Ofev 100 mg lágy kapszula alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ofev 25 mg lágy kapszula Ofev 100 mg lágy kapszula Ofev 150 mg lágy kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Ofev 25 mg lágy kapszula 25 mg nintedanibot tartalmaz lágy kapszulánként (eszilát formájában) Ismert hatású segédanyag 0,3 mg szójalecitint tartalmaz 25 mg-os lágy kapszulánként. Ofev 100 mg lágy kapszula 100 mg nintedanibot tartalmaz lágy kapszulánként (eszilát formájában) Ismert hatású segédanyag 1,2 mg szójalecitint tartalmaz 100 mg-os lágy kapszulánként. Ofev 150 mg lágy kapszula 150 mg nintedanibot tartalmaz lágy kapszulánként (eszilát formájában) Ismert hatású segédanyag 1,8 mg szójalecitint tartalmaz 150 mg-os lágy kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Lágy kapszula (kapszula). Ofev 25 mg lágy kapszula Az Ofev 25 mg lágy kapszula narancssárga színű, átlátszatlan, ovális, lágy zselatin kapszula (körülbelül 8 × 5 mm), egyik oldalán „25”-ös számmal jelölve. Ofev 100 mg lágy kapszula Az Ofev 100 mg lágy kapszula barack színű, átlátszatlan, hosszúkás, lágy zselatin kapszula (körülbelül 16 × 6 mm), egyik oldalán a Boehringer Ingelheim vállalat logójával és a „100”-as számmal jelölve. Ofev 150 mg lágy kapszula Az Ofev 150 mg lágy kapszula barna színű, átlátszatlan, hosszúkás, lágy zselatin kapszula (körülbelül 18 × 7 mm), egyik oldalán a Boehringer Ingelheim vállalat logójával és a „150”-es számmal jelölve.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Ofev az idiopathiás pulmonalis fibrosis (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) kezelésére javallott felnőtteknél. Az Ofev egyéb, progresszív, krónikus, fibrotizáló interstitialis tüdőbetegségek (interstitial lung disease, ILD) kezelésére is javallott felnőtteknél (lásd 5.1 pont). Az Ofev a klinikailag jelentős mértékű, progresszív, fibrotizáló interstitialis tüdőbetegség (ILD) kezelésére javallott 6. és betöltött 18. életév közötti gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.2 és 5.1 pont).

Az Ofev a szisztémás sclerosissal társuló interstitialis tüdőbetegség (systemic sclerosis associated ILD, SSc-ILD) kezelésére javallott felnőtteknél, valamint 6 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Felnőttek: A kezelést olyan orvosnak kell elkezdenie, aki jártas a javallatokban szereplő betegségek terápiájában. Gyermekek és serdülők: A kezelést kizárólag egy olyan multidiszciplináris csapat (orvosok, radiológusok, patológusok) bevonását követően szabad elkezdeni, akik jártasak a fibrotizáló interstitialis tüdőbetegség (ILD) diagnózisának felállításában és kezelésében. Adagolás Felnőttek

•	Idiopathiás pulmonalis fibrózis (IPF)
•	Egyéb, progresszív fenotípusú krónikus fibrotizáló interstitialis tüdőbetegségek (ILD)
•	Szisztémás sclerosissal társuló fibrotizáló interstitialis tüdőbetegség (SSc-ILD)

Az ajánlott dózis naponta kétszer 150 mg nintedanib, amit körülbelül 12 órás különbséggel kell bevenni. Napi kétszer 100 mg-os dózis alkalmazása csak azoknál a betegeknél ajánlott, akik a napi kétszer 150 mg-os dózist nem tolerálják. Egy dózis kihagyása esetén az alkalmazást a következő esedékes időpontban, az ajánlott dózissal kell folytatni. Ha kimaradt egy dózis, a betegnek nem szabad plusz dózist bevennie. A 300 mg-os ajánlott maximális napi dózist nem szabad túllépni. Dózismódosítások Az Ofev mellékhatásainak kezelése (lásd 4.4 és 4.8 pont) a tüneti kezelésen kívül – amennyiben alkalmazható – kiterjedhet a dózis csökkentésére és átmeneti felfüggesztésére, amíg az adott mellékhatás olyan fokúra nem mérséklődik, amely lehetővé teszi a terápia folytatását. Az Ofev-kezelés teljes dózissal (naponta kétszer 150 mg felnőtt betegeknél) vagy csökkentett dózissal (naponta kétszer 100 mg felnőtt betegeknél) kezdhető újra. Ha a felnőtt beteg nem tolerálja a napi kétszeri 100 mg-ot, akkor az Ofev-kezelést le kell állítani. Ha a megfelelő szupportív ellátás ellenére (beleértve a hányáscsillapító kezelést) a hasmenés, hányinger és/vagy hányás tartósan fennáll, szükség lehet a dózis csökkentésére vagy a kezelés felfüggesztésére. Az Ofev-kezelés csökkentett dózissal (naponta kétszer 100 mg felnőtt betegeknél) vagy teljes dózissal (naponta kétszer 150 mg felnőtt betegeknél) kezdhető újra. A tüneti kezelés ellenére fennálló tartós, súlyos hasmenés, hányinger és/vagy hányás esetén az Ofev-kezelést abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). Ha a kezelést a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT/ASAT) vagy a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT/ALAT) szintjének a normál érték felső határának (upper limit of normal, ULN) 3-szorosát meghaladó mértékű emelkedése miatt szakítják meg, akkor az Ofev-kezelés a transzaminázszintek kiindulási értékre történt csökkenése után, csökkentett dózissal (napi kétszer 100 mg felnőtt betegeknél) vezethető be újra, ami a későbbiekben a teljes dózisra (napi kétszer 150 mg felnőtt betegeknél) emelhető (lásd 4.4 és 4.8 pont). A gyermekeknél és serdülőknél megjelenő mellékhatások kezelésére vonatkozó specifikus dóziscsökkentési ajánlások az 1. táblázatban találhatók.

1. és betöltött 18. életév közötti gyermekek és serdülők

• Klinikailag jelentős mértékű, progresszív, fibrotizáló interstitialis tüdőbetegségek (ILD)

kezelése

• Szisztémás sclerosissal társuló interstitialis tüdőbetegség (SSc-ILD) kezelése

A növekedést rendszeresen ellenőrizni kell, és javasolt évente képalkotó eljárással értékelni az epiphysis növekedési lemezének elváltozásait a nyitott epiphysisekkel rendelkező betegek esetében. Azoknál a betegeknél, akiknél a növekedési zavar jelei vagy az epiphysis növekedési lemezének elváltozásai alakulnak ki, fontolóra kell venni a kezelés megszakítását (lásd 4.4 és 4.8 pont). Rendszeresen, a fogfejlődés befejeződéséig legalább 6 havonta szájüregi fogászati vizsgálatot kell végezni (lásd 4.4 és 4.8 pont). Az Ofev 6. és betöltött 18. életév közötti gyermekek és serdülők számára ajánlott dózisa a beteg testtömege alapján kerül meghatározásra, és naponta kétszer, körülbelül 12 órás különbséggel kell alkalmazni (lásd 1. táblázat). A kezelés előrehaladtával a dózis a testtömegnek megfelelően módosítandó.

1. táblázat: Az Ofev dózisára és csökkentett dózisára vonatkozó ajánlás milligrammban (mg)

megadva, a testtömeg kilogrammban (kg) megadott értéke alapján 6. és betöltött

18. életév közötti gyermekek és serdülők esetében.

*

Testtömegtartomány Az Ofev dózisa Az Ofev csökkentett dózisa

** 13,5 –22,9 kg 50 mg (2 db 25 mg-os kapszula) 25 mg (1 db 25 mg-os kapszula) naponta kétszer naponta kétszer

23,0–33,4 kg 75 mg (3 db 25 mg-os kapszula) 50 mg (2 db 25 mg-os kapszula) naponta kétszer naponta kétszer

33,5–57,4 kg 100 mg (1 db 100 mg-os kapszula 75 mg (3 db 25 mg-os kapszula) vagy 4 db 25 mg-os kapszula) naponta kétszer naponta kétszer

57,5 kg és afölött 150 mg (1 db 150 mg-os kapszula 100 mg (1 db 100 mg-os kapszula vagy 6 db 25 mg-os kapszula) vagy 4 db 25 mg-os kapszula) naponta naponta kétszer kétszer

* Csökkentett dózis javasolt enyhe májkárosodásban (Child–Pugh A stádium) szenvedő gyermekek és serdülők számára, valamint a mellékhatások kezelésére ebben a populációban. A gyógyszermellékhatások kezelésével kapcsolatos további információkért lásd fent.

**

13,5 kg alatti testtömeg:

A kezelést meg kell szakítani abban az esetben, ha a beteg azt tapasztalja, hogy a testtömege 13,5 kg alá csökken. Különleges betegcsoportok Idősek (≥ 65 évesek) Idős betegeknél nem figyeltek meg különbségeket a biztonságosságban és a hatásosságban. Idős betegeknél az életkor alapján nincs szükség előzetes dózismódosításra. A 75 éves és idősebb betegek esetén nagyobb valószínűséggel válhat szükségessé dóziscsökkentés a mellékhatások kezelhetősége érdekében (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegek, illetve gyermekek és serdülők esetén nincs szükség a kezdő dózis módosítására. A nintedanib biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél, illetve gyermekeknél és serdülőknél (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) nem vizsgálták. Májkárosodás Enyhe májkárosodásban (Child–Pugh A stádium) szenvedő felnőtt betegeknél az Ofev ajánlott dózisa 100 mg naponta kétszer, körülbelül 12 órás különbséggel bevéve. Enyhe májkárosodásban (Child– Pugh A stádium) szenvedő gyermekeknél és serdülőknél csökkentett kezdő dózis javasolt (lásd

1. táblázat). Enyhe májkárosodásban (Child–Pugh A stádium) szenvedő felnőtt betegeknél, illetve

gyermekeknél és serdülőknél a mellékhatások kezelése érdekében megfontolandó a kezelés megszakítása vagy leállítása. A nintedanib biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták Child–Pugh B és C stádiumú májkárosodásban szenvedő felnőtt, illetve gyermekek és serdülő betegeknél. Közepesen súlyos mértékű (Child–Pugh B stádium) és súlyos (Child–Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő felnőtt, illetve gyermek és serdülő betegek esetében az Ofev-kezelés nem ajánlott (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A nintedanib biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb gyermek betegek esetében nem vizsgálták, ezért a 6 évesnél fiatalabb gyermekek nintedanibbal történő kezelése nem javasolt. A nintedanibot 13,5 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében nem vizsgálták, ezért alkalmazása ebben a betegcsoportban nem javasolt (lásd 5.1 pont). Az alkalmazás módja Az Ofev szájon át alkalmazandó. A kapszulát étkezés közben kell bevenni, vízzel egészben lenyelve, és nem szabad szétrágni. A kapszulát nem szabad felnyitni, illetve nem szabad összetörni (lásd 6.6 pont). Az Ofev kapszulák bevehetők kis mennyiségű (egy teáskanálnyi) hideg vagy szobahőmérsékletű puha étellel, mint amilyen az almaszósz vagy a csokoládépuding, és azokat rágás nélkül, azonnal le kell nyelni a kapszula sértetlenségének megőrzése érdekében.

4.3 Ellenjavallatok

• Terhesség (lásd 4.6 pont);
• A nintedanibbal, földimogyoróval, illetve szójával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely

segédanyaggal szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Gastrointestinalis betegségek és tünetek Hasmenés A klinikai vizsgálatokban a hasmenés volt a leggyakoribb gastrointestinalis mellékhatás (lásd 4.8 pont). A legtöbb betegnél ez a mellékhatás enyhe vagy közepes intenzitású volt, és a kezelés első 3 hónapjában jelentkezett. A forgalomba hozatalt követően súlyos, kiszáradást és elektrolitzavarokat okozó hasmenés eseteiről számoltak be. A betegeket már az első jelek észlelésekor megfelelő folyadékpótlással és hasmenés elleni gyógyszerekkel, például loperamiddal kell kezelni, és szükségessé válhat a dózis csökkentése vagy a kezelés megszakítása. Az Ofev-kezelés csökkentett dózissal vagy teljes dózissal kezdhető újra (lásd 4.2 pont). A tüneti kezelés ellenére fennálló tartós, súlyos hasmenés esetén az Ofev-kezelést abba kell hagyni. Hányinger és hányás A hányinger és a hányás gyakran jelentett gastrointestinalis mellékhatás volt (lásd 4.8 pont). A legtöbb olyan betegnél, akinél hányinger és hányás jelentkezett, a mellékhatás enyhe és közepes intenzitású volt. A klinikai vizsgálatokban a hányinger a betegek legfeljebb 2,1%-ánál vezetett az Ofev-kezelés abbahagyásához, míg a hányás miatt a betegeknek legfeljebb 1,4%-a hagyta abba az Ofev-kezelést. Ha a megfelelő szupportív kezelés ellenére (beleértve a hányáscsillapító kezelést) a tünetek tartósan fennállnak, szükséges lehet a dózis csökkentése vagy a kezelés megszakítása. A kezelés csökkentett dózissal vagy teljes dózissal kezdhető újra (lásd 4.2 pont: Dózismódosítások). Abban az esetben, ha továbbra is fennállnak a súlyos tünetek, az Ofev-kezelést abba kell hagyni. Májműködés Az Ofev biztonságosságát és hatásosságát közepes (Child-Pugh B stádium) vagy súlyos (Child-Pugh C stádium) fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták. Az Ofev-kezelés ilyen betegeknél ezért nem javasolt (lásd 4.2 pont). A nagyobb mértékű expozíció miatt enyhe (Child-Pugh A stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél nagyobb lehet a mellékhatások

kockázata. Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A stádium) szenvedő felnőtt betegeket az Ofev csökkentett dózisával kell kezelni (lásd 4.2 és 5.2 pont). Gyógyszerindukálta májkárosodás eseteit figyelték meg nintedanib-kezelés során, beleértve a súlyos, fatális kimenetelű májkárosodást. A hepatikus események többsége a kezelés első három hónapjában jelentkezik. Ezért szükséges a transzamináz- és a bilirubin-szintek ellenőrzése az Ofev-kezelés megkezdése előtt, majd a kezelés első hónapjában. A betegek ellenőrzése az ezt követő két hónapban rendszeres időközönként, majd pedig bizonyos időközönként (például a beteg kontrollvizsgálatakor), illetve klinikailag indokolt esetben szükséges. A májenzimszintek (GOT [ASAT], GPT [ALAT], az alkalikusfoszfatáz- [ALP-] szint a vérben, a gamma-glutamil-transzferáz [GGT], lásd 4.8 pont) és a bilirubin szintjének megemelkedése az esetek többségében a dózis csökkentésekor vagy a kezelés megszakításakor reverzibilis volt. Ha az ULN (normál érték felső határának) 3-szorosát meghaladó mértékben emelkedett transzaminázszinteket (GOT vagy GPT) mérnek, ajánlott a dózis csökkentése vagy az Ofev-vel végzett kezelés felfüggesztése, és a beteget szorosan ellenőrizni kell. Amint a transzaminázszintek a kiindulási értékekre csökkentek, az Ofev-kezelés újrakezdhető teljes dózissal vagy csökkentett dózissal, amely a későbbiekben a teljes dózisra emelhető (lásd 4.2 pont: Dózismódosítások). Amennyiben bármelyik emelkedett májfunkciós vizsgálati eredmény májkárosodás okozta klinikai tünetekkel vagy panaszokkal, például sárgasággal jár, az Ofev-kezelést végleg abba kell hagyni. Vizsgálni kell a májenzimszintek emelkedésének egyéb okait. Az alacsony testtömegű (< 65 kg) felnőtt betegeknél, ázsiai betegeknél és nőbetegeknél magasabb az emelkedett májenzimszintek kialakulásának kockázata. A nintedanib-expozíció lineárisan emelkedik a beteg életkorával, ami szintén a májenzimszint-emelkedések kialakulásának magasabb kockázatát eredményezheti (lásd 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél ezen kockázati tényezők fennállnak, szoros ellenőrzés javasolt. Veseműködés A nintedanib alkalmazása kapcsán vesekárosodás vagy veseelégtelenség eseteiről számoltak be, amelyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak (lásd 4.8 pont). A nintedanib-kezelés alatt monitorozni kell a betegeket, különös figyelmet fordítva azokra, akiknél fennállnak a vesekárosodás vagy veseelégtelenség kockázati tényezői. Vesekárosodás vagy veseelégtelenség esetén megfontolandó a terápia módosítása (lásd 4.2 pont: Dózismódosítások). Vérzés A vascularis endothelialis növekedési faktor receptorának (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) gátlása fokozott vérzési kockázattal járhat. Azokat a betegeket, akiknél ismerten fennállt a vérzés kockázata – beleértve az öröklött vérzési hajlammal rendelkező betegeket vagy teljes dózisban antikoaguláns kezelésben részesülő betegeket –, nem vonták be a klinikai vizsgálatokba. A forgalomba hozatalt követő időszakban nem súlyos és súlyos vérzéses eseményekről számoltak be, amelyek némelyike halálos kimenetelű volt (köztük olyan betegeknél, akik véralvadásgátló terápiában részesültek, és olyan betegeknél is, akik nem kaptak ilyen kezelést, vagy olyan egyéb gyógyszereket alkalmaztak, amelyek vérzést okozhatnak). Ezért ezek a betegek csak akkor kezelhetők Ofev-vel, ha a várt előny felülmúlja a lehetséges kockázatot. Artériás thromboemboliás események A közelmúltban myocardialis infarctuson vagy stroke-on átesett betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. Felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban artériás thromboemboliás eseményről ritkán számoltak be (Ofev esetén 2,5%, a placebo esetén 0,7% az INPULSIS vizsgálatban; Ofev esetén 0,9%, a placebo esetén 0,9% az INBUILD vizsgálatban; a SENSCIS vizsgálatban Ofev esetén 0,7%, a placebo esetén 0,7%). Az INPULSIS vizsgálatokban a betegek nagyobb százalékánál jelentkezett myocardialis infarctus az Ofev-csoportban (1,6%), mint a placebocsoportban (0,5%), míg az ischaemiás szívbetegséget jelző mellékhatások előfordulása kiegyensúlyozott volt az Ofev- és a placebocsoportban. Az INBUILD vizsgálatban myocardialis infarctus alacsony gyakorisággal fordult elő: Ofev-nél 0,9%, a placebónál 0,9%. A SENSCIS vizsgálatban myocardialis infarktus alacsony

gyakorisággal fordult elő a placebóval kezelt csoportban (0,7%), az Ofev-vel kezelt csoportban pedig nem fordult elő. A magasabb cardiovascularis kockázatnak − az ismert koszorúér-betegséget is beleértve − kitett betegek kezelése során elővigyázatosság szükséges. Azoknál a betegeknél, akiknél akut myocardialis ischaemia okozta tünetek, illetve panaszok alakulnak ki, megfontolandó a kezelés megszakítása. Aneurysma és arteriadissectio A VEGF-jelútgátlók alkalmazása a hypertoniás és a nem magas vérnyomású betegeknél egyaránt aneurysmák és/vagy arteriadissectiók kialakulását segítheti elő. Az Ofev-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma. Vénás thromboembolia A klinikai vizsgálatokban nem figyelték meg a vénás thromboembolia fokozottabb kockázatát a nintedanibbal kezelt betegeknél. A nintedanib hatásmechanizmusából eredően fokozott lehet a betegeknél a thromboemboliás események kockázata. Gastrointestinalis perforatiók és ischaemiás colitis Felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban azoknak a betegeknek az aránya, akiknél perforatio alakult ki, legfeljebb 0,3% volt mindkét kezelési csoportban. A nintedanib hatásmechanizmusából eredően magasabb lehet a betegeknél a gastrointestinalis perforatio kockázata. A forgalomba hozatalt követően gastrointestinalis perforatio és ischaemiás colitis eseteiről számoltak be, amelyek egy része halálos kimenetelű volt. Olyan betegek kezelésekor, akik korábban hasi műtéten estek át, a kórelőzményükben pepticus fekély vagy diverticulosis szerepel, illetve egyidejűleg kortikoszteroidokat vagy NSAID-okat alkalmaznak, különös óvatossággal kell eljárni. Ezért hasi műtétek után az Ofev-kezelés megkezdésével legalább 4 hetet várni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél gastrointestinalis perforatio vagy ischaemiás colitis alakul ki, végleg le kell állítani az Ofev-kezelést. Kivételes esetben az Ofev-kezelés az ischaemiás colitis teljes megszűnését követően, illetve a beteg állapotának és egyéb kockázati tényezőinek gondos felmérésével újra bevezethető. Nephrosisnak megfelelő tartományba eső proteinuria és thromboticus microangiopathia Nagyon kevés olyan esetet jelentettek a forgalomba hozatalt követően, amelyben a proteinuria nephrosisnak megfelelő tartományba esett, vesefunkció-károsodással vagy anélkül. Az egyedi esetek szövettani eredményei megfeleltek a glomerularis microangiopathiának, vesethrombosissal vagy a nélkül. Az Ofev-kezelés megszakítását követően a tünetek megszűntek, néhány esetben a proteinuria megmaradt. Azoknál a betegeknél, akiknél a nephrosis szindróma jelei vagy tünetek alakulnak ki, megfontolandó a kezelés megszakítása. A VEGF- (vascular endothelial growth factor) jelútgátlók alkalmazása thromboticus microangiopathiával (TMA) társul, a nintedanib alkalmazásakor is jelentettek néhány esetet. Ha nintedanibot kapó betegnél TMA-ra utaló laboratóriumi vagy klinikai jelet találnak, akkor a nintedanib-kezelést abba kell hagyni, és a TMA-t alaposan ki kell vizsgálni. Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) Forgalomba hozatalt követően a posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) néhány esetét jelentették. A PRES fejfájással, hypertensióval, látászavarokkal, görcsrohamokkal, letargiával, zavartsággal és más vizuális és neurológiai zavarokkal járó (mágneses rezonanciás képalkotó eljárással alátámasztott) neurológiai betegség, és halálos kimenetelű is lehet. PRES-t jelentettek más VEGF-gátlók alkalmazása esetén is. Feltételezett PRES esetében a nintedanib-kezelést fel kell függeszteni. A nintenanibbal végzett kezelés újraindításával kapcsolatban nincsenek adatok olyan betegek esetében, akiknél korábban PRES lépett fel, ezért a kezelőorvos erre vonatkozó javaslatait kell követni. Hypertonia Az Ofev alkalmazása emelheti a vérnyomást. A szisztémás vérnyomást rendszeres időközönként, illetve amikor klinikailag indokolt, mérni kell.

Pulmonalis hypertonia A pulmonalis hypertoniában szenvedő betegek esetében az Ofev alkalmazásával kapcsolatban kevés adat áll rendelkezésre. A jelentős mértékű pulmonalis hypertoniában szenvedő betegeket (szívindex ≤ 2 l/perc/m² vagy parenteralis epoprosztenol/treprosztinil terápiában részesülőket vagy szignifikáns jobbszívfél-elégtelenségben szenvedőket) kizárták az INBUILD és a SENSCIS vizsgálatokból. A súlyos pulmonalis hypertoniában szenvedő betegek nem kezelhetők Ofev-vel. Az enyhe vagy közepesen súlyos pulmonalis hypertoniás betegeket javasolt szoros megfigyelés alatt tartani. A sebgyógyulással kapcsolatos szövődmények A klinikai vizsgálatokban nem észleletek gyakoribb elhúzódó sebgyógyulást. A nintedanib hatásmechanizmusából eredően károsan befolyásolhatja a sebgyógyulást. A nintedanibnak kifejezetten a sebgyógyulásra gyakorolt hatásait értékelő vizsgálatokat nem végeztek. Az Ofev-kezelést ezért kizárólag a megfelelő sebgyógyulás klinikai megítélése alapján szabad megkezdeni, illetve – a gyógyszer perioperatív megszakítása esetén – újrakezdeni. Együttes alkalmazás pirfenidonnal Egy dedikált farmakokinetikai vizsgálatban a nintedanib és a pirfenidon egyidejű alkalmazását vizsgálták IPF-es betegeknél. Ezen eredmények alapján nincs bizonyíték számottevő farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatásra a kombinációban alkalmazott nintedanib és pirfenidon között (lásd 5.2 pont). Mivel a két gyógyszer biztonságossági profilja hasonló, additív mellékhatások, köztük a gastrointestinalis, valamint hepaticus nemkívánatos események várhatóak. A pirfenidonnal végzett egyidejű kezelés előny-kockázat mérlege nem került megállapításra. A QT-intervallumra gyakorolt hatás A klinikai vizsgálati programban nem figyeltek meg a QT-intervallum megnyúlására utaló jelet a nintedanib esetében (lásd 5.1 pont). Mivel néhány egyéb tirozin-kináz-inhibitorról ismert, hogy befolyásolja a QT-intervallumot, óvatosan kell eljárni a nintedanib alkalmazásakor olyan betegeknél, akiknél a QTc-intervallum megnyúlása fordulhat elő. Allergiás reakció A táplálékkal bevitt szójakészítményekről ismert, hogy szójára allergiás személyeknél allergiás reakciókat, köztük súlyos anaphylaxiát okoznak (lásd 4.3 pont). A földimogyoró-fehérjével szemben ismerten allergiás betegeknél a szójakészítményekkel szembeni súlyos reakciók fokozottabb kockázata áll fenn. Gyermekek és serdülők A nintedanib gyermekek és serdülők esetén történő alkalmazását tekintve az adatok a fibrotizáló interstitialis tüdőbetegség csak egy kis alcsoportjára korlátozódnak (lásd 5.1 pont). Ez az alcsoport nem fedi le teljesen a progresszív interstitialis tüdőbetegséggel összefüggő összes etiológiát gyermekek és serdülők esetén. Gyermekek és serdülők esetén nagyobb a bizonytalanság a kezelésből származó előny mértékét tekintve, mint felnőttek esetén. A felnőttekre vonatkozó fenti óvintézkedéseket gyermekek és serdülők esetében is követni kell. A kifejezetten gyermekekre és serdülőkre vonatkozó dóziscsökkentési ajánlások az 1. táblázatban találhatók. A gyermekekre és serdülőkre vonatkozó sajátosságok alább olvashatók: Csontfejlődés és növekedés Az epiphysis növekedési lemezének reverzibilis elváltozásait figyelték meg a preklinikai vizsgálatokban (lásd 5.3 pont). A gyermekgyógyászati vizsgálatban nem figyelték meg a növekedési ütem szignifikáns csökkenését a nintedanib-kezelés ideje alatt. Mindazonáltal, gyermekek és serdülők

esetén hosszú távú biztonságossági adatok nem állnak rendelkezésre. A növekedést rendszeresen ellenőrizni kell, és javasolt évente képalkotó eljárással értékelni az epiphysis növekedési lemezének elváltozásait a nyitott epiphysisekkel rendelkező betegek esetében. Azoknál a betegeknél, akiknél a növekedési zavar vagy az epiphysealis növekedési lemez elváltozásainak jelei kialakulnak, megfontolandó a kezelés megszakítása. Fogfejlődési rendellenességek Fogfejlődési rendellenességeket figyeltek meg a preklinikai vizsgálatokban (lásd 5.3 pont). A gyermekgyógyászati vizsgálatban nem igazolták a fogfejlődési rendellenességek kockázatát. Óvintézkedésként rendszeresen, legalább 6 havonta a fogfejlődés befejeződéséig szájüregi fogászati vizsgálatot kell végezni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

P-glikoprotein (P-gp) A nintedanib a P-gp szubsztrátja (lásd 5.2 pont). A potens P-gp-gátló ketokonazollal együtt történő alkalmazás a nintedanib-expozíciót az AUC alapján 1,61-szorosára, a Cmax alapján pedig 1,83-szorosára növelte egy célzott gyógyszerinterakciós vizsgálatban. A potens P-gp-induktor rifampicinnel végzett gyógyszerinterakciós vizsgálatban a nintedanib-expozíció a rifampicinnel együtt történő alkalmazáskor az AUC alapján 50,3%-ra, a Cmax alapján pedig 60,3%-ra csökkent a nintedanib önmagában történő alkalmazásához képest. Ofev-vel együtt adva a potens P-gp-gátlók (például ketokonazol, eritomicin vagy ciklosporin) megnövelhetik a nintedanib-expozíciót. Ilyen esetekben a betegeknél szorosan ellenőrizni kell a nintedanibbal szembeni toleranciát. A mellékhatások kezelése az Ofev-kezelés megszakítását, dóziscsökkentést vagy a terápia abbahagyását teheti szükségessé (lásd 4.2 pont). A potens P-gp-induktorok (például rifampicin, karbamazepin, fenitoin és a közönséges orbáncfű) csökkenthetik a nintedanib-expozíciót. Mérlegelendő másik együttesen alkalmazott gyógyszer választása, amely nem vagy csak minimális mértékben rendelkezik P-gp-indukciós potenciállal. Citokróm- (CYP-) --enzimek A nintedanib biotranszformációjáért csak kismértékben felelősek a CYP-enzimek. A nintedanib és metabolitjai – a BIBF 1202 szabad sav molekularész és glükuronidja, a BIBF 1202 glükuronid – preklinikai vizsgálatokban nem gátolták vagy indukálták a CYP-enzimeket (lásd 5.2 pont). A nintedanibbal a CYP-metabolizmus alapján fellépő gyógyszerinterakciók valószínűsége ezért alacsonynak tekinthető. Együttes alkalmazás más gyógyszerekkel A nintedanib oralis hormonális fogamzásgátlókkal való együttes alkalmazása nem befolyásolta jelentős mértékben az oralis hormonális fogamzásgátlók farmakokinetikai tulajdonságait (lásd 5.2 pont). A nintedanib együttes alkalmazása bozentánnal nem okozott változást a nintedanib farmakokinetikájában (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás A nintedanib emberben magzati károsodást okozhat (lásd 5.3 pont), ezért fel kell hívni a fogamzóképes nők figyelmét arra, hogy az Ofev-kezelés alatt ne essenek teherbe, és hogy az Ofev-kezelés kezdetekor, alatt és az Ofev utolsó dózisát követően legalább 3 hónapig nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk. A nintedanib nem befolyásolta jelentősen az etinilösztradiol és a levonorgesztrel plazmaexpozícióját (lásd 5.2 pont). Az oralis hormonális fogamzásgátlók hatásosságát ronthatja a hányás és/vagy a hasmenés, vagy egyéb olyan

állapotok, amelyek befolyásolhatják a felszívódást. Azon nőknek, akik oralis hormonális fogamzásgátlást alkalmaznak és ilyen állapotokat tapasztalnak, azt kell tanácsolni, hogy alkalmazzanak egy alternatív, nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszert. Terhesség Az Ofev terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, de állatokon végzett preklinikai vizsgálatok a hatóanyag reproduktív toxicitását igazolták (lásd 5.3 pont). Mivel a nintedanib emberben is magzati károsodást okozhat, terhesség alatt tilos alkalmazni (lásd 4.3 pont), és terhességi tesztet kell végezni az Ofev-kezelés megkezdése előtt, valamint szükség esetén a kezelés során. A nőbetegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy amennyiben az Ofev-terápia alatt teherbe esnek, tájékoztassák kezelőorvosukat vagy gyógyszerészüket. Ha a beteg teherbe esik, miközben az Ofev-et kapja, a kezelést le kell állítani, és tájékoztatni kell a beteget a lehetséges magzati kockázatról. Szoptatás A nintedanib, illetve metabolitjainak humán anyatejbe történő kiválasztódásáról nincs információ. Preklinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a nintedanib és metabolitjai kis mennyiségben (a beadott dózis ≤ 0,5%-a) kiválasztódnak laktáló patkányok tejébe. Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. Az Ofev alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Preklinikai vizsgálatok során nem igazoltak a hím állatok termékenységére gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont). Szubkrónikus és krónikus toxicitási vizsgálatok alapján nincs bizonyíték arra, hogy a nőstény patkányok termékenysége károsodna a napi kétszer 150 mg-os ajánlott maximális humán dózisnak (maximum recommended human dose, MRHD) megfelelő mértékű szisztémás expozíció mellett (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Ofev kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy legyenek óvatosak, ha az Ofev-kezelés alatt gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően a nintedanib alkalmazásával járó, leggyakrabban jelentett mellékhatások közé tartozott a hasmenés, a hányinger és a hányás, a hasi fájdalom, a csökkent étvágy, a testtömegcsökkenés és a májenzimszintek emelkedése. A kiválasztott mellékhatások ellátását illetően lásd a 4.4 pontot. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 2. táblázat adja meg a mellékhatások MedDRA szervrendszerenkénti (System Organ Class – SOC) összefoglalását és a gyakorisági kategóriákat az alábbi konvenció alapján: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. táblázat: A mellékhatások összefoglalása gyakorisági kategóriánként

Gyakoriság

Szervrendszer Idiopathiás Egyéb, Szisztémás

előnyben részesített kifejezés pulmonalis progresszív sclerosissal

fibrosis fenotípusú, társuló

krónikus interstitialis

fibrotizáló ILD tüdőbetegség

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Thrombocytopenia Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Testtömegcsökkenés	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Csökkent étvágy	Gyakori	Nagyon gyakori	Gyakori
Dehydratio	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem ismert

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Fejfájás Gyakori Gyakori Gyakori Posterior reverzibilis encephalopathia Nem ismert Nem ismert Nem ismert szindróma

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Myocardialis infarctus Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert

Érbetegségek és tünetek

Vérzés (lásd 4.4 pont)	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Hypertonia	Nem gyakori	Gyakori	Gyakori
Aneurysma és arteriadissectio	Nem ismert	Nem ismert	Nem ismert

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hasmenés	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Hányinger	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Hasi fájdalom	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Hányás	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Pancreatitis	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem ismert
Colitis	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem gyakori

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Gyógyszerindukált májkárosodás	Nem gyakori	Gyakori	Nem gyakori
Emelkedett májenzimszintek	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Emelkedett glutamát-piruvát-	Gyakori	Nagyon gyakori	Gyakori

transzamináz (GPT vagy ALAT) Emelkedett glutamát-oxálacetát- Gyakori Gyakori Gyakori transzamináz (GOT vagy ASAT) Emelkedett gamma-glutamil- Gyakori Gyakori Gyakori transzferáz (GGT) Hyperbilirubinaemia Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert Emelkedett alkalikusfoszfatáz- (ALP- Nem gyakori Gyakori Gyakori ) szint a vérben

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Kiütés	Gyakori	Gyakori	Nem gyakori
Viszketés	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem gyakori
Alopecia	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem ismert

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Veseelégtelenség (lásd 4.4 pont) Nem ismert Nem ismert Nem gyakori Proteinuria Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert Kiválasztott mellékhatások leírása Hasmenés A klinikai vizsgálatokban (lásd 5.1 pont) a hasmenés volt a leggyakrabban jelentett emésztőrendszeri mellékhatás. A legtöbb beteg esetében a mellékhatás enyhe vagy közepes intenzitású volt. A hasmenést tapasztaló betegek több mint kétharmada arról számolt be, hogy az első hasmenés már a

kezelés első három hónapjában jelentkezett. A legtöbb beteg esetében az eseményeket hasmenés elleni terápiával, dóziscsökkentéssel vagy a kezelés megszakításával kezelték (lásd 4.4 pont). A klinikai vizsgálatokban jelentett hasmenéses események áttekintését a 3. táblázat tartalmazza:

3. táblázat: Hasmenés a klinikai vizsgálatok 52 hete alatt

INPULSIS INBUILD SENSCIS Placebo Ofev Placebo Ofev Placebo Ofev Hasmenés 18,4% 62,4% 23,9% 66,9% 31,6% 75,7% Súlyos hasmenés 0,5% 3,3% 0,9% 2,4% 1,0% 4,2% Az Ofev dóziscsökkentéséhez 0% 10,7% 0,9% 16,0% 1,0% 22,2% vezető hasmenés Az Ofev leállításához vezető 0,2% 4,4% 0,3% 5,7% 0,3% 6,9% hasmenés Emelkedett májenzimszintek Az INPULSIS vizsgálatokban az Ofev-vel kezelt betegek 13,6%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 2,6%-ánál számoltak be a májenzimszintek emelkedéséről (lásd 4.4 pont). Az INBUILD vizsgálatban az Ofev-vel kezelt betegek 22,6%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 5,7%-ánál számoltak be a májenzimszintek emelkedéséről. A SENSCIS vizsgálatban az Ofev-vel kezelt betegek 13,2%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 3,1%-ánál számoltak be a májenzimszintek emelkedéséről. A májenzimszintek emelkedése reverzibilis volt, és nem járt klinikailag megnyilvánuló májbetegséggel. A különleges betegcsoportokra vonatkozó további információkat, valamint a hasmenés és a májenzimszint-emelkedés esetére javasolt intézkedéseket és dózismódosításokat illetően lásd még a 4.4, illetve a 4.2 pontot. Vérzés A klinikai vizsgálatokban a vérzések gyakorisága enyhén magasabb volt az Ofev-vel kezelt betegeknél, vagy hasonló volt a kezelési karok között (Ofev: 10,3% szemben a placebóval: 7,8% az INPULSIS; Ofev: 11,1% szemben a placebóval: 12,7% az INBUILD; Ofev: 11,1% szemben a placebóval: 8,3% a SENSCIS vizsgálatban). A leggyakrabban jelentett vérzéses esemény a nem súlyos epistaxis volt. A súlyos vérzéses események gyakorisága alacsony volt a két kezelési csoportban (Ofev: 1,3% szemben a placebóval: 1,4% az INPULSIS; Ofev: 0,9% szemben a placebóval: 1,5% az INBUILD; Ofev: 1,4% szemben a placebóval: 0,7% a SENSCIS vizsgálatban). A forgalomba hozatalt követő események között előfordultak többek között emésztőrendszeri, légzőszervi és központi idegrendszeri szervrendszereket érintő események, amelyek közül a leggyakoribbak az emésztőrendszeri események voltak (lásd 4.4 pont). Proteinuria A klinikai vizsgálatokban a proteinuria gyakorisága alacsony volt, és hasonló gyakoriságú a kezelési karok között (Ofev: 0,8% szemben a placebóval: 0,5% az INPULSIS vizsgálatban; Ofev: 1,5% szemben a placebóval: 1,8% az INBUILD vizsgálatban; Ofev: 1,0% szemben a placebóval: 0,0% a SENSCIS vizsgálatban). Nephrosis szindrómát nem jelentettek a klinikai vizsgálatokban. A forgalomba hozatalt követően nagyon kevés olyan esetet jelentettek, amelyben a proteinuria a nephrosisnak megfelelő tartományba esett, vesefunkció-károsodással vagy anélkül. Az egyedi esetek szövettani eredményei megfeleltek a glomerularis microangiopathiának, vesethrombosissal vagy anélkül. Az Ofev-kezelés megszakítását követően a tünetek megszűntek, néhány esetben a proteinuria megmaradt. Azoknál a betegeknél, akiknél a nephrosis szindróma jelei vagy tünetei alakulnak ki, megfontolandó a kezelés megszakítása (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A nintedanib biztonságosságára vonatkozóan korlátozottan állnak rendelkezésre adatok a gyermek- és serdülőkorú betegpopulációban. Összesen 39, 6. és betöltött 18. életév közötti beteget kezeltek nintedanibbal egy 24 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, majd azt követően egy változó időtartamú

nyílt vizsgálatban (lásd 5.1 pont). Összhangban az IPF-ben, egyéb progresszív fenotípusú, krónikus fibrotizáló ILD-ben és SSc-ILD-ben szenvedő felnőtteknél tapasztalt biztonságossági profillal, a nintedanibbal kapcsolatban leggyakrabban jelentett mellékhatások a placebokontrollos időszakban a hasmenés (38,5%), a hányás (26,9%), a hányinger (19,2%), a hasi fájdalom (19,2%) és a fejfájás (11,5%) voltak. A nintedanibbal kapcsolatban a placebokontrollos időszakban jelentett máj- és epebetegségek, illetve tünetek a májkárosodás (3,8%) és az emelkedett májfunkciós értékek (3,8%) voltak. Az adatok korlátozottsága miatt bizonytalan, hogy a gyógyszerindukált májkárosodás kockázata hasonló-e gyermekeknél és serdülőknél a felnőtteknél tapasztalthoz (lásd 4.4 pont). A preklinikai vizsgálatok eredményei alapján a gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatok során lehetséges kockázatként monitorozták a csontokat, a növekedést és a fogfejlődést (lásd 4.2, 4.4 és 5.3 pont). Azon betegek százalékos aránya, akiknél az epiphysis-fugák (növekedési régió) patológiás eltérései alakultak ki a kezeléssel összefüggésben: az érték hasonló volt a különböző kezelési csoportokban a

1. héten (7,7% mindkét kezelési csoportban). Az 52. hétig azon betegek százalékos aránya, akiknél

patológiás eltérések jelentkeztek, 11,5% volt a nintedanib/nintedanib- és 15,4% a placebo/nintedanib-csoportban. Azon betegek százalékos aránya, akiknél a fogászati vizsgálat vagy képalkotás során a kezeléssel összefüggő patológiás eltéréseket észleltek 46,2% volt a nintedanib-csoportban és 38,5% a placebocsoportban a 24. hétig tartó időszakban. Az 52. hétig patológiás vizsgálati eredményekkel rendelkező betegek százalékos aránya 50,0% volt nintedanib/nintedanib esetén és 46,2% placebo/nintedanib esetén. Gyermekek és serdülők esetén hosszú távú biztonságossági adatok nem állnak rendelkezésre. A növekedésre, fogfejlődésre, pubertásra és májkárosodás kialakulásának kockázatára gyakorolt potenciális hatás bizonytalan. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az Ofev túladagolására nincs specifikus antidotum vagy kezelés. Az onkológiai program keretén belül két betegnél történt túladagolás maximálisan napi kétszer 600 mg-mal, legfeljebb nyolc napig. A megfigyelt mellékhatások megfeleltek a nintedanib ismert biztonságossági profiljának, vagyis a májenzimszintek emelkedése és gastrointestinalis tünetek léptek fel. Mindkét beteg felépült ezekből a mellékhatásokból. Az INPULSIS vizsgálatokban egy beteg kapott véletlenül napi 600 mg-os dózist összesen 21 napon át. Nem súlyos mellékhatás (nasopharyngitis) jelentkezett, amely elmúlt a hibás adagolás időszakában anélkül, hogy eközben más jelentett esemény bekövetkezett volna. Túladagolás esetén a kezelést meg kell szakítani, és szükség szerint általános szupportív kezelést kell kezdeni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, proteinkináz-inhibitorok, ATC-kód: L01EX09 Hatásmechanizmus A nintedanib egy kismolekulájú tirozinkináz-inhibitor, ami gátolja többek között a

thrombocytaeredetű növekedési faktor receptorának (platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) α és β típusát, a fibroblast növekedési faktor receptorának (fibroblast growth factor receptor, FGFR) 1-3-as típusát és a VEGFR 1-3-as típusát. Ezenkívül a nintedanib gátolja az Lck (lymphocytaspecifikus tirozin-protein-kináz), Lyn (tirozin-protein-kináz lyn), Src (protoonkogén tirozin-protein-kináz src) és CSF1R (colony stimulating factor 1 receptor, kolóniastimuláló faktor 1 receptor) kinázokat. A nintedanib kompetitíven kötődik ezen kinázok ATP-kötő zsebéhez, és gátolja azokat az intracelluláris jelátviteli kaszkádokat, amelyekről kimutatták, hogy részt vesznek a fibrotikus szövet átépítésének patogenezisében az interstitialis tüdőbetegségekben. Farmakodinámiás hatások Humán sejtekkel végzett in vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a nintedanib feltételezhetően gátolja a fibrotikus patogenezis megindítását, a perifériás vér monocytáiból történő profibrotikus mediátorok felszabadulását, és az alternatív makrofág-polarizációt. Kimutatták, hogy a nintedanib gátolja a szervek fibrosisához vezető alapvető folyamatokat, a fibroblastok proliferációját és migrációját, azok aktív myofibroblast fenotípussá történő átalakulását és az extracelluláris mátrix szekrécióját. Állatkísérletekben az IPF, SSc/SSc-ILD, a rheumatoid arthritishez társuló (RA) ILD és egyéb szervek fibrosisának modelljeiben a nintedanib bizonyítottan antiinflammatorikus és antifibrotikus hatású a tüdőben, a bőrben, a szívben, a vesében és a májban. A nintedanib vascularis aktivitása is igazolt. Csökkentette a bőrben lévő microvascularis endothelsejtek apoptózisát, és mérsékelte a pulmonalis vascularis átépülést azáltal, hogy csökkentette az érfal simaizomsejtjeinek proliferációját, a tüdőerek falának vastagságát és az elzáródott tüdőerek százalékos arányát. Klinikai hatásosság és biztonságosság Idiopathiás pulmonalis fibrosis (IPF) A nintedanib klinikai hatásosságát IPF-ben szenvedő betegek bevonásával vizsgálták két, azonos felépítésű, III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (INPULSIS-1 [1 199.32] és INPULSIS-2 [1 199.34]) keretében. Azokat a betegeket, akiknél a kiindulási erőltetett vitálkapacitás (Forced Vital Capacity, FVC) értéke a várt érték 50%-a alatt volt, vagy a kiindulási szén-monoxid diffúziós kapacitás (hemoglobinszintre korrigált DLCO) a várt érték 30%-a alatt volt, kizárták a vizsgálatokból. A betegeket 3:2 arányban randomizálták az Ofev 150 mg vagy placebo napi kétszeri adagolásával, 52 héten át végzett kezelésre. Az elsődleges végpont az erőltetett vitálkapacitás csökkenésének éves üteme volt. A fő másodlagos végpontok a légzőszervi tüneteket felmérő kérdőív, a Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) összpontszámában a kiindulási értékhez képest az 52. hétre bekövetkező változás és az első akut IPF-exacerbációig eltelt idő volt. Az FVC-csökkenés éves üteme Az FVC csökkenésének éves üteme (ml-ben) szignifikánsan alacsonyabb volt a nintedanib-kezelésben részesülő betegek esetében, mint a placebót kapó betegeknél. A kezelés hatása mindkét vizsgálatban következetesen érvényesült. Az egyes vizsgálatokban kapott és az összesített vizsgálati eredményeket illetően lásd a 4. táblázatot.

4. táblázat: Az FVC éves csökkenési üteme (ml) az INPULSIS-1 és

INPULSIS-2 vizsgálatokban, valamint a vizsgálatok összesített adatai – kezelt

betegek

INPULSIS-1 és INPULSIS-2 INPULSIS-1 INPULSIS-2 összesített Placebo Ofev Placebo Ofev Placebo Ofev

Az elemzésbe bevont betegek száma 204 309 219 329 423 638 Az 52 hét során tapasztalt csökkenés –239,9 –114,7 –207,3 –113,6 –223,5 –113,6 1 aránya (SE) (18,71) (15,33) (19,31) (15,73) (13,45) (10,98) Összehasonlítás a placebóval 1 Eltérés 125,3 93,7 109,9 95%-os CI (77,7; (44,8; (75,9; 172,8) 142,7) 144,0) p-érték < 0,0001 0,0002 < 0,0001 1 Random koefficiens regressziós modell alapján meghatározva. CI: konfidenciaintervallum Egy szenzitivitási elemzésben, melynek során az 52. héten hiányos adatokkal rendelkező betegeknél azt feltételezték, hogy az FVC utolsó mért adat utáni csökkenése az összes placebóval kezelt betegnél bekövetkező csökkenéssel azonos mértékű, a csökkenés éves ütemének nintedanib és placebo közti korrigált különbsége 113,9 ml/év (95%-os CI: 69,2; 158,5) volt az INPULSIS-1 és 83,3 ml/év (95%-os CI: 37,6; 129,0) az INPULSIS-2 vizsgálatban. Lásd az 1. ábrát a kiindulási állapothoz képest tapasztalt változás alakulását illetően a két kezelési csoportban, az INPULSIS-1 és INPULSIS-2 vizsgálatok összesített elemzése alapján.

1. ábra: Az FVC-ben a kiindulási értékhez képest megfigyelt átlagos (standard hiba) változás

(ml) az idő függvényében az INPULSIS-1 és INPULSIS-2 vizsgálatok összesített

adatai alapján

FVC-reszponder elemzés Az FVC alapján reszponder betegek – definíció szerint akiknél az FVC várt %-os értékében bekövetkező csökkenés nem nagyobb mint 5% (IPF-ben a mortalitás kockázatnövekedését jelző küszöbérték) – aránya mindkét INPULSIS vizsgálatban szignifikánsan magasabb volt a nintedanib-csoportban, mint a placebocsoportban. Hasonló eredményeket figyeltek meg a konzervatív 10%-os küszöbértéket alkalmazó elemzésekben. Az egyes vizsgálatok eredményeit és az összesített vizsgálati eredményeket illetően lásd az 5. táblázatot.

5. táblázat: Az FVC-reszponderek aránya az 52. héten az INPULSIS-1 és

INPULSIS-2 vizsgálatokban, valamint a vizsgálatok összesített adatai – kezelt

betegek

INPULSIS-1 és INPULSIS-2 INPULSIS-1 INPULSIS-2 összesített Placebo Ofev Placebo Ofev Placebo Ofev

Az elemzésbe bevont betegek száma 204 309 219 329 423 638

5%-os küszöbérték

Az FVC- 1 reszponderek száma (%) 78 (38,2) 163 (52,8) 86 (39,3) 175 (53,2) 164 (38,8) 338 (53,0) Összehasonlítás a placebóval Esélyhányados 1,85 1,79 1,84 95%-os CI (1,28; (1,26; 2,66) 2,55) (1,43; 2,36) 2 p-érték 0,0010 0,0011 < 0,0001

10%-os küszöbérték

Az FVC- 1 reszponderek száma (%) 116 (56,9) 218 (70,6) 140 (63,9) 229 (69,6) 256 (60,5) 447 (70,1) Összehasonlítás a placebóval Esélyhányados 1,91 1,29 1,58 95%-os CI (1,32; (0,89; 2,79) 1,86) (1,21; 2,05) 2 p-érték 0,0007 0,1833 0,0007 1 Reszponderek azok a betegek, akiknél az FVC %-os értékében bekövetkező abszolút csökkenés nem nagyobb mint 5% vagy nem nagyobb mint 10%, a küszöbértéktől függően, és az FVC értékelését az

1. héten elvégezve.

2 Logisztikus regresszió alapján. A progresszióig eltelt idő (≥ 10%-os abszolút csökkenés az FVC várt %-os értékében kifejezve vagy elhalálozás) A progresszió kockázata mindkét INPULSIS vizsgálatban statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt a nintedanibbal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelteknél. Az összesített elemzésben a relatív hazárd (HR) 0,60 volt, ami a placebóhoz képest a progresszió kockázatának 40%-os csökkenését jelzi a nintendanibbal kezelt betegeknél.

6. táblázat: Az 52 hét során a FEV várt százalékos értékében bekövetkező, legalább 10%-os

abszolút csökkenést elérő vagy elhalálozó betegek gyakorisága, valamint az

INPULSIS-1 és INPULSIS-2 vizsgálatban a progresszióig eltelt idő elemzése,

illetve a vizsgálatok összesített adatai – kezelt betegek

INPULSIS-1 és INPULSIS-2 INPULSIS-1 INPULSIS-2 összesített Placebo Ofev Placebo Ofev Placebo Ofev Napi kétszer Napi Napi kétszer 150 mg kétszer 150 mg 150 mg Veszélyeztetett betegek száma 204 309 219 329 423 638 Nemkívánatos eseményt tapasztaló betegek, 83 175 N (%) (40,7) 75 (24,3) 92 (42,0) 98 (29,8) (41,4) 173 (27,1) 1 Összehasonlítás a placebóval 2 p-érték 0,0001 0,0054 < 0,0001 3 Relatív hazárd 0,53 0,67 0,60 95%-os CI (0,39; 0,72) (0,51; 0,89) (0,49; 0,74) 1 372 napig (52 hét + 7 nap ráhagyás) gyűjtött adatokon alapul. 2 Lograng-próbán alapul. 3 Cox-féle regressziós modellen alapul. Az SGRQ összpontszámában a kiindulási értékhez képest az 52. hétre bekövetkezett változás Az INPULSIS vizsgálatok összesített elemzésében a kiindulási SGRQ pontszáma 39,51 volt a nintedanib-csoportban, és 39,58 volt a placebocsoportban. Az SGRQ összpontszámában a kiindulási értékhez képest az 52. hétre bekövetkezett becsült átlagos változás kisebb mértékű volt a nintedanib-csoportban (3,53), mint a placebocsoportban (4,96), a két kezelési csoport közötti különbség –1,43 volt (95%-os CI: –3,09; 0,23; p = 0,0923). A nintedanib egészséggel összefüggő életminőségre gyakorolt hatása az SGRQ-összpontszám alapján mérve összességében csekély, és a placebóhoz képest kisebb mértékű rosszabbodást jelez. Az első akut IPF-exacerbációig eltelt idő Az INPULSIS vizsgálatok összesített elemzésében az első akut exacerbáció számszerűen alacsonyabb kockázatát figyelték meg a nintedanibbal kezelt betegeknél, mint a placebót kapó betegeknél. Az egyes vizsgálatok eredményeit és az összesített vizsgálati eredményeket illetően lásd a 7. táblázatot.

7. táblázat: Az 52 hét során akut IPF-exacerbációt mutató betegek előfordulási gyakorisága

és az első exacerbációig eltelt idő elemzése a vizsgáló által az INPULSIS-1 és

INPULSIS-2 vizsgálatban jelentett események, illetve a vizsgálatok összesített

adatai alapján – kezelt betegek

INPULSIS-1 és INPULSIS-2 INPULSIS-1 INPULSIS-2 összesített Placebo Ofev Placebo Ofev Placebo Ofev Napi Napi kétszer Napi kétszer 150 mg kétszer 150 mg 150 mg A kockázatnak kitett betegek száma 204 309 219 329 423 638 Nemkívánatos eseményt tapasztaló betegek, N (%) 11 (5,4) 19 (6,1) 21 (9,6) 12 (3,6) 32 (7,6) 31 (4,9) 1 Összehasonlítás a placebóval 2 p-érték 0,6728 0,0050 0,0823 3 Relatív hazárd 1,15 0,38 0,64 95%-os CI (0,39; (0,54; 2,42) (0,19; 0,77) 1,05) 1 372 napig (52 hét + 7 nap ráhagyás) gyűjtött adatokon alapul. 2 Lograng-próbán alapul. 3 Cox-féle regressziós modellen alapul. Egy előre meghatározott szenzitivitási elemzésben az 52 héten belül legalább 1 pozitívan elbírált exacerbációval rendelkező betegek előfordulási gyakorisága alacsonyabb volt a nintedanib-csoportban (a betegek 1,9%-a), mint a placebocsoportban (a betegek 5,7%-a). A pozitívan elbírált exacerbáció típusú eseményekig eltelt idő elemzése az összesített adatok alapján 0,32-os relatív hazárdot (hazard ratio, HR) eredményezett (95%-os CI: 0,16; 0,65; p = 0,0010). Túlélési elemzés Az INPULSIS vizsgálatok túlélési adatainak előre meghatározott összesített elemzésében az 52 hét alatti összmortalitás alacsonyabb volt a nintedanib-csoportban (5,5%), mint a placebocsoportban (7,8%). A halálozásig eltelt idő elemzése 0,70-os HR-t eredményezett (95%-os CI: 0,43; 1,12; p = 0,1399). Az összes túlélési végpont (például a kezelés alatti mortalitás és a légzőszervi okból bekövetkező mortalitás) eredménye következetes számszerű különbséget mutatott a nintedanib javára.

8. táblázat: Az 52 hét alatti összhalálozás az INPULSIS-1 és INPULSIS-2 vizsgálatokban,

valamint a vizsgálatok összesített adatai – kezelt betegek

INPULSIS-1 és INPULSIS-2 INPULSIS-1 INPULSIS-2 összesített Placebo Ofev Placebo Ofev Placebo Ofev

Kockázatnak kitett betegek száma 204 309 219 329 423 638 Nemkívánatos eseményt tapasztaló betegek, N (%) 13 (6,4) 13 (4,2) 20 (9,1) 22 (6,7) 33 (7,8) 35 (5,5) 1 Összehasonlítás a placebóval 2 p-érték 0,2880 0,2995 0,1399 3 Relatív hazárd 0,63 0,74 0,70 95%-os CI (0,29; 1,36) (0,40; 1,35) (0,43; 1,12) 1 372 napig (52 hét + 7 nap ráhagyás) gyűjtött adatokon alapul. 2 Lograng-próbán alapul. 3 Cox-féle regressziós modellen alapul. Az Ofev hosszú távú alkalmazása IPF-ben szenvedő betegeknél (INPULSIS-ON) Az Ofev nyílt, kiterjesztett vizsgálatában 734 IPF-ben szenvedő beteg vett részt. Azon betegek, akik befejezték valamely INPULSIS vizsgálat 52 hetes kezelési időszakát, nyílt elrendezésben Ofev-kezelésben részesültek az INPULSIS-ON kiterjesztett vizsgálat során. Az Ofev-vel kezelt betegek medián expozíciós ideje mind az INPULSIS, mind az INPULSIS-ON vizsgálatokban 44,7 hónap volt (tartomány: 11,9-68,3). A feltáró hatékonysági végpontok magukban foglalták az FVC 192 hét alatt végbement csökkenésének éves ütemét, amely –135,1 (5,8) ml/év volt minden kezelt beteg esetén, és amely összhangban állt a III. fázisú INPULSIS vizsgálatokban Ofev-vel kezelt betegek FVC-csökkenésének éves ütemével (–113,6 ml/év). Az INPULSIS-ON vizsgálat során az Ofev-hez köthető nemkívánatos események profilja konzisztens volt a III. fázisú INPULSIS vizsgálatokban tapasztaltakkal. IPF-es betegek előrehaladott tüdőfunkció-károsodással (INSTAGE) Az INSTAGE egy előrehaladott tüdőfunkció-károsodású (DLCO a várt érték ≤ 35%-a) IPF-es betegekkel végzett, 24 héten át tartó, multicentrikus, multinacionális, prospektív, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos klinikai vizsgálat volt. 136 beteget kezeltek Ofev-monoterápiával. Az elsődleges végpont eredménye a Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) összpontszámának –0,77 egységgel történő csökkenését jelezte a 12. héten, a korrigált átlag kiindulástól számított abszolút változása alapján. Egy post hoc összehasonlítás kimutatta, hogy e betegeknél az FVC csökkenése megfelelt a III. fázisú INPULSIS vizsgálatokban kevésbé előrehaladott betegségben szenvedő és Ofev-vel kezelt betegek FVC-csökkenésének. Az Ofev biztonságossági és tolerálhatósági profilja előrehaladott tüdőfunkció-károsodásban szenvedő IPF-es betegeknél megfelelt a III. fázisú INPULSIS vizsgálatokban megfigyeltekkel. A IV. fázisú INJOURNEY elnevezésű, napi 2 × 150 mg Ofev és hozzáadott pirfenidon alkalmazásával végzett vizsgálatból származó további adatok A nintedanib és pirfenidon egyidejű alkalmazását egy feltáró, nyílt, randomizált vizsgálatban értékelték, amelyben 105 beteg részvételével 12 héten át napi 2 × 150 mg nintedanib és pirfenidon (napi 3 × 801 mg-ig emelve) kombinációját hasonlították össze az önmagában adott napi 2 × 150 mg nintedanibbal. Az elsődleges végpont a gastrointestinalis nemkívánatos eseményeket tapasztaló betegek százalékos aránya volt a kiindulástól számított 12. héten. A gastrointestinalis nemkívánatos események gyakoriak voltak, és az egyes elemek korábban leírt biztonságossági profiljával egyezést mutattak. A hasmenés, hányinger és hányás voltak a leggyakoribb nemkívánatos események a nintedanib és pirfenidon kombinációja esetén az önmagában adott nintedanibhoz képest. Az FVC kiindulási állapottól a 12. hétig tapasztalt abszolút változásainak középértéke (standard

hibával, SE) –13,3 (17,4) ml volt a nintedanib és pirfenidon együttes adásakor (n = 48), míg –40,9 (31,4) ml volt a csak nintedanibbal kezelteknél (n = 44). Egyéb, progresszív fenotípusú, krónikus fibrotizáló interstitialis tüdőbetegségek (ILD-k) Az Ofev klinikai hatásosságát egyéb, progresszív fenotípusú, krónikus fibrotizáló ILD-k esetében egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban (INBUILD) vizsgálták. Az IPF-ben szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból. Azokat a krónikus fibrotizáló ILD-kben szenvedő betegeket választották be, akiknél a nagy felbontású mellkasi komputertomográfiás (HRCT) vizsgálat segítségével észlelt fibrosis jelentős mértékű (a fibrotikus képletek meghaladják a 10%-ot), és a progresszió klinikai jeleit mutatták (definíció szerint: ≥ 10% FVC-csökkenés, ≥ 5% és < 10% közötti FVC-csökkenés romló tünetekkel vagy képalkotó vizsgálati eredményekkel, vagy romló tünetek és romló képalkotó vizsgálati eredmények a szűrést megelőző 24 hónapban). Feltétel volt még, hogy a betegek FVC-értéke a várt érték legalább 45%-a legyen, illetve a DLCO értéke a várt érték ≥ 30%-a és < 80%-a közé essen. Szintén feltétel volt a betegek progressziója, a klinikai gyakorlat alapján a beteg releváns ILD-jének megfelelő kezelése ellenére. Összesen 663 beteget randomizáltak 1:1 arányban a legalább 52 hétig naponta kétszer 150 mg Ofev-et vagy placebót kapó csoportokba. A medián Ofev-expozíció a teljes vizsgálat során 17,4 hónap, az átlag Ofev-expozíció a teljes vizsgálat során pedig 15,6 hónap volt. A randomizáció rétegzése a HRCT-vizsgálaton megfigyelt fibrotizáló mintázat alapján történt központi értékelés szerint. A HRCT alapján szokványos interstitialis pneumoniára (usual interstitial pneumonia, UIP) jellemző fibrotizáló mintázattal rendelkező 412 beteget, illetve a HRCT alapján egyéb fibrotizáló mintázattal rendelkező 251 beteget randomizálták. Ebben a vizsgálatban 2 primer populációpárt határoztak meg: valamennyi beteg (a teljes populáció), valamint a HRCT alapján UIP-re jellemző fibrotizáló mintázatot mutató betegek. A HRCT alapján egyéb fibrotizáló mintázatot mutató betegek képezték a „komplementer” populációt. Az elsődleges végpont az erőltetett vitálkapacitás (FVC) csökkenésének éves üteme (ml) volt 52 hét alatt. A fő másodlagos végpontok a King's Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire (K-BILD) kérdőív összpontszámában a kiindulási értékhez képest az 52. hétre bekövetkező abszolút változás, az ILD első akut exacerbációjáig vagy a halálig eltelt idő az 52 hét alatt, valamint a halálig eltelt idő az 52 hét alatt. A betegek átlagos (szórás [SD, min–max]) életkora 65,8 (9,8; 27–87) év volt, az FVC várt százalékos átlaga pedig 69,0% (15,6; 42137) volt. Az ILD hátterében álló alapdiagnózisok a vizsgálatban részt vevő csoportokban a hiperszenzitív pneumonitis (26,1%), autoimmun ILD (25,6%), idiopathiás nemspecifius interstitialis pneumonia (18,9%), nem besorolható idiopathiás interstitialis pneumonia (17,2%), valamint egyéb ILD (12,2%). Az INBUILD vizsgálat tervezésekor és végrehajtásakor nem volt cél, hogy bizonyítsák a nintedanib előnyét az egyes diagnosztikai alcsoportokban. Az ILD diagnózisok alapján felállított alcsoportokban következetesen hatásosnak mutatkozott a kezelés. A nintedanib tekintetében nagyon korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a nagyon ritka progresszív, fibrotizáló ILD-k esetében. Az FVC-csökkenés éves üteme Az FVC csökkenésének éves üteme (ml-ben) 52 héten át vizsgálva szignifikánsan, 107,0 ml-rel alacsonyabb volt az Ofev-kezelésben részesülő betegek esetében, mint a placebót kapó betegeknél (9. táblázat), ami 57,0%-os relatív kezelési hatékonyságnak felel meg.

9. táblázat: Az FVC-csökkenés éves üteme (ml) 52 héten át vizsgálva

Placebo Ofev Napi kétszer 150 mg Az elemzésbe bevont betegek száma 331 332 Az 52 hét során tapasztalt csökkenés 1 aránya (SE) –187,8 (14,8) –80,8 (15,1) Összehasonlítás a placebóval 1 Eltérés 107,0 95%-os CI (65,4; 148,5) p-érték < 0,0001 1 Random regressziós koefficiensen alapul, a kezelés rögzített kategorikus hatásaival, HRCT-mintázattal, az eltelt időben rögzített folyamatos hatásokkal, kiindulási FVC-vel (ml), valamint beleértve a kezelés–idő és kiindulás–idő interakciókat. Hasonló értékeket figyeltek meg a HRCT alapján UIP-szerű fibrotizáló mintázatot mutató primer populációpárban. A kezelés hatása megfelelt a HRCT alapján egyéb fibrotizáló mintázatot mutató „komplementer” populációval (interakciós p-érték: 0,2268) (2 ábra).

2 ábra: Az FVC-csökkenés éves ütemének (ml) fasor-ábrája 52 héten át vizsgálva a

betegpopulációkban

[95%-os CI]

fibrotizáló

fibrotizáló

bid = naponta kétszer Az Ofev FVC éves csökkentési ütemét mérséklő hatásának eredményét valamennyi előre meghatározott szenzitivitási elemzés megerősítette, és hasonló eredmények voltak megfigyelhetők az előre meghatározott hatékonysági alcsoportokban: nem, életkori csoport, rassz, az FVC várt %-os kiindulási értéke és a csoportok ILD hátterében álló eredeti alapdiagnózisai. A 3. ábra az FVC változásának alakulását mutatja be a kiinduláshoz képest az idő függvényében a kezelési csoportokban.

3. ábra: Az FVC kiindulástól az 52. hétig megfigyelt változásának (ml) átlaga (SEM)

bid = naponta kétszer Emellett megfigyelték az Ofev kedvező hatását az FVC várt %-os értékében a kiindulástól az 52. hétig bekövetkező abszolút változás korrigált átlagára. Az FVC várt %-os értékében a kiindulástól az

1. hétig bekövetkező abszolút változás korrigált átlaga alacsonyabb volt a nintedanib-csoportban (–

2,62%), mint a placebocsoportban (–5,86%). A korrigált átlag kezelési csoportok közötti különbsége 3,24 (95%-os CI: 2,09; 4,40, nominális p < 0,0001) volt. FVC-reszponderek elemzése Az FVC alapján reszponder betegek – definíció szerint akiknél az FVC várt %-os értékében bekövetkező relatív csökkenés nem nagyobb mint 5% – aránya magasabb volt az Ofev-csoportban, mint a placebocsoportban. Hasonló eredményeket figyeltek meg a 10%-os küszöbértéket alkalmazó elemzésekben (10. táblázat).

10. táblázat: Az FVC-reszponderek aránya az 52. héten az INBUILD vizsgálatban

Placebo Ofev Napi kétszer 150 mg Az elemzésbe bevont betegek száma 331 332

5%-os küszöbérték

1 FVC-reszponderek száma (%) 104 (31,4) 158 (47,6) Összehasonlítás a placebóval Esélyhányados² 2,01 95%-os CI (1,46; 2,76) Nominális p-érték < 0,0001

10%-os küszöbérték

1 FVC-reszponderek száma (%) 169 (51,1) 197 (59,3) Összehasonlítás a placebóval Esélyhányados² 1,42 95%-os CI (1,04; 1,94) Nominális p-érték 0,0268 1 Reszponderek azok a betegek, akiknél az FVC %-os értékében bekövetkező relatív csökkenés nem nagyobb mint 5% vagy nem nagyobb mint 10%, a küszöbértéktől függően, és az FVC értékelését az 52. héten elvégezve (azok a betegek, akiknek nincsenek 52. heti adataik, nem tekintendők reszpondereknek). 2 Logisztikus regresszió alapján, az FVC várt %-os kiindulási értéke folytonos kovariáns, a HRCT-mintázat pedig bináris kovariáns. Az ILD első akut exacerbációjáig vagy a halálig eltelt idő A teljes vizsgálat során azoknak a betegeknek az aránya, akiknél legalább egy első akut ILD-exacerbációt vagy halált regisztráltak, 13,9% volt az Ofev-csoportban és 19,6% a placebocsoportban. A HR értéke 0,67 (95%-os CI: 0,46; 0,98; nominális p = 0,0387), ami az ILD első akut exacerbációja vagy halál kockázatának 33%-os csökkenését jelzi az Ofev-et kapó betegeknél a placebót kapó betegekhez képest (4. ábra).

4. ábra: Az ILD első akut exacerbációjáig vagy a halálig eltelt idő Kaplan–Meier-görbéje a

teljes vizsgálat során

bid = naponta kétszer Túlélési elemzés A halálozás kockázata alacsonyabb volt az Ofev-csoportban, mint a placebocsoportban. A HR értéke 0,78 volt (95%-os CI: 0,50; 1,21; nominális p = 0,2594), ami a halálozás kockázatának 22%-os csökkenését jelzi az Ofev-et kapó betegeknél a placebót kapó betegekhez képest. Progresszióig eltelt idő (az FVC várt értékében bekövetkező ≥ 10% abszolút csökkenés) vagy halálozás Az INBUILD vizsgálatban a progresszió (a várt FCV %-os értékében bekövetkező ≥ 10% abszolút csökkenés) vagy halálozás kockázata lecsökkent az Ofev-vel kezelt betegeknél. Az eseménnyel rendelkező betegek aránya 40,4% volt az Ofev-csoportban és 54,7% a placebocsoportban. A HR értéke 0,66 volt (95%-os CI: 0,53; 0,83; p = 0,0003), ami a progresszió (a várt FCV %-os értékében bekövetkező ≥ 10% abszolút csökkenés) vagy halálozás kockázatának 34%-os csökkenését jelzi az Ofev-et kapó betegeknél a placebót kapó betegekhez képest. Életminőség A K-BILD összpontszámában a kiindulástól az 52. hétig bekövetkező változás korrigált átlaga – 0,79 egység volt a placebocsoportban és 0,55 az Ofev-csoportban. A kezelési csoportok közötti különbség 1,34 volt (95%-os CI: –0,31; 2,98; nominális p = 0,1115). A Living with Pulmonary Fibrosis (L-PF) tünetek dyspnoera vonatkozó doménjének pontszámában a kiindulástól az 52. hétig bekövetkező abszolút változás korrigált átlaga 4,28 volt az Ofev-csoportban, a placebocsoport 7,81-os értékéhez képest. A csoportok közötti korrigált átlagkülönbség az Ofev javára –3,53 (95%-os CI: –6,14; –0,92; nominális p = 0,0081) volt. Az L-PF tünetek köhögésre vonatkozó doménjének pontszámában a kiindulástól az 52. hétig bekövetkező abszolút változás korrigált átlaga –

1,84 volt az Ofev-csoportban a placebocsoport 4,25-os értékéhez képest. A csoportok közötti korrigált átlagkülönbség az Ofev javára –6,09 (95%-os CI: –9,65; –2,53; nominális p = 0,0008) volt. Szisztémás sclerosissal társuló interstitialis tüdőbetegség (SSc-ILD) Az Ofev klinikai hatásosságát SSc-ILD-ben szenvedő betegek körében vizsgálták egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban (SENSCIS). A betegeket az Amerikai Reumatológiai Kollégium/Európai Reumaellenes Liga (American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism) 2013. évi SSc klasszifikációs kritériumai és az elmúlt 12 hónapban elvégzett nagy felbontású mellkasi komputertomográfiás (HRCT) vizsgálat alapján diagnosztizálták SSc-ILD-vel. Összesen 580 beteget randomizáltak 1:1 arányban a legalább 52 hétig naponta kétszer 150 mg Ofev-et vagy placebót kapó csoportokba, melyből 576 beteg kapott kezelést. A randomizáció rétegzése az antitopoizomeráz antitest státusza (ATA) alapján történt. Az egyes betegek legfeljebb 100 hétig maradtak a kettős vak vizsgálati kezelésben (medián Ofev-expozíció: 15,4 hónap; átlag Ofev-expozíció: 14,5 hónap). Az elsődleges végpont az erőltetett vitálkapacitás (FVC) csökkenésének éves üteme volt 52 hét alatt. A fő másodlagos végpontok a módosított Rodnan-bőrpontszám értékében (modified Rodnan Skin Score, mRSS) a kiindulási értékhez képest az 52. hétre bekövetkező abszolút változás és a Saint George légzőszervi kérdőív (SGRQ) összpontszámában a kiindulási értékhez képest az 52. hétre bekövetkező abszolút változás volt. Az összes beteg 75,2%-a nő volt. Az átlagos (szórás [SD, min-max]) életkor 54,0 (12,2; 20-79) év volt. Összességében a betegek 51,9%-ának volt diffúz, bőrt érintő szisztémás sclerosisa (SSc) és 48,1%-ának volt limitált, bőrt érintő SSc-je. Egy nem-Raynaud-tünet első megjelenésétől eltelt átlagos (SD) idő 3,49 (1,7) év volt. A betegek 49,0%-a a kiinduláskor stabil mikofenolát-kezelésben részesült (46,5% mikofenolát-mofetil, 1,9% nátrium-mikofenolát, valamint 0,5% mikofenolsav). A kiinduláskor mikofenolát-kezelést kapó és nem kapó betegek biztonságossági profilja hasonló volt. Az FVC-csökkenés éves üteme Az FVC csökkenésének éves üteme (ml-ben) 52 héten át vizsgálva szignifikánsan, 41,0 ml-rel alacsonyabb volt az Ofev-kezelésben részesülő betegek esetében, mint a placebót kapó betegeknél (11. táblázat), ami 43,8%-os relatív kezelési hatékonyságnak felel meg.

11. táblázat: Az FVC-csökkenés éves üteme (ml) 52 héten át vizsgálva

Placebo Ofev Napi kétszer 150 mg Az elemzésbe bevont betegek száma 288 287 Az 52 hét során tapasztalt csökkenés –93,3 (13,5) –52,4 (13,8) 1 aránya (SE) Összehasonlítás a placebóval 1 Eltérés 41,0 95%-os CI (2,9; 79,0) p-érték < 0,05 1 Random regressziós koefficiensen alapul, a kezelés rögzített kategorikus hatásaival, ATA-státusszal, nemmel, az eltelt időben rögzített folyamatos hatásokkal, kiindulási FVC-vel (ml), életkorral, magassággal, valamint beleértve a kezelés–idő és kiindulás–idő interakciókat. A betegspecifikus elemekre és időre (mint változókra) vonatkozó random hatást figyelembe vették. Az egy-egy betegen belüli hibák modellezése egy strukturálatlan variancia–kovariancia mátrixszal történt. Az egyének közötti variabilitás modellezése egy variancia–komponensek variancia–kovariancia mátrixszal történt. Az Ofev hatása az FVC éves csökkenési ütemének mérséklésére hasonló volt az egyes előre meghatározott szenzitivitási elemzésekhez, és nem figyeltek meg heterogenitást az előre meghatározott alcsoportokban (pl. életkor, nem vagy mikofenolát-használat). Hasonló hatásokat figyeltek meg más tüdőfunkciós végpontokra (pl. az FVC ml-ben kifejezett

abszolút változása a kiindulástól az 52. hétig [12. táblázat, 5. ábra]) és az FVC 52 hetes időtartam alatt várt %-ban kifejezett csökkenési ütemére (13. táblázat), ami további bizonyítékul szolgál az Ofev SSc-ILD-progressziót lassító hatásaira. Az Ofev-csoportban kevesebb beteget érintett az FVC-nek a várt érték 5%-ánál nagyobb abszolút csökkenése (20,6% az Ofev-csoportban vs. 28,5% a placebocsoportban; OR = 0,65, p = 0,0287). Az FVC ml-ben kifejezett, 10%-nál nagyobb relatív csökkenése összehasonlítható volt a csoportok között (16,7% az Ofev-csoportban vs. 18,1% a placebocsoportban; OR = 0,91, p-érték = 0,6842). Ezen analízisek során az 52. héten hiányzó FVC-értékeket a beteg kezelés alatt kapott legrosszabb értékével pótolták. A 100 héten át (a SENSCIS vizsgálat maximális kezelési időtartama) kinyert adatok feltáró elemzése arra utal, hogy az Ofev-nek az SSc-ILD progressziójára a kezelés alatt kifejtett csökkentő hatása az

1. hét után is fennállt.

5. ábra: Az FVC kiindulástól az 52. hétig megfigyelt változásának (ml) átlaga (SEM)

bid = naponta kétszer

12. táblázat: Az FVC kiindulástól az 52. hétig bekövetkezett abszolút változása (ml)

Placebo Ofev Napi kétszer 150 mg Az elemzésbe bevont betegek száma 288 288 Kiindulási átlag (SD) 2541,0 (815,5) 2458,5 (735,9) Az 52 hét során tapasztalt csökkenés –101,0 (13,6) –54,6 (13,9) 1 átlaga (SE) Összehasonlítás a placebóval 1 Átlag 46,4 95%-os CI (8,1; 84,7) p-érték < 0,05 1 Ismételt mérések kevert modelljén (Mixed Model for Repeated Measures, MMRM) alapul az ATA-státusz, vizit, kezelés–vizit interakció, kiindulás–vizit interakció, életkor, nem és magasság kategorikus hatásaival. Az ismételt mérés a vizit során történt. A betegen belüli hibák modellezése egy strukturálatlan variancia– kovariancia mátrixszal történt. A korrigált átlag meghatározása az összes, a modellben elemzett beteg alapján történt (nem csak a kiindulási értékkel és az 52. heti méréssel rendelkező betegek alapján).

13. táblázat: Az FVC éves csökkenési üteme (várt %) 52 héten keresztül vizsgálva

Placebo Ofev Napi kétszer 150 mg Az elemzésbe bevont betegek száma 288 287 Az 52 hét során tapasztalt csökkenés –2,6 (0,4) –1,4 (0,4) 1 aránya (SE) Összehasonlítás placebóhoz képest 1 Eltérés 1,15 95%-os CI (0,09; 2,21) p-érték < 0,05 1 Random regressziós koefficiensen alapul, a kezelés rögzített kategorikus hatásaival, ATA-státusszal, rögzített folyamatos hatásokkal az időre vonatkozóan, kiindulási FVC-vel (várt %), ideértve a kezelés–idő és kiindulás–idő interakciókat. A betegspecifikus elemekre és időre (mint változókra) vonatkozó random hatást figyelembe vették. A betegen belüli hibák modellezése egy strukturálatlan variancia–kovariancia mátrixszal történt. Az egyének közötti variabilitás modellezése egy variancia–komponensek variancia–kovariancia mátrixszal történt A módosított Rodnan-bőrpontszám (mRSS) változása a kiindulástól az 52. hétig Az mRSS korrigált átlagának abszolút változása a kiindulástól az 52. hétig összehasonlítható volt az Ofev-csoport (–2,17 [95%-os CI –2,69; –1,65]) és a placebocsoport (–1,96 [95%-os CI –2,48; –1,45]) között. A korrigált átlag kezelési csoportok közötti különbsége –0,21 (95%-os CI –0,94; 0,53; p = 0,5785) volt. A St. George légzőszervi kérdőív (SGRQ) összpontszámának változása a kiindulástól az 52. hétig Az SGRQ-összpontszám korrigált átlagának abszolút változása a kiindulástól az 52. hétig összehasonlítható volt az Ofev-csoport (0,81 [95%-os CI –0,92; 2,55]) és a placebocsoport (–0,88 [95%-os CI –2,58; 0,82]) között. A korrigált átlag kezelési csoportok közötti különbsége 1,69 (95%-os CI –0,73; 4,12; p = 0,1711) volt. Túlélési elemzés A mortalitás a teljes vizsgálat során hasonló volt az Ofev- (N = 10; 3,5%) és a placebocsoportban (N = 9; 3,1%). A halálozásig eltelt idő elemzése a teljes vizsgálatra nézve 1,16-os HR-t eredményezett (95%-os CI 0,47; 2,84; p = 0,7535). QT-intervallum Egy vesesejtes carcinomában szenvedő betegek bevonásával végzett célzott vizsgálatban a QT/QTc méréseket rögzítették, és kimutatták, hogy a nintedanib egyszeri 200 mg-os oralis dózisa, valamint a 15 napon át, naponta kétszer alkalmazott 200 mg-os ismételt oralis dózisai nem nyújtják meg a QTcF-intervallumot. Gyermekek és serdülők Klinikailag jelentős, progresszív fibrotizáló interstitialis tüdőbetegségek (ILD-k), valamint szisztémás sclerosissal társuló fibrotizáló interstitialis tüdőbetegség (SSc-ILD) 6. és betöltött 18. életév közötti gyermekeknél és serdülőknél Az Ofev klinikai biztonságosságát és hatásosságát klinikailag jelentős fibrotizáló interstitialis tüdőbetegségben (ILD) szenvedő 6. és betöltött 18. életév közötti gyermekek és serdülők esetében egy feltáró, randomizált, kettős vak, placebokontrollos III. fázisú vizsgálatban (InPedILD 1199.337) értékelték. A betegeket 2:1 arányban randomizálták, melynek során a betegek vagy Ofev-et kaptak naponta kétszer (a dózist a testtömeg alapján állították be, 25 mg-os kapszulát is alkalmazva), vagy ennek megfelelően adagolt placebót 24 héten át, amit nintedanibbal végzett változó időtartamú nyílt kezelés követett. A kezelőorvos szerint klinikailag indokolt esetben az irányelveknek megfelelő standard ellátás alkalmazása megengedett volt.

Az InPedILD vizsgálat elsődleges célja a nintedanib dózisexpozíciójának és biztonságosságának értékelése volt klinikailag jelentős fibrotizáló ILD-ben szenvedő gyermekek és serdülők esetén. A hatásosság értékelése csak másodlagos cél volt. Az InPedILD vizsgálatba olyan klinikailag jelentős fibrotizáló ILD-ben szenvedő 6. és betöltött

1. életév közötti gyermekek és serdülők kerültek bevonásra, akiknél a várt FVC legalább 25% volt.

Fibrotizáló ILD-ben szenvedő betegként határozták meg azokat, akiknél a fibrosist két HRCT-vizsgálattal (melyek közül az egyik HRCT-vizsgálatot a beválasztást megelőző 12 hónapon belül végezték el) vagy tüdőbiopsziával és egy, a beválasztást megelőző 12 hónapon belül végzett HRCT-vizsgálattal igazolták. Klinikailag szignifikáns volt a betegség, ha a Fan-pontszám legalább 3 volt, illetve ha a bármilyen időkeret alatt bekövetkező klinikai progresszió dokumentáltan bizonyított volt. A klinikai progresszió igazolható volt az FVC előrejelzett értékének ≥ 10%-os relatív csökkenése esetén, az FVC előrejelzett értékének 5-10%-os relatív csökkenése és a tünetek súlyosbodása esetén, a fibrosis mértékének a HRCT-felvételen kimutatható fokozódásával vagy a klinikai állapotromlás egyéb, a progresszív tüdőfibrózisnak tulajdonítható (pl. fokozott oxigénigény, csökkent diffúziós kapacitás) mutatói alapján, ugyanakkor ez nem volt bevonási kritérium a ≥ 3 Fan-pontszámú betegek esetében. Összesen 39 beteget randomizáltak (61,5% nő). Kiindulási jellemzők:

• 6. és betöltött 12. életév között: 12 beteg; 12. és betöltött 18. életév között: 27 beteg. Az

átlagéletkor (szórás [SD]) 12,6 (3,3) év volt.

• Az átlagos (SD) testtömeg 42,2 kg (17,8 kg) volt; 6. és betöltött 12. életév között: 26,6 kg

(10,4 kg), 12. és betöltött 18. életév között: 49,1 kg (16,0 kg).

• A BMI életkorra vonatkozó Z-értékének összesített kiindulási átlaga (SD) –0,6 (1,8) volt.
• Az FVC Z-értékének összesített átlaga (SD) a kiinduláskor –3,5 (1,9) volt.

Az ILD hátterében álló leggyakoribb önálló alapdiagnózisok a következők voltak:

•	a „surfactant protein hiánya” (nintedanib: 26,9%, placebo: 38,5%);
•	„szisztémás sclerosis” (nintedanib: 15,4%, placebo: 23,1%);
•	„toxikus/irradiációs/gyógyszer-okozta pneumonitis” (nintedanib: 11,5%, placebo 7,7%);
•	„krónikus hiperszenzitív pneumonitis”-t 2 betegnél jelentettek (nintedanib: 7,7%).
•	Az ILD hátterében 1-1 esetben jelentett betegségek:

o poszt-HSCT fibrosis, o juvenilis RA, o juvenilis idiopathiás arthritis, o dermatomyositis (DM), o desquamativ interstitialis pneumonitis, o H1N1 influenza, o tisztázatlan betegség (krónikus diffúz tüdőbetegség), o Copa-szindróma, o Copa génmutáció, o nem differenciált kötőszöveti betegség, o posztinfekciós bronchiolitis obliterans, o nem meghatározott ILD, o idiopathiás vasculopathia, o Sting-asszociált vasculopathia. Az elsődleges végpont eredményei a következők voltak:

• Nintedanib-expozíció:

o A nintedanibnak – az egyensúlyi állapotban végzett mintavétel alapján – az AUCτ,ss-értékkel jellemzett expozíciója közel hasonló volt gyermekeknél és serdülőknél, mint a felnőttek esetében megfigyelt értékek (lásd 5.2 pont).

• A kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos események (24. hét):

o Nintedanib-csoport: a betegek 84,6%-a (6. és betöltött 12. életév között: 75,0%, 12. és betöltött 18. életév között: 88,9%).

o Placebocsoport: a betegek 84,6%-a (6. és betöltött 12. életév között: 100%, 12. és betöltött 18. életév között: 77,8%). Az erőltetett vitálkapacitás (FVC) várt %-os értékének a kiindulási értékhez viszonyított változását vizsgálták másodlagos hatásossági végpontként. Eredmények (6. ábra):

• A 24. héten:

o	Nintedanib-csoport: korrigált átlagos változás = 0,31 (95%-os CI: –2,36; 2,98)
o	Placebocsoport: korrigált átlagos változás = –0,89 (95%-os CI: –4,61; 2,82)
o	Az FVC várt %-os értékében bekövetkező változás = 1,21 (95%-os CI: –3,40; 5,81) a

nintedanib javára.

• Az 52. héten:

o Randomizált nintedanib-csoport: korrigált átlagos változás = 0,79 (95%-os CI: –2,95; 4,53) o Randomizált placebocsoport: korrigált átlagos változás = –0,98 (95%-os CI: –6,26; 4,30) Az FVC várt %-os értéke, mint végpont és számos más feltáró hatásossági végpont esetében a nintedanib-kezelésre adott válasz nagyfokú változatosságát figyelték meg a gyermek- és serdülőkorú betegek körében a kis mintaméret miatt (n = 39).

6. ábra Az FVC várt %-os értékében bekövetkező, a kiindulási értékhez viszonyított

abszolút változás korrigált átlaga (SE) az 52 hét alatt – kezelt halmaz*

• A kezelés 24 hete után minden beteget átállítottak nintedanib-kezelésre a klinikai vizsgálat nyílt elrendezésű

szakaszában. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az Ofev vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől IPF-ben. Az Európai Gyógyszerügynökség a fibrotizáló ILD-ben szenvedő gyermekek esetén a 6 éves kor alatti korosztálynál eltekint az Ofev vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A nintedanib lágy zselatin kapszula formájában, étkezés után, szájon át bevéve körülbelül 2-4 óra elteltével érte el maximális plazmakoncentrációját (tartomány: 0,5–8 óra). Egészséges önkénteseknél a 100 mg-os dózis abszolút biohasznosulása 4,69% volt (90%-os CI: 3,615–6,078). A felszívódást és a biohasznosulást transzporterhatások és jelentős first-pass metabolizmus csökkenti. A nintedanib-expozíció a dózissal arányosan növekedett a napi egyszeri 50–450 mg és a napi kétszeri 150–300 mg dózistartományban. A dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció legkésőbb az adagolástól számított egy héten belül kialakult. Táplálékbevitelt követően a nintedanib expozíciója körülbelül 20%-kal nőtt az éhgyomri állapotban történő alkalmazáshoz képest (CI: 95,3–152,5%), és a felszívódás elhúzódott (medián tmax éhgyomri állapotban: 2,00 óra; étkezés után: 3,98 óra). Egy in vitro vizsgálatban, a nintedanib kapszulák kis mennyiségű almaszósszal vagy csokoládépudinggal való összekeverése 15 percen belül nem befolyásolta a gyógyszer minőségét. A kapszula csak abban az esetben duzzadt meg, illetve derformálódott el, amikor ennél hosszabb ideig érintkezett a pépes étellel, mivel a zselatinkapszula héja magába szívta a vizet. Éppen ezért a kapszula pépes étellel történő bevétele várhatóan nem változtatja meg a klinikai hatást, amennyiben a bevétel azonnal megtörténik. A nintedanib egészséges felnőtt férfi alanyok körében végzett, egyszeri adagolású, relatív biohasznosulási vizsgálata során vagy egy 100 mg-os lágy zselatin kapszulát, vagy négy 25 mg-os lágy zselatin kapszulát alkalmaztak, és a biohasznosulás mindkét kezelés esetében azonos volt. Eloszlás A nintedanib legalább bifázisos diszpozíciós kinetikát követ. Intravénás infúzió után magas eloszlási térfogatot (Vss: 1050 l, 45,0% gCV) figyeltek meg. A nintedanib in vitro fehérjekötődése humán plazmában magas volt, 97,8%-os kötött frakcióval. A szérum albumin tekinthető a legfőbb kötőfehérjének. A nintedanib inkább a plazmában oszlik el, a vér-plazma eloszlási arány 0,869. Biotranszformáció A nintedanib esetében a fő metabolikus reakció az észterázok általi hidrolitikus hasítás, amely a BIBF 1202 szabad sav molekularészt eredményezi. A BIBF 1202-t ezt követően az uridin 5'-difoszfo-glükuronoziltranszferáz enzimek (UGT-enzimek) – vagyis az UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 és UGT 1A10 – BIBF 1202 glükuroniddá alakítják át. A nintedanib biotranszformációjáért csak kismértékben felelősek a CYP-enzimek, közülük elsősorban a CYP 3A4 enzim vesz részt a biotranszformációban. A fő CYP-függő metabolitot humán ADME- (felszívódás, eloszlás, biotranszformáció, elimináció) vizsgálatban nem lehetett kimutatni a plazmában. In vitro a CYP-függő metabolizmus 5%-ot, ezzel szemben az észterek általi hasítás körülbelül 25%-ot tett ki. Preklinikai vizsgálatokban a nintedanib, a BIBF 1202 és a BIBF 1202 glükuronid nem gátolta, illetve nem is indukálta a CYP-enzimeket. A nintedanib és a CYP-szubsztrátok, CYP-inhibitorok, illetve CYP-induktorok között ezért nem várhatók gyógyszerkölcsönhatások. Elimináció Intravénás infúziót követően a teljes plazma-clearance magas volt (CL: 1390 ml/perc; 28,8% gCV). A gyógyszer változatlan hatóanyagának 48 órán belüli, vizelettel történő kiválasztódása a dózis kb. 0,05%-a (31,5% gCV) volt oralis, és a dózis kb. 1,4%-a (24,2% gCV) intravénás beadást követően; a 14 renalis clearance 20 ml/perc (32,6% gCV) volt. [ C] nintedanib oralis alkalmazását követően a gyógyszerrel összefüggő radioaktivitás kiválasztódásának fő útja a széklettel/epével történő kiválasztódás volt (a dózis 93,4%-a; 2,61% gCV). A renalis excretio kismértékben (a dózis 0,649%-a, 26,3% gCV) járult hozzá a teljes clearance-hez. A teljes visszanyerési folyamat a dózis beadásától számított 4 napon belül volt befejezettnek (90% felettinek) tekinthető. A nintedanib terminális felezési

ideje 10 és 15 óra között volt (gCV% kb. 50%). Linearitás/nonlinearitás A nintedanib farmakokinetikája (PK) az idő függvényében lineárisnak tekinthető (vagyis az egyszeri dózisra vonatkozó adatok az ismételt dózisokra vonatkozó adatokból extrapolálhatóak). Ismételt alkalmazáskor a Cmax esetében 1,04-szoros, az AUCτ esetében pedig 1,38-szoros volt az akkumuláció. A nintedanib mélyponti koncentrációi több mint egy éven át állandóak maradtak. Transzport A nintedanib a P-gp szubsztrátja. A nintedanib ezen transzporterrel mutatott interakciós potenciálját illetően lásd a 4.5 pontot. A nintedanibról in vitro kimutatták, hogy nem szubsztrátja, illetve nem inhibitora az OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 vagy MRP-2 transzportereknek. A nintedanib a BCRP-nek sem szubsztrátja. In vitro csak az OCT-1-re, BCRP-re, és P-gp-re gyakorolt gyenge gátló hatást figyeltek meg, amelynek klinikai jelentősége vélhetően csekély. Ugyanez vonatkozik a nintedanib OCT-1 szubsztrátként való viselkedésére. Különleges betegcsoportokban végzett populációs farmakokinetikai elemzés A nintedanib farmakokinetikai tulajdonságai hasonlóak voltak egészséges önkénteseknél, IPF-ben, egyéb, progresszív fenotípusú, krónikus fibrotizáló ILD-kben, SSc-ILD-ben szenvedő betegeknél és rákos betegeknél. Egy IPF-ben és nem kissejtes tüdőcarcinomában (non small cell lung cancer, NSCLC) szenvedő betegek bevonásával (N = 1191) végzett populációs farmakokinetikai elemzés és leíró jellegű vizsgálatok eredményei alapján a nintedanib-expozíciót nem befolyásolta a nem (testtömegre korrigálva), az enyhe és közepes fokú vesekárosodás (a kreatinin-clearance alapján meghatározva), az alkoholfogyasztás és a P-gp-genotípus. Populációs farmakokinetikai elemzések a nintedanib-expozícióra gyakorolt közepes mértékű hatásokat mutattak az életkortól, a testtömegtől és az etnikai hovatartozástól függően (lásd alább). Az expozícióban megfigyelt nagymértékű egyének közötti változatosság alapján ezek a hatások nem tekinthetők klinikailag jelentősnek (lásd 4.4 pont). Életkor A nintedanib-expozíció az életkorral lineárisan növekedett. Az AUCτ,ss 45 éves betegek esetében 16%-kal csökkent, míg 76 éves betegek esetében 13%-kal nőtt a 62 éves medián életkorú betegekhez képest. Az elemzés által lefedett életkortartomány 29-től 85 évig terjedt. A populációnak körülbelül 5%-a volt 75 évesnél idősebb. Egy populációs farmakokinetikai modell alapján 75 éves és idősebb betegeknél a nintedanib-expozíció körülbelül 20-25%-os növekedését figyelték meg a 65 év alatti betegekhez képest. Gyermekek és serdülők Az InPedILD (1199.337) vizsgálat farmakokinetikai adatainak értékelése alapján a nintedanib testtömeg szerinti adagolási algoritmus alapján történő oralis adagolása a felnőtt betegeknél megfigyelt tartományon belüli expozíciót eredményezett. Az AUCτ,ss-értékek mértani középértéke (mértani variációs együttható) alapján megfigyelt expozíció 175 ng/ml×óra (85,1%) volt 10 fő 6. és betöltött

1. életév közötti betegnél és 167 ng/ml×óra (83,6%) volt 23 fő 12. és betöltött 18. életév közötti

betegnél. Az InPedILD vizsgálat adatainak expozíció–válasz-elemzései az expozíció és az FVC várt %-os értéke, illetve az FVC Z-értéke közötti Emax-szerű kapcsolatot mutattak, hasonlóan a felnőttektől származó adatokhoz. Az FVC várt %-os értékére vonatkozóan az EC50 4,4 ng/ml (relatív standard hiba: 28,6%) volt, míg az FVC Z-értékére vonatkozóan az EC50 5,0 ng/ml (relatív standard hiba: 75,3%) volt. A nintedanibot nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők esetében. Fibrotizáló interstitialis tüdőbetegségben (ILD) és enyhe májkárosodásban (Child–Pugh A stádium) szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a populációs farmakokinetikai modellezés azt mutatja, hogy a javasolt dóziscsökkentés (lásd 4.2 pont) a nintedanib enyhe májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh A stádium) felnőttek esetében javasolt csökkentett dózis expozíciójának megfelelő expozíciókat eredményezne .

Testtömeg A testtömeg és a nintedanib-expozíció között fordított arányosságot figyeltek meg. Az AUCτ,ss 50 kg-os betegek (5. percentilis) esetében 25%-kal nőtt, míg 100 kg-os betegek esetében (95. percentilis) 19%-kal csökkent a 71,5 kg-os medián testtömegű betegekhez képest. Etnikai csoportok A nintedanib-expozíció középértéke kínai, tajvani és indiai betegek esetében 3350%-kal, japán betegek esetén 16%-kal magasabb volt, míg koreaiaknál 1622%-kal alacsonyabb volt a fehér bőrű betegekhez képest (testtömegre korrigálva). A fekete bőrű egyénektől származó adatok nagyon korlátozottak, de ugyanabba a tartományba esnek, mint a fehér bőrű betegeké. Májkárosodás Egy erre a célra kialakított, egyszeri dózissal végzett I. fázisú vizsgálatban egészséges önkéntesekkel összehasonlítva a nintedanib Cmax és AUC-értékeken alapuló expozíciója 2,2-szer nagyobb volt az enyhe májkárosodásban szenvedő önkénteseknél (Child-Pugh A stádium; 90%-os konfidenciaintervallum 1,3-3,7 a Cmax esetén, míg 1,2-3,8 az AUC esetén). Egészséges önkéntesekkel összehasonlítva a közepes mértékű (Child-Pugh B stádiumú) májkárosodásban szenvedő önkénteseknél a Cmax AUC-értékeken alapuló expozíció 7,6-szer (90%-os konfidenciaintervallum 4,4-13,2 a Cmax esetén) és 8,7-szer nagyobb volt (90%-os konfidenciaintervallum 5,7-13,1 az AUC esetén). Súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak. Együttes kezelés pirfenidonnal Egy dedikált farmakokinetikai vizsgálatban a nintedanib és a pirfenidon egyidejű alkalmazását értékelték IPF-es betegek körében. Az 1. csoportban 1 × 150 mg nintedanibot kaptak a betegek a pirfenidon dózisának napi 3 × 801 mg-ra, dinamikus egyensúlyi állapotra történő emelése előtt és után (N = 20 kezelt beteg). A 2. csoportban napi 3 × 801 mg, dinamikus egyensúlyi állapotnak megfelelő pirfenidon-kezelést kaptak és farmakokinetikai elemzésen estek át legalább 7 nappal a napi 2 × 150 mg nintedanibbal történő egyidejű kezelés (N = 17 kezelt beteg) előtt és után. Az

1. csoportban a nintedanib Cmax-értékek arányainak korrigált mértani középértéke (90%-os

konfidenciaintervallummal [CI]) 93% (57%–151%) volt, a nintedanib AUC0-tz értékeinek esetében pedig 96% (70%–131%) (n = 12 az intraindividuális összehasonlításban). A 2. csoportban a pirfenidon Cmax,ss-értékek arányainak korrigált mértani középértéke (90%-os CI) 97% (86%–110%), a pirfenidon AUCτ,ss-értékeinek esetében pedig 95% (86%–106%) (n = 12 az intraindividuális összehasonlításban). Ezen eredmények alapján nincs bizonyíték számottevő farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatásra a kombinációban alkalmazott nintedanib és pirfenidon között (lásd 4.4 pont). Együttes alkalmazás bozentánnal Egy célzott farmakokinetikai vizsgálatban egészséges önkénteseknél vizsgálták az Ofev bozentánnal történő együttes alkalmazását. Az önkéntesek az Ofev egyszeri, 150 mg-os dózisát kapták a bozentán 125 mg-os többszöri, napi kétszeri dózisát megelőzően és azt követően, dinamikus egyensúlyi állapotban. A nintedanib Cmax-értékek arányainak korrigált mértani középértéke (90%-os konfidenciaintervallummal [CI]) 103% (86%–124%) volt, a nintedanib AUC0-tz-értékeinek esetében pedig 99% (91%–107%) (n = 13), ami arra utal, hogy a nintedanib és a bozentán együttes alkalmazása nem okoz változást a nintedanib farmakokinetikájában. Együttes alkalmazás oralis hormonális fogamzásgátlókkal Egy célzott farmakokinetikai vizsgálatban az SSc-ILD-ben szenvedő nőbetegek egyszeri dózisban 30 mikrogramm etinilösztradiol és 150 mikrogramm levonorgesztrel kombinációját kapták a napi kétszeri 150 mg nintedanib legalább 10 napig tartó adagolása előtt és után. A Cmax-értékek arányainak korrigált mértani középértéke (90% konfidenciaintervallummal [CI]) etinilösztradiol esetében 117% (108%–127%; Cmax) és 101% (93%–111%; AUC0–tz), levonorgesztrel esetében pedig 101% (90%– 113%; Cmax), illetve 96% (91%–102%; AUC0–tz) volt (n = 15), ami azt jelzi, hogy a nintedanib egyidejű alkalmazása nincs jelentős hatással az etinilösztradiol és a levonorgesztrel plazmaexpozíciójára. Expozíció–válasz összefüggés Az IPF-ben és egyéb, progresszív fenotípusú, krónikus, fibrotizáló ILD-kben szenvedő betegeknél

végzett expozíció–válasz elemzések gyenge összefüggést mutattak a nintedanib plazmaexpozíciója, illetve az emelkedett GPT- és/vagy GOT-szint között. A tényleges beadott dózis pontosabb jelzője lehet a bármilyen fokú hasmenés kialakulási kockázatának még akkor is, ha a plazmaexpozíció mint kockázatmeghatározó tényező nem zárható ki (lásd 4.4 pont). A gyermekgyógyászati populáció expozíció–válasz elemzéseit lásd a Gyermekek és serdülők című alpontban.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Általános toxikológia Patkányoknál és egereknél egyszeri dózissal végzett toxicitási vizsgálatok azt mutatták, hogy a nintedanib akut toxicitási potenciálja alacsony. Fiatal patkányokkal végzett ismételt adagolású toxicitási vizsgálatok során a zománc és a dentin irreverzibilis elváltozásait figyelték meg a folyamatosan gyorsan növekvő metszőfogaknál, a kisőrlőknél és a nagyőrlőknél azonban nem. Ezenkívül az epiphysis fugák megvastagodását figyelték meg a csont növekedési fázisai során, amely a kezelés abbahagyása után reverzibilisnek bizonyult. Ezek az elváltozások más VEGFR-2-gátlók alkalmazása kapcsán is ismertek, és a gyógyszercsoportra jellemző hatásoknak tekinthetők. A hasmenést és hányást csökkent táplálékbevitel kísérte, és nem rágcsálókkal végzett toxicitási vizsgálatokban a testtömeg csökkenését figyelték meg. Patkányoknál, kutyáknál és cynomolgus majmoknál májenzimszint-emelkedés nem volt igazolható. Nem súlyos mellékhatás, például hasmenés következményeként fellépő enyhe fokú májenzimszint-emelkedést csak rhesus majmoknál figyeltek meg. Reprodukciós toxicitás Patkányoknál embryofoetalis letalitást és teratogén hatásokat figyeltek meg a naponta kétszer 150 mg-os maximálisan ajánlott humán dózis (MRHD) melletti humán expozíciónál alacsonyabb expozíciós szintek mellett. Az axialis vázrendszer fejlődésére és a nagy artériák fejlődésére gyakorolt hatásokat szintén észleltek szubterápiás expozíciós szintek mellett. Nyulaknál az MRHD mellett létrejövőnél körülbelül 3-szor magasabb expozíció mellett embryofoetalis letalitást és teratogén hatásokat figyeltek meg, de az axialis vázrendszer és a szív embryofoetalis fejlődésére gyakorolt nem egyértelmű hatásokat már a napi kétszer 150 mg-os MRHD mellett létrejövőnél alacsonyabb expozíció mellett is észleltek. Egy patkányoknál végzett pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatban az MRHD mellett létrejövőnél alacsonyabb expozíció mellett a pre- és postnatalis fejlődésére gyakorolt hatásokat figyeltek meg. Patkányoknál a hímek nemzőképességének, valamint a korai embryonalis fejlődésnek a beágyazódásig terjedő vizsgálata nem tárt fel a hímek genitalis traktusára és a hímek nemzőképességére gyakorolt hatást. Patkányoknál az izotóppal jelölt nintedanib és/vagy metabolitjai kis mennyiségben kiválasztódtak az állat anyatejébe (a beadott dózis ≤ 0,5%-a). Egereken és patkányokon végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatok alapján nincs bizonyíték a nintedanib karcinogén potenciáljára. Genotoxicitási vizsgálatok a nintedanib esetében nem jeleztek mutagén potenciált.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

A kapszula tartalma közepes lánchosszúságú trigliceridek szilárd zsír lecitin (szója) (E322) Kapszulahéj zselatin glicerin (85%) titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Ofev 25 mg lágy kapszula 4 év Ofev 100 mg és 150 mg lágy kapszula 3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Buborékcsomagolás Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Tartály Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében a tartály szorosan lezárva tartandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Ofev 25 mg lágy kapszula Az Ofev 25 mg lágy kapszula a következő kiszerelésekben elérhető:

-	60 × 1 db lágy kapszula dózisonként perforált alumínium/alumínium buborékcsomagolásban;
-	60 db lágy kapszula HDPE (műanyag) tartályban, csavaros kupakkal;
-	120 db lágy kapszula HDPE (műanyag) tartályban, csavaros kupakkal;
-	180 db lágy kapszula HDPE (műanyag) tartályban, csavaros kupakkal.

Ofev 100 mg lágy kapszula Az Ofev 100 mg lágy kapszula a következő kiszerelésekben kapható:

• 30 × 1 db lágy kapszula dózisonként perforált alumínium/alumínium buborékcsomagolásban;
• 60 × 1 db lágy kapszula dózisonként perforált alumínium/alumínium buborékcsomagolásban.

Ofev 150 mg lágy kapszula Az Ofev 150 mg lágy kapszula a következő kiszerelésekben kapható:

• 30 × 1 db lágy kapszula dózisonként perforált alumínium/alumínium buborékcsomagolásban;
• 60 × 1 db lágy kapszula dózisonként perforált alumínium/alumínium buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Abban az esetben, ha érintkezésbe kerül a kapszula tartalmával, azonnal bő vízzel kezet kell mosni (lásd 4.2 pont). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Ofev 25 mg lágy kapszula EU/1/14/979/009 EU/1/14/979/010 EU/1/14/979/011 EU/1/14/979/012 Ofev 100 mg lágy kapszula EU/1/14/979/001 EU/1/14/979/002 Ofev 150 mg lágy kapszula EU/1/14/979/003 EU/1/14/979/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. január 15. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. szeptember 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.