciálja a levodopa hatásait. A kombináció súlyos orthostatilcyus hypotensiovaljárhat együtt. é

Lehet, hogy a levodopa dózisát csökkenteni kell, amikor B típusra szelektív MeAO-gátlót adnak hozzá. A betegeket a tünetek kontrollálásához és a mellékhatások minimálisra csökkgentéséhez szükséges legalacsonyabb dózison kell tartani. n

e

D li

opamin D2-receptor antagonisták, benzodiazepinek és izoniazid

A dopamin D2 receptor antagonisták (pl. fenotiazinek, butiraofenonok, riszperidon), benzodiazepinek és az izoniazid csökkenthetik a levodopa terápiás hatását. Az ilzyen gyógyszereket levodopával/karbidopával együtt

s o

zedő betegeket gondosan meg kell figyelni, hogy nehm csökken-e a terápiás hatás. Triciklusos antidepresszánsok a

A triciklikus antidepresszánsok és a levodompa/karbidopa egyidejű alkalmazásakor ritkán számoltak be mellékhatásokról, ideértve a hypertoniálot és a mozgászavart is.

a

Vérnyomáscsökkentő gyógyszerregk

Tünetekkel járó posturalisr h ypotensio fordult elő, ha a már bizonyos vérnyomáscsökkentőket szedő betegek kezelését levodopa- és edekarboxiláz-gátló kombinációjával egészítették ki. Ezzel a módosított hatóanyagleadású levzodopa/karbidopa gyógyszerkészítménnyel végzett kezelés dózistitrálási időszakában szükségessé válhats a vérnyomáscsökkentő gyógyszer dózisának módosítása.

y

A g

ntikolineróg hatású szerek y Az an tgikolinerg gyógyszerek szinergikusan működhetnek együtt a levodopával a remegés enyhítése érdAekében. Egyidejű alkalmazásuk azonban az akaratlan motoros zavarok súlyosbodását okozhatja. A késleltetett felszívódás miatt az antikolinerg gyógyszerek gyengíthetik a levodopa hatását. Szükség lehet a levodopa dózisának a módosítására. Fentoin és papaverin Ritkán beszámoltak arról, hogy a fentoin és a papaverin visszafordítja a levodopának a Parkinson-kórra gyakorolt jótékony hatásait. Az ilyen gyógyszereket levodopával/karbidopával együtt szedő betegeket gondosan meg kell figyelni, hogy nem marad-e el a terápiás hatás.

Katekol-O-metiltranszferáz (COMT) gátlók A módosított hatóanyagleadású levodopa/karbidopa kapszula és a COMT-gátlók, mint például az entakapon együttes alkalmazásának a hatásait nem vizsgálták. Entakapon hozzáadása a levodopához/karbidopához 30%-kal növeli a levodopa biohasznosulását. COMT-gátlókkal való egyidejű alkalmazás esetén szükség lehet a levodopa/karbidopa kapszulás gyógyszer adagjának csökkentésére. Vastartalmú sók

t

A levodopa/karbidopa és a vas-sók vagy a vas-sókat tartalmazó multivitaminok csak óvatosan alkalmazhatnók együtt. A vas-sók levodopával és karbidopával kelátokat képezhetnek. A vas-szulfátot tartalmazó ű

k z

észítményeket és a levodopát/karbidopát külön kell alkalmazni, olyan módon, hogy az alkalmazásosk között a lehető leghosszabb idő teljen el (lásd 4.2 pont). g

e

Kölcsönhatás alkohollal m

e

A Numient-nek legfeljebb 40%-os térfogatarányú (v/v) alkohollal való együttes alkallymazása in vivo nem eredményezi a levodopa vagy karbidopa hirtelen, nem tervezett felszabadulását („édózisdömping”).

Kölcsönhatás étellel e

g

Egészséges felnőtteknél a Numient szájon át történő alkalmazása magasn zsír- és kalóriatartalmú étel után a levodopa C értéket 21%-ra csökkentette, míg a levodopa teljes felsezívódásának mértéke (AUC ) hasonló max i inf volt (13%-kal növekedett), mint az éhgyomorra történő alkalmazálskor megfigyelt érték (lásd 5.2 pont). A

m a

agas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú ételek adása akár 2t órával késlelteti a levodopa felszívódását (lásd 4.2 pont). a

z

módosított hatóanyagleadású kemény kapszula tarhtalmának kis mennyiségű (pl. 2 evőkanálnyi) puha ételben, például almapürében, joghurtban vagy pud ingban elkeverve történő alkalmazását követően a

l a

evodopa felszívódásának sebessége és mértékbe hasonló volt, mint az éhgyomorra történő alkalmazáskor megfigyelt érték.

m

M o

ivel a levodopa és bizonyos aminosalvak versengenek egymással, a magas fehérjetartalmú ételek csökkenthetik a levodopa felszívódáasát.

A levodopa és karbidopa hatfáosa más gyógyszerek metabolizmusára

r

A levodopa és karbidopea gátló vagy indukáló hatását nem vizsgálták.

z

4.6 Termékenyység, terhesség és szoptatás

g

Terhesség ó

y

A lev ogdopa/karbidopa terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy koArlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Numient alkalmazása nem javallt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást, kivéve, ha az anya számára mutatkozó előnyök felülmúlják a magzatot fenyegető kockázatokat. Szoptatás A karbidopa kiválasztódik a patkányok anyatejében, de nem ismeretes, hogy a karbidopa vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Egyetlen Parkinson-kóros, szoptató nővel végzett vizsgálatban a levodopának a humán anyatejbe történő kiválasztódásáról számoltak be. A levodopának/karbidopának vagy

metabolitjaiknak az újszülött gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű információ áll rendelkezésre. A Numient alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Nem állnak rendelkezésre adatok a levodopa vagy karbidopa készítménynek az emberi termékenységre gyakorolt hatásairól. A levodopának a termékenységre gyakorolt hatását egerekkel végzett vizsgálatokban értékelték (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre t

n

A ű

Levodopa nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges z képességeket. Bizonyos mellékhatások, mint például az aluszékonyság és szédülés, amelyekről ezzesl a módosított hatóanyagleadású levodopa/karbidopa kapszulás gyógyszerkészítménnyel kapcsolatbagn számoltak be, befolyásolhatják néhány beteg gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükseéges képességeit. m

e

Azokat a betegeket, akik ezzel a módosított hatóanyagleadású levodopa/karbidopa klaypszulás gyógyszerkészítménnyel kezelnek, és álmosságot és/vagy hirtelen elalvási epizódéokat észlelnek, figyelmeztetni kell, hogy mindaddig tartózkodjanak a gépjárművezetéstől és azd olyan tevékenységek végzésétől, amelyeknél az éberség romlása saját magukat vagy másokat súlyeos sérülés kockázatának vagy életveszélynek teheti ki (pl. gépek kezelése), amíg az ilyen visszatérő epizgódok és az aluszékonyság meg nem szűnnek (lásd még a 4.4 pont). n

e

4 li

.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások a

t

A biztonságossági profil összefoglalása a

z

Numient-tel kapcsolatban leggyakrabban jelentet th mellékhatások az alábbiak voltak: egyenként a betegek megközelítőleg 12%-ánál előforduló hányinger; aszédülés; fejfájás és dyskinesia; és a betegek megközelítőleg 6%-ánál előforduló álmatlanság. A Numient-tebl végzett klinikai vizsgálatokban súlyos mellékhatásokról, például gastrointestinalis vérzésről (nem gmyakori) és allergiás ödémáról (nem gyakori) számoltak be. A levodopa/karbidopa gyógyszerek alkalmoazása esetén neuroleptikus malignus szindrómára és rhabdomyolysisre emlékeztető tüneteglyüttes fordulhat elő, habár Numient-tel végzett klinikai vizsgálatokban nem azonosítottak ilyen eseteket. a

A mellékhatások táblázatos ffeolsorolása

r

A mellékhatások szervrendszerek és előfordulási gyakoriság szerint csoportosítva vannak felsorolva (3. táblázat). A gyakorisázgok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10);

n s

em gyakori (≥1y/1000 - <1/100); ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre gálló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súólyosság szerint kerülnek megadásra.

y

g

A

1. táblázat: Mellékhatások

A Numient klinikai fejlesztése során megfigyelt mellékhatások

a)

Szervrendszeri Nagyon Gyakori Nem gyakori Nem ismert

kategória gyakori

Jó-, rosszindulatú Melanoma

és nem (lásd 4.4 pont)

meghatározott

daganatok t

(beleértve a n

cisztákat és ű

polipokat) z

s

Vérképzőszervi és Vérszegénység Agranuglocytosis, nyirokrendszeri thromebocytopenia, leukopenia

betegségek és m

tünetek e

Anyagcsere- és Súlycsökkenés Csökkent étvágyl, y táplálkozási súlygyarapodáés

betegségek és d

t e

ünetek g

Pszichiátriai Kognitív zavar, zavart Psznichotikus epizód, Öngyilkossági kórképek állapot hallucináció, eimpulzus kontroll kísérlet depresszió (lásd 4.5 pont), li zavar (lásd 4.4 pont), szorongás, különös álmtoak, (lásd 4.4 pont), tájékozódási zavar, álmatlanság a izgatottság dopaminerg z szabályozási zavar o szindróma, eufória, h fokozott libidó Idegrendszeri Dystonia, „on-off” jelenség, Görcsrohamok, Neuroleptikus betegségek és dyskibnesia, aluszékonyság, hirtelen elalvás malignus járászavar, szédülés, a (lásd 4.4 pont), szindróma (lásd 4.3

tünetek Pm

oarkinson-kór szájzár, nyugtalan és 4.4 pontok), l súlyosbodása, paraesthesia, láb szindróma ataxia a fejfájás, tremor

Szembetegségek és Homályos látás, Oculogyriás o diplopia, mydriasis, krízisek, latens

szemészeti tünetek f H

r orner-szindróma e aktiválódása, z blefarospasmus

s c) Szívbetegségek éys a Szívritmuszavar Palpitációk

szívvel kapcsoglatos (lásd 4.4 pont)

tünetek ó

y

Érbe teggségek és Orthostaticus hypotensio Ájulás, tüAnetek (lásd 4.4 és 4.9 pont), thrombophlebitis hypertonia (lásd 4.5 pont)

Légzőrendszeri, Nehézlégzés Rendellenes légzési mellkasi és minta, rekedtség

mediastinalis

betegségek és

tünetek

Emésztőrendszeri Hányinger Hasi fájdalom, székrekedés, Gastrointestinalis Sötét nyál, betegségek és hasmenés, szájszárazság, vérzés, peptikus fogcsikorgatás, fekély

tünetek hányás (lásd 4.4 pont), csuklás, nyálfolyás dysphagia, dyspepsia, dysgeusia, glossodynia, puffadás

A bőr és a bőr Hőhullámok, túlzott Allergiás ödéma, Henoch-Schönlein alatti szövet verejtékezés, kiütés viszketés purpura, (lásd 4.3 pont) (lásd 4.3 pont) csalánkiütés

betegségei és

(lásd 4.3 pont),

tünetei

hajhullás, t exanthema, sötét n színű verejték ű

A csont- és Izomgörcsök z

i s

zomrendszer, g

valamint a e

kötőszövet m

betegségei és

tünetei e

Vese- és húgyúti Vizeletretencéió Sötét színű vizelet,

betegségek és d vizelet

t e inkontinencia

ünetek

g

A nemi szervekkel n Priapizmus

és az emlőkkel e

k i

apcsolatos l

betegségek és ta

tünetek a

z

Általános tünetek, Elesés, perifériáos ödéma, Rosszullét Rekedtség az alkalmazás anginás mellhkasi fájdalom, asthenia, fá radtság

helyén fellépő a

reakciók b

Laboratóriumi és

e m Emelkedett AST, Emelkedett

gyéb vizsgálatok o k

e l ALT, LDH, arbamid-nitrogén,

redményei

a bilirubin, alkalikus-foszfatáz; rg vércukorszint, pozitív fo kreatinin, húgysav, Coomb-teszt; r alacsonyabb leukocyták és e hemoglobinérték és baktériumok a z hematokrit, véres vizeletben s vizelet

a y

) A Numient klinigkai fejlesztése során nem megfigyelt, de más levodopa/karbidopa gyógyszerek alkalmazása esetén jelentett mellékhatások.

1. Összetett kifeójezés, mint például a pitvarfibrilláció, pitvarlebegés, atrioventriculáris blokk, Tawara-szár blokk, sick sinus szindróma, bradycardia és

tachycardyia

g

KiAválasztott mellékhatások leírása Hirtelen elalvás A Numient aluszékonysággal és nagyon ritkán nappali aluszékonysággal és hirtelen elalvási epizódokkal társul.

Impulzus kontroll zavarok Kóros játékszenvedély, fokozott libidó, hiperszexualitás, kényszeres költekezés vagy vásárlás, falási rohamok és kényszeres evés, valamint dopamin szabályozási zavar szindróma alakulhat ki dopamin agonistákkal és/vagy egyéb, levodopát tartalmazó dopaminergekkel kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont). Laboratóriumi eredmények Levodopa/karbidopa kezelést kapó betegeknél nagyon ritkán beszámoltak tévesen diagnosztizált phaeochromocytoma esetekről is. A levodopa vagy levodopa/karbidopa kezelést kapó betegeknél a plazma és vizelet katekolamin- és azok metabolitjai szintjeinek értelmezésekor körültekintően kell eljárni. Feltételezett mellékhatások bejelentése t

n

A ű

gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontozs eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan monitoroznilehessen. Az s egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság régszére az

1. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. e

m

e

4.9 Túladagolás ly

Tünetek és jelek d

e

A levodopa/DDC-gátló túladagolás akut tünetei várhatóan a túlzott mértékgű dopaminerg stimulációból származnak. Néhány grammos adag központi idegrendszeri zavarokat enredményezhet, megnövelheti a szív-

é e

s érrendszeri zavarok (pl. a hypotensio, sinus tachycardia) valószíin űségét, és nagyobb dózisok esetén sokkal súlyosabb pszichiátriai problémákat eredményezhet. A levodopa tlúladagolása a dopaminerg túlstimulálás

m a

ásodlagos következményeként szisztémás szövődményekkelt járhat.

a

K z

ezelés o

A levodopa/DDC készítmények akut túladagolásán ak ellátása azonos a levodopa akut túladagolásának

e a

llátásához. A piridoxin nem alkalmas e kombbinált gyógyszer hatásainak megfordítására. EKG monitorozást kell kezdeni, és a beteget gondosan obeszerválni kell a ritmuszavarok lehetséges kialakulása miatt. Amennyiben szükséges, a betegnek megfemlelő antiarrhytmiás kezelést kell adni. További kezelésről a klinikai

j lo

avallatok vagy az országos toxikológiai központ (ha van ilyen) utasításai szerint kell gondoskodni.

a

5. FARMAKOLÓGIAIf ToULAJDONSÁGOK

r

5.1 Farmakodinámeiás tulajdonságok

z

F s

armakoterápiásy csoport: Parkinson-kór elleni gyógyszerek, dopaminerg szerek, ATC kód: N04BA02

g

Hatásmechaónizmus

y

A lev ogdopa a dopamin előanyaga, és dopaminpótló kezelésként adják a Parkinson-kór kezelése során.

A

A karbidopa perifériás aromás aminosav dekarboxiláz-gátló. Ez megakadályozza a levodopa dopaminná való metabolizmusát a perifériás vérkeringésben, biztosítva, hogy a dózis nagyobb arányban juthasson el az agyba, ahol a dopamin kifejti a terápiás hatását. Karbidopával való együttes adagolása esetén alacsonyabb levodopa dózis alkalmazható, ami csökkenti a perifériás mellékhatások előfordulási gyakoriságát és súlyosságát.

Farmakodinámiás hatások Ha a levodopát szájon át alkalmazzák, gyorsan dopaminná dekarboxilálódik az extracerebralis szövetekben, ezért a beadott dózisnak csak egy kis része szállítódik át változatlanul a központi idegrendszerbe. Emiatt magas levodopa dózisokra van szükség a megfelelő terápiás hatás eléréséhez, és ez gyakran szédüléssel és egyéb mellékhatásokkal járhat együtt, amelyek közül néhány az extracerebralis szövetekben képződött dopaminnak tulajdonítható. A karbidopa gátolja a levodopa perifériás dekarboxilációját. Nem lép át a vér-agy gáton, és nem befolyásolja a levodopa metabolizációját a központi idegrendszerben. Mivel dekarboxiláz-gátló aktivitása az extracerebralis szövetekre korlátozódik, a karbidopa levodopával való együttes alkalmazása lehetővé teszi, t hogy nagyobb mennyiségű levodopa jusson az agyba. A karbidopa hozzáadása a levodopához csökkenti a n levodopa dekarboxilációja miatti perifériás hatásokat (hányinger, hányás). A karbidopa azonban nem ű

c z

sökkenti a levodopa központi idegrendszeri hatásai által okozott mellékhatásokat. s

g

Klinikai hatásosság és biztonságosság e

m

Levodopa kezelésben még nem részesült Parkinson-kóros betegek e APEX-PD ly A Numient hatásosságát 38,1 korai stádiumú Parkinson-kóros beteggel végzett, raéndomizált, kettős vak, placebo-kontrollos, rögzített dózisú, párhuzamos csoportos, 30 hetes klinikai vidzsgálatban állapították meg, akiknél a betegség medián időtartama 1 év volt, és korábban korlátozott méretékben vagy egyáltalán nem kezelték őket levodopával és dopamin agonistákkal. A betegek a vizsgálatg alatt változatlan dózisban folytatták a Parkinson-kór elleni gyógyszerek egyidejű szedését. Az alknalmas betegeket (1:1:1:1 arányban)

r e

andomizálták placebo vagy a három rögzített levodopa/karbidopa id ózis (145 mg/36,25 mg, 245 mg/61,25 mg, vagy 390 mg/97,5 mg) egyikének naponta hárolmszor történő szedésére. A betegek nem

k a

aphattak kiegészítésül levodopát vagy katekol-O-metiltransztferáz (COMT) gátlókat. A módosított hatóanyagleadású levodopa/karbidopa gyógyszert kapó beteagek a kezelést 95 mg levodopa/23,75 mg

k z

arbidopa dózissal kezdték, naponta háromszor. A dóziost a 4. naptól kezdve emelték, és a legnagyobb céldózist (390 mg levodopa/97,5 mg karbidopa napohnta háromszor a 22. napon érték el.

A a

z elsődleges hatásossági végpont az Egységebsített Parkinson-kór értékelő skála (Unified Parkinson’ s Disease Rating Scale, UPDRS) II. része (mindennapi tevékenységek) pontszámának plusz a III. rész motoros pontszámának a kiindulási értékhmez viszonyított átlagos változása volt a 30. héten vagy a kezelés

i lo

dő előtti befejezésekor. Mindhárom módosított hatóanyagleadású levodopa/karbidopa kezelés statisztikailag szignifikánsan hatásosabb volt a placaebóhoz képest az elsődleges paraméterre (4. táblázat).

1. táblázat: Az UPDRS II. réfsoze plusz a III. része pontszámának átlagos változása a kiindulási értékhez

képest a 30. hré ten (vagy az idő előtti befejezéskor) levodopa kezelésben még nem részesült, Parkinson-ekóros betegeknél (APEX-PD) z a

s )

y Átlagos UPDRS pontszám (II. rész és III. rész)

g Változás a kiindulási értékhez

ó Kiindulbási 30. hét képest a 30. héten

y K ) c)

ezelés érték (vagy idő előtti befejezés) (vagy idő előtti befejezéskor)

g

APlacebo d 36,5 35,9 −0,6

) e)

Numient 145 mg 36,1 24,4 -11,7

d) e)

Numient 245 mg 38,2 25,3 -12,9

d) e)

Numient 390 mg 36,3 21,4 -14,9

1. Az UPDRS esetében a nagyobb pontszámok súlyosabb zavart jeleznek
2. Minden érték a kezelni szándékozott populációból származó azon 361 betegen alapul, akik érvényes vizsgálat végi értékkel rendelkeznek
3. A negatív számok a kiindulási értékhez viszonyított javulást jelzik
4. Naponta háromszor
5. A p-érték kisebb mint 0,05 a placebóhoz képest

Előrehaladott-Parkinson-kóros betegek Az előrehaladott stádiumú Parkinson-kóros betegeknél értékelték a Numient hatásosságát és biztonságosságát 2 kettős-vak, aktívkontrollos vizsgálatban: párhuzamos ADVANCE-PD vizsgálat (IPX066-B09-02 vizsgálat; 22 hét) és keresztezett elrendezésű ASCEND-PD vizsgálat (IPX066-B09-06 vizsgálat 1. rész; 11 hét). Mindkét vizsgálatban az elsődleges végpont az éber órák alatti „off” idők százaléka volt. A fő másodlagos végpontok közé tartozott az “off” idő, az “on” idő nyugtalanító dyskinesia nélkül és az UPDRS II+III. rész pontszáma. Az ADVANCE-PD vizsgálatban értékelték a klinikai változás összbenyomását is.

t

ADVANCE-PD n Az ADVANCE-PD vizsgálat egy 22 hetes vizsgálat, amely 3 hetes vizsgálat előtti azonnali hatóanyagleaűdású

l z

evodopa/karbidopa kezelés dózisbeállításából áll egy 6 hetes Numient-re való átállást megelőzően. sEzután a betegeket egy kettős-vak, 13 hetes vizsgálati kezelési időszakban valamelyik optimalizált azonnagli hatóanyagleadású levodop/karbidopa kezelésre vagy Numient-re randomizálták. Összesen 471e bevont betegnél kapta a legalább napi 400 mg-os stabil, fenntartó levodopa adagot a vizsgálatba vamló belépés előtt. Az egyidejűleg alkalmazott Parkinson-kór elleni gyógyszerek dózisát stabilan tartották. A betegeket vagy Numient vagy pedig egy azonnali hatóanyagleadású levodopa/karbidopa komparátor gyeógyszer szedésére

r ly

andomizálták a beállítási vagy átállítási időszakok során megállapított dózisban. A betegek a vizsgálat során nem kaphattak kiegészítésül levodopa/karbidopa vagy katekol-O-metiltranszferázé (COMT) gátló készítményeket. Összesen 393 beteget randomizáltak (átlagéletkoruk 63,2 év; 6d5%-uk férfi).

e

A g

SCEND-PD n Az ASCEND-PD vizsgálat egy randomizált, kettős vak, 2 kezeléses , e2 periódusú, keresztezett elrendezésű vizsgálat volt, amelybe 110 beteget választottak be, akik legalább lniapi 400 mg levodopát tartalmazó levodopa/karbidopa/entakapon (LCE) változatlan adagolású fetnantartó dózist kaptak. A minimális adagolási gyakoriság legalább 4 hétig a napi négyszeri adag volt, a vizasgálatba való belépéskor. A betegek a vizsgálat alatt változatlan dózisban folytatták a Parkinson-kór ellenzi gyógyszerek egyidejű szedését. Az LCE adagolását egy 6 hetes időszakon keresztül Numient-reo állították át. Ezen dózisátállítást követően 91 beteget (átlagéletkor 64,1; 75%-uk férfi) randomizáltak Nu mhient-re, amit a vizsgálat előtti LCE adása követett, vagy fordítva. Az összes hatásossági adat alapja az a 8a4 beteg, akik befejezték a vizsgálatot, kivéve a betegnapló adatokat, amely 83 betegen alapul. Minden kebttős-vak vizsgálati időszak 2 hétig tartott, minden beteg nyílt elrendezésben Numient kezelést kapott 1 hmétig.

lo

A randomizált betegeknél a leggyakrabban feljegyzett, egyidejűleg alkalmazott Parkinson-kór elleni gyógyszerek dopaminagonisták r(6g4%) és MAO-gátlók (37%) voltak.

o

Eredmények f A főbb vizsgálati eredménryek az 5. táblázatban vannak összefoglalva.

e

z

s

y

g

ó

y

g

A

1. táblázat: A vizsgálatok főbb eredményei előrehaladott Parkinson-kórban

Vizsgálat ADVANCE-PD ASCEND-PD (keresztezett)

Betegek száma

A vizsgálatba belépett betegek száma 471 110 Átállított betegek száma 450 110 Randomizált betegek száma 393 91 A vizsgáaltot befejező betegek száma 368 84

Randomizált betegek jellemzői

Kor [év (SD)] 63,2 (9,4) 64,1 (9,3) t A Parkinson-kór időtartama [év (SD)] 7,4 (4,5) 10,0 (5,3) n

Eredmények ű

Vizsgálati karok Numient IR L-dopa† Numient LzCE

s

n=201 n=192 n=84 g Dózis (mg), medián (tartomány) 1330 800 1495 e 600 (570; 5390) (400; 2000) (735; 4900) m (400; 1600)

„Off” idő százaléka

K e

iindulás, átlag 36,9% 36,0% y 36,1% Végpont, átlag 23,8% 29,8% 24l,0% 32,5%

K é

ülönbség (95%-os CI) -5,8% (-8,8; -2,7) d -8,6% (-12,4; -4,7) p-érték < 0,0001 e < 0,0001

„Off” idő (óra)* g

Kiindulás, átlag 6,1 5,9 n 5,9

V e

áltozás a végpontnál -2,2 -1i, 0 -2,1 -0,7 Különbség (95%-os CI) -1,0 (-1,5; -0,5l) -1,4 (-2,1; -0,8)

p ta

-érték < 0,0001 < 0,0001

„On” idő nyugtalanító dyskinesia nélkül (óra)* a

K z

iindulás, átlag 10,0 o 10,1 9,8 Változás a végpontnál +1 ,9h +0,8 +1,5 +0,1 Különbség (95%-os CI) a 1,0 (0,5; 1,5) 1,4 (0,7; 2,0) p-érték b 0,0002 < 0,0001

UPDRSII-III pontszám m

Kiindulás, átlag lo 32,3 32,4 32,0 Változás a végpontnál a -5,7 -2,1 -2,7 -0,3 Különbség (95%-os CI) rg -4,0 (-5,9; -2,0) -2,6 (-4,8; -0,4) p-érték o < 0,0001 0,0233

Reszponder analízis f

≥ 1 óra javulás az “off” időbren (95%-os CI) 63,2% 45,3% 64,0% 50,0%

e (

z 56,5; 69,9) (38,3; 52,4) (54,1; 74,0) (39,6; 60,5) p-érték s < 0,0001 0,0094 CGI-C sokat javulyt (95%-os CI) 40,0% 13,7% N/A N/A

g (

ó 33,2; 46,8) (8,8; 18,6) p-éyrték < 0,0001 N/A

Rövidít ésgek: CGI-C: klinikai változás összbenyomása a kiindulástól; CI: konfidenciaintervallum; IR: azonnali hatóanyagleadású; LCE:

LevAodopa/karbidopa/entakapon; L-dopa†: Levodopa/karbidopa; LS: legkisebb négyzetek; PD: Parkinson-kór; SD: szórás; N/A: nincs adat; óra: óra;

év: év.

*Az-ADVANCE-PD vizsgálatban a vizsgálat végéhez kovariancia elemzési (ANCOVA) modellt használtak a kezelés ésa vizsgáló központok esetén

fő hatásokként, és kovariánsként vizsgáló központ és kiindulás szerinti interakciós feltételt a kezeléshez.

Az ASCEND-PD vizsgálatban az adatokat standard kevert-modellű variancia elemzéssel elemezték. Fix hatások voltak a kezelés, a szekvencia és az

időszak, random hatások voltak az alanyokon belüli és alanyok közti faktorok. Nem volt bizonyíték az időszak, a szekvencia/átvitel hatásaira az

ASCEND-PD vizsgálatban (p-értékek mindegyike > 0,10).

Gyermekek

Levodopa (ng/ml)

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Numient vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az idiopathiás Parkinson-kór kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Levodopa t A Numient farmakokinetikáját egyszeri dózisok egészséges alanyoknak történő adagolását, valamint egyszneri

é ű

s többszörös dózisok Parkinson-kóros betegeknek történő adagolását követően értékelték. Az egyszerzi dózis farmakokinetikáját egészséges felnőtteknél 195 mg levodopát/48,75 mg karbidopát tartalmazó 2 Nusmient kapszula szájon át történő alkalmazását követően az 1. ábra mutatja be. g

e

1. ábra: A levodopa plazmakoncentrációinak átlagos koncentráció-idő profiljai 22 felnőttn éml, 195 mg

levodopát/48,75 mg karbidopát tartalmazó 2 Numient kapszula dózisának egyszeri, száejon át történő alkalmazását követően ly

e

g

n

e

li

				a z o
			a m
		lIodő	(óra)
	aN g		umient 2x195	mg

r

r

A betegeknél a Numienet-ből származó levodopa biohasznosulása mintegy 70% volt az azonnali

h z

atóanyagleadású lsevodopa/karbidopa készítményhez képest. A komparátor dózisoknál a Numient olyan levodopa csúcskyoncentrációt (Cmax) eredményez, amely 30%-a az azonnali hatóanyagleadású levodopa/karbgidopa csúcskoncentrációjának. Az egy óra után mért csúcsértéket követően a plazmakoncóentrációk értéke 4–5 óráig állandó marad, mielőtt csökkenne. A plazma csúcskoncentráció 4,5 órán byelül alakul ki. A Parkinson-kórban szenvedő betegeknél a többszöri dózis farmakokinetikája

h g

ason ló volt az egyszeri dózis farmakokinetikájához, vagyis minimális mennyiségű levodopa halmozódott felA a módosított hatóanyagleadású levodopa/karbidopa gyógyszerből. A betegeknek adott többszöri dózist követően a módosított hatóanyagleadású levodopa/karbidopa készítmény levodopa plazmakoncentrációjának ingadozásai csökkentek, 1,5-es csúcs-mélypont fluktuációs indexet eredményezve, minimális levodopa-felhalmozódás mellett.

Karbidopa A módosított hatóanyagleadású levodopa/karbidopa gyógyszer szájon át történő alkalmazását követően a maximális koncentráció körülbelül 3,5 óra után alakult ki. A karbidopa ezen gyógyszerből származó biohasznosulása az azonnali hatóanyagleadású levodopa és karbidopa tablettákhoz képest körülbelül 50% volt. Táplálékkal kapcsolatos hatások Egészséges felnőtteknél a módosított hatóanyagleadású levodopa/karbidopa gyógyszer szájon át történő alkalmazása magas zsír- és kalóriatartalmú étel után a levodopa Cmax értéket 21%-ra csökkentette. A levodopa teljes felszívódásának mértéke (AUCinf) hasonló volt (13%-kal növekedett), mint az éhgyomorra t történő alkalmazáskor megfigyelt érték. A magas zsír- és kalóriatartalmú étellel való alkalmazás legfeljebbn 2 órával késlelteti a levodopa felszívódását. ű

z

s

A módosított hatóanyagleadású kemény kapszula tartalmának kis mennyiségű puha ételben, példágul almapürében elkeverve történő alkalmazását követően a levodopa felszívódásának sebessége ées mértéke hasonló volt, mint az éhgyomorra történő alkalmazáskor megfigyelt érték. m

e

Mivel a levodopa és bizonyos aminosavak versengenek egymással, a magas fehérjetlayrtalmú ételek csökkenthetik a levodopa felszívódását. é

Eloszlás e

g

Levodopa n A levodopa csak kis mértékben (10–30%) kötődik a plazmafehérjéh eez. A nagy molekulasúlyú semleges

a li

minosavak aktív transzporterei átjuttatják a levodopát a vér-agy gáton.

Karbidopa a A karbidopa körülbelül 36%-a kötődik a plazmafehérjékhzez. A klinikailag releváns dózisoknál a karbidopa nem hatol át a vér-agy gáton. o

Biotranszformáció a

Levodopa m A levodopa nagymértékben metabolizálloódik különböző metabolitokra. A két fő metabolikus útvonal a dopa-dekarboxiláz (DDC) által végzaett dekarboxiláció és katekol-O-metiltranszferáz (COMT) által végrehajtott O-metilálás. A vizelregtben történő teljes kiválasztódás kevesebb mint 10%-a a változatlan formában lévő levodopa. A Pfaorkinson-kór ellenes hatásért felelős hatóanyag, a levodopa terminális fázis eliminációs felezési ideje ra karbidopa jelenlétében körülbelül 2 óra.

e

Karbidopa z A karbidopa két fős metabolitra bomlik: α-metil-3-metoxi-4-hidroxi-fenil-propionsavra és α-metil-3,

4 y

-dihidroxi-fegnil-propionsavra. Ez a két metabolit elsődlegesen változatlan formában vagy glukuronidként választódikó ki a vizeletben. A vizeletben történő teljes kiválasztódás 30%-a a változatlan formában lévő karbidopay. A karbidopa terminális fázis eliminációs felezési ideje körülbelül 2 óra.

g

DóAzis linearitás A Numient a levodopa 95 mg–245 mg közötti dózistartományában dózisfüggő farmakokinetikát mutat mind a karbidopa, mind a levodopa esetén. Vesekárosodás A vesén keresztül kiválasztódott változatlan formájú levodopa a clearance-nek csak mintegy 10%-a. Ezért a veseműködés károsodásának a levodopa expozíciójára gyakorolt hatása kismértékű lehet. A módosított

hatóanyagleadású levodopa/karbidopa készítményt körültekintően kell alkalmazni súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknek adagolt levodopa és karbidopa farmakokinetikájával kapcsolatban nem végeztek vizsgálatokat (lásd 4.2 pont). A módosított hatóanyagleadású levodopa/karbidopa készítményt körültekintően kell alkalmazni súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Gyermekek

t

A gyermekeknek Numient formájában alkalmazott levodopa és karbidopa farmakokinetikájával kapcsolatbnan nem végeztek vizsgálatokat. ű

z

I s

dősek g

e

Olyan betegeken végzett farmakokinetikai vizsgálatokban, akiknek egyszeri Numient dózismt adagoltak, a levodopa szisztémás expozíciója általában növekedett az életkor növekedésével, az AUC é rtékek átlagosan

k e

örülbelül 15%-kal voltak magasabbak az idősebb (≥ 65 éves), mint a fiatalabb vizsgyálati alanyoknál (< 65 év). l

N d

em e

g

Levodopa n Parkinson-kóros betegeknek adagolt egyszeri Numient dózist követ ően a levodopa plazma AUC és a Cmax értékei magasabbak voltak a nőknél, mint a férfiaknál (átlagosan azi AUC 37%-kal és a C 35%-kal). Ezek l max a különbségek elsődlegesen a nők kisebb testsúlyával magyarátzahatók.

a

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredmzényei

o

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, i shmételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem kalinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különlebges kockázat nem várható.

m

Reprodukciós toxicitás lo

a

Mind a levodopa, mind a karbidropga és levodopa kombináció visceralis és skeletalis fejlődési rendellenességeket okozott nyoulaknál.

f

Az önmagában vagy karbridopával kombináltan alkalmazott levodopával egerek, patkányok vagy majmok

k e

örében végzett isméztelt dózisú toxikológiai vizsgálatokban a hím vagy a nőstény nemi szervekre gyakorolt hatásokat nem figyseltek meg. A levodopáról azonban kimutatták, hogy enyhén befolyásolja a hím patkányok párzási viselkedéysét.

g

ó

6 y

. GgYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

A

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatartalom Mikrokristályos cellulóz Mannit Borkősav Etil-cellulóz Hipromellóz

Karboximetil-keményítő-nátrium Nátrium-lauril-szulfát Povidon Talkum Metakrilsav-metil-metakrilát kopolimerek (1:1) Metakrilsav- metil-metakrilát kopolimerek (1:2) Trietil-citrát Kroszkarmellóz-nátrium Magnézium-sztearát Kapszula héj t

n

I ű

ndigokármin (E132), lakk z Sárga vas-oxid (E172) s Titán-dioxid (E171) g Zselatin e

m

Jelölőfesték e

SB-6018 kék tinta é Sellak (E904) d Propilén-glikol e Indigokármin (E132), lakk g

n

6 e

.2 Inkompatibilitások li

a

Nem értelmezhető. t

a

6 z

.3 Felhasználhatósági időtartam o

30 hónap a

90 nap az első felbontás után m

o

6.4 Különleges tárolási előírások l

a

L rg

egfeljebb 30°C-on tárolandó. A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. fo

r

A gyógyszer első felbonetás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

z

6 s

.5 Csomagoylás típusa és kiszerelése

g

Átlátszatlanó, fehér, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály polipropilén csavaros kupakkal. A páramegkötő benne vany a tartályban.

g

EgAy tartály, amely 25, 100 vagy 240 módosított hatóanyagleadású kemény kapszulát tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó hatályos előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Amneal Pharma Europe Ltd 70 Sir John Rogerson’s Quay Dublin 2 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

Numient 95 mg/23,75 mg módosított hatóanyagleadású kemény kapszula t

n

E ű

U/1/15/1044/001 (25 módosított hatóanyagleadású kemény kapszula) z EU/1/15/1044/002 (100 módosított hatóanyagleadású kemény kapszula) s EU/1/15/1044/003 (240 módosított hatóanyagleadású kemény kapszula) g

e

Numient 145 mg/36,25 mg módosított hatóanyagleadású kemény kapszula m

e

EU/1/15/1044/004 (25 módosított hatóanyagleadású kemény kapszula) ly EU/1/15/1044/005 (100 módosított hatóanyagleadású kemény kapszula) é EU/1/15/1044/006 (240 módosított hatóanyagleadású kemény kapszula) d

e

Numient 195 mg/48,75 mg módosított hatóanyagleadású kemény kapszulag

n

E e

U/1/15/1044/007 (25 módosított hatóanyagleadású kemény kapslziula) EU/1/15/1044/008 (100 módosított hatóanyagleadású kemény kaapszula) EU/1/15/1044/009 (240 módosított hatóanyagleadású keményt kapszula)

a

N z

umient 245 mg/61,25 mg módosított hatóanyagleadáosú kemény kapszula

EU/1/15/1044/010 (25 módosított hatóanyagleadaású kemény kapszula) EU/1/15/1044/011 (100 módosított hatóanyagbleadású kemény kapszula) EU/1/15/1044/012 (240 módosított hatóanmyagleadású kemény kapszula)

o

l

9 a

. A FORGALOMBA HOZAgTALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA r

A

forgalomba hozatali engredély első kiadásának dátuma: 2015. November 19.

e

z

1 s

0. A SZÖVEyG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

g

A gyógyszeórről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://wwyw.ema.europa.eu) található.

g

A