Ez a gyógyAszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors gazonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezetyt mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást. ó

g

y

sz

1. A GYÓGYSZER NEVE e

N é

YXTHRACIS 100 mg/ml koncentrátum osldatos infúzióhoz

zí

tm

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEéL

n

1 y

00 mg obiltoxaximabot tartalmaz milliliterenként a koncentr átfum. 600 mg obiltoxaximabot tartalmaz 6 ml-es injekciós üvegenkénto.

A a

z obiltoxaximabot egér GS-NS0 myeloma-sejtekben állítják elő rekomblionáns DNS-technológiával.

m

Ismert hatású segédanyag b

a

3 h

6 mg szorbitot tartalmaz milliliterenként a koncentrátum.

o

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. t

a

li

3 e

. GYÓGYSZERFORMA n

g

K e

oncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). d Az NYXTHRACIS átlátszó vagy opaleszkáló, színtelen vagy halványsárga, vagy halvány barnássárga é

s ly

zínű oldat, amely néhány áttetsző vagy fehér színű, fehérjeszerű részecskét tartalmazhat (ezeket a e beépített szűrő eltávolítja). Az oldat kémhatása 5,5, ozmolalitása 277–308 mOsm/kg. m

e

g

4. KLINIKAI JELLEMZŐK sz

4 n

.1 Terápiás javallatok t

Az NYXTHRACIS Bacillus anthracis okozta inhalációs (tüdő-) anthrax kezelésére javallott megfelelő antibakteriális szerekkel kombinációban, valamennyi korosztályban (lásd 5.1 pont). Az NYXTHRACIS az inhalációs (tüdő-) anthrax posztexpozíciós prophylaxisára javallott minden korosztályban, amennyiben más kezelések nem megfelelőek vagy nem állnak rendelkezésre (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az NYXTHRACIS-t a lehető leghamarabb be kell adni, amint alkalmazása klinikailag javallott. Megfelelő orvosi eszközöknek és felügyeletnek mindig rendelkezésre kell állnia arra az esetre, ha az NYXTHRACIS beadása után anaphylaxiás reakció következne be. Adagolás Az NYXTHRACIS ajánlott adagja legalább 40 kg-os felnőtt betegeknél 16 mg/testtömegkilogramm (ttkg) egyszeri intravénás infúzióban. Az NYXTHRACIS ajánlott adagolása 40 kg alatti felnőtt betegeknél 24 mg/ttkg egyszeri intravénás infúzióban.

z NYXTHRACI S beadása előtt antihisztaminnal végzett premedikáció javasolt (lásd 4.4 és 4.8 pont). g

y

A g

z infúzióval összefüggő reaykció (infusion-related reaction, IRR) esetén alkalmazandó dózismódosításokat az 1. táblázsatz ismerteti.

e

1. táblázat: Az obiltoxaximab javasrolkt dózismódosításai infúziós reakciók esetén

Az IRR Dózismódosítás é

sz

súlyossága í

1–3. fokozatú Meg kell szakítani az obiltotxmaximab infúziót és támogató kezelést kell IRR alkalmazni. é

n

3-as súlyossági fokú zihálás, bronchosypasmus vagy generalizált urticaria első

e f

lőfordulásakor végleg le kell állítani az oboiltoxaximab-kezelést.

V rg

isszatérő 2-es súlyossági fokú zihálás vagy urticaria, illetve bármely 3-as

s a

úlyossági fokú tünet kiújulása esetén végleg le kelll áollítani az obiltoxaximabkezelést. m

E b

gyéb esetben – ha a tünetek teljesen elmúltak – az infúzió foalytatható a megszakítás előtti sebesség 50%-ával. Amennyiben nem alakul khi infúziós reakció, a 3. táblázatban bemutatott sebességgel kell beadni az infúzoiót.

Premedikáció alkalmazása szükséges. t

a

1. fokozatú IRR Azonnal le kell állítani az obiltoxaximab infúziót. li

Támogató kezelést kell alkalmazni. e

V n

égleg le kell állítani az obiltoxaximab-kezelést. g

e

Különleges betegcsoportok é

I e

dősek

m

N e

incs szükség dózismódosításra 65 éves és idősebb betegeknél (lásd 5.2 pont). g

sz

Gyermekek és serdülők ű

n

G t

yermekeknél és serdülőknél a testtömegen alapul az alkalmazandó dózis, amelyet a 2. táblázat ismertet.

2. táblázat: Az obiltoxaximab javasolt dózisa gyermekeknél és serdülőknél (testtömegen alapuló

adagolás)

Testtömeg (kg) Dózis (mg/ttkg)

>40 16 >15 – 40 24 15 vagy kevesebb 32 Az alkalmazás módja Az obiltoxaximabot intravénás infúzióban kell beadni 90 perc alatt. Óvintézkedések a gyógyszer előkészítése vagy alkalmazása előtt Az injekciós üveget nem szabad felrázni. Az obiltoxaximabot intravénás infúzióban történő beadás előtt 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal kell hígítani (lásd 6.6 pont).

Hígítást követően az obiltoxaximab intravénás infúziót 90 perc alatt kell beadni a 3. táblázatban

b A

emutatott sebess éggel, infúziós zsákot vagy infúziós fecskendőt és 0,22 mikronos beépített szűrőt alkalmazva. g

y

A g

z infúzió során szoros megyfigyelés alatt kell tartani a betegeket, nem alakulnak-e ki náluk túlérzékenységre utaló jelek és stüznetek. A megfigyelést a beadás után is folytatni kell még legalább egy órán keresztül (lásd 4.4 pont). Aez infúziós reakciókat az 1. táblázatban leírtak szerint kell kezelni.

Az intravénás infúzió végén a szereléket áét kell öblíteni 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal.

sz

3 ít

. táblázat: Az obiltoxaximab dózisa, az infúzió mteljes térfogata és az infúzió sebessége a

testtömeg függvényében

Testtömeg (kg) Teljes innfúziótérfogat Infúziósebesség

( y

testtömegen alapuló adagolás) (ml) (ml/óra)

(infúziós zsák ovagy

f r

ecskendő)* g

> 40 kg vagy felnőtt (16 mg/ttkg) a

>40 250 m 167

> 15 kg – 40 kg (24 mg/ttkg) b

31 – 40 250 a 167

1 h

16 – 30 00 67o

15 kg vagy annál kevesebb (32 mg/ttkg) z

1 a

1 – 15 100 67 t

5 a

• 10 50 33,3 li

3,1 – 4,9 25 17 e 2,1 – 3 20 13,3 n

g

1,1 – 2 15 10 e

1 d

vagy annál kisebb 7 4,7 é

• A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására, valamint az infúziós zsák vagy fecskendő használatára ly

vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. e

m

4.3 Ellenjavallatok e

g

sz

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni ű túlérzékenység. n

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Infúziós reakciók, túlérzékenység és anaphylaxia Az obiltoxaximab egészséges résztvevőkkel végzett klinikai vizsgálataiban gyakran figyeltek meg infúziós/túlérzékenységi reakciókat. A súlyos reakciók vagy az anaphylaxia kockázata miatt az obiltoxaximabot megfigyelés mellett kell beadnia olyan szakszemélyzetnek, amely tudással és eszközökkel rendelkezik az anaphylaxia ellátásához. A betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani az infúzió beadása közben, valamint a beadás után még legalább egy órán keresztül. A klinikai vizsgálatokat egészséges önkéntesekkel végezték, ezért az obiltoxaximab infúziót bármilyen reakció kialakulása esetén leállították. Az orvosi kezelést igénylő súlyos állapotok kezelésében alkalmazott egyéb monoklonális antitestekkel szerzett tapasztalatok alapján az infúziókat rendszerint teljesen be lehet adni, ha megfelelő ellátást nyújtanak. Az infúziós reakciókat az

1. táblázatban bemutatott eljárásoknak megfelelően kell kezelni.

ntihisztaminnal, pl. difenhidraminnal végzett premedikáció javasolt az obiltoxaximab beadása előtt (lásd 4.2 pont). Az gobiltoxaximabbal végzett klinikai vizsgálatokban a difenhidramint 30 perccel az

o y

biltoxaximab-kezelés eólőtt adták be. Az antihisztaminnal végzett premedikációval nem előzhető meg

a g

z anaphylaxia, továbbá elfedyheti vagy késleltetheti a túlérzékenység tüneteinek kialakulását.

sz

Anthrax okozta meningitis e

Az obiltoxaximab nem jut át a vér-agy gáéton, így nem alkalmas az anthrax okozta meningitis

m s

egelőzésére vagy kezelésére. z

ít

m

Gyermekek és serdülők é

n

A y

z obiltoxaximabbal nem végeztek biztonságossági vagy farm akokinetikai vizsgálatokat

g f

yermekeknél és serdülőknél (lásd 5.2 pont). o

Interakciók laboratóriumi vizsgálatokkal a

A m

z NYXTHRACIS expozíciója megzavarhatja az anthrax kimutatására irányuló bszerológiai vizsgálatokat. a

Szorbit o

A t

z NYXTHRACIS 36 mg szorbitot tartalmaz milliliterenként (lásd 2. és 6.1 pont). a A szorbittartalmú gyógyszerek intravénás alkalmazása örökletes fruktózintoleranciában (hereditary li fructose intolerance, HFI) szenvedő emberek számára végzetes kimenetelű lehet. Az obiltoxaximab e

n

kizárólag akkor alkalmazható örökletes fruktózintolerancia fennállása esetén, ha alkalmazása g

k e

linikailag feltétlenül szükséges és nem áll rendelkezésre más gyógyszer. A gyógyszer alkalmazása d előtt minden egyes beteg esetében meg kell ismerni a részletes kórtörténetet, különös tekintettel az é

ö ly

rökletes fruktózintolerancia tüneteinek jelentkezésére. e

A m

csecsemők és 2 évesnél fiatalabb kisgyermekek különösen veszélyeztetettek, náluk ugyanis még

d e

iagnosztizálatlan örökletes fruktózintolerancia állhat fenn. g

sz

Nátrium ű

n

A t

készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 6 ml-es injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Ciprofloxacin Egy interakciós vizsgálatban az obiltoxaximab egyszeri dózisát alkalmazták önmagában vagy ciprofloxacinnal együtt 40 résztvevőnél. Húsz résztvevő csak obiltoxaximabot, 20 résztvevő pedig obiltoxaximabot és ciprofloxacint kapott 9 napig. A ciprofloxacin intravénás infúzió beadása vagy a napi kétszeri ciprofloxacin tabletta bevétele előtt alkalmazott 16 mg/ttkg obiltoxaximab intravénás infúzió esetén nem változott meg az obiltoxaximab farmakokinetikája. Hasonlóképpen az orálisan vagy intravénásan beadott ciprofloxacin farmakokinetikáját sem befolyásolta az obiltoxaximab. További interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az obiltoxaximab monoklonális antitest, ezért az interakciók kockázata csekély.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az obiltoxaximab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ,

m A

indazonáltal ism ert, hogy a humán IgG átjut a placentán. Állatkísérletek nemg igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében

( y

lásd 5.3 pont). ó

A g

z NYXTHRACIS alkalmazyása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

sz

Szoptatás e

Nem ismert, hogy az obiltoxaximab kiváléasztódik-e a humán anyatejbe. Ismert, hogy a humán IgG a

s s

zületés utáni első néhány napban kiválasztódzik az anyatejbe, majd kevéssel utána lecsökken a

k ít

oncentrációja. Következésképpen nem zárható ki ma szoptatott csecsemőket érintő kockázat ebben a rövid időszakban. Az obiltoxaximab alkalmazását ez uétán a periódus után is csak akkor lehet megfontolni a szoptatás időszakában, ha az klinikailag fenltétlenül szükséges.

y

Termékenység o

Az obiltoxaximabbal nem végeztek termékenységi vizsgálatokat. a

4 m

.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szübkséges képességekre

a

Az obiltoxaximab kis mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek ke zehléséhez szükséges képességeket, ugyanis az NYXTHRACIS alkalmazása után előfordulhat fejfájáos, szédülés,

f z

áradtság és hányás (lásd 4.8 pont). a

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások li

e

n

A biztonságossági profil összefoglalása g

e

Az obiltoxaximab biztonságosságát kizárólag egészséges felnőtteknél vizsgálták. é

A e

z obiltoxaximab biztonságosságát 320 egészséges vizsgálati résztvevőnél tanulmányozták (életkoruk:

1 m

8 – 79 év), akiket egy vagy kettő 16 mg/kg-os intravénás dózissal kezeltek három klinikai vizsgálatban.

e

g

Összességében a 320 résztvevő közül 250-en kaptak 16 mg/kg obiltoxaximabot egyszeri dózisban. sz Túlérzékenységgel összefüggő mellékhatások (beleértve a bőrkiütést) ezen résztvevők 9%-ánál ű (22/250) fordultak elő. Egy anaphylaxiás eset következett be az infúzió beadása közben. Az infúzió n

b t

eadását a résztvevők 3%-ánál (8/250) kellett megszakítani túlérzékenység vagy anaphylaxia miatt. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás (4%, 9/250), a pruritus (4%, 9/250) és az urticaria (2%, 6/250) voltak. A leggyakrabban megfigyelt nemkívánatos reakciók az infúzió megkezdése utáni első három órában a következők voltak: pruritus (n = 7; 2,8%), urticaria (n = 6; 2,4%), fejfájás (n = 4; 1,6%), bőrkiütés (n = 3; 1,2%), köhögés (n = 3; 1,2%), szédülés (n = 3; 1,2%) (beleértve a szédülést és a posturalis szédülést). A súlyos nemkívánatos reakciók az infúzió beadása utáni első három órában a következők voltak: urticaria (n = 1, 0,4%), pruritus (n = 1, 0,4%) és hátfájás (n = 1, 0,4%). A leggyakoribb nemkívánatos reakció az infúzió megkezdése utáni 3 – 24 órában a fejfájás volt (n = 3; 1,2%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A 4. táblázat az obiltoxaximab azon mellékhatásait ismerteti szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint, amelyeket 250 egészséges személynél figyeltek meg 16 mg/kg obiltoxaximab egyszeri, intravénás adagjának beadását követően.

A mellékhatások gyakorisági kategóriái a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 –

< A

1/10) és nem gy akori (≥ 1/1000 – < 1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökgkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

y

4 g

. táblázat: Egészséges felnyőtteknél jelentett mellékhatások

MedDRA szervrendszeri sz Gyakori Nem gyakori

kategória e

I r

mmunrendszeri betegségek és k Anaphylaxiás reakció tünetek é Túlérzékenység

sz

Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás í Szédülés tm Posturalis szédülés é Hypoaesthesia Szembetegségek és szemészeti n Photophobia

t y

ünetek f A fül és az egyensúly-érzékelő oKellemetlen érzés a fülben

s rg

zerv betegségei és tünetei

É a

rbetegségek és tünetek Phlebitilso Légzőrendszeri, mellkasi és Köhögés Torokirritámció mediastinalis betegségek és tünetek Dysphonia b Sinus congestio a

D h

yspnoea o Emésztőrendszeri betegségek és Ajakfájdalom z tünetek a A bőr és a bőr alatti szövet Pruritus, urticaria, Allergiás dermatitis l

b i

etegségei és tünetei bőrkiütés Generalizált kiütés e Bőrhámlás n

A g

csont-izomrendszer és a Végtagfájdalom e kötőszövet betegségei és tünetei Izomspazmus d

I é

zomrángás ly Állkapocsfájdalom e Általános tünetek, az alkalmazás Az infúzió beadásának Fájdalom m helyén fellépő reakciók helyén fellépő Mellkasi diszkomfortérzés e fájdalom Hidegrázás g

F s

áradtság z

D ű

uzzanat az infúzió beadásának n helyén t Nem cardialis eredetű mellkasi fájdalom Érzékenység Fájdalom a tűszúrás helyén Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Túlérzékenység és anaphylaxia Azok a nemkívánatos reakciók, amelyeket annál a 8 résztvevőnél figyeltek meg, akiknél lehetséges túlérzékenység miatt felfüggesztették az obiltoxaximab infúzió alkalmazását, a következők voltak: urticaria, bőrkiütés, köhögés, pruritus, szédülés, torokirritáció, dysphonia, dyspnoe és mellkasi diszkomfortérzés. A túlérzékenység a többi érintettnél elsősorban bőrrel kapcsolatos tünetekben nyilvánult meg, például viszketéssel és bőrkiütéssel járt, 6 résztvevő pedig köhögésről számolt be. Az anaphylaxiás esemény során kiterjedt, pruritusszal járó, urticariás jellegű kiütés jelentkezett a test legtöbb részén, beleértve a nyakat, a mellkast, a hátat, a hasat, a kart és a lábat, ezen kívül légszomj és köhögés fordult elő. Nem mutatkozott arra utaló bizonyíték, hogy a túlérzékenységi reakciókat és bőrkiütéseket citokinfelszabadulás váltotta volna ki; nem észlelték a citokinek klinikailag jelentős változásait. Immunogenitás

Az obiltoxaximab elleni antitestek kialakulását minden résztvevőnél vizsgálták, akik egyszeri vagy

k A

étszeres dózisú o biltoxaximabot kaptak három klinikai vizsgálatban. A legalább egy adag intravénás obiltoxaximabot kagpó résztvevők közül 8 fő (2,5% (8/320)) adott pozitív eredményt a kezelés hatására

k y

ialakult terápiaellenes óantitestek (anti-therapeutic antibody, ATA) vizsgálatakor. A kvantitatív titer

a g

lacsony volt, 1:20 és 1:320 yközött változott. ATA-választ adó résztvevőknél nem mutatkozott a farmakokinetika vagy a toxicitásspzrofil megváltozására utaló bizonyíték.

e

Feltételezett mellékhatások bejelentésre k

é

A s

gyógyszer engedélyezését követően lényegezs a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

f ít

ontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kocmkázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy éjelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségekn valamelyikén keresztül.

y

4.9 Túladagolás o

Túladagolás esetén monitorozni kell a beteget, nem jelentkeznek-e nálaa mellékhatásokra utaló jelek és

t lo

ünetek. m

a

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK h

o

5 z

.1 Farmakodinámiás tulajdonságok a

Farmakoterápiás csoport: Immunszérumok és immunglobulinok, specifikus immunglobulinok, ATCl i kód: J06BB22 e

n

g

H e

atásmechanizmus d

é

A ly

z obiltoxaximab a B. anthracis protektív antigénjéhez (PA) kapcsolódó monoklonális antitest. Az e obiltoxaximab meggátolja, hogy a PA hozzákapcsolódjon a celluláris receptoraihoz, így

m m

egakadályozza az anthrax letális faktorának és ödémafaktorának (az anthrax toxin patogén hatásaiért

f e

elelős enzimatikus toxinkomponensek) bejutását a sejt belsejébe. g

sz

Farmakodinámiás hatások ű

n

A t

z obiltoxaximab szabad PA iránti affinitásának egyensúlyi disszociációs állandója (Kd) 0,33 nM. In vitro az obiltoxaximab a B. anthracis Ames, Vollum és Sterne törzseitől származó protektív antigénekhez kapcsolódik. A B. anthracis ismert törzseiben változatlan a PA azon epitópja, amelyhez hozzákapcsolódik az obiltoxaximab. Egy sejtalapú teszten, egér eredetű makrofágokkal végzett in vitro vizsgálatok alapján az obiltoxaximab semlegesíti a letális toxin – a PA + letális faktor kombináció – toxikus hatásait. In vivo hatásossági vizsgálatokban a B. anthracis Ames törzsének spóráival inhalációs úton végzett provokációt követően NZW (New Zealand White) nyulaknál és makákómajmoknál dózisfüggően nőtt a túlélés obiltoxaximab-kezelést követően. A B. anthracis spóráival szembeni expozíció eredményeként megnőtt a PA koncentrációja NZW nyulak és makákómajmok szérumában. Az obiltoxaximab-kezelés után a túlélő állatok többségénél csökkent a PA koncentrációja. A placebót kapott állatoknál az elhullásukig nőtt a PA koncentrációja. Hatásosság Mivel nem lehetséges (és nem is lenne etikus) kontrollos klinikai vizsgálatokat végezni inhalációs (tüdő-) anthraxszal fertőzött embereknél, a monoterápiában alkalmazott obiltoxaximab tüdőanthrax kezelésében való hatásossága placebóval összehasonlítva NZW nyulakkal és makákómajmokkal végzett hatásossági vizsgálatokon alapszik.

E A

zekben a vizsgál atokban az állatokat B. anthracis (Ames törzs) spóráiból képzett aeroszollal provokálták az LDg-at körülbelül 200-szorosan meghaladó mennyiségben, majd különböző 50 y időpontokban obiltoxaxóimab-kezelést alkalmaztak. Az inhalációs (tüdő-) anthrax kezelését

t g

anulmányozó vizsgálatokbayn a szisztémás anthrax klinikai jeleit vagy tüneteit mutató állatokat kezeltek. Az expozíció utáni prsofzilaxisra irányuló vizsgálatokban az állatokat a B. anthracis expozíciója után, azonban a tüneteke jelentkezése előtt kezelték. A makákómajmokat akkor kezelték, amikor a B. anthracis protektív antigérnkjére irányuló szérum elektrokemilumineszenciás (ECL) vizsgálat pozitív eredményt adott, átlagoséan körülbelül 40 órával a B. anthracis-provokációt követően.

N s

ZW nyulakkal végzett kezeléses vizsgálatokzban az állatokat akkor kezelték, amikor a PA-ra irányuló

E ít

CL vizsgálat pozitív eredményt adott, vagy a testmhőmérséklet huzamosabb ideig a kiindulási érték fölé emelkedett, átlagosan körülbelül 30 órával a provoékációt követően. Az alább ismertetett vizsgálatokban a túlélést a B. anthracis-provokáció után n28 nappal értékelték.

y

Az inhalációs (tüdő-) anthrax kezelésére monoterápiában alkalmoazott obiltoxaximab egyszeri intravénás adagjának hatásosságát egy NZW nyulakkal végzett vizrsggálatban, valamint három makákómajmokkal végzett vizsgálatban (AP202, AP204 és AP301) értaékelték; mindegyik

p lo

lacebokontrollos, randomizált és a GLP szerint végzett vizsgálat volt. Az AmR033, AP202 és AP301 vizsgálat vak elrendezésű, míg az AP204 csoport szerinti vak elrendezésű volt. b

a

5. táblázat: Túlélési arányok az obiltoxaximab monoterápiával (16 mg/kg) végze tth hatásossági

vizsgálatokban o

Túlélési arány a vizsgálat végén t

(% [túlélő/n]) 2 a3

p-érték 95%-os CI l

P i

lacebo Obiltoxaximab 16 mg/kg e

K n

ezelés – NZW nyulak g

1 e AR033 vizsgálat 0 (0/13) 61,5% (13/8) 0,0013* (0,290, 0,861) d

K é

ezelés – Makákómajmok ly

A 1 e P204 vizsgálat 6% (16/1) 46,7% (15/7) 0,0068* (0,089, 0,681)

1 m AP202 vizsgálat 0 (0/17) 31,3% (16/5) 0,0085* (0,079, 0,587)

Expozíció utáni prophylaxis – Makákómajmok g

1 s

8 óra z

a ű

z 0 n e (0/6) 100% (6/6) 0,0012* (0,471, 1,000) t xpozíció után 24 óra AP301 az 4 -- 83% (6/5) 0,0042* (0,230, 0,996) vizsgálat expozíció után 36 óra az -- 50% (6/3) 0,0345 (-0,037, 0,882) expozíció után CI: megbízhatósági tartomány 1 A túlélést 28 nappal a spórával végzett provokáció után értékelték, az összes randomizált állat bakterémiára pozitív volt a kezelés előtt, a kezelést a testhőmérséklet szignifikáns megemelkedése (AR033 vizsgálat) vagy a protektív antigén elektrokemilumineszenciás vizsgálatának pozitív eredménye (AP204 és AP202 vizsgálat) esetén kezdték el. 2 A p-érték 1 oldalú Boschloo-teszt (Berger–Boos-módosítással, miszerint gamma = 0,001) eredménye placebóval való összehasonlítással 3 A túlélési arányok különbségének egzakt 95%-os megbízhatósági tartománya 4 A túlélést 28 nappal a spórával végzett provokáció után értékelték

• Statisztikai szignifikanciának felel meg a 0,025-ös szinten

G A

yermekek és ser dülők

y

Az Európai Gyógyszerüógynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást

e g

ngedélyez az NYXTHRACyIS vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően Bacillus okozta fertőzés kezelésében (lássdz 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).> e

Ezt a gyógyszert „kivételes körülmények”é között engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer

a s

lkalmazására vonatkozóan – a betegség ritkaz előfordulása miatt és etikai okokból kifolyólag – nem

l ít

ehetett teljes körű információt gyűjteni. m Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezéséére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást. n

y

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok o

Felszívódás a

A m

z obiltoxaximab farmakokinetikája lineáris a 4 mg/kg (a legkisebb javasolt adabg 0,25-szöröse) és a 16 mg/kg közötti dózistartományban egyszeri intravénás beadást követően, egészséages vizsgálati alanyoknál. Az obiltoxaximab 16 mg/kg-os adagjának egyszeri intravénás beadását kö vhetően egészséges férfiaknál és nőknél a Cm és az AUC átlaga 400 ± 91,2 mikrogramm/ml, illoetve ax inf z 5170 ± 1360 mikrogramm·nap/ml volt. Az obiltoxaximab felezési ideje körülbelül 20 nap volat (átlag).

Eloszlás li

e

n

Az obiltoxaximab átlagos megoszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban 79,7 ± 19,2 ml/kg g

v e

olt és meghaladta a plazmavolument, ami arra utal, hogy bekövetkezik bizonyos mértékű szöveti d eloszlás. é

B e

iotranszformáció

m

Az obiltoxaximabbal nem végeztek formális anyagcsere-vizsgálatokat. g A monoklonális antitestek diszpozíciója azonban rendszerint a vascularis folyadéktéren kívüli sz eloszlással és akár a szövetekbe történő felvétellel jár, valamint proteázok általi katabolizmus révén ű kis peptidek és aminosavak jönnek létre, amelyek ezt követően az endogén készletek részévé válnak n

v t

agy kiürülnek. Elimináció Az obiltoxaximab átlagos clearance-értéke 3,35 ± 0,932 ml/nap/kg volt és számottevően elmaradt a glomeruláris filtrációs rátától, ami arra utal, hogy az obiltoxaximab gyakorlatilag nem ürül a vesén keresztül. Különleges betegcsoportok A nem, az életkor és a rassz hatásai Az obiltoxaximab farmakokinetikáját egy populációs farmakokinetikai elemzésben értékelték 370 olyan egészséges vizsgálati alany szérummintáival, akik egyszeri intravénás dózist kaptak 4 klinikai vizsgálatban. Ezen elemzés alapján a nem (nő vagy férfi), a rassz (nem fehér bőrű vagy fehér bőrű) vagy az életkor (idősek vagy fiatalok) nem fejtett ki jelentékeny hatásokat az obiltoxaximab farmakokinetikai paramétereire. Az obiltoxaximab klinikai vizsgálataiban azonban nem vett részt elegendő számú 65 éves és idősebb személy annak megállapításához, hogy az ő farmakokinetikájuk eltér-e a fiatalabb résztvevőkétől. Az obiltoxaximab klinikai vizsgálataiban részt vett 320 fő közül 9,4% (320/30) volt 65 éves és idősebb, míg 2% (320/6) volt 75 éves és idősebb. A testmérettel összefüggő hatások

A clearance nagy testtömeg (109 kg) esetén körülbelül 38%-kal volt magasabb, mint a referencia

p A

opulációban. Tes ttömegen alapuló adagolás (16 mg/kg) eredményeként az AUCinf 12%-kal emelkedik, ami klingikailag nem jelentős.

y

G g

yermekek és serdülők y Az obiltoxaximab farmakokinestikzáját gyermekeknél nem vizsgálták. A 2. táblázatban (4.2 pont) megadott adagolási ajánlások popuelációs farmakokinetikai megközelítéssel végzett szimulációkból származnak, amelyeket úgy terveztekr, hogy megfeleljenek az obiltoxaximab 16 mg/kg adagjának alkalmazásakor felnőtteknél kialakuló expéozíciónak.

sz

5 ít

.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok meredményei

é

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismétenlt adagolású dózistoxicitási, reprodukcióra és

f y

ejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem-k linikai jellegű adatok azt igazolták, hogy

a f

készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges okockázat nem várható.

Központi idegrendszeri (KIR) léziókat (baktériumok, gyulladás, vérzésa és alkalmanként necrosis)

é lo

szleltek olyan anthraxszal fertőzött és azt túl nem élő NZW nyulaknál és mamkákómajmoknál, amelyek obiltoxaximabot (≥4 mg/kg) vagy kontroll készítményt kaptak intravénábsan a betegség igazolásakor. Az obiltoxaximabbal kezelt, a fertőzést túl nem élő állatoknál észlelt amikroszkópos elváltozásokat az extravascularis baktériumok okozták, nem pedig az obiltoxaximab h ahtása miatt jöttek létre. Az agy kórszövettanát illetően nem azonosítottak dózis-reakció összefüggést.o Nem mutattak ki a kezeléssel összefüggő agyi léziókat anthraxszal fertőzött és azt túlélt NZW nyulaaknál (a

2 t

1. napon) vagy makákómajmoknál (az 56. napig) az obiltoxaximab 16 mg/kg-ig ill. 32 mg/kg-iga

terjedő dózisainak egyszeri alkalmazását követően. Anthraxszal fertőzött és azt túlélő li makákómajmoknál az obiltoxaximabbal összefüggésben álló viselkedésneurológiai hatásokat nem e észleltek az obiltoxaximab-kezelést követően. g

e

Az embryofoetalis fejlődésre kifejtett hatás egyetlen vizsgálatát vemhes, egészséges NZW nyulakkal é

v ly

égezték, amelyek 4 intravénás, 32 mg/kg-ig terjedő dózisban kaptak obiltoxaximabot (ez mg/kg e alapján az emberi adag kétszerese) a 6., a 10., a 13. és a 17. gesztációs napon. Nem figyeltek meg

o m

lyan bizonyítékot, amely a vemhes nőstény vagy a magzatok obiltoxaximab miatt bekövetkező

k e

árosodására utalt volna. A kumulatív expozíció NZW nyulaknál (10 000 mikrogramm×nap/ml) az g adagonként 32 mg/kg NOAEL szinten (n = 4 adag), AUC0-15 nap alapján hozzávetőlegesen sz kétszeresen meghaladta a 16 mg/kg-os klinikai intravénás dózis esetén kialakuló férfi és női kombinált ű humán AUC-t. A C -értéke 32 mg/kg dózist követően 1180 mikrogramm×nap/ml volt. n max t Az obiltoxaximabbal karcinogenitási, genotoxicitási és termékenységi vizsgálatokat nem végeztek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

hisztidin szorbit (E420) poliszorbát 80 (E433) sósav (E507, a pH beállításához) nátrium-hidroxid (E524, a pH beállításához) injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg

A

g

7 év y

H g

ígított oldat infúziós zsákbayn

sz

Az infúziós zsákban végzett hígításet követően az alkalmazás előtti kémiai, fizikai és mikrobiális stabilitás 8 órán keresztül igazoltan fernknmarad szobahőmérsékleten (20 °C – 25 °C) vagy hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C). é

sz

M ít

ikrobiológiai szempontból, kivéve, ha a felnyitásmi/feloldási/hígítási módszer kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát, a terméket azonnal fel kell héasználni.

n

H y

a a készítmény nem kerül azonnal felhasználásra, az alkalm azás előtti tárolási időért és

k f

örülményekért a felhasználó a felelős. o

Hígított oldat infúziós fecskendőben a

A m

hígított NYXTHRACIS oldatot elkészítése után azonnal be kell adni, nem szabbad tárolni. A fel nem használt készítményt ki kell dobni. a

6.4 Különleges tárolási előírások o

H t

űtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. a Nem fagyasztható! li A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. e

n

g

A e

gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. d

é

6 ly

.5 Csomagolás típusa és kiszerelése e

6 m

00 mg/6 ml koncentrátum injekciós üvegben (I-es típusú üveg) gumidugóval és alumínium lezárással

e e

llátott polipropilén kupakkal. g A csomag 1 injekciós üveget tartalmaz. sz

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény n

k t

ezelésével kapcsolatos információk

Az elkészítésre vonatkozó fontos utasítások

• A koncentrátum oldatos injekcióhoz készítményt a beadás előtt szemrevételezéssel meg kell

vizsgálni, hogy nincs-e elszíneződve, illetve nem tartalmaz-e szemcséket. Az NYXTHRACIS átlátszó vagy opaleszkáló, színtelentől halványsárgáig vagy halvány barnássárgáig terjedő színű oldat, amely néhány áttetsző vagy fehér színű, fehérjeszerű részecskét tartalmazhat (ezeket a beépített szűrő eltávolítja).

• Dobja ki az injekciós üveget, ha az oldat elszíneződött vagy idegen részecskéket tartalmaz (lásd

1. pont).

• Ne rázza fel az injekciós üveget!

Előkészítés és hígítás infúziós zsákban 1. Számolja ki az obiltoxaximab szükséges mennyiségét úgy, hogy megszorozza a 2. táblázatban (lásd 4.2 pont) javasolt, mg/kg-ban kifejezett dózist az adott beteg kilogrammban kifejezett testtömegével. 2. Számolja ki az obiltoxaximab koncentrátum oldatos infúzióhoz milliliterben kifejezett szükséges térfogatát és az adag beadásához szükséges injekciós üvegek számát. Ehhez ossza el a kiszámolt, milligrammban kifejezett adagot (1. lépés) a koncentrációval, ami 100 mg/ml.

Minden egyes injekciós üveg 6 ml obiltoxaximab koncentrátum oldatos infúzióhoz beadását

t A

eszi lehető vé. 3. Válasszon kig egy 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekciót tartalmazó, megfelelő méretű

i y

nfúziós zsákot. Vóegyen ki az infúziós zsákból akkora térfogatú oldatot, amennyit kiszámolt

m g

illiliterben az obiltoxyaximabra vonatkozóan a fenti 2. lépés során. Dobja ki az infúziós zsákból kivett oldatot. sz 4. Vegye ki az obiltoxaximab keoncentrátum oldatos infúzióhoz szükséges térfogatát (amelyet a

1. lépésben számolt ki) az NYXrTkHRACIS injekciós üvegéből vagy üvegeiből. Dobja ki az

NYXTHRACIS injekciós üveg(ek)ében maradt oldatot.

5 s

. Vigye át az obiltoxaximab koncentrátumz oldatos infúzióhoz szükséges mennyiségét a

k ít

iválasztott infúziós zsákba. m 6. Óvatosan forgassa át az infúziós zsákot, hogy azé oldat összekeveredjen. Ne rázza fel! 7. Az infúziót 90 perc alatt kell beadni a 3. táblázatbann bemutatott sebességgel (lásd 4.2 pont),

0 y

,22 mikronos beépített szűrőt alkalmazva.

8 f

. Az elkészített oldat 8 órán át stabil szobahőmérsékleten (2o0 °C és 25 °C között) vagy hűtőszekrényben (2 °C és 8 °C között) tárolva egyaránt. rg

a

E lo

lőkészítés és hígítás infúziós fecskendőben m

1. Számolja ki az obiltoxaximab szükséges mennyiségét úgy, hogy megszorozzaa a 2. táblázatban (lásd 4.2 pont) javasolt, mg/kg-ban kifejezett dózist az adott beteg kilogrammb anh kifejezett testtömegével. o

2 z

. Számolja ki az obiltoxaximab koncentrátum oldatos infúzióhoz milliliterben kifejezett a

s t

zükséges térfogatát és az adag beadásához szükséges injekciós üvegek számát. Ehhez osszaa el a kiszámolt, milligrammban kifejezett adagot (1. lépés) a koncentrációval, ami 100 mg/ml. li Minden egyes injekciós üveg 6 ml NYXTHRACIS koncentrátum oldatos infúzióhoz beadását e

n

teszi lehetővé. g

3 e

. Válasszon a beadandó infúzió összesített mennyiségének megfelelő méretű fecskendőt. d 4. A kiválasztott fecskendő és egy 0,22 mikronos beépített szűrő segítségével vegye ki az é

o ly

biltoxaximab koncentrátum oldatos infúzióhoz szükséges mennyiségét (amelyet a 2. lépésben e számolt ki). Dobja ki az NYXTHRACIS injekciós üveg(ek)ben maradt oldatot.

5 m

. Vegyen ki a 2. táblázatban meghatározott teljes infúziós térfogatnak megfelelő mennyiségű

9 e

mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekciót. g 6. Óvatosan elegyítse az oldatot. Ne rázza fel! sz 7. Azonnal adja be az elkészült hígított obiltoxaximab oldatot. Ne tárolja az oldatot a ű fecskendőben! A fel nem használt készítményt semmisítse meg. n

Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

SFL Pharmaceuticals Deutschland GmbH Marie-Curie-Strasse 8 79539 Lörrach Németország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/20/1485/001

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

forgalombahoz atali engedély első kiadásának dátuma: 2020. november 18

g

y

1 g

0. A SZÖVEG ELLENŐyRZÉSÉNEK DÁTUMA

sz

A gyógyszerről részletes informácieó az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) <és az adroktt tagállam gyógyszerhatóságának internetes honlapján (link)> található. é

sz

ít

m

é

n

y

o

a

m

a

o

li

e

n

g

e

é

e

m

e

g

sz

n