Nustendi 180 mg/10 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Nustendi 180 mg/10 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

180 mg bempedoinsavat és 10 mg ezetimibet tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok) 71,6 mg laktózt tartalmaz 180 mg/10 mg-os filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta. Kék, ovális, körülbelül 15,00 mm hosszú, 7,00 mm széles és 5,00 mm magas filmtabletta, egyik oldalán „818”, másik oldalán „ESP” mélynyomású jelöléssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hypercholesterinaemia és kevert dyslipidaemia A Nustendi primer hypercholesterinaemiában (heterozigóta familiáris és nem familiáris) vagy kevert dyslipidaemiában szenvedő felnőttek kezelésére javallott, a diéta kiegészítéseként:

• egy sztatinnal kombinálva olyan betegeknél, akiknél a sztatin még tolerálható maximális

dózisával és ezetimibbel nem lehet elérni a kis denzitású lipoprotein koleszterin (LDL-C) célértékét (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont);

• önmagában olyan betegeknél, akik nem tolerálják a sztatinokat, illetve akiknél a sztatinok

ellenjavalltak, és akiknél az önmagában alkalmazott ezetimibbel nem lehet elérni az LDLkoleszterin célértékét;

• olyan betegeknél, akiket külön tablettában adott bempedoinsav és ezetimib kombinációjával

már kezelnek, sztatinnal vagy anélkül. Cardiovascularis betegség A Nustendi olyan felnőttek kezelésére javallott, akiknél már kialakult az atheroscleroticus cardiovascularis betegség – vagy ennek nagy a kockázata – a cardiovascularis kockázat csökkentésére az LDL-C-szint csökkentése révén, más kockázati tényezők korrekciójának kiegészítéseként:

• egy sztatin még tolerálható maximális dózisával kezelt, és a kiegészítő ezetimib-terápiával sem

megfelelően kontrollált betegeknél, vagy

• olyan betegeknél, akik nem tolerálják a sztatinokat, vagy akiknél a sztatinok ellenjavalltak, és

ezetimib-terápiával nem megfelelően kontrolláltak, vagy

• olyan betegeknél, akik már szednek bempedoinsavat és ezetimibet külön tablettaként.

Az LDL-C-re, a cardiovascularis eseményekre és a vizsgált populációkra gyakorolt hatásokkal kapcsolatos klinikai vizsgálati eredményeket lásd az 5.1 pontban.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás A Nustendi ajánlott dózisa egy 180 mg/10 mg-os filmtabletta naponta egyszer. Együttes alkalmazás epesavkötő gyantákkal A Nustendi-t legalább 2 órával az epesavkötő gyanta beadása előtt, vagy legalább 4 órával utána kell alkalmazni. Egyidejű alkalmazás szimvasztatinnal Szimvasztatin és a Nustendi egyidejű alkalmazása esetén a szimvasztatin dózisát napi 20 mg-ra kell korlátozni (vagy 40 mg-ra súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő és nagy cardiovascularis kockázatú betegeknél, akiknél a kisebb dózisokkal nem érték el a terápiás célt, és akiknél az előnyök várhatóan meghaladják a lehetséges kockázatokat) (lásd 4.4 és 4.5 pont). Különleges betegcsoportok Idősek Az időseknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre súlyos vesekárosodásban (meghatározás 2 szerint a glomerulusfiltrációs ráta [eGFR] <30 ml/perc/1,73 m ) szenvedő betegekről és végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dializált betegekről (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél fokozott ellenőrzés szükséges a Nustendi alkalmazása során a mellékhatások észlelése érdekében (lásd 4.4 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek Enyhe májkárosodásban (Child–Pugh A) szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Az ezetimib fokozott expozíciója által okozott, ismeretlen hatások miatt nem javasolt a Nustendi alkalmazása közepesen súlyos (Child–Pugh B) vagy súlyos (Child–Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A Nustendi biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A filmtablettát szájon át kell bevenni, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül. A tablettát egészben kell lenyelni.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

•	Terhesség (lásd 4.6 pont).
•	40 mg-nál nagyobb napi dózisú szimvasztatin egyidejű alkalmazása (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont).
•	A Nustendi egyidejű alkalmazása sztatinnal ellenjavallt aktív májbetegség vagy a

szérumtranszaminázok szintjének ismeretlen eredetű, tartós emelkedése esetén.

• A Nustendi és bármely sztatin egyidejű alkalmazása esetén el kell olvasni az adott sztatin-

készítmény alkalmazási előírását.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A myopathia lehetséges kockázata a sztatinok egyidejű alkalmazása esetén A bempedoinsav növeli a sztatinok plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont). A sztatinok esetenként myopathiát okoznak. Ritka esetekben a myopathia jelentkezhet rhabdomyolysis formájában a myoglobinuria következtében kialakult akut veseelégtelenséggel együtt vagy anélkül, és halálos kimenetelű is lehet. Az ezetimib alkalmazásával kapcsolatosan a forgalomba hozatal után nagyon ritka esetekben myopathiáról és rhabdomylolysisről számoltak be. A legtöbb olyan beteg, akinél rhabdomyolysis alakult ki, az ezetimibbel egyidejűleg valamilyen sztatint is szedett. A Nustendi-t sztatin kiegészítéseként kapó betegeket ellenőrizni kell a nagy dózisú sztatinok alkalmazása miatti mellékhatások észlelése érdekében. Minden beteget, aki sztatin mellett kapja a Nustendi-t, fel kell világosítani a myopathia potenciális, megnövekedett kockázatáról, és fel kell hívni a figyelmét, hogy haladéktalanul keresse fel kezelőorvosát, ha megmagyarázhatatlan izomfájdalmat, -érzékenységet vagy -gyengeséget tapasztal. Amennyiben a Nustendi és valamely sztatin együttes alkalmazása során ilyen tünetek jelentkeznek, mérlegelni kell az adott sztatin maximális dózisának csökkentését vagy egy másik sztatin alkalmazását, illetve a Nustendi-kezelés felfüggesztését és egy másik lipidszintcsökkentő kezelés megkezdését a lipidszintek és a mellékhatások szoros ellenőrzése mellett. Amennyiben a myopathiát a kreatin-foszfokináz- (CPK-) szint a normálérték felső határának 10-szeresét meghaladó értéke is igazolja, azonnal fel kell függeszteni a Nustendi és a beteg által egyidejűleg szedett sztatin alkalmazását. Bempedoinsav és 40 mg szimvasztatin tartalmú alapkezelés alkalmazásával kapcsolatosan ritkán myositisről és a normálérték felső határának 10-szeresét meghaladó CPK-szintről számoltak be. A Nustendi-vel egyidejűleg 40 mg-ot meghaladó dózisú szimvasztatin nem alkalmazható (lásd 4.2 és 4.3 pont). Emelkedett szérumhúgysavszint A bempedoinsav megemelheti a szérumhúgysavszintet a renalis tubularis OAT2 gátlása révén, illetve hirtelen hyperurikaemiát idézhet elő vagy súlyosbíthatja azt, és köszvényt válthat ki olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében köszvény szerepel vagy köszvényre hajlamosak (lásd 4.8 pont). A Nustendi-kezelést abba kell hagyni, ha köszvény tüneteivel társuló hyperurikaemia jelentkezik. Emelkedett májenzimszintek Klinikai vizsgálatokban a májenzimek közül a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT, ALAT) és a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT, ASAT) szintjének a normálérték felső határának 3-szorosát meghaladó emelkedéséről számoltak be a bempedoinsav alkalmazásával kapcsolatosan. Ez a növekedés tünetmentes volt, és nem társult a bilirubinszint normálérték felső határának 2-szeresét elérő vagy meghaladó emelkedésével, illetve cholestasissal, és a kezelés folytatása vagy felfüggesztése esetén visszatért a kiindulási értékre. Kontrollos, egyidejű alkalmazással végzett vizsgálatokban az ezetimibbel és sztatinnal kezelt betegeknél a transzaminázszintek (a normálérték felső határának 3szorosát elérő vagy meghaladó) növekedését figyelték meg. A kezelés megkezdésekor májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. A Nustendi-kezelést abba kell hagyni, amennyiben tartósan fennmarad a normálérték felső határának 3-szorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedés (lásd 4.3 és 4.8 pont). Vesekárosodás Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a bempedoinsav alkalmazásával kapcsolatban súlyos (a 2 meghatározás szerint eGFR <30 ml/perc/1,73 m ) vesekárosodásban szenvedő betegekről és végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dializált betegekről (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél fokozott ellenőrzés lehet indokolt a Nustendi alkalmazása során a mellékhatások észlelése érdekében.

Májkárosodás Közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B és C) szenvedő betegeknél a megnövekedett ezetimib-expozíció ismeretlen hatásai miatt a Nustendi alkalmazása nem javasolt (lásd 5.2 pont). Fibrátok egyidejű alkalmazása Fibrát és a bempedoinsav egyidejű alkalmazása egyes betegeknél a trigliceridszint emelkedéséhez és a HDL-koleszterin szintjének csökkenéséhez vezetett a klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő jelentések szerint. A HDL-koleszterin- és a trigliceridszintet monitorozni kell (lásd 4.5 pont). Amennyiben cholelithiasis gyanúja merül fel a Nustendi-vel és fenofibráttal kezelt betegeknél, az epehólyag kivizsgálása javasolt, és a kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.5 és 4.8 pont). A fibráttal egyidejűleg alkalmazott ezetimib hatásosságát és biztonságosságát nem igazolták. Ciklosporin Körültekintően kell eljárni a Nustendi-kezelés elkezdésekor ciklosporin egyidejű alkalmazása esetén. A Nustendi-vel és ciklosporinnal kezelt betegeknél ellenőrizni kell a ciklosporin-koncentrációt (lásd 4.5 pont). Antikoagulánsok Amennyiben a Nustendi-t warfarinnal, más kumarin antikoagulánsokkal, illetve fluindionnal együtt alkalmazzák, az INR-t (nemzetközi normalizált arány) megfelelő módon ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont). Fogamzásgátlás fogamzóképes nőknél A fogamzóképes nők kezelésének megkezdése előtt megfelelő tanácsot kell adni a hatékony fogamzásgátló módszerekre vonatkozóan, és hatékony fogamzásgátlást kell kezdeni. Az ösztrogén alapú orális fogamzásgátlót szedő betegeket tájékoztatni kell arról, hogy hasmenés és/vagy hányás miatt a gyógyszer hatékonysága csökkenhet. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz és hagyják abba a kezelést, ha terhességet terveznek vagy teherbe esnek (lásd 4.6 pont). Cardiovascularis betegség szempontjából nagy kockázatú betegek A bempedoinsav és ezetimib fix kombinációjú készítmény nagy cardiovascularis kockázatú betegeknél történő alkalmazására vonatkozó bizonyítékok csak a lipidcsökkentő hatásról állnak rendelkezésre, az ezetimibbel kapcsolatos cardiovascularis kockázatcsökkentési becslés hiányzik az elsődleges prevencióban részesülő betegeknél (lásd 5.1 pont). Segédanyagok A Nustendi laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 180 mg/10 mg-os filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Nustendi-vel specifikus farmakokinetikai interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A Nustendi alkalmazásakor a bempedoinsavval, illetve az ezetimibbel végzett vizsgálatokban azonosított gyógyszerkölcsönhatások léphetnek fel. Egyéb gyógyszerek hatása a Nustendi egyes komponenseire Fibrátok Fibrát és a bempedoinsav egyidejű alkalmazása egyes betegeknél a trigliceridszint emelkedéséhez és a HDL-C-szint csökkenéséhez vezetett a klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő jelentések szerint. Mind az emelkedett trigliceridszint, mind a csökkent HDL-C-szint reverzibilisnek bizonyult, amikor akár a bempedoinsav-, akár a fibrátkezelést abbahagyták. A triglicerid- és a HDL-C szinteket négy hét elteltével, majd ezt követően rendszeresen ellenőrizni kell, ha a bempedoinsavat fibráttal egyidejűleg alkalmazzák (lásd 4.4 pont). Ha klinikailag jelentős trigliceridszint-emelkedést vagy HDL-C-szint-csökkenést észlelnek, a bempedoinsav- vagy fibrátkezelést klinikai megítélés alapján abba kell hagyni. A triglicerid- és HDL- C-szintet addig kell monitorozni, amíg azok vissza nem állnak a kiindulási értékre. Bempedoinsav és fibrát egyidejű alkalmazása esetén a betegeknél az anaemia és a hyperurikaemia incidenciájának növekedését figyelték meg (lásd 4.8 pont). Az egyidejűleg alkalmazott fenofibrát vagy gemfibrozil mérsékelten (körülbelül 1,5-szeresére, illetve 1,7-szeresére) növelte a teljes ezetimib-koncentrációt. A fenofibrát növelheti a koleszterin kiválasztását az epébe, ami cholelithiasist idézhet elő. Egy kutyákkal végzett preklinikai vizsgálatban az ezetimib növelte a koleszterin mennyiségét az epehólyagban található epében (lásd 5.3 pont). A Nustendi terápiás alkalmazásához társuló litogén kockázat nem zárható ki. Amennyiben cholelithiasis gyanúja merül fel a Nustendi-vel és fenofibráttal kezelt betegeknél, az epehólyag kivizsgálása javasolt, és mérlegelni kell egy másik lipidszintcsökkentő kezelés alkalmazását (lásd 4.4 pont). Ciklosporin Egy vizsgálatban, amelybe nyolc veseátültetésen átesett (kreatinin-clearance >50 ml/perc), stabil dózisú ciklosporint kapó beteget vontak be, egy egyszeri 10 mg-os ezetimib-adag 3,4-szeresére (tartomány: 2,3–7,9-szeresére) növelte a teljes ezetimibre vonatkozó, átlagos plazmakoncentráció–idő görbe alatti területet (AUC) az egészséges kontrollpopulációhoz képest, akik csak ezetimibet kaptak egy másik vizsgálatban (n = 17). Egy további vizsgálatban egy veseátültetésen átesett, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegnél, aki ciklosporint és több másik gyógyszert is kapott, a teljes ezetimib-expozíció 12-szer nagyobb volt, mint a csak ezetimibbel kezelt, aktuális kontrollcsoport tagjainál. Egy kétszakaszos, keresztezett elrendezésű, 12 egészséges személy részvételével végzett vizsgálatban 20 mg ezetimib 8 napon keresztüli, a 7. napon ciklosporin 100 mg-os egyszeri dózisával együtt történt alkalmazása átlagosan 15%-kal növelte a ciklosporin AUC-értékét (tartomány: 10%-os csökkenés – 51%-os növekedés) az önmagában alkalmazott, egyszeri 100 mg-os ciklosporin-dózishoz képest. Veseátültetésen átesett betegeknél az egyidejűleg alkalmazott ezetimib ciklosporin-expozícióra gyakorolt hatása tekintetében kontrollos vizsgálatot nem végeztek. Körültekintően kell eljárni a Nustendi-kezelés elkezdésekor ciklosporin alkalmazása során. A Nustendi-vel és ciklosporinnal kezelt betegeknél ellenőrizni kell a ciklosporin koncentrációját (lásd 4.4 pont). Kolesztiramin A kolesztiramin egyidejű alkalmazása körülbelül 55%-kal csökkentette a teljes ezetimib (ezetimib és ezetimib-glükuronid) átlagos AUC-értékét. A kolesztiramin Nustendi-vel történő kiegészítése által az LDL-koleszterin szintjében elért, fokozatos csökkenést mérsékelheti ez a gyógyszerkölcsönhatás (lásd 4.2 pont).

Transzportermediált gyógyszerkölcsönhatások Az in vitro gyógyszerinterakciós vizsgálatok arra utalnak, hogy a bempedoinsav, valamint aktív metabolitja és glükuronid formája nem szubsztrátjai a gyakran vizsgált gyógyszertranszportereknek, a bempedoinsav-glükuronid kivételével, amely egy OAT3-szubsztrát. Probenecid A glükuronidkonjugációt gátló probenecidet vizsgálták annak érdekében, hogy értékeljék ezen inhibitorok lehetséges hatását a bempedoinsav farmakokinetikájára. 180 mg bempedoinsav dinamikus egyensúlyi állapotú probenecid melletti alkalmazása 1,7-szeresére növelte a bempedoinsav AUCértékét és 1,9-szeresére a bempedoinsav aktív metabolitjának (ESP15228) AUC-értékét. Ez a növekedés klinikailag nem jelentős, és nem befolyásolja az adagolási ajánlásokat. A Nustendi egyes komponenseinek hatásai az egyéb gyógyszerekre Sztatinok A 180 mg bempedoinsav, valamint 40 mg szimvasztatin, 80 mg atorvasztatin, 80 mg pravasztatin és 40 mg rozuvasztatin közötti farmakokinetikai kölcsönhatásokat klinikai vizsgálatokban értékelték. Egyszeri 40 mg szimvasztatin alkalmazása dinamikus egyensúlyi állapotú, 180 mg bempedoinsavval együtt 2-szeresére növelte a szimvasztatinsav expozícióját. Az (egyszeri dózisban alkalmazott) atorvasztatin, pravasztatin és rozuvasztatin és/vagy azok fő metabolitjainak AUC-értéke 1,4-1,5szeresére emelkedett 180 mg bempedoinsavval együtt alkalmazva. Nagyobb mértékű növekedést figyeltek meg, ha ezeket a sztatinokat szupraterápiás, 240 mg-os dózisú bempedoinsavval együtt adták (lásd 4.4 pont). Nem figyeltek meg klinikailag számottevő farmakokinetikai interakciókat, amikor ezetimibet alkalmaztak együtt atorvasztatinnal, szimvasztatinnal, pravasztatinnal, lovasztatinnal, fluvasztatinnal vagy rozuvasztatinnal. Transzportermediált gyógyszerkölcsönhatások A bempedoinsav és glükuronidja klinikailag releváns koncentrációban gyengén gátolja az OATP1B1et és az OATP1B3-at. A Nustendi együttes alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek az OATP1B1 vagy az OATP1B3 szubsztrátjai (vagyis bozentán, fimazartán, aszunaprevir, glekaprevir, grazoprevir, voxilaprevir és sztatinok, például atorvasztatin, pravasztatin, fluvasztatin, pitavasztatin, rozuvasztatin és szimvasztatin [lásd 4.4 pont]), ezen gyógyszerek plazmakoncentrációjának emelkedését okozhatja. A bempedoinsav in vitro gátolja az OAT2-t, és ez a mechanizmus állhat a szérumkreatininés -húgysavszint kismértékű emelkedésének hátterében (lásd 4.8 pont). Az OAT2 bempedoinsav általi gátlása továbbá potenciálisan növelheti azon gyógyszerek plazmakoncentrációját, amelyek az OAT2 szubsztrátjai. Klinikailag releváns koncentrációban a bempedoinsav gyenge inhibitora lehet az OAT3nak. Antikoagulánsok Egy 12 egészséges férfi részvételével végzett vizsgálatban az ezetimib (napi egyszer 10 mg) egyidejű alkalmazása nem fejtett ki szignifikáns hatást a warfarin biohasznosulására és a protrombinidőre. Ugyanakkor a forgalomba hozatal utáni jelentésekben emelkedett INR-ről számoltak be olyan betegeknél, akiket a warfarin vagy fluindion mellett ezetimibbel is kezeltek. Amennyiben a Nustendi-t warfarinnal, más kumarin antikoagulánssal, illetve fluindionnal együtt alkalmazzák, az INR-t megfelelő módon ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). Egyéb vizsgált gyógyszerkölcsönhatások A bempedoinsav nincs hatással az noretindron/etinilösztradiol oralis fogamzásgátlók farmakokinetikájára. Klinikai interakciós vizsgálatokban az ezetimib nem befolyásolta az etinilösztradiol és levonorgesztrel oralis fogamzásgátlók farmakokinetikáját. A bempedoinsav nincs hatással a metformin farmakokinetikájára és farmakodinámiájára.

A klinikai interakciós vizsgálatokban az ezetimib nem fejtett ki hatást a dapszon, dextrometorfán, digoxin, glipizid, tolbutamid, illetve midazolám farmakokinetikájára az egyidejű alkalmazás során.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A Nustendi alkalmazása ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). A Nustendi terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett bempedoinsav-vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Mivel a bempedoinsav csökkenti a koleszterinszintézist és valószínűleg más koleszterinszármazékok szintézisét is, amelyekre a normális magzati fejlődéshez szükség van, a Nustendi magzati károsodást okozhat, ha a terhesség alatt alkalmazzák. A fogamzás előtt, illetve amint a terhességet tervezik vagy felismerik, fel kell függeszteni a Nustendi alkalmazását (lásd 4.3 pont). Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt (lásd 4.4 pont). Szoptatás A bempedoinsav, az ezetimib, illetve azok aktív metabolitjai nagyon kis mennyiségben választódnak ki a humán anyatejbe (a bempedoinsav átlagos relatív csecsemődózisa [RID] körülbelül 0,5%, az ezetimibé pedig 0,04%), ezért a Nustendi terápiás dózisa mellett a kezelt anya tejével táplált újszülöttnél/csecsemőnél nem várható hatás (lásd 5.2 pont). A Nustendi alkalmazása szoptatás alatt megfontolható, mérlegelve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából. Termékenység A Nustendi humán termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok alapján a Nustendi alkalmazásakor a reprodukcióra vagy a termékenységre kifejtett hatás nem várható (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Nustendi kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetés, illetve gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy a bempedoinsav és az ezetimib alkalmazásával kapcsolatosan szédülésről számoltak be (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A Nustendi szedése mellett leggyakrabban jelentett mellékhatások a hyperurikaemia (4,7%) és az obstipatio (4,7%). A bempedoinsavval primer hyperlipidaemiában végzett, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatokban a placebóval összehasonlítva több, bempedoinsavval kezelt beteg függesztette fel a kezelést izomspasmus (0,7% vs. 0,3%), hasmenés (0,5% vs. <0,1%), végtagfájdalom (0,4% vs. 0%), valamint hányinger (0,3% vs. 0,2%) miatt, bár a különbségek a bempedoinsav és a placebo között nem voltak szignifikánsak.

Az ezetimib kapcsán jelentett súlyos mellékhatások a következők voltak: myopathia, rhabdomyolysis, hepatitis, túlérzékenység, anaphylaxia, angiooedema, erythema multiforme, cholelithiasis, cholecystitis, pancreatitis és thrombocytopenia. A mellékhatások táblázatos felsorolása A Nustendi alkalmazásával kapcsolatosan jelentett mellékhatásokat az 1. táblázat szervrendszerek és gyakoriság szerint sorolja fel. A táblázat a bempedoinsavval kapcsolatban jelentett (III. fázisú, primer hyperlipidaemiában végzett vizsgálatokból származó incidenciasűrűségeken és a CLEAR Outcomes vizsgálatból származó, expozícióra korrigált incidenciasűrűségeken alapuló) további mellékhatásokat, illetve az ezetimibbel kapcsolatban jelentett, további mellékhatásokat is tartalmazza annak érdekében, hogy átfogóbb mellékhatásprofilt nyújtson a Nustendi-ről. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat. Mellékhatások (klinikai vizsgálatok és forgalomba hozatalt követő tapasztalatok)

Szervrendszer Mellékhatások Gyakorisági kategória

Mellékhatások a Nustendi-vel kapcsolatban

a Vérképzőszervi és Anaemia Gyakori nyirokrendszeri betegségek és Csökkent hemoglobinszint tünetek a,b Anyagcsere- és táplálkozási Hyperurikaemia Gyakori betegségek és tünetek Csökkent étvágy Gyakori

Idegrendszeri betegségek és Szédülés Gyakori tünetek Fejfájás

Érbetegségek és tünetek Hypertensio Gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és Köhögés Gyakori mediastinalis betegségek és tünetek

Emésztőrendszeri betegségek Obstipatio Gyakori és tünetek Hasmenés Hasi fájdalom Hányinger Szájszárazság Flatulentia Gastritis Máj- és epebetegségek, illetve Emelkedett májfunkciós Gyakori c tünetek értékek A csont- és izomrendszer, Hátfájdalom Gyakori valamint a kötőszövet Izomspasmus betegségei és tünetei Myalgia Végtagfájdalom Arthralgia Vese- és húgyúti betegségek és Emelkedett kreatininszint a Gyakori tünetek vérben Általános tünetek, az Fáradtság Gyakori alkalmazás helyén fellépő Asthenia reakciók

Szervrendszer Mellékhatások Gyakorisági kategória

További mellékhatások a bempedoinsavval kapcsolatban

Anyagcsere- és táplálkozási Köszvény Gyakori e betegségek és tünetek Testtömegcsökkenés Nem gyakori Máj- és epebetegségek, illetve Emelkedett glutamát- Gyakori tünetek oxálacetát-transzamináz-szint Emelkedett glutamát-piruvát- Nem gyakori transzamináz-szint Vese- és húgyúti betegségek és Csökkent glomerulusfiltrációs Gyakori tünetek ráta Emelkedett karbamidszint a Nem gyakori vérben

További mellékhatások az ezetimibbel kapcsolatban

Vérképzőszervi és Thrombocytopenia Nem ismert nyirokrendszeri betegségek és tünetek Immunrendszeri betegségek és Túlérzékenység, többek között Nem ismert tünetek bőrkiütés, urticaria, anaphylaxia és angiooedema Pszichiátriai kórképek Depresszió Nem ismert d Idegrendszeri betegségek és Paraesthesia Nem ismert tünetek Érbetegségek és tünetek Hőhullámok Nem gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és Dyspnoe Nem ismert mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek Dyspepsia Nem gyakori és tünetek Gastrooesophagealis refluxbetegség Pancreatitis Nem ismert Máj- és epebetegségek, illetve Emelkedett glutamát- Nem gyakori tünetek oxálacetát-transzamináz-szint Emelkedett glutamát-piruváttranszamináz-szint Emelkedett gamma-glutamiltranszferáz-szint Hepatitis Nem ismert Cholelithiasis Cholecystitis d A bőr és a bőr alatti szövet Pruritus Nem gyakori betegségei és tünetei Erythema multiforme Nem ismert A csont- és izomrendszer, Emelkedett CPK-szint a vérben Gyakori valamint a kötőszövet Nyaki fájdalom Nem gyakori d betegségei és tünetei Izomgyengeség Myopathia/rhabdomyolysis Nem ismert Általános tünetek, az Mellkasi fájdalom Nem gyakori alkalmazás helyén fellépő Fájdalom d reakciók Perifériás oedema

a.	Lásd 4.5 pont.
b.	A hyperurikaemia magában foglalja a hyperurikaemiát és az emelkedett húgysavszintet.
c.	Az emelkedett májfunkciós paraméterek magukban foglalják az emelkedett májfunkciós paramétereket és a kóros

májfunkciós paramétereket.

1. A sztatinnal együtt alkalmazott ezetimib kapcsán jelentkező mellékhatás.

1. (CLEAR Outcomes vizsgálat) Testtömegcsökkenést csak azoknál a betegeknél figyeltek meg, akiknek a kiindulási

2 testtömegindexe (BMI) ≥30 kg/m volt, az átlagos testtömegcsökkenés pedig 2,28 kg-os volt a 36. hónapban. Az átlagos 2 testtömegcsökkenés ≤0,5 kg volt azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási BMI értéke 25 – <30 kg/m volt. A bempedoinsav nem járt az átlagos testtömeg változásával azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási BMI értéke 2 <25 kg/m volt. Kiválasztott mellékhatások leírása Emelkedett szérumhúgysavszint A Nustendi vélhetően a renalis tubularis OAT2 bempedoinsav általi gátlása révén növeli a szérumhúgysavszintet (lásd 4.5 pont). A Nustendi-vel kezelt betegeknél a 12. héten a kiindulási állapothoz képest átlagosan 35,7 mikromol/l (0,6 mg/dl) húgysavszint-növekedést figyeltek meg. A szérumhúgysavszint emelkedése általában a kezelés első 4 hete alatt jelentkezett, és a kezelés felfüggesztése után visszatért a kiindulási értékre. A Nustendi-vel kapcsolatosan nem számoltak be köszvényről. A bempedoinsav III. fázisú, primer hyperlipidaemiában végzett vizsgálataiban a bempedoinsavval kezelt betegek 1,4%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0,4%-ánál számoltak be köszvényről. A CLEAR Outcomes vizsgálatban a bempedoinsavval kezelt betegeknél 3 hónap elteltével a kiindulási állapothoz képest átlagosan 47,6 mikromol/l-es (0,8 mg/dl) húgysavszintnövekedést figyeltek meg, és a bempedoinsavval kezelt betegeknél gyakrabban jelentettek köszvényt is (3,1%), mint a placebóval kezelt betegeknél (2,1%). Mindkét terápiás csoportban a köszvényről beszámoló betegeknél nagyobb volt a valószínűsége, hogy az anamnézisben köszvény és/vagy a normálérték felső határát meghaladó kiindulási húgysavszint szerepelt (lásd 4.4 pont). Bempedoinsavval és fibráttal egyidejűleg kezelt betegeknél a hyperurikaemia incidenciájának növekedését figyelték meg. A CLEAR Outcomes vizsgálatban hyperurikaemiát gyakrabban jelentettek a bempedoinsavval kezelt, a vizsgálat kezdetén fibrátot szedő betegeknél (19,5%), mint a fibrátot nem szedő betegeknél (10,4%), lásd 4.5 pont. A bempedoinsavval kezelt, a vizsgálat kezdetén fibrátot szedő betegeknél nem növekedett a köszvény incidenciája (1,1%) a fibrátot nem szedő betegekhez képest (3,2%). A szérum kreatinin- és a vér karbamidnitrogén-szintjére gyakorolt hatások A Nustendi növeli a szérum kreatinin- és a vér karbamidnitrogén- (blood urea nitrogen, BUN) szintjét. A Nustendi-vel kezelt betegeknél a 12. héten a kiindulási állapothoz képest átlagosan 1,8 mikromol/l (0,02 mg/dl) szérumkreatinin-szint-növekedést, és átlagosan 1,0 mmol/l (2,7 mg/dl) karbamidnitrogénszint-növekedést figyeltek meg. A szérumkreatinin- és karbamidnitrogén-szint emelkedése általában a kezelés első 4 hete alatt jelentkezett, stabil maradt, és a kezelés felfüggesztése után visszatért a kiindulási értékre. A CLEAR Outcomes vizsgálatban a szérumkreatinin- (5,8 mikromol/l [0,066 mg/dl]) és a karbamidnitrogén-szint (0,82 mmol/l [2,3 mg/dl]) hasonló átlagos növekedését figyelték meg a bempedoinsavval kezelt betegeknél. A szérumkreatinin-szint megfigyelt emelkedése a kreatinin OAT2-függő renalis tubularis szekréciójának bempedoinsav általi gátlásával állhat összefüggésben (lásd 4.5 pont), ami egy gyógyszer – endogén szubsztrát interakciót jelent, és úgy tűnik, hogy nem jelez vesefunkció-romlást. Ezt a hatást figyelembe kell venni, amikor a becsült kreatinin-clearance változását értékelik a Nustendi-vel kezelt betegek esetében, különösen olyan betegségben szenvedő, illetve olyan gyógyszerekkel kezelt betegeknél, amelyek a becsült kreatinin-clearance monitorozását igénylik. Emelkedett májenzimszintek A Nustendi-vel kezelt betegek 2,4%-ánál számoltak be a májtranszaminázszintek (GOT [ASAT] és/vagy GPT [ALAT]) a normálérték felső határának 3-szorosát elérő vagy azt meghaladó emelkedéséről, míg a placebóval kezelt betegek közül egynél sem fordult ez elő. A négy III. fázisú, bempedoinsavval primer hyperlipidaemiában végzett vizsgálatban a májtranszaminázszintek emelkedésének (legalább a normálérték felső határának 3-szorosa) incidenciája 0,7% volt a bempedoinsavval és 0,3% a placebóval kezelt betegeknél. A sztatinnal egyidejűleg megkezdett ezetimibbel végzett kontrollos klinikai kombinációs vizsgálatokban a májtranszaminázszintek következményes emelkedése (legalább a normálérték felső határának 3-szorosa) az ezetimibbel és sztatinnal kezelt betegeknél 1,3%, az önmagában sztatinnal kezelt betegeknél pedig 0,4% volt. A CLEAR Outcomes vizsgálatban a bempedoinsavval kezelt betegeknél (1,6%) a hepaticus transzaminázszintek a normálérték felső határának 3-szorosát elérő vagy azt meghaladó emelkedése is

gyakrabban fordult elő, mint a placebóval kezelt betegeknél (1,0%). A bempedoinsav, illetve az ezetimib kapcsán kialakult transzaminázszint-emelkedés nem társult a hepaticus dysfunctio egyéb jeleivel (lásd 4.4 pont). Csökkent hemoglobinszint A III. fázisú, bempedoinsavval primer hyperlipidaemiában végzett vizsgálatokban a kiindulási állapothoz képest a hemoglobinszint – 20 g/l-t elérő vagy azt meghaladó mértékű, valamint a normálérték alsó határa alatti értékre történő – csökkenését a bempedoinsavval kezelt betegek 4,6%ánál és a placebóval kezelt betegek 1,9%-ánál figyelték meg. A hemoglobinszint 50 g/l-t meghaladó és a normálérték alsó határa alatti értékre történő csökkenését hasonló arányban figyelték meg a bempedoinsav- és a placebócsoportban (0,2%, illetve 0,2%). A hemoglobinszint csökkenése általában a kezelés első 4 hete alatt jelentkezett, és a kezelés felfüggesztése után visszatért a kiindulási értékre. Az olyan betegek közül, akiknek a kiindulási hemoglobinszintje normális volt, a bempedoinsavcsoportból 1,4%-nál, a placebócsoportból pedig 0,4%-nál csökkent a hemoglobinszint a normálérték alsó határa alatti értékre a kezelés alatt. A III. fázisú, primer hyperlipidaemiában végzett vizsgálatokban a bempedoinsavval kezelt betegek 2,5%-ánál és a placebóval kezelt betegek 1,6%-ánál számoltak be anaemiáról. A CLEAR Outcomes vizsgálatban a hemoglobinszint hasonló mértékű csökkenését figyelték meg, és gyakrabban jelentettek anaemiát is a bempedoinsavval kezelt betegeknél (4,7%) a placebóval kezelt betegekkel (3,9%) összehasonlítva. Bempedoinsavval és fibráttal egyidejűleg kezelt betegeknél az anaemia incidenciájának növekedését figyelték meg. A CLEAR Outcomes vizsgálatban anaemiát gyakrabban jelentettek a bempedoinsavval kezelt, a vizsgálat kezdetén fibrátot szedő betegeknél (9,6%), mint a fibrátot nem szedő betegeknél (4,5%). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén a beteget tüneti kezelésben kell részesíteni, és ha szükséges, szupportív kezelést kell alkalmazni. Bempedoinsav Klinikai vizsgálatokban akár 240 mg/nap dózist (az engedélyezett, javasolt dózis 1,3-szerese) is alkalmaztak anélkül, hogy dóziskorlátozó toxicitást igazoltak volna. Állatkísérletekben a naponta egyszer 180 mg bempedoinsavval kezelt betegeknél tapasztaltnál akár 14-szer magasabb expozíció mellett nem figyeltek meg mellékhatásokat. Ezetimib Klinikai vizsgálatokban az ezetimib 15 egészséges személynél 50 mg/nap adagban legfeljebb 14 napig, illetve 18, primer hypercholesterinaemiában szenvedő betegnél 40 mg/nap adagban legfeljebb 56 napig történt alkalmazása nem vezetett a nemkívánatos események gyakoriságának növekedéséhez. Állatoknál nem figyeltek meg toxicitást patkányoknak 5000 mg/ttkg, illetve kutyáknak 3000 mg/ttkg egyszeri oralis ezetimib-dózis beadását követően.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Lipidszintet módosító szerek, különböző lipidszint-módosító szerek kombinációi, ATC-kód: C10BA10

Hatásmechanizmus A Nustendi bempedoinsavat és ezetimibet tartalmaz. Ezek az LDL-C-szintet csökkentő vegyületek, amelyeknek a hatásmechanizmusa kiegészíti egymást. A bempedoinsav/ezetimib kombináció a májban a koleszterinszintézis, valamint a bélben a koleszterinfelszívódás kettős gátlása révén csökkenti a megnövekedett LDL-C-szintet. Bempedoinsav A bempedoinsav egy adenozin-trifoszfát-citrát-liáz- (ACL-) inhibitor, amely azáltal csökkenti az LDL-C-szintet, hogy gátolja a májban a koleszterinszintézist. Az ACL korábbi lépést képvisel a koleszterin-bioszintézis folyamatában, mint a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A- (HMG-CoA-) reduktáz enzim. A bempedoinsav hatásához szükség van a koenzim A (CoA) nagyon hosszú láncú acil-CoA-szintetáz-1 (ACSVL1) általi aktiválására ETC-1002-CoA-vá. Az ACSVL1 elsődlegesen a májban expresszálódik, nem pedig a vázizomzatban. Az ACL-nek az ETC-1002-CoA általi gátlása csökkenti a májban a koleszterinszintézist, és csökkenti az LDL-C-szintet a vérben az LDL-receptorok up-regulációja révén. Emellett az ACL-nek az ETC-1002-CoA általi gátlása a májban a zsírsavbioszintézis egyidejű gátlásához is vezet. Ezetimib Az ezetimib azáltal csökkenti a vér koleszterinszintjét, hogy gátolja a koleszterin felszívódását a vékonybélből. Az ezetimib molekuláris célpontja a Niemann–Pick C1-Like 1 (NPC1L1) elnevezésű szterol-transzporter, amely a koleszterin és a fitoszterolok bélből történő felszívódásában vesz részt. Az ezetimib a vékonybél kefeszegélyében helyezkedik el, és gátolja a koleszterin felszívódását, ezáltal csökken az intestinalis koleszterin szállítása a májba. Farmakodinámiás hatások A bempedoinsav és az ezetimib – önmagában és egyéb lipidszint-módosító gyógyszerekkel kombinációban alkalmazva – csökkenti az LDL-C-szintet, a non-HDL-koleszterin- (non-HDL-C-) szintet, az apolipoprotein B- (apo B-) szintet és az összkoleszterinszintet (TC) a hypercholesterinaemiában vagy kevert dyslipidaemiában szenvedő betegeknél. A bempedoinsav csökkenti a C-reaktív protein (CRP) szintjét a hyperlipidaemiás betegeknél. Mivel diabeteses betegeknél nagyobb az atheroscleroticus cardiovascularis betegségek kockázata, a bempedoinsavval végzett klinikai vizsgálatokba diabetes mellitusban szenvedő betegeket is bevontak. A diabeteses betegek alcsoportjában alacsonyabb hemoglobin-A1c- (HbA1c-) szintet figyeltek meg, mint placebo esetén (átlagosan 0,2%). A nem diabeteses betegeknél nem figyeltek meg különbséget a HbA1c-szintben a bempedoinsavval és a placebóval kezelt betegek között, és nem volt eltérés a hypoglykaemia gyakoriságában sem. Cardialis elektrofiziológia A bempedoinsav vonatkozásában egy QT-vizsgálatot végeztek. A bempedoinsav 240 mg-os dózisban (a jóváhagyott javasolt dózis 1,3-szerese) nem nyújtotta meg a QT-intervallumot klinikailag releváns mértékben. Az ezetimib, illetve a bempedoinsav/ezetimib kombináció QT-intervallumra kifejtett hatását nem értékelték. Klinikai hatásosság és biztonságosság A 10 mg-os dózisú ezetimib igazoltan csökkenti a cardiovascularis események gyakoriságát. Klinikai hatásosság és biztonságosság primer hypercholesterinaemiában és kevert dyslipidaemiában A Nustendi hatásosságát egy érzékenységi elemzésben vizsgálták 301 beteg bevonásával, akik a CLEAR Combo (1002-053 számú) vizsgálatban kaptak kezelést. Ebben az elemzésben 3 helyszínről (81 beteg) minden adatot kizártak a beteg-compliance szisztematikus hiánya miatt mind a négy kezelés esetében. A vizsgálat 4 karú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos,

12 hetes vizsgálat volt nagy cardiovascularis kockázatú, hyperlipidaemiás betegek bevonásával. A betegeket 2:2:2:1 arányban randomizálták, és per os Nustendi-t (napi 180 mg/10 mg-os hatáserősség) (n = 86); napi 180 mg bempedoinsavat (n = 88); napi 10 mg ezetimibet (n = 86); vagy napi egyszeri placebót (n = 41) kaptak a még tolerálható maximális sztatin-terápia kiegészítéseként (add-on kezelésként). A még tolerálható maximális sztatin-terápia jelenthette a napi adagolástól eltérő sztatinalkalmazást vagy a sztatinok hiányát is. Rétegzést végeztek a betegek cardiovascularis kockázata és a kiindulási sztatin-intenzitás alapján. A napi 40 mg-os vagy azt meghaladó szimvasztatin-dózissal kezelt betegeket kizárták a vizsgálatból. A demográfiai adatok és a betegség kiindulási jellemzőinek megoszlása kiegyensúlyozottak voltak a kezelési karok között. Összességében a vizsgálat kezdetén az átlagéletkor 64 év (tartomány: 30–87 év) volt; a betegek 50%-a legalább 65 éves volt, 50% nő, 81% fehér bőrű, 17% fekete bőrű, 1% ázsiai és 1% egyéb származású volt. A randomizáció időpontjában a bempedoinsav/ezetimib kombinációval kezelt betegek 61%-a, a bempedoinsavval kezeltek 69%-a, az ezetimibbel kezeltek 63%-a, valamint a placebóval kezelt betegek 66%-a részesült sztatin-kezelésben; a bempedoinsav/ezetimib kombinációval kezelt betegek 36%-a, a bempedoinsavval kezeltek 35%-a, az ezetimibbel kezeltek 29%-a, valamint a placebóval kezelt betegek 41%-a kapott nagy intenzitású sztatin-terápiát. Az átlagos kiindulási LDL-C szint 3,9 mmol/l (149,7 mg/dl) volt. A legtöbb beteg (94%) befejezte a vizsgálatot. A placebóval összehasonlítva a Nustendi szignifikánsan csökkentette az LDL-C-szintet a kiindulási állapothoz képest a 12. hétre (-38,0%; 95%-os CI: -46,5%, -29,6%; p <0,001). A maximális LDL-Ccsökkentő hatást már a 4. héten megfigyelték, és a hatásosság a vizsgálat egész időtartama alatt fennmaradt. A Nustendi továbbá szignifikánsan csökkentette a non-HDL-C-, az apo B- és a TC-szintet is (lásd 2. táblázat).

2. táblázat: A Nustendi terápiás hatása a lipidparaméterekre a nagy cardiovascularis kockázatú

és hyperlipidaemiás betegeknél sztatin alapkezelés mellett (átlagos %-os változás a kiindulási

értékhez képest a 12. hétre)

Nustendi Bempedoinsav Ezetimib

180 mg/10 mg 180 mg 10 mg Placebo

n = 86 n = 88 n = 86 n = 41

LDL-C, n 86 88 86 41 LS átlag (SE) -36,2 (2,6) -17,2 (2,5) -23,2 (2,2) 1,8 (3,5) non-HDL-C, n 86 88 86 41 LS átlag (SE) -31,9 (2,2) -14,1 (2,2) -19,9 (2,1) 1,8 (3,3) apo B, n 82 85 84 38 LS átlag (SE) -24,6 (2,4) -11,8 (2,2) -15,3 (2,0) 5,5 (3,0) TC, n 86 88 86 41 LS átlag (SE) -26,4 (1,9) -12,1 (1,8) -16,0 (1,6) 0,7 (2,5)

apo B = apolipoprotein B; HDL-C = nagy denzitású lipoprotein koleszterin, LDL-C = kis denzitású lipoprotein koleszterin; LS = legkisebb négyzetek; TC = összkoleszterin. Sztatin alapkezelés: atorvasztatin, lovasztatin, pitavasztatin, pravasztatin, rozuvasztatin, szimvasztatin. A bempedoinsav alkalmazása ezetimib alapkezelés mellett A CLEAR Tranquility (1002-048 számú vizsgálat) egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 12 hetes, III. fázisú, primer hyperlipidaemiában végzett vizsgálat volt, amelyben az ezetimib kiegészítéseként adott bempedoinsav hatásosságát tanulmányozták az LDL-C-szint csökkentésében – placebóval szemben – olyan, emelkedett LDL-C-szintet mutató betegeknél, akiknek a kórelőzményében sztatin-intolerancia szerepel, és akik nem tolerálják a legkisebb jóváhagyott kezdő dózisnál nagyobb dózisú sztatint. A vizsgálatban 269 beteget randomizáltak 2:1 arányban, és bempedoinsavval (n = 181) vagy placebóval (n = 88) kezelték őket napi 10 mg ezetimib kiegészítéseként, 12 héten keresztül. Összességében a vizsgálat kezdetén az átlagéletkor 64 év (tartomány: 30–86 év), a betegek 55%-a legalább 65 éves volt; 61% nő, 89% fehér bőrű, 8% fekete bőrű, 2% ázsiai és 1% egyéb származású volt. Az átlagos kiindulási LDL-C-szint 3,3 mmol/l (127,6 mg/dl) volt. A randomizáció időpontjában a

bempedoinsavval kezel betegek 33%-a, míg a placebóval kezelt betegek 28%-a kapott a legkisebb jóváhagyott dózisnál kisebb vagy azzal megegyező adagban sztatin-kezelést. Az ezetimib alapkezelésben részesülő betegeknél a bempedoinsav alkalmazása a kiindulási értékről szignifikánsan csökkentette az LDL-C-szintet a 12. hétre a placebóhoz és ezetimibhez képest (p <0,001). Az ezetimib alapkezelésben részesülő betegeknél a bempedoinsav alkalmazása továbbá szignifikánsan csökkentette a non-HDL-C-, az apo B- és a TC-értékeket is (lásd 3. táblázat).

3. táblázat: A bempedoinsav terápiás hatásai – placebóval összehasonlítva – a sztatinokat nem

toleráló és ezetimib alapkezelésben részesülő betegeknél (átlagos %-os változás a kiindulási

értékhez képest a 12. hétre)

CLEAR Tranquility (1002-048 számú) vizsgálat

(n = 269)

180 mg bempedoinsav + Placebo +

10 mg ezetimib alapkezelés 10 mg ezetimib alapkezelés

n = 181 n = 88

a LDL-C, n 175 82 LS átlag -23,5 5,0 a non-HDL-C, n 175 82 LS átlag -18,4 5,2 a apo B, n 180 86 LS átlag -14,6 4,7 a TC, n 176 82 LS átlag -15,1 2,9 apo B = apolipoprotein B; HDL-C = nagy denzitású lipoprotein koleszterin; LDL-C = kis denzitású lipoprotein koleszterin; LS = legkisebb négyzetek; TC = összkoleszterin. Sztatin alapkezelés: atorvasztatin, szimvasztatin, rozuvasztatin, pravasztatin, lovasztatin

1. A százalékos változást a kiindulási értékhez képest kovariancia analízis (ANCOVA) segítségével elemezték, amelynél a

kezelés és a randomizációs rétegek voltak a faktorok, a kiindulási lipidparaméter pedig a kovariáns. Klinikai hatásosság és biztonságosság a cardiovascularis események megelőzésében A CLEAR Outcomes (1002-043. számú) vizsgálat egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, eseményvezérelt vizsgálat volt, amelyben 13 970 olyan felnőtt beteg vett részt, akiknél már kialakult az atheroscleroticus cardiovascularis betegség (CVD) (70%), vagy nagy volt az atheroscleroticus CVD kockázata (30%). A már kialakult CVD-ben szenvedő betegeknek az anamnézisében dokumentált coronariabetegség, tüneteket okozó perifériás artériás betegség és/vagy cerebrovascularis atheroscleroticus betegség szerepelt. A kialakult CVD-ben nem szenvedő betegeket a CVD szempontjából nagy kockázatúnak tekintették, ha a következő kritériumok közül legalább az egyiknek megfeleltek: (1) diabetes mellitus (1-es vagy 2-es típusú) 65 év feletti nőknél vagy 60 év feletti férfiaknál, vagy (2) Reynolds-féle kockázati pontszám >30% vagy SCORE kockázati pontszám >7,5% 10 év alatt, vagy (3) coronaria-kalcium pontszám >400 Agatston-egység korábban bármikor. A betegeket 1:1 arányban két csoportba randomizálták: az egyikben napi 180 mg bempedoinsavat (n = 6992), a másikban pedig placebót (n = 6978) kaptak önmagában, vagy más lipidmódosító alapkezelés kiegészítéseként (add-on), amely tartalmazhatott nagyon kis dózisú sztatinokat. Összességében a betegek több mint 95%-át a vizsgálat végéig vagy halálukig utánkövették, és kevesebb mint 1%-uk nem volt elérhető utánkövetés céljából. A medián utánkövetési idő 3,4 év volt. A vizsgálat kezdetén az átlagéletkor 65,5 év volt, a betegek 48%-a nő volt és 91%-uk volt fehér bőrű. A kiválasztott további kiindulási jellemzők közé tartozott a hypertonia (85%), a diabetes mellitus 2 (46%), a prediabetes (42%), az aktív dohányzás (22%), a 60 ml/perc/1,73 m értéknél kisebb eGFR 2 (21%) és a 29,9 kg/m értékű átlagos testtömegindex. Az átlagos kiindulási LDL-C-érték 3,6 mmol/l (139 mg/dl) volt. A vizsgálat kezdetén a betegek 41%-a szedett legalább egy lipidmódosító készítményt, beleértve az ezetimibet (12%) és a nagyon kis dózisú sztatint (23%). A bempedoinsav a placebóhoz képest szignifikánsan (13%-kal) csökkentette a – cardiovascularis eredetű halálozásból, a nem halálos kimenetelű myocardialis infarctusból, a nem halálos kimenetelű stroke-ból vagy a coronaria revascularisatióból álló – jelentős cardiovascularis nemkívánatos események (MACE-4) elsődleges kompozit végpontjának kockázatát (relatív hazárd: 0,87; 95%-os CI:

0,79; 0,96; p = 0,0037), és a fő másodlagos MACE-3 kompozit végpont (cardiovascularis eredetű halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, nem halálos kimenetelű stroke) kockázata is szignifikánsan, 15%-kal csökkent a placebóhoz képest (relatív hazárd: 0,85; 95%-os CI: 0,76; 0,96; p = 0,0058). Az elsődleges kompozit végpont eredménye általában konzisztens volt az előre meghatározott alcsoportokban (beleértve az életkort a vizsgálat kezdetén, a rasszt, az etnikai hovatartozást, a nemet, az LDL-C-kategóriát, sztatin szedését, az ezetimib szedését és a diabetes mellitust). A MACE-4 relatív hazárd pontbecslése 0,94 volt (95%-os CI: 0,74; 1,20) az ezetimibet kiinduláskor alkalmazó betegek alcsoportjában. A vizsgálat kiindulásakor ezetimibet alkalmazó és nagy cardiovascularis kockázatú betegek limitált alcsoportjában (n = 335) az LDL-C-szint változása -26,7% volt (95%-os CI: -30,9%, -22,4%), de a cardiovascularis kockázat csökkenését nem lehetett megbecsülni. A bempedoinsav hatása az elsődleges végpont egyes összetevőire többek között a nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus kockázatának 27%-os csökkenését és a coronaria revascularisatio kockázatának 19%-os csökkenését jelentette a placebóhoz képest. A nem halálos kimenetelű stroke és a cardiovascularis halálozás kockázatának csökkenésében nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a placebóhoz képest. Az elsődleges és a fő másodlagos hatásossági végpontok eredményeit a 4. táblázat mutatja be. A MACE-4 elsődleges és a MACE-3 másodlagos végpont kumulatív előfordulásának Kaplan–Meier-görbe szerinti becslései az alábbi 1. és 2. ábrán láthatók. A MACE-4 elsődleges végpont kumulatív incidenciájának választóvonala a 6. hónap. Ezen kívül a bempedoinsav és a placebo közötti különbség az LDL-C-szint átlagos százalékos változása tekintetében a kiindulási értéktől a 6. hónapig -20% (95%-os CI: -21%, -19%) volt.

4. táblázat: A bempedoinsav hatása a jelentős cardiovascularis eseményekre

Bempedoinsav

Bempedoinsav Placebo vs.

N = 6992 N = 6978 placebo

a

Relatív hazárd

(95%-os CI)

b

Végpont n (%) n (%) p-érték

Elsődleges kompozit végpont

Cardiovascularis halálozás, nem halálos 0,87 kimenetelű myocardialis infarctus, nem halálos 819 927 (0,79; 0,96) kimenetelű stroke, coronaria revascularisatio (11,7) (13,3) 0,0037 (MACE-4)

Az elsődleges végpont összetevői

0,73 236 317 Nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus (0,62; 0,87) (3,4) (4,5)

0,81 435 529 Coronaria revascularisatio (0,72; 0,92) (6,2) (7,6) 0,82 119 144 Nem halálos kimenetelű stroke (0,64; 1,05) (1,7) (2,1) 1,04 269 257 Cardiovascularis eredetű halálozás (0,88; 1,24) (3,8) (3,7)

A főbb másodlagos végpontok

Cardiovascularis halálozás, nem halálos 0,85 575 663 kimenetelű myocardialis infarctus, nem halálos (0,76; 0,96) (8,2) (9,5) kimenetelű stroke (MACE-3) 0,0058 0,77 Halálos és nem halálos kimenetelű myocardialis 261 (3,7) 334 (4,8) (0,66; 0,91) infarctus 0,0016

0,81 Coronaria revascularisatio 435 (6,2) 529 (7,6) (0,72; 0,92) 0,0013 0,85 Halálos és nem halálos kimenetelű stroke (%) 135 (1,9) 158 (2,3) (0,67; 1,07) NS CI = konfidenciaintervallum; MACE = jelentős cardiovascularis nemkívánatos esemény; NS = nem szignifikáns.

1. A relatív hazárd és a megfelelő 95%-os CI a kezelést magyarázó változóként alkalmazó Cox-féle arányos hazárd

modellen alapult.

1. A p-érték log-rank próbán alapult.

Megjegyzés: ez a táblázat a MACE egyes összetevőinek első megjelenéséig eltelt időt is bemutatja; a betegek 1-nél több kategóriába is tartozhatnak.

1. ábra: A MACE-4 első megjelenéséig eltelt idő Kaplan–Meier-görbéje

Relatív hazárd:

MACE = jelentős cardiovascularis nemkívánatos esemény Megjegyzés: A MACE-4 meghatározása: a CV halálozás, a nem halálos kimenetelű MI, a nem halálos kimenetelű stroke vagy a coronaria revascularisatio kompozit végpontja.

2. ábra: A MACE-3 első megjelenéséig eltelt idő Kaplan–Meier-görbéje

Relatív hazárd:

MACE = jelentős cardiovascularis nemkívánatos esemény Megjegyzés: A MACE-3 meghatározása: a CV halálozás, a nem halálos kimenetelű MI vagy a nem halálos kimenetelű stroke kompozit végpontja. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Nustendi vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az emelkedett koleszterinszint kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Nustendi A bempedoinsav/ezetimib tabletta biohasznosulása hasonló, mint a külön tabletták egyidejű alkalmazása esetén. A bempedoinsav és aktív metabolitja (ESP15228) esetén a maximális szérumkoncentráció (Cmax-) érték hasonló volt az egyes készítményeknél, azonban az ezetimib és az ezetimib-glükuronid Cmax-értéke körülbelül 13%-kal, illetve 22%-kal alacsonyabb volt a bempedoinsav/ezetimib kombináció esetén a külön tabletták egyidejű alkalmazásához képest. Mivel az ezetimib és az ezetimib-glükuronid összexpozíciójának mértéke hasonló (az AUC alapján), nem valószínű, hogy a 22%-kal alacsonyabb Cmax klinikailag jelentős lenne. Klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciót nem figyeltek meg az ezetimib és a bempedoinsav egyidejű alkalmazása során. A teljes ezetimib (ezetimib és glükuronid formája) és ezetimib-glükuronid AUC- és Cmax-értéke körülbelül 1,6-szeresére, illetve 1,8-szeresére növekedett, amikor dinamikus egyensúlyi állapotú bempedoinsav mellett egyszeri adagban ezetimibet adtak be. Ez a növekedés feltehetően az OATP1B1 bempedoinsav általi gátlásának hatása, ami az ezetimib-glükuronid csökkent hepaticus felvételét, és ezáltal csökkent eliminációját eredményezi. Az ezetimib esetében az AUC és a Cmax növekedése nem érte el a 20%-ot.

Bempedoinsav A farmakokinetikai adatok azt jelzik, hogy a bempedoinsav felszívódása során a maximális koncentráció eléréséhez szükséges medián idő 3,5 óra a 180 mg bempedoinsavat tartalmazó Nustendi tabletta alkalmazásakor. A bempedoinsav farmakokinetikai paramétereit átlag (szórás [SD]) formájában adjuk meg, ha másként nem jelöltük. A bempedoinsav prodrugnak tekinthető, amelyet az ACSVL1 intracellularisan ETC-1002-CoA-vá aktivál. Hypercholesterinaemiás betegeknél több adag beadását követően a dinamikus egyensúlyi Cmax 24,8 (6,9) mikrogramm/ml, az AUC pedig 348 (120) mikrogramm×óra/ml volt. A bempedoinsav dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikája általánosságban lineáris a 120 mg és 220 mg közötti tartományban. A javasolt dózis ismételt beadását követően a bempedoinsav farmakokinetikájában nem mutatkozott időfüggő változás, és a bempedoinsav dinamikus egyensúlyi állapotát 7 nap után érték el. A bempedoinsav átlagos akkumulációs aránya körülbelül 2,3-szeres volt. Ezetimib Per os alkalmazást követően az ezetimib gyorsan felszívódik, és nagymértékben konjugálódik a farmakológiailag aktív fenol-glükuroniddá (ezetimib-glükuronid). Az átlagos Cmax az ezetimibglükuronid esetében 1-2 órán belül, az ezetimib esetén pedig 4-12 órán belül jelentkezik. Az ezetimib abszolút biohasznosulását nem lehet meghatározni, mivel a vegyület injekcióra alkalmas, víz alapú közegekben gyakorlatilag oldhatatlan. Az ezetimib nagymértékű enterohepaticus körforgásban vesz részt, több ezetimib-csúcs is megfigyelhető. Az étkezés hatása Egészséges személyeknél a bempedoinsav/ezetimib kombináció magas zsír- és kalóriatartalmú reggeli közben történő beadását követően a bempedoinsav és az ezetimib AUC-értéke hasonló volt az éhomi állapot esetén mérhetővel. Az éhomi állapottal összehasonlítva az étkezést követő állapotban a Cmax a bempedoinsav esetén 30%-kal, az ezetimib esetén pedig 12%-kal csökkent. Az éhomi állapothoz képest az étkezést követő állapotban az ezetimib-glükuronid AUC-értéke 12%-kal, a Cmax pedig 42%kal csökkent. Ez a hatás nem tekinthető klinikailag jelentősnek. Eloszlás Egy 8 egészséges szoptató nő bevonásával végzett laktációs vizsgálatban értékelték a bempedoinsav és az ezetimib koncentrációját az érett anyatejben. A Nustendi 180 mg/10 mg per os adott tablettát naponta egyszer alkalmazták 6 egymást követő napon. A bempedoinsav és az ezetimib Cmax-értékének becsült mértani átlaga az anyatejben 107,5 ng/ml (tartomány: 56–234 ng/ml), illetve 0,630 ng/ml (tartomány: 0,300-1,1 ng/ml) volt. A bempedoinsav és az ezetimib maximális kiválasztása az adagolást követő 3 órán belül történt. A bempedoinsavat és az ezetimibet kimutatták a szoptató nők anyatejében, akik hat egymást követő napon napi 180 mg bempedoinsavat és 10 mg ezetimibet kaptak egyetlen tabletta formájában. A csecsemők átlagos, anyatejjel bevitt dózisa körülbelül 0,03 mg/nap (95%-os CI: 0,01; 0,06) volt a bempedoinsav és 0,0002 mg/nap (95%-os CI: 0,0001; 0,0003) az ezetimib esetében. A csecsemők számított napi orális dózisa átlagosan 0,0109 mg/ttkg/nap volt a bempedoinsav és 0,0001 mg/ttkg/nap az ezetimib esetében a csecsemők standard 150 ml/ttkg/nap tejbevitele alapján. Az átlagos (SD) relatív csecsemődózis (RID) a megfelelő anyai testtömeghez igazított dózis körülbelül 0,5 (0,29)%-a volt a bempedoinsav és 0,04 (0,01)%-a az ezetimib esetében. Az anyatejben a bempedoinsav aktív metabolitjának, az ESP15228-nak a koncentrációja a kimutathatósági határ (20 ng/ml) alatt volt a vizsgált 8 alany közül 7-nél. Az anyatejben az ezetimib aktív metabolitjának, az ezetimib-glükuronidnak átlagosan 0,0010 mg-os mennyisége volt kimutatható az utolsó 180 mg/10 mg-os anyai dózist követő 24 órában. Nem áll rendelkezésre információ a Nustendi szoptatott csecsemőre vagy a tejtermelésre gyakorolt hatásáról. A szoptatás fejlődési és egészségi előnyeit együtt kell mérlegelni az anya Nustendi iránti klinikai igényével, valamint a Nustendi vagy az anya alapbetegségének a szoptatott csecsemőre gyakorolt lehetséges káros hatásaival.

Bempedoinsav A bempedoinsav látszólagos eloszlási térfogata (V/F) 18 liter volt. A plazmafehérje-kötődés a bempedoinsav esetén 99,3%, a glükuronidja esetén 98,8%, az aktív metabolitja, az ESP15228 esetén pedig 99,2% volt. A bempedoinsav nem jut be a vörösvértestekbe. Ezetimib Az ezetimib 99,7%-ban, az ezetimib-glükuronid pedig 88-92%-ban kötődik humán plazmafehérjékhez. Biotranszformáció Bempedoinsav In vitro metabolikus interakciós vizsgálatok arra utalnak, hogy a bempedoinsav, valamint aktív metabolitja és glükuronid-származéka nem metabolizálódik a citokróm P450 enzimek által, illetve nem gátolja és nem indukálja azokat. A bempedoinsav elsődleges eliminációs útvonala az acil-glükuroniddá való metabolizmus. A bempedoinsav továbbá reverzibilisen átalakul aktív metabolittá (ESP15228) a humán májban in vitro megfigyelt aldo-keto-reduktáz aktivitás alapján. Ismétlődő adagolást követően az átlagos plazma AUC metabolit/anyavegyület aránya az ESP15228 esetében 18% volt, és az idővel állandó maradt. Mind a bempedoinsav, mind pedig az ESP15228 in vitro az UGT-glükuronozil-transzferáz-2B7 (UGT2B7) által inaktív glükuronid-konjugátumokká alakul át. A bempedoinsavat, az ESP15228-at és azok konjugált formáját kimutatták a plazmában, ahol a bempedoinsav tette ki az AUC0-48h nagy részét (46%), és glükuronidja volt a második helyen (30%). Az ESP15228 és glükuronidja a plazma AUC0- 48h érték 10%-át, illetve 11%-át tette ki. Hypercholesterinaemiás betegeknél a bempedoinsav egyenértékű aktív metabolitjának (ESP15228) Cmax-értéke 3,0 (1,4) mikrogramm/ml, AUC-értéke pedig 54,1 (26,4) mikrogramm×óra/ml volt dinamikus egyensúlyi állapotban. A szisztémás expozíció és a farmakokinetikai tulajdonságok alapján az ESP15228 valószínűleg csak kismértékben járult hozzá a bempedoinsav teljes klinikai aktivitásához. Ezetimib Preklinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az ezetimib nem indukálja a citokróm P450 gyógyszermetabolizáló enzimeket. Nem figyeltek meg klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciót az ezetimib és azon gyógyszerek között, amelyek ismerten a citokróm P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 és 3A4, illetve N-acetiltranszferáz révén metabolizálódnak. Az ezetimib elsődlegesen a vékonybélben és a májban metabolizálódik glükuronid-konjugáció révén (II. fázisú reakció), majd az epével ürül ki. Az összes vizsgált fajnál minimális oxidatív metabolizmust (I. fázisú reakció) figyeltek meg. Az ezetimib és az ezetimib-glükuronid a plazmában kimutatott, fő gyógyszereredetű vegyületek, amelyek a plazma teljes gyógyszertartalmának körülbelül 10-20%-át, illetve 80-90%-át adják. Mind az ezetimib, mind pedig az ezetimib-glükuronid lassan ürül ki a plazmából, jelentős enterohepaticus körforgás jeleit mutatva. Elimináció Bempedoinsav A bempedoinsavnak a hypercholesterinaemiás betegekkel végzett, populációs farmakokinetikai (PK) elemzésben meghatározott, dinamikus egyensúlyi állapotú clearance-e (CL/F) 12,1 ml/perc volt napi egyszeri adagolást követően; a változatlan bempedoinsav renalis clearance-e kevesebb mint 2%-át jelentette a teljes clearance-nek. A bempedoinsav átlagos (SD) felezési ideje embernél 19 (10) óra volt dinamikus egyensúlyi állapotban. Egyszeri 240 mg bempedoinsav (a jóváhagyott, javasolt dózis 1,3-szerese) per os beadását követően a teljes dózis 62,1%-át (bempedoinsav és metabolitjai) mutatták ki a vizeletben, elsődlegesen a bempedoinsav acil-glükuronid-konjugátumaként, és 25,4%-ot detektáltak a székletben. Az alkalmazott

dózis kevesebb mint 5%-a választódott ki változatlan bempedoinsav formájában a székletben és a vizeletben együttesen. Ezetimib 14 Emberben a C-izotóppal jelzett ezetimib (20 mg) per os alkalmazását követően a teljes ezetimib (ezetimib és ezetimib-glükuronid) a plazmában a teljes radioaktivitás körülbelül 93%-át tette ki. A beadott radioaktivitás körülbelül 78%-át mutatták ki a székletben, illetve 11%-át a vizeletben egy 10 napos gyűjtési időszak alatt. 48 óra elteltével a plazmában nem volt kimutatható radioaktivitás. Az ezetimib és az ezetimib-glükuronid felezési ideje hozzávetőleg 22 óra. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Bempedoinsav A bempedoinsav farmakokinetikáját egyszeri dózissal végzett vizsgálatokban és populációs farmakokinetikai elemzésekben értékelték különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A normál vesefunkciójú alanyokhoz képest a bempedoinsav AUC-értéke 1,4-2,2-szeresére emelkedett az enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A bempedoinsav AUCértéke 1,47-szeresére (90%-os CI: 1,01; 2,15) növekedett azoknál a végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegeknél, akik a hemodialízist megelőzően 1 órával kaptak bempedoinsavat (180 mg egyszeri dózisban), és 1,75-szeresére (90%-os CI: 1,15; 2,68) azoknál az ESRD-ben szenvedő betegeknél, akik 23 órával a hemodialízist követően kaptak bempedoinsavat, összehasonlítva a normál vesefunkciójú egészséges alanyokkal. A vesén keresztül történő kiválasztódás a teljes változatlan bempedoinsav eliminációjának kisebb jelentőségű útvonala (lásd 5.2 pont, Elimináció), és az AUC-érték mértani átlagában kifejezett expozíció 392 és 480 mikrogramm×óra/ml között volt az egyszeri dózissal végzett vizsgálatokban, a közepesen súlyos vesekárosodástól a hemodializált ESRD-ig terjedően. Ezetimib 2 Súlyos vesebetegségben szenvedőknél (n = 8; átlagos CrCl ≤30 ml/perc/1,73 m ) egyszeri 10 mg ezetimib beadását követően a teljes ezetimib átlagos AUC-értéke körülbelül 1,5-szeresére emelkedett az egészségesekhez (n = 9) képest. Ezt az eredményt nem tekintették klinikailag jelentősnek. Ebben a vizsgálatban egy további (veseátültetésen átesett és számos gyógyszerrel, köztük ciklosporinnal kezelt) betegnél a teljes ezetimib-expozíció a 12-szeresére emelkedett. Májkárosodás Az ezetimib fokozott expozíciója által okozott, ismeretlen hatások miatt nem javasolt a Nustendi alkalmazása közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Bempedoinsav A bempedoinsav és metabolitjának (ESP15228) farmakokinetikáját normál májfunkciójú, illetve enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh A vagy B) szenvedő betegeknél tanulmányozták egy egyszeri dózis beadását követően (n = 8 /csoport). A normál májfunkciójú betegekhez képest a bempedoinsav átlagos Cmax- és AUC-értéke enyhe májkárosodás esetén 11%-kal, illetve 22%-kal, közepesen súlyos májkárosodás esetén pedig 14%-kal, illetve 16%-kal csökkent. Ez várhatóan nem jelent kisebb hatásosságot. A bempedoinsavat nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C) szenvedő betegeknél. Ezetimib Egyszeri 10 mg ezetimib beadását követően a teljes ezetimib átlagos AUC-értéke körülbelül 1,7-szeresére növekedett enyhe májkárosodásban (Child–Pugh A) szenvedő betegeknél az egészségesekhez képest. Egy 14 napos, több dózissal végzett vizsgálatban (napi 10 mg) közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B) szenvedő betegek bevonásával a teljes ezetimib AUC-értéke körülbelül 4-szeres volt az 1. és a 14. napon az egészségesekhez képest.

Egyéb különleges betegcsoportok Bempedoinsav A placebokontrollos vizsgálatokban a 3621, bempedoinsavval kezelt beteg közül 2098 (58%) volt 65 évesnél idősebb. Ezen betegek és a fiatalabb betegek között nem figyeltek meg alapvető eltéréseket a biztonságosság és a hatásosság tekintetében. A bempedoinsav farmakokinetikáját nem befolyásolta az életkor, a nem vagy a rassz. A testtömeg statisztikailag szignifikáns kovariáns volt. A testtömeg legalsó kvartilisébe tartozó betegeknél (<73 kg) körülbelül 30%-kal nagyobb expozíció volt megfigyelhető. Az expozíció növekedése nem volt klinikailag jelentős, és a testtömeg alapján történő dózismódosítás nem javasolt. Ezetimib Idősek Egy, többszöri dózissal végzett vizsgálatban, amelyben napi egyszer 10 mg ezetimibet alkalmaztak 10 napig, a teljes ezetimib-plazmakoncentráció körülbelül 2-szer magasabb volt az idősebb (65 éves vagy annál idősebb) egészséges embereknél, mint a fiatalabbaknál. Az LDL-C csökkenése és a biztonságossági profil hasonló volt az ezetimibbel kezelt idősebbek és fiatalabbak között. Nem A teljes ezetimib plazmakoncentrációja kissé (körülbelül 20%-kal) magasabb volt nőknél, mint férfiaknál. Az LDL-C csökkenése és a biztonságossági profil hasonló volt az ezetimibbel kezelt férfiak és nők között.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nustendi Patkányoknál a bempedoinsav egyidejű alkalmazása ezetimibbel a humán klinikai expozíció több mint 50-szeresének megfelelő teljes szisztémás expozíciót kiváltó adagokban nem változtatta meg a bempedoinsav, illetve az ezetimib toxikológiai profilját. Az ezetimibbel kombinációban alkalmazott bempedoinsav nem változtatta meg a bempedoinsav vagy az ezetimib embryofoetalis fejlődési profilját. Bempedoinsav A standard genotoxicitási vizsgálatsorozatban nem azonosítottak mutagén vagy klasztogén hatást a bempedoinsav esetében. A rágcsálókkal végzett, élethosszig tartó karcinogenitási vizsgálatokban a bempedoinsav növelte a hepatocellularis tumorok, illetve a pajzsmirigy follicularis daganatainak incidenciáját hím patkányoknál, valamint a hepatocellularis tumorokét hím egereknél. Mivel ezeket a daganatokat gyakran észlelik a rágcsálókkal élethosszig végzett biológiai tesztekben, és a tumorgenezis mechanizmusa a rágcsáló specifikus peroxiszóma proliferátor aktivált receptor-alfa (PPAR-alfa) aktiválásával kapcsolatos, úgy vélték, hogy ezek a daganatok nem jelentenek humán kockázatot. A legalább napi 30 mg/ttkg, illetve a 180 mg-os adag mellett létrejövő humán expozíció 4-szeresét jelentő adagnál – kizárólag patkányoknál –megnövekedett májtömeget és hepatocellularis hypertrophiát figyeltek meg, amelyek részben reverzibilisek voltak 1 hónapos gyógyulási időszak után. Ezen hepaticus hatásokra utaló reverzibilis, nem kóros laborparaméter-változásokat, a vörösvértestszám és koagulációs paraméterek csökkenését, valamint a karbamidnitrogén- és kreatininszint növekedését figyelték meg mind patkányoknál, mind majmoknál a tolerált dózisoknál. A nemkívánatos reakciók tekintetében a megfigyelhető mellékhatást még nem okozó dózisszint (noobserved-adverse-effect level, NOAEL) a hosszú távú vizsgálatokban patkányoknál 10 mg/ttkg/nap, majmoknál pedig 60 mg/ttkg/nap volt, amihez patkányoknál a 180 mg-os adaggal elért humán expozíció alatti, míg majmoknál a 15-szörösének megfelelő expozíció társult.

A bempedoinsav nem volt teratogén vagy toxikus az embriókra vagy a magzatokra nézve vemhes nyulaknál legfeljebb 80 mg/ttkg/nap adagnál, illetve a 180 mg-os adag mellett létrejövő humán szisztémás expozíció 12-szeresénél. Az organogenezis során 10, 30 és 60 mg/ttkg/nap bempedoinsavval kezelt vemhes patkányoknál csökkent az életképes magzatok száma, és csökkent a magzati testtömeg napi 30 mg/ttkg, vagy azt meghaladó adagnál, illetve a 180 mg-os adag mellett létrejövő humán szisztémás expozíció 4-szerese esetén. A magzati skeletalis eltérések (görbe scapula és bordák) nagyobb incidenciáját figyelték meg minden dózisnál, a 180 mg-os adag mellett létrejövő humán szisztémás expozíció alatti expozíciónál. Egy pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatban vemhes patkányoknál, amelyeket 5, 10, 20 és 30 mg/ttkg/nap bempedoinsavval kezeltek a vemhesség és a laktáció időszaka alatt, nemkívánatos anyai hatások jelentkeztek napi 20 mg/ttkg vagy azt meghaladó adagnál, és csökkent az élő utódok száma és túlélése, az utódok gyarapodása, tanulása és memóriája napi 10 mg/ttkg, vagy azt meghaladó adagnál, napi 10 mg/ttkg anyai expozíció esetén, amely kevesebb, mint a 180 mg-os adag mellett létrejövő humán expozíció. A bempedoinsav alkalmazása a párosodás előtt kezdve a vemhesség 7. napjáig hím és nőstény patkányoknál megváltoztatta az ivarzási ciklust, csökkentette a corpora lutea és a beágyazódások számát napi 30 mg/ttkg vagy azt meghaladó dózisnál, és nem fejtett ki hatást a hím vagy nőstény termékenységre, illetve a spermaparaméterekre 60 mg/ttkg/nap dózisnál (a 180 mg-os adag mellett létrejövő humán szisztémás expozíció 4-, illetve 9-szerese). Ezetimib Az ezetimib krónikus toxicitásával kapcsolatos állatkísérletek nem azonosítottak célszervet a toxikus hatások tekintetében. A négy héten keresztül ezetimibbel (legalább napi 0,03 mg/ttkg) kezelt kutyáknál 2,5-3,5-szeresére nőtt az epehólyagban található epe koleszterinkoncentrációja. Ugyanakkor egy egyéves vizsgálatban, amelyben kutyáknak legfeljebb 300 mg/ttkg/nap adagot adtak, nem figyelték meg a cholelithiasis vagy más hepatobiliaris hatások incidenciájának növekedését. Emberi vonatkozásban ezen adatok jelentősége ismeretlen. Az ezetimib terápiás alkalmazásához társuló litogén kockázat nem zárható ki. Az ezetimib és sztatin egyidejű alkalmazásával végzett vizsgálatokban a megfigyelt toxikus hatások alapvetően a sztatinokhoz jellemzően társuló hatások voltak. Egyes toxikus hatások erőteljesebbek voltak, mint amit a sztatinokkal magukban végzett kezelés során megfigyeltek. Ez az egyidejű kezelés során jelentkező, farmakokinetikai és farmakodinámiás kölcsönhatásoknak tulajdonítható. Patkányoknál myopathia csupán a humán terápiás dózis többszörösének megfelelő expozíció után jelentkezett (a sztatinok AUC-értékének körülbelül 20-szorosa, illetve az aktív metabolitok AUCértékének 500-2000-szerese). In vivo és in vitro tesztek sorozatában az ezetimib önmagában vagy sztatinnal egyidejűleg alkalmazva nem mutatott genotoxikus hatást. Hosszú távú karcinogenitási vizsgálatok az ezetimib vonatkozásában negatív eredményt adtak. Az ezetimib nem volt hatással a hím vagy nőstény patkányok termékenységére, nem mutatkozott teratogénnek patkányoknál vagy nyulaknál, illetve nem befolyásolta a prenatalis vagy postnatalis fejlődést. Többszöri, 1000 mg/ttkg/nap adaggal kezelt vemhes patkányoknál és nyulaknál az ezetimib átjutott a placentán. Az ezetimib és sztatin egyidejű alkalmazása patkányoknál nem volt teratogén. Vemhes nyulaknál kis számú skeletalis deformitást (fúzionált thoracalis és caudalis csigolyák, kevesebb caudalis csigolya) figyeltek meg. Az ezetimib és a lovasztatin egyidejű alkalmazása magzatelhalást okozott.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz (E460) karboximetilkeményítő-nátrium (A típus) hidroxipropilcellulóz (E463) magnézium-sztearát (E470b) vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) nátrium-lauril-szulfát (E487) povidon (K30) (E1201) Filmbevonat részlegesen hidrolizált poli(vinil-alkohol) (E1203) talkum (E553b) titán-dioxid (E171) indigókármin alumíniumlakk (E132) glicerin-monokaprilokaprát nátrium-lauril-szulfát (E487) brillantkék FCF alumíniumlakk (E133)

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Poli(vinil-klorid) (PVC)/PCTFE/alumínium buborékcsomagolás. Kiszerelés: 10, 14, 28, 30, 84, 90, 98 vagy 100 filmtabletta. Adagonként perforált poli(vinil-klorid) (PVC)/PCTFE/alumínium buborékcsomagolás. Kiszerelés: 10 × 1, 50 × 1 vagy 100 × 1 filmtabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48 81379 München Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/20/1424/001 - 011

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. március 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2024. november 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.