Ogivri 420 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ogivri 150 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Ogivri 420 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Ogivri 150 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Egy injekciós üveg 150 mg trasztuzumabot, egy humanizált IgG1 monoklonális antitestet tartalmaz, amelyet emlős-sejtszuszpenziós kultúrával (kínaihörcsög-ovarium) állítanak elő, majd affinitás-, illetve ioncserés kromatográfiával tisztítják, amely magában foglalja a specifikus vírusinaktiválási és -eltávolítási eljárásokat is. Ogivri 420 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Egy injekciós üveg 420 mg trasztuzumabot, egy humanizált IgG1 monoklonális antitestet tartalmaz, amelyet emlős-sejtszuszpenziós kultúrával (kínaihörcsög-ovarium) állítanak elő, majd affinitás-, illetve ioncserés kromatográfiával tisztítják, amely magában foglalja a specifikus vírusinaktiválási és -eltávolítási eljárásokat is. Az elkészített Ogivri-oldat 21 mg/ml trasztuzumabot tartalmaz. Ismert hatású segédanyag Mindegyik 150 mg-os injekciós üveg 115,2 mg szorbitot (E420) tartalmaz. Mindegyik 420 mg-os injekciós üveg 322,6 mg szorbitot (E420) tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz (por koncentrátumhoz). Fehér vagy halványsárga liofilizált por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Emlőkarcinóma Metasztatikus emlőkarcinóma Az Ogivri HER2-pozitív, metasztatikus emlőkarcinómában (Metastatic Breast Cancer, MBC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott:

• monoterápia formájában olyan betegek kezelésére, akik metasztatikus betegségük miatt már

legalább 2 kemoterápiás kezelésben részesültek. A megelőző kemoterápiának tartalmaznia kellett legalább egy antraciklin és egy taxán készítményt, kivéve, ha a betegek ezekkel a szerekkel nem kezelhetők. Hormonreceptor-pozitív betegek esetén a hormonkezelésnek is sikertelennek kellett lennie, kivéve, ha a betegek nem kezelhetők ezekkel a szerekkel

• kombinálva paklitaxellel azon betegek kezelésére, akik nem kaptak kemoterápiát metasztatikus

betegségük kezelésére és nem kezelhetők antraciklinnel

• kombinálva docetaxellel azon betegek kezelésére, akik nem kaptak kemoterápiát metasztatikus

betegségük kezelésére.

• kombinálva egy aromatáz-inhibitorral azon hormonreceptor-pozitív, metasztatikus

emlőkarcinómában szenvedő, posztmenopauzás betegek kezelésére, akik korábban trasztuzumab terápiában nem részesültek. Korai emlőkarcinóma Az Ogivri HER2-pozitív, korai emlőkarcinómában (Early Breast Cancer, EBC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott:

• a műtétet, kemoterápiát (neoadjuváns vagy adjuváns) és radioterápiát (adott esetben) követően

(lásd 5.1 pont)

• doxorubicint és ciklofoszfamidot tartalmazó adjuváns kemoterápiát követően, paklitaxellel vagy

docetaxellel kombinálva

• docetaxelt és karboplatint tartalmazó adjuváns kemoterápiával kombinálva

• neoadjuváns kemoterápiával kombinálva, amelyet adjuváns Ogivri-kezelés követ, lokálisan

előrehaladott betegség (beleértve a gyulladásos betegséget is) vagy 2 cm-nél nagyobb átmérőjű tumor esetén (lásd 4.4 és 5.1 pont). Az Ogivri csak olyan metasztatikus vagy korai emlőkarcinómában szenvedő betegeknek adható, akiknél a tumor vagy fokozott HER2-expressziót mutat vagy akik daganatában egy pontos és validált vizsgálati eljárással a HER2 gén amplifikációja mutatható ki (lásd 4.4 és 5.1 pont). Metasztatikus gyomorkarcinóma Az Ogivri kapecitabinnal/5 fluorouracillal és ciszplatinnal kombinálva javallt HER2-pozitív, metasztatikus gyomor- vagy gastroesophagealis junkció adenokarcinómájában szenvedő felnőtt betegek kezelésére, akik korábban még nem kaptak daganatellenes kezelést metasztatikus betegségükre. Az Ogivri csak olyan, metasztatikus gyomorkarcinómában (Metastatic Gastric Cancer, MGC) szenvedő betegeknek adható, akiknek a tumora fokozott HER2-expressziót mutat, amely IHC 2+ intenzitású, SISH vagy FISH eredménnyel megerősítve, vagy IHC 3+ intenzitású. Pontos és validált vizsgálati módszereket kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A HER2 tesztelése kötelező a terápia megkezdése előtt (lásd 4.4 és 5.1 pont). A trasztuzumab-kezelést csak olyan orvos kezdheti meg, aki jártas a citotoxikus kemoterápia alkalmazásában (lásd 4.4 pont), és a készítményt csak egészségügyi szakember adhatja be. Az intravénás Ogivri t nem szabad szubkután adni, és kizárólag intravénás infúzió formájában alkalmazható. Amennyiben egy alternatív beadási módra van szükség, olyan egyéb trasztuzumab készítményeket kell választani, amelyek lehetővé teszik az adott alkalmazást. A gyógyszerelési hibák megelőzése érdekében fontos ellenőrizni az injekciós üveg címkéjét, hogy megbizonyosodjon arról, hogy az elkészítésre és beadásra kerülő gyógyszer az Ogivri (trasztuzumab),

nem pedig egyéb, trasztuzumab-tartalmú készítmény (például trasztuzumab-emtanzin vagy trasztuzumab-deruxtekán). Adagolás Metasztatikus emlőkarcinóma 3 hetente történő adagolás Az ajánlott kezdő, telítő dózis 8 mg/ttkg. Az ajánlott fenntartó adag 6 mg/ttkg, 3 hetente ismételve, három héttel a telítő adag után elkezdve. Hetente történő adagolás A trasztuzumab ajánlott kezdő, telítő dózisa 4 mg/ttkg. Az ajánlott heti fenntartó adag 2 mg/ttkg trasztuzumab, egy héttel a telítő adag után elkezdve. Alkalmazás paklitaxellel vagy docetaxellel kombinálva A pivotál vizsgálatokban (H0648g, M77001) a paklitaxelt vagy docetaxelt az első dózis trasztuzumab beadása utáni napon (a dózist lásd a paklitaxel vagy docetaxel Alkalmazási előírásában) adták és közvetlenül a további trasztuzumabdózisok beadása után, ha az előző trasztuzumabdózist a beteg jól tolerálta. Alkalmazás egy aromatáz-inhibitorral kombinálva A pivotál vizsgálatban (BO16216) a trasztuzumabot és az anasztrozolt az 1. naptól adták. Nem volt megkötés a trasztuzumab és az anasztrozol egymáshoz viszonyított beadásának időzítésére vonatkozóan (az adagolásra vonatkozóan lásd az anasztrozol vagy más aromatáz-inhibitorok Alkalmazási előírását). Korai emlőkarcinóma 3 hetente és hetente történő adagolás A három hetenkénti adagolási sémában a trasztuzumab ajánlott kezdő, telítő dózisa 8 mg/ttkg. Az ajánlott fenntartó adag 6 mg/ttkg trasztuzumab 3 hetente ismételve, három héttel a telítő adag után elkezdve. A hetente történő adagolási sémában (kezdő telítő adag 4 mg/ttkg, melyet hetente egyszer 2 mg/kg adag követ) doxorubicint és ciklofoszfamidot tartalmazó kemoterápiát követően, paklitaxellel kombinálva. (A kemoterápiás kombinációs adagolást lásd az 5.1 pontban). Metasztatikus gyomorkarcinóma 3 hetente történő adagolás Az ajánlott kezdő, telítő dózis 8 mg/ttkg. Az ajánlott fenntartó adag 6 mg/ttkg, 3 hetente ismételve, három héttel a telítő adag után elkezdve. Emlőkarcinóma és gyomorkarcinóma A kezelés időtartama A metasztatikus emlőkarcinómában vagy metasztatikus gyomorkarcinómában szenvedő betegeket a betegség progressziójáig kell trasztuzumabbal kezelni. A korai emlőkarcinómában szenvedő betegeket egy évig vagy a betegség kiújulásáig kell trasztuzumabbal kezelni, attól függően, hogy melyik következik be előbb; a kezelés egy éven túli meghosszabbítása korai emlőkarcinómában nem ajánlott (lásd 5.1 pont). Dóziscsökkentés A klinikai vizsgálatok során a trasztuzumab adagját nem csökkentették. A betegek folytathatják a terápiát a reverzíbilis, kemoterápia-indukálta myelosuppressio periódusai alatt is, de gondosan

figyelemmel kell kísérni, hogy ez idő alatt kialakulnak­e náluk a neutropenia szövődményei. A paklitaxel, a docetaxel vagy az aromatáz-inhibitorok dóziscsökkentésével vagy beadásának késleltetésével kapcsolatos információkat lásd a készítmények Alkalmazási előírásában. Ha a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) százaléka a kiindulási értékhez képest 10 vagy annál több ponttal csökken, és így 50% alá kerül, a kezelést fel kell függeszteni, és az LVEF vizsgálatát kb. 3 héten belül meg kell ismételni. Ha az LVEF nem javult vagy tovább csökkent, vagy ha tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség alakult ki, erősen megfontolandó a trasztuzumab-kezelés abbahagyása, kivéve, ha az adott beteg esetében a várható előny nagyobb, mint a további kezelés kockázata. Minden ilyen beteget kardiológiai szakvizsgálatra kell beutalni, és állapotukat rendszeresen ellenőrizni kell. Kihagyott adagok Ha egy betegnél a trasztuzumabadag beadása legfeljebb egy hetet késett, a szokásos fenntartó adagot (hetente történő adagolásnál 2 mg/ttkg; 3 hetente történő adagolásnál 6 mg/ttkg) kell beadni a lehető legrövidebb időn belül. Nem szabad a következő tervezett ciklusig várni. A további fenntartó adagokat 7, illetve 21 nap múlva kell beadni a hetente, illetve a 3 hetente történő adagolási séma szerint. Ha egy betegnél egy hétnél hosszabb ideig késett a trasztuzumab beadása, újra a telítő adagot kell beadni kb. 90 perc alatt (hetente történő adagolásnál 4 mg/ttkg; 3 hetente történő adagolásnál 8 mg/ttkg), amint lehetséges. A további fenntartó trasztuzumabadagokat (hetente történő adagolásnál 2 mg/ttkg; 3 hetente történő adagolásnál 6 mg/ttkg) 7, illetve 21 nap múlva kell beadni a hetente, illetve a 3 hetente történő adagolási séma szerint. Különleges betegcsoportok Célzott farmakokinetikai vizsgálatokat idős embereken és vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek. Egy populáció-farmakokinetikai analízisben az életkor és a vesekárosodás nem befolyásolták a trasztuzumab eloszlását. Gyermekek és serdülők A trasztuzumabnak gyermekek és serdülők esetében nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A trasztuzumab telítő adagját 90 perces intravénás infúzióban kell beadni. Nem szabad intravénás lökés vagy bolus formájában adni. A trasztuzumab intravénás infúziót olyan egészségügyi szakembernek kell beadnia, aki felkészült az anafilaxia ellátására, és elsősegély készletnek rendelkezésre kell állnia. A betegeket az első infúzió elkezdése után legalább hat órán át, majd a további infúziók elkezdése után két órán át meg kell figyelni, hogy láz és hidegrázás, vagy más, az infúzió által kiváltott tünet kialakul­e náluk (lásd 4.4 és 4.8 pont). Az infúzió megszakítása vagy az infúzió sebességének csökkentése segíthet ezen tünetek enyhítésében. A tünetek csökkenése után az infúzió tovább folytatható. Ha a kezdő, telítő adagot a beteg jól tolerálta, a további adagokat már 30 perces infúzióban is be lehet adni. A gyógyszer intravénás alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával, a trasztuzumabbal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely

segédanyagával, illetve egér fehérjékkel szembeni túlérzékenység.

• Súlyos nyugalmi dyspnoe, mely az előrehaladott rosszindulatú folyamat szövődményeként

jelentkezik, vagy amely kiegészítő oxigén terápiát igényel.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. A HER2 vizsgálatát olyan speciális laboratóriumban kell elvégezni, ahol a vizsgálati eljárások megfelelő validációja biztosított (lásd 5.1 pont). Jelenleg nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok az ismételt kezeléssel kapcsolatosan olyan betegeknél, akik korábban adjuváns trasztuzumabkezelésben részesültek. Kardiális diszfunkció Általános szempontok A trasztuzumabbal kezelt betegeknél fokozott a pangásos szívelégtelenség (NYHA [New York Heart Association] II-IV-es stádium) vagy a tünetmentes kardiális diszfunkció kialakulásának kockázata. Ezek az események olyan betegeknél fordultak elő, akik trasztuzumabkezelést kaptak önmagában vagy paklitaxellel vagy docetaxellel kombinálva, különösen antraciklint (doxorubicin vagy epirubicin) tartalmazó kemoterápia után. Ezek az események közepesen súlyosak vagy súlyosak lehetnek, és halálhoz is vezethetnek (lásd 4.8 pont). Ezen túlmenően elővigyázatosnak kell lenni a fokozott kardiális kockázatú, pl. magas vérnyomásban, dokumentált koszorúér-betegségben, szívelégtelenségben szenvedő, 55%-nál alacsonyabb balkamrai ejekciós frakció (LVEF) értékkel rendelkező vagy idősebb betegek kezelésekor. Minden betegnél, akiknél trasztuzumabkezelést terveznek, de különösen azoknál, akiket előzőleg antraciklinnel és ciklofoszfamiddal (AC) kezeltek, a kezelés megkezdése előtt el kell végezni a szívműködés vizsgálatát, beleértve az anamnézis felvételét, a fizikális vizsgálatot, az elektrokardiogram (EKG), az echokardiogram és/vagy a MUGA (multiple gated acquisition) vagy mágneses rezonancia vizsgálatot. A folyamatos ellenőrzéssel kiszűrhetők azok a betegek, akiknél szívműködési zavar alakul ki. A szívműködés vizsgálatát – a kezelés megkezdésekor végzett vizsgálattal megegyező módon – a kezelés során 3 havonta, illetve a kezelés befejezése után 6 havonta kell megismételni, a trasztuzumab utolsó adagjától számított 24 hónapon keresztül. Gondos kockázatelőny elemzést kell végezni, mielőtt a trasztuzumabkezelés megkezdése mellett döntenek. Az összes rendelkezésre álló adat populációs farmakokinetikai analízise alapján a trasztuzumab még 7 hónappal az Ogivri-kezelés befejezése után is jelen lehet a keringésben (lásd 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akik a trasztuzumabkezelés abbahagyása után kapnak antraciklint, ugyancsak fokozott lehet a szívműködési zavar veszélye. Ezért, amennyiben lehetséges, a kezelőorvosnak kerülnie kell az antraciklin alapú terápiát a trasztuzumabkezelés abbahagyása után legalább 7 hónapig. Ha antraciklineket alkalmaznak, a beteg szívműködését gondos megfigyelés alatt kell tartani. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés megkezdése előtti alapvető vizsgálatok alapján kardiovaszkuláris komplikációk lehetségesek, megfontolandó az előírások szerinti kardiológiai vizsgálat elvégzése. A kezelés során a szívműködés további ellenőrzése minden betegnél szükséges (pl. 12 hetente). A folyamatos ellenőrzéssel kiszűrhetők azok a betegek, akiknél szívműködési zavar alakul ki. Azoknál a betegeknél, akiknél tünetmentes szívműködési zavar alakul ki, célszerű a gyakoribb ellenőrzés (pl. 6-8 hetente). Ha a balkamra-funkció tovább csökken, ugyanakkor a beteg továbbra is tünetmentes marad, megfontolandó a kezelés abbahagyása abban az esetben, ha a trasztuzumabkezeléstől nem következik be klinikai javulás. A trasztuzumabkezelés folytatásának vagy visszaállításának biztonságosságát nem vizsgálták prospektív módon szívműködési zavart mutató betegeknél. Ha az LVEF százaléka a kiindulási értékhez képest 10 vagy annál több ponttal csökken és így 50% alá kerül, a kezelés adását fel kell függeszteni és az LVEF vizsgálatát kb. 3 héten belül meg kell ismételni. Ha az LVEF nem javult vagy

tovább csökkent, vagy tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség alakult ki, erősen megfontolandó a trasztuzumabkezelés abbahagyása, kivéve, ha az adott beteg esetében a várható előny nagyobb, mint a további kezelés kockázata. Minden ilyen beteget kardiológiai szakvizsgálatra kell beutalni, és állapotukat rendszeresen ellenőrizni kell. Ha a trasztuzumabkezelés során tünetekkel járó szívelégtelenség alakul ki, akkor a pangásos szívelégtelenségben alkalmazott szokásos gyógyszeres kezelést kell alkalmazni. A legtöbb beteg, akinél a pivotális vizsgálatokban pangásos szívelégtelenség vagy tünetmentes kardiális diszfunkció alakult ki, a szokványos, pangásos szívelégtelenségben alkalmazott gyógyszeres kezelés hatására – mely egy angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlóból vagy angiotenzin-receptor blokkolóból (ARB) és egy béta-blokkolóból állt – javulást mutatott. A legtöbb olyan beteg, akinek kardiális tünetei voltak és a trasztuzumabkezeléstől igazoltan klinikai előnye származott, a kezelést további klinikai kardiális események kialakulása nélkül folytatta. Metasztatikus emlőkarcinóma A trasztuzumab és az antraciklinek nem adhatók egyidejűleg kombinációban a metasztatikus emlőkarcinóma kezelése során. A trasztuzumabkezeléssel összefüggő szívműködési zavar kockázata azoknál a metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegeknél is fennáll, akik a trasztuzumabkezelést megelőzően kaptak antraciklint, bár a rizikó kisebb, mint a trasztuzumab és az antraciklinek egyidejű alkalmazása esetén. Korai emlőkarcinóma Korai emlőkarcinómában szenvedő betegeknél a szívműködés vizsgálatát – a kezelés megkezdésekor végzett vizsgálattal megegyező módon – a kezelés során 3 havonta, illetve a kezelés befejezése után 6 havonta kell megismételni, a trasztuzumab utolsó adagjától számított 24 hónapon keresztül. Azoknál a betegeknél, akik antraciklin-tartalmú kemoterápiát kapnak, további ellenőrzés javasolt, amit évente kell elvégezni az utolsó trasztuzumabadagtól számított 5 éven át, illetve még tovább, amennyiben az LVEF folyamatos csökkenése figyelhető meg. Azok a betegek, akiknek kórtörténetében myocardialis infarctus, gyógyszeres kezelést igénylő angina pectoris szerepel, ill. akiknek a vizsgálatba történő beválasztásukkor vagy azt megelőzően szívelégtelenségük (NYHA II–IV stádium), 55%-nál alacsonyabb LVEF-értékük, más típusú cardiomyopathiájuk, gyógyszeres kezelést igénylő szívritmuszavaruk, klinikailag jelentős szívbillentyű-betegségük, nem megfelelően beállított hypertensiójuk (szokásos gyógyszeres kezeléssel megfelelően beállított hypertensio esetén beválasztható) és haemodinamikai eltérést okozó pericardialis folyadékgyülemük volt, ki voltak zárva a trasztuzumab korai emlőkarcinómában végzett adjuváns és neoadjuváns pivotalis vizsgálataiból, ezért a kezelés ilyen betegeknél nem ajánlható. Adjuváns kezelés A trasztuzumab és az antraciklinek nem adhatók egyidejűleg kombinációban az adjuváns kezelés során. Korai emlőkarcinómában szenvedő betegeknél a tünetekkel járó és a tünetmentes kardiális eseménye nagyobb gyakoriságát figyelték meg, amikor a trasztuzumabot antraciklin tartalmú kemoterápia után adták, szemben az antraciklint nem tartalmazó, docetaxel és karboplatin sémákkal történő alkalmazással, és ezek kifejezettebbek voltak abban az esetben, ha a trasztuzumabot taxánokkal egyidejűleg alkalmazták, mint ha a trasztuzumabot a taxánokat követően adagolták. Az alkalmazott sémától függetlenül a legtöbb, tünetekkel járó kardiális esemény az első 18 hónapon belül alakult ki. A 3 elvégzett pivotális vizsgálat egyikében, melyben 5,5 éves medián időtartamú követési adatai álltak rendelkezésre (BCIRG006), a tünetekkel járó kardiális vagy LVEF események kumulatív arányának folyamatos növekedését (legfeljebb 2,37%) figyelték meg azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg trasztuzumabbal és taxánnal kezeltek antraciklin terápiát követően, szemben a két komparátor karon

tapasztalt közel 1%-kal (antraciklin plusz ciklofoszfamid, majd taxán, ill. taxán, karboplatin és trasztuzumab). A kardiális események szempontjából azonosított rizikófaktorok a négy nagy adjuváns vizsgálatban a következők voltak: előrehaladott életkor (>50 év), alacsony LVEF (<55%) a vizsgálat megkezdésekor, a paklitaxel-kezelés megkezdése előtt vagy azt követően, az LVEF 10-15 százalékpontos csökkenése, valamint antihipertenzívumok korábbi vagy egyidejű alkalmazása. Azoknál a betegeknél, akik a trasztuzumabot az adjuváns kemoterápia befejezése után kapták, a kardiális diszfunkció kockázata összefüggést mutatott a trasztuzumabkezelés előtt kapott antraciklin magasabb kumulatív dózisával, valamint a 25 kg/m²­t meghaladó testtömegindexszel (BMI). Neoadjuváns-adjuváns kezelés Korai emlőkarcinómában szenvedő és neoadjuváns-adjuváns kezelésre alkalmas betegeknél trasztuzumabot csak akkor szabad antraciklinekkel együtt alkalmazni, ha a beteg korábban nem kapott kemoterápiát, és ekkor is csak alacsony dózisú antraciklin-protokollok alkalmazhatók, azaz doxorubicin 180 mg/m² vagy epirubicin 360 mg/m² maximális kumulatív dózissal. Amennyiben a betegek neoadjuváns kezelésként alacsony dózisú antraciklineket és trasztuzumabot kapott egyidejűleg és a teljes kezelést megkapta, a műtét után további citotoxikus kemoterápia nem adható. Ettől eltérő esetben a további citotoxikus kemoterápia szükségességéről az individuális tényezők alapján kell dönteni. A trasztuzumab és alacsony dózisú antraciklin-protokollok egyidejű alkalmazásáról jelenleg a MO16432 vizsgálatra korlátozódnak a tapasztalatok. Az MO16432 pivotális vizsgálatban a trasztuzumabot neoadjuváns kemoterápiával együtt adagolták, mely három ciklus doxorubicint (kumulatív adag 180 mg/m²) tartalmazott. A tünetekkel járó szívműködési zavar incidenciája 1,7 % volt a trasztuzumabkaron. 65 évnél idősebb betegekre vonatkozóan korlátozott a klinikai tapasztalat. Infúziós reakciók és hiperszenzitivitás A trasztuzumab infúzió következtében fellépő súlyos infúziós reakciókat jelentettek, amelyek közé a következők tartoztak: dyspnoe, hypotensio, sípoló légzés, hypertonia, bronchospasmus, supraventricularis tachyarrhythmia, csökkent oxigénszaturáció, anafilaxia, respiratorikus distressz, urticaria és angiooedema (lásd 4.8 pont). Az ilyen reakciók kialakulásának kockázata premedikáció alkalmazásával csökkenthető. Ezen események többsége az első infúzió elkezdésekor, vagy az azt követő 2,5 órán belül jelentkezik. Ha infúziós reakció jelentkezik, az infúziót abba kell hagyni, vagy az infúzió sebességét csökkenteni kell, és a beteget minden észlelt tünet megszűnéséig monitorozni kell (lásd 4.2 pont). Ezek a tünetek analgetikummal/antipiretikummal (pl. meperidin vagy paracetamol) vagy antihisztaminnal (pl. difenhidramin) kezelhetők. A betegek többségénél a tünetek megszűntek és tovább kapták a trasztuzumab infúziókat. A súlyos reakciókat sikeresen kezelték szupportív terápiával, pl. oxigénnel, béta-agonistákkal és kortikoszteroidokkal. Ritka esetben ezen reakciók klinikai lefolyása halálos kimenetellel végződhet. Azoknál a betegeknél, akiknek az előrehaladott rosszindulatú folyamat és egyéb betegségek következtében nyugalmi dyspnoéjuk van, fokozott lehet a fatális infúziós reakció veszélye. Ezeket a betegeket ezért nem szabad trasztuzumabbal kezelni (lásd 4.3 pont). Kezdeti javulás után klinikai rosszabbodást és gyors klinikai romlással járó, késői reakciókat szintén jelentettek. A halál az infúzió után órákon vagy legfeljebb egy héten belül bekövetkezett. Nagyon ritkán a betegek az infúziós tünetek és a pulmonalis tünetek jelentkezését több mint 6 órával a trasztuzumab infúzió megkezdése után észlelték. A betegek figyelmét fel kell hívni a tünetek ilyen késői jelentkezésének lehetőségére, és figyelmeztetni kell őket, hogy forduljanak orvosukhoz, ha ezek a tünetek jelentkeznek.

Pulmonalis történések Súlyos pulmonalis történéseket jelentettek a trasztuzumab alkalmazásával kapcsolatban a forgalomba hozatal után (lásd 4.8 pont). Ezek az események esetenként halálos kimenetelűek voltak. Ezen kívül intersticiális tüdőbetegség eseteiről, köztük tüdő infiltrátumok, akut respiratorikus distresszszindróma, pneumonia, pneumonitis, pleurális folyadékgyülem, respiratorikus distressz, akut pulmonalis oedema, és légzési elégtelenség fellépéséről is beszámoltak. A kockázati tényezők között olyan korábban vagy egyidejűleg alkalmazott, más daganatellenes kezelések szerepelnek” amelyekről ismert, hogy összefüggésben állnak az intersticiális tüdőbetegséggel, így pl. taxánok, gemcitabin, vinorelbin és radioterápia. Ezek az események az infúzióval kapcsolatos reakció részeként is felléphetnek, de késve is jelentkezhetnek. Azoknál a betegeknél, akiknek az előrehaladott rosszindulatú folyamat és egyéb betegségek következtében nyugalmi dyspnoéjuk van, a pulmonalis történések fokozott veszélye állhat fenn. Ezeket a betegeket ezért nem szabad trasztuzumabbal kezelni (lásd 4.3 pont). Óvatosan kell eljárni pneumonitis esetén, különösen azoknál a betegeknél, akik egyidejű taxán-kezelésben is részesülnek. Segédanyagok Szorbittartalom Ogivri 150 mg: A készítmény 115,2 mg szorbitot tartalmaz injekciós üvegenként. Ogivri 420 mg: A készítmény 322,6 mg szorbitot tartalmaz injekciós üvegenként. Örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható, kivéve ha feltétlenül szükséges. A gyógyszer alkalmazása előtt minden egyes beteg esetében meg kell ismerni a részletes kórtörténetet, különös tekintettel az örökletes fruktózintolerancia tüneteinek jelentkezésére. Nátrium Ez a gyógyszerkészítmény kevesebb mint 1 mmol nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A klinikai vizsgálatokban a trasztuzumab és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek között klinikailag jelentős interakciókat nem figyeltek meg. A trasztuzumab hatása más daganatellenes szerek farmakokinetikájára HER2-pozitív metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő nőkön végzett BO15935 és M77004 vizsgálatból származó farmakokinetikai adatok szerint a paklitaxel és doxorubicin (illetve ezek fő metabolitjai, a 6­α-hidroxi-paklitaxel /POH/ és a doxorubicinol /DOL/) expozícióját nem befolyásolta a trasztuzumab jelenléte (8 mg/ttkg vagy 4 mg/ttkg intravénás telítő dózist követően 6 mg/ttkg 3 hetente egyszeri vagy 2 mg/ttkg hetente egyszeri intravénás adagolást tekintve). A trasztuzumab hatására azonban megnövekedhet az egyik doxorubicin-metabolit, a 7­dezoxi-13 dihidro-doxorubicin (D7D) teljes expozíciója. A D7D bioaktivitása valamint a D7D-szint emelkedésének klinikai jelentősége nem volt tisztázott. HER2-pozitív metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő japán nőkön trasztuzumabbal (4 mg/ttkg intravénás telítő dózis, majd heti 2 mg/ttkg intravénásan) és docetaxellel (60 mg/m² intravénásan) végzett, JP16003 számú, egykarú vizsgálatból származó adatok szerint a trasztuzumab egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a docetaxel egyszeri dózisára jellemző farmakokinetikát. A JP19959 vizsgálat a BO18255 (ToGa) vizsgálat egyik alvizsgálata volt, amelyben a trasztuzumabbal kombinációban, illetve anélkül adott kapecitabin és ciszplatin farmakokinetikáját vizsgálták előrehaladott gyomorkarcinómában (AGC) szenvedő japán férfi- és nőbetegeknél. Ezen alvizsgálat eredményei szerint a kapecitabin bioaktív metabolitjainak (pl. 5 FU) expozícióját nem befolyásolta a ciszplatin vagy a ciszplatin plusz trasztuzumab egyidejű alkalmazása. Magának a kapecitabinnak azonban megemelkedett a koncentrációja és megnövekedett a felezési ideje, ha trasztuzumabbal

kombinációban alkalmazták. Az adatok arra is utalnak, hogy a ciszplatin farmakokinetikáját nem befolyásolja a kapecitabin, vagy a kapecitabin plusz trasztuzumab egyidejű alkalmazása. HER2-pozitív metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott inoperábilis emlőkarcinómában szenvedő betegekkel végzett H4613g/GO01305 vizsgálatból származó farmakokinetikai adatok azt mutatták, hogy a trasztuzumab nem befolyásolta a karboplatin farmakokinetikáját. Daganatellenes szerek hatása a trasztuzumab farmakokinetikájára Trasztuzumab monoterápia (4 mg/ttkg telítő dózis, majd heti 2 mg/ttkg intravénásan) szimulációs szérumkoncentrációit HER2 pozitív, metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő, japán nőknél ténylegesen mért vérszintekkel (JP16003 vizsgálat) összehasonlítva nem találtak bizonyítékot arra, hogy a docetaxel egyidejű alkalmazása hatással lenne a trasztuzumab farmakokinetikájára. Trasztuzumabbal és paklitaxellel egyidejűleg kezelt betegeken végzett két fázis II. (BO15935 és M77004) és egy fázis III. (H0648g) vizsgálatból származó farmakokinetikai eredményeket összehasonlították két olyan fázis II. vizsgálat (W016229 és MO16982) farmakokinetikai eredményeivel, amelyekben a nőbetegek HER2-pozitív metasztatikus emlőkarcinóma kezelésére trasztuzumab monoterápiában részesültek. Az egyéni, illetve az átlagos legalacsonyabb trasztuzumabkoncentrációk vizsgálatonként és vizsgálatokon belül is változóak voltak, azonban a paklitaxel egyidejű alkalmazásának nem volt egyértelmű hatása a trasztuzumab farmakokinetikájára. A trasztuzumabbal, paklitaxellel és doxorubicinnel egyidejűleg kezelt, HER2-pozitív emlőkarcinómában szenvedő nőkkel végzett M77004 vizsgálatból származó, trasztuzumab farmakokinetikai adatainak összehasonlítása azokból a vizsgálatokból származó trasztuzumab farmakokinetikai adataival, amelyekben a trasztuzumabot monoterápiaként (H0649g) vagy antraciklinnel és ciklofoszfamiddal vagy paklitaxellel (H0648g vizsgálat) kombinálva adták, azt mutatta, hogy a doxorubicin és a paklitaxel nem befolyásolta a trasztuzumab farmakokinetikáját. A H4613g/GO01305 vizsgálatból származó farmakokinetikai adatok arra utaltak, hogy a karboplatin nem befolyásolta a trasztuzumab farmakokinetikáját. Az egyidejűleg alkalmazott anasztrozol nem befolyásolta a trasztuzumab farmakokinetikáját.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők A fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy a trasztuzumabkezelés alatt és a kezelés befejezését követően 7 hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (lásd 5.2 pont). Terhesség Jávai makákó (Cynomolgus) majmokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a heti humán fenntartó adag (2 mg/ttkg intravénás trasztuzumab) 25 szörösét beadva nem észleltek fertilitási zavart vagy magzatkárosodást. A trasztuzumab bejutott a placentába a korai (20 – 50. gesztációs nap) és a késői (120 – 150. gesztációs nap) magzatfejlődési periódusban. Nem ismert, hogy a trasztuzumab befolyásolja e a reproduktív kapacitást. Minthogy az állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok nem mindig vonatkoztathatók emberre, a trasztuzumabot nem szabad terhességben adni, csak ha az anyánál várható előny meghaladja a lehetséges magzati kockázatot. A forgalomba hozatalt követő időszakban oligohydramnionnal társuló, magzati renális fejlődési rendellenességek és/vagy funkciókárosodás eseteit jelentették trasztuzumabkezelésben részesülő terhes nőknél, melyek közül néhány a magzat halálos pulmonális hypoplasiájával társult. Azokat a nőket, akik teherbe estek, tájékoztatni kell a magzat károsodásának lehetőségéről. Ha terhes nőt trasztuzumabbal kezelnek, illetve ha egy beteg terhes lesz a trasztuzumabkezelés alatt vagy az utolsó

trasztuzumabadag beadását követő 7 hónapon belül, a beteg multidiszciplináris orvoscsoport által történő, szoros monitorozása ajánlatos. Szoptatás Egy jávai makákó majmokkal végzett vizsgálatban azt állapították meg, hogy – a trasztuzumab heti 2 mg/ttkg-os intravénás fenntartó dózisának 25 szörösét a terhesség 120. és 150. napja között alkalmazva – a trasztuzumab átjutott az anyatejbe szülés után. A méhen belüli trasztuzumab-expozíció és a csecsemő majmok vérében lévő trasztuzumab semmiféle nemkívánatos hatást nem gyakorolt növekedésükre és fejlődésükre születésüktől 1 hónapos korukig. Nem tudjuk, hogy a trasztuzumab átjut e a humán anyatejbe. Minthogy az IgG1 kiválasztódik a humán anyatejbe, és az esetleges veszélyek a csecsemőre nézve nem ismertek, a nőknek nem szabad szoptatniuk trasztuzumabkezelés ideje alatt és az utolsó adagot követő 7 hónap során. Termékenység Termékenységre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Ogivri kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont). Az Ogivri-vel történő kezelés során szédülés és aluszékonyság fordulhat elő (lásd 4.8 pont). Azok a betegek, akik infúzió okozta tüneteket észlelnek (lásd 4.4 pont), a tünetek mérséklődéséig ne vezessenek, és ne kezeljenek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A trasztuzumab (intravénás és szubkután gyógyszerforma) alkalmazása során eddig jelentett legsúlyosabb és/vagy gyakori mellékhatások között szerepelt szívműködési zavar, az infúziós reakciók, haematotoxicitás (különösen neutropenia), a fertőzések és a pulmonális mellékhatások. A mellékhatások táblázatos felsorolása Ebben a részben a következő gyakorisági kategóriák kerültek alkalmazásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Az 1. táblázatban felsorolt mellékhatásokat az intravénás trasztuzumab önmagában történő vagy kemoterápiával kombinált alkalmazása során, a pivotális klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően jelentették. Minden felsorolt mellékhatás a pivotális klinikai vizsgálatokban megfigyelt legmagasabb százalékérték szerint kerül feltüntetésre. Továbbá az 1. táblázat tartalmazza a forgalomba hozatal utáni időszakban jelentett mellékhatásokat is.

1. táblázat: A monoterápiaként vagy kemoterápiával kombinálva alkalmazott intravénás trasztuzumab

kapcsán a pivotális klinikai vizsgálatokban (n = 8386) és a forgalomba hozatalt követően jelentett nemkívánatos hatások

Szervrendszer	Mellékhatás	Gyakoriság
Fertőző betegségek és	Fertőzés	Nagyon gyakori
parazitafertőzések	Nasopharyngitis	Nagyon gyakori

Neutropeniás sepsis Gyakori

Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság

Cystitis	Gyakori
Influenza	Gyakori
Sinusitis	Gyakori
Bőrfertőzés	Gyakori
Rhinitis	Gyakori
Felsőlégúti fertőzés	Gyakori
Húgyúti fertőzés	Gyakori
Pharyngitis	Gyakori

Jó-, rosszindulatú és nem Malignus neoplasia progressziója Nem ismert meghatározott daganatok Neoplasia progressziója Nem ismert (beleértve a cisztákat és polipokat is) Vérképzőszervi és Lázas neutropenia Nagyon gyakori nyirokrendszeri betegségek és Anaemia Nagyon gyakori tünetek

Neutropenia	Nagyon gyakori
Csökkent fehérvérsejtszám/leukopenia	Nagyon gyakori
Thrombocytopenia	Nagyon gyakori
Hypoprothrombinaemia	Nem ismert
Immun thrombocytopenia	Nem ismert

Immunrendszeri betegségek és Túlérzékenység Gyakori tünetek + Anafilaxiás reakció Ritka

+ Anafilaxiás sokk Ritka Anyagcsere- és táplálkozási Testtömegcsökkenés/Testtömegvesztés Nagyon gyakori betegségek és tünetek Anorexia Nagyon gyakori Tumor lysis syndroma Nem ismert Hyperkalaemia Nem ismert Pszichiátriai kórképek Álmatlanság Nagyon gyakori Szorongás Gyakori Depresszió Gyakori

1 Idegrendszeri betegségek és Tremor Nagyon gyakori tünetek Szédülés Nagyon gyakori

Fejfájás	Nagyon gyakori
Paraesthesia	Nagyon gyakori
Dysgeusia	Nagyon gyakori
Perifériás neuropathia	Gyakori
Izom-hypertonia	Gyakori
Aluszékonyság	Gyakori

Szembetegségek és szemészeti Conjunctivitis Nagyon gyakori tünetek Fokozott könnyezés Nagyon gyakori

Szemszárazság	Gyakori
Papillooedema	Nem ismert
Retinabevérzés	Nem ismert

A fül és az egyensúly-érzékelő Süketség Nem gyakori szerv betegségei és tünetei

1 Csökkent vérnyomás Nagyon gyakori

Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság

1 Szívbetegségek és a szívvel Emelkedett vérnyomás Nagyon gyakori kapcsolatos tünetek 1 Szabálytalan szívverés Nagyon gyakori

1 Pitvari flutter Nagyon gyakori

* Csökkent ejekciós frakció Nagyon gyakori

+ Szívelégtelenség (pangásos) Gyakori

+1 Supraventricularis tachyarrhythmia Gyakori Cardiomyopathia Gyakori

1

Palpitáció	Gyakori
Pericardialis folyadékgyülem	Nem gyakori
Cardiogen sokk	Nem ismert
Galloppritmus	Nem ismert

Érbetegségek és tünetek Kipirulás Nagyon gyakori

+1 Hypotensio Gyakori Vasodilatatio Gyakori

+ Légzőrendszeri, mellkasi és Dyspnoe Nagyon gyakori mediastinalis betegségek és Köhögés Nagyon gyakori tünetek Epistaxis Nagyon gyakori Rhinorrhoea Nagyon gyakori

+

Pneumonia	Gyakori
Asthma	Gyakori
Tüdőbetegség	Gyakori

+ Pleuralis folyadékgyülem Gyakori

+1 Ziháló légzés Nem gyakori Pneumonitis Nem gyakori

+ Pulmonalis fibrosis Nem ismert

+ Respiratorikus distressz Nem ismert

+ Légzési elégtelenség Nem ismert

+ Tüdő infiltrátum Nem ismert

+ Akut tüdőödéma Nem ismert

+ Akut respiratorikus distressz-szindróma Nem ismert

+ Bronchospasmus Nem ismert

+ Hypoxia Nem ismert

+

Csökkent oxigén szaturáció	Nem ismert
Gégeödéma	Nem ismert
Orthopnoe	Nem ismert
Tüdőödéma	Nem ismert
Interstitialis tüdőbetegség	Nem ismert

Emésztőrendszeri betegségek és Hasmenés Nagyon gyakori tünetek Hányás Nagyon gyakori Hányinger Nagyon gyakori

1

Ajakduzzadás	Nagyon gyakori
Hasi fájdalom	Nagyon gyakori
Dyspepsia	Nagyon gyakori
Székrekedés	Nagyon gyakori

Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság

Stomatitis	Nagyon gyakori
Aranyeres csomók	Gyakori
Szájszárazság	Gyakori

Máj- és epebetegségek, illetve Hepatocellularis károsodás Gyakori tünetek Hepatitis Gyakori Nyomásérzékeny máj Gyakori Sárgaság Ritka A bőr és a bőr alatti szövet Erythema Nagyon gyakori betegségei és tünetei Kiütés Nagyon gyakori

1

Arcduzzadás	Nagyon gyakori
Alopecia	Nagyon gyakori
Körömelváltozás	Nagyon gyakori
Palmo-plantaris erythrodysaesthesia	Nagyon gyakori

syndroma

Acne	Gyakori
Bőrszárazság	Gyakori
Ecchymosis	Gyakori
Hyperhydrosis	Gyakori
Maculopapularis kiütés	Gyakori
Pruritus	Gyakori
Onychoclasis	Gyakori
Dermatitis	Gyakori
Urticaria	Nem gyakori
Angiooedema	Nem ismert

A csont- és izomrendszer, Arthralgia Nagyon gyakori valamint a kötőszövet 1 Izomfeszülés Nagyon gyakori betegségei és tünetei

Myalgia	Nagyon gyakori
Arthritis	Gyakori
Hátfájás	Gyakori
Csontfájdalom	Gyakori
Izomgörcsök	Gyakori
Nyakfájás	Gyakori
Végtagfájdalom	Gyakori

Vese- és húgyúti betegségek és Vese rendellenesség Gyakori tünetek Membranosus glomerulonephritis Nem ismert Glomerulonephropathia Nem ismert Veseelégtelenség Nem ismert A terhesség, a gyermekágyi és a Oligohydramnion Nem ismert perinatális időszak alatt Renalis hypoplasia Nem ismert jelentkező betegségek és tünetek Pulmonalis hypoplasia Nem ismert A nemi szervekkel és az Emlőgyulladás/mastitis Gyakori emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az alkalmazás Asthenia Nagyon gyakori helyén fellépő reakciók Mellkasi fájdalom Nagyon gyakori

Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság

Hidegrázás	Nagyon gyakori
Fáradtság	Nagyon gyakori
Influenzaszerű tünetek	Nagyon gyakori
Infúziós reakciók	Nagyon gyakori
Fájdalom	Nagyon gyakori
Pyrexia	Nagyon gyakori
Nyálkahártya-gyulladás	Nagyon gyakori
Perifériás ödéma	Nagyon gyakori
Rossz közérzet	Gyakori
Oedema	Gyakori

Sérülés, mérgezés és a Véraláfutás Gyakori beavatkozással kapcsolatos szövődmények

+ Olyan mellékhatásokat jelöl, amelyet halálos kimenetelűként is jelentettek. 1 1 Olyan mellékhatásokat jelöl, amelyet nagyrészt infúziós reakciókkal összefüggésben jelentettek. Ezekre vonatkozóan specifikus százalékarányok nem állnak rendelkezésre. * Antraciklineket követő kombinációs terápia során és taxánokkal kombinálva észlelték Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Kardiális diszfunkció A pangásos szívelégtelenség (NYHA II-IV-es stádium) egy, a trasztuzumab alkalmazásával összefüggő, gyakori mellékhatás, melyek között halálos kimentelű is előfordult (lásd 4.4 pont). Trasztuzumabbal kezelt betegeknél a kardiális diszfunkció okozta olyan panaszokat és tüneteket figyeltek meg, mint pl. dyspnoe, orthopnoe, fokozott köhögés, tüdőödéma, S3 galoppritmus vagy csökkent kamrai ejekciós frakció (lásd 4.4 pont). Három pivotális klinikai vizsgálatban, ahol adjuváns trasztuzumabot adtak kemoterápiával kombinálva, a 3/4 es fokozatú kardiális diszfunkció (különösen a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség) gyakorisága hasonló volt azoknál a betegeknél, akik csak kemoterápiát kaptak (tehát nem kaptak trasztuzumabot) és azoknál, akik trasztuzumabot egy taxánt követően kaptak (0,3 0,4%). Az arány azoknál a betegeknél volt a legmagasabb, akik trasztuzumabot és taxánt egyidejűleg kaptak (2,0%). Neoadjuváns kezelés esetén a trasztuzumab és alacsony dózisú antraciklin-protokollok egyidejű alkalmazásával jelenleg korlátozott a tapasztalat (lásd 4.4 pont). Ha az intravénás trasztuzumabot az adjuváns kemoterápia befejezését követően adták, 12 hónapos medián követési idő után NYHA III-IV-es stádiumú szívelégtelenséget tapasztaltak a betegek 0,6%ánál az egy éves kezelési karon. A BO16348 vizsgálatban, 8 éves medián időtartamú követés után a súlyos pangásos szívelégtelenség (NYHA III-IV-es stádium) gyakorisága az 1 éves trasztuzumabkezelési karon 0,8%, míg az enyhe tüneteket okozó vagy tünetekkel nem járó balkamrai diszfunkció aránya 4,6% volt. A súlyos pangásos szívelégtelenség a trasztuzumabkezelésben részesülő betegek 71,4%-ánál volt egyértelműen reverzibilis (a reverzibilitás definíció szerint az esemény után legalább két, egymást követő alkalommal mért 50%-os vagy azt meghaladó LVEF értéket jelentett). Az enyhe tüneteket okozó vagy tünetekkel nem járó balkamrai diszfunkció a betegek 79,5%-ánál bizonyult reverzibilisnek. A kardiális diszfunkcióval összefüggő események mintegy 17%-a következett be a trasztuzumabkezelés befejezése után. A metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegeken elvégzett pivotális vizsgálatokban intravénás trasztuzumab és paklitaxel kombináció alkalmazásakor a kardiális diszfunkció incidenciája 9% és 12% között változott, míg csak paklitaxel adásakor az incidencia 1% – 4% között volt. Monoterápiában az

arány 6% – 9% volt. A kardiális diszfunkció legmagasabb arányát azoknál a betegeknél észlelték, akik a trasztuzumabot antraciklinnel/ciklofoszfamiddal együtt kapták (27%), mely jelentősen magasabb volt mint csak az antraciklin/ciklofoszfamid alkalmazásakor (7% – 10%). Egy ezt követő vizsgálatban, ahol a kardiális funkciót prospektiven monitorozták, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség incidenciája 2,2% volt a trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegeknél, szemben a csak docetaxellel kezelt betegeknél tapasztalt 0%-kal. A legtöbb betegnél (79%), akiknél kardiális diszfunkció jelentkezett ezekben a vizsgálatokban, a pangásos szívelégtelenség standard terápiáját követően javulást figyeltek meg. Infúziós reakciók, allergia-szerű reakciók és túlérzékenység Metasztatikus betegség kezelésekor a becslések szerint a trasztuzumabbal kezelt betegek körülbelül 40%-a tapasztal valamilyen, infúzóval összefüggő reakciót. Azonban az infúziós reakciók nagy része enyhe vagy közepes intenzitású (NCI-CTC skála rendszer), és a kezelés korai szakaszában szokott előfordulni, pl. az első, második és harmadik infúzió alatt, és kevésbé gyakori a további infúziók során. Az infúziós reakciók: hidegrázás, láz, nehézlégzés, hypotensio, sípoló légzés, bronchospasmus, tachycardia, csökkent oxigén-szaturáció, respiratorikus distressz, bőrkiütés, hányinger, hányás és fejfájás (lásd 4.4 pont). Az infúziós reakciók aránya (valamennyi súlyossági fokozatot beleértve) eltérő volt az egyes vizsgálatokban az indikációtól, az adatgyűjtés módszerétől, ill. attól függően, hogy a trasztuzumabot kemoterápiával együtt vagy monoterápiaként adták. Súlyos anafilaxiás reakció, amely azonnali további beavatkozást igényel, általában a trasztuzumab első vagy második infúziója alatt történik (lásd 4.4 pont), melyek között halálos kimentelű is előfordult. Anaphylactoid reakciót izolált esetekben figyeltek meg. Haematotoxicitás Lázas neutropenia, leukopenia, anaemia, thrombocytopenia és neutropenia nagyon gyakran fordult elő. A hypoprothrombinaemia előfordulásának gyakorisága nem ismert. A neutropenia kialakulásának kockázata kissé magasabb lehet, amikor a trasztuzumabot docetaxellel kombinálva, antraciklin terápiát követően alkalmazzák. Pulmonalis események A trasztuzumab alkalmazásával összefüggésben súlyos pulmonalis mellékhatások fordulnak elő, melyek között halálos kimenetelű eset is előfordult. Ilyenek többek között, de nem kizárólagosan: pulmonalis infiltrátumok, akut respiratorikus distressz szindróma, pneumonia, pneumonitis, pleurális folyadékgyülem, respiratorikus distressz, akut pulmonalis oedema és légzési elégtelenség (lásd 4.4 pont). Az EU kockázatkezelési tervben szereplő, kockázat-minimalizálásra irányuló intézkedések részletei a Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések pontban (4.4 pont) található. Immunogenitás A korai emlőkarcinóma neoadjuváns-adjuváns vizsgálatában (BO22227) 70 hónapot meghaladó medián követési időnél az intravénás trasztuzumabbal kezelt betegek 10,1%-ánál (30/296) jelentek meg trasztuzumab-ellenes antitestek. Az intravénás trasztuzumabkaron 30 beteg közül 2 nél mutattak ki a kezelés megkezdése után vett mintákból neutralizáló trasztuzumab-ellenes antitesteket. Ezen antitestek klinikai jelentősége nem ismert. A trasztuzumab-ellenes antitestek megjelenése nem volt hatással az intravénás trasztuzumab farmakokinetikájára, hatásosságára (a patológiai teljes válasz [pCR] alapján meghatározva), az eseménymentes túlélésre [EFS]) és a biztonságosságára (az alkalmazás során fellépő reakciók alapján meghatározva). Nem állnak rendelkezésre a trasztuzumabra vonatkozó immunogenitási adatok gyomorkarcinómában.

Intravénás trasztuzumabkezelésről a szubkután trasztuzumab kezelésre, illetve fordítva történő átváltás. A trasztuzumab intravénás és a trasztuzumab szubkután formája közötti átváltást az MO22982 vizsgálatban tanulmányozták, melynek elsődleges célja annak értékelése volt, hogy a betegek a trasztuzumab intravénás vagy szubkután adagolási formáját részesítik e előnyben. Ebben a vizsgálatban két csoportot (egy csoportban az injekciós üvegben lévő szubkután formát használták és egyben pedig szubkután formát adagolórendszerben) tanulmányoztak két-karú, keresztezett elrendezésben, melyben 488 beteget a két különböző, háromhetenkénti trasztuzumabkezelési sémára randomizáltak (iv. [1­4 ciklus] → sc. [5­8 ciklus], vagy sc. [1­4 ciklus]→ iv. [5­8 ciklus]). A betegek vagy részesültek megelőző intravénás trasztuzumabkezelésben (20,3%), vagy nem részesültek korábban intravénás trasztuzumabkezelésben (79,7%). Az iv. → sc. kezelési séma esetén (a sc. injekciós üveget és a sc. adagolórendszert alkalmazó csoportok együttvéve) a nemkívánatos események aránya (minden fokozat) a váltás előtt (1­-4. ciklus) 53,8%, illetve a váltás után (5 -8. ciklus) 56,4% volt; a sc. → iv. kezelési séma esetén (a sc. injekciós üveget és a sc. adagolórendszert alkalmazó csoportok együttvéve) a nemkívánatos események aránya (minden fokozat) a váltás előtt (1 4. ciklus) 65,4%, illetve a váltás után (5 8. ciklus) 48,7% volt. A súlyos nemkívánatos események, 3­as súlyossági fokozatú nemkívánatos események és a kezelés befejezéséhez vezető nemkívánatos események aránya a váltás előtt (1–4. ciklus) alacsony (<5%) volt, és hasonlónak bizonyult a váltás utáni (5–8. ciklus) arányokhoz. 4­es és 5­ös súlyossági fokozatú nemkívánatos eseményt nem jelentettek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A humán klinikai vizsgálatokban nem fordult elő túladagolás. 10 mg/ttkg-nál nagyobb trasztuzumabadagot önmagában nem adtak a klinikai vizsgálatokban; Egy metasztatikus gyomorkarcinómás betegeken végzett klinikai vizsgálatban a 8 mg/kg telítő adagot követően a háromhetenkénti 10 mg/ttkg fenntartó adagot tanulmányozták. Eddig az adagig a betegek a gyógyszert jól tolerálták.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, monoclonalis antitestek, ATC kód: L01FD01 Az Ogivri hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (http://www.ema.europa.eu) érhető el. A trasztuzumab rekombináns, humanizált IgG1 monoclonalis antitest a kettes típusú humán epidermális növekedési faktor receptor (HER2) ellen. A HER2 fokozott expressziója a primer emlőkarcinómák 20 – 30%-ában figyelhető meg. A gyomorkarcinómában a HER2-pozitivitás arányának immunohisztokémiai módszerrel (IHC) és fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) vagy kromogén in situ hibridizációval (CISH) történő vizsgálatai azt mutatták, hogy a HER2-pozitivitás aránya széles tartományban, IHC esetén 6,8% és 34% között és FISH esetén 7,1% és 42,6% között változik. A vizsgálatok azt mutatják, hogy a fokozott HER2-expressziót mutató emlőkarcinómás betegek betegségmentes túlélése rövidebb, mint azoké a betegeké, akiknek tumora nem mutat fokozott HER2-expressziót. A receptor extracelluláris domainje (ECD, p105) leválhat és bejut a véráramba, és mérhető a szérum mintákban.

Hatásmechanizmus A trasztuzumab nagy affinitással és specificitással kötődik a szub-domain IV-hez, a HER2 extracelluláris domain egyik juxta-membrán régiójához. A trasztuzumab kötődése a HER2-höz gátolja a ligand-független HER2 jelátvitelt, és megakadályozza extracelluláris domainjének proteolítikus leválását, ami a HER2 egyik aktivációs mechanizmusa. Ennek eredményeképpen a trasztuzumab mind in vitro vizsgálatokban, mind állatokban gátolta a HER2-t fokozottan expresszáló humán tumorsejtek proliferációját. A trasztuzumab ezen kívül az antitest-függő, sejt-mediált citotoxicitás (ADCC, antibody dependent cell-mediated cytotoxicity) hatékony mediátora. In vitro, a trasztuzumab által mediált ADCC elsősorban a HER2-t fokozottan expresszáló daganatos sejtekben hatott, azokkal a daganatos sejtekkel összevetve, melyek fokozott HER2-expressziót nem mutattak. A fokozott HER2-expresszió vagy HER2 génamplifikáció kimutatása A fokozott HER2-expresszió vagy HER2 génamplifikáció kimutatása emlőkarcinómában A trasztuzumab csak olyan betegeknek adható, akik tumora egy pontos és validált vizsgálati módszerrel meghatározva, fokozott HER2-expressziót vagy HER2 génamplifikációt mutat. A fokozott HER2- expressziót fixált tumor blokkok immunohisztokémiai (IHC) vizsgálatával kell kimutatni (lásd 4.4 pont). A HER2 génamplifikációt fixált tumorblokkok fluoreszcens in situ hibridizációs (FISH) vagy kromogén in situ hibridizációs (CISH) vizsgálata alapján kell megállapítani. Ogivri-kezelést azok a betegek kaphatnak, akiknek tumora IHC módszerrel meghatározva háromkeresztes (3+) intenzitású fokozott HER2-expressziót mutat, vagy akiknél a FISH vagy CISH vizsgálat eredménye pozitív. Annak érdekében, hogy az eredmények pontosak és reprodukálhatók legyenek, a vizsgálatot olyan speciális laboratóriumban kell elvégezni, ahol a vizsgálati eljárások validálása biztosított. Az IHC festődési minták értékelésére ajánlott pontozó skála a 2. táblázatban található:

1. táblázat: Ajánlott pontozó skála az ICH festődési minták értékeléséhez

Pontszám A festődés jellege Fokozott HER2-

expresszió értékelése

0 Nem látható festődés vagy membránfestődés a tumorsejtek Negatív <10%-ánál látható 1+ Halvány, alig észlelhető membránfestődés látható a tumorsejtek Negatív >10%-ánál. A sejtek membránjának csak egy része festődik. 2+ Gyenge-közepes körkörös membránfestődés látható a Kérdéses tumorsejtek >10%-ánál. 3+ Erős, körkörös membránfestődés látható a tumorsejtek >10%- Pozitív ánál. Általánosságban a FISH t akkor tekintik pozitívnak, ha a HER2 génkópia-szám aránya a 17­es kromoszómán található kópiák számához viszonyítva tumorsejtenként kettő vagy annál több, vagy ha 17­es kromoszóma kontrollt nem használnak, tumorsejtenként több mint 4 HER2 génkópia látható. Általánosságban a CISH­t akkor tekintik pozitívnak, ha a tumorsejtek több mint 50%-ában a HER2 génkópia-száma sejtmagonként meghaladja az 5 öt. A vizsgálatok elvégzésére és értékelésére vonatkozó összes előírást a validált FISH és CISH diagnosztikumok tájékoztatója tartalmazza. A HER2 tesztelésre vonatkozó hivatalos ajánlások is alkalmazhatók. Bármely más HER2 protein vagy gén expressziójának vizsgálatára alkalmazható módszer esetében, a vizsgálatok csak olyan laboratórium által végezhetők el, ahol az aktuális tudományos ismereteknek megfelelő, validált módszereket alkalmaznak. Ezeknek a módszereknek kellően precíznek és

pontosnak kell lenniük a fokozott HER2-expresszió kimutatásához és alkalmasnak kell lenniük a közepesen (megfelel a 2+) ill. erősen (megfelel a 3+) fokozott HER2-expresszió megkülönböztetésére. Fokozott HER2-expresszió vagy HER2 génamplifikáció kimutatása gyomorkarcinómában A fokozott HER2-expresszió vagy HER2 génamplifikáció kimutatásához kizárólag pontos és validált módszereket szabad alkalmazni. Első vizsgálati módszerként az immunhisztokémia (IHC) javasolt, ill. amennyiben a HER2 génamplifikáció státusz ismeretére is szükség van, akkor ezüst kiváláson alapuló in situ hibridizációt (SISH, silver-enhanced in situ hybridization) vagy FISH módszert kell alkalmazni. Ugyanakkor a SISH módszer a tumor hisztológia és morfológia párhuzamos értékelésére is alkalmazható. A vizsgálati módszerek validálása, valamint a pontos és reprodukálható eredmények nyerése érdekében a HER2 vizsgálatokat képzett személyzettel működő laboratóriumban kell végezni. A mérések kivitelezéséhez és az eredmények értelmezéséhez szükséges teljes útmutató a HER2tesztekhez mellékelt tájékoztatóban található. A ToGA (BO18255) vizsgálatba azokat a betegeket válogatták be, akiknek a daganatát az IHC3+ vagy FISH pozitivitás alapján HER2 pozitívnak határozták meg. A klinikai vizsgálat eredményei alapján az előnyös hatások azokra a betegekre korlátozódtak, akiknek a tumora a legmagasabb szintű, fokozott HER2 fehérje expressziót mutatta, amely IHC módszerrel meghatározva 3+ intenzitású vagy IHC módszerrel meghatározva 2+ intenzitású, és pozitív FISH eredményt mutat. Egy módszer-összehasonlító vizsgálatban (D008548 vizsgálat) a HER2 génamplifikáció kimutatására alkalmazott SISH és FISH módszerek nagyfokú konkordanciáját (> 95%) figyelték meg gyomorkarcinómás betegeknél. A fokozott HER2-expressziót fixált tumor blokkok immunhisztokémiai (IHC) vizsgálatával kell kimutatni; a HER2 génamplifikációt fixált tumor blokkok in situ hibridizációjával, SISH vagy FISH vizsgálattal kell kimutatni. Az IHC festődési minták értékelésére ajánlott pontozó skála a 3. táblázatban található:

1. táblázat: Ajánlott pontozó skála az ICH festődési minták értékeléséhez gyomorkarcinómában

Pontszám Műtéti preparátum – a Biopsziás minta – a festődés jellege Fokozott

festődés jellege HER2-

expresszió

értékelése

0 Nincs festődés vagy a Nincs festődés, illetve nincs Negatív tumorsejtek kevesebb mint membránfestődés egyetlen tumorsejtben 10%-ánál van sem membránfestődés 1+ A tumorsejtek legalább 10%- Tumorsejt-csoportok halvány vagy alig Negatív ánál halvány/alig észrevehető észrevehető membránfestődése az membránfestődés; a sejtek érintett tumorsejtek százalékos arányától festődése csak a membránjuk függetlenül egy részén történik meg 2+ Enyhe-közepes fokú körkörös, Tumorsejt-csoportok enyhe-közepes Kérdéses

bazolaterális vagy laterális	fokú körkörös, bazolaterális vagy
membránfestődés a	laterális membránfestődése az érintett
tumorsejtek legalább 10%-	tumorsejtek százalékos arányától
ánál	függetlenül

3+ Erős körkörös, bazolaterális Tumorsejt-csoportok erős, körkörös, Pozitív

vagy laterális	bazolaterális vagy laterális
membránfestődés a	membránfestődése az érintett
tumorsejtek legalább 10%-	tumorsejtek százalékos arányától
ánál	függetlenül

Általánosságban a SISH t vagy FISH t akkor tekintik pozitívnak, ha a HER2 génkópia-szám aránya a 17­es kromoszómán található kópiák számához viszonyítva tumorsejtenként nagyobb vagy egyenlő 2 vel. Klinikai hatásosság és biztonságosság Metasztatikus emlőkarcinóma A klinikai vizsgálatokban a trasztuzumabot monoterápiaként olyan metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegeknek adták, akiknek tumora fokozott a HER2-expressziót mutatott, és akiknél a metasztatikus betegségre adott egy vagy több kemoterápiás rezsim nem bizonyult eredményesnek (trasztuzumab önmagában). A trasztuzumabot paklitaxellel vagy docetaxellel kombinálva is alkalmazták olyan betegeknél, akik metasztatikus betegségük kezelésére előzőleg nem kaptak kemoterápiát. Azok a betegek, akiket korábban antraciklin-alapú, adjuváns kemoterápiával kezeltek, paklitaxelt (175 mg/m², 3 óra alatt infundálva) kaptak trasztuzumabbal vagy anélkül. A docetaxel pivotál vizsgálatában, ahol a docetaxelt önmagában vagy trasztuzumabbal kombinálva adagolták (100 mg/m²,1 óra alatt infundálva), a betegek 60%-a kapott előzőleg antraciklin-alapú adjuváns kemoterápiát. A betegeket a betegség progressziójáig kezelték trasztuzumabbal. A trasztuzumab-paklitaxel kombináció hatásosságát nem vizsgálták olyan betegeknél, akik előzetesen nem kaptak adjuváns antraciklin kezelést. A trasztuzumab-docetaxel kombináció azonban hatásosnak bizonyult, akár kaptak a betegek előzetes adjuváns antraciklin-kezelést, akár nem. A HER2 fokozott expressziójának megítélésére alkalmazott teszt, mellyel a betegek bevonhatóságát határozták meg a trasztuzumab monoterápiát és trasztuzumab-paklitaxel kombinációs terápiát értékelő pivotális klinikai vizsgálatokba, az emlőtumorokból származó fixált anyag immunhisztokémiai festése volt, amely során egér eredetű monoklonális antitesteket, CB11-et és 4D5-öt használtak. A szöveteket formalinban vagy Bouin-féle oldatban fixálták. Ebben a központi laboratóriumban végzett klinikai vizsgálati elemzésben egy 0­tól 3+-ig terjedő skálát használtak. A vizsgálatba azokat a betegeket vonták be, akiknek mintája 2+ vagy 3+ festődést mutatott; 0 és 1+ festődés esetén a betegeket kizárták a vizsgálatból. A bevont betegek több mint 70%-a mutatott háromkeresztes, fokozott expressziót. Az adatok arra utalnak, hogy a kedvező hatás mértéke nagyobb volt a fokozott HER2-expressziót nagyobb mértéken (3+) mutató betegeknél. A docetaxel pivotál vizsgálatában, ahol önmagában vagy trasztuzumabbal kombinálva alkalmazták a docetaxelt, a HER2 pozitivitás meghatározására alkalmazott fő kimutatási módszer az immunhisztokémia volt. A betegek kis hányadánál alkalmazták erre a célra a fluoreszcencia in­situ hibridizációt (FISH). Ebben a vizsgálatban a bevont betegek 87%-ának volt a betegsége IHC3+ és a bevont betegek 95%-ának volt a betegsége IHC3+ és/vagy FISH-pozitív.

Hetente történő adagolás metasztatikus emlőkarcinómában A monoterápia és kombinációs terápia vizsgálatok hatásossági eredményeit a 4. táblázat foglalja össze:

1. táblázat: Monoterápiás és kombinációs vizsgálatok hatásossági eredményei

Paraméter Monoterápia Kombinációs terápia

1 2 3

Trasztuzumab Trasztuzumab Paklitaxel Trasztuzumab Docetaxel

2 3

N = 172 és paklitaxel N = 77 és docetaxel N = 94

N = 68 N = 92

Válaszarány 18% 49% 17% 61% 34% (95%-os CI) (13-25) (36-61) (9-27) (50-71) (25-45)

A válasz 9,1 8,3 4,6 11,7 5,7 időtartamának (5,6-10,3) (7,3-8,8) (3,7-7,4) (9,3-15,0) (4,6-7,6)

medián értéke

(hónapok)

(95%-os CI)

Medián TTP 3,2 7,1 3,0 11,7 6,1 (hónapok) (2,6-3,5) (6,2-12,0) (2,0-4,4) (9,2-13,5) (5,4-7,2)

(95%-os CI)

Medián túlélés 16,4 24,8 17,9 31,2 22,74 (hónapok) (12,3-ne) (18,6-33,7) (11,2-23,8) (27,3-40,8) (19,1-30,8)

(95%-os CI)

TTP = time to progression (a progresszióig eltelt idő), „ne”:nem értékelhető vagy még nem érték el. 1 H0649g vizsgálat: IHC3+ betegalcsoport 2 H0648g vizsgálat: IHC3+ betegalcsoport 3 M77001 vizsgálat: Teljes analíziscsoport („intent-to-treat”), 24 hónapos eredmények Trasztuzumab és anasztrozol kombinációs kezelés A trasztuzumab plusz anasztrozol kombinációt metasztatikus emlőkarcinóma elsővonalbeli kezelésére HER2–t fokozottan expresszáló, hormonreceptor (azaz ösztrogénreceptor [ER] és/vagy progeszteronreceptor [PR]) pozitív, posztmenopauzás betegeknél vizsgálták. A progressziómentes túlélés időtartama kétszeresére nőtt a trasztuzumab plusz anasztrozol kombinációval kezelt csoportban a csak anasztrozollal kezelt csoporthoz képest (4,8 hónap szemben a 2,4 hónappal). A többi paramétert tekintve a kombináció alkalmazásakor a következők esetében tapasztaltak javulást: teljes válasz (16,5% szemben a 6,7%-kal), klinikai haszonráta (42,7% szemben a 27,9%-kal), progresszióig eltelt idő (4,8 hónap szemben a 2,4 hónappal). A válaszadásig eltelt idő és a válasz időtartama tekintetében nem volt különbség a vizsgálati karok között. A medián teljes túlélés 4,6 hónappal nőtt a kombinációs csoportban. A különbség nem volt statisztikailag szignifikáns, mégis a csak anasztrozollal kezelt csoportból a betegek több mint felét trasztuzumabtartalmú kezelésre állították át a betegség progressziója után.

3 hetente történő adagolás metasztatikus emlőkarcinómában A nem összehasonlító monoterápiás és kombinációs vizsgálatok hatásossági eredményeit az 5. Táblázat foglalja össze:

1. táblázat: Nem összehasonlító monoterápiás és kombinációs vizsgálatok hatásossági eredményei

Paraméter Monoterápia Kombinációs terápia

1 2

Trasztuzumab Trasztuzumab Trasztuzumab és Trasztuzumab és

3 4

N = 105 N = 72 paklitaxel docetaxel

N = 32 N = 110

Válaszarány 24% 27% 59% 73% (95%-os CI) (15-35) (14-43) (41-76) (63-81)

A válasz 10,1 7,9 10,5 13,4 időtartamának (2,8-35,6) (2,1-18,8) (1,8-21) (2,1-55,1)

medián értéke

(hónapok)

(tartomány)

Medián TTP 3,4 7,7 12,2 13,6 (hónapok) (95%- (2,8-4,1) (4,2-8,3) (6,2-ne) (11-16)

os CI)

Medián túlélés ne ne ne 47,3 (32­ne)

(hónapok) (95%-

os CI)

TTP = time to progression (a progresszióig eltelt idő), „ne”:nem értékelhető vagy még nem érték el. 1 WO16229 vizsgálat: telítő adag 8 mg/ttkg, majd 6 mg/ttkg 3 hetente adagolva 2 MO16982 vizsgálat: telítő adag 6 mg/ttkg 3 hétig hetente, majd 6 mg/ttkg 3 hetente adagolva 3 BO15935 vizsgálat 4 MO16419 vizsgálat A progresszió helyei A májban történő progresszió gyakorisága szignifikánsan csökkent a trasztuzumab és paklitaxel kombinációval kezelt betegeknél, a csak paklitaxellel kezelt betegekhez képest (21,8% szemben a 45,7%-kal; p = 0,004). A központi idegrendszerben történő progresszió gyakoribb volt a trasztuzumab plusz paklitaxel kezelésben részesülő betegeknél, mint a csak paklitaxellel kezelt csoportban (12,6% szemben az 6,5%-kal; p = 0,377). Korai emlőkarcinóma (adjuváns kezelés) A korai emlőkarcinóma definíció szerint: nem-metasztatikus, primer, invazív emlőkarcinóma. Adjuváns kezelés tekintetében a trasztuzumabot 4 nagy, multicentrikus, randomizált vizsgálatban tanulmányozták.

• A BO16348 vizsgálatot arra tervezték, hogy összehasonlítsák a trasztuzumabbal egy ill. két

éven keresztül háromhetenként kezelt és a csak obszervációban részesülő HER2-pozitív, korai emlőkarcinómában szenvedő betegeket, a műtétet, meghatározott kemoterápiát és radioterápiát követően (amennyiben ez szükséges). Továbbá összehasonlították a kétéves trasztuzumabkezelést az egyéves trasztuzumabkezeléssel. A trasztuzumabkezelésben részesülő betegek 8 mg/ttkg-os telítő adagot, majd ezt követően 3 hetente 6 mg/ttkg fenntartó adagot kaptak egy vagy két éven át.

• Az összevont analízis alapjait képező NSABP B­31 és NCCTG N9831 vizsgálatok célja az AC

kemoterápiát követő paklitaxellel kombinált trasztuzumabkezelés klinikai hasznának vizsgálata volt. Az NCCTG N9831 vizsgálatban továbbá az AC→P kemoterápiához szekvenciálisan hozzáadott trasztuzumab hatását is vizsgálták a műtétet követően HER2-pozitív, korai emlőkarcinómában szenvedő betegeknél.

• A BCIRG 006 vizsgálat célja a trasztuzumab-kezelés docetaxellel való kombinálásának

tanulmányozása volt, vagy AC kemoterápiát követően vagy docetaxellel és karboplatinnal kombinációban műtéten átesett, HER2-pozitív, korai emlőkarcinómában szenvedő betegeknél. A korai emlőkarcinóma kritériumai a HERA-vizsgálatban a következőkre korlátozódtak: operábilis, primer, invazív emlő adenokarcinóma, pozitív hónalji nyirokcsomó státusszal vagy negatív hónalji nyirokcsomó státusszal, ha a tumor átmérője legalább 1 cm. Az NSABP B­31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont analízisében a korai emlőkarcinóma kritériuma a magas kockázatú, operábilis emlőkarcinóma volt, definíció szerint: HER2-pozitív, pozitív hónalji nyirokcsomó státusszal vagy HER2-pozitív, negatív hónalji nyirokcsomó státusszal, de magas kockázatra utaló jellemzőkkel (tumorméret >1 cm és ER negatív vagy tumorméret >2 cm, hormonstátusztól függetlenül). A BCIRG 006 vizsgálatban a HER2 pozitív korai emlőkarcinóma kritériumai a következők voltak: nyirokcsomó pozitív vagy magas kockázatú, nyirokcsomó-negatív betegek a nyirokcsomók érintettsége nélkül (pN0) valamint a következők közül legalább egy jellemző: 2 cm-nél nagyobb tumor, ösztrogénreceptor- és progeszteronreceptor-negativitás, szövettani és/vagy nukleáris 2 3 as fokozat vagy 35 évnél fiatalabb életkor.

A BO16348 vizsgálat hatásossági eredményeit 12 hónapos* ill. 8 éves** medián követés után a

1. táblázat foglalja össze:

1. táblázat: A BO16348 vizsgálat hatásossági eredményei

Medián követési idő Medián követési idő

• **

12 hónap 8 év

Paraméter Obszerváció Trasztuzumab Obszerváció Trasztuzumab

***

N = 1693 1 év N = 1697 1 év

***

N = 1693 N = 1702

Betegségmentes túlélés

• Eseményt mutató betegek 219 (12,9%) 127 (7,5%) 570 (33,6%) 471 (27,7%)

száma

• Eseményt nem mutató 1474 (87,1%) 1566 (92,5%) 1127 (66,4%) 1231 (72,3%)

betegek száma p-érték vs. obszerváció <0,0001 <0,0001 Relatív hazárd vs. obszerváció 0,54 0,76 Visszaesésmentes túlélés

• Eseményt mutató betegek 208 (12,3%) 113 (6,7%) 506 (29,8%) 399 (23,4%)

száma

• Eseményt nem mutató 1485 (87,7%) 1580 (93,3%) 1191 (70,2%) 1303 (76,6%)

betegek száma p-érték vs. obszerváció <0,0001 <0,0001 Relatív hazárd vs. obszerváció 0,51 0,73 Távoli betegségmentes túlélés

• Eseményt mutató betegek 184 (10,9%) 99 (5,8%) 488 (28,8%) 399 (23,4%)

száma

• Eseményt nem mutató 1508 (89,1%) 1594 (94,6%) 1209 (71,2%) 1303 (76,6%)

betegek száma p-érték vs. obszerváció <0,0001 <0,0001 Relatív hazárd vs. obszerváció 0,50 0,76 Teljes túlélés (halál)

• Eseményt mutató betegek 40 (2,4%) 31 (1,8%) 350 (20,6%) 278 (16,3%)

száma

• Eseményt nem mutató 1653 (97,6%) 1662 (98,2%) 1347 (79,4%) 1424 (83,7%)

betegek száma p-érték vs. obszerváció 0,24 0,0005 Relatív hazárd vs. obszerváció 0,75 0,76

* Az 1 éves betegségmentes túlélés vs. obszerváció elsődleges végpont elérte az előre meghatározott statisztikai határt. ** Végső analízis (beleszámítva az obszervációs kar betegeinek azt az 52%-át, akik átkerültek a trasztuzumabkarra). *** A teljes betegszám tekintetében eltérés figyelhető meg azon kisszámú beteg miatt, akiket a 12 hónapos medián utánkövetéses analízis adatzárásának időpontja (cut-off date) után randomizáltak. Az interim hatásossági elemzés hatásossági eredményei elérték a protokollban az 1 éves trasztuzumabkezelés vs. obszerváció összehasonlítása tekintetében előre meghatározott statisztikai határt. 12 hónapos medián követési idő után a betegségmentes túlélés relatív hazárdja 0,54 volt (95%os CI 0,44, 0,67), ami a trasztuzumabcsoportban abszolút előnyként mutatkozik meg a 2 éves betegségmentes túlélési arány 7,6 százalékpontos növekedésében (85,8% vs 78,2%).

8 éves medián követési idő után került sor a végső analízisre, ami azt mutatta, hogy az 1 éves trasztuzumabkezelés a csak obszervációs gondozással összevetve 24%-os kockázatcsökkenést eredményez (relatív hazárd = 0,76, 95%-os CI 0,67, 0,86). Ez az 1 éves trasztuzumabkezelés javára abszolút előnyként mutatkozik meg a 8 éves betegségmentes túlélési arány 6,4 százalékpontos növekedésében. Ebben a végső elemzésben a trasztuzumabkezelés 2 évre történő meghosszabbítása nem eredményezett további előnyöket az 1 éves kezeléshez képest [a betegségmentes túlélés relatív hazárdja a beválasztás szerinti populációban 2 éves kezelés vs 1 éves kezelés esetén = 0,99 (95%-os CI: 0,87, 1,13), p­érték = 0,90, ill. a teljes túlélés relatív hazárdja = 0,98 (0,83, 1,15); p­érték = 0,78]. A tünetekkel nem járó kardiális diszfunkció aránya magasabb volt a 2 éves kezelési karon (8,1% versus 4,6% az 1 éves kezelési karon). A 2 éves kezelési karon több beteg tapasztalt legalább egy, 3 as vagy 4 es súlyossági fokozatú nemkívánatos eseményt (20,4%), mint az 1 éves kezelési karon (16,3%). Az NSABP B­31 és az NCCTG N9831 vizsgálatban a trasztuzumabot paklitaxellel kombinálva, AC kemoterápiát követően adagolták. A doxorubicint és a ciklofoszfamidot egyidejűleg a következők szerint adagolták:

• doxorubicin intravénás lökés formájában, 60 mg/m², 3 hetente adagolva 4 cikluson át.
• intravénás ciklofoszfamid, 600 mg/m² 30 percen át, 3 hetente adagolva 4 cikluson át.

A paklitaxelt trasztuzumabbal kombinálva az alábbiak szerint adagolták:

• intravénás paklitaxel – 80 mg/m² folyamatos intravénás infúzióban, hetente adagolva 12 héten

keresztül vagy:

• intravénás paklitaxel – 175 mg/m² folyamatos intravénás infúzióban, 3 hetente adagolva

4 cikluson keresztül (mindegyik ciklus első napján) Az NSABP B­31 és NCCTG N9831 vizsgálat összevont elemzésének hatásossági eredményeit a betegségmentes túlélés (DFS)* végső analízisekor a 7. táblázat foglalja össze. A medián követési idő 1,8 év volt az AC→P karon és 2,0 év az AC→PH kar betegeinél.

1. táblázat: Az NSABP B­31 és NCCTG N9831 vizsgálat összevont elemzésének hatásossági

* eredményei a betegségmentes túlélés (DFS) végső analízisekor :

Paraméter AC→P AC→PH Relatív hazárd vs. AC→P

(n = 1679) (n = 1672) (95%-os CI)

p-érték

Betegségmentes túlélés Eseményt mutató betegek 261 (15,5) 133 (8,0) 0,48 (0,39, 0,59) száma (%) p < 0,0001 Távoli kiújulás Eseményt mutató betegek 193 (11,5) 96 (5,7) 0,47 (0,37, 0,60) száma p < 0,0001 Halál (teljes túlélés [OS] esemény): Eseményt mutató betegek 92 (5,5) 62 (3,7) 0,67 (0,48, 0,92) ** száma p = 0,014 A: doxorubicin; C: ciklofoszfamid; P: paklitaxel; H: trasztuzumab * 1,8 éves medián követés az AC→P karon lévő betegek esetén és 2,0 év az AC→PH karon lévő betegek esetén ** a teljes túlélés re vonatkozó p­érték nem érte el az előre meghatározott statisztikai határt az AC→PH vs. AC→P összehasonlítása tekintetében

Az elsődleges végpont, a betegségmentes túlélés (DFS) vonatkozásában a betegség kiújulásának kockázata 52%-kal csökkent a trasztuzumab paklitaxel kemoterápiához történő hozzáadásának hatására. A relatív hazárd abszolút előnyként mutatkozik meg a 3 éves betegségmentes túlélési arány 11,8 százalékpontos növekedésében (87,2% szemben a 75,4%-kal) az AC→PH (trasztuzumab) kar javára. A biztonságossági eredmények 3,5–3,8 éves medián időtartamú követés utáni frissítésekor a DFS elemzése megerősítette az előny azon mértékét, amit a DFS végső analízise mutatott. A kontroll kar trasztuzumabkezelésre történő keresztezése ellenére, a trasztuzumab hozzáadása a paklitaxel kemoterápiához a betegség kiújulása kockázatának 52%-os csökkenését eredményezte. Továbbá, a trasztuzumab hozzáadása a paklitaxel kemoterápiához a halálozás kockázatának 37%-os csökkenését eredményezte. A teljes túlélés előzetesen eltervezett, az NSABP B­31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont elemzéséből származó, végső analízisét 707 bekövetkezett haláleset után végezték el (medián követés 8,3 év az AC→PH csoportban). Az AC→PH-kezelés a teljes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte az AC→P kezeléssel összehasonlítva (stratifikált relatív hazárd = 0,64; 95%-os CI [0,55, 0,74]; lograng p­érték <0,0001). 8 évnél a túlélési arányt 86,9%-ra becsülték az AC→PH karon és 79,4%-ra az AC→P karon, ami 7,4%-os abszolút előnyt jelent (95%-os CI 4,9%, 10,0%). Az NSABP B­31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont analízisének végső teljes túlélés eredményeit a 8.táblázat összegzi.

1. táblázat: A teljes túlélés végső analízise az NSABP B­31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont

elemzéséből

Paraméter AC→P AC→PH p-érték vs. Relatív hazárd

(N = 2032) (N = 2031) AC→P vs. AC→P

(95%-os CI)

Halál (teljes túlélés [OS] esemény): Eseményt mutató betegek száma 418 (20,6%) 289 (14,2%) < 0,0001 0,64 (%) (0,55, 0,74) A: doxorubicin; C: ciklofoszfamid; P: paklitaxel; H: trasztuzumab A betegségmentes túlélés (DFS) analízisét szintén elvégezték az NSABP B­31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont elemzéséből származó teljes túlélés analízis idején. A frissített DFS analízis eredmények (stratifikált relatív hazárd = 0,61; 95%-os CI [0,54, 0,69]) hasonló DFS előnyt mutattak az elsődlegesen elvégzett, végső DFS analízissel összehasonlítva, annak ellenére, hogy az AC→P karról a betegek 24,8%-a átkerült trasztuzumabkezelésre. 8 évnél a betegségmentes túlélési arányt 77,2%-ra (95%-os CI: 75,4, 79,1) becsülték az AC→PH karon, ami 11,8%-os abszolút előnyt jelent AC→P karhoz képest. A BCIRG 006 vizsgálatban a trasztuzumabot AC kemoterápiát követően docetaxellel kombinálva (AC→DH) vagy docetaxellel és karboplatinnal kombinálva (DCarbH) adták. A docetaxelt az alábbiak szerint adagolták:

• intravénás docetaxel – 100 mg/m² egy órás intravénás infúzióban, 3 hetente adagolva 4 cikluson

keresztül (az első docetaxel ciklusban a 2. napon, a további ciklusokban az első napon) vagy:

• intravénás docetaxel – 75 mg/m² egy órás intravénás infúzióban 3 hetente adagolva 6 cikluson

keresztül (az első ciklusban a 2. napon, a további ciklusokban az első napon), ezt követően:

• karboplatin – 6 mg/ml/perc AUC célértékkel, 30­60 percen át adagolt intravénás infúzióban,

3 hetente ismételve, összesen 6 cikluson keresztül A trasztuzumabot hetente adagolták a kemoterápiával és ezt követően 3 hetente, összesen 52 héten keresztül.

A BCIRG 006 vizsgálat hatásossági eredményeit a 9. és 10. táblázat foglalja össze. A medián követési idő 2,9 év volt az AC→D karon és 3,0 év az AC→DH valamint a DCarbH karon.

1. táblázat: A BCIRG 006 vizsgálat hatásossági elemzéseinek áttekintése – AC→D versus AC→DH

Paraméter AC→D AC→DH Relatív hazárd vs. AC→D

(n = 1073) (n = 1074) (95%-os CI)

p-érték

Betegségmentes túlélés 195 134 0,61 (0,49, 0,77) Eseményt mutató betegek száma p < 0,0001 Távoli kiújulás 144 95 0,59 (0,46, 0,77) Eseményt mutató betegek száma p < 0,0001 Halál (teljes túlélés [OS] esemény) 80 49 0,58 (0,40, 0,83) Eseményt mutató betegek száma p= 0,0024 AC→D = doxorubicin plusz ciklofoszfamid, majd docetaxel; AC→DH = doxorubicin plusz ciklofoszfamid, majd docetaxel plusz trasztuzumab; CI = konfidencia intervallum

1. táblázat: A BCIRG 006 vizsgálat hatásossági elemzéseinek áttekintése- AC→D versus DCarbH

Paraméter AC→D DCarbH Relatív hazárd vs. AC→D

(n = 1073) (n = 1074) (95%-os CI)

p-érték

Betegségmentes túlélés 195 145 0,67 (0,54, 0,83) Eseményt mutató betegek száma p= 0,0003 Távoli kiújulás 144 103 0,65 (0,50, 0,84) Eseményt mutató betegek száma p= 0,0008 Halál (teljes túlélés [OS] esemény) 80 56 0,66 (0,47, 0,93) Eseményt mutató betegek száma p= 0,0182 AC→D = doxorubicin plusz ciklofoszfamid, majd docetaxel; DCarbH = docetaxel, karboplatin és trasztuzumab; CI = konfidencia intervallum A BCIRG 006 vizsgálatban az elsődleges végpontra, a betegségmentes túlélésre vonatkozó kedvező relatív hazárd abszolút előnyként mutatkozik meg a 3 éves betegségmentes túlélési arány 5,8 százalékpontos növekedésében (86,7% szemben a 80,9%-kal) az AC→DH (trasztuzumab) kar javára és 4,6 százalékpontos növekedésben (85,5% szemben a 80,9%-kal) a DCarbH (trasztuzumab) kar javára, az AC→D karral összehasonlítva. A BCIRG 006 vizsgálatban a DCarbH (TCH) karon 213/1075 beteg, az AC→DH (AC→TH) karon 221/1074 beteg ill. az AC→D (AC→T) karon 217/1073 beteg Karnofsky-féle teljesítmény státusza volt ≤90 (80 vagy 90). A betegek ezen alcsoportjánál nem figyeltek meg előnyt a betegségmentes túlélés vonatkozásában (a DCarbH (TCH) kar versus AC→D (AC→T) kar esetében relatív hazárd = 1,16, 95%-os CI [0,73, 1,83]; az AC→DH (AC→TH) kar versus AC→D kar esetében relatív hazárd = 0,97, 95%-os CI [0,60, 1,55]). Ezenkívül az NSABP B­31/NCCTG N9831 klinikai vizsgálatok összevont analíziséből és a BCIRG006 vizsgálatból származó adatokon post-hoc feltáró analízist is végeztek, melyben kombinálták a betegségmentes túlélés eseményeket és a tünetekkel járó kardiális eseményeket. Az eredményeket a 11. táblázat foglalja össze:

1. táblázat: Az NSABP B­31/NCCTG N9831 vizsgálatok összevont analíziséből és a BCIRG006

vizsgálatból származó adatok post-hoc feltáró elemzésének eredményei, melyben kombinálták a betegségmentes túlélési eseményeket és a tünetekkel járó kardiális eseményeket

AC→PH AC→DH DCarbH

(vs. AC→P) (vs. AC→D) (vs. AC→D)

(NSABP B-31 és (BCIRG 006) (BCIRG 006)

NCCTG N9831)*

Primer hatásossági analízis Betegségmentes túlélés Relatív hazárd 0,48 0,61 0,67 (95%-os CI) (0,39, 0,59) (0,49, 0,77) (0,54, 0,83) p-érték p < 0,0001 p < 0,0001 p= 0,0003 Hosszú távú követés hatásossági analízise** Betegségmentes túlélés Relatív hazárd 0,61 0,72 0,77 (95%-os CI) (0,54, 0,69) (0,61, 0,85) (0,65, 0,90) p-érték p < 0,0001 p < 0,0001 p= 0,0011 A betegségmentes túlélés és a tünetekkel járó cardialis események post-hoc feltáró analízise Hosszú távú követés** Relatív hazárd 0,67 0,77 0,77 (95%-os CI) (0,60, 0,75) (0,66, 0,90) (0,66, 0,90) A: doxorubicin; C: ciklofoszfamid; P: paklitaxel; D: docetaxel; Carb: karboplatin; H: trasztuzumab CI = konfidencia intervallum * A betegségmentes túlélés (DFS) végső analízisekor. A medián követés ideje 1,8 év volt az AC→P karon és 2,0 év az AC→PH karon. ** A klinikai vizsgálatok összevont analíziséhez a hosszú távú követés medián ideje 8,3 év volt (tartomány: 0,1­12,1) az AC→PH karon és 7,9 év (tartomány: 0,0­12,2) az AC→P karon; a BCIRG 006 vizsgálathoz a hosszú távú követés medián ideje 10,3 év volt mind az AC→D (tartomány: 0,0­12,6) karon, mind a DCarbH (tartomány: 0,0­13,1) karon, és 10,4 év volt az AC→DH karon (tartomány: 0,0­12,7) Korai emlőkarcinóma (neoadjuváns-adjuváns kezelés) Eddig nem állnak rendelkezésre olyan eredmények, melyek a trasztuzumabkezelés kemoterápiával történő együttadásának hatásosságát hasonlítják össze a neoadjuváns/adjuváns kezelés során kapott eredményekkel. A neoadjuváns-adjuváns kezelések körében végzett MO16432 multicentrikus, randomizált vizsgálatot a trasztuzumab és egy antraciklint, illetve egy taxánt is tartalmazó neoadjuváns kemoterápia egyidejű alkalmazása, majd ezt követően adott adjuváns trasztuzumab klinikai hatásosságának vizsgálatára tervezték, melynek során a trasztuzumabkezelés teljes időtartama összesen 1 év volt. A vizsgálatba újonnan diagnosztizált, lokálisan előrehaladott (III stádiumú) vagy gyulladásos korai emlőkarcinómában szenvedő betegeket választottak be. Azokat a betegeket, akiknek tumora HER2 pozitív volt, véletlenszerűen neoadjuváns kemoterápiára és egyidejű neoadjuváns-adjuváns trasztuzumabkezelésre vagy önmagában adott neoadjuváns kemoterápiára sorolták be. Az MO16432 vizsgálatban a trasztuzumabot (8 mg/ttkg telítő adag, majd 6 mg/ttkg fenntartó adagok 3 hetente) 10 ciklus neoadjuváns kemoterápiával együtt adagolták az alábbiak szerint:

• 60 mg/m² doxorubicin és 150 mg/m² paklitaxel, 3 hetente adva 3 cikluson keresztül,

ezt követően

• 175 mg/m² paklitaxel, 3 hetente adva 4 cikluson keresztül,

ezt követően

• CMF az 1. és a 8. napon, 4 hetente adva 3 cikluson keresztül,

majd a műtét után

• további adjuváns trasztuzumabciklusok (az 1 éves kezelés befejezéséig).

A MO16432 vizsgálat hatásossági eredményeit a 12. táblázat foglalja össze. A trasztuzumabkaron az utánkövetés medián időtartama 3,8 év volt.

1. táblázat: Az MO16432 vizsgálat hatásossági eredményei

Paraméter Kemoterápia + Csak

trasztuzumab kemoterápia

(n = 115) (n = 116)

Eseménymentes túlélés Relatív hazárd (95%-os CI) Eseményt mutató betegek 46 59 0,65 (0,44, 0,96) száma p= 0,0275

* Teljes patológiai válasz 40% 20,7% p= 0,0014 összesen (95%-os CI) (31,0, 49,6) (13,7, 29,2) Teljes túlélés Relatív hazárd (95%-os CI) Eseményt mutató betegek 22 33 0,59 (0,35, 1,02) száma p= 0,0555

* definíció szerint az invazív karcinóma hiánya mind az emlőben, mind a hónalji nyirokcsomókban A hároméves eseménymentes túlélés vonatkozásában 13 százalékpontos abszolút előnyt becsültek a trasztuzumabkar javára (65% szemben az 52%-kal). Metasztatikus gyomorkarcinóma A trasztuzumabot kemoterápiával kombinálva, az önmagában adott kemoterápiához képest értékelték a ToGA (BO18255) vizsgálatban, amely egy randomizált, nyílt, fázis III vizsgálat volt. A kemoterápiát az alábbiak szerint adagolták:

• kapecitabin – 1000 mg/m² szájon át, naponta kétszer, 14 napon keresztül, 3 hetente, összesen

6 cikluson át (mindegyik ciklus 1. napjának estéjétől a ciklus 15. napjának reggeléig) vagy

• intravénás 5 fluorouracil- 800 mg/m²/nap, folyamatos intravénás infúzióban, 5 napon keresztül,

3 hetente, összesen 6 cikluson át (mindegyik ciklus 1 5. napján). A fentiek valamelyikét kombinálták a következővel:

• ciszplatin- 80 mg/m² 3 hetente, összesen 6 cikluson át, mindegyik ciklus 1. napján

A BO18255 vizsgálat hatásossági eredményeit a 13. táblázat foglalja össze:

1. táblázat: A BO18225 vizsgálat hatásossági eredményei

Paraméter FP FP+H Relatív hazárd (95%- p-érték

N = 290 N = 294 os CI)

Teljes túlélés, medián hónapok	11,1	13,8	0,74 (0,60-0,91)	0,0046
Progressziómentes túlélés, medián hónapok	5,5	6,7	0,71 (0,59-0,85)	0,0002
Betegség progressziójáig eltelt idő, medián	5,6	7,1	0,70 (0,58-0,85)	0,0003

hónapok

a Teljes válaszarány, % 34,5% 47,3% 1,70 (1,22, 2,38) 0,0017 Válasz időtartama, medián hónapok 4,8 6,9 0,54 (0,40-0,73) < 0,0001 FP+H: Fluoropirimidin/ciszplatin + trasztuzumab FP: Fluoropirimidin/ciszplatin a Esélyhányados A vizsgálatba a gyomor vagy a gastro-oesophagealis junkció HER2-pozitív, inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy kiújuló és/vagy metasztatikus adenokarcinómájában szenvedő és korábban nem kezelt, kuratív kezelésre nem alkalmas betegeket választották be. Elsődleges végpont a teljes túlélés volt, amely a randomizáció napjától a bármely okból bekövetkező halálig eltelt idő volt. Az elemzés időpontjáig összesen 349 randomizált beteg halt meg: 182 beteg (62,8%) a kontroll-csoportban és 167 beteg (56,8%) a kezelési csoportban. A legtöbb beteg a daganattal összefüggő események következtében halt meg. A post-hoc alcsoport elemzések arra utalnak, hogy a kezelés pozitív hatásai a HER2 fehérjét nagyobb mennyiségben expresszáló tumorokra korlátozódtak (IHC2+/FISH+ vagy IHC3+). A HER2 fehérjét nagyobb mennyiségben expresszáló csoportban a medián teljes túlélés 11,8 hónap ill. 16 hónap, a relatív hazárd 0,65 (95%-os CI 0,51–0,83) és a medián progressziómentes túlélés 5,5 ill. 7,6 hónap volt, relatív hazárd 0,64 (95%-os CI 0,51–0,79) az FP illetve az FP+H­karon. A teljes túlélésre vonatkozó relatív hazárd 0,75 (95%-os CI 0,51–1,11) volt az IHC 2+/FISH+ csoportban, illetve 0,58 (95%-os CI 0,41–0,81) az IHC 3+/FISH+ csoportban. A ToGA (BO18255) vizsgálat egy feltáró alcsoport analízise szerint nem mutatkozott a teljes túlélésre gyakorolt, nyilvánvaló kedvező hatás, amikor a trasztuzumabbal kiegészítették a kezelést olyan betegeknél, akiknek kiindulási ECOG teljesítmény státusza 2 volt [relatív hazárd 0,96 (95%-os CI 0,51–1,79)], vagy nem mérhető elváltozással rendelkeztek [relatív hazárd 1,78 (95%-os CI 0,87– 3,66)], vagy lokálisan előrehaladott betegségben szenvedtek [relatív hazárd 1,20 (95%-os CI 0,29– 4,97)]. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a trasztuzumabtartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emlő- és gyomorkarcinóma indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A trasztuzumab farmakokinetikáját egy populációs farmakokinetikai modell analízis alapján értékelték 1582 alany, köztük HER2-pozitív metasztatikus emlőkarcinómában (MBC), korai emlőkarcinómában (EBC) és előrehaladott gyomorkarcinómában (AGC) vagy egyéb tumor típusban szenvedő betegek, illetve egészséges önkéntesek összesített adata alapján, 18 fázis I, II és III vizsgálatban intravénás trasztuzumab alkalmazásával. Egy két-kompartmentes modell párhuzamos lineáris és nem-lineáris, a centrális kompartmentből történő eliminációjával írta le a trasztuzumab koncentráció-idő profilját. A nem-lineáris elimináció következtében a teljes clearance a csökkenő koncentrációval nőtt. Ezért a

trasztuzumab felezési idejét állandó értékként nem lehet meghatározni. A t1/2 a csökkenő koncentrációval csökken egy adagolási intervallumon belül (lásd 16. táblázat). Az MBC-ben és EBC-ben szenvedő betegeknél a farmakokinetikai paraméterek (pl. clearance (CL), a centrális kompartment térfogata (Vc)) és a populációs becsült dinamikus egyensúlyi expozíciók (Cmin, Cmax és AUC) hasonlóak voltak. A lineáris clearance 0,136 l/nap volt MBC, 0,112 l/nap EBC és 0,176 l/nap AGC esetén. A nem-lineáris eliminációs paraméterek értékei, a maximális eliminációs sebesség (Vmax) 8,81 mg/nap és a Michaelis-Menten állandó (Km) 8,92 µg/ml volt MBC-ben, EBC-ben és AGC-ben szenvedő betegek esetén. A centrális kompartment térfogata MBC-ben és EBC-ben szenvedő betegeknél 2,62 liter, illetve AGC-ben szenvedő betegeknél 3,63 liter volt. A végső populációs farmakokinetikai (PK) modell szerint a primer tumor típusán kívül a testtömeget, a szérum aszpartát-aminotranszferázt és az albumint azonosították, mint a trasztuzumab expozícióját statisztikailag szignifikánsan befolyásoló kovariánsokat. Azonban ezen kovariánsok trasztuzumab expozícióra gyakorolt hatásának mértéke arra utal, hogy ezek a kovariánsok valószínűleg nincsenek klinikailag jelentős hatással a trasztuzumab koncentrációjára. A populációs becsült PK expozíció értékeket (medián 5.-95. percentilis között) és a PK paraméter értékeket a klinikailag releváns koncentrációknál (Cmax és Cmin) az MBC-ben, EBC-ben és AGC-ben szenvedő, a jóváhagyott hetenkénti, illetve 3 hetenkénti séma szerint kezelt betegek esetén az alábbi

1. táblázat (1. ciklus), 15. táblázat (dinamikus egyensúlyi állapot) és a 16. táblázat (PK paraméterek)

mutatja.

1. táblázat: Populációs becsült PK expozíció értékek az 1. ciklusban (medián 5–95. percentilis

között) az MBC-ben, EBC-ben és AGC-ben szenvedő, intravénás trasztuzumabadagolási sémák szerint kezelt betegeknél

Adagolási séma Primer tumor N Cmin Cmax AUC0-21 nap

típusa (μg/ml) (μg/ml) (μg•nap/ml)

8 mg/ttkg + 6 mg/ttkg 3 MBC 805 28,7 182 1376 hetente (2,9-46,3) (134-280) (728-1998) EBC 390 30,9 176 1390 (18,7-45,5) (127-227) (1039-1895) AGC 274 23,1 132 1109 (6,1-50,3) (84,2-225) (588-1938) 4 mg/ttkg + 2 mg/ttkg MBC 805 37,4 76,5 1073 hetente (8,7-58,9) (49,4-114) (597-1584) EBC 390 38,9 76,0 1074 (25,3-58,8) (54,7-104) (783-1502)

1. táblázat: Populációs becsült PK expozíció értékek a dinamikus egyensúlyi állapotban (5–95.

percentilis között) az MBC-ben, EBC-ben és AGC-ben szenvedő, intravénás trasztuzumabadagolási sémák szerint kezelt betegeknél

Adagolási Primer tumor N Cmin, ss* (μg/ml) Cmax, ss** AUCss, 0–21 nap Dinamikus

séma típusa (μg/ml) (μg•nap/ml) egyensúlyi

állapot

eléréséig

***

eltelt idő

(hét)

8 mg/ttkg + MBC 805 44,2 179 1736 12 6 mg/ttkg 3 (1,8-85,4) (123-266) (618-2756) hetente EBC 390 53,8 184 1927 15 (28,7-85,8) (134-247) (1332-2771) AGC 274 32,9 131 1338 9 (6,1-88,9) (72,5-251) (557-2875) 4 mg/ttkg + MBC 805 63,1 107 1710 12 2 mg/ttkg (11,7-107) (54,2-164) (581-2715) hetente EBC 390 72,6 115 1893 14 (46-109) (82,6-160) (1309-2734)

* Cmin, ss – Cmin dinamikus egyensúlyi állapotban ** Cmax, ss= Cmax dinamikus egyensúlyi állapotban *** dinamikus egyensúlyi állapot eléréséig eltelt idő 90%-a

1. táblázat: Populációs becsült PK paraméter értékek a dinamikus egyensúlyi állapotban az MBC-

ben, EBC-ben és AGC-ben szenvedő, intravénás trasztuzumabadagolási sémák szerint kezelt betegeknél

Adagolási séma Primer tumor N Teljes CL t1/2 tartomány Cmax, ss-től

típusa tartomány Cmax, ss- Cmin, ss-ig (nap)

től Cmin, ss-ig (l/nap)

8 mg/ttkg + MBC 805 0,183-0,302 15,1-23,3 6 mg/ttkg 3 hetente EBC 390 0,158-0,253 17,5-26,6 AGC 274 0,189-0,337 12,6-20,6 4 mg/ttkg + MBC 805 0,213-0,259 17,2-20,4 2 mg/ttkg hetente EBC 390 0,184-0,221 19,7-23,2 A trasztuzumab kimosódása A trasztuzumab kimosódási idejét a hetenkénti vagy 3 hetenkénti intravénás adagolást követően a populációs PK modell alkalmazásával értékelték. Ezen szimulációk eredményei azt mutatták, hogy a betegek legalább 95%-a eléri a <1 μg/ml koncentrációt (kb. 3%-a a populációs becsült Cmin,ss-nek vagy kb. 97%-os kimosódás) 7 hónapon belül. Cirkuláló „shed” HER2 receptor extracelluláris domén A kovariánsok feltáró analízise a betegek csupán egy alcsoportjának információi alapján azt mutatta, hogy azoknál a betegeknél, akiknél magasabb volt a HER2 receptor extracelluláris domén szintje, gyorsabb volt a nem-lineáris clearance-sze (alacsonyabb Km) (P < 0,001). Összefüggés volt a shed antigén és az SGOT/AST szintek között. A shed antigén clearance-re gyakorolt hatása részben magyarázható az SGOT/AST szintekkel. Az MGC­s betegeknél megfigyelt shed HER2 receptor extracelluláris domén kiindulási értékek hasonlóak voltak az MBC­s és EBC­s betegek értékeihez, és nem figyeltek meg a trasztuzumab clearance-re gyakorolt nyilvánvaló hatást.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nem észleltek akut vagy krónikus toxicitást a 6 hónapos vizsgálatokban, vagy reproduktív toxicitást a teratológiai, nőstény fertilitási vagy késői gesztációs toxicitási/placentaris transzfer vizsgálatokban. A trasztuzumab nem genotoxikus. Nem végeztek hosszú távú állatkísérleteket a trasztuzumab karcinogenitásának vizsgálatára, vagy a gyógyszer hím fertilitásra gyakorolt hatásának meghatározására.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

L hisztidin-hidroklorid L hisztidin Szorbit (E 420) Makrogol 3350 Sósav (a pH beállításához) Nátrium-hidroxid (a pH beállításához)

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető vagy hígítható. Tilos glükózoldatot használni a hígításhoz, mert az a fehérje kicsapódását okozza.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 4 év. Elkészített és hígított oldat Az oldat steril, injekcióhoz való vízzel történő elkészítése után az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása 2°C és 8°C közötti hőmérsékleten tárolva 10 napon át igazolt. Az elkészített oldat minden maradékát ki kell dobni. A 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekciót tartalmazó polivinil-klorid, polietilén vagy polipropilén zsákban hígított Ogivri kémiai és fizikai stabilitása 2°C – 8°C közötti hőmérsékleten legfeljebb 90 napig és 30 °C-ot nem meghaladó hőmérsékleten tárolva 24 óráig igazolt. Mikrobiológiai szempontból a hígított oldatot és az Ogivri infúziós oldatot azonnal fel kell használni. A hígított és elkészített készítményt nem szabad tárolni, kivéve, ha az elkészítést és a hígítást ellenőrzött, validált, aszeptikus körülmények között végezték. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználás előtti tárolásért és az alkalmazott tárolási körülményekért a felhasználó a felelős. Az elkészített oldat nem fagyasztható.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 és 6.6 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Ogivri 150 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 15 ml-es átlátszó I. típusú üvegből készült injekciós üveg, amely 150 mg trasztuzumabot tartalmaz, fluorgyanta-filmmel bevont butil gumidugóval. Egy injekciós üveg dobozonként. Ogivri 420 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 50 ml-es átlátszó I. típusú üvegből készült injekciós üveg, amely 420 mg trasztuzumabot tartalmaz, fluorgyanta-filmmel bevont butil gumidugóval. Egy injekciós üveg dobozonként.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az Ogivri-vel a feloldás alatt óvatosan kell bánni. A feloldás közbeni túlzott habzás vagy az elkészített oldat rázása problémákat okozhat az Ogivri megfelelő mennyiségének injekciós üvegből történő felszívásakor. Ogivri 150 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Megfelelő aszeptikus technikát kell alkalmazni. Az Ogivri­t tartalmazó 150 mg-os injekciós üvegben 7,2 ml, steril injekcióhoz való vízzel (nincs mellékelve) kell a koncentrátumot elkészíteni. Más oldószer nem használható a koncentrátum elkészítéséhez. Így 7,4 ml, egyszeri alkalmazásra való oldat keletkezik, mely kb. 21 mg/ml trasztuzumabot tartalmaz, az oldat pH-értéke kb. 6,0. A 4% térfogattöbblet biztosítja, hogy a teljes 150 mg-os adag felszívható legyen az injekciós üvegből. Ogivri 420 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Az Ogivri-t tartalmazó 420 mg-os injekciós üvegben 20 ml, steril injekcióhoz való vízzel (nincs mellékelve) kell a koncentrátumot elkészíteni. Más oldószer nem használható a koncentrátum elkészítéséhez. Így 21 ml, egyszeri alkalmazásra való oldat keletkezik, mely kb. 21 mg/ml trasztuzumabot tartalmaz, az oldat pH-értéke kb. 6,0. A 4,8% térfogattöbblet biztosítja, hogy a teljes 420 mg-os adag felszívható legyen az injekciós üvegből. Ogivri injekciós üveg Steril injekcióhoz való víz Végleges koncentráció térfogata 150 mg-os injekciós + 7,2 ml = 21 mg/ml üveg 420 mg-os injekciós + 20 ml = 21 mg/ml üveg Feloldási utasítás

1. Steril fecskendővel a megfelelő térfogatú (lásd fent) steril, injekcióhoz való vizet kell lassan a

liofilizált Ogivri t tartalmazó injekciós üvegbe juttatni, úgy, hogy a vízsugár a liofilizált porpogácsára irányuljon.

1. Az injekciós üveget enyhén forgatni kell az oldódás elősegítésére. NEM SZABAD RÁZNI!

A készítmény feloldás közbeni enyhe habzása nem szokatlan. Az injekciós üveget kb. 5 percig állni kell hagyni. A feloldott Ogivri színtelen vagy halványsárga, tiszta oldat, mely látható részecskéktől mentes.

A szükséges oldat térfogatának meghatározása:

• A 4 mg/ttkg trasztuzumab telítő dózis vagy a további, heti 2 mg/ttkg trasztuzumab dózis

beadásához: Testtömeg (kg) × dózis (4 mg/ttkg telítő vagy 2 mg/ttkg fenntartó)

Térfogat (ml) =

21 (mg/ml, a koncentrátum koncentrációja)

• A 8 mg/ttkg trasztuzumab telítő dózis vagy a további, 3 hetente adott 6 mg/ttkg trasztuzumab

dózis beadásához Testtömeg (kg) × dózis (8 mg/ttkg telítő vagy 6 mg/ttkg fenntartó)

Térfogat (ml) =

21 (mg/ml, a koncentrátum koncentrációja) A megfelelő mennyiségű oldatot egy steril tű és fecskendő alkalmazásával fel kell szívni az injekciós üvegből és hozzá kell adni az infúziós zsákban lévő 250 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióhoz. Glükóz-tartalmú oldat nem használható (lásd 6.2 pont). A zsákot óvatosan kell mozgatni, hogy az oldat elkeveredjen, de a habzást megakadályozzuk. Az elkészült infúziót azonnal be kell adni. Aszeptikus hígítás esetén az infúzió 2°C – 8°C közötti hőmérsékleten legfeljebb 90 napig és 30 °C-ot nem meghaladó hőmérsékleten 24 óráig tárolható. A parenterális gyógyszereket beadás előtt meg kell nézni, hogy vannak­e benne látható részecskék, vagy elszíneződött­e. Az Ogivri kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál, ugyanis a készítmény nem tartalmaz tartósítószereket. Nem tapasztaltak inkompatibilitást az Ogivri és a polivinil-klorid, polietilén vagy polipropilén zsákok között. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36 Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13 DUBLIN Írország D13 R20R

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/18/1341/001 EU/1/18/1341/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. december 12. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. augusztus 04

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

II MELLÉKLET

A. A BIOLÓGIAI EREDETŰ HATÓANYAG(OK) GYÁRTÓJA/GYÁRTÓI ÉS A

GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÓ(K)

B. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK AZ ELLÁTÁS ÉS HASZNÁLAT

KAPCSÁN

C. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY EGYÉB FELTÉTELEI ÉS

KÖVETELMÉNYEI

D. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS

HATÉKONY ALKALMAZÉSÉRA VONATKOZÓAN

A. A BIOLÓGIAI EREDETŰ HATÓANYAG(OK) GYÁRTÓJA/GYÁRTÓI ÉS A

GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÓ(K)

A biológiai eredetű hatóanyag(ok) gyártójának/gyártóinak neve és címe:

Biocon Biologics Limited Block No. B1, B2, B3, Q13 of Q1 and W20 & Unit S18, 1st Floor, Block B4 Special Economic Zone Plot Nos. 2, 3, 4 & 5 Phase-IV-Bommasandra-Jigani Link Road-Bommasandra Post Bengaluru - 560 099 INDIA A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártó(k) neve és címe:

Biosimilar Collaborations Ireland Limited Block B, The Crescent Building, Santry Demesne Dublin D09 C6X8 Írország Az érintett gyártási tétel végfelszabadításáért felelős gyártó nevét és címét a gyógyszer betegtájékoztatójának tartalmaznia kell.

B. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK AZ ELLÁTÁS ÉS HASZNÁLAT

KAPCSÁN

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (lásd I. Melléklet: Alkalmazási előírás, 4.2 pont).

C. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY EGYÉB FELTÉTELEI ÉS

KÖVETELMÉNYEI

• Időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések (Periodic safety update report, PSUR)

Erre a készítményre a PSUR-okat a 2001/83/EK irányelv 107c. cikkének (7) bekezdésében megállapított és az európai internetes gyógyszerportálon nyilvánosságra hozott uniós referencia időpontok listája (EURD lista), illetve annak bármely későbbi frissített változata szerinti követelményeknek megfelelően kell benyújtani.

D. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS

HATÉKONY ALKALMAZÉSÉRA VONATKOZÓAN

• Kockázatkezelési terv

A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH) kötelezi magát, hogy a forgalomba hozatali engedély 1.8.2 moduljában leírt, jóváhagyott kockázatkezelési tervben, illetve annak jóváhagyott frissített verzióiban részletezett, kötelező farmakovigilanciai tevékenységeket és beavatkozásokat elvégzi.

A frissített kockázatkezelési terv benyújtandó a következő esetekben:

• ha az Európai Gyógyszerügynökség ezt indítványozza;
• ha a kockázatkezelési rendszerben változás történik, főként azt követően, hogy olyan új

információ érkezik, amely az előny/kockázat profil jelentős változásához vezethet, illetve (a biztonságos gyógyszeralkalmazásra vagy kockázat-minimalizálásra irányuló) újabb,

meghatározó eredmények születnek.