Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Obgemsa 75 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
75 mg vibegront tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 1,5 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta). Világoszöld, ovális filmtabletta, egyik oldalán a „V75” feliratot megjelenítő mélynyomással, másik oldalán sima felülettel. A tabletta mérete körülbelül 9 mm (hossz) × 4 mm (szélesség) × 3 mm (magasság).
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Obgemsa hiperaktív hólyag szindrómában (OAB) szenvedő felnőtt betegek tüneti kezelésére javallott.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás A készítmény javasolt adagja 75 mg naponta egyszer. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Nincs szükség a vibegron dózisának módosítására enyhe, közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (akiknél a glomeruláris filtrációs ráta [GFR] 15 ml/perc és 90 ml/perc között van, és nem szorulnak dialízisre). A vibegront nem vizsgálták végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél (GFR < 15 ml/perc hemodialízissel vagy anélkül), így az alkalmazása nem javasolt ezen betegeknél (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás Nincs szükség a vibegron dózisának módosítására enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban (Child- Pugh A és B stádium) szenvedő betegeknél. A vibegront nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedőknél, így az alkalmazása nem javasolt ebben a betegcsoportban (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A vibegron biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át alkalmazandó étkezés közben vagy attól függetlenül. Egy pohár vízzel kell lenyelni. Az Obgemsa 75 mg filmtabletta össze is törhető és elkeverhető egy evőkanál (körülbelül 15 ml) pépes étellel (például almapürével), amelyre azonnal rá kell inni egy pohár vizet.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Húgyhólyag-kimeneti obstructióban szenvedő betegek és OAB miatt antimuszkarin hatású gyógyszereket szedő betegek Vibegront szedő betegek körében vizeletretentióról számoltak be. A vizeletretentio kockázata fokozott lehet húgyhólyag-kimeneti obstructióban szenvedő betegeknél, valamint azoknál, akik muszkarinantagonista gyógyszert szednek a vibegron-kezeléssel egyidejűleg. A vizeletretentio jeleit és tüneteit a vibegron-kezelés előtt és közben monitorozni kell, különösen a klinikailag jelentős húgyhólyagkimeneti obstructióban szenvedő betegeknél, húgyhólyag-kimeneti obstructióra prediszponáló kórállapotokban szenvedő betegeknél és a vibegronnal egyidejűleg muszkarin-antagonista gyógyszert szedő betegeknél. Vizeletretentio kialakulása esetén a vibegron-kezelést abba kell hagyni. Segédanyagok Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a gyógyszer nem szedhető. A gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A vibegron a citokróm P450 (CYP) 3A4, több UGT enzim és az efflux transzporter P-glikoprotein (Pgp) szubsztrátja.
A vibegron expozícióját érintő gyógyszerek CYP3A4-/P-gp-inhibitorok Egészséges önkénteseknél a vibegron expozíciója (AUC) 2,1-szeresére emelkedett az erős CYP3A-/Pgp-gátló ketokonazol jelenlétében, illetve 1,6-szeresére a középerős CYP3A-/P-gp-gátló diltiazem jelenlétében. Nincs szükség dózismódosításra, ha a vibegront erős vagy középerős CYP3A- és/vagy Pgp-gátlókkal kombinációban alkalmazzák. CYP3A4-/P-gp-induktorok Egészséges önkénteseknél az erős CYP3A-/P-gp-induktor rifampicin ismételt adagolású alkalmazása nem befolyásolta a vibegron AUC-jét, Cmax-értékét azonban 86%-kal növelte. Nincs szükség a vibegron dózisának módosítására CYP3A- vagy P-gp-induktorokkal együtt történő alkalmazás esetén. A vibegron hatása más gyógyszerekre Egészséges önkénteseknél a vibegron egyszeri 100 mg-os adagja 21%-kal emelte az egyik P-gpszubsztrát, a digoxin Cmax-értékét, és 11%-kal az AUC-értékét. A digoxin szérumkoncentrációit ellenőrizni kell, és a kívánt klinikai hatás elérése érdekében az értékek alapján kell beállítani a digoxin dózisát. A vibegron P-gp-vel való interakcióba lépésének lehetőségét figyelembe kell venni, amikor szenzitív, szűk terápiás indexű P-gp-szubsztrátokkal, például dabigatrán-etexiláttal, apixabánnal vagy rivaroxabánnal kombináltan alkalmazzák. A vibegron in vitro az OCT1 inhibitora. Ezt az interakciót in vivo nem vizsgálták, és a klinikai relevanciája jelenleg nem ismert. Farmakodinámiás kölcsönhatások A vibegron a metoprolol nevű reprezentatív béta-blokkolóval vagy az amlodipin nevű reprezentatív vazodilatátorral való együttes alkalmazása a metoprolol vagy amlodipin önmagában történő alkalmazásához viszonyítva nem eredményezte a szisztolés vérnyomás (SBP) klinikailag jelentős csökkenését vagy emelkedését. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők A vibegron alkalmazása nem javasolt olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Terhesség A vibegron terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A vibegron alkalmazása nem javasolt terhesség alatt. Gyermekvállalás tervezése vagy terhesség diagnózisa esetén a vibegronnal folytatott kezelést abba kell hagyni és – amennyiben lehetséges – alternatív terápiát kell indítani.
Szoptatás Nem ismert, hogy a vibegron / a vibegron metabolitjai kiválasztódik/kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatokkal végzett nem klinikai vizsgálatok során nyert adatok a vibegron vagy a vibegron metabolitjainak kiválasztódását igazolták a laktáló állatok tejébe (lásd 5.3 pont). Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A vibegron nem alkalmazható a szoptatás időszakában. Termékenység A vibegron hatását a humán termékenységre nem állapították meg. Az állatokkal végzett vizsgálatok nem mutattak ki a nőstény vagy hím patkány termékenységére gyakorolt hatásokat (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Obgemsa nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások közé tartozik a húgyúti fertőzés (6,6%), a fejfájás (5,0%), a hasmenés (3,1%) és a nausea (3,0%). A kezelés abbahagyásához vezető nemkívánatos gyógyszerreakciók aránya 0,9%. A kezelés abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatások a következők: fejfájás (0,5%), obstipatio, hasmenés, nausea és kiütés (mindegyik 0,2%). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat a III. fázisú, 12 hetes vizsgálatból és a III. fázisú, hosszú távú kiterjesztett vizsgálatból származó adatok, valamint a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján a vibegronnal összefüggésben megfigyelt mellékhatásokat mutatja be. A mellékhatások gyakoriságának meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1. táblázat: 75 mg vibegron alkalmazásával összefüggésben jelentett mellékhatások
| Szervrendszer | Mellékhatás | Gyakoriság |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | húgyúti fertőzés | Gyakori |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | fejfájás | Gyakori |
| Érbetegségek és tünetek | hőhullám | Nem gyakori |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | obstipatio, hasmenés, nausea | Gyakori |
a A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és kiütés Nem gyakori tünetei b Vese- és húgyúti betegségek és tünetek vizeletretentio Nem gyakori Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok residualis vizelet térfogatának Gyakori eredményei növekedése a többek között viszkető kiütés és erythemás kiütés b többek között erőltetett vizelés
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Túladagolás eseteiről számoltak be a napi 100 és 375 mg közötti dózistartományban. A túladagolást követően jelentett minden megfigyelt mellékhatás enyhe volt. A jelentett mellékhatások közé tartoztak az emésztőrendszeri betegségek és tünetek, a fejfájás és a nehézlégzés. Gyanított túladagolás esetén szimptomatikus és szupportív kezelést kell alkalmazni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Urológiai készítmények, Gyakori vizeletürítésre és inkontinenciára ható szerek, ATC kód: G04BD15. Hatásmechanizmus A vibegron szelektív és nagyhatású humán béta-3-adrenerg-receptor agonista a β1-AR és β2-AR receptorral szemben. A húgyhólyag detrusor izmában található béta-3-adrenerg-receptor aktiválódása fokozza a húgyhólyag kapacitását azáltal, hogy ellazítja a detrusor simaizmot a hólyagtelítődés ideje alatt. Klinikai hatásosság és biztonságosság A 75 mg vibegron hatásosságát egy III. fázisú, 12 hetes, kettős vak, randomizált, placebo- és aktív kontrollos vizsgálatban (EMPOWUR) értékelték sürgető és gyakori vizelési ingerrel járó, késztetéses inkontinenciával (UUI) társuló vagy a nélküli OAB-ben szenvedő betegek körében. A betegeket 5:5:4 arányban randomizálták 75 mg vibegron, placebo vagy nyújtott hatóanyagleadású (ER), 4 mg tolterodin napi egyszeri, szájon át történő alkalmazására 12 héten át. A vizsgálatba történő belépéshez a betegeknél legalább 3 hónapja fenn kellett álljanak az OAB tünetei, átlagosan napi 8 vagy több hólyagürítéssel és naponta legalább 1 UUI esettel, vagy átlagosan napi 8 vagy több hólyagürítéssel és átlagosan napi legalább 3 sürgető vizelési késztetéssel. Az UUI definíció szerint bármekkora mennyiségű vizelet szivárgása, amit a beteg sürgető vizelési ingere vagy azonnali vizeletürítési szükséglete előzött meg. A vizsgálati populáció egyaránt állt OAB kezelésére szolgáló készítményt még nem alkalmazott és OAB kezelésére szolgáló készítménnyel végzett korábbi terápiában már részesült betegekből. A vizsgálatba összesen 1518 beteget randomizáltak: 547 vizsgálati alanyt a vibegron-csoportba, 540-et a placebocsoportba és 431-et a tolterodin-csoportba. Ezen 1518 résztvevő közül a placebocsoportban 54 beteg (10,0%), a vibegron 75 mg csoportban pedig 45 beteg (8,2%) hagyta abba a vizsgálatot. A vizsgálat abbahagyásának fő oka a beleegyezés visszavonása volt (3,9% a placebocsoportban és 2,6% a vibegron-csoportban). Az együttes elsődleges végpontok a hólyagürítések napi számában, valamint a napi UUI epizódok átlagos számában bekövetkezett változás a kiinduláshoz képest a 12. hétre. A fontos másodlagos végpontok közé tartozott a sürgető vizelési késztetések átlagos napi számában, a teljes inkontinenciás epizódok átlagos napi számában és a hólyagürítésenként ürített átlagos mennyiségben bekövetkező változás a kiinduláshoz viszonyítva, azon betegek aránya, akik ≥ 75%-os, illetve akik 100%-os csökkenést értek el az UUI epizódok átlagos napi számának tekintetében, valamint a hiperaktív hólyag szindrómára vonatkozó kérdőív hosszú változatának (OAB-q LF) betegséggel való együttélésre vonatkozó domainpontszáma.
Összesen 1515 beteg kapott legalább egy dózist placebóból (n = 540), a 75 mg-os vibegronkészítményből (n = 545) vagy az aktív kontrollkészítményből (n = 430). A betegek többsége europid volt (78%) és nő (85%), az átlagéletkor 60 év volt (tartomány: 18–93), és a betegek 77%-ánál volt jelen UUI („nedves” OAB). Kiinduláskor a 65 év feletti betegek aránya 42,6% volt, míg a 75 év felettiek aránya 12,1%. A vibegron 75 mg két héten belül eredményesnek bizonyult az OAB tüneteinek kezelése tekintetében, és a hatásosság a 12 hetes kezelési időszak alatt mindvégig fennmaradt (az eredményeket az alábbi
- táblázat ismerteti).
2. táblázat: Átlagos kiindulási értékek és a kiinduláshoz képest a 12. hétre bekövetkező változás
a hólyagürítések gyakorisága, a késztetéses inkontinenciás epizódok, a sürgető vizelési
késztetések, a teljes inkontinenciás epizódok és a hólyagürítésenként ürített mennyiség
tekintetében
Paraméter Placebo Vibegron Tolterodin ER
75 mg 4 mg
a
Hólyagürítések átlagos napi száma
Kiinduláskori átlagérték (n) 11,8 (520) 11,3 (526) 11,5 (417) b Változás a kiinduláshoz képest (n) –1,3 (475) –1,8 (492) –1,6 (378) Különbség placebóhoz viszonyítva –0,5 –0,3 95%-os konfidenciaintervallum –0,8; –0,2 –0,6; 0,1 d,e p-érték < 0,001 0,0988
c
UUI epizódok átlagos napi száma
Kiinduláskori átlagérték (n) 3,5 (405) 3,4 (403) 3,4 (319) b Változás a kiinduláshoz képest (n) –1,4 (372) –2,0 (383) –1,8 (286) Különbség placebóhoz viszonyítva –0,6 –0,4 95%-os konfidenciaintervallum –0,9; –0,3 –0,7; –0,1 d,e p-érték < 0,0001 0,0123
a
Sürgető vizelési kényszerrel járó epizódok átlagos napi száma
Kiinduláskori átlagérték (n) 8,1 (520) 8,1 (526) 7,9 (417) b Változás a kiinduláshoz képest (n) –2,0 (475) –2,7 (492) –2,5 (378) Különbség placebóhoz viszonyítva –0,7 –0,4 95%-os konfidenciaintervallum –1,1; –0,2 –0,9; 0,0 d,e p-érték < 0,002 0,0648
c
Teljes inkontinenciás epizódok átlagos napi száma
Kiinduláskori átlagérték (n) 4,2 (405) 4,1 (403) 4,1 (319) b Változás a kiinduláshoz képest (n) –1,6 (372) –2,3 (383) –2,0 (286) Különbség placebóhoz viszonyítva –0,7 –0,5 95%-os konfidenciaintervallum -1,0; -0,4 -0,8; -0,1 d,e p-érték < 0,0001 0,0074
a
Átlagosan ürített mennyiség (ml) hólyagürítésenként
Kiinduláskori átlagérték (n) 148 (514) 155 (524) 147 (415) b Változás a kiinduláshoz képest (n) 2 (478) 24 (490) 16 (375) Különbség placebóhoz viszonyítva 21 13 95%-os konfidenciaintervallum 14; 28 9; 22 d,e p-érték < 0,0001 < 0,001 a FAS-populáció: teljes elemzési csoport. Az összes olyan randomizált OAB-s beteg, aki részesült legalább egy dózis kettős vak vizsgálati kezelésben, illetve akinél megfigyelhető volt legalább egy értékelhető változás a hólyagürítés kiinduláskori méréséhez képest. b A kezelésre, kiinduláskori értékre, OAB típusára (csak a FAS-populáción végzett elemzésekhez), nemre, földrajzi területre, vizsgálati vizitre és kezelési kölcsönhatási tag szerinti vizsgálati vizitre korrigált legkisebb négyzetek átlaga. c FAS-I-populáció: az inkontinencia végpontokhoz használt; a FAS-populáció belépéskor „nedves” OAB-ben szenvedő résztvevőit foglalja magában, akiknél megfigyelhető volt legalább egy értékelhető változás az UUI kiinduláskori méréséhez képest.
d Statisztikailag jelentős. e A többszörös vizsgálati eljárás során felhasznált paraméterek. Hipotézisvizsgálatot csak a vibegron–placebo esetében végeztek. A további másodlagos végpontok közé tartozott azon betegek aránya, akiknél a 12. hétre a kiinduláshoz képest az UUI epizódok átlagos napi számában ≥ 75%-os vagy 100%-os csökkenés volt megfigyelhető. Az eredmények alább láthatók (3. táblázat).
3. táblázat: Másodlagos hatásossági elemzés: 75%-os és 100%-os késztetéses inkontinencia
válasz elemzése a 12. héten – FAS-I (a FAS-populáció belépéskor „nedves” OAB-ben szenvedő
résztvevőit foglalja magában, akiknél megfigyelhető volt legalább egy értékelhető változás az
UUI kiinduláskori méréséhez képest)
Placebo Vibegron Tolterodin ER
N = 405 75 mg 4 mg
Statisztika N = 403 N = 319
A kiinduláshoz képest a 12. hétre 75%-os UUI-csökkenést elérő vizsgálati alanyok
* Becsült n (%) 133 (32,8) 199 (49,3) 135 (42,2)
a
Aktív – placebo
CMH-különbség 16,5 9,4 95%-os CI [9,7; 23,4] [2,1; 16,7] b,c p-érték < 0,0001 0,0120
A kiinduláshoz képest a 12. hétre 100%-os UUI-csökkenést elérő betegek
* Becsült n (%) 77 (19,0) 102 (25,3) 67 (20,9)
a
Aktív – placebo
CMH-különbség 6,3 1,9 95%-os CI [0,4; 12,1] [–4,1; 7,8] b,c p-érték 0,0360 0,5447 Megjegyzés: Az elemzett hetek esetében a bármely okból hiányzó értékek imputálására többszörös imputációt használtak. A bemutatott gyakoriságok és a százalékos arány kiszámításához használt nevező meghatározása a FAS-I populáció és a randomizált kezelés alapján történt. *A becsült arány a MIANALYZE SAS eljárást használja standard többszörös imputációs hatásbecsléssel. a Az arányok, valamint a kapcsolódó CI- és p-értékek közötti különbséget Cochran–Mantel–Haenszelféle kockázatikülönbség-becsléssel határozták meg nem szerinti rétegzéssel (nő vs. férfi), Greenland és Robins javasolta súlyozással. b Statisztikailag jelentős. c A többszörös vizsgálati eljárás során felhasznált összehasonlítások. A tolterodine ER és a placebo összehasonlítása leíró jellegűnek minősül. A vibegron 75 mg hosszú távú biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú kiterjesztett vizsgálatban értékelték legfeljebb 52 héten át 505 olyan betegnél, akik teljesítették a 12 hetes III. fázisú vizsgálatot (EMPOWUR). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Obgemsa vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a neurogén eredetű detrusor izom hiperaktivitás kezelése esetében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A vibegron átlagos Cmax- és AUC-értéke a dózissal arányosnál nagyobb mértékben növekedett legfeljebb 600 mg-os dózis egyszeri, illetve 400 mg-os dózis ismételt adagolását követően. Az egyensúlyi koncentrációk a naponta egyszeri alkalmazással 7 napon belül alakultak ki. Az átlagos akkumulációs arány (Rac) 1,7 volt a Cmax és 2,4 az AUC0-24hr esetében. A vibegron medián tmax-ideje körülbelül 1–3 óra. A vibegron 75 mg filmtabletta szájon át történő alkalmazása összetörve és 15 ml almapürével elkeverve nem eredményezett klinikailag jelentős változásokat a vibegron farmakokinetikájában a vibegron 75 mg filmtabletta érintetlen állapotban történő bevételével összehasonlítva. Következésképpen a vibegron összetörhető pépes étellel történő bevétel céljából. Az étel hatása A 75 mg-os tabletta zsíros étellel történő bevétele 63%-kal csökkentette a vibegron Cmax-értékét és 37%-kal az AUC-értékét. Az étel hatása kisebb volt egyensúlyi állapotban (az AUC nem változott, a Cmax 30%-kal csökkent). A hatásosságot és biztonságosságot igazoló III. fázisú vizsgálatokban a vibegront étkezés közben vagy attól függetlenül vették be. Ezért a vibegron étkezés közben vagy attól függetlenül egyaránt bevehető. Eloszlás Szájon át történő alkalmazást követően az átlagos látszólagos eloszlási térfogat 9120 liter. A vibegron plazmafehérje-kötődése körülbelül 50%-os. A vér/plazma koncentrációarány 0,9. Biotranszformáció A vibegron oxidáció és direkt glükuronidáció révén metabolizálódik, de nem a metabolizáció a fő 14 eliminációs útvonal. Egyszeri adag [ C-jelzett]-vibegron alkalmazása után a vibegron a keringésben lévő fő komponens. Humán plazmában egy fő metabolitot azonosítottak, a fázis II. glükuronidot, ami a teljes expozíció 12–14%-a. Az összes in vitro vizsgált UGT enzimről (főként UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT2B10, UGT2B15) beigazolódott, hogy valamilyen mértékben részt vesz a vibegron metabolizmusában. Noha az in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a vibegron oxidatív metabolizmusában a CYP3A4 izoenzim is részt vesz, in vivo az eredmények szerint ennek szerepe a teljes elimináció tekintetében korlátozott. Elimináció Az átlagos terminális felezési idő (t½) több dózis alkalmazását követően 59 és 94 óra közötti tartományban mozgott a fiatal és idős vizsgálati alanyoknál, az effektív felezési idő pedig 31 óra volt a teljes populációban. 14 Egészséges önkénteseknél 100 mg [ C-jelzett]-vibegron szájon át történő alkalmazását követően a radioizotóppal jelölt dózisnak körülbelül 59%-a a székletből, 20%-a pedig a vizeletből volt kimutatható. A mért radioaktivitás nagy részét a változatlan formában ürülő vibegron adta (a székletben mért radioaktivitás 54%-át, illetve a vizeletben mért radioaktivitás 19%-át). A székletben kimutatható dózis nagyrészt valószínűleg fel nem szívódott hatóanyag. A változatlan hatóanyag vizelettel történő kiválasztódása a fő eliminációs útvonal (a felszívódott vibegron körülbelül 50%-a). A változatlan hatóanyag epével történő kiválasztódása szintén hozzájárulhat az eliminációhoz, míg a májon keresztüli metabolizmus szerepe vélhetően igen csekély.
Vesekárosodás Normál veseműködésű (GFR ≥ 90 ml/perc) önkéntesekhez képest a vibegron egyszeri, 100 mg-os dózisa a következők szerint növelte az átlagos Cmax- és AUC-értéket:
- 1,6-szeresére, illetve 2,1-szeresére enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő önkénteseknél
(60 ≤ GFR < 90 ml/perc)
- 2,0-szeresére, illetve 1,6-szeresére közepes fokú vesekárosodásban szenvedő
önkénteseknél (30 ≤ GFR < 60 ml/perc)
- 1,8-szeresére, illetve 1,2-szeresére súlyos sokú vesekárosodásban szenvedő
önkénteseknél (GFR < 30 ml/perc) Nincs szükség a vibegron dózisának módosítására enyhe, közepesen vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (akiknél a glomeruláris filtrációs ráta [GFR] 15 ml/perc és 90 ml/perc között van, és nem szorulnak dialízisre). A vibegront nem vizsgálták végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél (GFR < 15 ml/perc hemodialízissel vagy a nélkül), így az alkalmazása nem javasolt ezen betegeknél. Májkárosodás Normál májműködésű önkéntesekhez képest a vibegron egyszeri, 100 mg-os dózisa az átlagos Cmax- és AUC-értéket 1,3-szeresére, illetve 1,3-szeresére növelte közepes fokú májkárosodásban (Child-Pugh B stádium) szenvedő önkénteseknél. Nincs szükség a vibegron dózisának módosítására enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban (Child- Pugh A és B stádium) szenvedő betegeknél. A vibegront nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedőknél, így az alkalmazása nem javasolt ebben a betegpopulációban. Gyermekek és serdülők Nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők tekintetében. Egyéb különleges betegcsoportok Nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbséget a vibegron farmakokinetikájában az életkor (vizsgálat tartomány: 18–93 év), nem vagy rassz/etnikum függvényében. A testtömeg (vizsgált tartomány: 39–161 kg) a populációs farmakokinetikai elemzés során mérsékelt hatással volt a clearance-re és a centrális eloszlási térfogatra. A vibegronnak való expozíció testtömegbeli eltérések miatti növekedése nem minősült klinikailag jelentősnek.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Az embereknél megfigyelthez képest a vibegron in vitro β3-AR potenciája 9-szer kisebb volt nyulaknál, illetve 78-szor kisebb patkányoknál. Következésképpen a fejlődést vagy reprodukciós képességet érintő potenciális β3-AR-mediált hatások biztonságossági küszöbe alacsonyabb, mint a β3- AR-rel össze nem függő hatások esetén. Állatokkal végzett vizsgálatokban nem figyeltek meg az embryo-foetalis fejlődésre kifejtett hatást, amikor a vibegront patkányoknál és nyulaknál az organogenesis szakaszában alkalmazták a napi 75 mg-os, emberek számára javasolt (RHD) dózis 275-szörösének, illetve 285-szörösének megfelelő expozícióval (AUC). Az RHD 898-szorosának megfelelő klinikai expozíció (AUC) nyulaknál késleltetett csontosodást és alacsony magzati súlyt idézett elő, maternalis toxicitás mellett. Patkányoknál vemhesség és laktáció idején alkalmazva a vibegron az RHD 89-szeresének megfelelő klinikai expozíció mellett semmilyen hatással nem volt az utódokra. Utódokat érintő fejlődési
toxicitást az RHD 458-szorosának megfelelő klinikai expozíció (AUC) mellett figyeltek meg, maternalis toxicitással kísérve. Radioizotóppal jelölt vibegron egyszeri, szájon át alkalmazott dózisát követően postnatalis laktáló patkányoknál radioaktivitást mutattak ki az anyatejből. Napi legfeljebb 300 mg/ttkg dózis mellett, ami a 75 mg/nap RHD legalább 275-szörösének megfelelő szisztémás expozíciót (AUC) jelent, nem figyeltek meg termékenységre kifejtett hatást nőstény és hím patkányoknál. Napi 1000 mg/ttkg dózis mellett, ami a 75 mg/nap RHD körülbelül 1867-szeresének megfelelő szisztémás expozíciót (AUC) jelent, nőstény patkányoknál általános toxicitást, csökkent termékenységet és csökkent reprodukciós képességet figyeltek meg.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag mannit mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium hidroxipropilcellulóz magnézium-sztearát Filmbevonat indigókármin alumínium lakk (E132) hipromellóz (E464) sárga vas-oxid (E172) laktóz-monohidrát titán-dioxid (E171) triacetin
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
5 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Nagy sűrűségű polietilénből (HDPE) készült fehér, szögletes vagy kerek tartály gyermekbiztos polipropilén (PP) kupakkal lezárva, illetve még egy belső védőfóliát tartalmaz, melynek polietilén (PE) rétege érintkezik a tablettákkal. Tartályonként 7, 30 vagy 90 filmtablettát tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
PIERRE FABRE MEDICAMENT Les Cauquillous 81500 Lavaur Franciaország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/24/1822/001 7 db filmtabletta kerek tartályban EU/1/24/1822/002 30 db filmtabletta kerek tartályban EU/1/24/1822/003 90 db filmtabletta kerek tartályban EU/1/24/1822/004 7 db filmtabletta szögletes tartályban EU/1/24/1822/005 30 db filmtabletta szögletes tartályban EU/1/24/1822/006 90 db filmtabletta szögletes tartályban
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. június 27.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.