Ocrevus 300 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ocrevus 300 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

300 mg okrelizumabot tartalmaz 10 ml oldatban, 30 mg/ml koncentrációban injekciós üvegenként. A gyógyszer végleges koncentrációja hígítás után megközelítőleg 1,2 mg/ml. Az okrelizumab kínai hörcsögpetefészek-sejtekben, rekombináns DNS-technológiával előállított, humanizált monoklonális antitest. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz. Tiszta vagy enyhén opálos, színtelen vagy halvány barna oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Ocrevus a sclerosis multiplex relapszáló formáiban (RSM) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt, klinikailag vagy képalkotó vizsgálatokkal igazolt aktív betegség esetén (lásd 5.1 pont). Az Ocrevus a betegség fennállásának időtartama, a funkcióromlás mértéke, valamint a képalkotó vizsgálati lelet gyulladásos aktivitás jellemzői szerint korai primer progresszív sclerosis multiplexben (PPSM) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a neurológiai betegségek diagnózisában és kezelésében jártas, valamint a súlyos reakciók, így például a súlyos infúziós reakciók (infusion-related reaction; IRR) ellátásához szükséges, megfelelő orvosi háttérrel rendelkező szakorvosnak kell megkezdenie és felügyelnie. Premedikáció az infúziós reakciók megelőzésére Minden okrelizumab-infúzió előtt a következő két premedikációt kell alkalmazni az infúziós reakció gyakoriságának és súlyosságának csökkentése érdekében (az infúziós reakciók csökkentése érdekében szükséges további lépéseket lásd a 4.4 pontban).

• 100 mg intravénás metilprednizolon (vagy annak megfelelő készítmény) körülbelül 30 perccel

minden egyes infúzió előtt;

• antihisztamin körülbelül 30–60 perccel minden egyes infúzió előtt;

Premedikációként ezenkívül szintén mérlegelhető lázcsillapító (pl. paracetamol) alkalmazása körülbelül 30–60 perccel minden egyes infúzió előtt.

Adagolás Kezdő dózis A kezdő 600 mg-os dózist két külön intravénás infúzióként kell alkalmazni; elsőként egy 300 mg-os infúziót, majd 2 hét elteltével egy második, 300 mg-os infúziót kell adni (lásd 1. táblázat). További dózisok Az okrelizumab további dózisait 6 havonta egyszeri 600 mg intravénás infúzióban alkalmazzák (1. táblázat). A kezdő dózist követő első 600 mg-os dózist hat hónappal a kezdő dózis első infúziója után kell beadni. Az egyes okrelizumab-dózisok között tartandó minimális időtartam 5 hónap. Az infúzió adagolásának módosításai infúziós reakciók esetén Életveszélyes infúziós reakciók Ha az infúzió során életveszélyes vagy maradandó károsodáshoz vezető infúziós reakció jelei, például akut túlérzékenység vagy akut respiratoricus distress szindróma figyelhetők meg, az infúziót azonnal le kell állítani, és a beteget a megfelelő kezelésben kell részesíteni. Az infúzió alkalmazását ezeknél a betegeknél véglegesen le kell állítani (lásd 4.3 pont). Súlyos infúziós reakciók Ha a beteg súlyos infúziós reakciót (mint például dyspnoe) vagy kipirulással, lázzal és torokfájással járó tünetegyüttest észlel, az infúziót azonnal le kell állítani, és a beteget tüneti kezelésben kell részesíteni. Az infúziót csak akkor szabad újraindítani, ha minden tünet teljesen elmúlt. Az újraindításkor az infúzió sebességét felére kell csökkenteni ahhoz a sebességhez képest, amelyet a reakció jelentkezésekor alkalmaztak. Az ezt követő új infúziók esetében nem szükséges az infúzió módosítása, kivéve, ha a beteg infúziós reakciót észlel. Enyhe vagy közepesen súlyos infúziós reakciók Ha a beteg enyhe vagy közepesen súlyos infúziós reakciót (pl. fejfájás) észlel, akkor az infúzió sebességét felére kell csökkenteni ahhoz a sebességhez képest, amelyet az esemény jelentkezésekor alkalmaztak. Ezt a csökkentett sebességet legalább 30 percen át fent kell tartani. Ha a beteg tolerálja, akkor ezután az infúzió sebessége újra növelhető a betegnél alkalmazott kezdeti infúziós sebességre. Az ezt követő új infúziók esetében nem szükséges az infúzió módosítása, kivéve, ha a beteg infúziós reakciót észlel. A dózis módosítása a kezelés során A kezelés megszakítására és az infúzió beadásának lassítására vonatkozó fenti példák esetén (enyhe/közepesen súlyos vagy súlyos IRR következtében) az infúzió sebessége változni, az infúzió beadásának teljes időtartama nőni fog, de a teljes dózis változatlan marad. A dózis csökkentése nem javasolt. Késleltetett vagy kihagyott dózisok Ha egy infúzió kimarad, akkor ezt a lehető leghamarabb pótolni kell; nem szabad megvárni a következő tervezett adagot. Az egyes dózisok közötti 6 hónapos (de legalább 5 hónapos) kezelési intervallumot fent kell tartani (lásd 1. táblázat).

Különleges betegcsoportok 55 év feletti felnőttek A korlátozott számban rendelkezésre álló adatok alapján (lásd 5.1 pont és 5.2 pont) az 55 évesnél idősebb betegek esetén nincs szükség dózismódosításra. A folyamatban levő klinikai vizsgálatokban a beválasztott betegek az 55 éves kor elérését követően továbbra is 600 mg-os dózisban 6 havonta kapják az okrelizumabot. Vesekárosodás Az okrelizumab biztonságosságát és hatásosságát vesekárosodásban szenvedő betegek esetében célzottan nem vizsgálták. A klinikai vizsgálatokban részt vettek enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek. Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek tapasztalatok. Az okrelizumab egy monoklonális antitest, amely katabolizmussal ürül (azaz peptidekre és aminosavakra bomlik), és vesekárosodásban szenvedő betegek esetében várhatóan nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Az okrelizumab biztonságosságát és hatásosságát májkárosodásban szenvedő betegek esetében célzottan nem vizsgálták. A klinikai vizsgálatokban részt vettek enyhe májkárosodásban szenvedő betegek. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek tapasztalatok. Az okrelizumab egy monoklonális antitest, ami katabolizmussal ürül (nem máj metabolizmus útján), és májkárosodásban szenvedő betegek esetében várhatóan nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az okrelizumab biztonságosságát és hatásosságát 0. és <18. éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az Ocrevus 300 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz nem alkalmas szubkután alkalmazásra, kizárólag intravénás infúzióban alkalmazandó. Fontos ellenőrizni a készítmény címkéjét és megbizonyosodni arról, hogy a megfelelő (intravénás vagy szubkután) készítményt adják be a betegnek, az előírt módon. A betegek kezelése az okrelizumab intravénás vagy szubkután gyógyszerformájával egyaránt megkezdhető. Hígítás után intravénás infúzióban történik a kezelés egy erre a célra szolgáló infúziós szereléken keresztül. Az infúzió nem adható intravénás lökésterápiaként vagy bólusban. Ha a betegeknél nem fordult elő súlyos, infúzióval kapcsolatos reakció (IRR) bármely korábbi okrelizumab-infúzió során, a következő dózisoknál rövidebb (2 órás) infúzió adható (lásd 1. táblázat,

1. lehetőség).

1. táblázat: Az infúzió dózisai és azok ütemezése

Az okrelizumab Az infúzió beadására

beadandó vonatkozó utasítások

mennyisége

1. infúzió 300 mg 250 ml • Az infúziót 30 ml/óra

oldatban sebességgel kezdje el adagolni, 30 percen át

1. infúzió 300 mg 250 ml

(2 hét elteltével) oldatban • A sebesség 30 percenként

Kezdő dózis

30 ml/óra értékkel

(600 mg)

2 infúzióra osztva növelhető maximum 180 ml/óra értékig

• Minden infúziót

körülbelül 2,5 óra alatt kell beadni

1. lehetőség 600 mg 500 ml • Az infúziót 40 ml/óra

oldatban sebességgel kezdje el Megközelítőleg adagolni, 30 percen át 3,5 óra időtartamú • A sebesség További dózisok infúzió 30 percenként (600 mg) 40 ml/óra értékekkel egyszeri infúzió növelhető maximum 6 havonta egyszer 200 ml/óra értékig

• Minden infúziót

körülbelül 3,5 óra alatt kell beadni

VAGY

Az okrelizumab Az infúzió beadására

beadandó vonatkozó utasítások

mennyisége

1. lehetőség 600 mg 500 ml • Az infúziót 100 ml/óra

oldatban sebességgel kezdje Megközelítőleg adagolni az első 2 óra időtartamú 15 percben infúzió

• Növelje az infúzió

sebességét 200 ml/órára a következő 15 percre

• Növelje az infúzió

sebességét 250 ml/órára a következő 30 percre

• Növelje az infúzió

sebességét 300 ml/órára a fennmaradó 60 percre

• Minden infúziót

körülbelül 2 óra alatt kell beadni

Az intravénás oldatos infúziót a koncentrátum 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid infúziós oldatot tartalmazó infúziós zsákban történő hígításával kell elkészíteni úgy, hogy az okrelizumabvégkoncentráció körülbelül 1,2 mg/ml legyen. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Az infúzió alatt és annak befejezése után még legalább egy órán át a betegeket megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.4 pont).

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

•	Jelenleg fennálló aktív fertőzés (lásd 4.4 pont).
•	Súlyosan legyengült immunrendszerű betegek (lásd 4.4 pont).
•	Ismert, aktív daganatos megbetegedések (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

Infúziós reakciók (IRR) Az okrelizumab alkalmazása infúziós reakciók előfordulásával jár együtt, amelyek citokinfelszabadulással és/vagy más kémiai mediátorokkal lehetnek összefüggésben. Az infúziós reakciók tünetei bármely okrelizumab-infúzió alatt jelentkezhetnek, de azokat gyakrabban jelentették az első infúzió alatt. Az infúziós reakciók az infúzió beadása után 24 órán belül fordulhatnak elő (lásd 4.8 pont). Ezek a reakciók a következők lehetnek: viszketés, kiütés, urticaria, erythema, torokirritáció, oropharyngealis fájdalom, dyspnoe, garat- vagy gégeödéma, kipirulás, hypotonia, láz, fáradtság, fejfájás, szédülés, hányinger, tachycardia és anaphylaxia. Az infúzió előtt A súlyos reakciók ellátása A súlyos reakciók, például a súlyos infúziós reakciók, a túlérzékenységi reakciók és/vagy anafilaxiás reakciók ellátására megfelelő erőforrásokkal kell rendelkezni. Hypotonia Az infúziók során hypotonia alakulhat ki, mint az infúziós reakció egyik tünete. Ezért mérlegelni kell a vérnyomáscsökkentő kezelések leállítását 12 órával az egyes infúziók előtt és az infúziók alatt. Olyan betegeket, akiknek a kórtörténetében pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association III. és IV. stádium) szerepel, nem vizsgáltak. Premedikáció A betegeknek premedikációban kell részesülniük annak érdekében, hogy csökkentsék az infúziós reakciók gyakoriságát és súlyosságát (lásd 4.2 pont). Az infúzió közben Azon betegek esetében, akik a tüdőt érintő súlyos tüneteket, például hörgőgörcsöt vagy asztma exacerbációt észlelnek, az alábbi intézkedések szükségesek:

-	az infúziót azonnal és véglegesen le kell állítani;
-	tüneti kezelést kell alkalmazni;
-	a beteget megfigyelés alatt kell tartani a tüdőt érintő tünetek megszűnéséig, mert a

klinikai tünetek kezdeti javulását ismételt romlás követheti. Előfordulhat, hogy a túlérzékenység és az infúziós reakció tüneteik alapján klinikailag megkülönböztethetetlenek. Ha az infúzió beadása közben túlérzékenységi reakció gyanúja merül fel, akkor az infúziót azonnal és véglegesen le kell állítani (lásd alább a „Túlérzékenységi reakciók” c. részt). Az infúzió után A betegeket az infúzió befejezése után legalább egy órán át megfigyelés alatt kell tartani az infúziós reakció bármely tünetének észlelése érdekében. Az orvosoknak fel kell hívniuk a betegek figyelmét arra, hogy infúziós reakció jelentkezhet az infúzió befejezése után 24 órán belül. Infúziós reakciók (IRR) esetén az infúzió adagolására vonatkozó útmutatót lásd a 4.2 pontban. Túlérzékenységi reakciók Túlérzékenységi reakció is előfordulhat (a gyógyszerrel szembeni akut allergiás reakció). Előfordulhat, hogy az 1-es típusú (IgE által mediált) akut túlérzékenységi reakciók klinikailag nem különböztethetők meg az infúziós reakciók tüneteitől.

Túlérzékenységi reakció bármely beadás során jelentkezhet, de általában az első beadás alkalmával nem fordul elő. Ha a további beadások során az előzőleg észleltekhez képest súlyosabb tünetek vagy új, súlyos tünetek jelentkeznek, akkor a túlérzékenységi reakció lehetőségét azonnal mérlegelni kell. Az okrelizumabbal vagy a segédanyagok bármelyikével szemben ismerten IgE-mediált túlérzékenységgel rendelkező betegeket tilos kezelni (lásd 4.3 pont). Fertőzés Az okrelizumab alkalmazását az aktív fertőzésben szenvedő betegek esetében el kell halasztani a fertőzés megszűnéséig. Az alkalmazás előtt javasolt ellenőrizni a beteg immunstátuszát, ugyanis súlyosan legyengült immunrendszerű betegek (például lymphopenia, neutropenia, hypogammaglobulinaemia esetén) nem kaphatnak kezelést (lásd 4.3 és 4.8 pontok). A súlyos fertőzést (serious infection, SI) tapasztaló betegek összesített aránya hasonló volt a komparátor csoportokéhoz (lásd 4.8 pont). A 4-es fokozatú (életveszélyes) és az 5-ös fokozatú (halálos) fertőzések előfordulási gyakorisága mindegyik kezelési csoportban alacsony volt, de PPSM-ben az okrelizumabbal kezelt betegeknél a placebocsoporthoz képest mind az életveszélyes (1,6% vs 0,4%), mind a halálos (0,6% vs 0%) kimenetelű fertőzések előfordulási gyakorisága magasabb volt. Minden életet veszélyeztető fertőzés megszűnt az okrelizumab-kezelés megszakítása nélkül. PPSM-ben a nyelési nehézségekkel küzdő betegek esetében az aspirációs pneumonia előfordulásának kockázata magasabb. Ezeknél a betegeknél az okrelizumab-kezelés tovább növelheti a súlyos pneumonia kialakulásának veszélyét. A pneumoniában szenvedő betegek esetében a kezelőorvosnak azonnali intézkedéseket kell tennie. Progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML) Nagyon ritkán PML-t okozó John Cunningham-vírusfertőzést (JCV) figyeltek meg anti-CD20 antitestekkel, közöttük okrelizumabbal kezelt betegek esetében, és ez leginkább kockázati tényezőkkel volt összefüggésben (mint pl. lymphopenia, időskorú és többszörös immunszuppresszív terápiában részesülő betegcsoportok). Az orvosoknak oda kell figyelniük a PML korai jeleire és tüneteire, így többek között az újonnan jelentkező vagy súlyosbodó neurológiai jelekre vagy tünetekre, mert ezek hasonlóak lehetnek az SM betegséghez. Ha felmerül a PML gyanúja, akkor az okrelizumab adagolását le kell állítani. Különböző vizsgálatok, így lehetőleg kontrasztanyaggal végzett mágneses rezonancia képalkotó (MR) vizsgálat (a kezelés előtti MR-vizsgálattal összevetve), a JCV-dezoxiribonukleinsav (DNS) kimutatására irányuló, megerősítő likvor- (cerebro-spinal fluid; CSF) vizsgálat és az ismételt neurológiai értékelés elvégzését mérlegelni kell. Ha a PML megerősítést nyer, akkor a kezelést véglegesen abba kell hagyni. A hepatitis B reaktiválódása A hepatitis B-vírus (HBV) esetenként fulmináns hepatitist, májelégtelenséget és halált okozó reaktiválódásáról számoltak be anti-CD20 antitestekkel kezelt betegek esetében. Akezelés megkezdése előtt a helyi irányelveknek megfelelően minden betegnél HBV szűrővizsgálatot kell végezni. Aktív HBV-fertőzésben szenvedő betegek (azaz pozitív HBsAg és anti-HBV vizsgálati eredménnyel megerősített aktív fertőzésben szenvedő betegek) nem kezelhetők okrelizumabbal (lásd 4.3 pont). Pozitív szerológiai lelettel rendelkező betegeknek (azaz HBsAg negatív és HB mag antitest pozitív (HBcAb+), HBV-hordozó (felületi antigénre pozitív, HBsAg+) a kezelés megkezdése előtt

hepatológus szakorvossal kell konzultálniuk, és ezeket a betegeket a hepatitis B reaktiválódásának megelőzése érdekében a helyi orvosi előírásoknak megfelelően kell monitorozni és ellátni. Neutropenia késői kialakulása A neutropenia késői megjelenésének eseteit jelentették az utolsó okrelizumab-infúzió után legalább 4 héttel (lásd 4.8 pont). Bár néhány eset 3-as és 4-es súlyossági fokozatú volt, a többségük 1-es és 2-es fokozatú volt. A fertőzés jeleit és tüneteit mutató betegeknél a neutrophilek számának meghatározása javasolt a vérből. Rosszindulatú tumorok A pivotális klinikai vizsgálatok kontrollos szakasza során az okrelizumabbal kezelt betegek esetében a rosszindulatú betegségek (így az emlődaganatok) fokozott előfordulását figyelték meg, összehasonlítva a kontrollcsoportokkal. Ezek incidenciája az SM-populációban várható háttérgyakoriságon belül volt. A pivotális klinikai vizsgálatok kontrollos szakaszában és nyílt elrendezésű kiterjesztéses (open-label extension, OLE) szakaszában végzett, hozzávetőlegesen 10 évig tartó folytonos okrelizumab-kezelést követően a rosszindulatú betegségek incidenciája az SMpopulációban várható háttérgyakoriságon belül volt. Azok a betegek, akiknél aktív rosszindulatú megbetegedés áll fenn, nem kezelhetők okrelizumabbal (lásd 4.3 pont). Olyan betegek esetében, akiknél fennállnak a rosszindulatú betegségek kialakulásának ismert kockázatai, és olyan betegek esetében, akik folyamatos megfigyelés alatt állnak valamely rosszindulatú betegség kiújulása tekintetében, az előny–kockázat-arány egyéni mérlegelése szükséges. A betegeknek az emlőrákszűrő-vizsgálat tekintetében követniük kell a helyi irányelveket. Súlyosan legyengült immunrendszerű betegek kezelése A súlyosan legyengült immunrendszerű betegeket nem szabad kezelni mindaddig, amíg ez az állapot nem rendeződik (lásd 4.3 pont). Más autoimmun betegség fennállása esetén az okrelizumab és az immunszuppresszív szerek (pl. tartósan alkalmazott kotrikoszteroidok, nem biológiai és biológiai betegségmódosító reumaellenes gyógyszerek [DMARDS], mikofenolát-mofetil, ciklofoszfamid, azatioprin) egyidejű alkalmazása az SI-k, így az opportunista fertőzések előfordulásának növekedését eredményezte. A fertőzések többek között a következők voltak: atípusos pneumonia és pneumocystis jirovecii pneumonia, varicella pneumonia, tuberculosis, histoplasmosis. Ritka esetekben ezen fertőzések némelyike halálos kimenetelű volt. Egy feltáró elemzés során az SI-k kialakulásának kockázatával összefüggésbe hozható következő tényezőket azonosították: az SM kezelésére javasoltnál nagyobb dózisban alkalmazott okrelizumab, más betegségek egyidejű előfordulása és immunszuppresszív szerek/kortikoszteroidok tartós alkalmazása. A relapszusok tüneti kezelésére adott kortikoszteriodokon kívül más immunszuppresszív szerek okrelizumabbal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt. Arra vonatkozóan csak korlátozott információ áll rendelkezésre, hogy a relapszusok tüneti kezelésére alkalmazott szteroidok egyidejű adása vajon társul-e a klinikai gyakorlatban a fertőzések megnövekedett kockázatával. A SM-ben okrelizumabbal végzett pivotális vizsgálatokban a relapszusok kezelésére alkalmazott kortikoszteroidok adása nem járt együtt az SI-k megnövekedett kockázatával. Ha az okrelizumab-kezelést immunszuppresszív terápia után kezdik meg vagy immunszuppresszív terápiát indítanak az okrelizumab-kezelést követően, az egymást átfedő farmakodinámiás hatások lehetőségét figyelembe kell venni (lásd 5.1 pont). Az okrelizumab felírásakor fokozott óvatossággal kell eljárni, figyelembe véve a többi betegségmódosító SM terápia farmakodinámiás hatását. Oltások Az okrelizumab-terápia után alkalmazott élő vagy élő, attenuált oltóanyagokkal történő immunizálás biztonságosságát nem vizsgálták, és az élő, attenuált vagy élő kórokozókat tartalmazó oltóanyagok

alkalmazása nem javasolt a kezelés alatt, illetve addig, amíg a B-sejtszám helyre nem áll. Klinikai vizsgálatokban a B-sejtszám helyreállásához szükséges medián időtartam 72 hét volt (lásd 5.1 pont). Egy nyílt, randomizált vizsgálatban az RSM-ben szenvedő betegek, csökkent mértékben ugyan, de humorális választ mutattak a tetanusz toxoiddal, az emlékeztető oltással vagy anélkül alkalmazott 23-valens pneumococcus poliszachariddal, a kürtcsiga (keyhole limpet) hemocianin neoantigénnel és a szezonális influenza elleni oltásokkal szemben. Lásd 4.5 és 5.1 pont. Az okrelizumab-kezelésben részesülő betegek oltásához inaktivált szezonális influenza elleni vakcinákat javasolt alkalmazni. Az orvosoknak ellenőrizniük kell az okrelizumab-kezelésre váró betegek immunizációs státuszát. Azoknál a betegeknél, akiknek oltást kell kapniuk, az immunizálást legalább 6 héttel a kezelés megkezdése előtt be kell fejezni. In utero okrelizumab-expozíció, és újszülöttek valamint csecsemők élő vagy élő, attenuált kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltása A terhességük alatt okrelizumabbal kezelt anyák gyermekeinél a B-sejt-depléció esetleges előfordulása miatt az élő kórokozót vagy élő, attenuált kórokozót tartalmazó vakcinákkal történő oltást el kell halasztani addig, amíg a csecsemő B-sejt-száma rendeződik. Ezért az újszülötteknél és csecsemőknél a vakcináció előtt javasolt a CD19-pozitív B-sejt-szám ellenőrzése. Az élő vagy élő, attenuált vakcinák kivételével minden egyéb oltás alkalmazása esetén javasolt a helyi immunizációs sémát követni, és javasolt mérni a vakcina által kiváltott válasz titereket annak ellenőrzése érdekében, hogy az egyénnél kialakult-e a protektív immunválasz, ugyanis a vakcináció hatásossága csökkenhet. A vakcináció biztonságosságára valamint időzítésére vonatkozóan a gyermekorvossal kell egyeztetni (lásd 4.6 pont). Nátrium Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek, mert a citokróm P450 enzimeken vagy más metabolizáló enzimeken vagy transzportereken keresztüli interakció nem várható. Oltások Az okrelizumab-kezelés után alkalmazott, élő vagy élő, attenuált oltóanyagokkal történő immunizálás biztonságosságát nem vizsgálták. Az okrelizumabbal kezelt betegek esetében rendelkezésre állnak adatok a tetanusz toxoid, a 23-valens pneumococcus poliszacharid, a kürtcsiga (keyhole limpet) hemocianin neoantigén és a szezonális influenza oltások hatásairól (lásd 4.4 és 5.1 pont). Két éves kezelés után az S. pneumoniae, mumpsz, rubeola és varicella elleni pozitív antitest titerű betegek aránya általában hasonló volt a kiindulási arányhoz. Immunszuppresszánsok Az okrelizumabbal egyidejűleg egyéb immunszuppresszív terápia nem javasolt, kivéve a relapszusok kezelésére alkalmazott kortikoszteroidokat (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek az okrelizumab alkalmazása során, és az okrelizumab utolsó beadott adagja után 4 hónapig fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Terhesség Az okrelizumab terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az okrelizumab egy immunglobulin G (IgG), és ismert, hogy az IgG-k átjutnak a placentán. Az élő vagy élő, attenuált vakcinákkal történő oltásokat célszerű elhalasztani olyan újszülötteknél és csecsemőknél, akiknél az anya a terhesség alatt okrelizumab-kezelésben részesült. Az okrelizumab expozíciónak kitett újszülötteknél és csecsemőknél a B-sejtszámra vonatkozóan nem történt adatgyűjtés, és a B-sejt-depléció potenciális időtartama újszülötteknél és csecsemőknél nem ismert (lásd 4.4 pont). A terhességük alatt más anti-CD20 antitestekkel kezelt anyák csecsemői esetében átmeneti perifériás B-sejt deplécióról és lymphocytopeniáról számoltak be. Az állatkísérletekben in utero B-sejt-depléciót is észleltek. Az állatokon végzett (embryonalis–magzati toxicitási) vizsgálatok nem jeleznek teratogén hatást. A pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatokban reprodukciós toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). A terhesség alatt az okrelizumab kerülendő, kivéve, ha az anyát érintő lehetséges előny meghaladja a magzatot érintő lehetséges kockázatot. Szoptatás Ismert, hogy a humán IgG-k kiválasztódnak az anyatejbe a születés utáni első néhány napban (az előtej elválasztásának időszakában), majd rövidesen lecsökken a koncentrációjuk. A prospektív, multicentrikus, nyílt elrendezésű MN42989 (SOPRANINO) vizsgálatban 13 szoptató nő kapott okrelizumabot a szülés után 2,0 hónap medián időtartamig (tartomány: 0,5–5,0 hónap). Alacsony koncentrációban észleltek okrelizumabot az anyatejben az anyának a szülés után beadott első infúziót követő 60 nap során (a csecsemő relatív, medián dózisa 0,27% [tartomány: 0,0–1,8%], ami azt jelzi, hogy az okrelizumab minimális mértékben jut át az anyatejbe. Az anyának a szülés után beadott első infúziót követően 30 nappal nem lehetett okrelizumabot kimutatni az anyatejjel táplált csecsemőktől rendelkezésre álló szérumminták egyikében sem (n=9), és a csecsemők B-sejtjeinek mennyisége a normáltartományon belül volt az összes rendelkezésre álló vérmintában (n=10). Nem észleltek az okrelizumab által a csecsemők egészségére, növekedésére és fejlődésére kifejtett hatásokat a kezelt anyák anyatejjel táplált csecsemőinél 44,6 hetes követési időszak során (tartomány: 8,6– 62,7 hét). Bár nem állnak rendelkezésre klinikai adatok az élő vagy élő, attenuált vakcinát kapó, az anyatejen keresztül az ocrelizumabnak potenciálisan kitett csecsemőkről, az ilyen csecsemőknél megfigyelt normális B-sejt-szint és a nem kimutatható szérum-ocrelizumab-szint miatt nem várható kockázat. Egy másik, prospektív klinikai vizsgálatban az anyának a szülés után beadott első infúziót követő 90 nap során alacsony okrelizumab-koncentrációt (a csecsemő relatív, medián dózisa 0,1% [tartomány: 0,07–0,7%]) észleltek az anyatejben 29 olyan szoptató nő esetében, akik 4,3 hónap medián időtartamon (tartomány: 0,1–36 hónap) keresztül kaptak okrelizumabot a szülés után. Huszonegy, legalább két hétig anyatejjel táplált csecsemő 1 évig terjedő követése során normális növekedést és fejlődést tapasztaltak. Az okrelizumab szoptatás alatt alkalmazható a szülés után néhány nappal kezdődően.

Termékenység A cynomolgus majmokkal végzett, hím és nőstény fertilitási vizsgálatok alapján a preklinikai adatok emberben nem igazoltak különleges veszélyeket.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Ocrevus nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A pivotális klinikai vizsgálatok kontrollos szakaszában a legfontosabb és leggyakrabban jelentett mellékhatások az infúziós reakciók (34,3%, 40,1% RSM-ben, illetve PPSM-ben) és a fertőzések (58,5%, 72,2% RSM-ben, illetve PPSM-ben) voltak (lásd 4.4 pont). Összesen 2376 beteg vett részt a pivotális klinikai vizsgálatok kontrollos szakaszában; közülük 1852-en léptek tovább a nyílt elrendezésű kiterjesztéses szakaszba. Mindegyik beteg okrelizumabkezelésre tért át a nyílt elrendezésű kiterjesztéses szakasz során. 1155 beteg teljesítette a nyílt elrendezésű kiterjesztéses szakaszt, ami azt jelentette, hogy ők hozzávetőlegesen 10 évig tartó folytonos okrelizumab-kezelésben részesültek (15 515 betegévnyi expozíció) a kontrollos szakaszban és a nyílt elrendezésű kiterjesztéses szakaszban. A kontrollos szakaszban és a nyílt elrendezésű kiterjesztéses szakaszban megfigyelt, összesített biztonságossági profil változatlanul összhangban van a kontrollos időszakban megfigyelttel. A mellékhatások táblázatos felsorolása A pivotális klinikai vizsgálatok kontrollos szakaszában jelentett és a spontán jelentésekből származó mellékhatásokat az alábbi 2. táblázat tartalmazza. A mellékhatások a MedDRA-rendszer szervrendszeri és gyakorisági kategóriái szerint vannak felsorolva. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendekezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő gyakorisági sorrendben szerepelnek.

2. táblázat Mellékhatások

MedDRA Nagyon gyakori Gyakori Nem ismert

Szervrendszeri kategória

Fertőző betegségek és felső légúti fertőzés, sinusitis, bronchitis, parazitafertőzések nasopharyngitis, szájherpesz, influenza gastroenteritis, légúti fertőzés, vírusos fertőzés, herpes zoster, conjunctivitis, cellulitis Vérképzőszervi és neutropenia késői kialakulású 2

nyirokrendszeri neutropenia

betegségek és tünetek

Légzőrendszeri, mellkasi köhögés,

és mediastinalis betegségek váladékképződés

és tünetek

Laboratóriumi és egyéb immunglobulin M- immunglobulin Gvizsgálatok eredményei vérszint csökkenése vérszint csökkenése 1

Sérülés, mérgezés és a infúziós reakciók

beavatkozással kapcsolatos

szövődmények

1 Lásd a Kiválasztott mellékhatások leírása részben. 2 A forgalomba hozatalt követően figyelték meg. Kiválasztott mellékhatások leírása Infúziós reakciók Az RSM és PPSM vizsgálatokban az infúziós reakciókkal összefüggő tünetek többek között a következők voltak: viszketés, bőrkiütés, csalánkiütés, erythema, kipirulás, hypotonia, láz, fáradékonyság, fejfájás, szédülés, torokirritáció, oropharyngealis fájdalom, dyspnoe, pharyngealis vagy laryngealis oedema, hányinger, tachycardia. A kontrollos vizsgálatokban nem fordult elő halálos kimenetelű infúziós reakció. Ezen felül a forgalomba hozatalt követően az infúziós reakciók tünetei közé tartozott az anaphylaxia. Az aktív kontrollos (RSM) klinikai vizsgálatokban az infúziós reakció volt a leggyakoribb nemkívánatos reakció az okrelizumabbal kezelt csoportban, melynek az összesített incidenciája 34,3% volt a béta-1a interferon kezelési csoportban (placeboinfúzió) észlelt 9,9%-kal összehasonlítva. Az infúziós reakciók incidenciája az 1. dózis 1. infúziójának esetében volt a legmagasabb (27,5%) és idővel csökkent úgy, hogy a 4. dózisnál már 10% alatt volt. Az infúziós reakciók többsége mindkét kezelési csoportban enyhe vagy közepesen súlyos volt. Az okrelizumabbal kezelt betegek 21,7%-ánál észleltek enyhe, 10,1%-ánál közepesen súlyos infúziós reakciókat. 2,4%-uk tapasztalt súlyos infúziós reakciókat és 0,1%-uknál fordultak elő életveszélyes infúziós reakciók. A placebokontrollos (PPSM) klinikai vizsgálatban az infúziós reakció volt a leggyakoribb nemkívánatos reakció az okrelizumabbal kezelt csoportban, melynek az összesített incidenciája 40,1% volt, a placebocsoportban észlelt 25,5%-kal összehasonlítva. Az infúziós reakciók incidenciája az

1. dózis 1. infúziójának esetében volt a legmagasabb (27,4%) és a következő dózisok esetében

csökkent úgy, hogy a 4. dózisnál már 10% alatt volt. Mindegyik csoportban a betegek nagyobb százaléka észlelt infúziós reakciókat az egyes dózisok első infúziója esetén, mint ugyanezen dózis második infúziójánál. Az infúziós reakciók többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt. Az okrelizumabbal kezelt betegek 26,7%-ánál észleletek enyhe, és 11,9%-ánál közepesen súlyos infúziós

reakciókat; 1,4%-uk tapasztalt súlyos infúziós reakciókat. Életveszélyes infúziós reakciók nem fordultak elő. Lásd 4.4 pont. Az RSM és a PPSM klinikai vizsgálatainak kontrollos szakaszában és nyílt elrendezésű kiterjesztéses szakaszában a betegek körülbelül 20 dózis okrelizumabot kaptak. Az infúziós reakciók incidenciája RSM-es betegeknél kevesebb mint 4%-ra csökkent a nyílt elrendezésű kiterjesztéses szakaszban adott

1. dózis idejére, PPSM-es betegeknél pedig kevesebb mint 5%-ra csökkent a nyílt elrendezésű

kiterjesztéses szakaszban adott 5. dózis idejére. A nyílt elrendezésű kiterjesztéses szakaszban beadott további adagok mellett is alacsony maradt az infúziós reakciók incidenciája. Az infúziós reakciók többsége enyhe súlyosságú volt a nyílt elrendezésű kiterjesztéses szakasz során. A további dózisok alternatív rövidebb infúziója Egy vizsgálatban (MA30143 rövidebb infúziós alvizsgálat) ami az okrelizumab rövidebb (2 órás) infúziójának a biztonságossági profiljának jellemzésére terveztek relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél, az incidencia, az intenzitás és az infúziós reakciók tüneteinek típusai megegyezőek voltak a 3,5 óra alatt alkalmazott infúzióknál tapasztaltakkal (lásd 5.1 pont). A szükséges beavatkozások teljes száma mindkét infúziós csoportban alacsony volt, azonban több beavatkozás (lassítás vagy ideiglenes megszakítás) volt szükséges az infúziós reakciók kezelésére a rövidebb (2 órás) infúziós csoportban, mint a 3,5 órás infúziós csoportban (8,7% szemben a 4,8%-kal). Fertőzés Az RSM aktív kontrollos vizsgálatokban az okrelizumabbal kezelt betegek 58,5%-ánál, míg a béta-1a-interferonnal kezelt betegek 52,5%-ánál fordultak elő fertőzések. Súlyos fertőzések az okrelizumabbal kezelt betegek 1,3%-ánál fordultak elő, míg a béta-1a-interferonnal kezelt betegek 2,9%-ánál alakultak ki. A placebokontrollos PPSM vizsgálatban az okrelizumabbal kezelt betegek 72,2%-ánál, míg a placebót kapó betegek 69,9%-ánál alakultak ki fertőzések. Súlyos fertőzések az okrelizumabbal kezelt betegek 6,2%-ánál fordultak elő, míg a placebót kapó betegek 6,7%-ánál alakultak ki. Mind az RMS-, mind a PPMS-vizsgálatokban minden beteg át lett állítva okrelizumabra a nyílt szakaszban. A nyílt elrendezésű kiterjesztéses szakasz során, RSM-es és PPSM-es betegek körében a súlyos fertőzések összesített kockázata nem emelkedett a kontrollos szakaszban megfigyelthez képest. Ahogy azt a kontrollos szakaszban megfigyelték, a PPSM-es betegeknél kialakuló súlyos fertőzések aránya változatlanul meghaladta az RSM-es betegeknél megfigyelt arányt. Az SM-től eltérő autoimmun állapotokban kialakuló súlyos fertőzések rizikófaktoraira vonatkozó korábbi elemzéssel összhangban (lásd 4.4 pont) elvégezték a súlyos fertőzések rizikófaktorainak többváltozós elemzését, amelyhez a pivotális klinikai vizsgálatok kontrollos szakaszában és nyílt elrendezésű kiterjesztéses szakaszában bekövetkezett 10 éves, kumulatív expozícióra vonatkozó adatokat használták fel. A súlyos fertőzések rizikófaktorai RSM-es betegek körében a következők: legalább 1 társbetegség, a közelmúltban bekövetkezett klinikai relapszus, valamint ≥6,0-s kibővített rokkantsági állapot skála (Expanded Disability Status Scale - EDSS). A súlyos fertőzések 2 rizikófaktorai PPSM-es betegek körében a következők: 25 kg/m feletti testtömegindex, legalább 2 társbetegség, ≥6,0-s EDSS-érték, valamint a normál érték alsó határa (lower limit of normal - LLN) alatti IgM. A társbetegségek a teljesség igénye nélkül a következők voltak: cardiovascularis, renalis és húgyúti betegségek, korábbi fertőzések, valamint depresszió. Légúti fertőzések A légúti fertőzések aránya magasabb volt az okrelizumabbal kezelt, mint a béta-1a-interferont vagy a placebót kapó betegeknél. Az RSM klinikai vizsgálatokban az okrelizumabbal kezelt betegek 39,9%-ánál és a béta-1a-interferonnal kezelt betegek 33,2%-ánál észleltek felső légúti fertőzést, illetve az okrelizumabbal kezelt betegek 7,5%-ánál és a béta-1a-interferonnal kezelt betegek 5,2%-ánál tapasztaltak alsó légúti fertőzést.

A PPSM klinikai vizsgálatban az okrelizumabbal kezelt betegek 48,8%-ánál és a placebóval kezelt betegek 42,7%-ánál észleltek felső légúti fertőzést, illetve az okrelizumabbal kezelt betegek 9,9%-ánál és a placebóval kezelt betegek 9,2%-ánál tapasztaltak alsó légúti fertőzést. Az okrelizumabbal kezelt betegek esetében jelentett légúti fertőzések főként enyhék vagy közepesen súlyosak voltak (80 – 90%). Herpes Az aktív kontrollos (RSM) klinikai vizsgálatokban gyakrabban számoltak be herpes-fertőzésről az okrelizumabbal kezelt betegeknél, mint a béta-1a-interferonnal kezelt betegek esetében, beleértve a következő fertőzéseket: herpes zoster (2,1% vs 1,0%), herpes simplex (0,7 % vs 0,1%), szájherpes (3,0% vs 2,2%), herpes genitalis (0,1% vs 0%) és herpes vírus-fertőzés (0,1% vs 0%). A fertőzések mindegyike enyhe és közepesen súlyos volt, kivéve egy 3-as súlyossági fokozatú eseményt, és a betegek a szokásos terápiák alkalmazásával meggyógyultak. A placebokontrollos (PPSM) vizsgálatban nagyobb arányban fordult elő szájherpes (2,7% vs 0,8%) az okrelizumab kezelési karon. Kóros laboratóriumi eltérések Immunglobulinok Az okrelizumab-kezelés a pivotális vizsgálatok kontrollos időszakában az össz immunglobulinszint csökkenését eredményezte, amely főként az IgM csökkenését jelentette. A pivotális klinikai vizsgálatok kontrollos szakaszából és nyílt elrendezésű kiterjesztéses szakaszából származó klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy összefüggés van a súlyos fertőzések gyakoribb előfordulása és az IgG- (kisebb mértékben az IgM- vagy IgA-) szintek csökkenése között. Az RSM-es betegek 2,1%-ánál lépett fel súlyos fertőzés abban az időszakban, amikor az IgG az LLN alatt volt, valamint a PPSM-es betegek 2,3%-ánál lépett fel súlyos fertőzés abban az időszakban, amikor az IgG az LLN alatt volt. Az idő előrehaladtával nem nőtt a súlyos fertőzések arányának különbsége azoknál a betegeknél, akiknél az IgG az LLN alatt volt, azokhoz a betegekhez viszonyítva, akiknél az IgG elérte vagy meghaladta az LLN értékét. Azokban az időszakokban, amikor az immunglobulinok szintje nem érte el az LLN értékét, a megfigyelt súlyos fertőzések típusa, súlyossága, látenciája, fennállási időtartama és kimenetele összhangban volt a kontrollos és a nyílt elrendezésű kiterjesztéses szakaszban okrelizumabbal kezelt betegeknél megfigyelt súlyos fertőzések összességével. A 10 évig tartó folytonos okrelizumab-kezelés során az RSM-es és a PPSM-es betegek átlagos IgG-szintje az LLN felett maradt. Lymphocyták RSM esetén az okrelizumabbal kezelt betegek 20,7%-ánál volt megfigyelhető a lymphocyták számának a normálérték alsó határa (LLN) alatti értékre történő csökkenése, míg ez a béta-1a-interferonnal kezelt betegek 32,6%-ánál volt megfigyelhető. PPSM esetén a lymphocyták számának a normálérték alsó határa (LLN) alatti értékre történő csökkenését az okrelizumabbal kezelt betegek 26,3%-ánál figyelték meg, a placebóval kezelt betegek 11,7%-ával összehasonlítva. Az okrelizumab-kezelésben részesülő betegeknél a csökkenés súlyossága többnyire 1-es fokozatú 3 3 (800–<LLN sejt/mm ) és 2-es fokozatú (500–800 sejt/mm ) volt a jelentések szerint. Az okrelizumab-csoportba tartozó betegek körülbelül 1%-ánál jelentkezett 3-as fokozatú lymphopenia 3 3 (200–500 sejt/mm ). 4-es fokozatú lymphopeniát (< 200 sejt/mm ) egyetlen beteggel kapcsolatban sem jelentettek. Az okrelizumab-kezelésben részesülő betegeknél a súlyos fertőzések arányának növekedését figyelték meg a lymphocyták összesített számának igazolt csökkenésével járó epizódok során. A súlyos fertőzések száma túl alacsony volt ahhoz, hogy határozott következtetéseket lehessen levoni.

Neutrophylek Az aktív kontrollos (RSM) kezelési időszakban a neutrophylek számának a normálérték alsó határa (LLN) alatti értékre csökkenését figyelték meg az okrelizumabbal kezelt betegek 14,7%-ánál, és a béta-1a-interferonnal kezelt betegek 40,9%-ánál. A placebokontrollos (PPSM) klinikai vizsgálatban azoknak az okrelizumabbal kezelt betegeknek az aránya, akiknél a neutrofilszám csökkenését figyelték meg, magasabb volt (12,9%), mint a placebóval kezelt betegeknél (10,0%). Ezek között a betegek között az okrelizumab-csoportban a betegek magasabb hányadánál (4,3%) figyeltek meg 2-es vagy azt meghaladó fokozatú neutropeniát, a placebocsoport 1,3%-ával összehasonlítva. Az okrelizumab-csoportban lévő betegek körülbelül 1%-a 4-es fokozatú neutropeniát mutatott, a placebocsoportba tartozó betegek 0%-ával összehasonlítva. A neutrofilszám-csökkenés az esetek többségében átmeneti (egy adott okrelizumabbal kezelt betegnél 3 3 csak egyszer figyelték meg), és 1-es (1500–<LLN sejt/mm ) vagy 2-es (1000–1500 sejt/mm ) súlyossági fokozatú volt. Összességében az okrelizumab-csoportban a betegek körülbelül 1%-ánál fordult elő 3-as vagy 4-es súlyossági fokozatú neutropenia. Egy 3-as súlyossági fokozatú 3 3 (500-1000 sejt/mm ) és egy 4-es súlyossági fokozatú (< 500 sejt/mm ) neutropeniában szenvedő beteg esetében granulocyta-kolónia stimuláló faktorral végzett specifikus kezelésre volt szükség, és az epizód után az okrelizumab-kezelés folytatódott. Neutropenia akár több hónappal az okrelizumab-kezelést követően is előfordulhat (lásd 4.4 pont). Egyéb Egy beteg, aki 2000 mg okrelizumabot kapott, az utolsó infúzió után 12 héttel végzett MR-vizsgálatot követően ismeretlen etiológiájú szisztémás gyulladásos válasz szindróma (SIRS) következtében meghalt. Az MR-során használt gadolínium-kontrasztanyaggal szembeni anafilaktoid reakció szerepet játszhatott a SIRS kialakulásában. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az okrelizumab engedélyezett dózisánál magasabb adagokkal kapcsolatban korlátozottak a klinikai vizsgálatokból származó tapasztalatok. A mostanáig SM-betegek esetében vizsgált legnagyobb dózis 2000 mg, amit kétszer 1000 mg dózisban intravénás infúzióban alkalmaztak kéthetes időközzel (II. fázisú dóziskereső vizsgálat RRSM esetében) és 1200 mg, amelyet szubkután injekcióban alkalmaztak (I.b fázisú dóziskereső vizsgálat). A mellékhatások megfeleltek az okrelizumab kulcsfontosságú klinikai vizsgálataiban meghatározott biztonságossági profilnak. Túladagolás esetén nem áll rendelkezésre specifikus antidotum; azonnal hagyja abba az infúziót és tartsa megfigyelés alatt a beteget az infúziós reakciók tekintetében (lásd 4.4 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszánsok, monoklonális antitestek, ATC-kód: L04AG08.

Hatásmechanizmus Az okrelizumab egy rekombináns, humanizált monoklonális antitest, ami szelektíven célozza meg a CD20-expresszáló B-sejteket. A CD20 a pre-B-sejtek, az érett és a memória B-sejtek felszínén található antigén, amely azonban nem expresszálódik a lymphoid őssejteken és a plazmasejteken. Az okrelizumab SM-ben kifejtett terápiás hatásának pontos mechanizmusa nem teljesen tisztázott, de feltételezhetően szerepet játszik benne az immunmoduláció a CD20-expresszáló B-sejtek számának és funkciójának csökkentésén keresztül. A sejtfelszínhez történő kötődést követően az okrelizumab antitest-függő celluláris fagocitózis (ADCP), antitest-függő celluláris citotoxicitás (ADCC), komplement-függő citotoxicitás (CDC) és apoptózis útján szelektíven depletálja a CD20-expresszáló B-sejteket. A B-sejtek újraképződésének képessége, és az eleve meglévő humorális immunitás megőrzött. Ezen kívül, a veleszületett immunitás és az össz T-sejtszám nem érintett. Farmakodinámiás hatások Az okrelizumab-kezelés hatására a kezelés utáni 14. napra (az értékelés első időpontja) a vérben található CD19+ B-sejtek gyors depléciója következik be, ami egy várt farmakológiai hatás. Ez a hatás a kezelési időszak alatt végig megmaradt. A B-sejtszám meghatározására a CD19-et használják, mert az okrelizumab jelenléte zavarja a vizsgálat során a CD20 felismerését. A III. fázisú vizsgálatokban az okrelizumab egyes dózisai között a betegek legfeljebb 5%-ánál mutatkozott a B-sejtszám repléciója (az LLN-nél vagy a kiindulási értéknél magasabb) legalább egy időpontban. A B-sejt depléció mértéke és időtartama a PPSM és az RSM vizsgálatokban azonos volt. Az utolsó infúziót követő leghosszabb utánkövetési idő (II. fázisú vizsgálat WA21493, N = 51) azt jelzi, hogy a B-sejtek repléciójáig (a kiindulási értékre/a normálérték alsó határára (LLN) való visszatérés, amelyik előbb következik be) eltelt medián időtartam 72 hét volt (tartomány 27–175 hét). Az összes beteg 90%-ánál a B-sejtek száma az utolsó infúzió után körülbelül két és fél évvel visszatért a normálérték alsó határára (LLN) vagy a kiindulási értékre. Klinikai hatásosság és biztonságosság A sclerosis multiplex relapszáló formái (RSM) Az okrelizumab hatásosságát és biztonságosságát két randomizált, kettős vak, a gyógyszerformára nézve is kettős vak („double-dummy”), aktív összehasonlító készítménnyel kontrollált, azonos elrendezésű klinikai vizsgálatban (WA21092 és WA21093) értékelték, az SM relapszáló formáiban szenvedő (a 2010-es McDonald kritériumoknak megfelelően) és a megelőző két éven belül a betegségaktivitást (klinikai vagy képalkotó jellemzők alapján) igazoltan mutató betegek esetében. A vizsgálat elrendezését és a vizsgálati populáció kiindulási jellemzőit a 3. táblázat foglalja össze. A demográfiai és a kiindulási jellemzők a két kezelési csoportban jól kiegyensúlyozottak voltak. Az okrelizumabot kapó betegeknek (A csoport) 6 havonta 600 mg-os dózist adtak (az 1. dózist 2×300 mg intravénás infúzió formájában, kéthetes időközzel alkalmazva, az ezt követő dózisokat pedig egyszeri, 600 mg-os intravénás infúzió formájában). A B csoportban lévő betegek béta-1a-interferont kaptak hetente háromszor 44 mikrogramm subcutan injekcióban.

3. táblázat A vizsgálat elrendezése, demográfiai- és kiindulási jellemzők

1. vizsgálat 2. vizsgálat

A vizsgálat neve WA21092 (OPERA I) WA21093 (OPERA II)

(n = 821) (n = 835)

A vizsgálat elrendezése

Vizsgálati populáció Az SM relapszáló formáiban szenvedő betegek Kórelőzmény a szűréskor Legalább két relapszus a megelőző két évben vagy egy relapszus a megelőző egy éven belül; EDSS* 0 és 5,5 között, a két szélsőértéket is beleértve A vizsgálat időtartama 2 év

B csoport: béta-1a-interferon 44 mikrogramm sc. (IFN) Kiindulási jellemzők okrelizumab IFN okrelizumab IFN 600 mg 44 mcg 600 mg 44 mcg (n = 410) (n = 411) (n = 417) (n = 418)

Átlagéletkor (év) 37,1 36,9 37,2 37,4 Életkortartomány (év) a 18-56 18-55 18-55 18-55

A nemek eloszlása (% férfi/% 34,1/65,9 33,8/66,2 35,0/65,0 33,0/67,0

A betegség átlagos/medián 3,82/1,53 3,71/1,57 4,15/2,10 4,13/1,84 időtartama a diagnózis óta (év) Korábban betegségmódosító 73,4 71,0 72,7 74,9 terápiában (Dose Modification Therapy – DMT) nem részesült betegek (%)** Az elmúlt évben előfordult 1,31 1,33 1,32 1,34 relapszusok átlagos száma Gd (gadolínium)-halmozó T1 42,5 38,1 39,0 41,4 léziókkal rendelkező betegek aránya Átlagos EDSS* 2,82 2,71 2,73 2,79

• Expanded Disability Status Scale (kibővített rokkantsági állapot skála)

** Azok a betegek, akik a randomizálást megelőző 2 évben nem részesültek semmilyen betegségmódosító kezelésben (DMT). A kulcsfontosságú klinikai és MR hatásossági eredményeket a 4. táblázat és az 1. ábra mutatja be.

Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei azt mutatják, hogy az okrelizumab szignifikánsan csökkentette a relapszusokat, az MR-vizsgálattal mért szubklinikai betegségaktivitást és a betegség progresszióját a 44 mikrogramm subcutan béta-1a-interferonnal összehasonlítva.

4. táblázat A WA21092 és WA21093 vizsgálatokból származó kulcsfontosságú klinikai és MR

végpontok (RSM)

1. vizsgálat: WA21092 2. vizsgálat: WA21093

(OPERA I) (OPERA II)

Végpontok okrelizumab IFN okrelizumab IFN 600 mg 44 mcg 600 mg 44 mcg (n = 410) (n = 411) (n = 417) (n = 418)

Klinikai végpontok

Éves relapszus ráta (ARR) (elsődleges 0,156 0,292 0,155 0,290 8 végpont)

Relatív csökkenés 46% (p < 0,0001) 47% (p < 0,0001)

A 12 hetes igazolt, funkcióromláshoz 9,8% okrelizumab vs 15,2% IFN 3 vezető progressziót mutató betegek 7 40% (p = 0,0006) aránya Kockázatcsökkenés (összesített 7 7 43% (p = 0,0139) 37% (p = 0,0169) 1 elemzés ) Kockázatcsökkenés (egyedi 2 vizsgálatok ) A 24 hetes igazolt, funkcióromláshoz 7,6% okrelizumab vs 12,0% IFN 3 vezető progressziót (CDP) mutató 7 40% (p = 0,0025) betegek aránya Kockázatcsökkenés (összesített 7 7 43% (p = 0,0278) 37% (p = 0,0370) 1 elemzés ) Kockázatcsökkenés (egyedi 2 vizsgálatok ) A legalább 12 hetes, igazolt 20,7% okrelizumab vs 15,6% IFN 4 funkcionális javulást mutató betegek Re latív növekedés (összesített 33% (p = 0,0194) 1 elemzés ) 61% (p = 0,0106) 14% (p = 0,4019) Relatív növekedés (egyedi 2 vizsgálatok ) 80,4% 66,7% 78,9% 64,3% Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél nem mutatható ki relapszus a 2 (p < 0,0001) (p < 0,0001)

1. héten

Azoknak a betegeknek az aránya, 48% 29% 48% 25% akiknél nincs igazolt betegségaktivitás 5 (NEDA)

2 64% (p < 0,0001) 89% (p < 0,0001) Relatív növekedés

MR-végpontok

A Gd (gadolínium)-halmozó T1 0,016 0,286 0,021 0,416 léziók átlagos száma MRfelvételenként

Relatív csökkenés 94% (p < 0,0001) 95% (p < 0,0001)

1. vizsgálat: WA21092 2. vizsgálat: WA21093

(OPERA I) (OPERA II)

Végpontok okrelizumab IFN okrelizumab IFN 600 mg 44 mcg 600 mg 44 mcg (n = 410) (n = 411) (n = 417) (n = 418) Az új és/vagy növekvő T2 0,323 1,413 0,325 1,904 hiperintenzív léziók átlagos száma Relatív csökkenés 77% (p < 0,0001) 83% (p < 0,0001)

Az agy térfogatának százalékos –0,572 –0,741 –0,638 –0,750 változása a 24. és a 96. hét között 6 Az agy térfogatvesztésének 22,8% (p = 0,0042) 14,9% (p = 0,0900) relatív csökkenése

1 Az 1. és 2. vizsgálatból prospektíven gyűjtött összesített adatok 2 Nem megerősítő p-érték-elemzés; nem része az előre meghatározott tesztelési hierarchiának 3 A CDP definíció szerint az Expanded Disability Status Scale- (EDSS) pontszám kiinduláshoz viszonyított ≥ 1,0 pontos növekedése azon betegek esetében, akiknél a kiindulási pontszám 5,5 vagy az alatti, illetve ≥ 0,5 pontos növekedése, amikor a kiindulási pontszám 5,5-nél nagyobb, a 96. héten elvégzett Kaplan–Meier-becslés szerint 4 A definíció szerint az EDSS-pontszám kiinduláshoz viszonyított ≥ 1,0 pontos csökkenése azoknál a betegeknél, akiknek kiindulási EDSS-pontszáma ≥ 2 és ≤ 5,5, illetve ≥ 0,5 pontos csökkenése, amikor a kiindulási pontszám 5,5-nél nagyobb. Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási pontszáma 2 alatt volt, nem vették figyelembe az elemzés során. 5 A definíció szerint a NEDA a protokollban meghatározott relapszusok, a 12 hetes igazolt, funkcióromláshoz vezető progresszió (CDP) és bármilyen MR-aktivitás (akár Gd-halmozó T1 léziók, vagy új vagy növekvő T2 léziók) hiánya a teljes 96 hetes kezelés során. A feltáró eredmények a teljes ITT populáción alapulnak. 6 Nem megerősítő p-érték; a hierarchikus vizsgálati eljárás a végpont elérése előtt befejeződött. 7 Log-rang próba 8 Megerősített relapszus (az EDSS-pontszám klinikailag releváns változásával együtt).

1. ábra: A legalább 12 hétig fennálló igazolt funkcióromláshoz vezető progresszió kezdetéig eltelt

időt ábrázoló Kaplan–Meier-görbe, amennyiben a neurológiai rosszabbodás első eseménye a

kettős vak kezelési időszakban fordult elő (összesített WA21092 és WA21093 ITT populáció)*

* A WA21092 és WA21093 vizsgálat előre meghatározott összesített elemzése A legalább 12 hétig fennálló, igazolt funkcióromláshoz vezető progresszió (CDP) megjelenéséig eltelt idő előre meghatározott összesített elemzéseinek eredményei (40%-os kockázatcsökkenés az okrelizumab esetében a béta-1a-interferonhoz képest (p = 0,0006)) nagymértékben egybe estek a legalább 24 hétig fennálló eredményekkel (40%-os kockázatcsökkenés az okrelizumab esetében a béta-1a-interferonhoz képest (p = 0,0025)). A vizsgálatokba aktív betegségben szenvedő betegeket vontak be. Ezek között a klinikai vagy képalkotó jellemzők alapján aktív, de kezelésben korábban nem részesült, valamint korábban már kezelt, de nem megfelelően reagáló betegek is voltak. A különböző kiindulási szintű betegségaktivitással rendelkező betegpopulációk elemzése alapján (beleértve az aktív és a nagyon aktív betegségben szenvedő betegeket is) az okrelizumab hatásossága az éves relapszus ráta (ARR) és a 12 hetes igazolt funkcióromláshoz vezető progresszió (CDP) tekintetében megfelelt a teljes populáció eredményeinek. Primer progresszív sclerosis multiplex (PPSM) Az okrelizumab hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban is értékelték, primer progresszív SM-ben szenvedő betegek esetében (WA25046 vizsgálat), akik a fő beválasztási kritériumok szerint a betegség korai szakaszában voltak, vagyis 18 - 55 év közötti életkorú betegek, beleértve a szélsőértékeket is; az EDSS értékük a szűrés időpontjában 3,0 és 6,5 pont közötti, beleértve a szélsőértékeket is; a betegség időtartama az SM tüneteinek fellépésétől számítva kevesebb mint 10 év azoknál a betegeknél, akiknél az EDSS a szűrés időpontjában ≤ 5,0, illetve kevesebb mint 15 év azoknál betegeknél, akiknél az EDSS a szűrés időpontjában > 5,0. A betegség aktivitás tekintetében, a gyulladásos aktivitás jellemzőinek kimutatása, még progresszív SM esetében is képalkotó vizsgálathoz (azaz T1 Gd (gadolinium)-halmozó léziók és/vagy aktív [új vagy növekvő] T2 léziók) köthető. Az MR vizsgálati lelet fokozottan javasolt minden beteg esetében a gyulladásos aktivitás igazolása céljából. 55 évesnél idősebb betegeket nem vizsgáltak. A vizsgálat elrendezését és a vizsgálati populáció kiindulási jellemzőit az 5. táblázat mutatja be. A demográfiai és kiindulási jellemzők jól kiegyensúlyozottak voltak a két kezelési csoport között. A koponya MR-vizsgálat a gyulladásos aktivitás képalkotó jellemzőit mutatta a T1 Gd (gadolinium)- halmozó léziók vagy a T2 léziók vizsgálata során. A III. fázisú PPSM vizsgálatban a betegek a kezelési időszak teljes időtartama alatt 6 havonta 600 mg okrelizumabot kaptak, amit kétszer 300 mg infúzió formájában, 2 hetes időközzel alkalmaztak. Az RSM esetében alkalmazott 600 mg-os infúziók, valamint a PPSM esetében alkalmazott 2 × 300 mg-os infúziók hasonló PK/PD (farmakokinetikai/farmakodinámiás) profilt mutattak. Az infúziós reakciók profilja ugyancsak hasonló volt mindegyik infúzió esetében függetlenül attól, hogy a 600 mg dózist egyszer 600 mg-os infúzió vagy két hetes időközzel kétszer 300 mg-os infúzió formájában alkalmazták (lásd a 4.8 és 5.2 pontok), de mivel a 2 × 300 mg infúziós kezelési séma esetében összességében több infúziót kaptak a betegek, az infúziós reakciók száma összesen magasabb volt. Ezért az 1. dózist követően az okrelizumab alkalmazása egyszeri 600 mg-os infúzió formájában javasolt (lásd 4.2 pont), csökkentve ezzel az infúziók, (és a profilaktikus egyidejűleg alkalmazott metilprednizolon és egy antihisztamin expozícióját) és a velük összefüggő infúziós reakciók teljes számát.

5. táblázat A WA25046 vizsgálat elrendezése, demográfiai- és kiindulási jellemzői.

A vizsgálat neve WA25046 ORATORIO vizsgálat (n=732)

A vizsgálat felépítése

Vizsgálati populáció Az SM primer progresszív formájában szenvedő betegek A vizsgálat időtartama Eseményvezérelt (Legalább 120 hét és 253 igazolt funkcióromláshoz vezető progressziós esemény) (Medián utánkövetési idő: okrelizumab 3,0 év, placebo 2,8 év Kórelőzmény a szűréskor Életkor: 18-55 év, EDSS pontszám: 3,0–6,5

B csoport: placebo, 2:1 randomizálással Kiindulási jellemzők okrelizumab 600 mg placebo (n = 244) (n = 488) Átlag életkor (év) 44,7 44,4 Életkortartomány (év) a 20–56 18–56

A nemek eloszlása (% férfi/% 51,4/48,6 49,2/50,8

A betegség átlagos/medián 2,9/1,6 2,8/1,3 időtartama a PPSM diagnózisa óta (év) Átlagos EDSS-pontszám 4,7 4,7 A kulcsfontosságú klinikai és MR hatásossági eredményeket a 6. táblázat és a 2. ábra mutatja be. Ennek a vizsgálatnak az eredményei azt igazolják, hogy az okrelizumab szignifikánsan késlelteti a betegség progresszióját és csökkenti a járási sebesség romlását a placebóhoz képest.

6. táblázat A WA25046 (PPSM) vizsgálatból származó kulcsfontosságú klinikai és MR

végpontok

3. vizsgálat

WA25046 (Oratorio)

okrelizumab placebo

Végpontok

600 mg (n = 244) (n = 488)

Klinikai végpontok

Elsődleges hatásossági végpont 30,2% 34,0%

Azon betegek aránya, akik 12 hetes igazolt, 1 funkcióromláshoz vezető progressziót mutatnak (elsődleges végpont) 24% Kockázatcsökkenés (p = 0,0321)

Azon betegek aránya, akik 24 hetes igazolt, 28,3% 32,7% 1 funkcióromláshoz vezető progressziót mutatnak

Kockázatcsökkenés 25% (p = 0,0365) Az időre történő 25 láb távolságú járás idejének 38,9 55,1 százalékos változása a kiindulás és a 120. hét között A járási idő progresszió ráta relatív csökkenése 29,4% (p = 0,0404)

MR-végpontok

A T2 hiperintenzív léziók térfogatának százalékos –3,4 7,4 változása a kiindulás és a 120. hét között

(p < 0,0001)

Az agy térfogatának százalékos változása a 24. és a –0,902 –1,093 120. hét között Az agytérfogatvesztés arányának relatív 17,5% csökkenése (p = 0,0206)

1 A definíció szerint az EDSS-pontszám kiinduláshoz viszonyított ≥ 1,0 pontos növekedése azon betegek esetében, akiknél a kiindulási pontszám 5,5 vagy az alatti, illetve ≥ 0,5 pontos növekedése, amikor a kiindulási pontszám > 5.5, a 120. héten elvégzett Kaplan–Meier-becslés szerint

2. ábra: A legalább 12 hétig fennálló igazolt, funkcióromláshoz vezető progresszió kezdetéig

eltelt időt ábrázoló Kaplan–Meier-görbe, amennyiben a neurológiai rosszabbodás első eseménye

a kettős vak kezelési időszakban fordult elő (WA25046 ITT populáció)*

• Az utánkövetési idő az elemzésbe bevont összes beteg esetében legalább 120 hét volt. Az elsődleges

elemzés az összes előforduló eseményen alapult. Az elsődleges végpont előzetesen meghatározott, nem megerősített alcsoport analízise felveti, hogy a fiatalabb betegek vagy azok, akik kiinduláskor T1 Gd (gadolinium)-halmozó lézióval rendelkeznek, nagyobb terápiás előnyhöz jutnak, mint a Gd (gadolinium)-halmozó T1 lézióval nem rendelkező, vagy az idősebb betegek [45 éves és ennél fiatalabb betegek esetében: HR (relatív hazárd) 0,64 (0,45; 0,92), a 45 évesnél idősebb betegek esetében: HR 0,88 (0,62; 1,26), a kiinduláskor Gd (gadolinium)-halmozó T1 lézióval rendelkező betegek esetében: HR 0,65 (0,40–1,06), a kiinduláskor Gd (gadolinium)-halmozó T1 lézióval nem rendelkező betegek esetében: HR 0,84 (0,62–1,13)]. Ezen felül a post-hoc analízisek felvetették, hogy azoknál a fiatalabb betegeknél, akik kiinduláskor Gd- (gadolinium) halmozó T1 léziókkal rendelkeznek, jobb terápiás hatékonyságot érnek el [45 éves és ennél fiatalabb betegek esetében: HR 0,52 (0,27–1,00), 46 éves és ennél fiatalabb betegek esetében (a WA25046 klinikai vizsgálatban a medián életkor): HR 0,48 (0,25–0,92), 51 évesnél fiatalabb betegek esetében: HR 0,53 (0,31–0,89)]. Post-hoc analíziseket végeztek a Kiterjesztett Kontrollos Időszakban (Extended Controlled Period (ECP)), ami kettős vak kezelést és megközelítőleg további 9 hónap kontrollos utánkövetést foglalt magába mielőtt nyílt elrendezésű kiterjesztéses fázissal folytatták volna, vagy amíg leállították a vizsgálati kezelést. A betegek aránya a kibővített rokkantsági állapot skálán (Expanded Disability Status Scale - EDSS) a 24. héten megerősített mozgáskorlátozottság progresszióval (Confirmed Disability Progression – CDP) ≥7,0 (24. heti CDP az EDSS ≥7,0, kerekesszékig tartó idő) 9,1% volt a placebocsoportban, szemben a 4,8%-al az okrelizumab-csoporttal a 144. héten, mely 47% kockázatcsökkentést eredményez a kerekesszékig tartó időben (HR 0,53, [0,31, 0,92]) a kiterjesztett kontrollos időszakban. Mivel ezek az eredmények felderítő jellegűek, és kódfeltörés utáni adatokat tartalmaz, az eredményeket kellő óvatossággal kell értelmezni.

Rövidebb infúziós alvizsgálat A rövidebb (2 órás) okrelizumab-infúzió biztonságosságát egy prospektív, multicentrikus, randomizált, kettős vak, kontrollos, párhuzamos karú alvizsgálatban értékelték az MA30143 (Ensemble) vizsgálatban, olyan relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél, akik nem részesültek korábban betegségmódosító kezelésekben. Az első dózist két 300 mg-os (összesen 600 mg) infúzió formájában alkalmazták 14 nap különbséggel. A betegeket a második dózistól randomizálták (a 2. dózistól a 6.-ig) 1:1 arányban vagy a konvencionális infúziós csoportba, ahol az okrelizumab-infúziót megközelítőleg 3,5 óra alatt alkalmazták minden 24. héten vagy a rövidebb infúziós csoportba, ahol az okrelizumab-infúziót megközelítőleg 2 óra alatt alkalmazták minden

1. héten. A randomizációt terület és azon dózis szerint stratifikálták, amin a betegeket először

randomizálták. Az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akiknél az infúziós reakciók az első randomizált infúzió során vagy az azt követő 24 óra alatt következtek be. Az elsődleges analízist akkor végezték el, amikor 580 beteget randomizáltak. Azon betegek aránya, akiknél az infúziós reakciók az első randomizált infúzió során vagy az azt követő 24 óra alatt következtek be, 24,6% volt a rövidebb infúziós csoportban összehasonlítva 23,1%-kal a konvencionális infúziós csoportban. A stratifikált csoportnál a különbség hasonló volt. Összességében az infúziós reakciók többsége minden randomizált dózisban enyhe vagy közepesen súlyos volt, és csak két súlyos intenzitású infúziós reakció következett be, mindegyik csoportban egy-egy. Nem voltak életet veszélyeztető, halált okozó vagy nagyon súlyos infúziós reakciók. Immunogenitás Az SM vizsgálatokban (WA21092, WA21093 és WA25046) részt vevő betegeket több időpontban vizsgálták (a kiinduláskor és a vizsgálat időtartama alatt a 6 havonta történő kezelést követően) a gyógyszer elleni antitestek (anti-drug antibody - ADA) tekintetében. Az 1311, okrelizumabbal kezelt beteg közül 12-nél (~1%) volt pozitív a kezelés során termelődött ADA-t kimutató teszt eredménye, ezek közül 2 beteg esetében volt pozitív az eredmény a neutralizáló antitestekre. A kezelés során termelődött ADA-k biztonságosságra és hatásosságra gyakorolt hatása nem értékelhető, mivel az okrelizumab-kezeléssel összefüggő ADA képződés incidenciája alacsony. Immunizálás Egy RSM-ben szenvedő betegekkel (n = 102) végzett nyílt, randomizált vizsgálat során 8 héttel a vakcina alkalmazását követően az okrelizumabbal kezelt csoportban a betegek 23,9%-ánál, míg a kontrollcsoportban (béta interferon kivételével nem alkalmaztak betegség-módosító kezelést) a betegek 54,5%-ánál alakult ki pozitív válasz a tetanusz vakcinával szemben. A tetanusz toxoid elleni specifikus antitesttiter geometriai átlaga a 8. héten 3,74 és 9,81 NE/ml volt az egyes vizsgálati karokon. A 23-valens pneumococcus poliszacharid vakcina (23-PPV) 5 vagy annál több szerotípusával szemben 4 héttel a vakcina alkalmazását követően az okrelizumabbal kezelt csoportban a betegek 71,6%-ánál, míg a kontrollcsoportban a betegek 100%-ánál alakult ki pozitív válasz. Az okrelizumabbal kezelt betegeknél 4 héttel a 23-PPV adását követően alkalmazott emlékeztető oltás (13-PCV: 13-valens pneumococcus vakcina) nem fokozta jelentősen a 23-PPV vakcinával közös 12 szerotípussal szembeni választ. Az öt influenzavírus-törzzsel szemben szeroprotektív titerrel rendelkező betegek aránya 20,0–60,0% és 16,7–43,8% volt a vakcinációt megelőzően, majd 4 héttel a vakcinációt követően az okrelizumab-kezelésben részesülő betegeknél 55,6–80,0% és a kontrollcsoportnál 75,0–97,0% volt. Lásd 4.4 és 4.5 pont. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Ocrevus vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a sclerosis multiplex kezelésében (lásd 4.2 pont, Gyermekek és serdülők esetén történő alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az SM-vizsgálatokban az okrelizumab farmakokinetikáját két kompartmentes modellel és időfüggő clearance-szel, valamint az IgG1 monoklonális antitestre jellemző PK paraméterekkel írták le. A teljes expozíció (AUC a 24 hetes adagolási intervallum alatt) azonos volt a PPSM vizsgálatban alkalmazott 2 × 300 mg és az RSM vizsgálatban alkalmazott 1 × 600 mg dózisok esetében, ahogy az várható volt az azonos dózis alkalmazása miatt. A negyedik 600 mg-os okrelizumab dózis alkalmazása után a görbe alatti terület (AUCτ) 3510 µg/ml×nap, az átlagos maximális koncentráció pedig (Cmax) 212 µg/ml volt az RSM (600 mg-os infúzió) és 141 µg/ml a PPSM (300 mg infúzió) esetében. Felszívódás Az okrelizumab intravénás infúzió formájában alkalmazandó. Eloszlás A centrális megoszlási térfogat populációs farmakokinetikai becslése 2,78 l volt. A perifériás térfogat és a kompartmentek közötti clearance becsült értéke 2,68 l és 0,294 l/nap volt. Biotranszformáció Az okrelizumab metabolizmusát közvetlenül nem vizsgálták, mivel az antitestek főként katabolizmussal (azaz peptidekre és aminosavakra történő lebomlás útján) ürülnek a szervezetből. Elimináció Az állandó clearance a becslés szerint 0,17 l/nap, a kezdeti időfüggő clearance pedig 0,0489 l/nap volt, amely 33 hetes felezési idővel csökkent. Az okrelizumab terminális eliminációs felezési ideje 26 nap volt. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Az okrelizumab farmakokinetikájának gyermekeknél és 18 év alatti serdülőknél történő értékelésére nem végeztek vizsgálatokat. Idősek A korlátozott klinikai tapasztalatok miatt az okrelizumab 55 éves vagy annál idősebb betegeknél történő értékelését célzó farmakokinetikai vizsgálatok nem állnak rendelkezésre (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás Célzott farmakokinetikai vizsgálatot nem végeztek. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek részt vettek a klinikai vizsgálatokban, és ezeknél a betegeknél nem figyelték meg az okrelizumab farmakokinetikájának változását. Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok. Májkárosodás Célzott farmakokinetikai vizsgálatot nem végeztek. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek részt vettek a klinikai vizsgálatokban, és ezeknél a betegeknél nem figyeltek meg változást a farmakokinetikában. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, embrionális-magzati fejlődésre vonatkozó – vizsgálatokból származó nem-klinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény humán alkalmazása esetén különleges kockázat nem várható. Sem karcinogenitási, sem mutagenitási vizsgálatokat nem végeztek az okrelizumabbal. Két, cynomolgus majmokkal elvégzett pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatban, az okrelizumab alkalmazása a 20. gesztációs naptól legalább az ellésig, glomerulopathiát, a csontvelőben lymphoid folliculus képződést, lymphoplasmacyticus vesegyulladást és a herék tömegének csökkenését eredményezte az utódokban. Ezekben a vizsgálatokban az anyaállatnak adott dózisok után kialakult maximális átlagos szérumkoncentráció (Cmax) a klinikai körülmények között várható érték 4,5– 21-szerese volt. Öt halálos eset fordult elő az újszülötteknél, amelyek közül egy a koraszülés miatti gyengeségnek és az ezzel egyidejűleg kialakuló opportunista bakteriális fertőzésnek volt tulajdonítható, egy másik az újszülött kisagyát érintő fertőző meningoencephalitis miatt következett be, amelyet az anyaállat aktív bakteriális fertőzése (mastitis) váltott ki, és három esetben sárgaságot és májkárosodást igazoltak, vélhetően vírus eredetű fertőzés, feltételezhetően polyoma vírus-fertőzés miatt. Mind az öt megerősített vagy feltételezett fertőzés lefolyására hatással lehetett a B-sejt-depléció. Az okrelizumabnak kitett anyaállatok újszülött utódjainál B-sejt depléciót figyeltek meg a postnatalis fázisban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-acetát-trihidrát (E 262) Jégecet Trehalóz-dihidrát Poliszorbát 20 (E 432) Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 2 év Hígított intravénás oldatos infúzió Az oldat 2 °C–8 °C hőmérsékleten tárolva 24 órán át, azt követően szobahőmérsékleten tartva 8 órán át őrzi meg kémiai és fizikai stabilitását. Mikrobiológiai okokból az elkészített infúziót azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználó a felelős az elkészített oldat tárolási idejére és a felhasználást megelőző tárolási körülményekre vonatkozó előírások betartásáért; az oldat legfeljebb 24 órán át tárolható 2 °C– 8 °C közötti hőmérsékleten, azt követően pedig szobahőmérsékleten legfeljebb 8 órán át, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. Amennyiben az intravénás infúzió nem fejezhető be ugyanazon a napon, akkor a megmaradt oldatot ki kell önteni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üvegeket tartsa a dobozban. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 ml koncentrátum injekciós üvegben (színtelen I. típusú üveg). Csomagolási egységenként 1 vagy 2 injekciós üveget tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges tárolási előírások és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A hígításra vonatkozó utasítások A gyógyszerkészítményt egészségügyi szakembernek kell elkészítenie aszeptikus körülmények között. Az injekciós üveget nem szabad rázni. A hígított infúziós oldat elkészítéséhez steril tűt és fecskendőt kell használni. A gyógyszer kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál. Ne használja a koncentrátumot, ha elszíneződött vagy idegen részecskéket tartalmaz (lásd 3. pont). A gyógyszerkészítményt beadás előtt hígítani kell. Az intravénás alkalmazásra alkalmas oldat elkészítéséhez a készítményt egy izotóniás, 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid infúziósoldatot tartalmazó infúziós zsákban fel kell hígítani (300 mg/250 ml vagy 600 mg/500 ml) úgy, hogy a végleges okrelizumab-koncentráció körülbelül 1,2 mg/ml legyen. A gyógyszerkészítmény és a polivinil-klorid- (PVC) vagy a poliolefin- (PO) zsákok és az intravénás adagoló szerelékek között inkompatibilitás nem volt megfigyelhető. A hígított infúziós oldat beadásához 0,2 vagy 0,22 mikronos beépített szűrővel ellátott infúziós szereléket kell használni. Az intravénás infúzió elindítása előtt az infúziós zsák tartalmának szobahőmérsékletűnek kell lennie. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1. 79639 Grenzach-Wyhlen Németország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/17/1231/001 EU/1/17/1231/002

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. január 8. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. szeptember 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján https://www.ema.europa.eu található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ocrevus 920 mg oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

920 mg okrelizumabot tartalmaz 23 ml oldatban (40 mg/ml) injekciós üvegenként. Az okrelizumab kínai hörcsögpetefészek-sejtekben, rekombináns DNS-technológiával előállított, humanizált monoklonális antitest. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció. Tiszta vagy enyhén opálos, színtelen vagy halvány barna oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Ocrevus a sclerosis multiplex relapszáló formáiban (RSM) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt, klinikailag vagy képalkotó vizsgálatokkal igazolt aktív betegség esetén (lásd 5.1 pont). Az Ocrevus a betegség fennállásának időtartama, a funkcióromlás mértéke, valamint a képalkotó vizsgálati lelet gyulladásos aktivitás jellemzői szerint korai primer progresszív sclerosis multiplexben (PPSM) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a neurológiai betegségek diagnózisában és kezelésében jártas, megfelelő orvosi háttérrel rendelkező szakorvosnak kell megkezdenie és felügyelnie. Az első beadásnak megfelelő eszközökkel végzett klinikai megfigyelés és orvosi támogatás biztosítása mellett kell történnie a súlyos reakciók, mint például a súlyos injekciós reakciók, túlérzékenységi reakciók és/vagy anaphylaxiás reakciók kezelésére (lásd 4.4 pont). Premedikáció az injekciós reakciók megelőzésére Minden okrelizumab-injekció előtt röviddel a következő két premedikációt kell alkalmazni a helyi és szisztémás injekciós reakciók (IR) kockázatának csökkentése érdekében:

• 20 mg orális dexametazon (vagy annak megfelelő készítmény);
• orális antihisztamin (pl. dezloratadin vagy annak megfelelő készítmény);

Premedikációként ezenkívül szintén mérlegelhető lázcsillapító (pl. paracetamol) alkalmazása röviddel minden egyes beadás előtt. Adagolás Az ajánlott dózis 6 havonta 920 mg. Nincs szükség a kezdő dózis vagy a további dózisok külön részletekben történő beadására. Az egyes okrelizumab-dózisok között tartandó minimális időtartam 5 hónap.

Az injekció vagy a kezelés megszakítása injekciós reakciók esetén Életveszélyes injekciós reakciók Ha életveszélyes injekciós reakció tünetei figyelhetők meg, az injekciót azonnal le kell állítani, és a beteget a megfelelő kezelésben kell részesíteni. A kezelést ezeknél a betegeknél véglegesen le kell állítani (lásd 4.3 pont). Súlyos injekciós reakciók Ha a beteg súlyos injekciós reakciót észlel, az injekciót azonnal le kell állítani, és a beteget tüneti kezelésben kell részesíteni. Az injekciót csak a tünetek teljesen megszűnése után szabad befejezni (lásd 4.4 pont). Késleltetett vagy kihagyott dózisok Ha egy injekció kimarad, akkor ezt a lehető leghamarabb pótolni kell; nem szabad megvárni a következő tervezett adagot. Az egyes dózisok közötti 6 hónapos (de legalább 5 hónapos) kezelési intervallumot fent kell tartani. Különleges betegcsoportok 55 év feletti felnőttek Az intravénás okrelizumab-kezelés esetében korlátozott számban rendelkezésre álló adatok alapján (lásd 5.1 pont és 5.2 pont) az 55 évesnél idősebb betegek esetén nincs szükség dózismódosításra. A folyamatban levő klinikai vizsgálatokban a beválasztott betegek az 55 éves kor elérését követően továbbra is 600 mg-os dózisban 6 havonta kapják intravénásan az okrelizumabot. Az okrelizumab szubkután alkalmazását nem vizsgálták 65 évesnél idősebb betegeknél. Vesekárosodás Az okrelizumab biztonságosságát és hatásosságát vesekárosodásban szenvedő betegek esetében célzottan nem vizsgálták. A klinikai vizsgálatokban részt vettek enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek. Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek tapasztalatok. Az okrelizumab egy monoklonális antitest, amely katabolizmussal ürül (azaz peptidekre és aminosavakra bomlik), és vesekárosodásban szenvedő betegek esetében várhatóan nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Az okrelizumab biztonságosságát és hatásosságát májkárosodásban szenvedő betegek esetében célzottan nem vizsgálták. A klinikai vizsgálatokban részt vettek enyhe májkárosodásban szenvedő betegek. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek tapasztalatok. Az okrelizumab egy monoklonális antitest, ami katabolizmussal ürül (nem májmetabolizmus útján), és májkárosodásban szenvedő betegek esetében várhatóan nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az okrelizumab biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az Ocrevus 920 mg oldatos injekció nem alkalmas intravénás alkalmazásra és mindig egészségügyi szakember által, szubkután injekció formájában kell alkalmazni.

Fontos ellenőrizni a készítmény címkéjét és megbizonyosodni arról, hogy a megfelelő (intravénás vagy szubkután) készítményt adják be a betegnek a megfelelő módon, az előírtak szerint. A betegek kezelése az az okrelizumab intravénás vagy szubkután gyógyszerformájával egyaránt megkezdhető, és a jelenleg intravénás okrelizumab-kezelést kapó betegek tovább kaphatják az intravénás okrelizumab-kezelést vagy átállíthatók az Ocrevus 920 mg oldatos injekció adagolására. A 920 mg-os adagot szubkután injekció formájában, a hasba kell beadni, körülbelül 10 perc alatt. Javasolt szubkután infúziós szerelék (pl. szárnyas tűs/pillangótűs) használata. Ne adja be a betegnek a szubkután infúziós szerelékben visszamaradt reziduális térfogatot. Az injekció beadási helye a has, kivéve a köldök körüli 5 cm-es területet. Az injekciót soha ne adja be piros, véraláfutásos, érzékeny vagy kemény bőrfelületen, vagy olyan bőrfelületbe, ahol anyajegyek vagy hegek találhatók. Az Ocrevus oldatos injekciót mindig egészségügyi szakembernek kell beadnia. A kezdő dózis beadása esetén az injekció beadása után legalább egy órán át tartó megfigyelés javasolt orvosi támogatás biztosítása mellett a súlyos reakciók, mint például a súlyos injekciós reakciók, túlérzékenységi reakciók és/vagy anaphylaxiás reakciók kezelésére. A további dózisok beadásakor az injekció beadása utáni megfigyelés szükségességéről a kezelőorvos dönt (lásd 4.4 pont). A gyógyszer alkalmazásával és a beadás előtti eljárással kapcsolatos útmutatásokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

•	Jelenleg fennálló aktív fertőzés (lásd 4.4 pont).
•	Súlyosan legyengült immunrendszerű betegek (lásd 4.4 pont).
•	Ismert, aktív daganatos megbetegedések (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Injekciós reakciók (IR) A szubkután okrelizumab-kezelés injekciós reakciók előfordulásával jár együtt, amelyek citokinfelszabadulással és/vagy más kémiai mediátorokkal lehetnek összefüggésben. Az orvosnak fel kell hívnia a beteg figyelmét arra, hogy a beadás alatt vagy az azt követő 24 órán belül előfordulhatnak injekciós reakciók. Az injekciós reakciók tüneteit gyakrabban jelentették az első injekcióval összefüggésben. Az injekciós reakciók lehetnek helyi vagy szisztémás reakciók. A helyi injekciós reakciók gyakori tünetei a következők lehetnek: erythema, fájdalom, duzzanat és viszketés. A szisztémás injekciós reakciók gyakori tünetei lehetnek a fejfájás és a hányinger (lásd 4.8 pont). A betegeknek az injekciós reakciók kockázatának csökkentése érdekében premedikációt kell kapniuk röviddel az injekció beadása előtt (lásd 4.2 pont). A betegeket a gyógyszer kezdő dózisának beadása után legalább egy órán át megfigyelés alatt kell tartani a súlyos injekciós reakciók bármely tünetének észlelése érdekében. A gyógyszer kezdő adagja esetében biztosítani kell az esetleges súlyos injekciós reakciók, túlérzékenységi és/vagy anaphylaxiás reakciók kezeléséhez szükséges feltételeket. A további dózisok esetében az injekció beadása utáni megfigyelés szükségességéről a kezelőorvos dönt. Előfordulásuk esetén az injekciós reakciók tüneti kezeléssel kezelhetők.

Ha életveszélyes injekciós reakció tünetei lépnek fel, az injekció beadását azonnal le kell állítani, és a beteget megfelelő kezelésben kell részesíteni. Ezeknél a betegeknél az okrelizumab-kezelést véglegesen le kell állítani. Ha a betegnél súlyos injekciós reakció tünetei tapasztalhatók, az injekció beadását azonnal meg kell szakítani, és a beteget tüneti kezelésben kell részesíteni. Az injekció beadása csak a tünetek teljes megszűnése után fejezhető be. Az okrelizumab intravénás alkalmazása infúziós reakciók (IRR) előfordulásával jár együtt, amelyek citokinfelszabadulással és/vagy más kémiai mediátorokkal is összefüggésben lehetnek. Az infúziós reakciók a következők lehetnek: viszketés, kiütés, urticaria, erythema, torokirritáció, oropharyngealis fájdalom, dyspnoe, garat- vagy gégeödéma, kipirulás, hypotonia, láz, fáradtság, fejfájás, szédülés, hányinger, tachycardia és anaphylaxia. Az okrelizumab intravénás alkalmazásakor súlyos infúziós reakciókról számoltak be, ezek némelyike kórházi kezelést igényelt. Előfordulhat, hogy a túlérzékenység és az infúziós vagy injekciós reakció tünetei klinikailag megkülönböztethetetlenek. Ha túlérzékenységi reakció gyanúja merül fel, akkor az injekciót azonnal és véglegesen le kell állítani (lásd alább a „Túlérzékenységi reakciók” c. részt). Túlérzékenységi reakciók Túlérzékenységi reakció is előfordulhat (a gyógyszerrel szembeni akut allergiás reakció). Előfordulhat, hogy az 1- es típusú (IgE által mediált) akut túlérzékenységi reakciók klinikailag nem különböztethetők meg az injekciós reakciók tüneteitől. Túlérzékenységi reakció bármely beadás során jelentkezhet, de általában az első beadás alkalmával nem fordul elő. Ha a további beadások során az előzőleg észleltekhez képest súlyosabb tünetek vagy új, súlyos tünetek jelentkeznek, akkor a túlérzékenységi reakció lehetőségét azonnal mérlegelni kell. Az okrelizumabbal vagy a segédanyagok bármelyikével szemben ismerten IgE-mediált túlérzékenységgel rendelkező betegeket tilos kezelni (lásd 4.3 pont). Fertőzés Az okrelizumab alkalmazását az aktív fertőzésben szenvedő betegek esetében el kell halasztani a fertőzés megszűnéséig. Az alkalmazás előtt javasolt ellenőrizni a beteg immunstátuszát, ugyanis súlyosan legyengült immunrendszerű betegek (például lymphopenia, neutropenia, hypogammaglobulinaemia esetén) nem kaphatnak kezelést (lásd 4.3 és 4.8 pontok). Az intravénás okrelizumab-kezeléssel végzett vizsgálatokban a súlyos fertőzést (serious infection, SI) tapasztaló betegek összesített aránya hasonló volt a komparátor csoportokéhoz (lásd 4.8 pont). A 4-es fokozatú (életveszélyes) és az 5-ös fokozatú (halálos) fertőzések előfordulási gyakorisága mindegyik kezelési csoportban alacsony volt, de PPSM-ben az intravénás okrelizumab-kezelést kapó betegeknél a placebocsoporthoz képest mind az életveszélyes (1,6% vs 0,4%), mind a halálos (0,6% vs 0%) kimenetelű fertőzések előfordulási gyakorisága magasabb volt. Minden életet veszélyeztető fertőzés megszűnt az okrelizumab-kezelés megszakítása nélkül. PPSM-ben a nyelési nehézségekkel küzdő betegek esetében az aspirációs pneumonia előfordulásának kockázata magasabb. Ezeknél a betegeknél az okrelizumab-kezelés tovább növelheti a súlyos pneumonia kialakulásának veszélyét. A pneumoniában szenvedő betegek esetében a kezelőorvosnak azonnali intézkedéseket kell tennie.

Progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML) Nagyon ritkán PML-t okozó John Cunningham-vírusfertőzést (JCV) figyeltek meg anti-CD20 antitestekkel, közöttük okrelizumabbal kezelt betegek esetében, és ez leginkább kockázati tényezőkkel volt összefüggésben (mint pl. lymphopenia, időskorú és többszörös immunszuppresszív terápiában részesülő betegcsoportok). Az orvosoknak oda kell figyelniük a PML korai jeleire és tüneteire, így többek között az újonnan jelentkező vagy súlyosbodó neurológiai jelekre vagy tünetekre, mert ezek hasonlóak lehetnek az SM betegséghez. Ha felmerül a PML gyanúja, akkor az okrelizumab adagolását le kell állítani. Különböző vizsgálatok, így lehetőleg kontrasztanyaggal végzett mágneses rezonancia képalkotó (MR) vizsgálat (a kezelés előtti MR-vizsgálattal összevetve), a JCV-dezoxiribonukleinsav (DNS) kimutatására irányuló, megerősítő likvor- (cerebro-spinal fluid; CSF) vizsgálat és az ismételt neurológiai értékelés elvégzését mérlegelni kell. Ha a PML megerősítést nyer, akkor a kezelést véglegesen abba kell hagyni. A hepatitis B reaktiválódása A hepatitis B-vírus (HBV) esetenként fulmináns hepatitist, májelégtelenséget és halált okozó reaktiválódásáról számoltak be anti-CD20 antitestekkel kezelt betegek esetében. A kezelés megkezdése előtt a helyi irányelveknek megfelelően minden betegnél HBV szűrővizsgálatot kell végezni. Aktív HBV-fertőzésben szenvedő betegek (azaz pozitív HBsAg és anti-HBV vizsgálati eredménnyel megerősített aktív fertőzésben szenvedő betegek) nem kezelhetők okrelizumabbal (lásd 4.3 pont). Pozitív szerológiai lelettel rendelkező betegeknek (azaz HBsAg negatív és HB mag antitest pozitív (HBcAb+), HBV-hordozó (felületi antigénre pozitív, HBsAg+) a kezelés megkezdése előtt hepatológus szakorvossal kell konzultálniuk, és ezeket a betegeket a hepatitis B reaktiválódásának megelőzése érdekében a helyi orvosi előírásoknak megfelelően kell monitorozni és ellátni. Neutropenia késői kialakulása A neutropenia késői megjelenésének eseteit jelentették az utolsó intravénás okrelizumab-infúzió után legalább 4 héttel (lásd 4.8 pont). Bár néhány eset 3-as és 4-es súlyossági fokozatú volt, a többségük 1es és 2-es fokozatú volt. A fertőzés jeleit és tüneteit mutató betegeknél a neutrophilek számának meghatározása javasolt a vérből. Rosszindulatú tumorok A pivotális klinikai vizsgálatok kontrollos szakasza során az intravénás okrelizumab-kezelést kapó betegek esetében a rosszindulatú betegségek (így az emlődaganatok) fokozott előfordulását figyelték meg, összehasonlítva a kontrollcsoportokkal. Ezek incidenciája az SM-populációban várható háttérgyakoriságon belül volt. A pivotális klinikai vizsgálatok kontrollos szakaszában és nyílt elrendezésű kiterjesztéses (open-label extension, OLE) szakaszában végzett, hozzávetőlegesen 10 évig tartó folytonos okrelizumab-kezelést követően a rosszindulatú betegségek incidenciája az SMpopulációban várható háttérgyakoriságon belül volt. Azok a betegek, akiknél aktív rosszindulatú megbetegedés áll fenn, nem kezelhetők okrelizumabbal (lásd 4.3 pont). Olyan betegek esetében, akiknél fennállnak a rosszindulatú betegségek kialakulásának ismert kockázatai, és olyan betegek esetében, akik folyamatos megfigyelés alatt állnak valamely rosszindulatú betegség kiújulása tekintetében, az előny-kockázat arány egyéni mérlegelése szükséges. A betegeknek az emlőrákszűrő-vizsgálat tekintetében követniük kell a helyi irányelveket.

Súlyosan legyengült immunrendszerű betegek kezelése A súlyosan legyengült immunrendszerű betegeket nem szabad kezelni mindaddig, amíg ez az állapot nem rendeződik (lásd 4.3 pont). Más autoimmun betegség fennállása esetén az okrelizumab és az immunszuppresszív szerek (pl. tartósan alkalmazott kotrikoszteroidok, nem biológiai és biológiai betegségmódosító reumaellenes gyógyszerek [DMARDS], mikofenolát-mofetil, ciklofoszfamid, azatioprin) egyidejű alkalmazása a súlyos fertőzések, így az opportunista fertőzések előfordulásának növekedését eredményezte. A fertőzések többek között a következők voltak: atípusos pneumonia és pneumocystis jirovecii pneumonia, varicella pneumonia, tuberculosis, histoplasmosis. Ritka esetekben ezen fertőzések némelyike halálos kimenetelű volt. Egy feltáró elemzés során a súlyos fertőzések kialakulásának kockázatával összefüggésbe hozható következő tényezőket azonosították: az SM kezelésére javasoltnál nagyobb dózisban alkalmazott okrelizumab, más betegségek egyidejű előfordulása és immunszuppresszív szerek/kortikoszteroidok tartós alkalmazása. A relapszusok tüneti kezelésére adott kortikoszteriodokon kívül más immunszuppresszív szerek okrelizumabbal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt. Arra vonatkozóan csak korlátozott információ áll rendelkezésre, hogy a relapszusok tüneti kezelésére alkalmazott szteroidok egyidejű adása vajon társul-e a klinikai gyakorlatban a fertőzések megnövekedett kockázatával. A SM-ben végzett intravénás okrelizumab-kezelés pivotális vizsgálataiban a relapszusok kezelésére alkalmazott kortikoszteroidok adása nem járt együtt a súlyos fertőzések megnövekedett kockázatával. Ha az okrelizumab-kezelést immunszuppresszív terápia után kezdik meg vagy immunszuppresszív terápiát indítanak az okrelizumab-kezelést követően, az egymást átfedő farmakodinámiás hatások lehetőségét figyelembe kell venni (lásd 5.1 pont). Az okrelizumab felírásakor fokozott óvatossággal kell eljárni, figyelembe véve a többi betegségmódosító SM terápia farmakodinámiás hatását. Oltások Az okrelizumab-terápia után alkalmazott élő vagy élő, attenuált oltóanyagokkal történő immunizálás biztonságosságát nem vizsgálták, és az élő, attenuált vagy élő kórokozókat tartalmazó oltóanyagok alkalmazása nem javasolt a kezelés alatt, illetve addig, amíg a B-sejtszám helyre nem áll. Klinikai vizsgálatokban a B-sejtszám helyreállásához szükséges medián időtartam 72 hét volt (lásd 5.1 pont). Egy nyílt, randomizált vizsgálatban az intravénás okrelizumab-kezelést kapó RSM-ben szenvedő betegek, csökkent mértékben ugyan, de humorális választ mutattak a tetanusz toxoiddal, az emlékeztető oltással vagy anélkül alkalmazott 23-valens pneumococcus poliszachariddal, a kürtcsiga (keyhole limpet) hemocianin neoantigénnel és a szezonális influenza elleni oltásokkal szemben (lásd 4.5 és 5.1 pont). Az okrelizumab-kezelésben részesülő betegek oltásához inaktivált szezonális influenza elleni vakcinákat javasolt alkalmazni. Az orvosoknak ellenőrizniük kell az okrelizumab-kezelésre váró betegek immunizációs státuszát. Azoknál a betegeknél, akiknek oltást kell kapniuk, az immunizálást legalább 6 héttel az okrelizumab-kezelés megkezdése előtt be kell fejezni. In utero okrelizumab-expozíció, és újszülöttek valamint csecsemők élő vagy élő, attenuált kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltása A terhességük alatt okrelizumabbal kezelt anyák gyermekeinél a B-sejt-depléció esetleges előfordulása miatt az élő kórokozót vagy élő, attenuált kórokozót tartalmazó vakcinákkal történő oltást el kell halasztani addig, amíg a csecsemő B-sejt-száma rendeződik. Ezért az újszülötteknél és csecsemőknél a vakcináció előtt javasolt a CD19-pozitív B-sejt-szám ellenőrzése.

Az élő vagy élő, attenuált vakcinák kivételével minden egyéb oltás alkalmazása esetén javasolt a helyi immunizációs sémát követni, és javasolt mérni a vakcina által kiváltott válasz titereket annak ellenőrzése érdekében, hogy az egyénnél kialakult-e a protektív immunválasz, ugyanis a vakcináció hatásossága csökkenhet. A vakcináció biztonságosságára valamint időzítésére vonatkozóan a gyermekorvossal kell egyeztetni (lásd 4.6 pont). Nátrium Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek, mert a citokróm P450 enzimeken vagy más metabolizáló enzimeken vagy transzportereken keresztüli interakció nem várható. Oltások Az okrelizumab-kezelés után alkalmazott, élő vagy élő, attenuált oltóanyagokkal történő immunizálás biztonságosságát nem vizsgálták. Az intravénás okrelizumab-kezelést kapó betegek esetében rendelkezésre állnak adatok a tetanusz toxoid, a 23-valens pneumococcus poliszacharid, a kürtcsiga (keyhole limpet) hemocianin neoantigén és a szezonális influenza oltások hatásairól (lásd 4.4 és 5.1 pont). Két éves intravénás okrelizumab-kezelés után az S. pneumoniae, mumpsz, rubeola és varicella elleni pozitív antitest titerű betegek aránya általában hasonló volt a kiindulási arányhoz. Immunszuppresszánsok Az okrelizumabbal egyidejűleg egyéb immunszuppresszív terápia nem javasolt, kivéve a relapszusok kezelésére alkalmazott kortikoszteroidokat (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek az okrelizumab alkalmazása során, és az okrelizumab utolsó beadott adagja után 4 hónapig fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Terhesség Az okrelizumab terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az okrelizumab egy immunglobulin G (IgG), és ismert, hogy az IgG-k átjutnak a placentán. Az élő vagy élő, attenuált vakcinákkal történő oltásokat célszerű elhalasztani olyan újszülötteknél és csecsemőknél, akiknél az anya a terhesség alatt okrelizumab-kezelésben részesült. Az okrelizumab expozíciónak kitett újszülötteknél és csecsemőknél a B-sejtszámra vonatkozóan nem történt adatgyűjtés, és a B-sejt-depléció potenciális időtartama újszülötteknél és csecsemőknél nem ismert (lásd 4.4 pont). A terhességük alatt más anti-CD20 antitestekkel kezelt anyák csecsemői esetében átmeneti perifériás B-sejt deplécióról és lymphocytopeniáról számoltak be. Az állatkísérletekben in utero B-sejt-depléciót is észleltek.

Az állatokkal végzett (embryonalis–magzati toxicitási) vizsgálatok nem jeleznek teratogén hatást. A pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatokban reprodukciós toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). A terhesség alatt az okrelizumab kerülendő, kivéve, ha az anyát érintő lehetséges előny meghaladja a magzatot érintő lehetséges kockázatot. Szoptatás Ismert, hogy a humán IgG-k kiválasztódnak az anyatejbe a születés utáni első néhány napban (az előtej elválasztásának időszakában), majd rövidesen lecsökken a koncentrációjuk. A prospektív, multicentrikus, nyílt elrendezésű MN42989 (SOPRANINO) vizsgálatban 13 szoptató nő kapott okrelizumabot a szülés után 2,0 hónap medián időtartamig (tartomány: 0,5–5,0 hónap). Alacsony koncentrációban észleltek okrelizumabot az anyatejben az anyának a szülés után beadott első infúziót követő 60 nap során (a csecsemő relatív, medián dózisa 0,27% [tartomány: 0,0–1,8%], ami azt jelzi, hogy az okrelizumab minimális mértékben jut át az anyatejbe. Az anyának a szülés után beadott első infúziót követően 30 nappal nem lehetett okrelizumabot kimutatni az anyatejjel táplált csecsemőktől rendelkezésre álló szérumminták egyikében sem (n=9), és a csecsemők B-sejtjeinek mennyisége a normáltartományon belül volt az összes rendelkezésre álló vérmintában (n=10). Nem észleltek az okrelizumab által a csecsemők egészségére, növekedésére és fejlődésére kifejtett hatásokat a kezelt anyák anyatejjel táplált csecsemőinél 44,6 hetes követési időszak során (tartomány: 8,6– 62,7 hét). Bár nem állnak rendelkezésre klinikai adatok az élő vagy élő, attenuált vakcinát kapó, az anyatejen keresztül az ocrelizumabnak potenciálisan kitett csecsemőkről, az ilyen csecsemőknél megfigyelt normális B-sejt-szint és a nem kimutatható szérum-ocrelizumab-szint miatt nem várható kockázat. Egy másik, prospektív klinikai vizsgálatban az anyának a szülés után beadott első infúziót követő 90 nap során alacsony okrelizumab-koncentrációt (a csecsemő relatív, medián dózisa 0,1% [tartomány: 0,07–0,7%]) észleltek az anyatejben 29 olyan szoptató nő esetében, akik 4,3 hónap medián időtartamon (tartomány: 0,1–36 hónap) keresztül kaptak okrelizumabot a szülés után. Huszonegy, legalább két hétig anyatejjel táplált csecsemő 1 évig terjedő követése során normális növekedést és fejlődést tapasztaltak. Az okrelizumab szoptatás alatt alkalmazható a szülés után néhány nappal kezdődően. Termékenység Az okrelizumabbal kezelt cynomolgus majmokkal végzett, hím és nőstény fertilitási vizsgálatok alapján a preklinikai adatok emberben nem igazoltak különleges veszélyeket.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Ocrevus nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A pivotális klinikai vizsgálatok kontrollos szakaszában a legfontosabb és leggyakrabban jelentett mellékhatások az infúziós reakciók (34,3%, 40,1% RSM-ben, illetve PPSM-ben) és a fertőzések (58,5%, 72,2% RSM-ben, illetve PPSM-ben) voltak (lásd 4.4 pont). Összesen 2376 beteg vett részt a pivotális klinikai vizsgálatok kontrollos szakaszában; közülük 1852-en léptek tovább a nyílt elrendezésű kiterjesztéses szakaszba. Mindegyik beteg okrelizumabkezelésre tért át a nyílt elrendezésű kiterjesztéses szakasz során. 1155 beteg teljesítette a nyílt

elrendezésű kiterjesztéses szakaszt, ami azt jelentette, hogy ők hozzávetőlegesen 10 évig tartó folytonos okrelizumab-kezelésben részesültek (15 515 betegévnyi expozíció) a kontrollos szakaszban és a nyílt elrendezésű kiterjesztéses szakaszban. A kontrollos szakaszban és a nyílt elrendezésű kiterjesztéses szakaszban megfigyelt, összesített biztonságossági profil változatlanul összhangban van a kontrollos időszakban megfigyelttel. Az Ocrevus oldatos injekció biztonságossági profilja megfelelt az okrelizumab intravénás gyógyszerformájánál meghatározott és alább, a 1. táblázatban bemutatott biztonságossági profilnak, az injekciós reakciók nagyon gyakori mellékhatásainak kivételével. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az intravénás okrelizumab-kezeléssel végzett pivotális klinikai vizsgálatok kontrollos szakaszában jelentett és a spontán jelentésekből származó mellékhatásokat az alábbi 1. táblázat tartalmazza. A mellékhatások a MedDRA-rendszer szervrendszeri és gyakorisági kategóriái szerint vannak felsorolva. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendekezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő gyakorisági sorrendben szerepelnek.

1. táblázat Mellékhatások

MedDRA Nagyon gyakori Gyakori Nem ismert

Szervrendszeri

kategória

Fertőző betegségek és felső légúti fertőzés, sinusitis, bronchitis, parazitafertőzések nasopharyngitis, szájherpesz, influenza gastroenteritis, légúti fertőzés, vírusos fertőzés, herpes zoster, conjunctivitis, cellulitis Vérképzőszervi és neutropenia késői kialakulású 3

nyirokrendszeri neutropenia

betegségek és tünetek

Légzőrendszeri, köhögés,

mellkasi és váladékképződés

mediastinalis

betegségek és tünetek

Laboratóriumi és immunglobulin M- immunglobulin Gegyéb vizsgálatok vérszint csökkenése vérszint csökkenése

eredményei

1

Sérülés, mérgezés és a infúziós reakciók ,

2,3 beavatkozással injekciós reakciók

kapcsolatos

szövődmények

1 Csak az intravénás okrelizumab-kezelés összesített adathalmazában figyelték meg. 2 Az intravénás okrelizumab-kezelés összesített adathalmazán kívüli (szubkután alkalmazással kapcsolatos) vizsgálatban figyelték meg. 3 A forgalomba hozatalt követően figyelték meg.

Kiválasztott mellékhatások leírása Injekciós reakciók A megfigyelt tünetek alapján az injekciós reakciók szisztémás injekciós reakciókba és helyi injekciós reakciókba sorolhatók. Az OCARINA II vizsgálatban 118 (okrelizumab-kezelésben korábban nem részesült) beteg kapta meg a készítmény első injekcióját. A szisztémás injekciós reakciókkal és a helyi injekciós reakciókkal kapcsolatos leggyakrabban jelentett tünetek a következők voltak: fejfájás (2,5%), hányinger (1,7%), erythema az injekció beadásának helyén (29,7%), fájdalom az injekció beadásának helyén (14,4%), duzzanat az injekció beadásának helyén (8,5%) és viszketés az injekció beadásának helyén (6,8%). Injekciós reakció ezen betegek 48,3%-ánál fordult elő az első injekció után. A 118 beteg 11,0%-a, illetve 45,8%-a tapasztalt legalább egy szisztémás, illetve lokális injekciós reakcióval kapcsolatos eseményt. Az injekciós reakciót tapasztaló betegek többségénél (82,5%) az injekciós reakció az injekció beadását követő 24 órán belül jelentkezett, nem pedig az injekció beadása alatt. Az injekciós reakciók között nem fordult elő súlyos reakció, és enyhe (71,9%) vagy közepes (28,1%) intenzitásúak voltak. Az injekciós reakció medián időtartama 3 nap volt a szisztémás injekciós reakciók esetén és 4 nap volt a lokális injekciós reakciók esetében. Minden beteg felépült az injekciós reakciókból, amelyeknek 26,3%-a igényelt tüneti kezelést. Az OCARINA I vizsgálatban 125 beteg kapta meg a szubkután okrelizumab 1200 mg-os készítmény egy vagy több injekcióját. Az első injekciót kapó 125 beteg 16,0%-a tapasztalt legalább egy szisztémás reakcióval kapcsolatos eseményt, és 64,0%-uk tapasztalt legalább egy lokális injekciós reakcióval kapcsolatos eseményt. A második injekciót kapó 104 betegnél a szisztémás injekciós reakciók és a lokális injekciós reakciók előfordulási gyakorisága 7,7%-ra, illetve 37,5%-ra csökkent. Az első injekció esetében az injekciós reakciók között nem fordult elő súlyos reakció, és egy kivételével az összes injekciós reakció enyhe vagy közepes intenzitású volt. A második injekció esetében az injekciós reakciók között nem fordult elő súlyos reakció, és az összes injekciós reakció enyhe vagy közepes intenzitású volt. Az első, illetve a második injekció után az injekciós reakciót tapasztaló betegek 21,2%-a, illetve 17,9%-a igényelt tüneti kezelést. Az okrelizumab intravénás alkalmazása infúziós reakciók előfordulásával jár együtt, amelyek citokinfelszabadulással és/vagy más kémiai mediátorokkal is összefüggésben lehetnek. Az infúziós reakciók a következők lehetnek: viszketés, kiütés, urticaria, erythema, torokirritáció, oropharyngealis fájdalom, dyspnoe, garat- vagy gégeödéma, kipirulás, hypotonia, láz, fáradtság, fejfájás, szédülés, hányinger, tachycardia és anaphylaxia. Az okrelizumab intravénás alkalmazásakor súlyos infúziós reakciókról számoltak be, ezek némelyike kórházi kezelést igényelt. Fertőzés Az RSM aktív kontrollos vizsgálatokban az intravénás okrelizumabbal kezelt betegek 58,5%-ánál, míg a béta-1a-interferonnal kezelt betegek 52,5%-ánál fordultak elő fertőzések. Súlyos fertőzések az intravénás okrelizumabbal kezelt betegek 1,3%-ánál fordultak elő, míg a béta-1a-interferonnal kezelt betegek 2,9%-ánál alakultak ki. A placebo kontrollos PPSM vizsgálatban az intravénás okrelizumabbal kezelt betegek 72,2%-ánál, míg a placebót kapó betegek 69,9%-ánál alakultak ki fertőzések. Súlyos fertőzések az intravénás okrelizumabbal kezelt betegek 6,2%-ánál fordultak elő, míg a placebót kapó betegek 6,7%-ánál alakultak ki. Az intravénás okrelizumbkezeléssel végzett pivotális RSS- és PPSM-vizsgálatokban egyaránt minden beteg át lett állítva intravénás okrelizumabra a nyílt szakaszban. A nyílt elrendezésű kiterjesztéses szakasz során, RSM-es és PPSM-es betegek körében a súlyos fertőzések összesített kockázata nem emelkedett a kontrollos szakaszban megfigyelthez képest. Ahogy azt a kontrollos szakaszban megfigyelték, a PPSM-es betegeknél kialakuló súlyos fertőzések aránya változatlanul meghaladta az RSM-es betegeknél megfigyelt arányt.

Az SM-től eltérő autoimmun állapotokban kialakuló súlyos fertőzések rizikófaktoraira vonatkozó korábbi elemzéssel összhangban (lásd 4.4 pont) elvégezték a súlyos fertőzések rizikófaktorainak többváltozós elemzését, amelyhez a pivotális klinikai vizsgálatok kontrollos szakaszában és nyílt elrendezésű kiterjesztéses szakaszában bekövetkezett 10 éves, kumulatív expozícióra vonatkozó adatokat használták fel. A súlyos fertőzések rizikófaktorai RSM-es betegek körében a következők: legalább 1 társbetegség, a közelmúltban bekövetkezett klinikai relapszus, valamint ≥6,0-s Expanded Disability Status Scale- (EDSS) érték. A súlyos fertőzések rizikófaktorai PPSM-es betegek körében a 2 következők: 25 kg/m feletti testtömegindex, legalább 2 társbetegség, ≥6,0-s EDSS-érték, valamint a normál érték alsó határa (lower limit of normal – LLN) alatti IgM. A társbetegségek a teljesség igénye nélkül a következők voltak: cardiovascularis, renalis és húgyúti betegségek, korábbi fertőzések, valamint depresszió. Légúti fertőzések A légúti fertőzések aránya magasabb volt az intravénás okrelizumabbal kezelt, mint a béta-1a-interferont vagy a placebót kapó betegeknél. Az RSM klinikai vizsgálatokban az intravénás okrelizumabbal kezelt betegek 39,9%-ánál és a béta-1a-interferonnal kezelt betegek 33,2%-ánál észleltek felső légúti fertőzést, illetve az intravénás okrelizumabbal kezelt betegek 7,5%-ánál és a béta-1a-interferonnal kezelt betegek 5,2%-ánál tapasztaltak alsó légúti fertőzést. A PPSM klinikai vizsgálatban az intravénás okrelizumabbal kezelt betegek 48,8%-ánál és a placebóval kezelt betegek 42,7%-ánál észleltek felső légúti fertőzést, illetve az intravénás okrelizumabbal kezelt betegek 9,9%-ánál és a placebóval kezelt betegek 9,2%-ánál tapasztaltak alsó légúti fertőzést. Az intravénás okrelizumabbal kezelt betegek esetében jelentett légúti fertőzések főként enyhék vagy közepesen súlyosak voltak (80 – 90%). Herpes Az aktív kontrollos (RSM) klinikai vizsgálatokban gyakrabban számoltak be herpes-fertőzésről az intravénás okrelizumabbal kezelt betegeknél, mint a béta-1a-interferonnal kezelt betegek esetében, beleértve a következő fertőzéseket: herpes zoster (2,1% vs 1,0%), herpes simplex (0,7 % vs 0,1%), szájherpes (3,0% vs 2,2%), herpes genitalis (0,1% vs 0%) és herpes vírus-fertőzés (0,1% vs 0%). A fertőzések mindegyike enyhe és közepesen súlyos volt, kivéve egy 3-as súlyossági fokozatú eseményt, és a betegek a szokásos terápiák alkalmazásával meggyógyultak. A placebokontrollos (PPSM) vizsgálatban nagyobb arányban fordult elő szájherpes (2,7% vs 0,8%) az intravénás okrelizumab kezelési karon.

Kóros laboratóriumi eltérések Immunglobulinok Az intravénás okrelizumab-kezeléssel végzett pivotális klinikai vizsgálatok kontrollos időszakában az össz immunglobulinszint csökkenését eredményezte, amely főként az IgM csökkenését jelentette. A pivotális klinikai vizsgálatok kontrollos szakaszából és nyílt elrendezésű kiterjesztéses szakaszából származó klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy összefüggés van a súlyos fertőzések gyakoribb előfordulása és az IgG- (kisebb mértékben az IgM- vagy IgA-) szintek csökkenése között. Az RSM-es betegek 2,1%-ánál lépett fel súlyos fertőzés abban az időszakban, amikor az IgG az LLN alatt volt, valamint a PPSM-es betegek 2,3%-ánál lépett fel súlyos fertőzés abban az időszakban, amikor az IgG az LLN alatt volt. Az idő előrehaladtával nem nőtt a súlyos fertőzések arányának különbsége azoknál a betegeknél, akiknél az IgG az LLN alatt volt, azokhoz a betegekhez viszonyítva, akiknél az IgG elérte vagy meghaladta az LLN értékét. Azokban az időszakokban, amikor az immunglobulinok szintje nem érte el az LLN értékét, a megfigyelt súlyos fertőzések típusa, súlyossága, látenciája, fennállási időtartama és kimenetele összhangban volt a kontrollos és a nyílt elrendezésű kiterjesztéses szakaszban okrelizumabbal kezelt betegeknél megfigyelt súlyos fertőzések összességével. A 10 évig tartó folytonos okrelizumab-kezelés során az RSM-es és a PPSM-es betegek átlagos IgG-szintje az LLN felett maradt. Lymphocyták RSM esetén az intravénás okrelizumabbal kezelt betegek 20,7%-ánál volt megfigyelhető a lymphocyták számának a normálérték alsó határa (LLN) alatti értékre történő csökkenése, míg ez a béta-1a-interferonnal kezelt betegek 32,6%-ánál volt megfigyelhető. PPSM esetén a lymphocyták számának a normálérték alsó határa (LLN) alatti értékre történő csökkenését az intravénás okrelizumabbal kezelt betegek 26,3%-ánál figyelték meg, a placebóval kezelt betegek 11,7%-ával összehasonlítva. Az intravénás okrelizumab-kezelésben részesülő betegeknél a csökkenés súlyossága többnyire 1-es 3 3 fokozatú (800–<LLN sejt/mm ) és 2-es fokozatú (500–800 sejt/mm ) volt a jelentések szerint. Az intravénás okrelizumab-csoportba tartozó betegek körülbelül 1%-ánál jelentkezett 3-as fokozatú 3 3 lymphopenia (200–500 sejt/mm ). 4-es fokozatú lymphopeniát (< 200 sejt/mm ) egyetlen beteggel kapcsolatban sem jelentettek. Az intravénás okrelizumab-kezelésben részesülő betegeknél a súlyos fertőzések arányának növekedését figyelték meg a lymphocyták összesített számának igazolt csökkenésével járó epizódok során. A súlyos fertőzések száma túl alacsony volt ahhoz, hogy határozott következtetéseket lehessen levoni. Neutrophilek Az aktív kontrollos (RSM) kezelési időszakban a neutrophilek számának a normálérték alsó határa (LLN) alatti értékre csökkenését figyelték meg az intravénás okrelizumabbal kezelt betegek 14,7%-ánál, és a béta-1a-interferonnal kezelt betegek 40,9%-ánál. A placebokontrollos (PPSM) klinikai vizsgálatban azoknak az intravénás okrelizumabbal kezelt betegeknek az aránya, akiknél a neutrofilszám csökkenését figyelték meg, magasabb volt (12,9%), mint a placebóval kezelt betegeknél (10,0%). Ezek között a betegek között az intravénás okrelizumab-csoportban a betegek magasabb hányadánál (4,3%) figyeltek meg 2-es vagy azt meghaladó fokozatú neutropeniát, a placebocsoport 1,3%-ával összehasonlítva. Az intravénás okrelizumab-csoportban lévő betegek körülbelül 1%-a 4-es fokozatú neutropeniát mutatott, a placebocsoportba tartozó betegek 0%-ával összehasonlítva. A neutrofilszám-csökkenés az esetek többségében átmeneti (egy adott okrelizumabbal kezelt betegnél 3 3 csak egyszer figyelték meg), és 1-es (1500–<LLN sejt/mm ) vagy 2-es (1000–1500 sejt/mm ) súlyossági fokozatú volt. Összességében az intravénás okrelizumab-csoportban a betegek körülbelül 1%-ánál fordult elő 3-as vagy 4-es súlyossági fokozatú neutropenia. Egy 3-as súlyossági fokozatú

3 3 (500-1000 sejt/mm ) és egy 4-es súlyossági fokozatú (< 500 sejt/mm ) neutropeniában szenvedő beteg esetében granulocyta-kolónia stimuláló faktorral végzett specifikus kezelésre volt szükség, és az epizód után az okrelizumab-kezelés folytatódott. Neutropenia akár több hónappal az okrelizumab-kezelést követően is előfordulhat (lásd 4.4 pont). Egyéb Egy beteg, aki 2000 mg okrelizumabot kapott intravénásan, az utolsó infúzió után 12 héttel végzett MR-vizsgálatot követően ismeretlen etiológiájú szisztémás gyulladásos válasz szindróma (SIRS) következtében meghalt. Az MR-során használt gadolínium-kontrasztanyaggal szembeni anafilaktoid reakció szerepet játszhatott a SIRS kialakulásában. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az okrelizumab engedélyezett dózisánál magasabb adagokkal kapcsolatban korlátozottak a klinikai vizsgálatokból származó tapasztalatok. A mostanáig SM betegek esetében vizsgált legnagyobb dózis 2000 mg, amelyet kétszer 1000 mg dózisban intravénás infúzióban alkalmaztak 2 hetes időközzel (II. fázisú dóziskereső vizsgálat RRSM esetében) és 1200 mg, amelyet szubkukán injekcióban alkalmaztak (I.b fázisú dóziskereső vizsgálat). A mellékhatások megfeleltek az okrelizumab kulcsfontosságú klinikai vizsgálataiban meghatározott biztonságossági profilnak. Túladagolás esetén nem áll rendelkezésre specifikus antidotum; azonnal hagyja abba az injekció adását és tartsa megfigyelés alatt a beteget az injekciós reakciók tekintetében (lásd 4.4 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszánsok, monoklonális antitestek, ATC-kód: L04AG08. Hatásmechanizmus Az okrelizumab egy rekombináns, humanizált monoklonális antitest, ami szelektíven célozza meg a CD20-expresszáló B-sejteket. A CD20 a pre-B-sejtek, az érett és a memória B-sejtek felszínén található antigén, amely azonban nem expresszálódik a lymphoid őssejteken és a plazmasejteken. Az okrelizumab SM-ben kifejtett terápiás hatásának pontos mechanizmusa nem teljesen tisztázott, de feltételezhetően szerepet játszik benne az immunmoduláció a CD20-expresszáló B-sejtek számának és funkciójának csökkentésén keresztül. A sejtfelszínhez történő kötődést követően az okrelizumab antitest-függő celluláris fagocitózis (ADCP), antitest-függő celluláris citotoxicitás (ADCC), komplement-függő citotoxicitás (CDC) és apoptózis útján szelektíven depletálja a CD20-expresszáló B-sejteket. A B-sejtek újraképződésének képessége, és az eleve meglévő humorális immunitás megőrzött. Ezen kívül, a veleszületett immunitás és az össz T-sejtszám nem érintett. A szubkután okrelizumab rekombináns humán hialuronidáz (rHuPH20) enzimet tartalmaz, amelyet szubkután alkalmazva az együtt formulált hatóanyagok diszperziójának és felszívódásának fokozására használnak.

Farmakodinámiás hatások Az okrelizumab-kezelés hatására a kezelés utáni 14. napra (az értékelés első időpontja) a vérben található CD19+ B-sejtek gyors depléciója következik be, amely egy várt farmakológiai hatás. Ez a hatás az intravénás okrelizumab-kezelés kezelési időszaka alatt végig megmaradt. A B-sejtszám meghatározására a CD19-et használják, mert az okrelizumab jelenléte zavarja a vizsgálat során a CD20 felismerését. A III. fázisú vizsgálatokban az intravénásan alkalmazott okrelizumab egyes dózisai között a betegek legfeljebb 5%-ánál mutatkozott a B-sejtszám repléciója (az LLN-nél vagy a kiindulási értéknél magasabb) legalább egy időpontban. A B-sejt depléció mértéke és időtartama a PPSM és az RSM vizsgálatokban azonos volt. Az utolsó intravénás infúziót követő leghosszabb utánkövetési idő (II. fázisú vizsgálat WA21493, n = 51) azt jelzi, hogy a B-sejtek repléciójáig (a kiindulási értékre/a normálérték alsó határára (LLN) való visszatérés, amelyik előbb következik be) eltelt medián időtartam 72 hét volt (tartomány 27– 175 hét). Az összes beteg 90%-ánál a B-sejtek száma az utolsó infúzió után körülbelül két és fél évvel visszatért a normálérték alsó határára (LLN) vagy a kiindulási értékre. Klinikai hatásosság és biztonságosság Szubkután gyógyszerforma OCARINA II A CN42097 vizsgálat (OCARINA II) egy multicentrikus, randomizált, nyílt, párhuzamos karú vizsgálat volt, amelyet a szubkután okrelizumab farmakokinetikájának, farmakodinámiájának, biztonságosságának, immunogenitásának, radiológiai és klinikai hatásainak értékelésére végeztek az intravénás okrelizumab kezeléssel összehasonlítva RSM-ben vagy PPSM-ben szenvedő betegeknél. Az OCARINA II-t annak igazolására tervezték meg, hogy az injekció/infúzió utáni 12. hétig meghatározott koncentráció–idő görbe alatti terület (AUC) alkotta elsődleges farmakokinetikai végpont (AUCw1–12) alapján a szubkután okrelizumabbal végzett kezelés nem rosszabb az intravénás okrelizumab-kezeléshez képest. Összesen 236 RSM-ben vagy PPSM-ben szenvedő beteget (213 RSM-ben szenvedő beteget, illetve 23 PPSM-ben szenvedő beteget) randomizáltak 1:1 arányban a szubkután vagy intravénás kezelési karra. A kontrollos (a 0. naptól a 24. hétig tartó) időszakban a betegek vagy egyszeri 920 mg-os szubkután injekciót kaptak a vizsgálat 1. napján, vagy két 300 mg-os intravénás infúziót kaptak a vizsgálat 1., illetve 14. napján. A kontrollos időszakot követően minden betegnél lehetőség volt további 920 mg-os okrelizumab szubkután injekciók beadására a 24. és 48. héten (2. és 3. adag). Kizárásra kerültek azok a betegek, akiket az elmúlt 24 hónap során korábban anti-CD20 antitestekkel, köztük okrelizumabbal kezeltek. A betegek 18–65 év közötti életkorúak voltak, EDSS pontszámuk 0–6,5 közötti volt a szűréskor. A demográfiai jellemzők hasonlóak voltak, és a kiindulási jellemzők a két kezelési csoportban jól kiegyensúlyozottak voltak. Az átlagéletkor 39,9 év volt a szubkután karon és 40,0 év volt az intravénás karon. A betegek 34,7%-a volt férfi a szubkuán karon és 40,7%-uk volt férfi az intravénás karon. Az SM diagnózisa óta eltelt átlagos/medián időtartam 5,70/3,10 év volt a szubkután karon és 4,78/2,35 év volt az intravénás karon. A 920 mg szubkután okrelizumab alkalmazását követő okrelizumab-expozíció nem bizonyult rosszabbnak a 600 mg okrelizumab intravénás alkalmazásához képest az injekció beadását követő

1. hétig meghatározott AUC (AUCw1–12) alkotta farmakokinetikai elsődleges végpont alapján (lásd

5.2 pont).

Intravénás gyógyszerforma A sclerosis multiplex relapszáló formái (RSM) Az okrelizumab hatásosságát és biztonságosságát két randomizált, kettős vak, a gyógyszerformára nézve is kettős vak („double-dummy”), aktív összehasonlító készítménnyel kontrollált, azonos elrendezésű klinikai vizsgálatban (WA21092 és WA21093) értékelték, az SM relapszáló formáiban szenvedő (a 2010-es McDonald kritériumoknak megfelelően) és a megelőző két éven belül a betegségaktivitást (klinikai vagy képalkotó jellemzők alapján) igazoltan mutató betegek esetében. A vizsgálat elrendezését és a vizsgálati populáció kiindulási jellemzőit a 2. táblázat foglalja össze. A demográfiai és a kiindulási jellemzők a két kezelési csoportban jól kiegyensúlyozottak voltak. Az okrelizumabot kapó betegeknek (A csoport) 6 havonta 600 mg-os dózist adtak (az 1. dózist 2 × 300 mg intravénás infúzió formájában, 2 hetes időközzel alkalmazva, az ezt követő dózisokat pedig egyszeri, 600 mg-os intravénás infúzió formájában). A B csoportban lévő betegek béta-1ainterferont kaptak hetente háromszor 44 mikrogramm szubkután injekcióban.

2. táblázat A vizsgálat elrendezése, demográfiai- és kiindulási jellemzők

1. vizsgálat 2. vizsgálat

A vizsgálat neve WA21092 (OPERA I) WA21093 (OPERA II)

(n = 821) (n = 835)

A vizsgálat elrendezése

Vizsgálati populáció Az SM relapszáló formáiban szenvedő betegek Kórelőzmény a szűréskor Legalább két relapszus a megelőző két évben vagy egy relapszus a megelőző egy éven belül; EDSS* 0 és 5,5 között, a két szélsőértéket is beleértve A vizsgálat időtartama 2 év

B csoport: béta-1a-interferon 44 mikrogramm sc. (IFN) Kiindulási jellemzők okrelizumab IFN okrelizumab IFN 600 mg 44 mcg 600 mg 44 mcg (n = 410) (n = 411) (n = 417) (n = 418)

Átlagéletkor (év) 37,1 36,9 37,2 37,4 Életkortartomány (év) a 18-56 18-55 18-55 18-55

A nemek eloszlása (% férfi/% 34,1/65,9 33,8/66,2 35,0/65,0 33,0/67,0

A betegség átlagos/medián 3,82/1,53 3,71/1,57 4,15/2,10 4,13/1,84 időtartama a diagnózis óta (év) Korábban betegségmódosító 73,4 71,0 72,7 74,9 terápiában (Dose Modification Therapy – DMT) nem részesült betegek (%)** Az elmúlt évben előfordult 1,31 1,33 1,32 1,34 relapszusok átlagos száma Gd (gadolínium)-halmozó T1 42,5 38,1 39,0 41,4 léziókkal rendelkező betegek aránya Átlagos EDSS* 2,82 2,71 2,73 2,79

• Expanded Disability Status Scale (kibővített rokkantsági állapot skála)

** Azok a betegek, akik a randomizálást megelőző 2 évben nem részesültek semmilyen betegségmódosító kezelésben (DMT). A kulcsfontosságú klinikai és MR-hatásossági eredményeket a 3. táblázat és az 1. ábra mutatja be. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei azt mutatják, hogy az okrelizumab szignifikánsan csökkentette a relapszusokat, az MR-vizsgálattal mért szubklinikai betegségaktivitást és a betegség progresszióját a 44 mikrogramm subcutan béta-1a-interferonnal összehasonlítva.

3. táblázat A WA21092 és WA21093 vizsgálatokból származó kulcsfontosságú klinikai és MR

végpontok (RSM)

1. vizsgálat: WA21092 2. vizsgálat: WA21093

(OPERA I) (OPERA II)

Végpontok okrelizumab IFN okrelizumab IFN 600 mg 44 mcg 600 mg 44 mcg (n = 410) (n = 411) (n = 417) (n = 418)

Klinikai végpontok

Éves relapszus ráta (ARR) (elsődleges 0,156 0,292 0,155 0,290 8 végpont)

Relatív csökkenés 46% (p < 0,0001) 47% (p < 0,0001)

A 12 hetes igazolt, funkcióromláshoz 9,8% okrelizumab vs 15,2% IFN 3 vezető progressziót mutató betegek 7 40% (p = 0,0006) aránya Kockázatcsökkenés (összesített 7 7 43% (p = 0,0139) 37% (p = 0,0169) 1 elemzés ) Kockázatcsökkenés (egyedi 2 vizsgálatok ) A 24 hetes igazolt, funkcióromláshoz 7,6% okrelizumab vs 12,0% IFN 3 vezető progressziót (CDP) mutató 7 40% (p = 0,0025) betegek aránya Kockázatcsökkenés (összesített 7 7 43% (p = 0,0278) 37% (p = 0,0370) 1 elemzés ) Kockázatcsökkenés (egyedi 2 vizsgálatok ) A legalább 12 hetes, igazolt 20,7% okrelizumab vs 15,6% IFN 4 funkcionális javulást mutató betegek Re latív növekedés (összesített 33% (p = 0,0194) 1 elemzés ) 61% (p = 0,0106) 14% (p = 0,4019) Relatív növekedés (egyedi 2 vizsgálatok ) 80,4% 66,7% 78,9% 64,3% Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél nem mutatható ki relapszus a 2 (p < 0,0001) (p < 0,0001)

1. héten

Azoknak a betegeknek az aránya, 48% 29% 48% 25% akiknél nincs igazolt betegségaktivitás 5 (NEDA)

2 64% (p < 0,0001) 89% (p < 0,0001) Relatív növekedés

MR-végpontok

A Gd (gadolínium)-halmozó T1 0,016 0,286 0,021 0,416 léziók átlagos száma MRfelvételenként

Relatív csökkenés 94% (p < 0,0001) 95% (p < 0,0001)

Az új és/vagy növekvő T2 0,323 1,413 0,325 1,904 hiperintenzív léziók átlagos száma

1. vizsgálat: WA21092 2. vizsgálat: WA21093

(OPERA I) (OPERA II)

Végpontok okrelizumab IFN okrelizumab IFN 600 mg 44 mcg 600 mg 44 mcg (n = 410) (n = 411) (n = 417) (n = 418) Relatív csökkenés 77% (p < 0,0001) 83% (p < 0,0001)

Az agy térfogatának százalékos –0,572 –0,741 –0,638 –0,750 változása a 24. és a 96. hét között 6 Az agy térfogatvesztésének 22,8% (p = 0,0042) 14,9% (p = 0,0900) relatív csökkenése

1 Az 1. és 2. vizsgálatból prospektíven gyűjtött összesített adatok 2 Nem megerősítő p-érték-elemzés; nem része az előre meghatározott tesztelési hierarchiának 3 A CDP definíció szerint az Expanded Disability Status Scale- (EDSS) pontszám kiinduláshoz viszonyított ≥ 1,0 pontos növekedése azon betegek esetében, akiknél a kiindulási pontszám 5,5 vagy az alatti, illetve ≥ 0,5 pontos növekedése, amikor a kiindulási pontszám 5,5-nél nagyobb, a 96. héten elvégzett Kaplan–Meier-becslés szerint 4 A definíció szerint az EDSS-pontszám kiinduláshoz viszonyított ≥ 1,0 pontos csökkenése azoknál a betegeknél, akiknek kiindulási EDSS-pontszáma ≥ 2 és ≤ 5,5, illetve ≥ 0,5 pontos csökkenése, amikor a kiindulási pontszám 5,5-nél nagyobb. Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási pontszáma 2 alatt volt, nem vették figyelembe az elemzés során. 5 A definíció szerint a NEDA a protokollban meghatározott relapszusok, a 12 hetes igazolt, funkcióromláshoz vezető progresszió (CDP) és bármilyen MR aktivitás (akár Gd-halmozó T1 léziók, vagy új vagy növekvő T2 léziók) hiánya a teljes 96 hetes kezelés során. A feltáró eredmények a teljes ITT populáción alapulnak. 6 Nem megerősítő p-érték; a hierarchikus vizsgálati eljárás a végpont elérése előtt befejeződött. 7 Log-rang próba 8 Megerősített relapszus (az EDSS-pontszám klinikailag releváns változásával együtt).

1. ábra: A legalább 12 hétig fennálló igazolt funkcióromláshoz vezető progresszió kezdetéig eltelt

időt ábrázoló Kaplan–Meier-görbe, amennyiben a neurológiai rosszabbodás első eseménye a

kettős vak kezelési időszakban fordult elő (összesített WA21092 és WA21093 ITT populáció)*

* A WA21092 és WA21093 vizsgálat előre meghatározott összesített elemzése A legalább 12 hétig fennálló, igazolt funkcióromláshoz vezető progresszió (CDP) megjelenéséig eltelt idő előre meghatározott összesített elemzéseinek eredményei (40%-os kockázatcsökkenés az okrelizumab esetében a béta-1a-interferonhoz képest (p = 0,0006)) nagymértékben egybe estek a legalább 24 hétig fennálló eredményekkel (40%-os kockázatcsökkenés az okrelizumab esetében a béta-1a-interferonhoz képest (p = 0,0025)). A vizsgálatokba aktív betegségben szenvedő betegeket vontak be. Ezek között a klinikai vagy képalkotó jellemzők alapján aktív, de kezelésben korábban nem részesült, valamint korábban már kezelt, de nem megfelelően reagáló betegek is voltak. A különböző kiindulási szintű betegségaktivitással rendelkező betegpopulációk elemzése alapján (beleértve az aktív és a nagyon aktív betegségben szenvedő betegeket is) az okrelizumab hatásossága az éves relapszus ráta (ARR) és a 12 hetes igazolt funkcióromláshoz vezető progresszió (CDP) tekintetében megfelelt a teljes populáció eredményeinek. Primer progresszív sclerosis multiplex (PPSM) Az okrelizumab hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban is értékelték, primer progresszív SM-ben szenvedő betegek esetében (WA25046 vizsgálat), akik a fő beválasztási kritériumok szerint a betegség korai szakaszában voltak, vagyis 18 - 55 év közötti életkorú betegek, beleértve a szélsőértékeket is; az EDSS értékük a szűrés időpontjában 3,0 és 6,5 pont közötti, beleértve a szélsőértékeket is; a betegség időtartama az SM tüneteinek fellépésétől számítva kevesebb mint 10 év azoknál a betegeknél, akiknél az EDSS a szűrés időpontjában ≤ 5,0, illetve kevesebb mint 15 év azoknál betegeknél, akiknél az EDSS a szűrés időpontjában > 5,0. A betegség aktivitás tekintetében, a gyulladásos aktivitás jellemzőinek kimutatása, még progresszív SM esetében is képalkotó vizsgálathoz (azaz T1 Gd (gadolinium)-halmozó léziók és/vagy aktív [új vagy növekvő] T2 léziók) köthető. Az MR vizsgálati lelet fokozottan javasolt minden beteg esetében a gyulladásos aktivitás igazolása céljából. 55 évesnél idősebb betegeket nem vizsgáltak. A vizsgálat elrendezését és a vizsgálati populáció kiindulási jellemzőit az 4. táblázat mutatja be. A demográfiai és kiindulási jellemzők jól kiegyensúlyozottak voltak a két kezelési csoport között. A koponya MR-vizsgálat a gyulladásos aktivitás képalkotó jellemzőit mutatta a T1 Gd (gadolinium)-halmozó léziók vagy a T2 léziók vizsgálata során. A III. fázisú PPSM vizsgálatban a betegek a kezelési időszak teljes időtartama alatt 6 havonta 600 mg okrelizumabot kaptak, amit kétszer 300 mg infúzió formájában, 2 hetes időközzel alkalmaztak. Az RSM esetében alkalmazott 600 mg-os infúziók, valamint a PPSM esetében alkalmazott 2 × 300 mg-os infúziók hasonló PK/PD (farmakokinetikai/farmakodinámiás) profilt mutattak. Az infúziós reakciók profilja ugyancsak hasonló volt mindegyik infúzió esetében függetlenül attól, hogy a 600 mg dózist egyszer 600 mg-os infúzió vagy két hetes időközzel kétszer 300 mg-os infúzió formájában alkalmazták (lásd a 4.8 és 5.2 pontok), de mivel a 2 × 300 mg infúziós kezelési séma esetében összességében több infúziót kaptak a betegek, az infúziós reakciók száma összesen magasabb volt. Ezért az 1. dózist követően az okrelizumab alkalmazása egyszeri 600 mg-os infúzió formájában javasolt (lásd 4.2 pont), csökkentve ezzel az infúziók, (és a profilaktikus egyidejűleg alkalmazott metilprednizolon és egy antihisztamin expozícióját) és a velük összefüggő infúziós reakciók teljes számát.

4. táblázat A WA25046 vizsgálat elrendezése, demográfiai- és kiindulási jellemzői.

A vizsgálat neve WA25046 ORATORIO vizsgálat (n=732)

A vizsgálat felépítése

Vizsgálati populáció Az SM primer progresszív formájában szenvedő betegek A vizsgálat időtartama Eseményvezérelt (Legalább 120 hét és 253 igazolt funkcióromláshoz vezető progressziós esemény) (Medián utánkövetési idő: okrelizumab 3,0 év, placebo 2,8 év Kórelőzmény a szűréskor Életkor: 18-55 év, EDSS pontszám: 3,0–6,5

B csoport: placebo, 2:1 randomizálással Kiindulási jellemzők okrelizumab 600 mg placebo (n = 244) (n = 488) Átlag életkor (év) 44,7 44,4 Életkortartomány (év) a 20–56 18–56

A nemek eloszlása (% férfi/% 51,4/48,6 49,2/50,8

A betegség átlagos/medián 2,9/1,6 2,8/1,3 időtartama a PPSM diagnózisa óta (év) Átlagos EDSS-pontszám 4,7 4,7 A kulcsfontosságú klinikai és MR-hatásossági eredményeket az 5. táblázat és a 2. ábra mutatja be. Ennek a vizsgálatnak az eredményei azt igazolják, hogy az okrelizumab szignifikánsan késlelteti a betegség progresszióját és csökkenti a járási sebesség romlását a placebóhoz képest.

5. táblázat A WA25046 (PPSM) vizsgálatból származó kulcsfontosságú klinikai és MR

végpontok

3. vizsgálat

WA25046 (Oratorio)

okrelizumab placebo

Végpontok

600 mg (n = 244) (n = 488)

Klinikai végpontok

Elsődleges hatásossági végpont 30,2% 34,0%

Azon betegek aránya, akik 12 hetes igazolt, 1 funkcióromláshoz vezető progressziót mutatnak (elsődleges végpont) 24% Kockázatcsökkenés (p = 0,0321)

Azon betegek aránya, akik 24 hetes igazolt, 28,3% 32,7% 1 funkcióromláshoz vezető progressziót mutatnak

Kockázatcsökkenés 25% (p = 0,0365) Az időre történő 25 láb távolságú járás idejének 38,9 55,1 százalékos változása a kiindulás és a 120. hét között A járási idő progresszió ráta relatív csökkenése 29,4% (p = 0,0404)

MR-végpontok

A T2 hiperintenzív léziók térfogatának százalékos –3,4 7,4 változása a kiindulás és a 120. hét között

(p < 0,0001)

Az agy térfogatának százalékos változása a 24. és a –0,902 –1,093 120. hét között Az agytérfogatvesztés arányának relatív 17,5% csökkenése (p = 0,0206)

1 A definíció szerint az EDSS-pontszám kiinduláshoz viszonyított ≥ 1,0 pontos növekedése azon betegek esetében, akiknél a kiindulási pontszám 5,5 vagy az alatti, illetve ≥ 0,5 pontos növekedése, amikor a kiindulási pontszám > 5.5, a 120. héten elvégzett Kaplan–Meier-becslés szerint

2. ábra: A legalább 12 hétig fennálló igazolt, funkcióromláshoz vezető progresszió kezdetéig

eltelt időt ábrázoló Kaplan–Meier-görbe, amennyiben a neurológiai rosszabbodás első eseménye

a kettős vak kezelési időszakban fordult elő (WA25046 ITT populáció)*

• Az utánkövetési idő az elemzésbe bevont összes beteg esetében legalább 120 hét volt. Az elsődleges

elemzés az összes előforduló eseményen alapult. Az elsődleges végpont előzetesen meghatározott, nem megerősített alcsoport analízise felveti, hogy a fiatalabb betegek vagy azok, akik kiinduláskor T1 Gd (gadolinium)-halmozó lézióval rendelkeznek, nagyobb terápiás előnyhöz jutnak, mint a Gd (gadolinium)-halmozó T1 lézióval nem rendelkező, vagy az idősebb betegek [45 éves és ennél fiatalabb betegek esetében: HR (relatív hazárd) 0,64 (0,45; 0,92), a 45 évesnél idősebb betegek esetében: HR 0,88 (0,62; 1,26), a kiinduláskor Gd (gadolinium)-halmozó T1 lézióval rendelkező betegek esetében: HR 0,65 (0,40–1,06), a kiinduláskor Gd (gadolinium)-halmozó T1 lézióval nem rendelkező betegek esetében: HR 0,84 (0,62–1,13)]. Ezen felül a post-hoc analízisek felvetették, hogy azoknál a fiatalabb betegeknél, akik kiinduláskor Gd- (gadolinium) halmozó T1 léziókkal rendelkeznek, jobb terápiás hatékonyságot érnek el [45 éves és ennél fiatalabb betegek esetében: HR 0,52 (0,27–1,00), 46 éves és ennél fiatalabb betegek esetében (a WA25046 klinikai vizsgálatban a medián életkor): HR 0,48 (0,25–0,92), 51 évesnél fiatalabb betegek esetében: HR 0,53 (0,31–0,89)]. Post-hoc analíziseket végeztek a Kiterjesztett Kontrollos Időszakban (Extended Controlled Period (ECP)), ami kettős vak kezelést és megközelítőleg további 9 hónap kontrollos utánkövetést foglalt magába mielőtt nyílt elrendezésű kiterjesztéses fázissal folytatták volna, vagy amíg leállították a vizsgálati kezelést. A betegek aránya a kibővített rokkantsági állapot skálán (Expanded Disability Status Scale - EDSS) a 24. héten megerősített mozgáskorlátozottság progresszióval (Confirmed Disability Progression – CDP) ≥7,0 (24. heti CDP az EDSS ≥7,0, kerekesszékig tartó idő) 9,1% volt a placebocsoportban, szemben a 4,8%-al az okrelizumab-csoporttal a 144. héten, mely 47% kockázatcsökkentést eredményez a kerekesszékig tartó időben (HR 0,53, [0,31, 0,92]) a kiterjesztett kontrollos időszakban. Mivel ezek az eredmények felderítő jellegűek, és kódfeltörés utáni adatokat tartalmaz, az eredményeket kellő óvatossággal kell értelmezni.

Immunogenitás Szubkután gyógyszerforma Az OCARINA I és az OCARINA II vizsgálatokban egyetlen betegnél sem képződtek gyógyszer elleni antitestek (ADA) az okrelizumab-kezeléssel összefüggésben. Az Ocarina II vizsgálatban résztvevő betegeket a kiinduláskor és a vizsgálat időtartama alatt a 6 havonta történő kezelést követően vizsgálták a gyógyszer elleni antitestek (anti-drug antibody - ADA) tekintetében. Ezért előfordulhat, hogy a vizsgált időpontok között nem mutathatók ki átmeneti ADA-k. Az OCARINA I vizsgálatban szubkután okrelizumabbal kezelt betegeknél a kezeléssel összefüggésben képződő rHuPH20 (hialuronidáz) elleni antitestek előfordulási gyakorisága 2,3% (3/132) volt. Az OCARINA II vizsgálatban egyetlen betegnél sem képződtek rHuPH20 elleni antitestek a kezeléssel összefüggésben. Intravénás gyógyszerforma Az SM vizsgálatokban (WA21092, WA21093 és WA25046) részt vevő betegeket több időpontban vizsgálták (a kiinduláskor és a vizsgálat időtartama alatt a 6 havonta történő kezelést követően) a gyógyszer elleni antitestek (anti-drug antibody - ADA) tekintetében. Az 1311, okrelizumabbal kezelt beteg közül 12-nél (~1%) volt pozitív a kezelés során termelődött ADA-t kimutató teszt eredménye, ezek közül 2 beteg esetében volt pozitív az eredmény a neutralizáló antitestekre. A kezelés során termelődött ADA-k biztonságosságra és hatásosságra gyakorolt hatása nem értékelhető, mivel az okrelizumab-kezeléssel összefüggő ADA képződés incidenciája alacsony. Immunizálás Egy RSM-ben szenvedő betegekkel (n=102) végzett nyílt, randomizált vizsgálat során 8 héttel a vakcina alkalmazását követően az intravénás okrelizumabbal kezelt csoportban a betegek 23,9%-ánál, míg a kontrollcsoportban (béta interferon kivételével nem alkalmaztak betegség-módosító kezelést) a betegek 54,5%-ánál alakult ki pozitív válasz a tetanusz vakcinával szemben. A tetanusz toxoid elleni specifikus antitesttiter geometriai átlaga a 8. héten 3,74 és 9,81 NE/ml volt az egyes vizsgálati karokon. A 23-valens pneumococcus poliszacharid vakcina (23-PPV) 5 vagy annál több szerotípusával szemben 4 héttel a vakcina alkalmazását követően az intravénásan okrelizumabbal kezelt csoportban a betegek 71,6%-ánál, míg a kontrollcsoportban a betegek 100%-ánál alakult ki pozitív válasz. Az intravénás okrelizumabbal kezelt betegeknél 4 héttel a 23-PPV adását követően alkalmazott emlékeztető oltás (13-PCV: 13-valens pneumococcus vakcina) nem fokozta jelentősen a 23-PPV vakcinával közös 12 szerotípussal szembeni választ. Az öt influenzavírus-törzzsel szemben szeroprotektív titerrel rendelkező betegek aránya 20,0–60,0% és 16,7–43,8% volt a vakcinációt megelőzően, majd 4 héttel a vakcinációt követően az intravénás okrelizumab-kezelésben részesülő betegeknél 55,6–80,0% és a kontrollcsoportnál 75,0–97,0% volt. Lásd 4.4 és 4.5 pont. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Ocrevus vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a sclerosis multiplex kezelésében (lásd 4.2 pont, Gyermekek és serdülők esetén történő alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az SM-vizsgálatokban az okrelizumab farmakokinetikáját két kompartmentes modellel és időfüggő clearance-szel, valamint az IgG1 monoklonális antitestre jellemző PK paraméterekkel írták le. 920 mg-os szubkután okrelizumab injekció alkalmazását követően az előrejelzett átlagos expozíció (a 24 hetes adagolási intervallum alatti AUC) 3730 µg/ml×napnak adódott. Az OCARINA II vizsgálat

elsődleges farmakokinetikai végpontja, az AUCw1–12 920 mg-os szubkután okrelizumab-injekciót követően nem bizonyult rosszabbnak a 600 mg-os intravénás okrelizumab-infúzióénál. Az AUCw1–12 geometriai átlagaránya 1,29 volt (90%-os CI: 1,23–1,35). Felszívódás 920 mg-os okrelizumab szubkután injekció alkalmazását követően a becsült biohasznosulás 81%osnak adódott. Az átlagos Cmax 132 µg/ml volt, a tmax pedig körülbelül 4 nap után (tartomány: 2– 13 nap) alakult ki. Eloszlás A centrális megoszlási térfogat populációs farmakokinetikai becslése 2,78 l volt. A perifériás térfogat és a kompartmentek közötti clearance becsült értéke 2,68 l és 0,294 l/nap volt. Biotranszformáció Az okrelizumab metabolizmusát közvetlenül nem vizsgálták, mivel az antitestek főként katabolizmussal (azaz peptidekre és aminosavakra történő lebomlás útján) ürülnek a szervezetből. Elimináció Az állandó clearance a becslés szerint 0,17 l/nap, a kezdeti időfüggő clearance pedig 0,0489 l/nap volt, amely 33 hetes felezési idővel csökkent. Az okrelizumab terminális eliminációs felezési ideje 26 nap volt. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Az okrelizumab farmakokinetikájának gyermekeknél és 18 év alatti serdülőknél történő értékelésére nem végeztek vizsgálatokat. Idősek A korlátozott klinikai tapasztalatok miatt az okrelizumab 55 éves vagy annál idősebb betegeknél történő értékelését célzó farmakokinetikai vizsgálatok nem állnak rendelkezésre (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás Célzott farmakokinetikai vizsgálatot nem végeztek. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek részt vettek a klinikai vizsgálatokban, és ezeknél a betegeknél nem figyelték meg az okrelizumab farmakokinetikájának változását. Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok. Májkárosodás Célzott farmakokinetikai vizsgálatot nem végeztek. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek részt vettek a klinikai vizsgálatokban, és ezeknél a betegeknél nem figyeltek meg változást a farmakokinetikában. Közepesen súlyos vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, embrionális-magzati fejlődésre vonatkozó – vizsgálatokból származó nem-klinikai adatok azt

igazolták, hogy a készítmény humán alkalmazása esetén különleges kockázat nem várható. Sem karcinogenitási, sem mutagenitási vizsgálatokat nem végeztek az okrelizumabbal. Két, cynomolgus majmokkal elvégzett pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatban, az okrelizumab intravénás alkalmazása a 20. gesztációs naptól legalább az ellésig, glomerulopathiát, a csontvelőben lymphoid folliculus képződést, lymphoplasmacyticus vesegyulladást és a herék tömegének csökkenését eredményezte az utódokban. Ezekben a vizsgálatokban az anyaállatnak adott dózisok után kialakult maximális átlagos szérumkoncentráció (Cmax) a klinikai körülmények között várható érték 4,5–21-szerese volt. Öt halálos eset fordult elő az újszülötteknél, amelyek közül egy a koraszülés miatti gyengeségnek és az ezzel egyidejűleg kialakuló opportunista bakteriális fertőzésnek volt tulajdonítható, egy másik az újszülött kisagyát érintő fertőző meningoencephalitis miatt következett be, amelyet az anyaállat aktív bakteriális fertőzése (mastitis) váltott ki, és három esetben sárgaságot és májkárosodást igazoltak, vélhetően vírus eredetű fertőzés, feltételezhetően polyoma vírus-fertőzés miatt. Mind az öt megerősített vagy feltételezett fertőzés lefolyására hatással lehetett a B-sejt-depléció. Az okrelizumabnak kitett anyaállatok újszülött utódjainál B-sejt-depléciót figyeltek meg a postnatalis fázisban. Hialuronidáz A hagyományos, farmakológiai biztonságossági végpontokat is magában foglaló ismételt dózistoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a rekombináns humán hialuronidáz alkalmazásakor különös veszély nem várható. A hialuronidáz (rHuPH20) az emberi test legtöbb szövetében megtalálható. Az okrelizumab és a hialuronidáz szubkután alkalmazását patkányok és törpemalacok jól tolerálták a lokális toleranciavizsgálatokban. Az rHuPH20-szal végzett reprodukciós toxikológiai vizsgálatok egerekben embryofoetalis toxicitást mutattak ki, a javasolt klinikai dózist több mint 1100-szorosan meghaladó hatást nem okozó dózisszint mellett, teratogén hatásra utaló bizonyítékot azonban nem találtak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Rekombináns humán hialuronidáz (rHuPH20) Nátrium-acetát-trihidrát (E 262) Jégecet α,α-trehalóz-dihidrát Poliszorbát 20 (E 432) L-metionin Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer más gyógyszerekkel nem keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 2 év

Előkészített fecskendő

• A használat közbeni kémiai és fizikai stabilitást 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten 30 napig,

valamint ≤30 °C hőmérsékleten fényvédelem nélkül további 8 órán át igazolták.

• Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, miután az átkerült az

injekciós üvegből a fecskendőbe. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, az alkalmazás előtti tárolási időért és a tárolási körülmények betartásáért a felhasználó felelős, és az 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten való tárolás esetén 24 óránál nem lehet hosszabb, kivéve, ha ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között végezték az előkészítést.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! Ne rázza fel az injekciós üveget. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üvegeket tartsa a dobozban. Szükség esetén a bontatlan injekciós üveg a hűtőszekrényből kivéve ≤25 °C hőmérsékleten legfeljebb 12 órán át tárolható. Az injekciós üvegek kivehetők és visszahelyezhetők a hűtőszekrénybe úgy, hogy a fel nem bontott injekciós üvegnél a hűtőszekrényen kívül töltött teljes idő ≤25 °C hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 12 órát. A fecskendő előkészítése utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

23 ml oldatos injekció injekciós üvegben (színtelen I. típusú üveg). Csomagolási egységenként 1 injekciós üveget tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges tárolási előírások és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A gyógyszert beadás előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell, hogy a készítmény látható részecskéktől mentes-e vagy nincs-e elszíneződve. A gyógyszer kizárólag egyszeri felhasználásra szolgál, és egészségügyi szakembernek kell előkészítenie aszeptikus technika alkalmazásával. A gyógyszerkészítmény és a polipropilén (PP), a polikarbonát (PC), a polietilén (PE), a polivinil-klorid (PVC), a poliuretán (PUR) és a rozsdamentes acél között inkompatibilitás nem volt megfigyelhető. A fecskendő előkészítése

• A beadás előtt vegye ki a gyógyszert a hűtőszekrényből, és hagyja az oldatot

szobahőmérsékletűre melegedni.

• Fecskendő és transzfer tű (21G méretű ajánlott) segítségével szívja fel az Ocrevus oldatos

injekció teljes tartalmát az injekciós üvegből.

• Távolítsa el a transzfer tűt, és csatlakoztassa a fecskendőt egy 24–26G méretű injekciós tűt

tartalmazó szubkután infúziós szerelékhez (például szárnyas/pillangó tűs). A beadáshoz olyan szubkután infúziós szereléket használjon, amelynek reziduális térfogata NEM haladja meg a 0,8 ml-t.

• Töltse fel a szubkután infúziós szereléket az injekciós oldattal és ezzel távolítsa el a levegőt az

infúziós szerelékből. Állítsa le a feltöltést, mielőtt a folyadék elérné a tűt.

• Győződjön meg arról, hogy a fecskendő pontosan 23 ml oldatot tartalmaz a feltöltés és az

esetleges felesleges mennyiség fecskendőből való eltávolítása után.

• A tű eltömődésének megelőzése érdekében azonnal adja be a gyógyszert. NE tárolja a már

feltöltött szubkután infúziós szerelékhez csatlakoztatott, előkészített fecskendőt. Amennyiben az adagot nem adják be azonnal, olvassa el az alábbi „A fecskendő tárolása” című részt. A fecskendő tárolása

• Ha az adagot nem azonnal szándékozza beadni, aszeptikus technikával szívja fel az Ocrevus

oldatos injekció teljes tartalmát az injekciós üvegből a fecskendőbe, figyelembe véve az adag térfogatát (23 ml) és a szubkután infúziós szerelék légtelenítési térfogatát. Helyezzen vissza a transzfer tűre egy fecskendőzáró kupakot. Ne csatlakoztasson hozzá szubkután infúziós szereléket tárolás céljából.

• Ha a fecskendőt hűtőszekrényben tárolták, beadás előtt hagyni kell a fecskendőt

szobahőmérsékletűre melegedni. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1. 79639 Grenzach-Wyhlen Németország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/17/1231/003

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. január 8. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. szeptember 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján https://www.ema.europa.eu található.