Odomzo 200 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Odomzo 200 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

200 mg szonidegibet tartalmaz (foszfát formájában) kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyag 38,6 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula (kapszula). Fehér vagy majdnem fehér, szemcsés port tartalmazó, átlátszatlan, rózsaszín kemény kapszula, a kapszula felső részén fekete tintával írt „NVR” és a kapszula alsó részén fekete tintával írt „SONIDEGIB 200MG” felirattal. A kapszula mérete „#00 méret” (méret: 23,3 × 8,53 mm).

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Odomzo a lokálisan előrehaladott basalsejtes carcinomában (BCC) szenvedő, olyan felnőtt betegek kezelésére javallott, akik nem kezelhetők kuratív műtéttel vagy sugárkezeléssel.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Odomzo-t kizárólag az engedélyezett indikációk kezelésében jártas szakorvos írhatja fel, illetve csak a felügyelete alatt rendelhető. Adagolás A szonidegib ajánlott dózisa naponta egyszer 200 mg, szájon át alkalmazva. A kezelést addig kell folytatni, amíg kedvező klinikai hatás észlelhető, vagy amíg nem alakul ki elfogadhatatlan toxicitás. A dózis módosítása kreatin-foszfokináz (CPK) -szint emelkedése és az izomrendszerrel összefüggő nemkívánatos reakciók esetén Az adagolás átmeneti felfüggesztése és/vagy az Odomzo-kezelés dózisának csökkentése lehet szükséges a CPK-szint emelkedése és az izomrendszerrel összefüggő nemkívánatos reakciók esetén.

Az 1. táblázat összefoglalja a tünetekkel járó CPK-szint-emelkedés és izomrendszerrel összefüggő nemkívánatos események (mint például myalgia, myopathia és/vagy izomspasmus) kezelésére vonatkozó, az adagolás felfüggesztésével és/vagy az Odomzo-kezelés dózisának csökkentésével kapcsolatos ajánlásokat.

1. táblázat Javasolt dózismódosítások és kezelés a tünetekkel járó CPK-szint-emelkedés és

izomrendszerrel összefüggő nemkívánatos reakciók esetén

CPK-szint-emelkedés A dózismódosításra* és a kezelésre vonatkozó

ajánlások

• A kezelés ugyanazzal a dózissal

folytatandó, és a CPK-szintet a kiindulási szintre történő csökkenésig hetente, majd azt követően havonta monitorozni kell. Az

1. fokozat izomrendszeri tüneteket a kiindulási szintre

[CPK-szint-emelkedés >ULN - 2,5 × ULN] történő csökkenésig monitorozni kell.

• A vesefunkciót (szérum kreatininszint)

rendszeresen ellenőrizni kell, és gondoskodni kell a beteg megfelelő hidratáltságáról.

• A kezelést meg kell szakítani, és a

CPK-szintet a kiindulási szintre történő csökkenésig hetente monitorozni kell.

• Az izomrendszeri tüneteket a kiindulási

szintre történő csökkenésig monitorozni kell. A tünetek megszűnésekor a kezelés ugyanazon a dózisszinten újra elkezdhető, és azt követően a CPK-szintet havonta mérni kell.

• A vesefunkciót (szérum kreatininszint)

1. fokozat, vesekárosodás nélkül

rendszeresen ellenőrizni kell, és (szérum kreatininszint ≤ ULN) gondoskodni kell a beteg megfelelő [CPK-szint-emelkedés >2,5 × ULN - 5 × ULN] hidratáltságáról.

• Ha a tünetek ismét jelentkeznek, a kezelést

a kiindulási szintre történő csökkenésig meg kell szakítani. A szonidegib adását újra el kell kezdeni, minden második nap, 200 mg-os dózisban, és ugyanazt a monitorozási ajánlást kell követni. Ha a tünetek a másnaponkénti adagolás ellenére is fennmaradnak, a kezelés abbahagyása mérlegelendő.

• A kezelést meg kell szakítani, és a

CPK-szintet a kiindulási szintre történő csökkenésig hetente monitorozni kell. Az izomrendszeri tüneteket a kiindulási szintre történő csökkenésig monitorozni kell.

• A vesefunkciót (szérum kreatininszint)

3. vagy 4. fokozat, vesekárosodás nélkül	rendszeresen ellenőrizni kell, és
(szérum kreatininszint ≤ ULN)	gondoskodni kell a beteg megfelelő
[3. fokozat (CPK-szint-emelkedés >5 × ULN - 10	hidratáltságáról.

× ULN)] • Ha nem áll fenn vesekárosodás, és a

[4. fokozat (CPK-szint-emelkedés >10 × ULN)] CPK-szint a kiindulási szintre csökken, a kezelés minden második nap, 200 mg-os dózisban történő újrakezdése mérlegelendő. A szonidegib-kezelés újrakezdése után a CPK-szintet 2 hónapig hetente, majd azt követően havonta kell mérni.

• Ha vesekárosodás áll fenn, a kezelést fel

kell függeszteni, és gondoskodni kell a beteg megfelelő hidratáltságáról, és vizsgálni kell a vesekárosodás egyéb, szekunder okait is.

• A CPK- és a szérum kreatininszintet a

kiindulási szintre történő csökkenésig hetente monitorozni kell. Az izomrendszeri 2., 3. vagy 4. fokozat, vesekárosodás mellett tüneteket a kiindulási szintre történő (szérum kreatininszint ≤ ULN) csökkenésig monitorozni kell.

• Ha a CPK- és a szérum kreatininszint

visszatér a kiindulási szintre, a kezelés minden második nap, 200 mg-os dózisban történő újrakezdése mérlegelendő, a CPK-szintet 2 hónapig hetente, majd azt követően havonta mérni kell. Ellenkező esetben a kezelést végleg abba kell hagyni.

• A dózismódosításra vonatkozó fenti ajánlások a National Cancer Institute (USA) által készített,

a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumain (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (4.03 verzió) alapulnak. A CTCAE a nemkívánatos események standard klasszifikációja, és a daganatellenes kezelésre alkalmazott gyógyszerek értékelésére alkalmazzák. ULN: a normálérték felső határa Egyéb dózismódosítások A súlyos vagy nem tolerálható mellékhatások kezeléséhez az adagolás átmeneti felfüggesztésére (a dózis későbbi csökkentésével vagy anélkül) vagy végleges abbahagyására lehet szükség. Amikor az adagolás felfüggesztése szükséges, akkor a mellékhatás ≤ 1. fokozatúra történő enyhülése után az Odomzo-kezelés ugyanazzal a dózissal való ismételt elkezdése mérlegelendő. Ha dóziscsökkentés szükséges, akkor a dózist másnaponként 200 mg-ra kell csökkenteni. Ha a másnaponkénti adagolásra történő váltást követően ugyanaz a gyógyszer okozta mellékhatás jelentkezik, és nem javul, az Odomzo-kezelés abbahagyása mérlegelendő. A szonidegib hosszú felezési ideje miatt a szonidegib-kezelés felfüggesztésének vagy módosításának a különböző nemkívánatos reakciókra gyakorolt teljes hatása várhatóan rendszerint néhány hét múlva következik be (lásd 5.2 pont).

A kezelés időtartama A klinikai vizsgálatokban az Odomzo-kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig folytatták. A kezelés megszakítását az individuális tolerabilitásnak megfelelően legfeljebb 3 hétre engedélyezték. A kezelés folytatásának előnyét rendszeresen értékelni kell, a kezelés optimális időtartamának meghatározásával, ami minden egyes betegnél eltérő lehet. Különleges betegcsoportok Vesekárosodásban szenvedő betegek A szonidegibet kifejezetten a vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó farmakokinetikai vizsgálatban nem vizsgálták. A rendelkezésre álló adatok alapján a szonidegib veséken keresztül történő eliminációja elhanyagolható. Egy populációs farmakokinetikai analízis azt találta, hogy az enyhe vagy közepes súlyos vesekárosodásnak nem volt jelentős hatása a szonidegib látszólagos clearance-ére (CL/F), ami arra utal, hogy a vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem állnak rendelkezésre hatásossági és biztonságossági adatok. Májkárosodásban szenvedő betegek Májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Idősek (≥65 év) A 65 éves és idősebb betegeknél a biztonságosságára és hatásosságára vonatkozó adat nem utal arra, hogy ezeknél a betegeknél dózismódosítás szükséges (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az Odomzo biztonságosságát és hatásosságát basalsejtes carcinomában szenvedő, 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az Odomzo szájon át történő alkalmazásra való. A kapszulákat egészben kell lenyelni. Tilos azokat szétrágni vagy összetörni. A kapszulákat a teratogenitás kockázata miatt tilos szétnyitni (lásd 5.3 pont). Az étkezéssel közbeni bevételkor kialakuló magasabb szonidegib-expozíció miatt jelentkező nemkívánatos reakciók megnövekedett kockázatának megelőzése érdekében az Odomzo-t legalább két órával étkezés után, és legalább egy órával a következő étkezés előtt kell bevenni (lásd 5.2 pont). Ha a kezelés alatt hányás jelentkezik, akkor nem megengedett, hogy a következő tervezett dózis előtt a beteg ismételten bevegyen egy dózist. Ha egy adag kimarad, azt, amint felismerésre kerül, be kell venni, kivéve akkor, ha a tervezett bevételi idő óta már több mint hat óra eltelt. Ebben az esetben a betegnek várnia kell, és a következő tervezett dózist kell bevennie.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Terhesség és szoptatás (lásd 4.4 és 4.6 pont). Fogamzóképes nők, akik nem tesznek eleget az Odomzo terhességmegelőzési programban foglaltaknak (lásd 4.4 és 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az izomrendszerrel összefüggő nemkívánatos reakciók A II. fázisú pivotális vizsgálatban izomspasmust, myalgiát, myopathiát és CPK-szint emelkedést észleltek. A napi 200 mg Odomzo-val kezelt betegek többségénél, akiknek 2. vagy magasabb fokozatú CPK-szint emelkedésük volt, a CPK-szint emelkedés előtt izomtünetek alakultak ki. A legtöbb betegnél az izomtünetek és CPK-szint emelkedés megfelelő kezelés mellett megszűnt. Minden, az Odomzo-kezelést elkezdő beteget tájékoztatni kell az izomrendszerrel összefüggő nemkívánatos reakciók kockázatáról, beleértve a rhabdomyolysis lehetőségét is. Utasítani kell őket, hogy azonnal jelentsenek minden, az Odomzo-kezelés alatt kialakuló, megmagyarázhatatlan izomfájdalmat, izomérzékenységet vagy izomgyengeséget, vagy azt, ha a tünetek a kezelés abbahagyását követően is fennmaradnak. A CPK-szintet a kezelés elkezdése előtt, és azt követően, amikor az klinikailag indokolt, például ha izomrendszerrel összefüggő tünetekről számolnak be, ellenőrizni kell. Ha CPK-szint klinikailag jelentős emelkedését észlelik, a vesefunkciót értékelni kell (lásd 4.2 pont). A dózis módosítására vagy a kezelés megszakítására vonatkozó irányelveket követni kell (lásd 4.2 pont). A magas fokozatú CPK-szint emelkedés esetén a helyi orvosi gyakorlat és kezelési irányelvek szerinti ellátás, szupportív terápia mérlegelendő, beleértve a megfelelő hidratáltság biztosítását is. A betegek állapotát szorosan monitorozni kell az izomrendszerrel összefüggő tünetek észlelése érdekében, ha az Odomzo-t olyan, bizonyos gyógyszerekkel kombinálva alkalmazzák, amelyek növelhetik az izomtoxicitás kialakulásának potenciális kockázatát (például CYP3A4-inhibitorok, klorokvin, hidroxiklorokvin, fibrinsav-származékok, penicillamin, zidovudin, niacin és HMG-CoA-reduktáz gátlók) (lásd 4.5 pont). A neuromuscularis betegségekben szenvedő betegeket (pl. gyulladásos myopathiák, izomdystrophia, amyotrophiás lateral sclerosis, spinalis muscularis atrophia) az izomtoxicitás fokozott kockázata miatt szorosan monitorozni kell. Embryofoetalis halálozás vagy súlyos, veleszületett rendellenességek Az Odomzo embryofoetalis halálozást vagy súlyos veleszületett rendellenességeket okozhat, ha terhes nőknek adják. Hatásmechanizmusa alapján állatkísérletekben kimutatták, hogy a szonidegib teratogén és foetotoxicus. Az Odomzo-t tilos terhes nőknek adni, és tilos a kezelés alatt és a kezelés befejezése után 20 hónapig teherbe esniük. A fogamzóképes nő definiálásának kritériumai A fogamzóképes nő az Odomzo terhességmegelőzési programban meghatározottak szerint olyan, szexuálisan érett nő, aki(nek):

• a megelőző 12, egymást követő hónap alatt bármikor menstruált,
• nem esett át hysterectomián vagy bilateralis oophorectomián, vagy nincs orvosilag igazolt.

végleges, korai petefészekelégtelensége,

• nincs XY genotípusa, Turner-szindrómája vagy uterus agenesise,
• daganatellenes kezelést követően, beleértve az Odomzo-kezelést is, amenorrhoeássá válik.

Tanácsadás Fogamzóképes nőknek Az Odomzo ellenjavallt az olyan fogamzóképes nőknek, akik nem tesznek eleget az Odomzo terhességmegelőzési programban foglaltaknak. A fogamzóképes nőnek meg kell értenie, hogy:

• az Odomzo teratogén kockázatot jelent a meg nem született gyermek számára;

• tilos Odomzo-t szednie, ha terhes, vagy ha terhességet tervez;
• az Odomzo-kezelés elkezdése előtti 7 napon belül egy egészségügyi szakember által elvégzett,

negatív terhességi teszttel kell rendelkeznie;

• a terhességi tesztjének a kezelés alatt minden hónapban negatívnak kell lennie, még akkor is, ha

amenorrhoeássá vált;

•	a kezelés alatt és az utolsó dózis bevétele után 20 hónapig tilos teherbe esnie;
•	képesnek kell lennie betartani a hatékony fogamzásgátló intézkedéseket;
•	az Odomzo szedésének ideje alatt kétféle javasolt fogamzásgátlást kell alkalmaznia (lásd a

„Fogamzásgátlás” részt alább és a 4.6 pontban), kivéve, ha vállalja, hogy nem vesz részt nemi aktusban (absztinencia);

• el kell mondania az egészségügyi szakembernek, ha az alábbiak bármelyike előfordul a kezelés

alatt és az utolsó dózis utáni 20 hónap alatt:

o	teherbe esik, vagy bármilyen okból azt hiszi, hogy terhes lehet,
o	kimaradt a várt menstruációs ciklusa,
o	abbahagyja a fogamzásgátlás alkalmazását, kivéve, ha vállalja, hogy nem vesz részt nemi

aktusban (absztinencia), o változtatnia kell a fogamzásgátló módszeren,

• az Odomzo-kezelés alatt és az utolsó dózis bevétele után 20 hónapig tilos szoptatnia.

Férfiaknak A szonidegib átjuthat az ondófolyadékba. A magzati expozíció lehetőségének elkerülése érdekében a férfi betegnek meg kell értenie, hogy:

• az Odomzo teratogén kockázatot jelent a meg nem született gyermek számára, ha a férfi

védekezés nélkül folytat szexuális tevékenységet egy terhes nővel;

• mindig alkalmaznia kell a javasolt fogamzásgátlást (lásd a „Fogamzásgátlás” részt alább és a

4.6 pontban);

• el kell mondania a kezelőorvosának, ha, miközben a férfi Odomzo-t szed, vagy az utolsó dózis

bevételét követő 6 hónapon belül a nőpartnere teherbe esik. Az egészségügyi szakembereknek Az egészségügyi szakembereknek oktatniuk kell a betegeket, hogy megértsék és tudomásul vegyék az Odomzo terhességmegelőzési program összes feltételét. Fogamzásgátlás Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek két javasolt fogamzásgátló módszert, köztük egy nagyon hatásos módszert és egy mechanikus fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, amíg Odomzo-t szednek és a kezelés befejezése után is 20 hónapon át (lásd 4.6 pont). Férfiak A férfi betegeknek, még azoknak is, akiknek vasectomiájuk volt, mindig óvszert (spermicidet tartalmazót, ha az elérhető) kell használniuk, amíg Odomzo-t szednek, és 6 hónapig a kezelés befejezése után, amikor nőpartnerükkel folytatnak szexuális aktust (lásd 4.6 és 5.3 pont). Terhességi teszt A fogamzóképes nők terhességi státuszát az Odomzo-kezelést megelőző 7 napon belül és a kezelés alatt havonként meg kell állapítani, egy egészségügyi szakember által végzett teszttel. A terhességi teszt minimális szenzitivitása 25 mNE/ml kell legyen, a helyi lehetőségek szerint. Terhesség esetén a kezelést tilos elkezdeni. A kezelés alatt kialakuló terhesség esetén az Odomzo adását azonnal abba kell hagyni (lásd 5.3 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél az Odomzo-kezelés alatt amenorrhoea alakul ki, a kezelés ideje alatt folytatni kell a terhességi tesztek havonkénti elvégzését.

Felírási és kiadási megszorítások fogamzóképes nők esetén Az Odomzo első felírásának és kiadásának a negatív terhességi teszttől számított 7 napon belül kell megtörténnie. Az Odomzo csak 30 napos kezelésre írható fel, és a kezelés folytatásához új recept szükséges. Oktatóanyag Annak érdekében, hogy segítsék az egészségügyi szakembereket és a betegeket, hogy elkerüljék az embryonalis és foetalis Odomzo-expozíciót, a forgalomba hozatali engedély jogosultja oktatóanyagot bocsát majd rendelkezésre (Odomzo terhességmegelőzési program), hogy még inkább tudatosítsa a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatos potenciális kockázatokat. Véradás A betegeket utasítani kell arra, hogy ne adjanak vért, amíg Odomzo-t szednek, és a kezelés befejezése után legalább 20 hónapig. Spermadonáció A férfi betegek, amíg Odomzo-t szednek, és a kezelés befejezése után legalább 6 hónapig nem adhatnak spermát. Az epifízis korai fúziója Hedgehog (Hh) szignalizációs útvonalat gátló gyógyszereknek kitett gyermek- és serdülőkorú betegeknél az epifízis korai fúziójáról számoltak be. Egyes esetekben a fúzió a gyógyszer abbahagyása után progrediált (lásd 4.8 pont). Kölcsönhatások Az erős CYP-induktorokkal (pl. rifampicin, karbamazepin vagy fenitoin) végzett egyidejű kezelést kerülni kell, mivel a szonidegib csökkent plazmakoncentrációjának és csökkent hatásosságának kockázata nem zárható ki (lásd még 4.5 pont). Cutan laphámsejtes carcinoma (cuSCC) Az előrehaladott basalsejtes carcinomában szenvedő betegeknél magasabb lehet a cutan laphámsejtes carcinoma kialakulásnak a kockázata. Az Odomzo-val kezelt, előrehaladott basalsejtes carcinomában szenvedő betegeknél cutan laphámsejtes carcinoma eseteket jelentettek. Nem határozták meg, hogy a cutan laphámsejtes carcinoma összefügg-e az Odomzo-kezeléssel. Ezért az összes beteget rutinszerűen monitorozni kell az Odomzo szedésének ideje alatt, és a cutan laphámsejtes carcinomát a kezelési standard szerint kell kezelni. További óvintézkedések A betegeket utasítani kell arra, hogy soha ne adják oda ezt a gyógyszert más személynek. Minden, a kezelés végén felhasználatlanul maradt kapszulának a megsemmisítését a betegnek a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani (például a kapszulákat a gyógyszerészéhez vagy az orvosához visszavinni). Segédanyagok Az Odomzo kapszula laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A szonidegib elsősorban a CYP3A4 által végzett metabolizmuson megy keresztül, és a CYP3A4 erős inhibitorainak vagy induktorainak egyidejű alkalmazása jelentősen növelheti vagy csökkentheti a szonidegib-koncentrációkat. Hatóanyagok, amelyek növelhetik a szonidegib plazmakoncentrációját Egészséges alanyoknál egyetlen, 800 mg-os szonidegib dózisnak az erős CYP3A-inhibitor ketokonazollal (naponta kétszer 200 mg 14 napig) történő együttes alkalmazása a szonidegib AUC-értékének 2,25-szoros és Cmax-értékének 1,49-szoros emelkedését eredményezte, a szonidegibmonoterápiához képest. Az erős CYP3A4-inhibitorok hosszabb (pl. 14 napnál hosszabb) ideig tartó egyidejű alkalmazása a szimulációk alapján a szonidegib-expozíció nagyobb arányú változásához fog vezetni. Ha egy erős CYP3A-inhibitor egyidejű alkalmazása szükséges, akkor a szonidegib dózisát másnaponként 200 mg-ra kell csökkenteni. Az erős CYP3A-inhibitorok közé tartozik, de nem kizárólag a ritonavir, szakvinavir, telitromicin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol és nefazodon. A betegek állapotát gondosan monitorozni kell a nemkívánatos események észlelése érdekében, ha ezeknek a szereknek valamelyikét a szonidegibbel együtt alkalmazzák. Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a szonidegib plazmakoncentrációját Egészséges alanyoknál egyetlen, 800 mg-os szonidegib adagnak az erős CYP3A-induktor rifampicinnel (naponta 600 mg 14 napig) történő együttes alkalmazása a szonidegib AUC-értékének 72%-os és Cmax-értékének 54%-os csökkenését eredményezte, a szonidegib önmagában történő adásához képest. A szonidegib és erős CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazása csökkenti a szonidegib plazmakoncentrációját. Az erős CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ezek közé tartoznak, de nem kizárólag a karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifabutin, rifampicin és a közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum). Ha egy erős CYP3A4-induktort egyidejűleg kell alkalmazni a szonidegibbel, akkor a szonidegib napi dózisának 400-800 mg-ra történő emelése mérlegelendő. A farmakokinetikai adatok alapján ez a szonidegib dózis, ha az induktorral történő egyidejű kezelés nem hosszabb, mint 14 nap, várhatóan abba a tartományba korrigálja az AUC-t, amit induktorok nélkül észleltek. Hosszabb ideig tartó egyidejű kezelés az induktorral nem javasolt, mert a szonidegib-expozíció csökkenni fog, és ez ronthatja a hatásosságot. Ha az erős induktor adását abbahagyják, annak a szonidegib-dózisnak az adását kell újra elkezdeni, amit az erős induktor előtt alkalmaztak. Egy klinikai vizsgálatból származó eredmények a szonidegib-expozíció változását (az AUC 32%-os és a Cmax 38%-os csökkenését) igazolták egyetlen 200 mg-os Odomzo-dózis és napi 40 mg ezomeprazol (egy protonpumpa-inhibitor) 6 napig történő egyidejű alkalmazása után, egészséges vizsgálati alanyoknál. Ez a kölcsönhatás várhatóan klinikailag nem jelentős. A szonidegib más gyógyszerekre gyakorolt hatásai A szonidegib a CYP2B6 és a CYP2C9 kompetitív inhibitora in vitro. Azonban, daganatos betegeknél végzett gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatási vizsgálat azt mutatja, hogy a bupropion (CYP2B6szubsztrát) és a warfarin (CYP2C9-szubsztrát) szisztémás expozíciója nem változott a szonidegib együttes adásakor. A szonidegib az emlőrák rezisztencia protein (BCRP) inhibitora is (IC50 ~1,5 µM). A BCRP transzporter szubsztrátokat egyidejűleg alkalmazó betegeket gondosan monitorozni kell a gyógyszer okozta mellékhatások észlelése érdekében. Azokat a hatóanyagokat, amelyek szűk terápiás tartományú BCRP-szubsztrátok (pl. metotrexát, mitoxantron, irinotekán, topotekán) kerülni kell. Hatóanyagok, amelyek fokozhatják az izomrendszerrel összefüggő nemkívánatos reakciókat Az átfedő toxicitások miatt azoknál az Odomzo-t szedő betegeknél, akik olyan gyógyszereket is szednek, amelyekről ismert, hogy emelik az izomrendszerrel összefüggő toxicitás kockázatát, nagyobb lehet az izomrendszerrel összefüggő nemkívánatos reakciók kialakulásának kockázata. Ha izomtünetek alakulnak ki, a betegeket szorosan monitorozni, és a dózis módosítását mérlegelni kell.

A II. fázisú pivotális vizsgálatban 12 (15,2%) olyan beteget kezeltek 200 mg Odomzo-val, aki egyidejűleg HMG-CoA-reduktáz-gátlókat is szedett (9 szedett pravasztatint, 3 szedett nem pravasztatin HMG-CoA-reduktáz-gátlót, köztük rozuvasztatint és szimvasztatint). Ezek közül a betegek közül 7-nek (58,3%) volt legfeljebb 1. fokozatú izomtünete, míg a HMG-CoA-reduktázgátlókat nem szedő betegek közül 43 (64,1%) tapasztalt legfeljebb 3. fokozatú tüneteket. A HMG-CoA-reduktáz-gátlókat szedő beteg közül egy sem észlelt 3./4. fokozatú CPK-szint-emelkedést, szemben 6 (9,0%), HMG-CoA-reduktáz-gátlót nem szedő beteggel. Kölcsönhatások ételekkel A szonidegib biohasznosulása táplálék jelenlétében emelkedett (lásd 5.2 pont). Az Odomzo-t legalább két órával étkezés után, és legalább egy órával a következő étkezés előtt kell bevenni.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők A szonidegib embryofoetalis halálozást vagy súlyos veleszületett rendellenességeket okozó kockázata miatt az Odomzo-t szedő nőknek tilos terhesnek lenniük vagy teherbe esniük a kezelés alatt és a kezelés befejezése után még 20 hónapig (lásd 4.4 pont). Az Odomzo ellenjavallt az olyan fogamzóképes nőknél, akik nem tesznek eleget az Odomzo terhességmegelőzési programban foglaltaknak (lásd 4.3 pont). Terhesség és kimaradt menstruációs ciklusok esetén Ha a beteg teherbe esik, kimarad egy menstruációs ciklusa vagy bármilyen okból feltételezi, hogy terhes lehet, akkor azonnal értesítenie kell a kezelőorvosát. Az Odomzo-kezelés alatt a menstruáció tartós kimaradásakor az orvosi vizsgálatig és az eredmény megerősítéséig azt kell feltételezni, hogy ez terhességre utal. Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőnek képesnek kell lennie betartani a hatékony fogamzásgátló intézkedéseket. Az Odomzo-kezelés alatt és az utolsó dózis után 20 hónapig a nőknek kétféle javasolt fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, köztük egy nagyon hatásos módszert és egy mechanikus fogamzásgátló módszert. Azoknak a fogamzóképes nőknek, akiknek a ciklusa rendszertelen vagy megszűnt, az összes, hatékony fogamzásgátlásra vonatkozó tanácsot követniük kell. Férfiak Nem ismert, hogy a szonidegib megtalálható-e az ondófolyadékban. A férfiak nem szabad gyermeket nemzeniük, és nem adhatnak spermát, amíg Odomzo-t szednek, és a kezelés befejezése után legalább 6 hónapig. A terhesség alatti potenciális foetalis expozíció elkerülése érdekében még azoknak a férfi betegeknek is, akiknek vasectomiájuk volt, ha női partnerükkel nemi életet élnek, mindig óvszert kell használniuk (spermicidet tartalmazót, ha az elérhető), amíg Odomzo-t szednek, és az utolsó dózis után még 6 hónapig. Az alábbiak a nagyon hatásos módszerek javasolt formái:

•	tuba sterilizáció;
•	vasectomia;
•	intrauterin fogamzásgátló eszköz (IUD).

Az alábbiak a javasolt, mechanikus fogamzásgátló módszerek:

• bármilyen férfi óvszer (spermicides, ha az elérhető);
• hüvelyi pesszárium (spermicides, ha az elérhető).

Terhesség A szonidegib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során teratogenitást és foetotoxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az Odomzo terhesség alatt ellenjavallt. Szoptatás Nem ismert, hogy a szonidegib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A szoptatott újszülötteknél/csecsemőknél a szonidegib által okozott súlyos gyógyszermellékhatások, például a súlyos fejlődési rendellenességek lehetősége miatt az Odomzo-t szedő nőknek a kezelés alatt és a kezelés befejeződése után 20 hónapig tilos szoptatniuk (lásd 5.3 pont). Termékenység A patkányoknál és kutyáknál végzett vizsgálatokból származó adatok azt mutatják, hogy az Odomzo-kezelés mellett a hím és a nőstény termékenység irreverzibilisen károsodhat (lásd 5.3 pont). Ezen kívül a klinikai vizsgálatokban a fogamzóképes nőknél amenorrhoeát figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Az Odomzo-kezelés megkezdése előtt a fogamzóképes nőkkel meg kell beszélni a termékenység megőrzésére vonatkozó stratégiákat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Odomzo nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A II. fázisú, pivotális vizsgálat összesen 229, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló basalsejtes carcinomában szenvedő felnőtt betegnél értékelte az Odomzo biztonságosságát. A betegeket napi 200 mg Odomzo-val (n = 79) vagy napi 800 mg Odomzo-val (n = 150) kezelték. A kezelés medián időtartama 11,0 hónap volt a javasolt, 200 mg-os dózisú Odomzo-val kezelt betegeknél (szélsőértékek: 1,3 - 41,3 hónap). A kezelés ideje alatt vagy az utolsó dózis bevételét követő 30 napon belül egy haláleset fordult elő a metasztatizáló basalsejtes carcinomában vagy a lokálisan előrehaladott basalsejtes carcinomában szenvedő, 200 mg Odomzo-t szedő betegeknél. A 200 mg Odomzo-val kezelt betegek ≥10%-ánál kialakuló, leggyakoribb, gyógyszer okozta mellékhatások a következők voltak: izomspasmus, alopecia, dysgeusia, fáradtság, hányinger, musculoskeletalis fájdalom, hasmenés, testtömeg-csökkenés, étvágycsökkenés, myalgia, hasi fájdalom, fejfájás, fájdalom, hányás és pruritus. A 200 mg Odomzo-val kezelt betegek ≥2%-ánál kialakuló, leggyakoribb, gyógyszer okozta 3./4. fokozatú mellékhatások a következők voltak: fáradtság, testtömeg-csökkenés és izomspasmus. A jelentett, gyógyszer okozta mellékhatásoknál (2. táblázat) a gyakoriság nagyobb volt a 800 mg Odomzo-t szedő betegeknél, mint a 200 mg Odomzo-t szedő betegeknél, kivéve a musculoskeletalis fájdalmat, a hasmenést, a hasi fájdalmat, a fejfájást és a pruritust. Ez igaz volt még a 3./4. fokozatú mellékhatásokra is, kivéve a fáradtságot. A gyógyszer okozta mellékhatások táblázatos felsorolása A javasolt dózis alkalmazásakor, a II. fázisú, pivotális klinikai vizsgálatban észlelt, gyógyszer okozta mellékhatások (2. táblázat) a MedDRA 18 verziója szerinti szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások gyakoriság

szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Emellett minden egyes, gyógyszer okozta mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint (CIOMS III) kerül megadásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg).

2. táblázat A II. fázisú, pivotális vizsgálatban észlelt gyógyszer okozta mellékhatások

Elsődleges szervrendszeri kategória Gyakoriság, minden fokozat

Preferált kifejezés 200 mg

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Csökkent étvágy Nagyon gyakori Dehidráció Gyakori

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Dysgeusia Nagyon gyakori Fejfájás Nagyon gyakori

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hányinger	Nagyon gyakori
Hasmenés	Nagyon gyakori
Hasi fájdalom	Nagyon gyakori
Hányás	Nagyon gyakori
Dyspepsia	Gyakori
Székrekedés	Gyakori
Gastro-oesophagealis refluxbetegség	Gyakori

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Alopecia	Nagyon gyakori
Pruritus	Nagyon gyakori
Bőrkiütés	Gyakori
Kóros szőrnövekedés	Gyakori

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Izomgörcsök	Nagyon gyakori
Musculoskeletalis fájdalom	Nagyon gyakori
Myalgia	Nagyon gyakori
Myopathia	Gyakori

(izomfáradtság vagy izomgyengeség)

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Amenorrhoea* Nagyon gyakori

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Fáradtság Nagyon gyakori Fájdalom Nagyon gyakori

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Testtömeg-csökkenés Nagyon gyakori

• A 200 mg Odomzo-t kapó 79 beteg közül 5 nő volt fogamzóképes. Közülük amenorrhoeát

1 betegnél figyeltek meg (20%). Klinikailag jelentős laboratóriumi eltérések A 200 mg Odomzo-val kezelt betegeknél ≥5%-os előfordulási gyakorisággal kialakuló, leggyakrabban jelentett, 3./4. fokozatú laboratóriumi eltérések a következők voltak: lipáz szintjének emelkedése és CPK-szint emelkedése (3. táblázat).

3. táblázat Laboratóriumi eltérések*

Gyakoriság, minden fokozat

Laboratóriumi vizsgálatok 200 mg

Haematologiai paraméterek

Csökkent haemoglobinszint Nagyon gyakori Csökkent lymphocytaszám Nagyon gyakori

Biokémiai paraméterek

Emelkedett kreatininszint a vérben	Nagyon gyakori
Emelkedett szérum kreatin-foszfokinázszint (CPK)	Nagyon gyakori
Emelkedett vércukorszint	Nagyon gyakori
Emelkedett lipázszint	Nagyon gyakori

Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz Nagyon gyakori (ALAT/GPT) Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz Nagyon gyakori (ASAT/GOT) Emelkedett amilázszint Nagyon gyakori

• A legrosszabb, kezelés utáni laboratóriumi érték alapján, tekintet nélkül a kiindulási értékre, a

nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai (Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE) 4.03-as verziója szerint osztályozva. Egyes kiválasztott, gyógyszer okozta nemkívánatos reakciók leírása Izomrendszerrel összefüggő nemkívánatos reakciók, beleértve a CPK-szint emelkedését is Az izomtoxicitás a klinikailag leginkább jelentős mellékhatás, amit a szonidegibet kapó betegeknél jelentettek, és a Hedgehog (Hh) szignalizációs útvonalat gátló gyógyszerek gyógyszercsoportra jellemző hatásának tartják. A II. fázisú, pivotális vizsgálatban az izomspasmus volt a leggyakoribb, izomrendszerrel összefüggő nemkívánatos reakció, és kevesebb betegnél számoltak be róla a 200 mg Odomzo-t kapó csoportban (54%), mint a 800 mg Odomzo-t kapó csoportban (69%). A vér CPK-szint 3./4. fokozatú emelkedéséről számoltak be a 200 mg Odomzo-t szedő betegek 8%-ánál. A betegek többségénél, akiknek 2. vagy magasabb fokozatú CPK-szint emelkedésük volt, a CPK-szint emelkedés előtt izomtünetek alakultak ki. Ezeknél a betegeknél a CPK laboratóriumi értékek 2. fokozatúra vagy magasabb súlyosságúra történő emelkedésének megjelenéséig eltelt medián időtartam 12,9 hét volt (tartomány 2 - 39 hét) az Odomzo-kezelés elkezdése után, és a megszűnéséig (a normalizálódásig vagy az 1. fokozatúra történő csökkenésig) eltelt medián időtartam 12 nap volt (95%-os CI: 8 - 14 nap). Egy, 200 mg Odomzo-t kapó betegnél észleltek izomtüneteket és a CPK-szintnek a normálérték felső határa 10-szeresét meghaladó emelkedését, szemben a 6, 800 mg Odomzo-t kapó beteggel. A II. fázisú, pivotális vizsgálatban nem számoltak be igazolt rhabdomyolysis esetekről (meghatározása szerint a CPK-szint a kezelés előtti vagy a kiindulási szintnek a több mint 10-szerese, vagy a normálérték felső határának több mint 10-szerese, ha a kiindulási szintet nem jelentették, plusz a szérum kreatininszintnek a kezelés előtti vagy a kiindulási szinthez viszonyított, 1,5-szeres emelkedése). Ugyanakkor egy nem pivotális vizsgálatban a 800 mg Odomzo-val kezelt betegek esetén egy igazolt esetről számoltak be. Amenorrhoea A II. fázisú, pivotális vizsgálatban a napi egyszeri 200 mg vagy 800 mg Odomzo-kezelést kapó 14, akár fogamzóképes, akár fogamzóképes korú, de tuba ligatióval sterilizált nő közül 2-nél (14,3%) alakult ki amenorrhoea. Gyermek és serdülők Gyermekek és serdülők esetében a biztonságosságot a CLDE225X2104 jelű vizsgálatban részt vevő 16 felnőtt és 60 gyermek és serdülő, valamint a CLDE225C2301 jelű vizsgálatban részt vevő 16

felnőtt és 2 gyermek és serdülő adatai alapján értékeltük. Az X2104 jelű vizsgálatban a szonidegibexpozíció medián időtartama felnőttek esetében 97 nap (34–511 nap), gyermekek és serdülők esetében pedig 55 nap (2–289 nap) volt. A C2301 jelű vizsgálatban a szonidegib-expozíció medián időtartama felnőttek esetében 2,8 hónap (0,4–33,2 hónap), gyermekek és serdülők esetében pedig 3,5 hónap (1,3– 5,7 hónap) volt. A szonidegib C2301 és X2104 jelű vizsgálatok során megfigyelt toxicitása megegyezett a basalsejtes karcinómában szenvedő betegek kezelése során jelentett toxicitással. A gyermekek és serdülők esetében jelentett, a szonidegibbel összefüggő toxicitás hasonló volt a felnőtteknél jelentett toxicitási eredményekkel, azzal a kivétellel, hogy a gyermekeknél és serdülőknél ritkábban fordult elő izomtoxicitás (pl. gyermekeknél és serdülőknél csupán 16,7%-ban, felnőtteknél pedig 50%-ban volt megfigyelhető emelkedett CK-koncentráció az X2104 jelű vizsgálatban), illetve ugyancsak ritkábban volt megfigyelhető posztnatális fejlődési toxicitás, különösen elhúzódó expozíció esetén (jelentett esetek: epifízis porc rendellenessége ujjnál, térdporc alatti szövet kondenzációja növekedési lemezénél, femur disztális physisének rendellenességei, chondropathia, fog törése). Az epifízis korai fúziója A klinikai vizsgálatokban szonidegibbel kezelt gyermekeknél és serdülőknél három esetben (egy porckárosodás, egy epifízisrendellenesség és egy epifízistörés) az epifízis növekedési lemezének rendellenességéről számoltak be, de a szonidegibbel való ok-okozati összefüggést nem lehetett egyértelműen megállapítani. A Hh (Hedgehog) szignalizációs útvonalat gátló gyógyszereknek kitett gyermekeknél és serdülőknél az epifízis korai fúziójáról számoltak be. Az Odomzo gyermekeknél és serdülőknél nem alkalmazható, mivel a biztonságosság és a hatásosság ebben a betegcsoportban nem bizonyított. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A dóziseszkalációs vizsgálatokban az Odomzo-t legfeljebb 3000 mg-os dózisokban adták naponta egyszer, per os. Minden túladagolás esetén a betegeket szorosan monitorozni kell a nemkívánatos események észlelése érdekében, és megfelelő szupportív intézkedéseket kell tenni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, egyéb daganatellenes szerek, ATC kód: L01XJ02 Hatásmechanizmus A szonidegib a Hh (Hedgehog) szignalizációs útvonal egy oralisan biohasznosuló inhibitora. A Smoothened-hez (Smo), egy, a G-proteinhez kapcsolt, receptorszerű molekulához kötődik, ami pozitívan regulálja a Hh útvonalat, és végül aktiválja és felszabadítja a glioma-asszociált onkogén (GLI) transzkripciós faktorokat, amelyek indukálják a proliferációban, a differenciálódásban és a túlélésben résztvevő Hh célgének transzkripcióját. Az aberráns Hh szignalizációt a különböző típusú daganatok, köztük a basalsejtes carcinoma pathogenezisével hozták összefüggésbe. A szonidegib Smo-hoz történő kötődése gátolni fogja a Hh szignalizációt, és ennek következtében blokkolni fogja a szignáltranszdukciót.

Farmakodinámiás hatások A szonidegib plazmakoncentráció-QTc-analízis azt mutatta, hogy a QTc-emelkedésre vonatkozó egyoldalas 95%-os konfidenciaintervallum felső határa 5 msec alatt volt a dinamikus egyensúlyi állapotú, napi 800 mg-os dózis adásakor kialakuló Cmax esetén, ami a javasolt 200 mg-os dózis melletti plazma-expozíció 2,3-szeresét okozza. Ezért az Odomzo terápiás dózisai várhatóan nem okoznak klinikailag jelentős QTc-megnyúlást. Továbbá, a terápiás dózisokkal elért fenti szonidegib plazmakoncentrációk nem társultak életveszélyes arrhythmiákkal vagy torsades de pointes-szal. A tumorválasz a 200 mg és 800 mg közötti dózistartományban független volt az Odomzo dózistól vagy a plazmakoncentrációtól. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az Odomzo két dózisszintjével (naponta egyszer 200 mg vagy 800 mg) egy II. fázisú, randomizált, kettős vak vizsgálatot végeztek 230 olyan betegnél, akiknek vagy lokálisan előrehaladott basalsejtes carcinomájuk (laBCC) (n=194) vagy metasztatizáló basalsejtes carcinomájuk volt (mBCC) (n=36). A 230 beteg közül 16-nál volt a diagnózis Gorlin-szindróma (15 laBCC és 1 mBCC). Azokat a felnőtt (≥18 éves), lokálisan előrehaladott basalsejtes carcinomában vagy metasztatizáló basalsejtes carcinomában szenvedő betegeket, akik nem voltak alkalmasok sugárkezelésre, műtétre vagy egyéb, lokális kezelésekre, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig napi 200 mg vagy 800 mg Odomzo-ra randomizálták. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a lokálisan előrehaladott basalsejtes carcinomás betegeknél a válaszadást értékelő módosított kritériumok szolid tumoros betegeknél (modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumours - mRECIST) alkalmazásával mért, és a metasztatizáló basalsejtes carcinomás betegeknél a RECIST 1.1 alapján mért objektív válaszarány volt, központi értékeléssel meghatározva. A másodlagos végpontok közé tartozott a válasz időtartama, a tumorválaszig eltelt idő és a progressziómentes túlélés (progression free survival - PFS) a lokálisan előrehaladott basalsejtes carcinomás betegeknél az mRECIST szerint és a metasztatizáló basalsejtes carcinomás betegeknél a RECIST 1.1 szerint, központi értékeléssel meghatározva. A lokálisan előrehaladott basalsejtes carcinomás betegeknél a független felülvizsgáló bizottság (Independent Review Committee - IRC) a kompozit teljes választ a központilag értékelt, mRECIST szerinti MRI vizsgálatokból, digitális klinikai fényképfelvételekből és kórszövettani leletekből integrálta. A lokálisan előrehaladott basalsejtes carcinomák esetén, ha a válaszreakció értékelését a lézió kifekélyesedésének, cystának és hegesedésnek/fibrosisnak a jelenléte nehezítette, minden alkalommal többszörös punch biopsziát vettek. Az MRI-n látható tumorválaszt a RECIST 1.1 alapján értékelték. A digitális klinikai fényképfelvételek alapján a válaszreakciót az Egészségügyi Világszervezet (World Health Organization - WHO) adaptált kritériumai szerint értékelték [részleges remisszió (PR, partial response): a lézió merőleges átmérőinek összege ≥50%-ot csökkent (sum of the product of perpendicular diameters - SPD); teljes remisszió (CR, complete response): az összes lézió eltűnése; progresszív betegség: a lézió merőleges átmérőinek összege ≥25%-ot nőtt]. A kompozit teljes remisszió kimondásához az értékeléshez használt összes modalitásnak tumormentességet kellett igazolnia. A 230 randomizált beteg közül 79 beteg kapott 200 mg Odomzo-t. Ebből a 79 betegből, 66 (83,5%) volt lokálisan előrehaladott basalsejtes carcinomás (laBCC) beteg (37 [46,8%] agresszív szövettannal és 29 [36,7%] nem agresszív szövettannal), és 13 (16,5%) volt metasztatizáló basalsejtes carcinomás (mBCC) beteg. A 200 mg Odomzo-t kapó összes beteg medián életkora 67 év volt (59,5% volt >65 éves), 60,8% volt férfi, és 89,9% volt fehér bőrű. A betegek többsége (laBCC 74%, mBCC 92%) kapott korábbi kezeléseket, köztük műtéten átesett (laBCC 73%, mBCC 85%), sugárkezelést kapott (laBCC 18%, mBCC 54%) és daganatellenes terápiákat kapott (laBCC 23%, mBCC 23%). A legfontosabb hatásossági eredmények központi értékelés és a helyi, vizsgálatot végző szerinti

értékelései a 4. táblázatban kerülnek bemutatásra.

4. táblázat A hatásosság áttekintése a teljes analízis halmazra vonatkozóan, központi

a

elemzés és helyi vizsgáló értékelése alapján

Odomzo 200 mg

Centrális Helyi, vizsgálatot végző

laBCC laBCC

N=66 N=66

Objektív válaszarány, n (%) 37 (56,1) 47 (71,2)

95%-os CI (43,3, 68,3) (58,7, 81,7) Legjobb teljes válaszreakció, n % b Teljes remisszió 3 (4,5) 6 (9,1) Részleges remisszió 34 (51,5) 41 (62,1) Állapotstabilizálódás 23 (34,8) 13 (19,7) Betegség progresszió 1 (1,5) 1 (1,5) Nem ismert 5 (7,6) 5 (7,6)

A tumorválaszig eltelt idő (hónapok)

Medián 4,0 2,5 95%-os CI (3,8, 5,6) (1,9, 3,7)

Válasz időtartama

Események száma* 11 22 Censored (elvett betegek száma) 26 25 Medián (hónap) 26,1 15,7 95%-os CI (NE) (12,0, 20,2) Eseménymentesség valószínűség (%), (95%-os CI)

6 hónap	86,4 (67,7, 94,7)	89,8 (74,8, 96,1)
9 hónap	74,9 (54,4, 87,2)	80,7 (63,5, 90,4)
12 hónap	64,9 (42,3, 80,4)	71,4 (53,1, 83,6)

Progressziómentes túlélés

Események száma* 16 28 Censored (elvett betegek száma) 50 38 Medián (hónap) 22,1 19,4 95%-os CI (NE) (16,6, 23,6) Progressziómentes túlélés valószínűség (%), (95%-os CI) 6 hónap 94,8 (84,6, 98,3) 94,7 (84,5, 98,3) 12 hónap 82,0 (66,7, 90,7) 75,5 (60,7, 85,4) a A teljes analízis halmaz tartalmazta az összes, randomizált beteget (beválasztás szerinti [intent-to-treat] populáció). b A CR definiálásához csak a negatív szövettani vizsgálati eredményt felhasználva azoknál a betegeknél, akiknél az egyéb modalitások (MRI vagy fénykép) alapján legalább PR volt, ez 21,2%-os CR arányt eredményezett. *Az esemény a betegség progresszióját vagy a bármilyen okból bekövetkező halálesetet jelenti. FAS: Teljes analízis halmaz. CI: konfidenciaintervallum. NE: nem becsülhető Az 1. ábra a cél lézió méretében a 200 mg-os dózis hatására bekövetkezett, központi értékelés szerinti legjobb változást mutatja az összes, lokálisan előrehaladott basalsejtes carcinomában szenvedő betegnél.

1. ábra A központi értékelés szerint a cél lézióban bekövetkezett, a kiindulási értékhez

viszonyított legjobb %-os változás a lokálisan előrehaladott basalsejtes carcinomás

betegeknél, a teljes analízis halmazra vonatkozóan A kiindulási értékhez viszonyított legjobb %-os

40 változás (cél lézió)

20

0

-20

-40

-60

-80

Reszponderek

(teljes

remisszió/részleges

remisszió)

Állapotstabilizálódás

Progresszív

betegség

-100 N

em ismert A betegek által jelentett eredményeket feltáró jellegű végpontként az Európai Rákkutató és Terápiás Szervezet Core 30 életminőség kérdőívével (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30 - EORTC QLQ-C30) és a hozzá kapcsolódó fej-nyak daganat specifikus modullal (head and neck cancer specific module - H&N35) értékelték. A betegek többsége a betegséggel összefüggő tüneteik, funkcióik és egészségi állapotuk változatlanul maradását és/vagy javulását tapasztalta. Az előre meghatározott, betegek által jelentett eredményskála romlásáig eltelt idő (ami >10 pontos romlást jelent, későbbi javulás nélkül) alapvetően a becsült progressziómentes túlélést tükrözte. A pivotális vizsgálatban a betegek 29,1%-a hagyta abba a kezelést nemkívánatos reakciók miatt, amelyek főként enyhék vagy közepesen súlyosak voltak (lásd 4.8 pont). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az Odomzo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől basalsejtes carcinomában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). A szonidegib hatásosságát és biztonságosságát két klinikai vizsgálatban, összesen 62 gyermek és serdülő bevonásával értékelték. A CLDE225X2104 jelű vizsgálat a szonidegib I/II. fázisú klinikai vizsgálata, amelyet visszatérő vagy refrakter medulloblastomában vagy más, feltehetően a Hedgehog (Hh) jelátviteli utat érintő daganatos betegségben szenvedő gyermekek és serdülők bevonásával végeztek. A CLDE225C2301 jelű vizsgálat egy olyan II. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykarú vizsgálat volt, amely a Hh-aktivált relabáló medulloblastomában szenvedő betegek szájon át történő szonidegib-kezelésének hatásosságát és biztonságosságát vizsgálta. A Hh-aktivált medulloblastoma kezelésére fókuszáló stratégiák számának nagymértékű növekedése ellenére az eredmények alapján a vizsgálat nem mutatott szignifikáns hatásosságot.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Egyetlen Odomzo-dózis (100 mg - 3000 mg) daganatos betegeknek történő, étkezésen kívüli adása után a csúcskoncentráció eléréséig szükséges medián időtartam (tmax) 2–4 óra volt. A szonidegib a 100 mg és 400 mg közötti dózistartományban a dózissal arányos AUC- és Cmax-emelkedést mutatott, de 400 mg felett az emelkedés a dózissal arányosnál kisebb. A populációs farmakokinetikai analízis alapján, ismételt adagolás mellett nem volt a clearance változására utaló bizonyíték, és dinamikus egyensúlyi állapotban, a dózistól függetlenül, a becsült akkumuláció 19-szeres volt. A dinamikus egyensúlyi állapot megközelítőleg 4 hónappal a szonidegib-kezelés elkezdése után került elérésre. A dinamikus egyensúlyi állapotú, átlagos Cmin a 200 mg esetén 830 ng/ml volt a daganatos betegeknél (tartomány 200–2400 ng/ml). Az éhomi állapothoz képest a 800 mg Odomzo Cmax-a 7,8-szeresére és AUC-je 7,4-szeresére emelkedett, amikor a dózist nagy zsírtartalmú étellel adták együtt. Az éhomi állapothoz képest a 200 mg Odomzo Cmax-a 2,8-szeresére és AUC-je 3,5-szeresére emelkedett, amikor a dózist könnyű étellel adták együtt. Az éhomi állapothoz képest a 200 mg Odomzo Cmax-a 1,8-szeresére és AUC-je 1,6-szeresére emelkedett, amikor az alkalmazás előtt 2 órával közepes zsírtartalmú étkezésre került sor. A 200 mg Odomzo alkalmazása után 1 órával elfogyasztott közepes zsírtartalmú étkezés mellett az éhomi állapothoz hasonló expozíció jelentkezett. Eloszlás Az Odomzo-t 100 mg és 3000 mg közötti dózistartományban per os kapott, 351 beteg populációs farmakokinetikai analízise alapján a dinamikus egyensúlyi állapotú látszólagos eloszlási térfogat (Vss/F) 9170 liter volt. A szonidegib dinamikus egyensúlyi állapotú szintje a bőrben 6-szor magasabb volt, mint a plazmában. A szonidegib in vitro nagymértékben (>97%) kötődött a humán plazmafehérjékhez (humán szérum albumin és alfa-1 savas glikoprotein), és a kötődés 1 ng/ml és 2500 ng/ml között nem volt koncentrációfüggő. In vitro adatok alapján a szonidegib nem P-gp-, BCRP- vagy multirezisztencia protein 2- (MRP2-) szubsztrát. A szonidegib a klinikailag releváns dózisokban nem gátolta az apicalis efflux-transzportereket, a P-gp-t vagy az MRP2-t, a hepaticus uptake-transzporter OATP1B1-et vagy OATP1B3-at, a renalis szerves anion uptake-transzporter OAT1-et és OAT3-at vagy a szerves kation uptake-transzporter OCT1-et vagy OCT2-t. Biotranszformáció A szonidegibet elsősorban a CYP3A4 metabolizálja. A változatlan szonidegib a keringő radioaktivitás 36%-át adta, és a plazmában azonosított fő keringő metabolit (az anyavegyület expozíciójának 45%-a) a szonidegib hidrolízisének terméke, és farmakológiailag inaktív. Az összes metabolitot 4-90-szer kevésbé potensnek ítélték, mint a szonidegibet. Elimináció A szonidegib és annak metabolitjai elsősorban a hepaticus útvonalon keresztül eliminálódnak, és az alkalmazott dózis 93,4%-a nyerhető vissza a székletből, és 1,95%-a a vizeletből. A változatlan szonidegib a székletben az alkalmazott dózis 88,7%-át teszi ki, és nem volt kimutatható a vizeletben. A szonidegib populációs farmakokinetikai modellezésből becsült eliminációs felezési ideje (t1/2) megközelítőleg 28 nap volt. Különleges betegcsoportok Májkárosodásban szenvedő betegek A szonidegib farmakokinetikai tulajdonságait enyhe (Child-Pugh A stádium; n = 8), közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium; n = 8) vagy súlyos (Child-Pugh C stádium; n = 9) fokú májkárosodásban

szenvedő betegnél és 8, ép májműködésű egészséges vizsgálati alanynál vizsgálták. Egyetlen per os 800 mg-os dózis után a szonidegib Cmax-a sorrendben 20%-kal, 21%-kal és 60%-kal alacsonyabb volt enyhe, közepesen súlyos és súlyos mértékű májkárosodásban, mint normális májműködés esetén. A szonidegib AUCinf-je sorrendben 40%-kal, 22%-kal és 8%-kal volt alacsonyabb. Az AUClast 35%-kal volt alacsonyabb enyhe májkárosodás, 14%-kal volt magasabb közepesen súlyos fokú májkárosodás, és 23%-kal volt alacsonyabb súlyos májkárosodás esetén. A májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. Vesekárosodásban szenvedő betegek A vesekárosodásnak a szonidegib szisztémás expozíciójára gyakorolt hatását nem vizsgálták. Mivel a szonidegib nem választódik ki a veséken keresztül, a vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem várható a szisztémás expozíció változása. Egy populációs farmakokinetikai analízis azt találta, hogy a veseműködésnek (kreatinin-clearance >27 ml/perc) nem volt jelentős hatása a szonidegib látszólagos clearance-ére (CL/F), ami arra utal, hogy a vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása. Az életkor, a testtömeg és a nem hatása A populációs farmakokinetikai analízisek azt mutatták, hogy az életkornak (vizsgált tartomány 20-93 év, átlag 61 év), a testtömegnek (vizsgált tartomány 42-181 kg, átlag 77 kg), a nemnek vagy a kreatinin-clearance-nek (vizsgált tartomány 27,3-290 ml/perc, átlag 92,9 ml/perc) nincs klinikailag jelentős hatása a szonidegib szisztémás expozíciójára. Az etnikai hovatartozás hatása A szonidegib Cmax-a 1,56-szor és AUCinf-je 1,68-szor magasabb volt japán egészséges vizsgálati alanyoknál egyetlen 200 mg-os dózis esetén, mint amit a nyugati, egészséges vizsgálati alanyoknál észleltek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A szonidegibet patkányoknál és kutyáknál értékelték. Általános toxikológia A szonidegib okozta mellékhatások többsége a fejlődési útvonalakra gyakorolt farmakológiai hatásmechanizmusának tulajdonítható, és a patkányoknál és kutyáknál észlelt hatások hasonlók voltak. A legtöbb hatás a tervezett humán expozíciókhoz közeli szinteken fordult elő. Ezek közé a klinikailag releváns expozíciók mellett észlelt hatások közé tartozik a csontok növekedési zónáinak záródása, a növekvő fogakra gyakorolt hatások, a hím és nőstény reprodukciós tractusra gyakorolt hatások, a szőrtüszők alopeciával járó atrophiája, a testtömeg-csökkenéssel járó gastrointestinalis toxicitás és a nyirokcsomókra gyakorolt hatások. A klinikai expozíciót jóval meghaladó expozíció mellett további célszerv volt még a vese. Karcinogenezis és mutagenezis A szonidegib in vitro és in vivo vizsgálatokban nem bizonyult genotoxikusnak. A patkányoknál és egereknél végzett karcinogenitási vizsgálatok nem állapítottak meg karcinogén hatást. Az expozíciós szintek azonban jóval a klinikai expozíciós szintek alatt voltak patkányok esetében, míg a klinikai expozíciós szintek körüliek voltak egerek esetében. Reproduktív és fejlődési toxicitás Kimutatták, hogy a szonidegib nyulaknál foetotoxicus, amit az abortus és/vagy a foetusok komplett felszívódása bizonyított, és nagyon alacsony expozíció mellett is teratogén, ami súlyos malformatiókat eredményez. A teratogén hatások közé tartoztak a vertebralis, disztális végtagi és digitalis malformatiók, a súlyos craniofacialis malformatiók, valamint az egyéb, súlyos középvonali defektusok. A foetotoxicitást nyulaknál is nagyon alacsony anyai expozíció mellett észlelték. Alacsony expozíció mellett nőstény patkányoknál csökkent a fertilitás. A szonidegibbel kezelt hím

patkányoknál a klinikai expozíciót megközelítőleg 2-szeresen meghaladó expozíció nem volt hatással a hím fertilitásra. Környezeti kockázatértékelés (KKÉ) A környezeti kockázatértékelési vizsgálatok kimutatták, hogy a szonidegib kockázatot jelenthet a felszíni vizekre (lásd 6.6 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatöltet kroszpovidon (A típusú) laktóz-monohidrát magnézium-sztearát poloxamer 188 vízmentes kolloid szilícium-dioxid nátrium-laurilszulfát Kapszulahéj zselatin vörös vas-oxid (E172) titán-dioxid (E171) Jelölőfesték fekete vas-oxid (E172) propilénglikol (E1520) sellak

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 × 1 kemény kapszula PCTFE/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban. Minden kiszerelés 10 vagy 30 kemény kapszulát tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer kockázatot jelenthet a környezetre (lásd az 5.3 pontot). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132JH Hoofddorp Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/15/1030/001 EU/1/15/1030/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. augusztus 14. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. május 20

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.