Ez a gyógysAzer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek

b g

ármilyen feltételezetyt mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást. ó

g

y

sz

1. A GYÓGYSZER NEVE e

O é

caliva 5 mg filmtabletta s

zí

Ocaliva 10 mg filmtabletta tm

é

n

2 y

. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL f

o

O r

caliva 5 mg filmtabletta g

a

5 mg obetikólsavat tartalmaz filmtablettánként. m

b

Ocaliva 10 mg filmtabletta a

1 o

0 mg obetikólsavat tartalmaz filmtablettánként. z

a

A ta

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

e

n

3. GYÓGYSZERFORMA g

e

d

Filmtabletta é

ly

O e

caliva 5 mg filmtabletta m

S e

árga, 8 mm-es kerek tabletta, egyik oldalán „INT”, a másik oldalán „5” mélynyomásos jellel ellátva. g

sz

Ocaliva 10 mg filmtabletta ű

n

Sárga, 8 mm × 7 mm-es háromszögletű tabletta, egyik oldalán „INT”, a másik oldalán „10” mélynyomásos jellel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Ocaliva a primer biliaris cholangitis (PBC) kezelésére javallott urzodezoxikólsavval (UDCA) kombinálva olyan felnőtteknél, akik nem adnak megfelelő terápiás választ az UDCA-ra, illetve monoterápiában olyan felnőtteknél, akik nem tolerálják az UDCA-t.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Az obetikólsav-kezelés megkezdése előtt ismerni kell a beteg májfunkciós státuszát. A kezelés megkezdése előtt meg kell állapítani, hogy a betegnek van-e dekompenzált cirrhosisa (beleértve a Child–Pugh B vagy C stádiumot), vagy korábban fellépett-e nála dekompenzációs esemény, mivel az obetikólsav alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az obetikólsav kezdő dózisa 5 mg naponta egyszer az első 6 hónapban. Az első 6 hónaAp eltelte után azoknál a betegeknél, akiknél nem következett be megfelelő csökkenés az

a g

lkalikus foszfatáz (AyLP) és/vagy az összbilirubin szintjében, és akik tolerálják az obetikólsavat, a dózist emelni kell legfelójebb naponta egyszeri 10 mg-ra.

g

z obetikólsavval kezelt betegesknél az egyidejűleg alkalmazott UDCA dózisát nem kell módosítani.

Kezelés és dózismódosítás súlyos viszkrektés esetén

é

A s

kezelési stratégiák közé tartozik a kezelés kziegészítése epesavkötő gyantákkal vagy

a ít

ntihisztaminokkal. m

é

Azoknál a betegeknél, akiknél viszketés miatti súlyos intonlerabilitás észlelhető, meg kell fontolni az alábbiak közül egyet vagy többet: y

f

o

• Az obetikólsav dózisa csökkenthető az alábbiak szerint: rg
• másnaponta 5 mg, a napi egyszeri 5 mg-os dózissal szembaen intoleráns betegeknél

▪ lo

naponta egyszer 5 mg, a napi egyszeri 10 mg-os dózissal szembemn intoleráns betegeknél

• Az obetikólsav adagolása átmenetileg felfüggeszthető legfeljebb 2 hétre, mbajd az adagolás

újrakezdhető csökkentett dózissal. a

• A tolerálhatóságtól függően a dózis tovább emelhető napi egyszeri 10 mg-ig, az ohptimális

terápiás válasz elérése érdekében. o

Az obetikólsav-kezelés leállítása mérlegelhető azoknál a betegeknél, akik továbbra is perzisztálót, a tolerálhatatlan viszketés tapasztalnak. li

n

Epesavkötő gyanták g

e

A d

z epesavkötő gyantákat szedő betegeknél az obetikólsavat legalább 4 és 6 óra közötti időtartammal é az epesavkötő gyanta bevétele előtt, vagy 4 és 6 óra közötti időtartammal annak bevétele után, illetve a ly

l e

ehető legnagyobb időközönként kell alkalmazni (lásd 4.5 pont).

m

K e

imaradt dózis g

s

H z

a egy dózis kimarad, azt ki kell hagyni, és a következő dózist a szokásos adagolási rendnek ű megfelelően kell bevenni. Nem szabad két dózist bevenni a kimaradt dózis pótlására. n

Különleges betegcsoportok Májkárosodás Az obetikólsav alkalmazása ellenjavallt dekompenzált cirrhosisban szenvedő (pl. Child–Pugh B vagy C stádiumú) vagy korábban dekompenzációs eseményen átesett betegeknél (lásd 4.3 és 4.4 pont). Idősek (≥ 65 éves életkor) Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az időskorú betegekre vonatkozóan. Időskorú betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az obetikólsavnak gyermekek és serdülők esetén a PBC kezelésének javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A tabletta táplálékkal vagy anélkül is bevehető.

4.3 EllenjavAallatok

g

• y

A készítmény hatóóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. g

• y

Dekompenzált cirrhosisbsan szenvedő (pl. Child–Pugh B vagy C stádiumú) vagy korábban

d z

ekompenzációs eseményen eátesett betegek (lásd 4.4 pont).

• Teljes epeút-elzáródással élő bertekgek.

é

4 s

.4 Különleges figyelmeztetések és az alkazlmazással kapcsolatos óvintézkedések

m

Hepaticus nemkívánatos események é

n

Esetenként halálos kimenetelű vagy májtranszplantációval vyégződő májelégtelenségről számoltak be

f

vagy kompenzált, vagy dekompenzált cirrhosisban szenvedő PBoC-s betegek obetikólsav-kezelése során egyaránt. rg

a

A lo

dekompenzált cirrhosisos betegeknél ezeknek az eseteknek a némelyike akmkor következett be, amikor az adott betegpopuláció számára javasoltnál nagyobb dózissal kezelték őbket; azonban hepaticus dekompenzációról és májelégtelenségről beszámoltak dekompenzált cirrhaosisos betegeknél akkor is, amikor a javasolt dózist kapták. h

o

O z

betikólsavat szedő betegeknél a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [ALAT]) és a glutamáatoxálacetát-transzamináz (GOT [ASAT]) szintjének emelkedését figyelték meg. Hepaticus ta dekompenzáció okozta klinikai jeleket és tüneteket is megfigyeltek. Ezek az események már a kezelélsi első hónapjában jelentkeztek. Májjal kapcsolatos nemkívánatos eseményeket főként a napi egyszeri e

1 n

0 mg-os, legnagyobb javasolt dózisnál magasabb dózisok adásakor figyeltek meg (lásd 4.9 pont). g

e

M d

inden betegnél laboratóriumi és klinikai értékelésekkel, rutinszerűen monitorozni kell a PBC – é beleértve a májjal kapcsolatos mellékhatások – esetleges progresszióját annak érdekében, hogy meg ly

l e

ehessen állapítani, szükség van-e az obetikólsav-kezelés leállítására. Szorosan kell monitorozni a

h m

epaticus dekompenzáció fokozott kockázatának kitett betegeket, beleértve azokat, akiknél a bilirubinszint emelkedett, portalis hypertoniára utaló jelek állnak fenn (pl. ascites, gastrooesophagealis e

g

varixok, perzisztáló thrombocytopenia), kísérő májbetegség (pl. autoimmun hepatitis, alkoholos sz májbetegség) és/vagy súlyos egyidejű betegség van jelen, annak érdekében, hogy meg lehessen ű állapítani, szükség van-e az obetikólsav-kezelés leállítására. n

Az obetikólsav-kezelést végleg le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknél hepaticus dekompenzáció jelenléte bizonyítható laboratóriumi vizsgálatokkal vagy klinikailag (pl. ascites, sárgaság, varixvérzés, hepaticus encephalopathia), beleértve a betegség progresszióját Child–Pugh B vagy C stádiumba (lásd 4.3 pont). Az obetikólsav-kezelést félbe kell szakítani súlyos egyidejű betegség jelentkezése esetén, valamint azoknál a betegeknél, akiknél klinikailag jelentős hepaticus mellékhatások lépnek fel, továbbá monitorozni kell a betegek májfunkcióját. A mellékhatások megszűnése után, és ha nincsenek hepaticus dekompenzációra utaló laboratóriumi vagy klinikai bizonyítékok, mérlegelni kell az obetikólsav-kezelés újraindításának esetleges kockázatait és előnyeit. Súlyos viszketés Súlyos viszketés jelentettek az obetikólsav 10 mg kezelési csoportban lévő betegek 23%-ánál, az obetikólsav titrálási csoportban lévő betegek 19%-ánál és a placebo kezelési csoportban lévő betegek 7%-ánál. A súlyos viszketés jelentkezéséig eltelt idő mediánértéke sorrendben 11, 158 és 75 nap volt az obetikólsav 10 mg, obetikólsav titrálási, illetve placebo kezelési csoportokban. A kezelési stratégiák közé tartozik a kezelés kiegészítése epesavkötő gyantákkal vagy antihisztaminokkal, a dózis csökkentése, az adagolási gyakoriság csökkentése és/vagy az adagolás átmeneti felfüggesztése (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Segédanyagok

E g

z a gyógyszer kevesyebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. ó

g

4 y

.5 Gyógyszerkölcsönhatássok és egyéb interakciók

Más gyógyszerek hatása az obetikólsarvkra

é

E s

pesavkötő gyanták z

m

Az epesavkötő gyanták – például a kolesztiramin, a koélesztipol és a koleszevelám – kötődnek az epesavkötő gyantákhoz, és csökkentik azok felszívódásátn, ezáltal mérsékelhetik az obetikólsav hatásosságát. Epesavkötő gyanták egyidejű alkalmazásakory az obetikólsavat legalább 4 és 6 óra

f

közötti időtartammal az epesavkötő gyanta bevétele előtt vagy 4 oés 6 óra közötti időtartammal annak bevétele után, illetve a lehető legnagyobb időközönként kell bevenrnig (lásd 4.5 pont).

a

A lo

z obetikólsav hatása más gyógyszerekre m

W b

arfarin a

Warfarin és obetikólsav együttes adását követően csökken a nemzetközi normalizált aránoy

( z

International Normalised Ratio, INR). Obetikólsav és warfarin együttes adásakor a kitűzött INaR célérték fenntartása érdekében az INR értékét folyamatosan ellenőrizni, a warfarin dózisát pedigt a szükség esetén csökkenteni kell. li

e

K n

ölcsönhatás szűk terápiás indexű CYP1A2-szubsztrátokkal g

e

A d

z obetikólsav hatására növekedhet az egyidejűleg alkalmazott, CYP1A2-szubsztrátnak minősülő é gyógyszerek expozíciója. Javasolt a szűk terápiás indexű CYP1A2-szubsztrátok (pl. teofillin és ly

t e

inazidin) terápiás monitorozása.

m

4 e

.6 Termékenység, terhesség és szoptatás g

sz

Terhesség ű

n

A t

z obetikólsav terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Az Ocaliva alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy az obetikólsav kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletek és a kívánt farmakológiai hatások alapján az obetikólsav várhatóan nem befolyásolja a szoptatást vagy az anyatejjel táplált gyermek növekedését, fejlődését (lásd 5.3 pont). Az Ocaliva alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység Humán termékenységgel kapcsolatos adatok nem állnak rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt hatásokat a termékenység vagy reprodukció tekintetében (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Ocaliva nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 NemkíváAnatos hatások, mellékhatások

g

biztonságossági profiló összefoglalása

g

leggyakrabban jelentett mellsékhatás a viszketés (63%) és a kimerültség (22%) volt. A kezelés

m z

egszakításához vezető leggyakoriebb mellékhatás a viszketés volt. Az esetek többségében a viszketés a kezelés első hónapjában jelentkezetrt, kés a gyógyszer adagolásának folytatása mellett általában egy idő múlva megszűnt. é

sz

A ít

mellékhatások táblázatos felsorolása m

A é

z alábbi táblázat MedDRA szervrendszer és gyakoriságn szerint tartalmazza azoknak a mellékhatásoknak a felsorolását, amelyeket az obetikólsav-kyezeléssel összefüggésben jelentettek.

f

Gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ o1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (<r g1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). a

1 m

. táblázat. A mellékhatások gyakorisága PBC-s betegeknél b

a

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem ism ehrt

Endokrin betegségek és Kóros pajzsmirigy o

t z

ünetek funkció a

I t

degrendszeri betegségek és Szédülés a tünetek li

S e

Szívbetegségek és a szívvel zívdobogásérzés n kapcsolatos tünetek g

L e

égzőrendszeri, mellkasi és Oropharyngealis d mediastinalis betegségek és fájdalom é

t ly

ünetek e Emésztőrendszeri Abdominalis Obstipatio m betegségek és tünetek fájdalom és e diszkomfort g Máj- és epebetegségek, Májelégtelenség, sz illetve tünetek emelkedett bilirubin- ű

v n

érszint, sárgaság, t cirrhosis hepatis A bőr és a bőr alatti szövet Viszketés Ekcéma, kiütés betegségei és tünetei A csont- és izomrendszer, Arthralgia valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az Kimerültség Peripheriás oedema, alkalmazás helyén fellépő pyrexia reakciók Kiválasztott mellékhatások leírása A kezelés megszakítása A kezelés megszakításához vezető mellékhatások a betegek 1%-ánál fordultak elő az obetikólsav titrálási csoportban (viszketés), illetve a betegek 11%-ánál az obetikólsav 10 mg kezelési csoportban (viszketés és kimerültség).

Viszketés A

g

betegek körülbelül 60ó%-ának a kórelőzményében szerepelt viszketés a III. fázisú vizsgálatba történő bevonáskor. A kezeléssel ögsszefüggő viszketés általában a kezelés elkezdését követő egy hónapon

b y

elül kialakult. s

Az obetikólsav 10 mg kezelési csoporrtbkan a kezelést napi egyszeri 10 mg dózissal elkezdő betegekhez képest az obetikólsav titrálási csoportban élévőknél a viszketés előfordulási gyakorisága kisebb volt

( s

70%, illetve 56%), és a kezelés viszketés miaztti megszakításának aránya is alacsonyabb volt (10%,

i ít

lletve 1%). m

é

A beavatkozásra (dózismódosítás, kezelés megszakítása,n antihisztaminok vagy epesavkötő gyanták alkalmazása) szoruló betegek aránya 41% volt az obetikólsayv 10 mg csoportban, 34% az obetikólsav

f

titrálási csoportban, illetve 19% a placebocsoportban. o

Feltételezett mellékhatások bejelentése a

A m

gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejbelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyaelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mell ékhhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. o

4.9 Túladagolás ta

Az obetikólsav egészséges önkénteseknél alkalmazott legnagyobb egyszeri dózisa 500 mg volt. e

2 n

50 mg ismételt dózisokat adtak 12, egymást követő napig, és a vizsgálati alanyok némelyikénél g viszketés és a máj transzamináz-szintjeinek visszafordítható emelkedését figyelték meg. A klinikai e

v d

izsgálatokban azok a PBC-s betegek, akik naponta egyszer kaptak 25 mg obetikólsavat (a é legmagasabb javasolt dózis 2,5-szeresét) vagy naponta egyszer 50 mg dózist (a legmagasabb javasolt ly

d e

ózis 5-szörösét), azt tapasztalták, hogy a májjal kapcsolatos mellékhatásoknak (pl. ascites, primer

b m

iliaris cholangitis fellobbanása, újonnan kialakult sárgaság), valamint a transzamináz- és bilirubinszint emelkedésének (akár a normálérték felső határának [ULN] 3-szorosát is meghaladóan) e

g

az előfordulási gyakorisága a dózistól függően emelkedett. Túladagolás esetén a betegeket gondosan sz obszerválni kell, és esettől függően szupportív kezelést kell alkalmazni. ű

n

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: epe- és májterápia, epesavak és származékaik, ATC-kód: A05AA04

Hatásmechanizmus

Az obetikólsav egy, a májban és a bélben nagy mennyiségben expresszálódó nukleáris receptor, a farnezoid X receptor (FXR) szelektív, potens agonistája. A feltételezések szerint az FXR kulcsszerepet játszik az epesav, valamint a gyulladásos, fibrotikus és metabolikus útvonalak szabályozásában. Az aktiválódott FXR csökkenti a hepatocytákban az epesavak intracellularis koncentrációját azáltal, hogy elnyomja a koleszterinből történő de novo szintézist, és növeli az epesavaknak a hepatocytákból kifelé irányuló transzportját. Ezek a mechanizmusok korlátozzák a keringő epesavállomány teljes nagyságát, miközben elősegítik a choleresist, ezáltal csökkentve az epesavak hepaticus expozícióját. Klinikai hatásosság és biztonságosság Egy 12 hónapig tartó, III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportú vizsgálatban (POISE) az obetikólsav biztonságosságát és hatásosságát értékelték 216, olyan PBC-s

betegnél, aki legalább 12 hónapig (legalább 3 hónapig stabil dózisban) szedett UDCA-t, vagy aki nem tolerálta az UDACA-t, és nem kapott UDCA-t legalább 3 hónapig. A betegeket akkor választották be a

v g

izsgálatba, ha az alkyalikus foszfatáz (ALP) szintje a normálérték felső határának (ULN) legalább 1,67-szorosa volt, és/vagóy ha az összbilirubin szintje az ULN érték 1-szeresénél magasabb, de a 2-szeresénél alacsonyabb vgolt. A betegeket randomizálták (1:1:1 arányban) napi egyszeri placebo

k y

ezelésre, obetikólsav 10 mg ksezelésre vagy obetikólsav titrálási kezelésre (a 6. hónapban az 5 mg

e z

melése 10 mg-ra, a terápiás válasze/tolerálhatóság függvényében). A betegek többsége (93%-a) UDCA-val kombinált kezelést kapott,r éks egy kis részük (7%), amely nem tolerálta az UDCA-t, monoterápiában alkalmazott placebót, obeétikólsavat (10 mg) vagy obetikólsav titrálási dózist (5 mg-

r s

ól 10 mg-ra) kapott. Az ALP és az összbilirubzin szintjét kategorikus változókként értékelték az

e ít

lsődleges összetett végpontban, valamint folyamamtos változókként az idő függvényében.

é

A vizsgált populáció túlnyomórészt nő (91%) és fehér bőnrű (94%) volt. Az átlagéletkor 56 év volt, a betegek többsége 65 év alatti. A kiindulási átlagos ALP-értéykek 316 E/l és 327 E/l közötti

f

tartományban mozogtak. A kiindulási átlagos összbilirubin-értékoek 10 μmol/l és 12 μmol/l közötti tartományban voltak az összes kezelési csoportot figyelembe véve,r ag betegek 92%-ánál a normál tartományon belül. a

A m

z obetikólsav 10 mg vagy obetikólsav titrálási dózisos (5 mg-ról 10 mg-ra) kezbelés azoknak a betegeknek a számának a placebóhoz viszonyított, klinikailag és statisztikailag jelenatős emelkedését (p < 0,0001) eredményezte, akik valamennyi vizsgálati időpontban elérték az elsődleg ehs összetett végpontot (lásd 2. táblázat). A terápiás válasz már 2 hét eltelte után jelentkezett, és dózisfoüggő volt

( z

obetikólsav 5 mg-os dózis 10 mg-os dózissal összehasonlítva a 6. hónapban, p = 0,0358). a

2 a l

. táblázat. Az elsődleges összetett végpontot a 6. hónapban és a 12. hónapban UDCA-val vagy i

U b e

DCA nélkül elért PBC-s betegek százalékos aránya n

g

Obetikólsav Obetikólsav e

Placebo d

c c

10 mg titrálás ( é

( N = 73) l

N = 73) (N = 70) y

e

6. hónap

K m

ezelésre reagálók, n (%) 37 (51) 24 (34) 5 (7)

3 e

Megfelelő 95%-os CI 9%, 62% 23%, 45% 1%, 13% g p d s -érték < 0,0001 < 0,0001 N.a. z

12. hónap ű

3 n

Válaszadók, n (%) 5 (48) 32 (46) 7 (10) t Megfelelő 95%-os CI 36%, 60% 34%, 58% 4%, 19% d p-érték < 0,0001 < 0,0001 N.a.

e

Elsődleges végpont komponensei

ALP-szint alacsonyabb az ULN 1,67-szorosánál, n 40 (55) 33 (47) 12 (16) (%) Legalább 15%-os csökkenés az ALP-ben, n 57 (78) 54 (77) 21 (29) (%) Összbilirubin szintje legfeljebb az ULN 60 (82) 62 (89) 57 (78) f 1-szerese, n (%)

a A terápiás választ adó vizsgálati alanyok százalékos aránya; a terápiás válasz meghatározása: az ALP szintje alacsonyabb az ULN 1,67-szorosánál, az összbilirubin szintje a normál tartományon belül van, és az ALP szintje legalább 15%-kal csökkent. A hiányzó értékeket a terápiás válasz hiányának minősítették. A 95%-os konfidenciaintervallumokat (CI-ket) a Fisher-féle egzakt próbával számították ki. b A vizsgálatban 16 olyan beteg volt (7%), aki nem tolerálta azt, ezért nem kapott egyidejűleg UDCA-t: 6 beteg (8%) az obetikólsav 10 mg kezelési csoportban, 5 beteg (7%) az obetikólsav titrálási dózisos csoportban és 5 beteg (7%) a placebo kezelési csoportban. c A betegeket randomizálták (1:1:1 arányban) vagy napi egyszeri obetikólsav 10 mg kezelésre a vizsgálat 12 hónapos teljes időtartamára, vagy obetikólsav titrálási dózisos kezelésre (5 mg naponta egyszer az első 6 hónapra, az utolsó 6 hónapra napi egyszeri 10 mg dózisra emelés lehetőségével, ha a beteg tolerálta az

obetikólsavat, de az ALP-szintje az ULN legalább 1,67-szorosa volt és/vagy az összbilirubinszintje meghaladta az ULN értéket, Ailletve az ALP-szintje kevesebb mint 150%-kal csökkent), vagy placebo kezelésre.

d

Obetikólsav titrálásgi dózis és obetikólsav 10 mg placebóval összehasonlítva. A p-értékeket a Cochran–Mantel– Haenszel-féle általános yasszociációs teszttel számították ki, amelyet a következők szerint stratifikáltak: UDCA-

v ó

al szembeni intolerancia, vaglamint a kezelés előtti ALP-szint magasabb, mint az ULN érték 3-szorosa és/vagy az ASAT-szint magasabb, mint yaz ULN érték 2-szerese és/vagy összbilirubinszint magasabb, mint az ULN érték.

e s

A terápiás válaszok arányát a megfzigyelt esetek elemzése (azaz [n = megfigyelt válaszadó]/[N = kezelni tervezett (Intention to Treat, ITT) popueláció]) alapján számították ki; a 12. hónapban értékkel rendelkező

b r

etegek aránya 86%, 91% és 96% az obetikkólsav 10 mg, obetikólsav titrálási, illetve placebo kezelési csoport esetében. é

f s

Az átlagos kiindulási összbilirubinszint 0,65 mg/dzl volt, és a normál tartományon belül maradt (azaz nem haladta meg az ULN értéket) a vizsgálatba bevont beítetgek 92%-ánál.

m

A é

z ALP-szint átlagos csökkenése n

y

A f

z ALP-szint átlagos csökkenését már a 2. héten megfigyelték, éos az a 12. hónapig megmaradt azoknál a betegeknél, akik ugyanazt a dózist kapták 12 hónapon kerregsztül. Az obetikólsav titrálási csoportban azoknak a betegeknek a többségénél, akiknél a dózist napi eagyszeri 5 mg-ról napi egyszeri

1 lo

0 mg-ra emelték, az ALP-szint további csökkenését figyelték meg a 12. hónapban.

m

A b

gamma-glutamil-transzferáz (GGT) szintjének átlagos csökkenése a A GGT-szint átlagos (95%-os CI) csökkenése 178 (137, 219) E/l volt az obetikólsav 10 mog kezelési

c z

soportban, 138 (102, 174) E/l az obetikólsav titrálási csoportban, illetve 8 (−32, 48) E/l a placaebo kezelési csoportban. ta

Monoterápia e

n

g

Ötvenegy olyan PBC-s betegnél, akiknek a kiindulási ALP-szintje az ULN érték legalább 1,67-szorosa e

é d

s/vagy összbilirubinszintje az ULN érték felett volt, értékelték az obetikólsav-monoterápiára adott é biokémiai választ a 12 hónapig tartó, III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebocsoportos ly vizsgálatból (POISE), valamint egy 3 hónapig tartó randomizált, kettős vak, placebokontrollos e

m

vizsgálatból származó adatok összesített elemzése keretében (24 beteg 10 mg obetikólsavat kapott naponta egyszer, 27 beteg placebót). A 3. hónapban 9, obetikólsavval kezelt beteg (38%) adott választ e

a g

z összetett végpontra 1, placebóval kezelt beteggel (4%) szemben. Az ALP-szint az obetikólsavval s

k z

ezelt betegeknél átlagosan (95%-os CI) 246 (165, 327) E/l-rel csökkent, a placebóval kezelt ű betegeknél pedig 17 (−7, 42) E/l-rel nőtt. n

Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az Ocaliva vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a PBC-ben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Az obetikólsav felszívódása során a csúcs plazmakoncentráció (Cmax) elérésének medián ideje (tmax) körülbelül 2 óra. Az étkezés közbeni alkalmazás nem változatja meg az obetikólsav felszívódásának mértékét.

Eloszlás

A g

z obetikólsav és konyjugátumainak humán plazmafehérjékhez történő kötődése magasabb, mint 99%. Az obetikólsav eloszlásió térfogata 618 l. A gliko- és tauro-obetikólsav eloszlási térfogatait még nem állapították meg. g

y

sz

Biotranszformáció e

r

k

Az obetikólsav glicinnel és taurinnal konjéugálódik a májban, és az epébe választódik ki. Az

o s

betikólsavnak ez a glicin és taurin konjugátuzmai a vékonybélben szívódnak fel, és bekerülnek az

e ít

nterohepatikus körforgásba. A konjugátumokat a mcsípőbélben és a vastagbélben a bél mikrobiótái dekonjugálhatják, aminek következtében azok átalakuléhatnak obetikólsavvá, és újra felszívódhatnak, vagy kiürülhetnek a fő eliminációs útvonalat képező széknleten keresztül.

y

f

Az obetikólsav naponta történő alkalmazása után a glicin és tauroin konjugátumok felhalmozódtak, és az anyavegyületével megegyező in vitro farmakológiai hatásokat ferjtgettek ki. Az obetikólsav glicin és taurin konjugátumainak metabolit/anyavegyület aránya 13,8, illetve 12a,3 volt a naponta történő

a lo

lkalmazást követően. Az obetikólsavnak egy harmadik metabolitja, 3-glükumronid is képződik, de annak farmakológiai aktivitása minimálisnak minősül. b

a

Elimináció h

o

A z

z izotóppal jelölt obetikólsav alkalmazása után annak több mint 87%-a ürül ki a széklettel. Kaevesebb mint 3%-a távozik a vizelettel. ta

Dózis/idő-arányosság e

n

g

14 napon keresztül történő, naponta egyszer 5, 10 és 25 mg többszöri dózisos adagolás után az e

o d

betikólsav szisztémás expozíciója dózisarányosan növekedett. A gliko- és tauro-obetikólsav, é valamint a totál obetikólsav expozíciója a dózisarányosnál nagyobb mértékben emelkedik. ly

e

m

Különleges betegcsoportok

e

g

Idősek sz

ű

Időskorú (≥ 65 éves) betegek vonatkozásában kevés farmakokinetikai adat áll rendelkezésre. A n

l t

egfeljebb 65 éves betegek adatai alapján végzett populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy az életkor várhatóan nem befolyásolja jelentősen az obetikólsav kiürülését a keringésből. Gyermekek és serdülők Az obetikólsavval nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat 18 évesnél fiatalabb betegeknél. Nemi hovatartozás Populációs farmakokinetikai elemzés eredményei alapján a nem nem befolyásolja az obetikólsav farmakokinetikáját. Rassz Populációs farmakokinetikai elemzés eredményei alapján a faji származás várhatóan nem befolyásolja az obetikólsav farmakokinetikáját. Vesekárosodás Egy célzott, egydózisos, 25 mg obetikólsavat alkalmazó farmakokinetikai vizsgálatban az obetikólsavnak és konjugátumainak a plazmaexpozíciója körülbelül 1,4–1,6-szeresére emelkedett

enyhe (étrendmódosítás vesebetegségben [Modification of Diet in Renal Disease, MDRD] eGFR ≥ 60 é A 2 2 s < 90 ml/perc/1, 73 m ), közepesen súlyos (MDRD eGFR ≥ 30 és < 60 ml/perc/1,73 m ) és súlyos ( g 2 MDRD eGFR ≥ 15 éys < 30 ml/perc/1,73 m ) vesekárosodásban szenvedő betegeknél az ép veseműködésű vizsgálatói alanyoknál mért értékekhez képest. Ez a csekély mértékű emelkedés nem minősül klinikailag számogttevőnek.

y

sz

Májkárosodás e

r

k

Az obetikólsav a májban és a belekben meétabolizálódik. Az obetikólsavnak, aktív konjugátumainak és

a s

z endogén epesavaknak a szisztémás expozícziója közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban

s ít

zenvedő betegeknél (Child–Pugh B, illetve C stádmium) nagyobb, mint az egészséges kontroll vizsgálati alanyoknál (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont). é

n

Az enyhe májkárosodás (Child–Pugh A stádium) által az obyetikólsav farmakokinetikájára kifejtett

f

hatás elhanyagolható volt, ezért dózismódosításra nincs szükség oaz enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél. rg

a

E lo

nyhe, közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodásban (Child–Pugh A, B,m illetve C stádium) szenvedő betegeknél a totál obetikólsav, azaz az obetikólsav és két aktív konjugábtuma összesített átlag AUC-értéke 1,13-szorosára, 4-szeresére, illetve 17-szeresére emelkedett a normál maájfunkciós egyéneknél mérthez képest 10 mg obetikólsav egyszeri dózisának alkalmazását követőhen.

o

5 z

.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei a

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási,l i karcinogenitási, valamint a termékenységre, a reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – e

v n

izsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor g humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. e

d

é

Pivotális, ismételt adagolásos toxicitási vizsgálatokban az obetikólsavnak a nem észlelt kedvezőtlen ly

h e

atás szintjét (NOAEL) meghaladó dózisban történő orális alkalmazása elsősorban a hepatobiliáris

r m

endszert érő hatásokat eredményezett. Ezek közé tartozott a máj tömegének növekedése, a vérkémiai értékek (GPT, GOT, LDH, ALP, GGT és/vagy bilirubin) változása, valamint a e

g

makroszkópos/mikroszkópos elváltozások. Valamennyi változás reverzibilisnek bizonyult az adagolás sz megszakítása után, és embernél ezek a változások összhangban vannak a dóziscsökkentő toxicitással, ű illetve előre jelzik azt (NOAEL szint mellett a szisztémás expozíció akár 24-szer is magasabb volt n

a t

nnál, mint amit a javasolt legnagyobb humán dózisnál mértek). Patkányokon végzett pre- és posztnatális toxicitási vizsgálatokban az obetikólsav tauro-konjugátumát kimutatták olyan kölykökben, amelyeket obetikólsavval kezelt anyaállatok szoptattak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag Mikrokristályos cellulóz (E 460) A típusú karboximetil-keményítő-nátrium Magnézium-sztearát Tablettabevonat Részben hidrolizált poli(vinil-alkohol) (E 1203) Titán-dioxid (E 171) Makrogol (3350) (E 1521) Talkum (E 553b)

Sárga vas-oxid (E 172)

6 g

.2 Inkompatibilityások

ó

Nem értelmezhető. g

y

sz

6.3 Felhasználhatósági időtartaem

4 év é

sz

6 ít

.4 Különleges tárolási előírások m

é

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. n

y

f

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése o

Polipropilén gyermekbiztonsági kupakkal és alumíniumfólia indukciós azárólappal ellátott, nagy

s lo

űrűségű polietilén (HDPE) tartályok. m

b

Kiszerelések: 30 vagy 100 filmtabletta. a

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. o

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések ta

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre e

v n

onatkozó előírások szerint kell végrehajtani. g

e

d

é

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA ly

e

m

ADVANZ PHARMA Limited Suite 17, Northwood House, e

g

Northwood Avenue, Santry, sz Dublin 9 ű Írország n

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/16/1139/001

EU/1/16/1139/002

EU/1/16/1139/003

EU/1/16/1139/004

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. december 12. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. november 15

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

g

y

ó

g

y

sz

e

é

sz

m

é

n

y

f

o

a

m

b

a

o

e

n

g

e

d

é

ly

e

m

e

g

sz

ű

n