Olanzapin Apotex 10 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

Eredeti dokumentum (EMA)

g

Olanzapin Apotex 2,5y mg filmtabletta

sz

2,5 mg olanzapin filmtablettánkénte.

Ismert hatású segédanyag: 63,17 mg laktóéz filmtablettánként.

sz

é

y

a o

másik oldalán ’2.5’, felette ’OLA’ jelzéssel ellátva. m

o

n

g

Azoknál a betegeknél, akik a kezdeti terápiára jól reagáltak, az olanzapin a klinikai javulás e

A e

m

A e

t

Felnőttek

Mániás epizód: kezdő dózis monoterápiában 15 mg/nap egyszeri adagban, vagy kombinált terápiában 10 mg/nap (lásd 5.1 pont). A visszaesés megelőzése bipoláris zavarban: Az ajánlott kezdő dózis 10 mg/nap. Azoknál a betegeknél, akik a mániás epizód kezelésére olanzapint kapnak, a visszaesés megelőzésére ugyanekkora dózissal a terápia folytatása javasolt. Ha egy újabb mániás, kevert vagy depresszív epizód lép fel, az olanzapin–kezelést folytatni kell (a dózis megfelelő kiválasztásával), a hangulati tüneteknek klinikailag megfelelő kiegészítő terápiával, ha klinikailag indokolt. Schizophrenia, mániás epizód és a bipoláris zavar kiújulásának megelőzésének kezelése során a napi adagot az egyéni klinikai kép alapján lehet módosítani az 520 mg/nap dózistartományban. Az ajánlott kezdő dózisnál nagyobb adagot csak a klinikai állapot megfelelő újraértékelése után tanácsos adni és rendszerint legalább 24 órás időközönként történjen. Az olanzapin étkezéstől függetlenül szedhető, mivel a táplálék nem befolyásolja a felszívódását. A kezelés befejezésekor megfontolandó az adagok fokozatos csökkentése.

Speciális populációk

g

z

m

a

o

A t

n

e

A e

sz

n

A t

tarthat. Ezen időszak alatt a beteget szorosan ellenőrizni kell. Demenciával összefüggő pszichózis és/vagy viselkedési zavarok Az olanzapin alkalmazása a mortalitás növekedése, valamint a cerebrovascularis katasztrófa kockázata miatt demenciával összefüggő pszichózis és/vagy viselkedési zavarokban szenvedő betegeknél nem javasolt. A demenciával kapcsolatos pszichózisban és/vagy viselkedési zavarban szenvedő idős betegek (átlagos életkor 78 év) placebokontrollos (6-12 hét időtartamú) klinikai vizsgálatai során az olanzapinnal kezelt betegek halálozásának incidenciája kétszer magasabb volt a placebóval kezelt

placebóval kezelt betegnél, akinél cerebrovascularis esemény jelentkezett, voltak előzetesen fennálló

b y

g

y

a t

e

n

N e

lehet.

M m

rosszabbodotte. Rendszeresen ellenőrizni kell a testtömeget, pl. a kezelés megkezdése előtt, 4, 8 és 12 héttel az olanzapin-kezelés megkezdése után és azt követően negyedévente. Lipidszintek változásai Placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a lipidszintek nemkívánatos változásait észlelték az

Májműködés

A y

sz

sontvelődepresszió/toxicitás a kórelőzményben, társbetegség által kiváltott csontvelődepresszió,

a

n

T e

A m

( e

Általános központi idegrendszeri hatás Az olanzapin központi idegrendszeri hatásai miatt a centrálisan ható egyéb gyógyszerekkel és alkohollal való együttes adásakor óvatosság szükséges. Az olanzapin in vitro mutatott dopaminantagonista hatása miatt antagonizálhatja a direkt vagy indirekt dopaminagonisták hatását. Görcsrohamok Olanzapint csak kellő körültekintéssel szabad alkalmazni olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében görcsroham vagy a görcsküszöböt csökkentő tényezők szerepelnek. Olanzapinnal kezelt betegeknél nem gyakran leírták görcsrohamok előfordulását. A legtöbb ilyen esetben szerepelt az anamnézisben görcsroham vagy annak rizikófaktorai. Tardiv dyskinesia Az egy évig vagy ennél rövidebb ideig tartó összehasonlító vizsgálatokban olanzapin esetében a kezelés során kialakuló dyskinesia incidenciája statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt. Mindazonáltal, hosszan tartó expozíció során a tardiv dyskinesia kialakulásának kockázata növekszik, ezért a tardiv dyskinesia jeleinek vagy tüneteinek észlelése esetén mérlegelni kell az olanzapin adagjának csökkentését vagy a kezelés abbahagyását. A terápia megszüntetése után ezek a tünetek átmenetileg súlyosbodhatnak, vagy éppenséggel csak utána jelentkezhetnek.

y

m

b y

n

a e

é

Dohányzás, valamint karbamazepinkezelés fokozhatja az olanzapin metabolizmusát, ami csökkent

n e

A t

Fluvoxamin alkalmazását követően az olanzapin Cmax értéke nemdohányzó nőknél átlagosan 54%-kal, dohányzó férfiaknál 77%-kal nőtt. Az olanzapin AUC értékének átlagos növekedése sorrendben 52%, ill. 108% volt. Fluvoxamint vagy bármely más CYP1A2 aktivitást gátló szert, pl. ciprofloxacint szedő betegeknél megfontolandó az alacsonyabb kezdő olanzapin dózis alkalmazása. Amennyiben CYP1A2 inhibitor kezelést kezdenek a betegnél, mérlegelni kell az olanzapin adagjának csökkentését. Csökkent biohasznosulás Az aktív szén 50-60%-kal csökkenti a per os alkalmazott olanzapin biohasznosulását, ezért az olanzapin bevétele előtt vagy után legalább 2 órával kell alkalmazni. A CYP2D6 inhibitor hatású fluoxetin, valamint savközömbösítők (alumínium, magnézium) vagy

etabolizmusát.

g

A y

g

y

a

k t

e

n

( e

aluszékonyság, légzési elégtelenség vagy táplálási zavarok előfordulásáról. Ezért az újszülötteket

e

g

a t

A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne szoptassák a csecsemőt, ha olanzapint szednek. Termékenység A termékenységre gyakorolt hatások nem ismertek (lásd 5.3 pontban a preklinikai információt).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Az olanzapin aluszékonyságot és szédülést okozhat, ezért a betegeket figyelmeztetni kell a gépjárművezetés és a veszélyes gépek kezelésének kockázatára.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Felnőttek

y

o

4 t

1 e

é

A y

11 7, 12

11 Tardiv dyskinesia 9

11 szindróma

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Bradycardia	Kamrai
QTc-megnyúlás (lásd	tachycardia/fibrill
4.4 pont)	áció, hirtelen

bekövetkező halál 11 (lásd 4.4 pont)

Érbetegségek és tünetek

Orthostatikus Thromboembolia

10 hypotonia (beleértve a pulmonalis

A e

mboliát és mélyvénás g thrombosist is) (lásd

y

ó 4.4 pont)

g

Légzőrendszeri, mellkasi ésy mediastinalis betegségek és tünetek

s 9 z Orrvérzés

r 9 11 Enyhe, átmenketi Hasi distensio Pancreatitis

a é

ntikolinerg hatássok Fokozott b z 11 eleértve a í nyálelválasztás székrekedést és tm szájszárazságot é

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek n

y

Hepatikus f Hepatitis aminotranszferázok o (beleértve a

( rg

ALT, AST) a hepatocelluláris, aktivitásának átmeneti, lo cholestasissal tünetmentes mkísért vagy kevert emelkedése, leginkább típbusú a 11 a kezelés elején (lásd májkár osodást) 4.4 pont) h

o

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei z

a

Kiütés Fényérzékenységi t Eozinofíliáva reakció al és Hajhullás sziszetémás tüneteknkel

j g

áró e gyógyszerread

k é

ció l

( y

DRESS- e szindróma) m

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei e

9 11 g Arthralgia Rhabdomyolysis s

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek z

Vizelet inkontinencia n Vizeletretenció t Nehezebben induló 11

Újszülöttkori gyógyszerme gvonási szindróma (lásd 4.6 pont)

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

12 Erectilis dysfunctio Amenorrohea Priapismus

férfiaknál	Emlők
Csökkent libido-	megnagyobbodása
férfiaknál és nőknél	Galactorrhoea nőknél

Gynaecomastia/emlők megnagyobbodása férfiaknál

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyengeség, Fáradtság

Oedema A 10 Láz

g

y

g

y

sz

e

é

sz

m

é

n

y

o

a

m

a

o

e

n

g

e

é

e

m

e

g

sz

n

t

Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

g

g é

é

1 n

a o

a

olt. e

e

álmatlanságot, tremort, nyugtalanságot, hányingert és hányást. 8 A legfeljebb 12 hétig tartó klinikai vizsgálatok során a vizsgálat megkezdésekor normál prolaktinszintű, olanzapinnal kezelt betegek megközelítőleg 30%ánál haladták meg a prolaktinplazmakoncentrációk a normálérték felső határát. Ezeknek a betegeknek a többségénél az emelkedés általában enyhe volt, és a normálérték felső határának kétszerese alatt maradt. 9 Az Olanzapin Integrált Adatbázisban szereplő klinikai vizsgálatokban azonosított mellékhatás.

y

e

m

L y

a

n

f e

é

f e

v t

Gyermekek

bevonásával végzett vizsgálatok adatait összehasonlították a felnőtt vizsgálatok adataival. A következő táblázat azokat a mellékhatásokat foglalja össze, melyeket gyakrabban jelentettek serdülő

aránya, akiknél klinikailag szignifikáns testtömeg gyarapodás lépett fel, nagyobb volt hosszútávú expozíció (legalább 24 hét) esetén, mint a rövid távú kezelésnél. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A felsorolt gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: Nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10).

rolaktinszintek .

o

13 rg Rövid távú kezelést követően (medián időtartam 22 nap) az olanzapinexpozíciót megelőző

t a

esttömeg ≥ 7%os növekedése nagyon gyakori (40,6%), ≥ 15%os növekedloése gyakori (7,1%) és ≥ 25%os növekedése nem gyakori (2,5%) volt. Hosszútávú (legalább 24 hetems) expozíció esetén a betegek 89,4%ánál nőtt az expozíciót megelőző testtömeg ≥ 7%-kal, 55,3%-nál nbőtt az expozíciót megelőző testtömeg ≥ 15%-kal és 29,1%-nál nőtt az expozíciót megelőző testtömega ≥ 25%-kal.

14 o Az olanzapin expozíciót megelőző normál éhomi szinteknél (< 1,016 mmol/l) észlelték, mzelyek értékei magas szintre emelkedtek (≥ 1,467 mmol/l). Az olanzapin expozíciót megelőző határértétken

( li

≥ 1,467 mmol/l). e

n

15 g Az olanzapin expozíciót megelőző normál éhomi koleszterin szint (< 4,39 mmol/l) magasra emelkedését (≥ 5,17 mmol/l) gyakran észlelték. Az olanzapin expozíciót megelőző határértéken lévő d éhomi koleszterinszint (≥ 4,39< 5,17 mmol/l) magasra emelkedése (≥ 5,17 mmol/l) nagyon gyakori é olt. e

m

16 A plazma prolaktinszintek emelkedését a serdülőkorú betegek 47,4%ánál jelentették. e

g

F s

eltételezett mellékhatások bejelentése z A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez ű

f n

ontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen t kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Jelek és tünetek A túladagolás kapcsán nagyon gyakran (incidencia: > 10%) megfigyelhető tünetek közé tartozik a tachycardia, az agitatio/aggresszivitás, a dysarthria, a különböző extrapyramidális tünetek és a sedatiótól a comáig terjedő csökkent éberségi szint. A túladagolás egyéb, orvosilag jelentős következményei közé tartozik a delírium, konvulzió, coma,

Az olanzapin specifikus antidotuma nem ismert. Hánytatás nem javasolt. A túladagolás kezelésének szokásos eljárásai lehetnek indokoltak (gyomormosás, aktív szén alkalmazása). Az aktív szén használata az olanzapin biohasznosulását 50-60%-kal csökkentette.

A tüneti kezelést, valamint a vitális funkciók monitorozását a klinikai tünetek alapján kell végezni,

é g

sz

e

é

5 s

m

y

A m

k t

n

k e

E e

D e

t

Klinikai hatásosság Kettő, két placebóval kontrollált vizsgálatban és kettő, három komparátorral kontrollált, összesen több mint 2900, mind pozitív, mind negatív tünetekkel bíró schizophreniás beteget bevonó klinikai vizsgálatban az olanzapinhoz mind a pozitív, mind a negatív tünetek vonatkozásában statisztikailag szignifikánsan nagyobb javulás társult. Egy multinacionális, kettősvak, összehasonlító vizsgálatban, amelybe schizophreniában, schizoaffektív és rokon természetű betegségekben szenvedő betegeket (n=1481) vontak be, akik különböző mértékben társuló depresszív tüneteket mutattak (a MontgomeryAsberg depressziós skálán a kiindulási érték 16,6 volt), a prospektív szekunder analízis a hangulati pontszámok statisztikailag szignifikáns (p=0,001) javulását igazolta az olanzapin esetében (6,0), összehasonlítva a haloperidollal

és a valproinsav nátriumsójánál (divalproex) hatékonyabbnak bizonyult a mániás tünetek csökkentésében. A mániás és depresszív tünetek mérséklődésének arányát tekintve az olanzapin hatékonysága a 6. és 12. héten hasonló volt a haloperidoléhoz. Lítiummal vagy valproáttal minimum 2 hétig kezelt betegeknél a terápia 10 mg olanzapinnal történő kiegészítése (az olanzapin lítiumal vagy valproáttal történő együttes adagolása) a mániás tüneteket jobban csökkentette, mint a lítium vagy valproát monoterápia a 6. hét után.

p y

l s

y

( t

n

alatt a serdülők súlygyarapodása szignifikáns mértékben nagyobb volt, mint a felnőtteké. Az éhomi

t e

biztonságosságra vonatkozó információ elsősorban nyílt, nem kontrollos adatokra korlátozódik.

m

sz

k t

biohasznosulása az intravénáséhoz képest nem ismeretes. Eloszlás A vérplazmában az (kb. 7-1000 ng/ml koncentrációig terjedő) olanzapin mintegy 93%-a fehérjékhez kötődött. Az olanzapin elsősorban albuminhoz és a savanyú α1-glikoproteinhez kötődik. Biotranszformáció

származékai, melyek a citokróm-P450-CYP1A2 és P450-CYP2D6 enzimek közreműködésével képződnek, állatkísérletekben szignifikánsan kisebb in vivo farmakológiai hatásúak, mint az olanzapin. A farmakológiai hatást nagyrészt az anyavegyület fejti ki. Elimináció Per os alkalmazást követően egészséges egyénekben az olanzapin átlagos eliminációs felezési ideje és clearance értéke a nemtől és az életkortól függően változik. Egészséges időskorú egyénekben (65 éves kor felett) az átlagos eliminációs felezési idő hosszabb volt (51,8 óra, míg a fiatalabbaknál 33,8 óra) és a clearance csökkent (17,5 versus 18,2 l/óra). Az időskorúaknál észlelt farmakokinetikai variabilitás a fiatalabb populáció határértékein belül van.

65 évesnél idősebb 44 schizophreniás beteg esetében az alkalmazott 520 mg/nap adag olanzapin

y

é

m y

n

különbségekhez képest csak csekély mértékben befolyásolja az olanzapin farmakokinetikáját.

m

Gyermekek n

klinikai vizsgálatok során az átlagos olanzapin expozíció kb. 27%-kal magasabb volt serdülőkben. A serdülők és felnőttek közötti demográfiai különbségek közé tartozik, hogy a serdülőknek alacsonyabb a testsúlya és kevesebben dohányoztak közülük. Ezek a tényezők talán hozzájárulnak a serdülőkben észlelt magasabb átlagos expozícióhoz.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

súlygyarapodás. A median letális dózis kb. 210 mg/ttkg (egereknél) illetve 175 mg/ttkg (patkányoknál) volt. Kutyák esetében 100 mg/ttkg egyszeri per os adagot alkalmazva nem fordult elő mortalitás. A klinikai tünetek között sedatio, ataxia, tremor, szapora szívműködés, nehézlégzés, miosis és anorexia szerepelt. Majmoknál 100 mg/ttkgig terjedő egyszeri orális adagok kimerültséggel jártak, magasabb dózis esetén tudatzavart figyeltek meg. Ismételt dózisú toxicitás Egerekben végzett, 3 hónapig tartó, valamint patkányokban és kutyákban végzett, egy évig tartó vizsgálatok során főként a központi idegrendszer depresszióját, antikolinerg hatást és perifériás haematológiai eltéréseket észleltek. A kísérleti állatoknál a központi idegrendszer depressziójához

tolerancia fejlődött ki. Magas dózisoknál a növekedés paraméterei csökkentek. Patkányoknál a

y

n

R y

eproduktív toxicitás

a

n

e

é

e

g

K t

Magnéziumsztearát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

g

28 db filmtabletta aluymínium/alumínium buborékcsomagolásban és dobozban.

em feltétlenül mindegyik kyiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

sz

6.6 A megsemmisítésre vonatkeozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások. é

sz

m

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLéY JOGOSULTJA

n

A y

potex Europe B.V.

B f

aarnsche Dijk 1 o 3741 LN Baarn rg Hollandia a

m

8 b

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) a

EU/1/10/635/001 o

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ li

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA e

n

g

1 e

0.06.2010 d

é

1 e

0. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

m

e

g

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján sz (http://www.ema.europa.eu) található. ű

n

t

g

Olanzapin Apotex 5 myg filmtabletta

sz

5 mg olanzapin filmtablettánként. e

Ismert hatású segédanyag: 126,34 mg lakétóz filmtablettánként.

sz

é

y

a o

másik oldalán ’5’, felette ’OLA’ jelzéssel ellátva. m

o

n

g

Azoknál a betegeknél, akik a kezdeti terápiára jól reagáltak, az olanzapin a klinikai javulás e

A e

m

A e

t

Felnőttek

Speciális populációk

g

z

m

a

o

A t

n

e

A e

sz

n

A t

placebóval kezelt betegnél, akinél cerebrovascularis esemény jelentkezett, voltak előzetesen fennálló

b y

g

y

a t

e

n

N e

lehet.

M m

Májműködés

A y

sz

sontvelődepresszió/toxicitás a kórelőzményben, társbetegség által kiváltott csontvelődepresszió,

a

n

T e

A m

( e

y

m

b y

n

a e

é

Dohányzás, valamint karbamazepinkezelés fokozhatja az olanzapin metabolizmusát, ami csökkent

n e

A t

etabolizmusát.

g

A y

g

y

a

k t

e

n

( e

aluszékonyság, légzési elégtelenség vagy táplálási zavarok előfordulásáról. Ezért az újszülötteket

e

g

a t

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Felnőttek

y

o

4 t

1 e

é

A y

11 7, 12

11 Tardiv dyskinesia 9

11 szindróma

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Bradycardia	Kamrai
QTc-megnyúlás (lásd	tachycardia/fibrill
4.4 pont)	áció, hirtelen

bekövetkező halál 11 (lásd 4.4 pont)

Érbetegségek és tünetek

Orthostatikus Thromboembolia 10 hypotonia (beleértve a pulmonalis

emboliát és mélyvénás

A t

y

g g

s y

9 11 Arthralgia Rhabdomyolysis e

sz

Újszülöttkori gyógyszerme gvonási szindróma (lásd 4.6 pont)

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

12 Erectilis dysfunctio Amenorrohea Priapismus

férfiaknál	Emlők
Csökkent libido-	megnagyobbodása
férfiaknál és nőknél	Galactorrhoea nőknél

Gynaecomastia/emlők megnagyobbodása férfiaknál

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyengeség Fáradtság Oedema

10 Láz

g

y

g

y

sz

e

é

sz

m

é

n

y

o

a

m

a

o

e

n

g

e

é

e

m

e

g

sz

n

t

Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

g

g é

é

1 n

a o

a

olt. e

e

y

e

m

L y

a

n

f e

é

f e

v t

Gyermekek

rolaktinszintek .

o

13 rg Rövid távú kezelést követően (medián időtartam 22 nap) az olanzapinexpozíciót megelőző

t a

( li

≥ 1,467 mmol/l). e

n

m

16 A plazma prolaktinszintek emelkedését a serdülőkorú betegek 47,4%ánál jelentették. e

g

F s

eltételezett mellékhatások bejelentése z A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez ű

f n

4.9 Túladagolás

A tüneti kezelést, valamint a vitális funkciók monitorozását a klinikai tünetek alapján kell végezni,

é g

sz

e

é

5 s

m

y

A m

k t

n

k e

E e

D e

t

p y

l s

y

( t

n

alatt a serdülők súlygyarapodása szignifikáns mértékben nagyobb volt, mint a felnőtteké. Az éhomi

t e

biztonságosságra vonatkozó információ elsősorban nyílt, nem kontrollos adatokra korlátozódik.

m

sz

k t

65 évesnél idősebb 44 schizophreniás beteg esetében az alkalmazott 520 mg/nap adag olanzapin

y

é

m y

n

különbségekhez képest csak csekély mértékben befolyásolja az olanzapin farmakokinetikáját.

m

Gyermekek n

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

tolerancia fejlődött ki. Magas dózisoknál a növekedés paraméterei csökkentek. Patkányoknál a

y

n

R y

eproduktív toxicitás

a

n

e

é

e

g

K t

Magnéziumsztearát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

g

28 db, 56 db vagy 98 ydb filmtabletta alumínium/alumínium buborékcsomagolásban és dobozban. ó

g

y

Nem feltétlenül mindegyik kiszserzelés kerül kereskedelmi forgalomba.

e

6.6 A megsemmisítésre vonatkozró kkülönleges óvintézkedések

é

incsenek különleges előírások. z

m

é

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY nJOGOSULTJA

y

Apotex Europe B.V. o Baarnsche Dijk 1 rg 3741 LN Baarn a

H lo

ollandia m

a

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) h

o

E z

U/1/10/635/002-003 a

E t

U/1/10/635/015 a

e

n

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ g

EGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA d

é

1 ly

0.06.2010 e

m

1 e

0. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA g

sz

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján n

( t

http://www.ema.europa.eu) található.

g

Olanzapin Apotex 7,5y mg filmtabletta

sz

7,5 mg olanzapin filmtablettánkénte.

Ismert hatású segédanyag: 189,50 mg lakétóz filmtablettánként.

sz

é

y

Kerek, fehér, mindkét oldalán domború, filmbevonattal ellátott tabletta, alz egyik oldalán ’APO’

a o

másik oldalán ’7.5’, felette ’OLA’ jelzéssel ellátva. m

4.1 Terápiás javallatok o

F t

Az olanzapin schizophrenia kezelésére javallt. li

e

n

Azoknál a betegeknél, akik a kezdeti terápiára jól reagáltak, az olanzapin a klinikai javulás g fenntartásában is hatékonynak bizonyult a fenntartó kezelés alatt. e

é

z olanzapin közepes fokú, illetve súlyos mániás epizód kezelésére javallt. e

A m

a e

kik a mániás epizód során reagáltak az olanzapinkezelésre (lásd 5.1 pont). g

sz

4.2 Adagolás és alkalmazás ű

n

F t

elnőttek

I A

dős ek Alacsonyabb kezdőg dózis (5 mg/nap) általában nem szükséges, azonban 65 éves és idősebb betegek

e y

setében mérlegelendő, óha klinikai tényezők indokolják (lásd 4.4 pont).

g

y

Vese és/vagy májkárosodás sz Alacsonyabb kezdő dózis (5 mg) alekalmazása mérlegelendő ilyen betegeknél. Közepes fokú májelégtelenség (cirrhosis, ChildPughr sktádium A vagy B) eseteiben a kezdő dózis 5 mg legyen, amit csak kellő elővigyázatossággal ajánlott eméelni.

sz

D ít

ohányzók m A kezdő dózist és a dózistartományt nem indokolt rutinészerűen módosítani a nemdohányzók esetén a dohányzókhoz képest. A dohányzás fokozhatja az olanzanpin metabolizmusát. Klinikai ellenőrzés

j y

avasolt, és szükség esetén megfontolható az olanzapin adagjá nak emelése (lásd 4.5 pont).

Amennyiben egyszerre több tényező is jelen van, ami a metabolizmrugst lassíthatja (női nem, idős kor, nemdohányzás), alacsonyabb kezdő adagot tanácsos választani, és ezena betegeknél a dózis emelése

( lo

amennyiben szükséges), óvatosságot igényel. m

(Lásd 4.5 és 5.2 pont) a

atásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. Serdülő betegek bevonásával történt rövid ideig tartóa vizsgálatokban nagyobb mértékű testtömeg-növekedést, lipidszint- és prolaktinszint-változásokat li jelentettek, mint a felnőtt betegek vizsgálataiban (lásd 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pont). e

n

g

4 e

.3 Ellenjavallatok d

é

készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni e túlérzékenység.

Z m

árt zugú glaucoma ismert kockázata.

e

g

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések sz

Az antipszichotikus kezelés során a beteg klinikai állapotának javulása több naptól néhány hétig n

t t

arthat. Ezen időszak alatt a beteget szorosan ellenőrizni kell. Demenciával összefüggő pszichózis és/vagy viselkedési zavarok Az olanzapin alkalmazása a mortalitás növekedése, valamint a cerebrovascularis katasztrófa kockázata miatt demenciával összefüggő pszichózis és/vagy viselkedési zavarokban szenvedő betegeknél nem javasolt. A demenciával kapcsolatos pszichózisban és/vagy viselkedési zavarban szenvedő idős betegek (átlagos életkor 78 év) placebokontrollos (6-12 hét időtartamú) klinikai vizsgálatai során az olanzapinnal kezelt betegek halálozásának incidenciája kétszer magasabb volt a placebóval kezelt

placebóval kezelt betegnél, akinél cerebrovascularis esemény jelentkezett, voltak előzetesen fennálló

kockázati tényezők. A >75 év feletti életkor és a vascularis/kevert demencia – az olanzapinkezelés

t A

ekintetében – a c erebrovascularis nemkívánatos események szempontjából kockázati tényezőknek bizonyultak. Az olagnzapin hatásossága nem volt bizonyított ezekben a vizsgálatokban.

y

arkinson-kór y Parkinsonkóros betegeknél a dospzaminagonista kiváltotta pszichózis kezelésére az olanzapin alkalmazása nem javasolt. A klinikeai vizsgálatok során nagyon gyakran jelezték a Parkinsonkór tünetegyüttesének és a hallucinációknrakk a romlását, gyakrabban, mint placebokezelés mellett (lásd 4.8 pont), és a pszichotikus tünetek kéezelésében az olanzapin nem volt hatékonyabb a

p s

lacebónál. Ezekben a vizsgálatokban kezdetiz követelmény volt, hogy a betegek állapota a Parkinson lleni (dopaminagonista) gyógyszerek legalacsonymabb hatékony adagja mellett stabil legyen, és az egész vizsgálat során ugyanazokat a Parkinson elleni géyógyszereket és adagolásokat kapják. Az olanzapinkezelést napi 2,5 mg-os adaggal kezdték és a vizsgáló megítélése alapján legfeljebb napi

1 y

5 mg-os adagig titrálták.

Neurolepticus malignus syndroma (NMS) rg Az NMS egy potenciálisan életveszélyes állapot, melyet a neuroleptikuamok alkalmazásával

k lo

apcsolatban írtak le. NMS előfordulását ritkán olanzapinkezelés kapcsán is mjelentettek. Az NMS klinikai jelei: hyperpyrexia, izomrigiditás, megváltozott tudatállapot és a vegetatbív instabilitás jelei (szabálytalan pulzus vagy ingadozó vérnyomás, tachycardia, verejtékezés és cardiaalis dysrhythmia). A további jelek közé tartozhat az emelkedett kreatinfoszfokináz szint, a myoglobinuria ( rhhabdomyolysis) és az akut veseelégtelenség. NMSra jellemző jelek és tünetek észlelésekor, illetve ismeretolen eredetű,

a z

z NMS klinikai megnyilvánulásai nélkül fennálló magas láz esetén minden neuroleptikumnaak, köztük

a t

z olanzapinnak az adagolását is fel kell függeszteni. a

Hyperglykaemia és diabetes e

n

Nem gyakran beszámoltak hyperglykaemiáról és/vagy diabetes kialakulásáról vagy exacerbatiójáról, g

a e

mely esetenként ketoacidosissal vagy kómával szövődött és néhány esetben halállal végződött d (lásd 4.8 pont). Néhányszor beszámoltak ezt megelőző testsúlynövekedésről, ami hajlamosító tényező é ehet. e Megfelelő klinikai ellenőrzés ajánlott az antipszichotikumokra vonatkozó irányelvek szerint, pl. a ércukorszint mérése a kezelés megkezdése előtt, 12 héttel az olanzapin-kezelés megkezdése után és

a e

zt követően évente. Antipszichotikus hatású gyógyszerekkel (beleértve az Olanzapin Apotexet) kezelt g betegeknél figyelni kell a hyperglykaemia okozta panaszokat és tüneteket (mint a polydipsia, polyuria, sz polyphagia és gyengeség), és a diabeteses betegeket, illetve a diabetes kockázati tényezőivel ű rendelkező betegeket rendszeresen ellenőrizni kell, hogy vércukorszint szabályozásuk nem n osszabbodotte. Rendszeresen ellenőrizni kell a testtömeget, pl. a kezelés megkezdése előtt, 4, 8 és 12 héttel az olanzapin-kezelés megkezdése után és azt követően negyedévente. Lipidszintek változásai Placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a lipidszintek nemkívánatos változásait észlelték az

Májműködés Gyakran megfigyelték a hepatikus aminotranszferázok, ALT, AST átmeneti, tünetmentes megemelkedését, különösen a kezelés kezdetén.

Az olyan betegeknél, akiknél az ALT és/vagy az AST emelkedett, akiknél a májkárosodás okozta anaszok és tünet ek jelentkeznek, akiknél a máj korlátozott funkcionális rezervkapacitásával járó állapot áll fenn, és gaz olyan betegeknél, akiket potenciálisan hepatotoxikus gyógyszerekkel kezeltek,

e y

lővigyázatosság szükséóges és kontrollvizsgálat elvégzéséről kell gondoskodni. Amennyiben hepatitis

i g

gazolható (beleértve a hepatyocelluláris, cholestasissal kísért vagy kevert típusú májkárosodást), az olanzapinkezelést abba kell hagsyzni.

e

Neutropenia rk Elővigyázatosság szükséges a következő éesetekben: bármely okból kialakult leukopenia és/vagy

n s

eutropenia, ismerten neutropeniát okozó gyózgyszeres kezelés, gyógyszer által kiváltott

c ít

sontvelődepresszió/toxicitás a kórelőzményben, támrsbetegség által kiváltott csontvelődepresszió, sugár vagy kemoterápia, hypereosinophiliával járó vagéy myeloproliferativ kórképek. Olanzapin és valproát együttes alkalmazásakor gyakran írtak le neutronpéniát (lásd 4.8 pont).

y

A kezelés abbahagyása o Az olanzapinkezelés hirtelen leállítását követően ritkán (≥ 0,01% érs g< 0,1%) a következő akut tünetekről számoltak be: verejtékezés, álmatlanság, tremor, nyugtalanság,l hányinger vagy hányás.

o

Q m

T szakasz b Klinikai vizsgálatokban jelentős QTc megnyúlás (Fridericia szerinti QT korrekció [aQTcF] ≥ 500 millisecundum [msec] bármikor a vizsgálat során, azoknál a betegeknél, akikné l ha kiinduláskor a QTcF< 500 msec volt) nem gyakran (0,1%1%) fordult elő az olanzapinnal kezelt betegeoknél, és a

t z

ársuló cardialis eseményekben nem volt szignifikáns eltérés a placebocsoporthoz képest. Azoanban

k t

ellő körültekintés szükséges, ha az olanzapint egyéb QTc-megnyúlást okozó gyógyszerrel adják a együtt, különösen idős korban, valamint veleszületett hosszú QT-szindrómás betegeknél, pangásos li szívelégtelenségben, szívizom hypertrophiában, hypokalaemiában vagy hypomagnesaemiában. e

n

g

T e

hromboembolisatio d Az olanzapinkezelés és a vénás thromboembolisatio (VTE) időbeni összefüggéséről nem gyakran é ≥ 0.1% és < 1%) beszámoltak. A vénás thromboembolisatio és az olanzapinkezelés között oki e összefüggést nem állapítottak meg. Mindazonáltal, mivel a schizophreniában szenvedő betegeknél

g m

yakran észlelhetők a vénás thromboembolisatio szerzett kockázati tényezői, a vénás

t e

hromboembolisatio minden lehetséges rizikófaktorát (pl. a betegek immobilizációját) azonosítani kell, g és preventív lépéseket kell tenni. sz

Általános központi idegrendszeri hatás n

A t

z olanzapin központi idegrendszeri hatásai miatt a centrálisan ható egyéb gyógyszerekkel és alkohollal való együttes adásakor óvatosság szükséges. Az olanzapin in vitro mutatott dopaminantagonista hatása miatt antagonizálhatja a direkt vagy indirekt dopaminagonisták hatását. Görcsrohamok Olanzapint csak kellő körültekintéssel szabad alkalmazni olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében görcsroham vagy a görcsküszöböt csökkentő tényezők szerepelnek. Olanzapinnal kezelt betegeknél nem gyakran leírták görcsrohamok előfordulását. A legtöbb ilyen esetben szerepelt az anamnézisben görcsroham vagy annak rizikófaktorai. Tardiv dyskinesia Az egy évig vagy ennél rövidebb ideig tartó összehasonlító vizsgálatokban olanzapin esetében a kezelés során kialakuló dyskinesia incidenciája statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt. Mindazonáltal, hosszan tartó expozíció során a tardiv dyskinesia kialakulásának kockázata növekszik, ezért a tardiv dyskinesia jeleinek vagy tüneteinek észlelése esetén mérlegelni kell az olanzapin adagjának csökkentését vagy a kezelés abbahagyását. A terápia megszüntetése után ezek a tünetek átmenetileg súlyosbodhatnak, vagy éppenséggel csak utána jelentkezhetnek.

rthostaticus hyp otonia Orthostaticus hypogtoniát észleltek ritkán idős betegeknél az olanzapinnal végzett klinikai vizsgálatok

s y

orán. 65 éves kor felettói betegeknél a vérnyomás rendszeres ellenőrzése javasolt.

g

y

Hirtelen szívhalál sz Az olanzapin forgalomba hozataláte követő jelentésekben hirtelen haláleseteket írtak le az olanzapint alkalmazó betegeknél. Egy retrospektrívk obszervációs kohorsz vizsgálatban az olanzapinnal kezelt betegeknél megközelítőleg kétszeres volt éa feltételezett hirtelen szívhalál kockázata azokhoz a

b s

etegekhez képest, akik nem szedtek antipsziczhotikumokat. A vizsgálatban az olanzapin kockázata asonló volt egy összesített elemzésben szereplő, amtípusos antipszichotikumok kockázatához.

é

Gyermekek n

A y

z olanzapin alkalmazása nem javallt gyermekeknél és 18 év es kor alatti serdülőknél. 1317 éves etegeket bevonó vizsgálatok során többféle mellékhatást jelenteottek, beleértve a hízást, változásokat a metabolikus paraméterekben és a prolaktinszintek emelkedéseit (lársdg 4.8 és 5.1 pont).

a

L lo

aktóz m Az Olanzapin Apotex filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletesb galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a kaészítmény nem szedhető. h

o

.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók a

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. li

e

n

Az olanzapin hatását befolyásoló potenciális interakciók g

A e

z olanzapin a CYP1A2n keresztül metabolizálódik, ezért olyan vegyületek, melyek kifejezetten ezt d az izoenzimet indukálják vagy gátolják, befolyásolhatják az olanzapin farmakokinetikáját. é

C e

YP1A2 indukció ohányzás, valamint karbamazepinkezelés fokozhatja az olanzapin metabolizmusát, ami csökkent lanzapinkoncentrációhoz vezethet. Csak enyhe, illetve közepes mértékű olanzapin clearance g növekedést észleltek. Ennek klinikai következményei valószínűleg nem jelentősek, de javasolt a sz klinikai monitorozás, és szükség esetén megfontolandó az olanzapin adag emelése (lásd 4.2 pont). ű

n

C t

YP1A2 gátlás A fluvoxamin, ami specifikus CYP1A2 inhibitor, szignifikánsan gátolja az olanzapin metabolizmusát. Fluvoxamin alkalmazását követően az olanzapin Cmax értéke nemdohányzó nőknél átlagosan 54%-kal, dohányzó férfiaknál 77%-kal nőtt. Az olanzapin AUC értékének átlagos növekedése sorrendben 52%, ill. 108% volt. Fluvoxamint vagy bármely más CYP1A2 aktivitást gátló szert, pl. ciprofloxacint szedő betegeknél megfontolandó az alacsonyabb kezdő olanzapin dózis alkalmazása. Amennyiben CYP1A2 inhibitor kezelést kezdenek a betegnél, mérlegelni kell az olanzapin adagjának csökkentését. Csökkent biohasznosulás Az aktív szén 50-60%-kal csökkenti a per os alkalmazott olanzapin biohasznosulását, ezért az olanzapin bevétele előtt vagy után legalább 2 órával kell alkalmazni. A CYP2D6 inhibitor hatású fluoxetin, valamint savközömbösítők (alumínium, magnézium) vagy

etabolizmusát.

g

A y

g

y

a

k t

e

n

( e

aluszékonyság, légzési elégtelenség vagy táplálási zavarok előfordulásáról. Ezért az újszülötteket

e

g

a t

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Felnőttek

y

o

4 t

1 e

é

A y

11 7, 12

11 Tardiv dyskinesia 9

11 szindróma

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Bradycardia	Kamrai
QTc-megnyúlás (lásd	tachycardia/fibrill
4.4 pont)	áció, hirtelen

bekövetkező halál 11 (lásd 4.4 pont)

Érbetegségek és tünetek

Orthostatikus Thromboembolia 10 hypotonia (beleértve a pulmonalis

emboliát és mélyvénás

A t

y

g g

s y

9 11 Arthralgia Rhabdomyolysis e

sz

Újszülöttkori gyógyszerme gvonási szindróma (lásd 4.6 pont)

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

12 Erectilis dysfunctio Amenorrohea Priapismus

férfiaknál	Emlők
Csökkent libido-	megnagyobbodása
férfiaknál és nőknél	Galactorrhoea nőknél

Gynaecomastia/emlők megnagyobbodása férfiaknál

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyengeség Fáradtság Oedema

10 Láz

g

y

g

y

sz

e

é

sz

m

é

n

y

o

a

m

a

o

e

n

g

e

é

e

m

e

g

sz

n

t

Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

g

g é

1 é Klinikailag jelentős súlygyarapodást figyeltek meg minden kiindulási testtömeg index (BMI)

k n

ategóriában. Rövid távú kezelést követően (medián időtartyam 47 nap) az olanzapinexpozíciót megelőző testtömeg ≥ 7%os növekedése nagyon gyakori (22,2 %f), ≥ 15%os növekedése gyakori

( o

4,2%) és ≥ 25%os növekedése nem gyakori (0,8%) volt. Hosszútárvú (legalább 48 hetes) expozíció esetén nagyon gyakori volt a betegek expozíciót megelőző testtömeggének ≥ 7%, ≥ 15% és ≥ 25%os

n a

övekedése (64,4%, 31,7% illetve 12,3%). lo

m

2 Az éhomi lipidértékek (összkoleszterin, LDLkoleszterin és trigliceridek) átlagobs emelkedése nagyobb volt azoknál a betegeknél, akiknél az olanzapin expozíciót megelőzően neam volt a lipid anyagcsere zavarára utaló lelet. o

z

3 a Az olanzapin expozíciót megelőző normál éhomi szinteknél (< 5,17 mmol/l) észlelték, melyek t értékei magas szintre emelkedtek (≥ 6,2 mmol/l). Az olanzapin expozíciót megelőző határértéken alévő éhomi koleszterinszint (≥ 5,17< 6,2 mmol/l) magas szintre emelkedése (≥ 6,2 mmol/l) nagyon gyakori e volt. n

g

4 e

Az olanzapin expozíciót megelőző normál éhomi szinteknél (< 5,56 mmol/l) észlelték, melyek értékei d

m é

agas szintre emelkedtek (≥ 7 mmol/l). Az olanzapin expozíciót megelőző határértéken lévő éhomi ly vércukorszint (≥ 5,56< 7 mmol/l) magas szintre emelkedése (≥ 7 mmol/l) nagyon gyakori volt. e

m

5 Az olanzapin expozíciót megelőző normál éhomi szinteknél (< 1,69 mmol/l) észlelték, melyek e értékei magas szintre emelkedtek (≥ 2,26 mmol/l). Az olanzapin expozíciót megelőző határértéken g

l s

évő éhomi trigliceridszint (≥ 1,69 mmol/l< 2,26 mmol/l) magas szintre emelkedése (≥ 2,26 mmol/l) z

n ű

agyon gyakori volt. n

t

y

e

m

L y

a

n

f e

é

f e

v t

Gyermekek

rolaktinszintek . y

13 o Rövid távú kezelést követően (medián időtartam 22 nap) az olanrzapinexpozíciót megelőző testtömeg ≥ 7%os növekedése nagyon gyakori (40,6%), ≥ 15%os nögvekedése gyakori (7,1%) és

≥ a

25%os növekedése nem gyakori (2,5%) volt. Hosszútávú (legalább 24 hleotes) expozíció esetén a betegek 89,4%ánál nőtt az expozíciót megelőző testtömeg ≥ 7%-kal, 55,3%-nmál nőtt az expozíciót megelőző testtömeg ≥ 15%-kal és 29,1%-nál nőtt az expozíciót megelőző testtömbeg ≥ 25%-kal.

a

1

4 Az olanzapin expozíciót megelőző normál éhomi szinteknél (< 1,016 mmol/l) észleltéhk, melyek

é o

rtékei magas szintre emelkedtek (≥ 1,467 mmol/l). Az olanzapin expozíciót megelőző hatázrértéken

( ta

≥ 1,467 mmol/l). l

15 e Az olanzapin expozíciót megelőző normál éhomi koleszterin szint (< 4,39 mmol/l) magasra n emelkedését (≥ 5,17 mmol/l) gyakran észlelték. Az olanzapin expozíciót megelőző határértéken lévő g

é e

homi koleszterinszint (≥ 4,39< 5,17 mmol/l) magasra emelkedése (≥ 5,17 mmol/l) nagyon gyakori d volt. é

1 e

6 A plazma prolaktinszintek emelkedését a serdülőkorú betegek 47,4%ánál jelentették. m

e

Feltételezett mellékhatások bejelentése g

A s

gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez z fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen ű

k n

ísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a t hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A tüneti kezelést, valamint a vitális funkciók monitorozását a klinikai tünetek alapján kell végezni,

é g

sz

e

é

5 s

m

y

A m

k t

n

k e

E e

D e

t

p y

l s

y

( t

n

alatt a serdülők súlygyarapodása szignifikáns mértékben nagyobb volt, mint a felnőtteké. Az éhomi

t e

biztonságosságra vonatkozó információ elsősorban nyílt, nem kontrollos adatokra korlátozódik.

m

sz

k t

65 évesnél idősebb 44 schizophreniás beteg esetében az alkalmazott 520 mg/nap adag olanzapin

y

é

m y

n

különbségekhez képest csak csekély mértékben befolyásolja az olanzapin farmakokinetikáját.

m

Gyermekek n

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

tolerancia fejlődött ki. Magas dózisoknál a növekedés paraméterei csökkentek. Patkányoknál a

y

n

R y

eproduktív toxicitás

a

n

e

é

e

g

K t

Magnéziumsztearát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

g

28 db vagy 56 db filmytabletta alumínium/alumínium buborékcsomagolásban és dobozban.

em feltétlenül mindegyik kyiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

sz

6.6 A megsemmisítésre vonatkeozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások. é

sz

m

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLéY JOGOSULTJA

n

A y

potex Europe B.V.

B f

aarnsche Dijk 1 o 3741 LN Baarn rg Hollandia a

m

8 b

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) a

EU/1/10/635/004-005 o

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ li

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA e

n

g

1 e

0.06.2010 d

é

1 e

0. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

m

e

g

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján sz (http://www.ema.europa.eu) található. ű

n

t

g

Olanzapin Apotex 10y mg filmtabletta

sz

10 mg olanzapin filmtablettánként.e

Ismert hatású segédanyag: 252,70 mg lakétóz filmtablettánként.

sz

é

y

a o

másik oldalán ’10’, felette ’OLA’ jelzéssel ellátva. m

o

n

g

Azoknál a betegeknél, akik a kezdeti terápiára jól reagáltak, az olanzapin a klinikai javulás e

A e

m

A e

t

Felnőttek

Speciális populációk

g

z

m

a

o

A t

n

e

A e

sz

n

A t

placebóval kezelt betegnél, akinél cerebrovascularis esemény jelentkezett, voltak előzetesen fennálló

b y

g

y

a t

e

n

N e

lehet.

M m

Májműködés

A y

sz

sontvelődepresszió/toxicitás a kórelőzményben, társbetegség által kiváltott csontvelődepresszió,

a

n

T e

A m

( e

y

m

b y

n

a e

é

Dohányzás, valamint karbamazepinkezelés fokozhatja az olanzapin metabolizmusát, ami csökkent

n e

A t

etabolizmusát.

g

A y

g

y

a

k t

e

n

( e

aluszékonyság, légzési elégtelenség vagy táplálási zavarok előfordulásáról. Ezért az újszülötteket

e

g

a t

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Felnőttek

y

o

4 t

1 e

é

A y

11 7, 12

11 Tardiv dyskinesia 9

11 szindróma

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Bradycardia	Kamrai
QTc-megnyúlás (lásd	tachycardia/fibrill
4.4 pont)	áció, hirtelen

bekövetkező halál 11 (lásd 4.4 pont)

Érbetegségek és tünetek

Orthostatikus Thromboembolia 10 hypotonia (beleértve a pulmonalis

emboliát és mélyvénás

A t

y

g g

s y

9 11 Arthralgia Rhabdomyolysis e

sz

Újszülöttkori gyógyszerme gvonási szindróma (lásd 4.6 pont)

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

12 Erectilis dysfunctio Amenorrohea Priapismus

férfiaknál	Emlők
Csökkent libido-	megnagyobbodása
férfiaknál és nőknél	Galactorrhoea nőknél

Gynaecomastia/emlők megnagyobbodása férfiaknál

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyengeség Fáradtság Oedema

10 Láz

g

y

g

y

sz

e

é

sz

m

é

n

y

o

a

m

a

o

e

n

g

e

é

e

m

e

g

sz

n

t

Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

g

g é

é

1 n

a o

a

olt. e

e

y

e

m

L y

a

n

f e

é

f e

v t

Gyermekek

rolaktinszintek . y

≥ a

a

1

4 Az olanzapin expozíciót megelőző normál éhomi szinteknél (< 1,016 mmol/l) észleltéhk, melyek

é o

rtékei magas szintre emelkedtek (≥ 1,467 mmol/l). Az olanzapin expozíciót megelőző hatázrértéken

( ta

≥ 1,467 mmol/l). l

é e

homi koleszterinszint (≥ 4,39< 5,17 mmol/l) magasra emelkedése (≥ 5,17 mmol/l) nagyon gyakori d volt. é

1 e

6 A plazma prolaktinszintek emelkedését a serdülőkorú betegek 47,4%ánál jelentették. m

e

Feltételezett mellékhatások bejelentése g

A s

k n

4.9 Túladagolás

A tüneti kezelést, valamint a vitális funkciók monitorozását a klinikai tünetek alapján kell végezni,

é g

sz

5. FARMAKOLÓGIAI TULAeJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságoké

sz

F ít

armakoterápiás csoport: pszicholeptikumok, diazempinek, oxazepinek, tiazepinek és oxepinek, ATC kód N05AH03. é

n

F y

armakodinámiás hatások z olanzapin antipszichotikus, antimániás és hangulatstabilizálóo gyógyszer, amely számos receptorrendszeren keresztül fejti ki széles farmakológiai hatását. rg

a

preklinikai vizsgálatokban az olanzapin a szerotonin (5HT2A/2C, 5HT3, 5HTm6), a dopamin (D1, D2, D3, D4, D5), az M1M5 kolinerg muszkarinreceptorok, továbbá az α1adrenerg és a Hb1hisztamin receptorokhoz különböző mértékben kötődött (Ki;< 100 nM). E receptorkötődési parofilnak megfelelően állati viselkedési vizsgálatokban 5HT, dopamin és kolinergantagonista h athásúnak bizonyult. In vitro és in vivo tesztekben az 5HT2szerotonin receptorokhoz nagyobb affinitoással ötődött, mint a D2dopamin receptorokhoz. Az elektrofiziológiai vizsgálatok szerint az olanzaapin

s t

zelektíven gátolta a mesolimbikus (A10) dopaminerg rendszert, míg csekély hatása volt a striatalais (A9) extrapiramidális rendszer motoros tevékenységére. Az olanzapin kisebb, catalepsiát még nem li okozó adagban (mely effektus a motoros mellékhatásokra utalna) alkalmazva csökkentette a e

n

kondícionált elkerülési viselkedésválaszt, mely az antipszichotikus aktivitás jelzője. Néhány más

a e

ntipszichotikus szertől eltérően az olanzapin "anxiolytikus" tesztben növeli a válaszadást. d

é

gészséges önkénteseknél egyszeri orális 10 mg adaggal végzett pozitronemissziós tomográfia (PET) e vizsgálat során az olanzapin az 5HT2Aszerotonin receptorokhoz nagyobb affinitással kötődött, mint a 2dopamin receptorokhoz. Ezenfelül, a schizophreniás betegeknél végzett SPECT (egyfotonemissziós

s e

zámítógépes tomográfia) vizsgálat kimutatta, hogy az olanzapinra reagáló betegeknél a striatalis g D2dopamin receptorok gátlása kisebb mértékű volt, mint néhány egyéb antipszichotikumra és sz risperidonra reagáló betegnél, míg a receptorgátlás hasonló volt a klozapinra reagáló betegeknél. ű

n

K t

linikai hatásosság Kettő, két placebóval kontrollált vizsgálatban és kettő, három komparátorral kontrollált, összesen több mint 2900, mind pozitív, mind negatív tünetekkel bíró schizophreniás beteget bevonó klinikai vizsgálatban az olanzapinhoz mind a pozitív, mind a negatív tünetek vonatkozásában statisztikailag szignifikánsan nagyobb javulás társult. Egy multinacionális, kettősvak, összehasonlító vizsgálatban, amelybe schizophreniában, schizoaffektív és rokon természetű betegségekben szenvedő betegeket (n=1481) vontak be, akik különböző mértékben társuló depresszív tüneteket mutattak (a MontgomeryAsberg depressziós skálán a kiindulási érték 16,6 volt), a prospektív szekunder analízis a hangulati pontszámok statisztikailag szignifikáns (p=0,001) javulását igazolta az olanzapin esetében (6,0), összehasonlítva a haloperidollal

Egy 12 hónapig tartó, kiújulást megelőző vizsgálatban, melyben a bevont mániás epizódban lévő áciensek közül a z olanzapinkezelés hatására remissióba került betegeket ezután olanzapin vagy placeboterápiára ragndomizálták, az olanzapin a placebóhoz képest statisztikailag szignifikánsan

h y

atékonyabb volt a bipoóláris epizód visszatérését elsődleges végpontként tekintve. Az olanzapin a lacebóhoz képest statisztikayilag szignifikáns mértékben előnyösebb volt a mánia vagy a depressio kiújulását tekintve is. sz

e

Egy második, 12 hónapig tartó, kiújulráskt megelőző vizsgálatban, melybe a bevont mániás epizódban lévő páciensek közül az olanzapin és lítiuém kombinált kezelés hatására remissióba került betegeket zután olanzapin vagy lítium monoterápiára razndomizálták, az olanzapin statisztikailag nem volt evésbé hatásos, mint a lítium a bipoláris epizód vmisszatérését elsődleges végpontként tekintve (olanzapin 30,0%, lítium 38,3%; p=0,055). é

n

E y

gy 18 hónapig tartó kombinációs terápiás vizsgálatban, mely be olanzapin és egy hangulatstabilizáló észítmény kombinációjával (lítiummal vagy valproáttal) egyensoúlyba került, mániás vagy kevert epizódban lévő betegeket vontak be, az olanzapin hosszútávú együrttegs adása lítiummal vagy valproáttal statisztikailag nem volt szignifikánsan hatásosabb a lítium vaagy valproát monoterápiához

k lo

épest a bipoláris epizód kiújulásának késleltetésében, melyet a tüneti (diagnmosztikus) kritériumok szerint határoztak meg. b

a

Gyermekek h Kontrollos hatásossági adatok serdülők körében (13-17 éves korban) rövid távú, schizophoreniában

v t

izsgálatokba kevesebb, mint 200 serdülőt vontak be. Az olanzapint flexibilis adagolásban a alkalmazták, 2,5 mg kezdeti adaggal és napi 20 mg-os adagig terjedően. Az olanzapinkezelés ideje li alatt a serdülők súlygyarapodása szignifikáns mértékben nagyobb volt, mint a felnőtteké. Az éhomi e

n

teljes koleszterin, LDLkoleszterin, triglicerid és prolaktinszintek változásainak mértéke (lásd 4.4 és g

4 e

.8 pont) serdülőknél nagyobb volt, mint a felnőtteknél. Nincsenek kontrollos adatok a terápiás hatás d fenntartására vagy a hosszú távú biztonságosságra vonatkozóan (lásd 4.4 és 4.8 pont). A hosszú távú é iztonságosságra vonatkozó információ elsősorban nyílt, nem kontrollos adatokra korlátozódik. e

5 m

.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

e

g

Felszívódás sz Az olanzapin per os alkalmazást követően jól felszívódik, a plazmacsúcskoncentrációját a bevételt ű követő 58. órában éri el. Felszívódását az étkezés nem befolyásolja. A teljes per os alkalmazás t biohasznosulása az intravénáséhoz képest nem ismeretes. Eloszlás A vérplazmában az (kb. 7-1000 ng/ml koncentrációig terjedő) olanzapin mintegy 93%-a fehérjékhez kötődött. Az olanzapin elsősorban albuminhoz és a savanyú α1-glikoproteinhez kötődik. Biotranszformáció

kapcsán megfigyelt nemkívánatos események nem különböztek a fiatalabb populációnál egfigyeltektől.

g

N y

ők esetében a per os aólkalmazott olanzapin átlagos eliminációs felezési ideje a férfiakhoz képest issé hosszabb volt (36,7 verysus 32,3 óra) és a clearance csökkent (18,9 versus 27,3 l/óra). Azonban a női betegek esetén (n=467) 520s mzg olanzapin szedésekor tapasztalt biztonságossági profil hasonló volt a férfiakéhoz (n=869). e

Vesekárosodás é esekárosodott betegekben (kreatinin clearancze< 10 ml/perc) egészséges egyénekkel összehasonlítva z átlagos eliminációs felezési idők és a készítménmy clearancee között nem volt szignifikáns különbség (37,7 versus 32,4 óra ill. 21,2 versus 25,0 l/óra). Az izoétóppal jelölt olanzapinnak kb. 57%a jelenik meg a vizeletben, főként metabolitok formájában. n

y

Májkárosodás o Egy, a beszűkült májműködés hatását értékelő kisméretű vizsgálatbragn, amelyben 6, klinikailag jelentős (Childs Pugh A (n = 5) és B (n = 1)) cirrhosisban szenvedő betaeg vett részt, azt találták, hogy

a lo

májkárosodás csekély hatással van a szájon át alkalmazott olanzapin (egyszmeri 2,5 – 7,5 mg dózis) farmakokinetikájára. Egyhe és közepesen súlyos májműködési zavarban szenvedbő betegeknél kismértékben növekedett a szisztémás clearance és rövidebb lett az eliminációs feleazési idő, a májműködési zavar nélküli betegekhez képest (n = 3). Több dohányzó volt a cirrhosis bhan szenvedő betegek között (4/6; 67%), mint a májműködési zavar nélküli csoportban (0/3; 0%). o

ohányzás a Nemdohányzó nőknél és férfiaknál az átlagos eliminációs felezési idő hosszabb volt és a clearance li csökkent a dohányzókéhoz képest (38,6 versus 30,4 óra, illetve 18,6 versus 27,7 l/óra). e

n

g

F e

iatalokban, férfiakban, illetve dohányzókban az olanzapin eliminációja gyorsabb az idősebbekhez, a d nőkhöz, illetve a nemdohányzókhoz viszonyítva. Az életkor, a nem és a dohányzás azonban az egyéni é

k ly

ülönbségekhez képest csak csekély mértékben befolyásolja az olanzapin farmakokinetikáját. e

K m

aukázusi, japán és kínai betegek vizsgálatakor a három populáció között nem találtak különbséget az lanzapin farmakokinetikájában. g

sz

Gyermekek ű Serdülők (13-17 éves korig): Az olanzapin farmakokinetikája hasonló serdülőkben és felnőttekben. A n

k t

linikai vizsgálatok során az átlagos olanzapin expozíció kb. 27%-kal magasabb volt serdülőkben. A serdülők és felnőttek közötti demográfiai különbségek közé tartozik, hogy a serdülőknek alacsonyabb a testsúlya és kevesebben dohányoztak közülük. Ezek a tényezők talán hozzájárulnak a serdülőkben észlelt magasabb átlagos expozícióhoz.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

magasabb prolaktinszint kapcsán reverzibilis ovarium és uterus súlycsökkenést, valamint a vaginális pithelium és az e mlőmirigy reverzibilis morfológiai változásait észlelték.

g

H y

ematológiai toxicitás ó ematológiai parameterekrey gyakorolt hatás mindegyik fajnál megfigyelhető volt, úgymint a keringő leukocyták dózistól függő csökskeznése az egerekben és a keringő leukocyták nem specifikus csökkenése patkányokban; bár csonetvelőt károsító cytotoxicitásra nem volt bizonyíték. Kutyáknál, melyeket 8 vagy 10 mg/kg/nap olanzarpkinnal kezeltek, reverzibilis neutropenia, thrombocytopenia vagy anaemia alakult ki (a teljes olanzapién adag [AUC] 1215ször nagyobb volt, mint az emberi asználat során alkalmazott 12 mg-os dózis eszetében). Cytopeniás kutyákban a csontvelő ős és roliferáló sejtjeivel kapcsolatosan nem voltak melmlékhatások.

é

Reproduktív toxicitás n

A y

z olanzapinnak nem volt teratogén hatása. A sedatio befolyá solta a hím patkányok párosodását. ,1 mg/ttkg adagolás (a maximális humán adag háromszorosa) boefolyásolta az oestrus ciklusát és 3 mg/ttkg (a maximális humán adag kilencszerese) patkányokban érrigntette a reprodukciós paramétereket. Olanzapinnal kezelt patkányok utódainál a magzati fejlőadés lassúbb volt, és az utódok

a lo

ktivitása átmenetileg csökkent. m

Mutagenitás a A teljes körű standard tesztek során, melyek között szerepelt a bakterialis mutációs te szht és in vitro, valamint orális in vivo emlős tesztek is, az olanzapin nem bizonyult mutagénnek vagy claostogénnek.

K t

arcinogenitás a Az egereknél és patkányoknál végzett orális olanzapin vizsgálatok eredményei alapján a készítményl i nem carcinogen. e

n

g

e

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK é

6 e

m

T e

ablettamag g

Laktózmonohidrát sz Mikrokristályos cellulóz ű Kukoricakeményítő n

M t

agnéziumsztearát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

g

28 db, 56 db vagy 98 ydb filmtabletta alumínium/alumínium buborékcsomagolásban és dobozban. ó

g

y

Nem feltétlenül mindegyik kiszserzelés kerül kereskedelmi forgalomba.

e

6.6 A megsemmisítésre vonatkozró kkülönleges óvintézkedések

é

incsenek különleges előírások. z

m

é

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY nJOGOSULTJA

y

Apotex Europe B.V. o Baarnsche Dijk 1 rg 3741 LN Baarn a

H lo

ollandia m

a

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) h

o

E z

U/1/10/635/006-007 a

E t

U/1/10/635/016 a

e

n

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ g

EGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA d

é

1 ly

0.06.2010 e

m

1 e

0. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA g

sz

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján n

( t

http://www.ema.europa.eu) található.

g

Olanzapin Apotex 5 myg szájban diszpergálódó tabletta

g

y

e

5 mg olanzapin szájban diszpergálódór tkablettánként.

é

A s

m

é

y

Kerek, sárga, lapos, sugaras szélű tabletta, az egyik oldalán ’APO’ a másilk oldalán ’5’, felette ’OL'

4.1 Terápiás javallatok o

F t

Az olanzapin schizophrenia kezelésére javallt. li

e

n

Azoknál a betegeknél, akik a kezdeti terápiára jól reagáltak, az olanzapin a klinikai javulás g fenntartásában is hatékonynak bizonyult a fenntartó kezelés alatt. e

é

z olanzapin közepes fokú, illetve súlyos mániás epizód kezelésére javallt. e

A m

a e

kik a mániás epizód során reagáltak az olanzapinkezelésre (lásd 5.1 pont). g

sz

4.2 Adagolás és alkalmazás ű

n

F t

elnőttek

Az Olanzapin Apotex szájban diszpergálódó tablettát a szájba kell helyezni, ahol gyorsan szétoszlik a

n A

yálban. Ezután a tabletta könnyen lenyelhető. A szájban diszpergálódó tablettát nehéz ép állapotban eltávolítani a szájbógl. Mivel a szájban diszpergálódó tabletta törékeny, ezért célszerű azt a

b y

uborékfólia felnyitása óután azonnal bevenni. A másik lehetőség az, hogy közvetlenül a bevétel előtt gy egész pohár vízben – vagyy más megfelelő folyadékban (narancslé, almalé, tej vagy kávé) – feloldja. sz

e

Az olanzapin szájban diszpergálódó trabkletta biológiailag egyenértékű az olanzapin filmtablettával, ahhoz hasonló a felszívódás sebessége és émértéke. Az adagja és az adagolás gyakorisága megegyezik z olanzapin filmtablettáéval. Az olanzapin szzájban diszpergálódó tabletta az olanzapin filmtabletta lternatívájaként alkalmazható. m

é

Speciális populációk n

y

Idősek o Alacsonyabb kezdő dózis (5 mg/nap) általában nem szükséges, azorngban 65 éves és idősebb betegek esetében mérlegelendő, ha klinikai tényezők indokolják (lásd 4.4 pont)a.

V m

ese- és/vagy májkárosodás b Alacsonyabb kezdő dózis (5 mg) alkalmazása mérlegelendő ilyen betegeknél. Közeapes fokú májelégtelenség (cirrhosis, ChildPugh stádium A vagy B) eseteiben a kezdő dózis 5 m gh legyen, amit csak kellő elővigyázatossággal ajánlott emelni. o

ohányzók a A kezdő dózist és a dózistartományt nem indokolt rutinszerűen módosítani a nemdohányzók esetén lai dohányzókhoz képest. A dohányzás fokozhatja az olanzapin metabolizmusát. Klinikai ellenőrzés e

n

javasolt, és szükség esetén megfontolható az olanzapin adagjának emelése (lásd 4.5 pont). g

e

Amennyiben egyszerre több tényező is jelen van, ami a metabolizmust lassíthatja (női nem, idős kor, é emdohányzás), alacsonyabb kezdő adagot tanácsos választani, és ezen betegeknél a dózis emelése e (amennyiben szükséges), óvatosságot igényel.

m

A e

zon esetekben, amikor 2,5 mg-os dózisnövelés szükséges, akkor az Olanzapin Apotex filmtabletta g alkalmazása javasolt. sz

(Lásd 4.5 és 5.2 pont) n

t

Gyermekek

hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. Serdülő betegek bevonásával történt rövid ideig tartó vizsgálatokban nagyobb mértékű testtömeg-növekedést, lipidszint- és prolaktinszint-változásokat jelentettek, mint a felnőtt betegek vizsgálataiban (lásd 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Zárt zugú glaucoma ismert kockázata.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

g

Az antipszichotikus kyezelés során a beteg klinikai állapotának javulása több naptól néhány hétig tarthat. Ezen időszak alaótt a beteget szorosan ellenőrizni kell.

g

y

Demenciával összefüggő pszichsózzis és/vagy viselkedési zavarok Az olanzapin alkalmazása a mortalietás növekedése, valamint a cerebrovascularis katasztrófa kockázata miatt demenciával összefüggő pszichórzkis és/vagy viselkedési zavarokban szenvedő betegeknél nem javasolt. A demenciával kapcsolatos pszicéhózisban és/vagy viselkedési zavarban szenvedő idős

b s

etegek (átlagos életkor 78 év) placebokontrozllos (6-12 hét időtartamú) klinikai vizsgálatai során az

o ít

lanzapinnal kezelt betegek halálozásának incidencmiája kétszer magasabb volt a placebóval kezelt betegekénél (sorrendben: 3,5% vs. 1,5%). A halálozás émagasabb incidenciája nem függött össze az olanzapin adagjával (az átlagos napi adag 4,4 mg) vagy an kezelés időtartamával. Azok a kockázati

t y

ényezők, amelyek ebben a betegpopulációban hajlamosíthatn ak a mortalitás növekedésére, a övetkezők: >65 év feletti életkor, dysphagia, sedatio, alultápláltoság és dehidráció, tüdőbetegségek (pl. pneumonia aspiratióval vagy anélkül) vagy benzodiazepinek egyidrejgű használata. Azonban az olanzapinnal kezelt betegek halálozási incidenciája ezektől a kockázatia tényezőktől függetlenül

m lo

agasabb volt, mint a placebóval kezelt betegeké. m

Ugyanezen klinikai vizsgálatok során cerebrovascularis nemkívánatos eseményekeat jelentettek (pl. stroke, transiens ischaemiás attack), melyek között halálos kimenetelűek is voltak. Az ohlanzapinnal kezelt betegeknél a cerebrovascularis nemkívánatos események incidenciája háromszor moagasabb olt, mint a placebóval kezelt betegeknél (sorrendben: 1,3% vs 0,4%). Minden, olanzapinnal éas

p t

lacebóval kezelt betegnél, akinél cerebrovascularis esemény jelentkezett, voltak előzetesen fennáalló kockázati tényezők. A >75 év feletti életkor és a vascularis/kevert demencia – az olanzapinkezelés li tekintetében – a cerebrovascularis nemkívánatos események szempontjából kockázati tényezőknek e

n

bizonyultak. Az olanzapin hatásossága nem volt bizonyított ezekben a vizsgálatokban. g

e

Parkinson-kór é

P ly

arkinsonkóros betegeknél a dopaminagonista kiváltotta pszichózis kezelésére az olanzapin e alkalmazása nem javasolt. A klinikai vizsgálatok során nagyon gyakran jelezték a Parkinsonkór ünetegyüttesének és a hallucinációknak a romlását, gyakrabban, mint placebokezelés mellett

( e

lásd 4.8 pont), és a pszichotikus tünetek kezelésében az olanzapin nem volt hatékonyabb a g placebónál. Ezekben a vizsgálatokban kezdeti követelmény volt, hogy a betegek állapota a Parkinson sz elleni (dopaminagonista) gyógyszerek legalacsonyabb hatékony adagja mellett stabil legyen, és az ű egész vizsgálat során ugyanazokat a Parkinson elleni gyógyszereket és adagolásokat kapják. Az n olanzapinkezelést napi 2,5 mg-os adaggal kezdték és a vizsgáló megítélése alapján legfeljebb napi 15 mg-os adagig titrálták. Neurolepticus malignus syndroma (NMS) Az NMS egy potenciálisan életveszélyes állapot, melyet a neuroleptikumok alkalmazásával kapcsolatban írtak le. NMS előfordulását ritkán olanzapinkezelés kapcsán is jelentettek. Az NMS klinikai jelei: hyperpyrexia, izomrigiditás, megváltozott tudatállapot és a vegetatív instabilitás jelei (szabálytalan pulzus vagy ingadozó vérnyomás, tachycardia, verejtékezés és cardialis dysrhythmia). A további jelek közé tartozhat az emelkedett kreatinfoszfokináz szint, a myoglobinuria (rhabdomyolysis) és az akut veseelégtelenség. NMSra jellemző jelek és tünetek észlelésekor, illetve ismeretlen eredetű, az NMS klinikai megnyilvánulásai nélkül fennálló magas láz esetén minden neuroleptikumnak, köztük az olanzapinnak az adagolását is fel kell függeszteni. Hyperglykaemia és diabetes Nem gyakran beszámoltak hyperglykaemiáról és/vagy diabetes kialakulásáról vagy exacerbatiójáról, amely esetenként ketoacidosissal vagy kómával szövődött és néhány esetben halállal végződött (lásd 4.8 pont). Néhányszor beszámoltak ezt megelőző testsúlynövekedésről, ami hajlamosító tényező lehet. Megfelelő klinikai ellenőrzés ajánlott az antipszichotikumokra vonatkozó irányelvek szerint, pl. a vércukorszint mérése a kezelés megkezdése előtt, 12 héttel az olanzapin-kezelés megkezdése után és azt követően évente. Antipszichotikus hatású gyógyszerekkel (beleértve az Olanzapin Apotexet) kezelt

betegeknél figyelni kell a hyperglykaemia okozta panaszokat és tüneteket (mint a polydipsia, polyuria, olyphagia és gye ngeség), és a diabeteses betegeket, illetve a diabetes kockázati tényezőivel rendelkező betegekget rendszeresen ellenőrizni kell, hogy vércukorszint szabályozásuk nem

r y

osszabbodotte. Rendszeóresen ellenőrizni kell a testtömeget, pl. a kezelés megkezdése előtt, 4, 8 és 12 éttel az olanzapin-kezelés myegkezdése után és azt követően negyedévente.

sz

Lipidszintek változásai e Placebokontrollos klinikai vizsgálatokrbkan a lipidszintek nemkívánatos változásait észlelték az olanzapinnal kezelt betegeknél (lásd 4.8 péont). A lipidszintek változásait klinikailag megfelelő módon

k s

ell kezelni, különösen a dyslipidaemiás betegzeknél és a lipidanyagcserezavar kockázati tényezőivel

r ít

endelkező betegeknél. Antipszichotikus hatású gymógyszerekkel kezelt betegeknél (beleértve az Olanzapin Apotexet) az antipszichotikumokra vonatkoézó irányelveknek megfelelően rendszeresen ellenőrizni kell a lipidszinteket, pl. a kezelés megkezdésen előtt, 12 héttel az olanzapin-kezelés

m y

egkezdése után és azt követően 5 évente.

Antikolinerg hatás rg Míg az olanzapin in vitro antikolinerg hatást mutatott, a klinikai vizsgáalatok során szerzett

t lo

apasztalatok szerint az ezzel összefüggő események incidenciája alacsony vomlt. Mindazonáltal, mivel kísérőbetegségekben szenvedő betegek olanzapinkezelésével kapcsolatban kevésb a klinikai tapasztalat, ezért óvatosság szükséges prostata hypertrophiában, paralytikus ileusban és hasonlóa állapotokban.

Májműködés o yakran megfigyelték a hepatikus aminotranszferázok, ALT, AST átmeneti, tünetmentes a

m t

egemelkedését, különösen a kezelés kezdetén. a Az olyan betegeknél, akiknél az ALT és/vagy az AST emelkedett, akiknél a májkárosodás okozta li panaszok és tünetek jelentkeznek, akiknél a máj korlátozott funkcionális rezervkapacitásával járó e állapot áll fenn, és az olyan betegeknél, akiket potenciálisan hepatotoxikus gyógyszerekkel kezeltek, g lővigyázatosság szükséges és kontrollvizsgálat elvégzéséről kell gondoskodni. . Amennyiben d hepatitis igazolható (beleértve a hepatocelluláris, cholestasissal kísért vagy kevert típusú é

m ly

ájkárosodást), az olanzapinkezelést abba kell hagyni. e

N m

eutropenia

E e

lővigyázatosság szükséges a következő esetekben: bármely okból kialakult leukopenia és/vagy g neutropenia, ismerten neutropeniát okozó gyógyszeres kezelés, gyógyszer által kiváltott sz csontvelődepresszió/toxicitás a kórelőzményben, társbetegség által kiváltott csontvelődepresszió, ű sugár vagy kemoterápia, hypereosinophiliával járó vagy myeloproliferativ kórképek. Olanzapin és n

v t

alproát együttes alkalmazásakor gyakran írtak le neutropéniát (lásd 4.8 pont). A kezelés abbahagyása Az olanzapinkezelés hirtelen leállítását követően nagyon ritkán (≥ 0,01% és < 0,1%) a következő akut tünetekről számoltak be: verejtékezés, álmatlanság, tremor, nyugtalanság, hányinger vagy hányás. QT szakasz Klinikai vizsgálatokban jelentős QTc megnyúlás (Fridericia szerinti QT korrekció [QTcF] ≥ 500 millisecundum [msec] bármikor a vizsgálat során, azoknál a betegeknél, akiknél a kiinduláskor a QTcF< 500 msec volt) nem gyakran (0,1%1%) fordult elő az olanzapinnal kezelt betegeknél, és a társuló cardialis eseményekben nem volt szignifikáns eltérés a placebocsoporthoz képest. Azonban kellő körültekintés szükséges, ha az olanzapint egyéb QTc-megnyúlást okozó gyógyszerrel adják együtt, különösen idős korban, valamint veleszületett hosszú QT-szindrómás betegeknél, pangásos szívelégtelenségben, szívizom hypertrophiában, hypokalaemiában vagy hypomagnesaemiában. Thromboembolisatio Az olanzapinkezelés és a vénás thromboembolisatio (VTE) időbeni összefüggéséről nem gyakran (≥ 0.1% és < 1%) beszámoltak. A vénás thromboembolisatio és az olanzapinkezelés között oki összefüggést nem állapítottak meg. Mindazonáltal, mivel a schizophreniában szenvedő betegeknél gyakran észlelhetők a vénás thromboembolisatio szerzett kockázati tényezői, a vénás

thromboembolisatio minden lehetséges rizikófaktorát (pl. a betegek immobilizációját) azonosítani kell,

é A

s preventív lépés eket kell tenni.

g

Á y

ltalános központi idegórendszeri hatás z olanzapin központi idegreyndszeri hatásai miatt a centrálisan ható egyéb gyógyszerekkel és alkohollal való együttes adásaksorz óvatosság szükséges. Az olanzapin in vitro mutatott dopaminantagonista hatása miatt anetagonizálhatja a direkt vagy indirekt dopaminagonisták hatását.

Görcsrohamok é

O s

lanzapint csak kellő körültekintéssel szabad zalkalmazni olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében

g ít

örcsroham vagy a görcsküszöböt csökkentő tényemzők szerepelnek. Olanzapinnal kezelt betegeknél nem gyakran leírták görcsrohamok előfordulását. A legétöbb ilyen esetben szerepelt az anamnézisben görcsroham vagy annak rizikófaktorai. n

y

Tardiv dyskinesia o Az egy évig vagy ennél rövidebb ideig tartó összehasonlító vizsgálratgokban olanzapin esetében a kezelés során kialakuló dyskinesia incidenciája statisztikailag szignifikaánsan alacsonyabb volt.

M l

indazonáltal, hosszan tartó expozíció során a tardiv dyskinesia kialakulásánmak kockázata növekszik, ezért a tardiv dyskinesia jeleinek vagy tüneteinek észlelése esetén mérlegelni kelbl az olanzapin adagjának csökkentését vagy a kezelés abbahagyását. A terápia megszüntetése utána ezek a tünetek átmenetileg súlyosbodhatnak, vagy éppenséggel csak utána jelentkezhetnek. h

o

O z

rthostaticus hypotonia

O t

rthostaticus hypotoniát észleltek ritkán idős betegeknél az olanzapinnal végzett klinikai vizsgálaatok során. 65 éves kor feletti betegeknél a vérnyomás rendszeres ellenőrzése javasolt. li

e

Hirtelen szívhalál g

A e

z olanzapin forgalomba hozatalát követő jelentésekben hirtelen haláleseteket írtak le az olanzapint d alkalmazó betegeknél. Egy retrospektív obszervációs kohorsz vizsgálatban az olanzapinnal kezelt é etegeknél megközelítőleg kétszeres volt a feltételezett hirtelen szívhalál kockázata azokhoz a e betegekhez képest, akik nem szedtek antipszichotikumokat. A vizsgálatban az olanzapin kockázata

h m

asonló volt egy összesített elemzésben szereplő, atípusos antipszichotikumok kockázatához.

e

g

Gyermekek sz Az olanzapin alkalmazása nem javallt gyermekeknél és 18 éves kor alatti serdülőknél. 1317 éves ű betegeket bevonó vizsgálatok során többféle mellékhatást jelentettek, beleértve a hízást, változásokat a n

m t

etabolikus paraméterekben és a prolaktinszintek emelkedéseit (lásd 4.8 és 5.1 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Az olanzapin hatását befolyásoló potenciális interakciók Az olanzapin a CYP1A2n keresztül metabolizálódik, ezért olyan vegyületek, melyek kifejezetten ezt az izoenzimet indukálják vagy gátolják, befolyásolhatják az olanzapin farmakokinetikáját. CYP1A2 indukció Dohányzás, valamint karbamazepinkezelés fokozhatja az olanzapin metabolizmusát, ami csökkent olanzapinkoncentrációhoz vezethet. Csak enyhe, illetve közepes mértékű olanzapin clearance növekedést észleltek. Ennek klinikai következményei valószínűleg nem jelentősek, de javasolt a klinikai monitorozás, és szükség esetén megfontolandó az olanzapin adag emelése (lásd 4.2 pont). CYP1A2 gátlás A fluvoxamin, ami specifikus CYP1A2 inhibitor, szignifikánsan gátolja az olanzapin metabolizmusát. Fluvoxamin alkalmazását követően az olanzapin Cmax értéke nemdohányzó nőknél átlagosan 54%-kal, dohányzó férfiaknál 77%-kal nőtt. Az olanzapin AUC értékének átlagos növekedése sorrendben 52%, ill. 108% volt. Fluvoxamint vagy bármely más CYP1A2 aktivitást gátló szert, pl. ciprofloxacint szedő

betegeknél megfontolandó az alacsonyabb kezdő olanzapin dózis alkalmazása. Amennyiben CYP1A2

i A

nhibitor kezelést kezdenek a betegnél, mérlegelni kell az olanzapin adagjának csökkentését.

g

C y

sökkent biohasznosuláós z aktív szén 50-60%-kal csyökkenti a per os alkalmazott olanzapin biohasznosulását, ezért az olanzapin bevétele előtt vagy ustázn legalább 2 órával kell alkalmazni.

e

A CYP2D6 inhibitor hatású fluoxetinr, vkalamint savközömbösítők (alumínium, magnézium) vagy cimetidin egyszeri adagja nem befolyásoléták jelentősen az olanzapin farmakokinetikáját.

sz

z olanzapin lehetséges hatása egyéb gyógyszerekmre Az olanzapin antagonizálhatja a direkt és indirekt dopaéminagonisták hatását.

n

A y

z olanzapin in vitro nem gátolja a fő CYP450 izoenzimeket (pl. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Így ülönösebb interakció nem várható, amit az in vivo vizsgálatok ios igazoltak, melyek során az olanzapin nem befolyásolja a triciklikus antidepresszánsok (melyekr fgőként a CYP2D6on keresztül metabolizálódnak), a warfarin (CYP2C9), a teofillin (CYP1A2) és a diaazepám (CYP3A4 és 2C19)

m lo

etabolizmusát. m

Az olanzapin lítiummal vagy biperidennel való együttadás esetén nem írtak le interaakciót.

A valproát plazmaszintjének monitorozásakor észlelt adatok nem utalnak arra, hogy egyidoejű lanzapinkezelés bevezetése után a valproát adagját módosítani kellene. a

Általános központi idegrendszeri hatás li Óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik alkoholt fogyasztanak vagy olyan gyógyszereket e

n

kapnak, melyek a központi idegrendszer depresszióját válthatják ki. g

D e

emenciában szenvedő Parkinsonkóros betegeknél az olanzapin egyidejű alkalmazása Parkinsonkór d elleni gyógyszerekkel nem javasolt (lásd 4.4 pont). é

Q e

Tc szakasz

Ó m

vatosság szükséges, ha az olanzapint olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyekről ismert,

h e

ogy a QTc-szakasz megnyúlását okozzák (lásd 4.4 pont). g

sz

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás ű

n

T t

erhesség Terhes nőknél nem végeztek célzott és megfelelően kontrollált klinikai vizsgálatokat. Amennyiben az olanzapinnal kezelt beteg a terápia ideje alatt terhes lesz vagy terhességet tervez, értesítse kezelőorvosát. Mindazonáltal, mivel a humán tapasztalat korlátozott, terhesség alatt az olanzapin csak akkor alkalmazható, ha a lehetséges előny indokolja a magzat lehetséges kockázatát. Azoknál az újszülötteknél, akik a terhesség harmadik trimeszterében antipszichotikumok szedésének (beleértve az olanzapint) voltak kitéve, születésük után fennáll a mellékhatások (pl. extrapiramidális és/vagy elvonási tünetek) jelentkezésének kockázata, amelyek változó súlyosságúak és időtartamúak lehetnek. Beszámoltak izgatottság, izomtónus fokozódás, izomtónus csökkenés, remegés, aluszékonyság, légzési elégtelenség vagy táplálási zavarok előfordulásáról. Ezért az újszülötteket szoros megfigyelés alatt kell tartani. Szoptatás Egészséges szoptató nőkön végzett klinikai vizsgálatban az olanzapin kiválasztódott az anyatejbe. A becslések szerint a csecsemők átlagos expozíciója (mg/kg) steady state állapotban az anya olanzapin adagjának (mg/kg) 1,8%a volt. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne szoptassák a csecsemőt, ha olanzapint szednek.

Termékenység termékenységre gyakorolt hatások nem ismertek (lásd 5.3 pontban a preklinikai információt).

g

4 y

.7 A készítmény haótásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

g

y

A készítménynek a gépjárműveszeztéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Az olanzapein aluszékonyságot és szédülést okozhat, ezért a betegeket figyelmeztetni kell a gépjárművezetésr éks a veszélyes gépek kezelésének kockázatára.

é

4 s

.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatásozk í

tm

A biztonságossági profil összefoglalása é Felnőttek n

A y

klinikai vizsgálatok során az olanzapin alkalmazásával kapc solatosan megfigyelt leggyakoribb (a etegek ≥ 1%ánál észlelt) mellékhatás az aluszékonyság, súlygyoarapodás, eosinophilia, prolaktin,

k r

oleszterin, vércukor és trigliceridszintek emelkedése (lásd 4.4 pont)g, glucosuria, étvágyfokozódás, szédülés, akathisia, parkinsonismus, leukopenia, neutropenia (lásd 4.4 paont), dyskinesia, orthostaticus

h lo

ypotonia, antikolinerg hatások, a hepatikus aminotranszferázok átmeneti, tümnetmentes emelkedése (lásd 4.4 pont), kiütés, gyengeség, fáradtság, láz, arthralgia, emelkedett alkalikusb foszfatázszint, magas gamma-glutamiltranszferázszint, magas húgysavszint, magas kreatinin-foszfokinázaszint és oedema volt. h

o

mellékhatások táblázatos összefoglalása a

A t

következő táblázat a spontán jelentésekből származó és a klinikai vizsgálatok során észlelt a mellékhatásokat és laboratóriumi vizsgálati eredményeit sorolja fel. Az egyes gyakorisági li

k e

ategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A felsorolt n gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: g

N e

agyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka d (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem é

á ly

llapítható meg). e

m

e

g

sz

n

t

g

é

6 12

11 7, 12

g

e

Tardiv dyskinesia e

m

g

11 szindróma

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Bradycardia	Kamrai
QTc-megnyúlás (lásd	tachycardia/fibrill
4.4 pont)	áció, hirtelen

bekövetkező halál 11 (lásd 4.4 pont)

Érbetegségek és tünetek

Orthostatikus Thromboembolia 10 hypotonia (beleértve a pulmonalis emboliát és mélyvénás thrombosist is) (lásd

9 Orrvérzés

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

9 11

g

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek z

a

11 vizeletürítés n

g

g é

s

Csökkent libido- megnagyobbodása férfiaknál és nőknél Galactorrhoea nőknél Gynaecomastia/emlők megnagyobbodása férfiaknál

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyengeség Fáradtság Oedema 10 Láz

Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

L g

aboratóriumi és egyyéb vizsgálatok eredményei

g é

é

1 n

a o

a

olt. e

e

y

e

m

L y

a

n

f e

é

f e

v t

Gyermekek Az olanzapin nem javallt gyermekek és 18 éves kor alatti serdülők kezelésére. Bár nem végeztek olyan klinikai vizsgálatokat, melyek a serdülőket felnőttekkel hasonlították volna össze, a serdülők bevonásával végzett vizsgálatok adatait összehasonlították a felnőtt

A következő táblázat azokat a mellékhatásokat foglalja össze, melyeket gyakrabban jelentettek serdülő 1317 éves) beteg eknél, mint felnőtteknél, illetve azokat a mellékhatásokat, melyeket csak serdülő betegek bevonásávgal végzett rövid távú klinikai vizsgálatok során azonosítottak. Klinikailag jelentős

s y

úlygyarapodás (≥ 7%) óelőfordulása gyakoribbnak tűnik a serdülő populációban a hasonló xpozíciónak kitett felnőttekyhez képest. A testtömeg gyarapodás nagysága és azon serdülő betegek aránya, akiknél klinikailag szigsnizfikáns testtömeg gyarapodás lépett fel, nagyobb volt hosszútávú expozíció (legalább 24 hét) esetén, emint a rövid távú kezelésnél.

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül éa mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek egadásra. A felsorolt gyakorisági kategóriákz meghatározása a következő: agyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10)m.

é

Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek n N 13 y 14 agyon gyakori: Súlygyarapodás , emelkedett trigliceridszin tek , étvágyfokozódás. G 15 f yakori: Emelkedett koleszterin szintek

I r

degrendszeri betegségek és tünetek g Nagyon gyakori: Sedatio (beleértve a hypersomniát, levertséget, aluszéakonyságot). Emésztőrendszeri betegségek és tünetek m Gyakori: Szájszárazság b Máj- és epebetegségek, illetve tünetek a

N

agyon gyakori: Emelkedett hepatikus aminotranszferázaktivitás (ALT/AST; lásd 4.4 hpont).

L o

aboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei z Nagyon gyakori: Összbilirubinszint csökkenése, emelkedett GGTaktivitás, emelkedett a p 16 ta rolaktinszintek . l

13 e Rövid távú kezelést követően (medián időtartam 22 nap) az olanzapinexpozíciót megelőző n testtömeg ≥ 7%os növekedése nagyon gyakori (40,6%), ≥ 15%os növekedése gyakori (7,1%) és g

≥ e

25%os növekedése nem gyakori (2,5%) volt. Hosszútávú (legalább 24 hetes) expozíció esetén a d betegek 89,4%ánál nőtt az expozíciót megelőző testtömeg ≥ 7%-kal, 55,3%-nál nőtt az expozíciót é

m ly

egelőző testtömeg ≥ 15%-kal és 29,1%-nál nőtt az expozíciót megelőző testtömeg ≥ 25%-kal. e

m

14 Az olanzapin expozíciót megelőző normál éhomi szinteknél (< 1,016 mmol/l) észlelték, melyek e értékei magas szintre emelkedtek (≥ 1,467 mmol/l). Az olanzapin expozíciót megelőző határértéken g

l s

évő éhomi trigliceridszint (≥ 1,016 mmol/l< 1,467 mmol/l) magas szintre emelkedtek z (≥ 1,467 mmol/l). ű

n

1 t

5 Az olanzapin expozíciót megelőző normál éhomi koleszterin szint (< 4,39 mmol/l) magasra

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás egyéb, orvosilag jelentős következményei közé tartozik a delírium, konvulzió, coma, setleg neurolepti kus malignus szindróma, légzésdepresszió, aspiratio, hypertonia vagy hypotonia, szívritmuszavarok g(a túladagolások kevesebb, mint 2%ánál) és keringés és légzés leállás. Közöltek atális kimenetelt 450 móg akut túladagolása esetén is, azonban leírtak túlélést megközelítőleg 2 g

o g

rális olanzapin akut túladagyolását követően is.

sz

Kezelés e Az olanzapin specifikus antidotuma nremk ismert. Hánytatás nem javasolt. A túladagolás kezelésének szokásos eljárásai lehetnek indokoltak (gyéomormosás, aktív szén alkalmazása). Az aktív szén asználata az olanzapin biohasznosulását 50-6z0%-kal csökkentette.

m

A tüneti kezelést, valamint a vitális funkciók monitorozását a klinikai tünetek alapján kell végezni, beleértve a hypotonia és a keringésösszeomlás kezelését nés a légzés támogatását. Adrenalin, dopamin

v y

agy egyéb βreceptor stimuláló sympathomimetikum alkalma zása kerülendő, mivel ronthatják a

f f

ennálló hypotoniát. A cardiovascularis rendszer monitorozása sozükséges az esetleges ritmuszavarok észlelése érdekében. A szoros orvosi felügyeletet és a monitorozástr ag beteg felépüléséig kell folytatni.

a

5 lo

. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK m

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok a

Farmakoterápiás csoport: pszicholeptikumok, diazepinek, oxazepinek, tiazepinek és oxepoinek, TC kód N05AH03. a

Farmakodinámiás hatások li Az olanzapin antipszichotikus, antimániás és hangulatstabilizáló gyógyszer, amely számos e

n

receptorrendszeren keresztül fejti ki széles farmakológiai hatását. g

e

A preklinikai vizsgálatokban az olanzapin a szerotonin (5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6), a dopamin (D1, D2, é

D ly

3, D4, D5), az M1M5 kolinerg muszkarinreceptorok, továbbá az α1adrenerg és a H1hisztamin e receptorokhoz különböző mértékben kötődött (Ki;< 100 nM). E receptorkötődési profilnak

m m

egfelelően állati viselkedési vizsgálatokban 5HT, dopamin és kolinergantagonista hatásúnak

s e

bizonyult. In vitro és in vivo tesztekben az 5HT2 zerotonin receptorokhoz nagyobb affinitással g kötődött, mint a D2dopamin receptorokhoz. Az elektrofiziológiai vizsgálatok szerint az olanzapin sz szelektíven gátolta a mesolimbikus (A10) dopaminerg rendszert, míg csekély hatása volt a striatalis ű (A9) extrapiramidális rendszer motoros tevékenységére. Az olanzapin kisebb, catalepsiát még nem n

o t

kozó adagban (mely effektus a motoros mellékhatásokra utalna) alkalmazva csökkentette a kondícionált elkerülési viselkedésválaszt, mely az antipszichotikus aktivitás jelzője. Néhány más antipszichotikus szertől eltérően az olanzapin "anxiolytikus" tesztben növeli a válaszadást. Egészséges önkénteseknél egyszeri orális 10 mg adaggal végzett pozitronemissziós tomográfia (PET) vizsgálat során az olanzapin az 5HT2Aszerotonin receptorokhoz nagyobb affinitással kötődött, mint a D2dopamin receptorokhoz. Ezenfelül, a schizophreniás betegeknél végzett SPECT (egyfotonemissziós számítógépes tomográfia) vizsgálat kimutatta, hogy az olanzapinra reagáló betegeknél a striatalis D2dopamin receptorok gátlása kisebb mértékű volt, mint néhány egyéb antipszichotikumra és risperidonra reagáló betegnél, míg a receptorgátlás hasonló volt a klozapinra reagáló betegeknél. Klinikai hatásosság Kettő, két placebóval kontrollált vizsgálatban és kettő, három komparátorral kontrollált, összesen több mint 2900, mind pozitív, mind negatív tünetekkel bíró schizophreniás beteget bevonó klinikai vizsgálatban az olanzapinhoz mind a pozitív, mind a negatív tünetek vonatkozásában statisztikailag szignifikánsan nagyobb javulás társult. Egy multinacionális, kettősvak, összehasonlító vizsgálatban, amelybe schizophreniában, schizoaffektív és rokon természetű betegségekben szenvedő betegeket (n=1481) vontak be, akik különböző mértékben társuló depresszív tüneteket mutattak (a MontgomeryAsberg depressziós skálán a kiindulási érték 16,6 volt), a prospektív szekunder analízis a hangulati pontszámok statisztikailag

szignifikáns (p=0,001) javulását igazolta az olanzapin esetében (6,0), összehasonlítva a haloperidollal 3,1).

g

B y

ipoláris zavar mániás vóagy kevert epizódjában 3 hetes kezelést követően az olanzapin a placebónál

é g

s a valproinsav nátriumsójáynál (divalproex) hatékonyabbnak bizonyult a mániás tünetek csökkentésében. A mániás és dsepzresszív tünetek mérséklődésének arányát tekintve az olanzapin hatékonysága a 6. és 12. héten hasoenló volt a haloperidoléhoz. Lítiummal vagy valproáttal minimum 2 hétig kezelt betegeknél a terápia 10 rmkg olanzapinnal történő kiegészítése (az olanzapin lítiumal vagy valproáttal történő együttes adagolása) a méániás tüneteket jobban csökkentette, mint a lítium vagy alproát monoterápia a 6. hét után. z

m

Egy 12 hónapig tartó, kiújulást megelőző vizsgálatbané, melyben a bevont mániás epizódban lévő páciensek közül az olanzapinkezelés hatására remissióban került betegeket ezután olanzapin vagy

p y

laceboterápiára randomizálták, az olanzapin a placebóhoz ké pest statisztikailag szignifikánsan atékonyabb volt a bipoláris epizód visszatérését elsődleges végopontként tekintve. Az olanzapin a placebóhoz képest statisztikailag szignifikáns mértékben előnyösebrbg volt a mánia vagy a depressio kiújulását tekintve is. a

E m

gy második, 12 hónapig tartó, kiújulást megelőző vizsgálatban, melybe a bevonbt mániás epizódban lévő páciensek közül az olanzapin és lítium kombinált kezelés hatására remissióba akerült betegeket ezután olanzapin vagy lítium monoterápiára randomizálták, az olanzapin statisztikaila gh nem volt kevésbé hatásos, mint a lítium a bipoláris epizód visszatérését elsődleges végpontként tekointve olanzapin 30,0%, lítium 38,3%; p=0,055). a

Egy 18 hónapig tartó kombinációs terápiás vizsgálatban, melybe olanzapin és egy hangulatstabilizállói készítmény kombinációjával (lítiummal vagy valproáttal) egyensúlyba került, mániás vagy kevert e

n

epizódban lévő betegeket vontak be, az olanzapin hosszútávú együttes adása lítiummal vagy g alproáttal statisztikailag nem volt szignifikánsan hatásosabb a lítium vagy valproát monoterápiához d képest a bipoláris epizód kiújulásának késleltetésében, melyet a tüneti (diagnosztikus) kritériumok é zerint határoztak meg. e

G m

yermekek ontrollos hatásossági adatok serdülők körében (13-17 éves korban) rövid távú, schizophreniában g (6 hét) és bipoláris zavarhoz társuló mániában (3 hét) végzett vizsgálatokra korlátozódnak, a sz vizsgálatokba kevesebb, mint 200 serdülőt vontak be. Az olanzapint flexibilis adagolásban ű alkalmazták, 2,5 mg kezdeti adaggal és napi 20 mg-os adagig terjedően. Az olanzapinkezelés ideje n

a t

latt a serdülők súlygyarapodása szignifikáns mértékben nagyobb volt, mint a felnőtteké. Az éhomi teljes koleszterin, LDLkoleszterin, triglicerid és prolaktinszintek változásainak mértéke (lásd 4.4 és 4.8 pont) serdülőknél nagyobb volt, mint a felnőtteknél. Nincsenek kontrollos adatok a terápiás hatás fenntartására vagy a hosszú távú biztonságosságra vonatkozóan (lásd 4.4 és 4.8 pont). A hosszú távú biztonságosságra vonatkozó információ elsősorban nyílt, nem kontrollos adatokra korlátozódik.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az olanzapin szájban diszpergálódó tabletta biológiailag egyenértékű az olanzapin filmtablettával, ahhoz hasonló a felszívódás sebessége és mértéke. Az olanzapin szájban diszpergálódó tabletta az olanzapin filmtabletta alternatívájaként alkalmazható. Felszívódás Az olanzapin per os alkalmazást követően jól felszívódik, a plazmacsúcskoncentrációját a bevételt követő 58. órában éri el. Felszívódását az étkezés nem befolyásolja. A teljes per os alkalmazás biohasznosulása az intravénáséhoz képest nem ismeretes. Eloszlás A vérplazmában az (kb. 7-1000 ng/ml koncentrációig terjedő) olanzapin mintegy 93%-a fehérjékhez kötődött. Az olanzapin elsősorban albuminhoz és a savanyú α1-glikoproteinhez kötődik.

Biotranszformáció z olanzapin a m ájban konjugáció és oxidáció útján metabolizálódik. Fő keringő metabolitja, a 10-Nglukuronid származgék, nem jut át a véragy gáton. Metabolitjai, az N-dezmetil- és a 2-hidroximetil

s y

zármazékai, melyek a cóitokróm-P450-CYP1A2 és P450-CYP2D6 enzimek közreműködésével épződnek, állatkísérletekbeny szignifikánsan kisebb in vivo farmakológiai hatásúak, mint az olanzapin. A farmakológiai hatást nagyréssztz az anyavegyület fejti ki.

e

Elimináció rk Per os alkalmazást követően egészséges eégyénekben az olanzapin átlagos eliminációs felezési ideje és learance értéke a nemtől és az életkortól függzően változik.

m

Egészséges időskorú egyénekben (65 éves kor felett) aéz átlagos eliminációs felezési idő hosszabb volt (51,8 óra, míg a fiatalabbaknál 33,8 óra) és a clearance csnökkent (17,5 versus 18,2 l/óra). Az

i y

dőskorúaknál észlelt farmakokinetikai variabilitás a fiatalabb populáció határértékein belül van.

6 f

5 évesnél idősebb 44 schizophreniás beteg esetében az alkalmaozott 520 mg/nap adag olanzapin kapcsán megfigyelt nemkívánatos események nem különböztek a friagtalabb populációnál megfigyeltektől. a

N m

ők esetében a per os alkalmazott olanzapin átlagos eliminációs felezési ideje a bférfiakhoz képest kissé hosszabb volt (36,7 versus 32,3 óra) és a clearance csökkent (18,9 versus 27,3a l/óra). Azonban a női betegek esetén (n=467) 520 mg olanzapin szedésekor tapasztalt biztonságossági p rohfil hasonló volt a férfiakéhoz (n=869). o

V t

esekárosodás a Vesekárosodott betegekben (kreatinin clearance< 10 ml/perc) egészséges egyénekkel összehasonlítvlai az átlagos eliminációs felezési idők és a készítmény clearancee között nem volt szignifikáns különbség e

n

(37,7 versus 32,4 óra ill. 21,2 versus 25,0 l/óra). Az izotóppal jelölt olanzapinnak kb. 57%a jelenik g

m e

eg a vizeletben, főként metabolitok formájában. d

é

M ly

ájkárosodás e Egy, a beszűkült májműködés hatását értékelő kisméretű vizsgálatban, amelyben 6, klinikailag

j m

elentős (Childs Pugh A (n = 5) és B (n = 1)) cirrhosisban szenvedő beteg vett részt, azt találták, hogy

a e

májkárosodás csekély hatással van a szájon át alkalmazott olanzapin (egyszeri 2,5 – 7,5 mg dózis) g farmakokinetikájára. Egyhe és közepesen súlyos májműködési zavarban szenvedő betegeknél sz kismértékben növekedett a szisztémás clearance és rövidebb lett az eliminációs felezési idő, a ű májműködési zavar nélküli betegekhez képest (n = 3). Több dohányzó volt a cirrhosisban szenvedő n

b t

etegek között (4/6; 67%), mint a májműködési zavar nélküli csoportban (0/3; 0%). Dohányzás Nemdohányzó nőknél és férfiaknál az átlagos eliminációs felezési idő hosszabb volt és a clearance csökkent a dohányzókéhoz képest (38,6 versus 30,4 óra, illetve 18,6 versus 27,7 l/óra). Fiatalokban, férfiakban, illetve dohányzókban az olanzapin eliminációja gyorsabb az idősebbekhez, a nőkhöz, illetve a nemdohányzókhoz viszonyítva. Az életkor, a nem és a dohányzás azonban az egyéni különbségekhez képest csak csekély mértékben befolyásolja az olanzapin farmakokinetikáját. Kaukázusi, japán és kínai betegek vizsgálatakor a három populáció között nem találtak különbséget az olanzapin farmakokinetikájában. Gyermekek Serdülők (1317 éves korig): Az olanzapin farmakokinetikája hasonló serdülőkben és felnőttekben. A klinikai vizsgálatok során az átlagos olanzapin expozíció kb. 27%-kal magasabb volt serdülőkben. A serdülők és felnőttek közötti demográfiai különbségek közé tartozik, hogy a serdülőknek alacsonyabb a testsúlya és kevesebben dohányoztak közülük. Ezek a tényezők talán hozzájárulnak a serdülőkben észlelt magasabb átlagos expozícióhoz.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

g

Akut toxicitás (egyszeyri adag esetében) Az orális alkalmazást köóvető toxicitás jelei rágcsálóknál jellemzőek voltak a hatékony

n g

euroleptikumokéra: az aktivyitás csökkenése, coma, tremor, clonusos görcsök, salivatio és csökkent súlygyarapodás. A median letálsisz dózis kb. 210 mg/ttkg (egereknél) illetve 175 mg/ttkg (patkányoknál) volt. Kutyák esetébeen 100 mg/ttkg egyszeri per os adagot alkalmazva nem fordult elő mortalitás. A klinikai tünetek között sredkatio, ataxia, tremor, szapora szívműködés, nehézlégzés, miosis és anorexia szerepelt. Majmoknál 100 mgé/ttkgig terjedő egyszeri orális adagok kimerültséggel jártak, agasabb dózis esetén tudatzavart figyeltek mzeg.

m

Ismételt dózisú toxicitás é Egerekben végzett, 3 hónapig tartó, valamint patkányokbnan és kutyákban végzett, egy évig tartó

v y

izsgálatok során főként a központi idegrendszer depressziójá t, antikolinerg hatást és perifériás aematológiai eltéréseket észleltek. A kísérleti állatoknál a közpoonti idegrendszer depressziójához tolerancia fejlődött ki. Magas dózisoknál a növekedés paraméterei rcsgökkentek. Patkányoknál a magasabb prolaktinszint kapcsán reverzibilis ovarium és uterus súlycsöakkenést, valamint a vaginális pithelium és az emlőmirigy reverzibilis morfológiai változásait észlelték. m

Hematológiai toxicitás a Hematológiai parameterekre gyakorolt hatás mindegyik fajnál megfigyelhető volt, úg yhmint a keringő leukocyták dózistól függő csökkenése az egerekben és a keringő leukocyták nem specifikous sökkenése patkányokban; bár csontvelőt károsító cytotoxicitásra nem volt bizonyíték. Kutyákanál,

m t

elyeket 8 vagy 10 mg/kg/nap olanzapinnal kezeltek, reverzibilis neutropenia, thrombocytopeniaa vagy anaemia alakult ki (a teljes olanzapin adag [AUC] 1215ször nagyobb volt, mint az emberi li használat során alkalmazott 12 mg-os dózis esetében). Cytopeniás kutyákban a csontvelő ős és e

n

proliferáló sejtjeivel kapcsolatosan nem voltak mellékhatások. g

e

Reproduktív toxicitás é z olanzapinnak nem volt teratogén hatása. A sedatio befolyásolta a hím patkányok párosodását. e 1,1 mg/ttkg adagolás (a maximális humán adag háromszorosa) befolyásolta az oestrus ciklusát és

3 m

mg/ttkg (a maximális humán adag kilencszerese) patkányokban érintette a reprodukciós

p e

aramétereket. Olanzapinnal kezelt patkányok utódainál a magzati fejlődés lassúbb volt, és az utódok g aktivitása átmenetileg csökkent. sz

Mutagenitás n

A t

teljes körű standard tesztek során, melyek között szerepelt a bakterialis mutációs teszt és in vitro, valamint orális in vivo emlős tesztek is, az olanzapin nem bizonyult mutagénnek vagy clastogénnek. Karcinogenitás Az egereknél és patkányoknál végzett orális olanzapin vizsgálatok eredményei alapján a készítmény nem carcinogen.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mannit (E421) Mikrokristályos cellulóz Karmellóz-kalcium Szukralóz Magnéziumsztearát Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

.3 Felhasznál hatósági időtartam

g

2 y

év. ó

g

y

6.4 Különleges tárolási előísrázsok

e

Ez a gyógyszer nem igényel különlegresk tárolást.

é

.5 Csomagolás típusa és kiszerelése z

m

28 db, 56 db és 98 db szájban diszpergálódó tabletta aléumínium/alumínium buborékcsomagolásban és dobozban. n

y

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgaloomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések a

N m

incsenek különleges előírások. b

a

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA h

o

potex Europe B.V. a

B t

aarnsche Dijk 1 a 3741 LN Baarn li Hollandia e

n

g

8 e

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) d

é

U/1/10/635/008-009 e EU/1/10/635/017

m

9 e

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ g

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA sz

10.06.2010 n

t

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

g

Olanzapin Apotex 10y mg szájban diszpergálódó tabletta

sz

10 mg olanzapin szájban diszpergáelódó tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 péontban.

sz

3 ít

. GYÓGYSZERFORMA

é

Szájban diszpergálódó tabletta. n

y

Kerek, sárga, lapos, sugaras szélű tabletta, az egyik oldalán “APOo” a másik oldalán ’10’, felette ’OL’

j rg

elzéssel ellátva.

l

o

4. KLINIKAI JELLEMZŐK m

a

4.1 Terápiás javallatok h

o

F z

A t

z olanzapin schizophrenia kezelésére javallt. a

Azoknál a betegeknél, akik a kezdeti terápiára jól reagáltak, az olanzapin a klinikai javulás e

n

fenntartásában is hatékonynak bizonyult a fenntartó kezelés alatt. g

e

Az olanzapin közepes fokú, illetve súlyos mániás epizód kezelésére javallt. é

A e

a m

kik a mániás epizód során reagáltak az olanzapinkezelésre (lásd 5.1 pont).

e

g

4.2 Adagolás és alkalmazás sz

Felnőttek n chizophrenia: Az olanzapin ajánlott kezdő dózisa 10 mg/nap. Mániás epizód: kezdő dózis monoterápiában 15 mg/nap egyszeri adagban, vagy kombinált terápiában 10 mg/nap (lásd 5.1 pont). A visszaesés megelőzése bipoláris zavarban: Az ajánlott kezdő dózis 10 mg/nap. Azoknál a betegeknél, akik a mániás epizód kezelésére olanzapint kapnak, a visszaesés megelőzésére ugyanekkora dózissal a terápia folytatása javasolt. Ha egy újabb mániás, kevert vagy depresszív epizód lép fel, az olanzapin–kezelést folytatni kell (a dózis megfelelő kiválasztásával), a hangulati tüneteknek klinikailag megfelelő kiegészítő terápiával, ha klinikailag indokolt. Schizophrenia, mániás epizód és a bipoláris zavar kiújulásának megelőzésének kezelése során a napi adagot az egyéni klinikai kép alapján lehet módosítani az 520 mg/nap dózistartományban. Az ajánlott kezdő dózisnál nagyobb adagot csak a klinikai állapot megfelelő újraértékelése után tanácsos adni és rendszerint legalább 24 órás időközönként történjen. Az olanzapin étkezéstől függetlenül szedhető, mivel a táplálék nem befolyásolja a felszívódását. A kezelés befejezésekor megfontolandó az adagok fokozatos csökkentése. Az Olanzapin Apotex szájban diszpergálódó tablettát a szájba kell helyezni, ahol gyorsan szétoszlik a nyálban. Ezután a tabletta könnyen lenyelhető. A szájban diszpergálódó tablettát nehéz ép állapotban

eltávolítani a szájból. Mivel a szájban diszpergálódó tabletta törékeny, ezért célszerű azt a uborékfólia felny itása után azonnal bevenni. A másik lehetőség az, hogy közvetlenül a bevétel előtt egy egész pohár vízgben – vagy más megfelelő folyadékban (narancslé, almalé, tej vagy kávé) – eloldja. ó

g

y

Az olanzapin szájban diszpergáslózdó tabletta biológiailag egyenértékű az olanzapin filmtablettával, ahhoz hasonló a felszívódás sebesseége és mértéke. Az adagja és az adagolás gyakorisága megegyezik az olanzapin filmtablettáéval. Az olanrzkapin szájban diszpergálódó tabletta az olanzapin filmtabletta alternatívájaként alkalmazható. é

sz

S ít

peciális populációk m

é

Idősek n

A y

lacsonyabb kezdő dózis (5 mg/nap) általában nem szükséges , azonban 65 éves és idősebb betegek setében mérlegelendő, ha klinikai tényezők indokolják (lásd 4.4o pont).

Vese -és/vagy májkárosodás a lacsonyabb kezdő dózis (5 mg) alkalmazása mérlegelendő ilyen betegeknélm. Közepes fokú májelégtelenség (cirrhosis, ChildPugh stádium A vagy B) eseteiben a kezdő dózibs 5 mg legyen, amit csak kellő elővigyázatossággal ajánlott emelni. a

Dohányzók o kezdő dózist és a dózistartományt nem indokolt rutinszerűen módosítani a nemdohányzók easetén a

d t

ohányzókhoz képest. A dohányzás fokozhatja az olanzapin metabolizmusát. Klinikai ellenőrzés a javasolt, és szükség esetén megfontolható az olanzapin adagjának emelése (lásd 4.5 pont). li

e

n

Amennyiben egyszerre több tényező is jelen van, ami a metabolizmust lassíthatja (női nem, idős kor, g

n e

emdohányzás), alacsonyabb kezdő adagot tanácsos választani, és ezen betegeknél a dózis emelése d (amennyiben szükséges), óvatosságot igényel. é

A e

zon esetekben, amikor 2,5 mg-os dózisnövelés szükséges, akkor az Olanzapin Apotex filmtabletta

a m

lkalmazása javasolt.

e

g

(Lásd 4.5 és 5.2 pont) sz

Gyermekek n

A t

z olazapin nem javasolt gyermekek és 18 év alatti serdülők számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. Serdülő betegek bevonásával történt rövid ideig tartó vizsgálatokban nagyobb mértékű testtömeg-növekedést, lipidszint- és prolaktinszint-változásokat jelentettek, mint a felnőtt betegek vizsgálataiban (lásd 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Zárt zugú glaucoma ismert kockázata.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az antipszichotikus kezelés során a beteg klinikai állapotának javulása több naptól néhány hétig tarthat. Ezen időszak alatt a beteget szorosan ellenőrizni kell. Demenciával összefüggő pszichózis és/vagy viselkedési zavarok Az olanzapin alkalmazása a mortalitás növekedése, valamint a cerebrovascularis katasztrófa kockázata miatt demenciával összefüggő pszichózis és/vagy viselkedési zavarokban szenvedő betegeknél nem javasolt. A demenciával kapcsolatos pszichózisban és/vagy viselkedési zavarban szenvedő idős betegek (átlagos életkor 78 év) placebokontrollos (6-12 hét időtartamú) klinikai vizsgálatai során az

olanzapinnal kezelt betegek halálozásának incidenciája kétszer magasabb volt a placebóval kezelt etegekénél (sorre ndben: 3,5% vs. 1,5%). A halálozás magasabb incidenciája nem függött össze az olanzapin adagjávagl (az átlagos napi adag 4,4 mg) vagy a kezelés időtartamával. Azok a kockázati

t y

ényezők, amelyek ebbeón a betegpopulációban hajlamosíthatnak a mortalitás növekedésére, a övetkezők: >65 év feletti élyetkor, dysphagia, sedatio, alultápláltság és dehidráció, tüdőbetegségek (pl. pneumonia aspiratióval vagy ansézlkül) vagy benzodiazepinek egyidejű használata. Azonban az olanzapinnal kezelt betegek halálozeási incidenciája ezektől a kockázati tényezőktől függetlenül magasabb volt, mint a placebóval kezrelkt betegeké.

é

U s

gyanezen klinikai vizsgálatok során cerebrovzascularis nemkívánatos eseményeket jelentettek (pl.

s ít

troke, transiens ischaemiás attack), melyek közöttm halálos kimenetelűek is voltak. Az olanzapinnal kezelt betegeknél a cerebrovascularis nemkívánatos eséemények incidenciája háromszor magasabb volt, mint a placebóval kezelt betegeknél (sorrendben: 1,n3% vs 0,4%). Minden, olanzapinnal és

p y

lacebóval kezelt betegnél, akinél cerebrovascularis esemény jelentkezett, voltak előzetesen fennálló ockázati tényezők. A >75 év feletti életkor és a vascularis/keveort demencia – az olanzapinkezelés tekintetében – a cerebrovascularis nemkívánatos események szemprogntjából kockázati tényezőknek bizonyultak. Az olanzapin hatásossága nem volt bizonyított ezekben a avizsgálatokban.

P m

arkinson-kór b Parkinsonkóros betegeknél a dopaminagonista kiváltotta pszichózis kezelésére az oalanzapin alkalmazása nem javasolt. A klinikai vizsgálatok során nagyon gyakran jelezték a Par khinsonkór tünetegyüttesének és a hallucinációknak a romlását, gyakrabban, mint placebokezelés meollett lásd 4.8 pont), és a pszichotikus tünetek kezelésében az olanzapin nem volt hatékonyabb a a

p t

lacebónál. Ezekben a vizsgálatokban kezdeti követelmény volt, hogy a betegek állapota a Parkinason elleni (dopaminagonista) gyógyszerek legalacsonyabb hatékony adagja mellett stabil legyen, és az li egész vizsgálat során ugyanazokat a Parkinson elleni gyógyszereket és adagolásokat kapják. Az e

n

olanzapinkezelést napi 2,5 mg-os adaggal kezdték és a vizsgáló megítélése alapján legfeljebb napi g

1 e

5 mg-os adagig titrálták. d

é

N ly

eurolepticus malignus syndroma (NMS) e Az NMS egy potenciálisan életveszélyes állapot, melyet a neuroleptikumok alkalmazásával

k m

apcsolatban írtak le. NMS előfordulását ritkán olanzapinkezelés kapcsán is jelentettek. Az NMS

k e

linikai jelei: hyperpyrexia, izomrigiditás, megváltozott tudatállapot és a vegetatív instabilitás jelei g (szabálytalan pulzus vagy ingadozó vérnyomás, tachycardia, verejtékezés és cardialis dysrhythmia). A sz további jelek közé tartozhat az emelkedett kreatinfoszfokináz szint, a myoglobinuria (rhabdomyolysis) ű és az akut veseelégtelenség. NMSra jellemző jelek és tünetek észlelésekor, illetve ismeretlen eredetű, n

a t

z NMS klinikai megnyilvánulásai nélkül fennálló magas láz esetén minden neuroleptikumnak, köztük az olanzapinnak az adagolását is fel kell függeszteni. Hyperglykaemia és diabetes Nem gyakran beszámoltak hyperglykaemiáról és/vagy diabetes kialakulásáról vagy exacerbatiójáról, amely esetenként ketoacidosissal vagy kómával szövődött és néhány esetben halállal végződött (lásd 4.8 pont). Néhányszor beszámoltak ezt megelőző testsúlynövekedésről, ami hajlamosító tényező lehet. Megfelelő klinikai ellenőrzés ajánlott az antipszichotikumokra vonatkozó irányelvek szerint, pl. a vércukorszint mérése a kezelés megkezdése előtt, 12 héttel az olanzapin-kezelés megkezdése után és azt követően évente. Antipszichotikus hatású gyógyszerekkel (beleértve az Olanzapin Apotexet) kezelt betegeknél figyelni kell a hyperglykaemia okozta panaszokat és tüneteket (mint a polydipsia, polyuria, polyphagia és gyengeség), és a diabeteses betegeket, illetve a diabetes kockázati tényezőivel rendelkező betegeket rendszeresen ellenőrizni kell, hogy vércukorszint szabályozásuk nem rosszabbodotte. Rendszeresen ellenőrizni kell a testtömeget, pl. a kezelés megkezdése előtt, 4, 8 és 12 héttel az olanzapin-kezelés megkezdése után és azt követően negyedévente. Lipidszintek változásai

Placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a lipidszintek nemkívánatos változásait észlelték az lanzapinnal keze lt betegeknél (lásd 4.8 pont). A lipidszintek változásait klinikailag megfelelő módon kell kezelni, különögsen a dyslipidaemiás betegeknél és a lipidanyagcserezavar kockázati tényezőivel

r y

endelkező betegeknél. óAntipszichotikus hatású gyógyszerekkel kezelt betegeknél (beleértve az

O g

lanzapin Apotexet) az antipyszichotikumokra vonatkozó irányelveknek megfelelően rendszeresen ellenőrizni kell a lipidszintekets, pzl. a kezelés megkezdése előtt, 12 héttel az olanzapin-kezelés megkezdése után és azt követően 5e évente.

Antikolinerg hatás é

M s

íg az olanzapin in vitro antikolinerg hatást mzutatott, a klinikai vizsgálatok során szerzett

t ít

apasztalatok szerint az ezzel összefüggő eseményemk incidenciája alacsony volt. Mindazonáltal, mivel kísérőbetegségekben szenvedő betegek olanzapinkezeléésével kapcsolatban kevés a klinikai tapasztalat, ezért óvatosság szükséges prostata hypertrophiában, paranlytikus ileusban és hasonló állapotokban.

y

Májműködés o Gyakran megfigyelték a hepatikus aminotranszferázok, ALT, ASTr ágtmeneti, tünetmentes megemelkedését, különösen a kezelés kezdetén. a z olyan betegeknél, akiknél az ALT és/vagy az AST emelkedett, akiknél a mmájkárosodás okozta panaszok és tünetek jelentkeznek, akiknél a máj korlátozott funkcionális rezervkbapacitásával járó állapot áll fenn, és az olyan betegeknél, akiket potenciálisan hepatotoxikus gyógyszaerekkel kezeltek, elővigyázatosság szükséges és kontrollvizsgálat elvégzéséről kell gondoskodni. . Ame nhnyiben hepatitis igazolható (beleértve a hepatocelluláris, cholestasissal kísért vagy kevert típusú o

m z

ájkárosodást), az olanzapinkezelést abba kell hagyni. a

Neutropenia li Elővigyázatosság szükséges a következő esetekben: bármely okból kialakult leukopenia és/vagy e

n

neutropenia, ismerten neutropeniát okozó gyógyszeres kezelés, gyógyszer által kiváltott g

c e

sontvelődepresszió/toxicitás a kórelőzményben, társbetegség által kiváltott csontvelődepresszió, d sugár vagy kemoterápia, hypereosinophiliával járó vagy myeloproliferativ kórképek. Olanzapin és é alproát együttes alkalmazásakor gyakran írtak le neutropéniát (lásd 4.8 pont). e

A m

kezelés abbahagyása

A e

z olanzapinkezelés hirtelen leállítását követően nagyon ritkán (≥ 0,01% és < 0,1%) a következő akut g tünetekről számoltak be: verejtékezés, álmatlanság, tremor, nyugtalanság, hányinger vagy hányás. sz

QT szakasz n

K t

linikai vizsgálatokban jelentős QTc megnyúlás (Fridericia szerinti QT korrekció [QTcF] ≥ 500 millisecundum [msec] bármikor a vizsgálat során, azoknál a betegeknél, akiknél a kiinduláskor a QTcF< 500 msec volt) nem gyakran (0,1%1%) fordult elő az olanzapinnal kezelt betegeknél, és a társuló cardialis eseményekben nem volt szignifikáns eltérés a placebocsoporthoz képest. Azonban kellő körültekintés szükséges, ha az olanzapint egyéb QTc-megnyúlást okozó gyógyszerrel adják együtt, különösen idős korban, valamint veleszületett hosszú QT-szindrómás betegeknél, pangásos szívelégtelenségben, szívizom hypertrophiában, hypokalaemiában vagy hypomagnesaemiában. Thromboembolisatio Az olanzapinkezelés és a vénás thromboembolisatio (VTE) időbeni összefüggéséről nem gyakran (≥ 0.1% és < 1%) beszámoltak. A vénás thromboembolisatio és az olanzapinkezelés között oki összefüggést nem állapítottak meg. Mindazonáltal, mivel a schizophreniában szenvedő betegeknél gyakran észlelhetők a vénás thromboembolisatio szerzett kockázati tényezői, a vénás thromboembolisatio minden lehetséges rizikófaktorát (pl. a betegek immobilizációját) azonosítani kell, és preventív lépéseket kell tenni. Általános központi idegrendszeri hatás Az olanzapin központi idegrendszeri hatásai miatt a centrálisan ható egyéb gyógyszerekkel és alkohollal való együttes adásakor óvatosság szükséges. Az olanzapin in vitro mutatott dopaminantagonista hatása miatt antagonizálhatja a direkt vagy indirekt dopaminagonisták hatását.

Görcsrohamok lanzapint csak k ellő körültekintéssel szabad alkalmazni olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében görcsroham vagy a göyrcsküszöböt csökkentő tényezők szerepelnek. Olanzapinnal kezelt betegeknél nem gyakran leírták görócsrohamok előfordulását. A legtöbb ilyen esetben szerepelt az anamnézisben

g g

örcsroham vagy annak rizikyófaktorai.

sz

Tardiv dyskinesia e Az egy évig vagy ennél rövidebb ideirg ktartó összehasonlító vizsgálatokban olanzapin esetében a kezelés során kialakuló dyskinesia incidenéciája statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt.

M s

indazonáltal, hosszan tartó expozíció során za tardiv dyskinesia kialakulásának kockázata növekszik, zért a tardiv dyskinesia jeleinek vagy tüneteinek émszlelése esetén mérlegelni kell az olanzapin adagjának csökkentését vagy a kezelés abbahagyását. Aé terápia megszüntetése után ezek a tünetek átmenetileg súlyosbodhatnak, vagy éppenséggel csak utánna jelentkezhetnek.

y

Orthostaticus hypotonia o Orthostaticus hypotoniát észleltek ritkán idős betegeknél az olanzarpignnal végzett klinikai vizsgálatok során. 65 éves kor feletti betegeknél a vérnyomás rendszeres ellenőrzésae javasolt.

H m

irtelen szívhalál b Az olanzapin forgalomba hozatalát követő jelentésekben hirtelen haláleseteket írtaka le az olanzapint alkalmazó betegeknél. Egy retrospektív obszervációs kohorsz vizsgálatban az olanzap ihnnal kezelt betegeknél megközelítőleg kétszeres volt a feltételezett hirtelen szívhalál kockázata azokhooz a etegekhez képest, akik nem szedtek antipszichotikumokat. A vizsgálatban az olanzapin kockaázata asonló volt egy összesített elemzésben szereplő, atípusos antipszichotikumok kockázatához. a

Gyermekek e

n

Az olanzapin alkalmazása nem javallt gyermekeknél és 18 éves kor alatti serdülőknél. 1317 éves g

b e

etegeket bevonó vizsgálatok során többféle mellékhatást jelentettek, beleértve a hízást, változásokat a d metabolikus paraméterekben és a prolaktinszintek emelkedéseit (lásd 4.8 és 5.1 pont). é

4 e

.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

m

I e

nterakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. g

sz

Az olanzapin hatását befolyásoló potenciális interakciók ű Az olanzapin a CYP1A2n keresztül metabolizálódik, ezért olyan vegyületek, melyek kifejezetten ezt n

a t

z izoenzimet indukálják vagy gátolják, befolyásolhatják az olanzapin farmakokinetikáját. CYP1A2 indukció Dohányzás, valamint karbamazepinkezelés fokozhatja az olanzapin metabolizmusát, ami csökkent olanzapinkoncentrációhoz vezethet. Csak enyhe, illetve közepes mértékű olanzapin clearance növekedést észleltek. Ennek klinikai következményei valószínűleg nem jelentősek, de javasolt a klinikai monitorozás, és szükség esetén megfontolandó az olanzapin adag emelése (lásd 4.2 pont). CYP1A2 gátlás A fluvoxamin, ami specifikus CYP1A2 inhibitor, szignifikánsan gátolja az olanzapin metabolizmusát. Fluvoxamin alkalmazását követően az olanzapin Cmax értéke nemdohányzó nőknél átlagosan 54%-kal, dohányzó férfiaknál 77%-kal nőtt. Az olanzapin AUC értékének átlagos növekedése sorrendben 52%, ill. 108% volt. Fluvoxamint vagy bármely más CYP1A2 aktivitást gátló szert, pl. ciprofloxacint szedő betegeknél megfontolandó az alacsonyabb kezdő olanzapin dózis alkalmazása. Amennyiben CYP1A2 inhibitor kezelést kezdenek a betegnél, mérlegelni kell az olanzapin adagjának csökkentését. Csökkent biohasznosulás Az aktív szén 50-60%-kal csökkenti a per os alkalmazott olanzapin biohasznosulását, ezért az olanzapin bevétele előtt vagy után legalább 2 órával kell alkalmazni.

A CYP2D6 inhibitor hatású fluoxetin, valamint savközömbösítők (alumínium, magnézium) vagy

c A

imetidin egyszer i adagja nem befolyásolták jelentősen az olanzapin farmakokinetikáját.

g

A y

z olanzapin lehetségesó hatása egyéb gyógyszerekre z olanzapin antagonizálhatjya a direkt és indirekt dopaminagonisták hatását.

sz

Az olanzapin in vitro nem gátolja ae fő CYP450 izoenzimeket (pl. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Így különösebb interakció nem várható, armkit az in vivo vizsgálatok is igazoltak, melyek során az olanzapin nem befolyásolja a triciklikus aéntidepresszánsok (melyek főként a CYP2D6on keresztül etabolizálódnak), a warfarin (CYP2C9), a tezofillin (CYP1A2) és a diazepám (CYP3A4 és 2C19) etabolizmusát. m

é

Az olanzapin lítiummal vagy biperidennel való együttadáns esetén nem írtak le interakciót.

y

A valproát plazmaszintjének monitorozásakor észlelt adatok nemo utalnak arra, hogy egyidejű olanzapinkezelés bevezetése után a valproát adagját módosítani kelrlegne.

a

Á lo

ltalános központi idegrendszeri hatás m Óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik alkoholt fogyasztanak vagy olyabn gyógyszereket kapnak, melyek a központi idegrendszer depresszióját válthatják ki. a Demenciában szenvedő Parkinsonkóros betegeknél az olanzapin egyidejű alkalmazás a hParkinsonkór elleni gyógyszerekkel nem javasolt (lásd 4.4 pont). o

Q t

Tc szakasz a Óvatosság szükséges, ha az olanzapint olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyekről ismertl,i hogy a QTc-szakasz megnyúlását okozzák (lásd 4.4 pont). e

n

4 e

.6 Termékenység, terhesség és szoptatás d

é

T ly

erhesség e Terhes nőknél nem végeztek célzott és megfelelően kontrollált klinikai vizsgálatokat. Amennyiben az lanzapinnal kezelt beteg a terápia ideje alatt terhes lesz vagy terhességet tervez, értesítse

k e

ezelőorvosát. Mindazonáltal, mivel a humán tapasztalat korlátozott, terhesség alatt az olanzapin csak g akkor alkalmazható, ha a lehetséges előny indokolja a magzat lehetséges kockázatát. sz

Azoknál az újszülötteknél, akik a terhesség harmadik trimeszterében antipszichotikumok szedésének n

( t

beleértve az olanzapint) voltak kitéve, születésük után fennáll a mellékhatások (pl. extrapiramidális és/vagy elvonási tünetek) jelentkezésének kockázata, amelyek változó súlyosságúak és időtartamúak lehetnek. Beszámoltak izgatottság, izomtónus fokozódás, izomtónus csökkenés, remegés, aluszékonyság, légzési elégtelenség vagy táplálási zavarok előfordulásáról. Ezért az újszülötteket szoros megfigyelés alatt kell tartani. Szoptatás Egészséges szoptató nőkön végzett klinikai vizsgálatban az olanzapin kiválasztódott az anyatejbe. A becslések szerint a csecsemők átlagos expozíciója (mg/kg) steady state állapotban az anya olanzapin adagjának (mg/kg) 1,8%a volt. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne szoptassák a csecsemőt, ha olanzapint szednek. Termékenység A termékenységre gyakorolt hatások nem ismertek (lásd 5.3 pontban a preklinikai információt).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

g

A biztonságossági proyfil összefoglalása Felnőttek ó klinikai vizsgálatok során yaz olanzapin alkalmazásával kapcsolatosan megfigyelt leggyakoribb (a betegek ≥ 1%ánál észlelt) melléskzhatás az aluszékonyság, súlygyarapodás, eosinophilia, prolaktin, koleszterin, vércukor és trigliceridsezintek emelkedése (lásd 4.4 pont), glucosuria, étvágyfokozódás, szédülés, akathisia, parkinsonismus, lreukkopenia, neutropenia (lásd 4.4 pont), dyskinesia, orthostaticus hypotonia, antikolinerg hatások, a hepatikéus aminotranszferázok átmeneti, tünetmentes emelkedése lásd 4.4 pont), kiütés, gyengeség, fáradtság, lzáz, arthralgia, emelkedett alkalikus foszfatázszint, magas

g ít

amma-glutamiltranszferázszint, magas húgysavszmint, magas kreatinin-foszfokinázszint és oedema volt. é

n

A y

mellékhatások táblázatos összefoglalása következő táblázat a spontán jelentésekből származó és a kliniokai vizsgálatok során észlelt

m r

ellékhatásokat és laboratóriumi vizsgálati eredményeit sorolja fel. gAz egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülneak megadásra. A felsorolt

g lo

yakorisági kategóriák meghatározása a következő: m

a

o

e

n

g

e

é

e

m

e

g

sz

n

t

Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), ngem

y

gyakori (≥1/1000 – ó

g

<1/100), ritka y (≥1/10 000 – <1/1000), sz nagyon ritka e (<1/10 000), nem rk ismert (a rendelkezésre é

á s

lló adatokból nem zí állapítható tm

meg).Nagyon gyakori é

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünentek

y

Eosinophilia f Thrombocytopeni L 10 o 11 eukopenia a 10 r Neutropenia g

a

Immunrendszeri betegségek és tünetek l

11 o Túlérzékenység m

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek b

T 1 a 12 esttömeg-növekedés Koleszterinszint Diabetes kialakulása Hypoth ermia e 2,3 h melkedése vagy exacerbatiója, o Vércukorszintek esetenként z e 4 a melkedése ketoacidosissal vagy t Trigliceridszint kómával szövődve, a e 2,5 li melkedése beleértve néhány e Glucosuria halállal végződő esetet n É 11 g tvágyfokozódás (lásd 4.4 pont) e

Idegrendszeri betegségek és tünetek d

A é

luszékonyság Szédülés Görcsrohamok, Neuroleptikus l

6 y

Akathisia amelyek kapcsán a malignus e P 6 arkinsonismus legtöbb esetben az szindróma (lásd m 6 12 Dyskinesia anamnézisben szereplő 4.4 pont) e görcsrohamról vagy a g

A s

görcsrohamok kezelés z kockázati tényezőiről eállítását követő n 11 7, 12 számoltak be tünetek t

11 Tardiv dyskinesia 9

11 szindróma

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Bradycardia	Kamrai
QTc-megnyúlás (lásd	tachycardia/fibrill
4.4 pont)	áció, hirtelen

bekövetkező halál 11 (lásd 4.4 pont)

Érbetegségek és tünetek

Orthostatikus Thromboembolia 10 hypotonia (beleértve a pulmonalis emboliát és mélyvénás

thrombosist is) (lásd

A 4

.4 pont)

g

Légzőrendszeri, melylkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

ó 9 Orrvérzés

g

Emésztőrendszeri betegségyek és tünetek

s 9 11 Enyhe,z átmeneti Hasi distensio Pancreatitis antikolineerg hatások Fokozott beleértve a k nyálelválasztás

s é

zékrekedést és s szájszárazságot zí

t

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek m

Hepatikus é Hepatitis aminotranszferázok n (beleértve a

( y

ALT, AST) f hepatocelluláris, aktivitásának átmeneti, o cholestasissal

t rg

ünetmentes a kísért vagy kevert emelkedése, leginkább lo típusú 11 a kezelés elején (lásd mmájkárosodást) 4.4 pont) b

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei a

Kiütés Fényérzékenységi o Eozinofíliával reakció z és szisztémás

a t

Hajhullás t ünetekkel ajáró gyógeyszerrea kció n

( g

DRESS- e szindróma) d

é

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei ly

9 11 Arthralgia Rhabdomyolysis e

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek m

Vizelet inkontinencia e Vizeletretenció g

N sz

ehezebben induló ű 11 vizeletürítés n

A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek t

Újszülöttkori gyógyszerme gvonási szindróma (lásd 4.6 pont)

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

12 Erectilis dysfunctio Amenorrohea Priapismus

férfiaknál	Emlők
Csökkent libido-	megnagyobbodása
férfiaknál és nőknél	Galactorrhoea nőknél

Gynaecomastia/emlők megnagyobbodása férfiaknál

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyengeség Fáradtság Oedema 10 Láz

Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

melkedett Alkalikus foszfatáz Összbilirubinszint p 8 g 10 rolaktinszintek y emelkedése emelkedése óMagas kreating 11 fosyzfokinázszint Magass zgammaglutamilteranszferáz- 10 r szint k M é 10 agas húgysavszsint

zí

tm

1 Klinikailag jelentős súlygyarapodást figyeltek meg méinden kiindulási testtömeg index (BMI) kategóriában. Rövid távú kezelést követően (medián időtnartam 47 nap) az olanzapinexpozíciót

m y

egelőző testtömeg ≥ 7%os növekedése nagyon gyakori (22,2 %f), ≥ 15%os növekedése gyakori (4,2%) és ≥ 25%os növekedése nem gyakori (0,8%) volt. Hosszúotávú (legalább 48 hetes) expozíció

e rg

setén nagyon gyakori volt a betegek expozíciót megelőző testtömegénaek ≥ 7%, ≥ 15% és ≥ 25%os növekedése (64,4%, 31,7% illetve 12,3%). lo

m

a h

nyagcsere zavarára utaló lelet. o

z

é li

homi koleszterinszint (≥ 5,17< 6,2 mmol/l) magas szintre emelkedése (≥ 6,2 mmol/l) nagyon gyakori e volt. n

g

4 e

Az olanzapin expozíciót megelőző normál éhomi szinteknél (< 5,56 mmol/l) észlelték, melyek értékei d magas szintre emelkedtek (≥ 7 mmol/l). Az olanzapin expozíciót megelőző határértéken lévő éhomi é vércukorszint (≥ 5,56< 7 mmol/l) magas szintre emelkedése (≥ 7 mmol/l) nagyon gyakori volt. e

m

5 Az olanzapin expozíciót megelőző normál éhomi szinteknél (< 1,69 mmol/l) észlelték, melyek

e

értékei magas szintre emelkedtek (≥ 2,26 mmol/l). Az olanzapin expozíciót megelőző határértéken g

l s

évő éhomi trigliceridszint (≥ 1,69 mmol/l< 2,26 mmol/l) magas szintre emelkedése (≥ 2,26 mmol/l) z nagyon gyakori volt. ű

n

6 t

y

e

m

L y

a

n

f e

é

f e

v t

s y

é

I r

N

agyon gyakori: Emelkedett hepatikus aminotranszferázaktivitás (ALT/AST; lásd 4.4 hpont).

L o

aboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei z Nagyon gyakori: Összbilirubinszint csökkenése, emelkedett GGTaktivitás, emelkedett a p 16 ta rolaktinszintek . l

e

1 n

3 g Rövid távú kezelést követően (medián időtartam 22 nap) az olanzapinexpozíciót megelőző e testtömeg ≥ 7%os növekedése nagyon gyakori (40,6%), ≥ 15%os növekedése gyakori (7,1%) és d ≥ 25%os növekedése nem gyakori (2,5%) volt. Hosszútávú (legalább 24 hetes) expozíció esetén a é etegek 89,4%ánál nőtt az expozíciót megelőző testtömeg ≥ 7%-kal, 55,3%-nál nőtt az expozíciót e megelőző testtömeg ≥ 15%-kal és 29,1%-nál nőtt az expozíciót megelőző testtömeg ≥ 25%-kal. m

e

14 Az olanzapin expozíciót megelőző normál éhomi szinteknél (< 1,016 mmol/l) észlelték, melyek g rtékei magas szintre emelkedtek (≥ 1,467 mmol/l). Az olanzapin expozíciót megelőző határértéken z lévő éhomi trigliceridszint (≥ 1,016 mmol/l< 1,467 mmol/l) magas szintre emelkedtek ű

( n

≥ 1,467 mmol/l). t 15 Az olanzapin expozíciót megelőző normál éhomi koleszterin szint (< 4,39 mmol/l) magasra

4.9 Túladagolás

o g

rális olanzapin akut túladagyolását követően is.

sz

m

v y

agy egyéb βreceptor stimuláló sympathomimetikum alkalma zása kerülendő, mivel ronthatják a

f f

a

5 lo

. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK m

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok a

Farmakoterápiás csoport: pszicholeptikumok, diazepinek, oxazepinek, tiazepinek és oxepoinek, TC kód N05AH03. a

Farmakodinámiás hatások li Az olanzapin antipszichotikus, antimániás és hangulatstabilizáló gyógyszer, amely számos e

n

receptorrendszeren keresztül fejti ki széles farmakológiai hatását. g

e

A preklinikai vizsgálatokban az olanzapin a szerotonin (5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6), a dopamin (D1, D2, é

D ly

3, D4, D5), az M1M5 kolinerg muszkarinreceptorok, továbbá az α1adrenerg és a H1hisztamin e receptorokhoz különböző mértékben kötődött (Ki;< 100 nM). E receptorkötődési profilnak

m m

egfelelően állati viselkedési vizsgálatokban 5HT, dopamin és kolinergantagonista hatásúnak

s e

o t

szignifikáns (p=0,001) javulását igazolta az olanzapin esetében (6,0), összehasonlítva a haloperidollal 3,1).

g

B y

ipoláris zavar mániás vóagy kevert epizódjában 3 hetes kezelést követően az olanzapin a placebónál

é g

m

p y

E m

n

G m

a t

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

s y

e

Elimináció rk Per os alkalmazást követően egészséges eégyénekben az olanzapin átlagos eliminációs felezési ideje és learance értéke a nemtől és az életkortól függzően változik.

m

i y

dőskorúaknál észlelt farmakokinetikai variabilitás a fiatalabb populáció határértékein belül van.

6 f

N m

V t

n

(37,7 versus 32,4 óra ill. 21,2 versus 25,0 l/óra). Az izotóppal jelölt olanzapinnak kb. 57%a jelenik g

m e

eg a vizeletben, főként metabolitok formájában. d

é

M ly

ájkárosodás e Egy, a beszűkült májműködés hatását értékelő kisméretű vizsgálatban, amelyben 6, klinikailag

j m

elentős (Childs Pugh A (n = 5) és B (n = 1)) cirrhosisban szenvedő beteg vett részt, azt találták, hogy

a e

b t

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

g

Akut toxicitás (egyszeyri adag esetében) Az orális alkalmazást köóvető toxicitás jelei rágcsálóknál jellemzőek voltak a hatékony

n g

m

Ismételt dózisú toxicitás é Egerekben végzett, 3 hónapig tartó, valamint patkányokbnan és kutyákban végzett, egy évig tartó

v y

m t

n

proliferáló sejtjeivel kapcsolatosan nem voltak mellékhatások. g

e

3 m

mg/ttkg (a maximális humán adag kilencszerese) patkányokban érintette a reprodukciós

p e

aramétereket. Olanzapinnal kezelt patkányok utódainál a magzati fejlődés lassúbb volt, és az utódok g aktivitása átmenetileg csökkent. sz

Mutagenitás n

A t

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mannit (E421) Mikrokristályos cellulóz Karmellóz-kalcium Szukralóz Magnéziumsztearát Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

.3 Felhasznál hatósági időtartam

g

2 y

év. ó

g

y

6.4 Különleges tárolási előísrázsok

e

Ez a gyógyszer nem igényel különlegresk tárolást.

é

.5 Csomagolás típusa és kiszerelése z

m

28 db, 56 db és 98 db szájban diszpergálódó tabletta aléumínium/alumínium buborékcsomagolásban és dobozban n

y

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgaloomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések a

N m

incsenek különleges előírások. b

a

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA h

o

potex Europe B.V. a

B t

aarnsche Dijk 1 a 3741 LN Baarn li Hollandia e

n

g

8 e

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) d

é

U/1/10/635/010-011 e EU/1/10/635/018

m

9 e

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ g

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA sz

10.06.2010 n

t

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

g

Olanzapin Apotex 15y mg szájban diszpergálódó tabletta

g

y

e

15 mg olanzapin szájban diszpergálódrók tablettánként.

é

A s

m

é

y

erek, sárga, lapos, sugaras szélű tabletta, az egyik oldalán “APO” a máslik oldalán ’15’, felette ’OL’

a

4. KLINIKAI JELLEMZŐK o

4 t

Felnőttek e

n

Az olanzapin schizophrenia kezelésére javallt. g

e

Azoknál a betegeknél, akik a kezdeti terápiára jól reagáltak, az olanzapin a klinikai javulás é enntartásában is hatékonynak bizonyult a fenntartó kezelés alatt. e

A m

e

g

Az olanzapin a visszaesés megelőzésére is javallt azoknál a bipoláris zavarban szenvedő betegeknél, sz akik a mániás epizód során reagáltak az olanzapinkezelésre (lásd 5.1 pont). ű

n

4 t

.2 Adagolás és alkalmazás

Felnőttek

z Olanzapin Apo tex szájban diszpergálódó tablettát a szájba kell helyezni, ahol gyorsan szétoszlik a nyálban. Ezután a tgabletta könnyen lenyelhető. A szájban diszpergálódó tablettát nehéz ép állapotban

e y

ltávolítani a szájból. Móivel a szájban diszpergálódó tabletta törékeny, ezért célszerű azt a uborékfólia felnyitása után yazonnal bevenni. A másik lehetőség az, hogy közvetlenül a bevétel előtt egy egész pohár vízben – vagy smzás megfelelő folyadékban (narancslé, almalé, tej vagy kávé) – feloldja. e

Az olanzapin szájban diszpergálódó tableétta biológiailag egyenértékű az olanzapin filmtablettával, hhoz hasonló a felszívódás sebessége és mértzéke. Az adagja és az adagolás gyakorisága megegyezik z olanzapin filmtablettáéval. Az olanzapin szájbanm diszpergálódó tabletta az olanzapin filmtabletta alternatívájaként alkalmazható. é

n

S y

peciális populációk

Idősek rg Alacsonyabb kezdő dózis (5 mg/nap) általában nem szükséges, azonbaan 65 éves és idősebb betegek setében mérlegelendő, ha klinikai tényezők indokolják (lásd 4.4 pont). m

Vese- és/vagy májkárosodás a Alacsonyabb kezdő dózis (5 mg) alkalmazása mérlegelendő ilyen betegeknél. Közepe sh fokú májelégtelenség (cirrhosis, ChildPugh stádium A vagy B) eseteiben a kezdő dózis 5 mg leogyen, amit sak kellő elővigyázatossággal ajánlott emelni. a

Dohányzók li A kezdő dózist és a dózistartományt nem indokolt rutinszerűen módosítani a nemdohányzók esetén a e

n

dohányzókhoz képest. A dohányzás fokozhatja az olanzapin metabolizmusát. Klinikai ellenőrzés g

j e

avasolt, és szükség esetén megfontolható az olanzapin adagjának emelése (lásd 4.5 pont). d

é

mennyiben egyszerre több tényező is jelen van, ami a metabolizmust lassíthatja (női nem, idős kor, e nemdohányzás), alacsonyabb kezdő adagot tanácsos választani, és ezen betegeknél a dózis emelése

( m

amennyiben szükséges), óvatosságot igényel.

e

g

Azon esetekben, amikor 2,5 mg-os dózisnövelés szükséges, akkor az Olanzapin Apotex filmtabletta sz alkalmazása javasolt. ű

n

( t

Lásd 4.5 és 5.2 pont) Gyermekek

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Zárt zugú glaucoma ismert kockázata.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az antipszichotikus kezelés során a beteg klinikai állapotának javulása több naptól néhány hétig tarthat. Ezen időszak alatt a beteget szorosan ellenőrizni kell.

D A

emenciával össz efüggő pszichózis és/vagy viselkedési zavarok Az olanzapin alkalmgazása a mortalitás növekedése, valamint a cerebrovascularis katasztrófa kockázata

m y

iatt demenciával összeófüggő pszichózis és/vagy viselkedési zavarokban szenvedő betegeknél nem

j g

avasolt. A demenciával kapcysolatos pszichózisban és/vagy viselkedési zavarban szenvedő idős betegek (átlagos életkor 78 év) splzacebokontrollos (6-12 hét időtartamú) klinikai vizsgálatai során az olanzapinnal kezelt betegek halálozeásának incidenciája kétszer magasabb volt a placebóval kezelt betegekénél (sorrendben: 3,5% vs. 1,5r%k). A halálozás magasabb incidenciája nem függött össze az olanzapin adagjával (az átlagos napi adagé 4,4 mg) vagy a kezelés időtartamával. Azok a kockázati

t s

ényezők, amelyek ebben a betegpopulációbanz hajlamosíthatnak a mortalitás növekedésére, a övetkezők: >65 év feletti életkor, dysphagia, sedamtio, alultápláltság és dehidráció, tüdőbetegségek (pl. pneumonia aspiratióval vagy anélkül) vagy benzodiazeépinek egyidejű használata. Azonban az olanzapinnal kezelt betegek halálozási incidenciája ezektnől a kockázati tényezőktől függetlenül

m y

agasabb volt, mint a placebóval kezelt betegeké.

Ugyanezen klinikai vizsgálatok során cerebrovascularis nemkívánartogs eseményeket jelentettek (pl. stroke, transiens ischaemiás attack), melyek között halálos kimenetelűeak is voltak. Az olanzapinnal

k l

ezelt betegeknél a cerebrovascularis nemkívánatos események incidenciája mháromszor magasabb volt, mint a placebóval kezelt betegeknél (sorrendben: 1,3% vs 0,4%). Minden, oblanzapinnal és placebóval kezelt betegnél, akinél cerebrovascularis esemény jelentkezett, voltak elaőzetesen fennálló kockázati tényezők. A >75 év feletti életkor és a vascularis/kevert demencia – az olan zhapinkezelés tekintetében – a cerebrovascularis nemkívánatos események szempontjából kockázati ténoyezőknek izonyultak. Az olanzapin hatásossága nem volt bizonyított ezekben a vizsgálatokban. a

Parkinson-kór li Parkinsonkóros betegeknél a dopaminagonista kiváltotta pszichózis kezelésére az olanzapin e

n

alkalmazása nem javasolt. A klinikai vizsgálatok során nagyon gyakran jelezték a Parkinsonkór g

t e

ünetegyüttesének és a hallucinációknak a romlását, gyakrabban, mint placebokezelés mellett d (lásd 4.8 pont), és a pszichotikus tünetek kezelésében az olanzapin nem volt hatékonyabb a é lacebónál. Ezekben a vizsgálatokban kezdeti követelmény volt, hogy a betegek állapota a Parkinson e elleni (dopaminagonista) gyógyszerek legalacsonyabb hatékony adagja mellett stabil legyen, és az

e m

gész vizsgálat során ugyanazokat a Parkinson elleni gyógyszereket és adagolásokat kapják. Az lanzapinkezelést napi 2,5 mg-os adaggal kezdték és a vizsgáló megítélése alapján legfeljebb napi 15 mg-os adagig titrálták. sz

Neurolepticus malignus syndroma (NMS) n

A t

z NMS egy potenciálisan életveszélyes állapot, melyet a neuroleptikumok alkalmazásával kapcsolatban írtak le. NMS előfordulását ritkán olanzapinkezelés kapcsán is jelentettek. Az NMS klinikai jelei: hyperpyrexia, izomrigiditás, megváltozott tudatállapot és a vegetatív instabilitás jelei (szabálytalan pulzus vagy ingadozó vérnyomás, tachycardia, verejtékezés és cardialis dysrhythmia). A további jelek közé tartozhat az emelkedett kreatinfoszfokináz szint, a myoglobinuria (rhabdomyolysis) és az akut veseelégtelenség. NMSra jellemző jelek és tünetek észlelésekor, illetve ismeretlen eredetű, az NMS klinikai megnyilvánulásai nélkül fennálló magas láz esetén minden neuroleptikumnak, köztük az olanzapinnak az adagolását is fel kell függeszteni. Hyperglykaemia és diabetes Nem gyakran beszámoltak hyperglykaemiáról és/vagy diabetes kialakulásáról vagy exacerbatiójáról, amely esetenként ketoacidosissal vagy kómával szövődött és néhány esetben halállal végződött (lásd 4.8 pont). Néhányszor beszámoltak ezt megelőző testsúlynövekedésről, ami hajlamosító tényező lehet. Megfelelő klinikai ellenőrzés ajánlott az antipszichotikumokra vonatkozó irányelvek szerint, pl. a vércukorszint mérése a kezelés megkezdése előtt, 12 héttel az olanzapin-kezelés megkezdése után és azt követően évente. Antipszichotikus hatású gyógyszerekkel (beleértve az Olanzapin Apotexet) kezelt betegeknél figyelni kell a hyperglykaemia okozta panaszokat és tüneteket (mint a polydipsia, polyuria, polyphagia és gyengeség), és a diabeteses betegeket, illetve a diabetes kockázati tényezőivel rendelkező betegeket rendszeresen ellenőrizni kell, hogy vércukorszint szabályozásuk nem

rosszabbodotte. Rendszeresen ellenőrizni kell a testtömeget, pl. a kezelés megkezdése előtt, 4, 8 és 12

h A

éttel az olanzapin -kezelés megkezdése után és azt követően negyedévente.

g

L y

ipidszintek változásai ó lacebokontrollos klinikai viyzsgálatokban a lipidszintek nemkívánatos változásait észlelték az olanzapinnal kezelt betegeknél s(lzásd 4.8 pont). A lipidszintek változásait klinikailag megfelelő módon kell kezelni, különösen a dyslipidaeemiás betegeknél és a lipidanyagcserezavar kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél. Antipszichotikruks hatású gyógyszerekkel kezelt betegeknél (beleértve az Olanzapin Apotexet) az antipszichotikuméokra vonatkozó irányelveknek megfelelően rendszeresen llenőrizni kell a lipidszinteket, pl. a kezelés mzegkezdése előtt, 12 héttel az olanzapin-kezelés egkezdése után és azt követően 5 évente. m

é

Antikolinerg hatás n íg az olanzapin in vitro antikolinerg hatást mutatott, a klinik ai vizsgálatok során szerzett

t f

apasztalatok szerint az ezzel összefüggő események incidenciájao alacsony volt. Mindazonáltal, mivel kísérőbetegségekben szenvedő betegek olanzapinkezelésével kapcsroglatban kevés a klinikai tapasztalat, ezért óvatosság szükséges prostata hypertrophiában, paralytikus ileusbaan és hasonló állapotokban.

M m

ájműködés b Gyakran megfigyelték a hepatikus aminotranszferázok, ALT, AST átmeneti, tünetmaentes megemelkedését, különösen a kezelés kezdetén. h Az olyan betegeknél, akiknél az ALT és/vagy az AST emelkedett, akiknél a májkárosodáos okozta

p z

anaszok és tünetek jelentkeznek, akiknél a máj korlátozott funkcionális rezervkapacitásával jaáró

á t

llapot áll fenn, és az olyan betegeknél, akiket potenciálisan hepatotoxikus gyógyszerekkel kezeltaek, elővigyázatosság szükséges és kontrollvizsgálat elvégzéséről kell gondoskodni. . Amennyiben li hepatitis igazolható (beleértve a hepatocelluláris, cholestasissal kísért vagy kevert típusú e májkárosodást), az olanzapinkezelést abba kell hagyni. g

e

Neutropenia é lővigyázatosság szükséges a következő esetekben: bármely okból kialakult leukopenia és/vagy e neutropenia, ismerten neutropeniát okozó gyógyszeres kezelés, gyógyszer által kiváltott

c m

sontvelődepresszió/toxicitás a kórelőzményben, társbetegség által kiváltott csontvelődepresszió,

s e

ugár vagy kemoterápia, hypereosinophiliával járó vagy myeloproliferativ kórképek. Olanzapin és g valproát együttes alkalmazásakor gyakran írtak le neutropéniát (lásd 4.8 pont). sz

A kezelés abbahagyása n

A t

z olanzapinkezelés hirtelen leállítását követően nagyon ritkán (≥ 0,01% és < 0,1%) a következő akut tünetekről számoltak be: verejtékezés, álmatlanság, tremor, nyugtalanság, hányinger vagy hányás. QT szakasz Klinikai vizsgálatokban jelentős QTc megnyúlás (Fridericia szerinti QT korrekció [QTcF] ≥ 500 millisecundum [msec] bármikor a vizsgálat során, azoknál a betegeknél, akiknél a kiinduláskor a QTcF< 500 msec volt) nem gyakran (0,1%1%) fordult elő az olanzapinnal kezelt betegeknél, és a társuló cardialis eseményekben nem volt szignifikáns eltérés a placebocsoporthoz képest. Azonban kellő körültekintés szükséges, ha az olanzapint egyéb QTc-megnyúlást okozó gyógyszerrel adják együtt, különösen idős korban, valamint veleszületett hosszú QT-szindrómás betegeknél, pangásos szívelégtelenségben, szívizom hypertrophiában, hypokalaemiában vagy hypomagnesaemiában. Thromboembolisatio Az olanzapinkezelés és a vénás thromboembolisatio (VTE) időbeni összefüggéséről nem gyakran (≥ 0.1% és < 1%) beszámoltak. A vénás thromboembolisatio és az olanzapinkezelés között oki összefüggést nem állapítottak meg. Mindazonáltal, mivel a schizophreniában szenvedő betegeknél gyakran észlelhetők a vénás thromboembolisatio szerzett kockázati tényezői, a vénás thromboembolisatio minden lehetséges rizikófaktorát (pl. a betegek immobilizációját) azonosítani kell, és preventív lépéseket kell tenni. Általános központi idegrendszeri hatás

Az olanzapin központi idegrendszeri hatásai miatt a centrálisan ható egyéb gyógyszerekkel és lkohollal való eg yüttes adásakor óvatosság szükséges. Az olanzapin in vitro mutatott dopaminantagonistga hatása miatt antagonizálhatja a direkt vagy indirekt dopaminagonisták hatását.

y

G g

örcsrohamok y Olanzapint csak kellő körültekintzéssel szabad alkalmazni olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében görcsroham vagy a görcsküszöböt cesökkentő tényezők szerepelnek. Olanzapinnal kezelt betegeknél nem gyakran leírták görcsrohamok elrőfkordulását. A legtöbb ilyen esetben szerepelt az anamnézisben görcsroham vagy annak rizikófaktorai. é

sz

T ít

ardiv dyskinesia m Az egy évig vagy ennél rövidebb ideig tartó összehasoénlító vizsgálatokban olanzapin esetében a kezelés során kialakuló dyskinesia incidenciája statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt. indazonáltal, hosszan tartó expozíció során a tardiv dyskine sia kialakulásának kockázata növekszik, zért a tardiv dyskinesia jeleinek vagy tüneteinek észlelése esetéon mérlegelni kell az olanzapin adagjának csökkentését vagy a kezelés abbahagyását. A terápia mergsgzüntetése után ezek a tünetek átmenetileg súlyosbodhatnak, vagy éppenséggel csak utána jelentkezheatnek.

O m

rthostaticus hypotonia b Orthostaticus hypotoniát észleltek ritkán idős betegeknél az olanzapinnal végzett klainikai vizsgálatok során. 65 éves kor feletti betegeknél a vérnyomás rendszeres ellenőrzése javasolt. h

o

Hirtelen szívhalál a

A t

z olanzapin forgalomba hozatalát követő jelentésekben hirtelen haláleseteket írtak le az olanzapiant alkalmazó betegeknél. Egy retrospektív obszervációs kohorsz vizsgálatban az olanzapinnal kezelt li betegeknél megközelítőleg kétszeres volt a feltételezett hirtelen szívhalál kockázata azokhoz a e

n

betegekhez képest, akik nem szedtek antipszichotikumokat. A vizsgálatban az olanzapin kockázata g

h e

asonló volt egy összesített elemzésben szereplő, atípusos antipszichotikumok kockázatához. d

é

G ly

yermekek e Az olanzapin alkalmazása nem javallt gyermekeknél és 18 éves kor alatti serdülőknél. 1317 éves

b m

etegeket bevonó vizsgálatok során többféle mellékhatást jelentettek, beleértve a hízást, változásokat a

m e

etabolikus paraméterekben és a prolaktinszintek emelkedéseit (lásd 4.8 és 5.1 pont). g

sz

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók ű

t

Az aktív szén 50-60%-kal csökkenti a per os alkalmazott olanzapin biohasznosulását, ezért az lanzapin bevétel e előtt vagy után legalább 2 órával kell alkalmazni.

g

A y

CYP2D6 inhibitor haótású fluoxetin, valamint savközömbösítők (alumínium, magnézium) vagy

c g

imetidin egyszeri adagja neym befolyásolták jelentősen az olanzapin farmakokinetikáját.

sz

Az olanzapin lehetséges hatása egyeéb gyógyszerekre Az olanzapin antagonizálhatja a direkrt kés indirekt dopaminagonisták hatását.

é

A s

z olanzapin in vitro nem gátolja a fő CYP45z0 izoenzimeket (pl. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Így ülönösebb interakció nem várható, amit az in vivom vizsgálatok is igazoltak, melyek során az olanzapin nem befolyásolja a triciklikus antidepresszánésok (melyek főként a CYP2D6on keresztül metabolizálódnak), a warfarin (CYP2C9), a teofillin (CYnP1A2) és a diazepám (CYP3A4 és 2C19)

m y

etabolizmusát.

Az olanzapin lítiummal vagy biperidennel való együttadás esetén nregm írtak le interakciót.

a

valproát plazmaszintjének monitorozásakor észlelt adatok nem utalnak arrma, hogy egyidejű olanzapinkezelés bevezetése után a valproát adagját módosítani kellene. b

a

Általános központi idegrendszeri hatás h Óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik alkoholt fogyasztanak vagy olyan gyógyoszereket apnak, melyek a központi idegrendszer depresszióját válthatják ki. a emenciában szenvedő Parkinsonkóros betegeknél az olanzapin egyidejű alkalmazása Parkinsonkaór elleni gyógyszerekkel nem javasolt (lásd 4.4 pont). li

e

n

QTc szakasz g

Ó e

vatosság szükséges, ha az olanzapint olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyekről ismert, d hogy a QTc-szakasz megnyúlását okozzák (lásd 4.4 pont). é

4 e

.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

m

Terhesség g Terhes nőknél nem végeztek célzott és megfelelően kontrollált klinikai vizsgálatokat. Amennyiben az sz olanzapinnal kezelt beteg a terápia ideje alatt terhes lesz vagy terhességet tervez, értesítse ű kezelőorvosát. Mindazonáltal, mivel a humán tapasztalat korlátozott, terhesség alatt az olanzapin csak n

a t

kkor alkalmazható, ha a lehetséges előny indokolja a magzat lehetséges kockázatát. Azoknál az újszülötteknél, akik a terhesség harmadik trimeszterében antipszichotikumok szedésének (beleértve az olanzapint) voltak kitéve, születésük után fennáll a mellékhatások (pl. extrapiramidális és/vagy elvonási tünetek) jelentkezésének kockázata, amelyek változó súlyosságúak és időtartamúak lehetnek. Beszámoltak izgatottság, izomtónus fokozódás, izomtónus csökkenés, remegés, aluszékonyság, légzési elégtelenség vagy táplálási zavarok előfordulásáról. Ezért az újszülötteket szoros megfigyelés alatt kell tartani. Szoptatás Egészséges szoptató nőkön végzett klinikai vizsgálatban az olanzapin kiválasztódott az anyatejbe. A becslések szerint a csecsemők átlagos expozíciója (mg/kg) steady state állapotban az anya olanzapin adagjának (mg/kg) 1,8%a volt. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne szoptassák a csecsemőt, ha olanzapint szednek. Termékenység A termékenységre gyakorolt hatások nem ismertek (lásd 5.3 pontban a preklinikai információt).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

g

A készítménynek a géypjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.ó Az olanzapin aluszékonyságot és szédülést okozhat, ezért a betegeket igyelmeztetni kell a gépjármyűvezetés és a veszélyes gépek kezelésének kockázatára.

sz

4.8 Nemkívánatos hatások, meellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása é

F s

elnőttek z klinikai vizsgálatok során az olanzapin alkalmazmásával kapcsolatosan megfigyelt leggyakoribb (a betegek ≥ 1%ánál észlelt) mellékhatás az aluszékonysáég, súlygyarapodás, eosinophilia, prolaktin, koleszterin, vércukor és trigliceridszintek emelkedése (lánsd 4.4 pont), glucosuria, étvágyfokozódás,

s y

zédülés, akathisia, parkinsonismus, leukopenia, neutropenia (lásd 4.4 pont), dyskinesia, orthostaticus ypotonia, antikolinerg hatások, a hepatikus aminotranszferázoko átmeneti, tünetmentes emelkedése lásd 4.4 pont), kiütés, gyengeség, fáradtság, láz, arthralgia, emelkedgett alkalikus foszfatázszint, magas gamma-glutamiltranszferázszint, magas húgysavszint, magas kreatinin-afoszfokinázszint és oedema olt. m

A mellékhatások táblázatos összefoglalása a A következő táblázat a spontán jelentésekből származó és a klinikai vizsgálatok során éhszlelt mellékhatásokat és laboratóriumi vizsgálati eredményeit sorolja fel. Az egyes gyakoriságoi ategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A felsoroalt

g t

yakorisági kategóriák meghatározása a következő: a Nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka li

( e

≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem n állapítható meg). g

e

é

e

m

e

g

sz

n

t

g

é

6 12

11 7, 12

g

e

Tardiv dyskinesia e

m

g

11 szindróma

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Bradycardia	Kamrai
QTc-megnyúlás (lásd	tachycardia/fibrill
4.4 pont)	áció, hirtelen

bekövetkező halál 11 (lásd 4.4 pont)

Érbetegségek és tünetek

Orthostatikus Thromboembolia 10 hypotonia (beleértve a pulmonalis emboliát és mélyvénás thrombosist is) (lásd

9 Orrvérzés

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

9 11

g

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek z

a

11 vizeletürítés n

g

g é

s

Csökkent libido- megnagyobbodása férfiaknál és nőknél Galactorrhoea nőknél Gynaecomastia/emlők megnagyobbodása férfiaknál

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyengeség Fáradtság Oedema 10 Láz

Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Emelkedett Alkalikus foszfatáz Összbilirubinszint 8 10 prolaktinszintek emelkedése emelkedése Magas kreatin- 11 foszfokinázszint Magas gammaglutamiltranszferáz- 10 szint 10 Magas húgysavszint

1

Klinikailag jelentős ysúlygyarapodást figyeltek meg minden kiindulási testtömeg index (BMI) kategóriában. Rövid távóú kezelést követően (medián időtartam 47 nap) az olanzapinexpozíciót

m g

egelőző testtömeg ≥ 7%os ynövekedése nagyon gyakori (22,2%), ≥ 15%os növekedése gyakori (4,2%) és ≥ 25%os növekedéses nzem gyakori (0,8%) volt. Hosszútávú (legalább 48 hetes) expozíció esetén nagyon gyakori volt a betegeek expozíciót megelőző testtömegének ≥ 7%, ≥ 15% és ≥ 25%os

n r

övekedése (64,4%, 31,7% illetve 12,3k%).

é

2 sz

Az éhomi lipidértékek (összkoleszterin, LDLkíoleszterin és trigliceridek) átlagos emelkedése nagyobb volt azoknál a betegeknél, akiknél az olatnmzapin expozíciót megelőzően nem volt a lipid anyagcsere zavarára utaló lelet. é

n

3 y

Az olanzapin expozíciót megelőző normál éhomi szinteknél (f< 5,17 mmol/l) észlelték, melyek értékei magas szintre emelkedtek (≥ 6,2 mmol/l). Az olanzapin eoxpozíciót megelőző határértéken lévő

é r

homi koleszterinszint (≥ 5,17< 6,2 mmol/l) magas szintre emelkedégse (≥ 6,2 mmol/l) nagyon gyakori

v a

olt. l

o

Az olanzapin expozíciót megelőző normál éhomi szinteknél (< 5,56 mmol/l) észlbelték, melyek értékei magas szintre emelkedtek (≥ 7 mmol/l). Az olanzapin expozíciót megelőző határértékean lévő éhomi

v

ércukorszint (≥ 5,56< 7 mmol/l) magas szintre emelkedése (≥ 7 mmol/l) nagyon gyakori volth.

o

5 z

Az olanzapin expozíciót megelőző normál éhomi szinteknél (< 1,69 mmol/l) észlelték, melyeak

é ta

rtékei magas szintre emelkedtek (≥ 2,26 mmol/l). Az olanzapin expozíciót megelőző határértéken

l li

évő éhomi trigliceridszint (≥ 1,69 mmol/l< 2,26 mmol/l) magas szintre emelkedése (≥ 2,26 mmol/l) e nagyon gyakori volt. n

g

6 e A klinikai vizsgálatok során a parkinsonismus és dystonia incidenciája szám szerint magasabb volt az d olanzapinnal kezelt betegek körében, mint a placebocsoportban, azonban statisztikailag nem volt é zignifikáns különbség. Az olanzapinnal kezelt betegekben ritkábban fordult elő parkinsonismus, e akathisia és dystonia, mint a haloperidol titrált dózisaival kezelteknél. Mivel az előzetesen fennálló m individuális akut és tardiv extrapyramidális mozgászavarokról nem áll rendelkezésre részletes e információ, e pillanatban még nem jelenthető ki, hogy az olanzapin kisebb mértékben okoz tardiv g dyskinesiát és/vagy más tardiv extrapyramidális tüneteket. sz

7 n

Az olanzapinkezelés hirtelen leállítását követően jelentettek akut tüneteket, mint pl. verejtékezést, t álmatlanságot, tremort, nyugtalanságot, hányingert és hányást. 8 A legfeljebb 12 hétig tartó klinikai vizsgálatok során a vizsgálat megkezdésekor normál prolaktinszintű, olanzapinnal kezelt betegek megközelítőleg 30%ánál haladták meg a prolaktinplazmakoncentrációk a normálérték felső határát. Ezeknek a betegeknek a többségénél az emelkedés általában enyhe volt, és a normálérték felső határának kétszerese alatt maradt. 9 Az Olanzapin Integrált Adatbázisban szereplő klinikai vizsgálatokban azonosított mellékhatás. 10 Az Olanzapin Integrált Adatbázisban szereplő klinkai vizsgálatokban mért eredmények értékelése alapján. 11 A forgalomba-hozatalt követő spontán jelentésekből azonosított mellékhatás, amelyet az Olanzapin Integrált Adatbázis felhasználásával meghatározott gyakorisággal jelentettek. 12 A forgalomba-hozatalt követő spontán jelentésekből azonosított mellékhatás, amelyet az Olanzapin Integrált Adatbázis felhasználásával, a 95%-os konfidencia intervallum felső határértékénél becsült gyakorisággal jelentettek. Hosszú távú expozíció (legalább 48 hét)

Az idő múlásával nőtt azon betegek aránya, akiknél a testtömegben, glükózértékben, teljes

L A

DL/HDLkoleszt erin értékben vagy a trigliceridértékekben kedvezőtlen, klinikailag szignifikáns változások léptek fgel, Azoknál a felnőtt betegeknél, akik kezelése 912 hónapig tartott, az átlagos

v y

ércukorszint emelkedéós mértéke kb. 46 hónap után lelassult.

g

y

További információk speciális spozpulációkról Demenciában szenvedő idős betegeekkel végzett klinikai vizsgálatok során az olanzapinkezelés a halálozás magasabb incidenciájával érs kcerebrovascularis mellékhatásokkal társult a placebóhoz képest (lásd 4.4 pont). é

E s

bben a betegcsoportban az olanzapin használzatával kapcsolatos nagyon gyakori mellékhatások a

j ít

árászavar és az elesések voltak. Gyakran figyeltekm meg tüdőgyulladást, testhőmérséklet emelkedést, levertséget, erythemát, vizuális hallucinációkat és vizeélet inkontinenciát.

n

P y

arkinson betegséggel összefüggő, gyógyszer(dopamin agoni sta) indukálta pszichózisban szenvedő etegek klinikai vizsgálatai során, a parkinsonos tüneteegyüttes éos a hallucinációk súlyosbodását figyelték meg nagyon gyakran és sűrűbben, mint placebo esetében.r g

a

E lo

gy, a bipoláris mániában szenvedő betegek bevonásával készült klinikai vizmsgálat során valproát és olanzapin együttes alkalmazása esetén a neutropenia incidenciája 4,1% volt, amibt elősegíthetett a valproát magas vérszintje. Olanzapin és lítium vagy valproát együttes adásakor gyaakrabban (≥ 10%) fordult elő tremor, szájszárazság, étvágyfokozódás és súlygyarapodás. Gyakran jelezt ekh beszédzavart is. Olanzapin és lítium vagy divalproex együttes adásakor az akut (legfeljebb 6 hétig tartóo) kezelés

a z

latt a betegek 17,4%ánál fordult elő a kiindulási testtömeg ≥ 7%os növekedése. Hosszú távú a

( t

legfeljebb 12 hónapig tartó) olanzapinkezelés során, amikor a bipoláris zavarban szenvedő betegeak visszaesésének megakadályozása volt a cél, a betegek 39,9%ánál fordult elő a kiindulási testtömeg li ≥ 7%os növekedése. e

n

g

G e

yermekek d Az olanzapin nem javallt gyermekek és 18 éves kor alatti serdülők kezelésére. Bár nem végeztek é

o ly

lyan klinikai vizsgálatokat, melyek a serdülőket felnőttekkel hasonlították volna össze, a serdülők e bevonásával végzett vizsgálatok adatait összehasonlították a felnőtt vizsgálatok adataival.

m

A e

következő táblázat azokat a mellékhatásokat foglalja össze, melyeket gyakrabban jelentettek serdülő g (1317 éves) betegeknél, mint felnőtteknél, illetve azokat a mellékhatásokat, melyeket csak serdülő sz betegek bevonásával végzett rövid távú klinikai vizsgálatok során azonosítottak. Klinikailag jelentős ű súlygyarapodás (≥ 7%) előfordulása gyakoribbnak tűnik a serdülő populációban a hasonló n

e t

xpozíciónak kitett felnőttekhez képest. A testtömeg gyarapodás nagysága és azon serdülő betegek aránya, akiknél klinikailag szignifikáns testtömeg gyarapodás lépett fel, nagyobb volt hosszútávú expozíció (legalább 24 hét) esetén, mint a rövid távú kezelésnél. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A felsorolt gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: Nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10). Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek 13 14 Nagyon gyakori: Súlygyarapodás , emelkedett trigliceridszintek , étvágyfokozódás. 15 Gyakori: Emelkedett koleszterin szintek Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Sedatio (beleértve a hypersomniát, levertséget, aluszékonyságot). Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Szájszárazság Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon gyakori: Emelkedett hepatikus aminotranszferázaktivitás (ALT/AST; lásd 4.4 pont). Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori: Összbilirubinszint csökkenése, emelkedett GGTaktivitás, emelkedett 16 prolaktinszintek .

13 A Rövid távú keze lést követően (medián időtartam 22 nap) az olanzapinexpozíciót megelőző testtömeg ≥ 7%os ngövekedése nagyon gyakori (40,6%), ≥ 15%os növekedése gyakori (7,1%) és

≥ y

25%os növekedése neóm gyakori (2,5%) volt. Hosszútávú (legalább 24 hetes) expozíció esetén a etegek 89,4%ánál nőtt az exypozíciót megelőző testtömeg ≥ 7%-kal, 55,3%-nál nőtt az expozíciót megelőző testtömeg ≥ 15%-kals ész 29,1%-nál nőtt az expozíciót megelőző testtömeg ≥ 25%-kal.

e

14 A r z olanzapin expozíciót megelőző nokrmál éhomi szinteknél (< 1,016 mmol/l) észlelték, melyek értékei magas szintre emelkedtek (≥ 1,467é mmol/l). Az olanzapin expozíciót megelőző határértéken

s

lévő éhomi trigliceridszint (≥ 1,016 mmol/l< 1z,467mmol/l) magas szintre emelkedtek ≥ 1,467 mmol/l). m

é

15 Az olanzapin expozíciót megelőző normál éhomi kolesnzterin szint (< 4,39 mmol/l) magasra

e y

melkedését (≥ 5,17 mmol/l) gyakran észlelték. Az olanzapin expozíciót megelőző határértéken lévő

é f

homi koleszterinszint (≥ 4,39< 5,17 mmol/l) magasra emelkedéose (≥ 5,17 mmol/l) nagyon gyakori volt. rg

a

16 lo A plazma prolaktinszintek emelkedését a serdülőkorú betegek 47,4%ánál jmelentették.

Feltételezett mellékhatások bejelentése a A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelent éshe, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmoel lehessen ísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásoakat a atóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. a

4.9 Túladagolás e

n

g

J e

elek és tünetek d A túladagolás kapcsán nagyon gyakran (incidencia: > 10%) megfigyelhető tünetek közé tartozik a é

t ly

achycardia, az agitatio/aggresszivitás, a dysarthria, a különböző extrapyramidális tünetek és a e sedatiótól a comáig terjedő csökkent éberségi szint.

m

A e

túladagolás egyéb, orvosilag jelentős következményei közé tartozik a delírium, konvulzió, coma, g esetleg neuroleptikus malignus szindróma, légzésdepresszió, aspiratio, hypertonia vagy hypotonia, sz szívritmuszavarok (a túladagolások kevesebb, mint 2%ánál) és keringés és légzés leállás. Közöltek ű fatális kimenetelt 450 mg akut túladagolása esetén is, azonban leírtak túlélést megközelítőleg 2 g n

o t

rális olanzapin akut túladagolását követően is. Kezelés Az olanzapin specifikus antidotuma nem ismert. Hánytatás nem javasolt. A túladagolás kezelésének szokásos eljárásai lehetnek indokoltak (gyomormosás, aktív szén alkalmazása). Az aktív szén használata az olanzapin biohasznosulását 50-60%-kal csökkentette. A tüneti kezelést, valamint a vitális funkciók monitorozását a klinikai tünetek alapján kell végezni, beleértve a hypotonia és a keringésösszeomlás kezelését és a légzés támogatását. Adrenalin, dopamin vagy egyéb βreceptor stimuláló sympathomimetikum alkalmazása kerülendő, mivel ronthatják a fennálló hypotoniát. A cardiovascularis rendszer monitorozása szükséges az esetleges ritmuszavarok észlelése érdekében. A szoros orvosi felügyeletet és a monitorozást a beteg felépüléséig kell folytatni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: pszicholeptikumok, diazepinek, oxazepinek, tiazepinek és oxepinek, ATC kód N05AH03.

Farmakodinámiás hatások z olanzapin anti pszichotikus, antimániás és hangulatstabilizáló gyógyszer, amely számos receptorrendszereng keresztül fejti ki széles farmakológiai hatását.

y

g ,

A preklinikai vizsgálatokbany az olanzapin a szerotonin (5HT2A/2C 5HT3, 5HT6), a dopamin (D1, D2, D3, D4, D5), az M1M5 kolinerg msuzszkarinreceptorok, továbbá az α1adrenerg és a H1hisztamin receptorokhoz különböző mértékbeen kötődött (Ki;< 100 nM). E receptorkötődési profilnak megfelelően állati viselkedési vizsgálratkokban 5HT, dopamin és kolinergantagonista hatásúnak bizonyult. In vitro és in vivo tesztekben azé 5HT2szerotonin receptorokhoz nagyobb affinitással

d s

kötődött, mint a D2 opamin receptorokhoz. Azz elektrofiziológiai vizsgálatok szerint az olanzapin

s ít

zelektíven gátolta a mesolimbikus (A10) dopaminmerg rendszert, míg csekély hatása volt a striatalis (A9) extrapiramidális rendszer motoros tevékenységérée. Az olanzapin kisebb, catalepsiát még nem okozó adagban (mely effektus a motoros mellékhatásokrna utalna) alkalmazva csökkentette a

k y

ondícionált elkerülési viselkedésválaszt, mely az antipszicho tikus aktivitás jelzője. Néhány más

a f

ntipszichotikus szertől eltérően az olanzapin "anxiolytikus" teszotben növeli a válaszadást.

Egészséges önkénteseknél egyszeri orális 10 mg adaggal végzett pozitraonemissziós tomográfia (PET)

s lo

vizsgálat során az olanzapin az 5HT2A zerotonin receptorokhoz nagyobb affimnitással kötődött, mint a D2dopamin receptorokhoz. Ezenfelül, a schizophreniás betegeknél végzett SPECbT (egyfotonemissziós számítógépes tomográfia) vizsgálat kimutatta, hogy az olanzapinra reagáló betegekanél a striatalis D dopamin receptorok gátlása kisebb mértékű volt, mint néhány egyéb antipszichotik umra és

2 h

risperidonra reagáló betegnél, míg a receptorgátlás hasonló volt a klozapinra reagáló beteogeknél.

K t

linikai hatásosság a Kettő, két placebóval kontrollált vizsgálatban és kettő, három komparátorral kontrollált, összesen töbib mint 2900, mind pozitív, mind negatív tünetekkel bíró schizophreniás beteget bevonó klinikai e

n

vizsgálatban az olanzapinhoz mind a pozitív, mind a negatív tünetek vonatkozásában statisztikailag g

s e

zignifikánsan nagyobb javulás társult. d

é

gy multinacionális, kettősvak, összehasonlító vizsgálatban, amelybe schizophreniában, e schizoaffektív és rokon természetű betegségekben szenvedő betegeket (n=1481) vontak be, akik

k m

ülönböző mértékben társuló depresszív tüneteket mutattak (a MontgomeryAsberg depressziós skálán

a e

kiindulási érték 16,6 volt), a prospektív szekunder analízis a hangulati pontszámok statisztikailag g szignifikáns (p=0,001) javulását igazolta az olanzapin esetében (6,0), összehasonlítva a haloperidollal sz (3,1). ű

n

B t

ipoláris zavar mániás vagy kevert epizódjában 3 hetes kezelést követően az olanzapin a placebónál és a valproinsav nátriumsójánál (divalproex) hatékonyabbnak bizonyult a mániás tünetek csökkentésében. A mániás és depresszív tünetek mérséklődésének arányát tekintve az olanzapin hatékonysága a 6. és 12. héten hasonló volt a haloperidoléhoz. Lítiummal vagy valproáttal minimum 2 hétig kezelt betegeknél a terápia 10 mg olanzapinnal történő kiegészítése (az olanzapin lítiumal vagy valproáttal történő együttes adagolása) a mániás tüneteket jobban csökkentette, mint a lítium vagy valproát monoterápia a 6. hét után. Egy 12 hónapig tartó, kiújulást megelőző vizsgálatban, melyben a bevont mániás epizódban lévő páciensek közül az olanzapinkezelés hatására remissióba került betegeket ezután olanzapin vagy placeboterápiára randomizálták, az olanzapin a placebóhoz képest statisztikailag szignifikánsan hatékonyabb volt a bipoláris epizód visszatérését elsődleges végpontként tekintve. Az olanzapin a placebóhoz képest statisztikailag szignifikáns mértékben előnyösebb volt a mánia vagy a depressio kiújulását tekintve is. Egy második, 12 hónapig tartó, kiújulást megelőző vizsgálatban, melybe a bevont mániás epizódban lévő páciensek közül az olanzapin és lítium kombinált kezelés hatására remissióba került betegeket ezután olanzapin vagy lítium monoterápiára randomizálták, az olanzapin statisztikailag nem volt kevésbé hatásos, mint a lítium a bipoláris epizód visszatérését elsődleges végpontként tekintve (olanzapin 30,0%, lítium 38,3%; p=0,055).

Egy 18 hónapig tartó kombinációs terápiás vizsgálatban, melybe olanzapin és egy hangulatstabilizáló észítmény komb inációjával (lítiummal vagy valproáttal) egyensúlyba került, mániás vagy kevert epizódban lévő betgegeket vontak be, az olanzapin hosszútávú együttes adása lítiummal vagy

v y

alproáttal statisztikailaóg nem volt szignifikánsan hatásosabb a lítium vagy valproát monoterápiához épest a bipoláris epizód kiúyjulásának késleltetésében, melyet a tüneti (diagnosztikus) kritériumok szerint határoztak meg. sz

e

Gyermekek rk Kontrollos hatásossági adatok serdülők köérében (13-17 éves korban) rövid távú, schizophreniában 6 hét) és bipoláris zavarhoz társuló mániábanz (3 hét) végzett vizsgálatokra korlátozódnak, a

v ít

izsgálatokba kevesebb, mint 200 serdülőt vontak mbe. Az olanzapint flexibilis adagolásban alkalmazták, 2,5 mg kezdeti adaggal és napi 20 mg-os éadagig terjedően. Az olanzapinkezelés ideje alatt a serdülők súlygyarapodása szignifikáns mértékben nnagyobb volt, mint a felnőtteké. Az éhomi

t y

eljes koleszterin, LDLkoleszterin, triglicerid és prolaktinszint ek változásainak mértéke (lásd 4.4 és

4 f

.8 pont) serdülőknél nagyobb volt, mint a felnőtteknél. Nincsenoek kontrollos adatok a terápiás hatás fenntartására vagy a hosszú távú biztonságosságra vonatkozóan (lársdg 4.4 és 4.8 pont). A hosszú távú biztonságosságra vonatkozó információ elsősorban nyílt, nem kontrolloas adatokra korlátozódik.

5 m

.2 Farmakokinetikai tulajdonságok b

a

Az olanzapin szájban diszpergálódó tabletta biológiailag egyenértékű az olanzapin fil mhtablettával, ahhoz hasonló a felszívódás sebessége és mértéke. Az olanzapin szájban diszpergálódó taobletta az lanzapin filmtabletta alternatívájaként alkalmazható. a

Felszívódás li Az olanzapin per os alkalmazást követően jól felszívódik, a plazmacsúcskoncentrációját a bevételt e

n

követő 58. órában éri el. Felszívódását az étkezés nem befolyásolja. A teljes per os alkalmazás g

b e

iohasznosulása az intravénáséhoz képest nem ismeretes. d

é

loszlás e A vérplazmában az (kb. 7-1000 ng/ml koncentrációig terjedő) olanzapin mintegy 93%-a fehérjékhez

- m

kötődött. Az olanzapin elsősorban albuminhoz és a savanyú α1 glikoproteinhez kötődik. e

g

Biotranszformáció sz Az olanzapin a májban konjugáció és oxidáció útján metabolizálódik. Fő keringő metabolitja, a 10-N- ű

g n

lukuronid származék, nem jut át a véragy gáton. Metabolitjai, az N-dezmetil- és a 2-hidroximetil t származékai, melyek a citokróm-P450-CYP1A2 és P450-CYP2D6 enzimek közreműködésével képződnek, állatkísérletekben szignifikánsan kisebb in vivo farmakológiai hatásúak, mint az olanzapin. A farmakológiai hatást nagyrészt az anyavegyület fejti ki. Elimináció Per os alkalmazást követően egészséges egyénekben az olanzapin átlagos eliminációs felezési ideje és clearance értéke a nemtől és az életkortól függően változik. Egészséges időskorú egyénekben (65 éves kor felett) az átlagos eliminációs felezési idő hosszabb volt (51,8 óra, míg a fiatalabbaknál 33,8 óra) és a clearance csökkent (17,5 versus 18,2 l/óra). Az időskorúaknál észlelt farmakokinetikai variabilitás a fiatalabb populáció határértékein belül van. 65 évesnél idősebb 44 schizophreniás beteg esetében az alkalmazott 520 mg/nap adag olanzapin kapcsán megfigyelt nemkívánatos események nem különböztek a fiatalabb populációnál megfigyeltektől. Nők esetében a per os alkalmazott olanzapin átlagos eliminációs felezési ideje a férfiakhoz képest kissé hosszabb volt (36,7 versus 32,3 óra) és a clearance csökkent (18,9 versus 27,3 l/óra). Azonban a női betegek esetén (n=467) 520 mg olanzapin szedésekor tapasztalt biztonságossági profil hasonló volt a férfiakéhoz (n=869). Vesekárosodás

Vesekárosodott betegekben (kreatinin clearance< 10 ml/perc) egészséges egyénekkel összehasonlítva z átlagos eliminá ciós felezési idők és a készítmény clearancee között nem volt szignifikáns különbség (37,7 versus 32,4 ógra ill. 21,2 versus 25,0 l/óra). Az izotóppal jelölt olanzapinnak kb. 57%a jelenik

m y

eg a vizeletben, főkénót metabolitok formájában.

g

y

Májkárosodás sz Egy, a beszűkült májműködés hatáseát értékelő kisméretű vizsgálatban, amelyben 6, klinikailag jelentős (Childs Pugh A (n = 5) és B (rnk = 1)) cirrhosisban szenvedő beteg vett részt, azt találták, hogy a májkárosodás csekély hatással van a száéjon át alkalmazott olanzapin (egyszeri 2,5 – 7,5 mg dózis)

f s

armakokinetikájára. Egyhe és közepesen súlyzos májműködési zavarban szenvedő betegeknél ismértékben növekedett a szisztémás clearance ésm rövidebb lett az eliminációs felezési idő, a májműködési zavar nélküli betegekhez képest (n = 3). éTöbb dohányzó volt a cirrhosisban szenvedő betegek között (4/6; 67%), mint a májműködési zavar nénlküli csoportban (0/3; 0%).

y

Dohányzás o Nemdohányzó nőknél és férfiaknál az átlagos eliminációs felezési ridő hosszabb volt és a clearance csökkent a dohányzókéhoz képest (38,6 versus 30,4 óra, illetve 18,6 vearsus 27,7 l/óra).

F m

iatalokban, férfiakban, illetve dohányzókban az olanzapin eliminációja gyorsabbb az idősebbekhez, a nőkhöz, illetve a nemdohányzókhoz viszonyítva. Az életkor, a nem és a dohányzása azonban az egyéni különbségekhez képest csak csekély mértékben befolyásolja az olanzapin farmakokin ehtikáját.

o

aukázusi, japán és kínai betegek vizsgálatakor a három populáció között nem találtak különbaséget az

o t

lanzapin farmakokinetikájában. a

Gyermekek e

n

Serdülők (1317 éves korig): Az olanzapin farmakokinetikája hasonló serdülőkben és felnőttekben. A g

k e

linikai vizsgálatok során az átlagos olanzapin expozíció kb. 27%-kal magasabb volt serdülőkben. A d serdülők és felnőttek közötti demográfiai különbségek közé tartozik, hogy a serdülőknek alacsonyabb é

a ly

testsúlya és kevesebben dohányoztak közülük. Ezek a tényezők talán hozzájárulnak a serdülőkben e észlelt magasabb átlagos expozícióhoz.

m

.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei g

sz

Akut toxicitás (egyszeri adag esetében) ű Az orális alkalmazást követő toxicitás jelei rágcsálóknál jellemzőek voltak a hatékony n

n t

euroleptikumokéra: az aktivitás csökkenése, coma, tremor, clonusos görcsök, salivatio és csökkent súlygyarapodás. A median letális dózis kb. 210 mg/ttkg (egereknél) illetve 175 mg/ttkg (patkányoknál) volt. Kutyák esetében 100 mg/ttkg egyszeri per os adagot alkalmazva nem fordult elő mortalitás. A klinikai tünetek között sedatio, ataxia, tremor, szapora szívműködés, nehézlégzés, miosis és anorexia szerepelt. Majmoknál 100 mg/ttkgig terjedő egyszeri orális adagok kimerültséggel jártak, magasabb dózis esetén tudatzavart figyeltek meg. Ismételt dózisú toxicitás Egerekben végzett, 3 hónapig tartó, valamint patkányokban és kutyákban végzett, egy évig tartó vizsgálatok során főként a központi idegrendszer depresszióját, antikolinerg hatást és perifériás haematológiai eltéréseket észleltek. A kísérleti állatoknál a központi idegrendszer depressziójához tolerancia fejlődött ki. Magas dózisoknál a növekedés paraméterei csökkentek. Patkányoknál a magasabb prolaktinszint kapcsán reverzibilis ovarium és uterus súlycsökkenést, valamint a vaginális epithelium és az emlőmirigy reverzibilis morfológiai változásait észlelték. Hematológiai toxicitás Hematológiai parameterekre gyakorolt hatás mindegyik fajnál megfigyelhető volt, úgymint a keringő leukocyták dózistól függő csökkenése az egerekben és a keringő leukocyták nem specifikus csökkenése patkányokban; bár csontvelőt károsító cytotoxicitásra nem volt bizonyíték. Kutyáknál, melyeket 8 vagy 10 mg/kg/nap olanzapinnal kezeltek, reverzibilis neutropenia, thrombocytopenia vagy anaemia alakult ki (a teljes olanzapin adag [AUC] 1215ször nagyobb volt, mint az emberi

használat során alkalmazott 12 mg-os dózis esetében). Cytopeniás kutyákban a csontvelő ős és roliferáló sejtjeiv el kapcsolatosan nem voltak mellékhatások.

g

R y

eproduktív toxicitás ó z olanzapinnak nem volt teyratogén hatása. A sedatio befolyásolta a hím patkányok párosodását. 1,1 mg/ttkg adagolás (a maximsálizs humán adag háromszorosa) befolyásolta az oestrus ciklusát és 3 mg/ttkg (a maximális humán adage kilencszerese) patkányokban érintette a reprodukciós paramétereket. Olanzapinnal kezelt partkkányok utódainál a magzati fejlődés lassúbb volt, és az utódok aktivitása átmenetileg csökkent. é

sz

M ít

utagenitás m A teljes körű standard tesztek során, melyek között szeérepelt a bakterialis mutációs teszt és in vitro, valamint orális in vivo emlős tesztek is, az olanzapin nemn bizonyult mutagénnek vagy clastogénnek.

y

Karcinogenitás o Az egereknél és patkányoknál végzett orális olanzapin vizsgálatok rergedményei alapján a készítmény nem carcinogen. a

m

6 b

. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK a

6.1 Segédanyagok felsorolása o

M t

annit (E421) a Mikrokristályos cellulóz li Karmellóz-kalcium e

n

Szukralóz g agnéziumsztearát d Vízmentes kolloid szilícium-dioxid é

6 e

.2 Inkompatibilitások

m

N e

em értelmezhető. g

sz

6.3 Felhasználhatósági időtartam ű

n

2 t

év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

28 db szájban diszpergálódó tabletta alumínium/alumínium buborékcsomagolásban és dobozban Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

g

Apotex Europe B.V. y Baarnsche Dijk 1 ó

3 g

741 LN Baarn y Hollandia sz

e

8. A FORGALOMBA HOZATALIé ENGEDÉLY SZÁMA(I)

sz

E ít

U/1/10/635/012 m

é

n

9 y

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

M f

EGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA o

10.06.2010 a

m

1 b

0. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA a

o

gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján a

( t

http://www.ema.europa.eu) található. a

e

n

g

e

é

e

m

e

g

sz

n

t

g

Olanzapin Apotex 20y mg szájban diszpergálódó tabletta

g

y

e

20 mg olanzapin szájban diszpergálódrók tablettánként.

é

A s

m

é

y

erek, sárga, lapos, sugaras szélű tabletta, az egyik oldalán “APO” a máslik oldalán ’20’, felette ’OL’

a

4. KLINIKAI JELLEMZŐK o

4 t

Felnőttek e

n

Az olanzapin schizophrenia kezelésére javallt. g

e

Azoknál a betegeknél, akik a kezdeti terápiára jól reagáltak, az olanzapin a klinikai javulás é enntartásában is hatékonynak bizonyult a fenntartó kezelés alatt. e

A m

e

g

Az olanzapin a visszaesés megelőzésére is javallt azoknál a bipoláris zavarban szenvedő betegeknél, sz akik a mániás epizód során reagáltak az olanzapinkezelésre (lásd 5.1 pont). ű

n

4 t

.2 Adagolás és alkalmazás

Felnőttek

e y

n

S y

peciális populációk

Idősek rg Alacsonyabb kezdő dózis (5 mg/nap) általában nem szükséges, azonbaan 65 éves és idősebb betegek setében mérlegelendő, ha klinikai tényezők indokolják (lásd 4.4 pont). m

Dohányzók li A kezdő dózist és a dózistartományt nem indokolt rutinszerűen módosítani a nemdohányzók esetén a e

n

dohányzókhoz képest. A dohányzás fokozhatja az olanzapin metabolizmusát. Klinikai ellenőrzés g

j e

avasolt, és szükség esetén megfontolható az olanzapin adagjának emelése (lásd 4.5 pont). d

é

( m

amennyiben szükséges), óvatosságot igényel.

e

g

Azon esetekben, amikor 2,5 mg-os dózisnövelés szükséges, akkor az Olanzapin Apotex filmtabletta sz alkalmazása javasolt. ű

n

( t

Lásd 4.5 és 5.2 pont) Gyermekek

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Zárt zugú glaucoma ismert kockázata.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az antipszichotikus kezelés során a beteg klinikai állapotának javulása több naptól néhány hétig tarthat. Ezen időszak alatt a beteget szorosan ellenőrizni kell.

D A

emenciával össz efüggő pszichózis és/vagy viselkedési zavarok Az olanzapin alkalmgazása a mortalitás növekedése, valamint a cerebrovascularis katasztrófa kockázata

m y

iatt demenciával összeófüggő pszichózis és/vagy viselkedési zavarokban szenvedő betegeknél nem

j g

t s

m y

agasabb volt, mint a placebóval kezelt betegeké.

k l

Parkinson-kór li Parkinsonkóros betegeknél a dopaminagonista kiváltotta pszichózis kezelésére az olanzapin e

n

alkalmazása nem javasolt. A klinikai vizsgálatok során nagyon gyakran jelezték a Parkinsonkór g

t e

e m

Neurolepticus malignus syndroma (NMS) n

A t

rosszabbodotte. Rendszeresen ellenőrizni kell a testtömeget, pl. a kezelés megkezdése előtt, 4, 8 és 12

h A

éttel az olanzapin -kezelés megkezdése után és azt követően negyedévente.

g

L y

é

Antikolinerg hatás n íg az olanzapin in vitro antikolinerg hatást mutatott, a klinik ai vizsgálatok során szerzett

t f

M m

p z

anaszok és tünetek jelentkeznek, akiknél a máj korlátozott funkcionális rezervkapacitásával jaáró

á t

e

c m

sontvelődepresszió/toxicitás a kórelőzményben, társbetegség által kiváltott csontvelődepresszió,

s e

ugár vagy kemoterápia, hypereosinophiliával járó vagy myeloproliferativ kórképek. Olanzapin és g valproát együttes alkalmazásakor gyakran írtak le neutropéniát (lásd 4.8 pont). sz

A kezelés abbahagyása n

A t

y

G g

sz

T ít

O m

o

Hirtelen szívhalál a

A t

n

betegekhez képest, akik nem szedtek antipszichotikumokat. A vizsgálatban az olanzapin kockázata g

h e

asonló volt egy összesített elemzésben szereplő, atípusos antipszichotikumok kockázatához. d

é

G ly

yermekek e Az olanzapin alkalmazása nem javallt gyermekeknél és 18 éves kor alatti serdülőknél. 1317 éves

b m

etegeket bevonó vizsgálatok során többféle mellékhatást jelentettek, beleértve a hízást, változásokat a

m e

etabolikus paraméterekben és a prolaktinszintek emelkedéseit (lásd 4.8 és 5.1 pont). g

sz

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók ű

t

Az aktív szén 50-60%-kal csökkenti a per os alkalmazott olanzapin biohasznosulását, ezért az lanzapin bevétel e előtt vagy után legalább 2 órával kell alkalmazni.

g

A y

CYP2D6 inhibitor haótású fluoxetin, valamint savközömbösítők (alumínium, magnézium) vagy

c g

imetidin egyszeri adagja neym befolyásolták jelentősen az olanzapin farmakokinetikáját.

sz

Az olanzapin lehetséges hatása egyeéb gyógyszerekre Az olanzapin antagonizálhatja a direkrt kés indirekt dopaminagonisták hatását.

é

A s

m y

etabolizmusát.

Az olanzapin lítiummal vagy biperidennel való együttadás esetén nregm írtak le interakciót.

a

valproát plazmaszintjének monitorozásakor észlelt adatok nem utalnak arrma, hogy egyidejű olanzapinkezelés bevezetése után a valproát adagját módosítani kellene. b

a

e

n

QTc szakasz g

Ó e

vatosság szükséges, ha az olanzapint olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyekről ismert, d hogy a QTc-szakasz megnyúlását okozzák (lásd 4.4 pont). é

4 e

.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

m

a t

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

g

sz

4.8 Nemkívánatos hatások, meellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása é

F s

s y

g t

yakorisági kategóriák meghatározása a következő: a Nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka li

( e

≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem n állapítható meg). g

e

é

e

m

e

g

sz

n

t

g

é

6 12

11 7, 12

g

e

Tardiv dyskinesia e

m

g

11 szindróma

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Bradycardia	Kamrai
QTc-megnyúlás (lásd	tachycardia/fibrill
4.4 pont)	áció, hirtelen

bekövetkező halál 11 (lásd 4.4 pont)

Érbetegségek és tünetek

Orthostatikus Thromboembolia 10 hypotonia (beleértve a pulmonalis emboliát és mélyvénás thrombosist is) (lásd

9 Orrvérzés

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

9 11

g

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek z

a

11 vizeletürítés n

g

g é

s

Csökkent libido- megnagyobbodása férfiaknál és nőknél Galactorrhoea nőknél Gynaecomastia/emlők megnagyobbodása férfiaknál

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyengeség Fáradtság Oedema 10 Láz

Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

L g

aboratóriumi és egyyéb vizsgálatok eredményei

g é

é

n

1 y

Klinikailag jelentős súlygyarapodást figyeltek meg minden k ifindulási testtömeg index (BMI)

k o

ategóriában. Rövid távú kezelést követően (medián időtartam 47 nrap) az olanzapinexpozíciót megelőző testtömeg ≥ 7%os növekedése nagyon gyakori (22,2%), ≥ g15%os növekedése gyakori

( a

4,2%) és ≥ 25%os növekedése nem gyakori (0,8%) volt. Hosszútávú (leglaolább 48 hetes) expozíció esetén nagyon gyakori volt a betegek expozíciót megelőző testtömegének ≥ 7m%, ≥ 15% és ≥ 25%os növekedése (64,4%, 31,7% illetve 12,3%). b

a

2 h

Az éhomi lipidértékek (összkoleszterin, LDLkoleszterin és trigliceridek) átlagos emelkeodése nagyobb volt azoknál a betegeknél, akiknél az olanzapin expozíciót megelőzően nem volt a zlipid

a a

nyagcsere zavarára utaló lelet. t

a

3 li

Az olanzapin expozíciót megelőző normál éhomi szinteknél (< 5,17 mmol/l) észlelték, melyek e értékei magas szintre emelkedtek (≥ 6,2 mmol/l). Az olanzapin expozíciót megelőző határértéken lévő n

é g

homi koleszterinszint (≥ 5,17< 6,2 mmol/l) magas szintre emelkedése (≥ 6,2 mmol/l) nagyon gyakori e volt. d

é

4 ly

Az olanzapin expozíciót megelőző normál éhomi szinteknél (< 5,56 mmol/l) észlelték, melyek értékei e magas szintre emelkedtek (≥ 7 mmol/l). Az olanzapin expozíciót megelőző határértéken lévő éhomi m vércukorszint (≥ 5,56< 7 mmol/l) magas szintre emelkedése (≥ 7 mmol/l) nagyon gyakori volt. e

g

5 s

Az olanzapin expozíciót megelőző normál éhomi szinteknél (< 1,69 mmol/l) észlelték, melyek z

é ű

rtékei magas szintre emelkedtek (≥ 2,26 mmol/l). Az olanzapin expozíciót megelőző határértéken n lévő éhomi trigliceridszint (≥ 1,69 mmol/l< 2,26 mmol/l) magas szintre emelkedése (≥ 2,26 mmol/l) t nagyon gyakori volt. 6

y

e

m

L y

a

n

f e

é

f e

v t

következő táblá zat azokat a mellékhatásokat foglalja össze, melyeket gyakrabban jelentettek serdülő (1317 éves) betegekgnél, mint felnőtteknél, illetve azokat a mellékhatásokat, melyeket csak serdülő

b y

etegek bevonásával véógzett rövid távú klinikai vizsgálatok során azonosítottak. Klinikailag jelentős

s g

úlygyarapodás (≥ 7%) előfoyrdulása gyakoribbnak tűnik a serdülő populációban a hasonló expozíciónak kitett felnőttekhesz kzépest. A testtömeg gyarapodás nagysága és azon serdülő betegek aránya, akiknél klinikailag szignifikeáns testtömeg gyarapodás lépett fel, nagyobb volt hosszútávú expozíció (legalább 24 hét) esetén, mrinkt a rövid távú kezelésnél.

é

A s

z egyes gyakorisági kategóriákon belül a mezllékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek egadásra. A felsorolt gyakorisági kategóriák megmhatározása a következő: Nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10). é

n

A y

nyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek N 13 f 14 agyon gyakori: Súlygyarapodás , emelkedett trigliceridszinteko, étvágyfokozódás. G 15 r yakori: Emelkedett koleszterin szintek g Idegrendszeri betegségek és tünetek a

N lo

agyon gyakori: Sedatio (beleértve a hypersomniát, levertséget, aluszékonysmágot). Emésztőrendszeri betegségek és tünetek b Gyakori: Szájszárazság a

M

áj- és epebetegségek, illetve tünetek h

N o

agyon gyakori: Emelkedett hepatikus aminotranszferázaktivitás (ALT/AST; lásd 4.4 pont)z. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei a

N ta

agyon gyakori: Összbilirubinszint csökkenése, emelkedett GGTaktivitás, emelkedett l p 16 i rolaktinszintek . e

n

g

13 e Rövid távú kezelést követően (medián időtartam 22 nap) az olanzapinexpozíciót megelőző d testtömeg ≥ 7%os növekedése nagyon gyakori (40,6%), ≥ 15%os növekedése gyakori (7,1%) és é

≥ ly

25%os növekedése nem gyakori (2,5%) volt. Hosszútávú (legalább 24 hetes) expozíció esetén a e betegek 89,4%ánál nőtt az expozíciót megelőző testtömeg ≥ 7%-kal, 55,3%-nál nőtt az expozíciót m megelőző testtömeg ≥ 15%-kal és 29,1%-nál nőtt az expozíciót megelőző testtömeg ≥ 25%-kal. e

g

14 A s z olanzapin expozíciót megelőző normál éhomi szinteknél (< 1,016 mmol/l) észlelték, melyek z értékei magas szintre emelkedtek (≥ 1,467 mmol/l). Az olanzapin expozíciót megelőző határértéken ű

l n

évő éhomi trigliceridszint (≥ 1,016 mmol/l< 1,467 mmol/l) magas szintre emelkedtek t (≥ 1,467 mmol/l). 15 Az olanzapin expozíciót megelőző normál éhomi koleszterin szint (< 4,39 mmol/l) magasra

4.9 Túladagolás

túladagolás egy éb, orvosilag jelentős következményei közé tartozik a delírium, konvulzió, coma, esetleg neuroleptikgus malignus szindróma, légzésdepresszió, aspiratio, hypertonia vagy hypotonia,

s y

zívritmuszavarok (a túlóadagolások kevesebb, mint 2%ánál) és keringés és légzés leállás. Közöltek atális kimenetelt 450 mg akuyt túladagolása esetén is, azonban leírtak túlélést megközelítőleg 2 g orális olanzapin akut túladagolássázt követően is.

e

Kezelés rk Az olanzapin specifikus antidotuma nem éismert. Hánytatás nem javasolt. A túladagolás kezelésének

s s

zokásos eljárásai lehetnek indokoltak (gyomozrmosás, aktív szén alkalmazása). Az aktív szén asználata az olanzapin biohasznosulását 50-60%-mkal csökkentette.

é

A tüneti kezelést, valamint a vitális funkciók monitorozánsát a klinikai tünetek alapján kell végezni,

b y

eleértve a hypotonia és a keringésösszeomlás kezelését és a l égzés támogatását. Adrenalin, dopamin agy egyéb βreceptor stimuláló sympathomimetikum alkalmazásoa kerülendő, mivel ronthatják a fennálló hypotoniát. A cardiovascularis rendszer monitorozása szükrsgéges az esetleges ritmuszavarok észlelése érdekében. A szoros orvosi felügyeletet és a monitorozást a baeteg felépüléséig kell folytatni.

m

5 b

. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK a

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok o

F t

armakoterápiás csoport: pszicholeptikumok, diazepinek, oxazepinek, tiazepinek és oxepinek, a ATC kód N05AH03. li

e

n

Farmakodinámiás hatások g

A e

z olanzapin antipszichotikus, antimániás és hangulatstabilizáló gyógyszer, amely számos d receptorrendszeren keresztül fejti ki széles farmakológiai hatását. é

, e

A preklinikai vizsgálatokban az olanzapin a szerotonin (5HT2A/2C 5HT3, 5HT6), a dopamin (D1, D2, 3, D4, D5), az M1M5 kolinerg muszkarinreceptorok, továbbá az α1adrenerg és a H1hisztamin

r e

eceptorokhoz különböző mértékben kötődött (Ki;< 100 nM). E receptorkötődési profilnak g megfelelően állati viselkedési vizsgálatokban 5HT, dopamin és kolinergantagonista hatásúnak sz bizonyult. In vitro és in vivo tesztekben az 5HT2szerotonin receptorokhoz nagyobb affinitással ű kötődött, mint a D dopamin receptorokhoz. Az elektrofiziológiai vizsgálatok szerint az olanzapin n

2 t

szelektíven gátolta a mesolimbikus (A10) dopaminerg rendszert, míg csekély hatása volt a striatalis (A9) extrapiramidális rendszer motoros tevékenységére. Az olanzapin kisebb, catalepsiát még nem okozó adagban (mely effektus a motoros mellékhatásokra utalna) alkalmazva csökkentette a kondícionált elkerülési viselkedésválaszt, mely az antipszichotikus aktivitás jelzője. Néhány más antipszichotikus szertől eltérően az olanzapin "anxiolytikus" tesztben növeli a válaszadást. Egészséges önkénteseknél egyszeri orális 10 mg adaggal végzett pozitronemissziós tomográfia (PET) vizsgálat során az olanzapin az 5HT2Aszerotonin receptorokhoz nagyobb affinitással kötődött, mint a D2dopamin receptorokhoz. Ezenfelül, a schizophreniás betegeknél végzett SPECT (egyfotonemissziós számítógépes tomográfia) vizsgálat kimutatta, hogy az olanzapinra reagáló betegeknél a striatalis D2dopamin receptorok gátlása kisebb mértékű volt, mint néhány egyéb antipszichotikumra és risperidonra reagáló betegnél, míg a receptorgátlás hasonló volt a klozapinra reagáló betegeknél. Klinikai hatásosság Kettő, két placebóval kontrollált vizsgálatban és kettő, három komparátorral kontrollált, összesen több mint 2900, mind pozitív, mind negatív tünetekkel bíró schizophreniás beteget bevonó klinikai vizsgálatban az olanzapinhoz mind a pozitív, mind a negatív tünetek vonatkozásában statisztikailag szignifikánsan nagyobb javulás társult. Egy multinacionális, kettősvak, összehasonlító vizsgálatban, amelybe schizophreniában, schizoaffektív és rokon természetű betegségekben szenvedő betegeket (n=1481) vontak be, akik

különböző mértékben társuló depresszív tüneteket mutattak (a MontgomeryAsberg depressziós skálán kiindulási érték 16,6 volt), a prospektív szekunder analízis a hangulati pontszámok statisztikailag szignifikáns (p=0,0g01) javulását igazolta az olanzapin esetében (6,0), összehasonlítva a haloperidollal

( y

3,1). ó

g

y

Bipoláris zavar mániás vagy kesvezrt epizódjában 3 hetes kezelést követően az olanzapin a placebónál és a valproinsav nátriumsójánál (dievalproex) hatékonyabbnak bizonyult a mániás tünetek csökkentésében. A mániás és depresszríkv tünetek mérséklődésének arányát tekintve az olanzapin hatékonysága a 6. és 12. héten hasonló voélt a haloperidoléhoz. Lítiummal vagy valproáttal minimum

2 s

hétig kezelt betegeknél a terápia 10 mg olanzzapinnal történő kiegészítése (az olanzapin lítiumal vagy

v ít

alproáttal történő együttes adagolása) a mániás tümneteket jobban csökkentette, mint a lítium vagy valproát monoterápia a 6. hét után. é

n

E y

gy 12 hónapig tartó, kiújulást megelőző vizsgálatban, melyb en a bevont mániás epizódban lévő

p f

áciensek közül az olanzapinkezelés hatására remissióba került boetegeket ezután olanzapin vagy placeboterápiára randomizálták, az olanzapin a placebóhoz képest rstgatisztikailag szignifikánsan hatékonyabb volt a bipoláris epizód visszatérését elsődleges végpontkéant tekintve. Az olanzapin a lacebóhoz képest statisztikailag szignifikáns mértékben előnyösebb volt a mmánia vagy a depressio kiújulását tekintve is. b

a

Egy második, 12 hónapig tartó, kiújulást megelőző vizsgálatban, melybe a bevont má nhiás epizódban lévő páciensek közül az olanzapin és lítium kombinált kezelés hatására remissióba került obetegeket

e z

zután olanzapin vagy lítium monoterápiára randomizálták, az olanzapin statisztikailag nem vaolt

k t

evésbé hatásos, mint a lítium a bipoláris epizód visszatérését elsődleges végpontként tekintve a (olanzapin 30,0%, lítium 38,3%; p=0,055). li

e

n

Egy 18 hónapig tartó kombinációs terápiás vizsgálatban, melybe olanzapin és egy hangulatstabilizáló g

k e

észítmény kombinációjával (lítiummal vagy valproáttal) egyensúlyba került, mániás vagy kevert d epizódban lévő betegeket vontak be, az olanzapin hosszútávú együttes adása lítiummal vagy é alproáttal statisztikailag nem volt szignifikánsan hatásosabb a lítium vagy valproát monoterápiához e képest a bipoláris epizód kiújulásának késleltetésében, melyet a tüneti (diagnosztikus) kritériumok zerint határoztak meg.

e

g

Gyermekek sz Kontrollos hatásossági adatok serdülők körében (13-17 éves korban) rövid távú, schizophreniában ű (6 hét) és bipoláris zavarhoz társuló mániában (3 hét) végzett vizsgálatokra korlátozódnak, a n

v t

izsgálatokba kevesebb, mint 200 serdülőt vontak be. Az olanzapint flexibilis adagolásban alkalmazták, 2,5 mg kezdeti adaggal és napi 20 mg-os adagig terjedően. Az olanzapinkezelés ideje alatt a serdülők súlygyarapodása szignifikáns mértékben nagyobb volt, mint a felnőtteké. Az éhomi teljes koleszterin, LDLkoleszterin, triglicerid és prolaktinszintek változásainak mértéke (lásd 4.4 és 4.8 pont) serdülőknél nagyobb volt, mint a felnőtteknél. Nincsenek kontrollos adatok a terápiás hatás fenntartására vagy a hosszú távú biztonságosságra vonatkozóan (lásd 4.4 és 4.8 pont). A hosszú távú biztonságosságra vonatkozó információ elsősorban nyílt, nem kontrollos adatokra korlátozódik.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A vérplazmában az (kb. 7-1000 ng/ml koncentrációig terjedő) olanzapin mintegy 93%-a fehérjékhez

A -

kötődött. Az olanz apin elsősorban albuminhoz és a savanyú α1 glikoproteinhez kötődik.

g

y

Biotranszformáció ó z olanzapin a májban konjuygáció és oxidáció útján metabolizálódik. Fő keringő metabolitja, a 10-Nglukuronid származék, nem juts átz a véragy gáton. Metabolitjai, az N-dezmetil- és a 2-hidroximetil származékai, melyek a citokróm-P4e50-CYP1A2 és P450-CYP2D6 enzimek közreműködésével

k r

épződnek, állatkísérletekben szignifikkánsan kisebb in vivo farmakológiai hatásúak, mint az olanzapin. A farmakológiai hatást nagyrészt az anyavéegyület fejti ki.

sz

E ít

limináció m Per os alkalmazást követően egészséges egyénekben aéz olanzapin átlagos eliminációs felezési ideje és clearance értéke a nemtől és az életkortól függően változnik.

y

Egészséges időskorú egyénekben (65 éves kor felett) az átlagos eoliminációs felezési idő hosszabb volt 51,8 óra, míg a fiatalabbaknál 33,8 óra) és a clearance csökkent (17g,5 versus 18,2 l/óra). Az időskorúaknál észlelt farmakokinetikai variabilitás a fiatalabb populáciaó határértékein belül van.

6 lo

5 évesnél idősebb 44 schizophreniás beteg esetében az alkalmazott 520 mg/mnap adag olanzapin kapcsán megfigyelt nemkívánatos események nem különböztek a fiatalabb populbációnál megfigyeltektől. a

Nők esetében a per os alkalmazott olanzapin átlagos eliminációs felezési ideje a férfiakhooz képest

k za

issé hosszabb volt (36,7 versus 32,3 óra) és a clearance csökkent (18,9 versus 27,3 l/óra). Azonban a

n t

ői betegek esetén (n=467) 520 mg olanzapin szedésekor tapasztalt biztonságossági profil hasonlóa volt

a li

férfiakéhoz (n=869).

e

n

Vesekárosodás g

V e

esekárosodott betegekben (kreatinin clearance< 10 ml/perc) egészséges egyénekkel összehasonlítva d az átlagos eliminációs felezési idők és a készítmény clearancee között nem volt szignifikáns különbség é 37,7 versus 32,4 óra ill. 21,2 versus 25,0 l/óra). Az izotóppal jelölt olanzapinnak kb. 57%a jelenik e meg a vizeletben, főként metabolitok formájában. m

e

Májkárosodás g Egy, a beszűkült májműködés hatását értékelő kisméretű vizsgálatban, amelyben 6, klinikailag sz jelentős (Childs Pugh A (n = 5) és B (n = 1)) cirrhosisban szenvedő beteg vett részt, azt találták, hogy ű

a n

májkárosodás csekély hatással van a szájon át alkalmazott olanzapin (egyszeri 2,5 – 7,5 mg dózis) t farmakokinetikájára. Egyhe és közepesen súlyos májműködési zavarban szenvedő betegeknél kismértékben növekedett a szisztémás clearance és rövidebb lett az eliminációs felezési idő, a májműködési zavar nélküli betegekhez képest (n = 3). Több dohányzó volt a cirrhosisban szenvedő betegek között (4/6; 67%), mint a májműködési zavar nélküli csoportban (0/3; 0%). Dohányzás Nemdohányzó nőknél és férfiaknál az átlagos eliminációs felezési idő hosszabb volt és a clearance csökkent a dohányzókéhoz képest (38,6 versus 30,4 óra, illetve 18,6 versus 27,7 l/óra). Fiatalokban, férfiakban, illetve dohányzókban az olanzapin eliminációja gyorsabb az idősebbekhez, a nőkhöz, illetve a nemdohányzókhoz viszonyítva. Az életkor, a nem és a dohányzás azonban az egyéni különbségekhez képest csak csekély mértékben befolyásolja az olanzapin farmakokinetikáját. Kaukázusi, japán és kínai betegek vizsgálatakor a három populáció között nem találtak különbséget az olanzapin farmakokinetikájában. Gyermekek Serdülők (1317 éves korig): Az olanzapin farmakokinetikája hasonló serdülőkben és felnőttekben. A klinikai vizsgálatok során az átlagos olanzapin expozíció kb. 27%-kal magasabb volt serdülőkben. A serdülők és felnőttek közötti demográfiai különbségek közé tartozik, hogy a serdülőknek alacsonyabb

a testsúlya és kevesebben dohányoztak közülük. Ezek a tényezők talán hozzájárulnak a serdülőkben

é A

szlelt magasabb átlagos expozícióhoz.

g

5 y

.3 A preklinikai bizótonságossági vizsgálatok eredményei

g

y

Akut toxicitás (egyszeri adag esseztében) Az orális alkalmazást követő toxicietás jelei rágcsálóknál jellemzőek voltak a hatékony neuroleptikumokéra: az aktivitás csökrkkenése, coma, tremor, clonusos görcsök, salivatio és csökkent súlygyarapodás. A median letális dózis kbé. 210 mg/ttkg (egereknél) illetve 175 mg/ttkg patkányoknál) volt. Kutyák esetében 100 mg/zttkg egyszeri per os adagot alkalmazva nem fordult elő ortalitás. A klinikai tünetek között sedatio, ataxiam, tremor, szapora szívműködés, nehézlégzés, miosis és anorexia szerepelt. Majmoknál 100 mg/ttkgig terjedéő egyszeri orális adagok kimerültséggel jártak, magasabb dózis esetén tudatzavart figyeltek meg. n

y

Ismételt dózisú toxicitás o Egerekben végzett, 3 hónapig tartó, valamint patkányokban és kutyrágkban végzett, egy évig tartó vizsgálatok során főként a központi idegrendszer depresszióját, antikolainerg hatást és perifériás

h lo

aematológiai eltéréseket észleltek. A kísérleti állatoknál a központi idegrendmszer depressziójához tolerancia fejlődött ki. Magas dózisoknál a növekedés paraméterei csökkentek. Pbatkányoknál a magasabb prolaktinszint kapcsán reverzibilis ovarium és uterus súlycsökkenést, valaamint a vaginális epithelium és az emlőmirigy reverzibilis morfológiai változásait észlelték. h

o

H z

ematológiai toxicitás a

H t

ematológiai parameterekre gyakorolt hatás mindegyik fajnál megfigyelhető volt, úgymint a keriangő leukocyták dózistól függő csökkenése az egerekben és a keringő leukocyták nem specifikus li csökkenése patkányokban; bár csontvelőt károsító cytotoxicitásra nem volt bizonyíték. Kutyáknál, e

n

melyeket 8 vagy 10 mg/kg/nap olanzapinnal kezeltek, reverzibilis neutropenia, thrombocytopenia g agy anaemia alakult ki (a teljes olanzapin adag [AUC] 1215ször nagyobb volt, mint az emberi d használat során alkalmazott 12 mg-os dózis esetében). Cytopeniás kutyákban a csontvelő ős és é roliferáló sejtjeivel kapcsolatosan nem voltak mellékhatások. e

R m

eproduktív toxicitás

A e

z olanzapinnak nem volt teratogén hatása. A sedatio befolyásolta a hím patkányok párosodását. g 1,1 mg/ttkg adagolás (a maximális humán adag háromszorosa) befolyásolta az oestrus ciklusát és sz 3 mg/ttkg (a maximális humán adag kilencszerese) patkányokban érintette a reprodukciós ű paramétereket. Olanzapinnal kezelt patkányok utódainál a magzati fejlődés lassúbb volt, és az utódok n

a t

ktivitása átmenetileg csökkent. Mutagenitás A teljes körű standard tesztek során, melyek között szerepelt a bakterialis mutációs teszt és in vitro, valamint orális in vivo emlős tesztek is, az olanzapin nem bizonyult mutagénnek vagy clastogénnek. Karcinogenitás Az egereknél és patkányoknál végzett orális olanzapin vizsgálatok eredményei alapján a készítmény nem carcinogen.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mannit (E421) Mikrokristályos cellulóz Karmellóz-kalcium Szukralóz Magnéziumsztearát Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

.2 Inkompati bilitások

g

N y

em értelmezhető. ó

g

y

6.3 Felhasználhatósági időtsarztam

e

2 év. rk

é

.4 Különleges tárolási előírások z

m

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. é

n

6 y

.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

28 db és 56 db szájban diszpergálódó tabletta alumínium/alumíniumrg buborékcsomagolásban és dobozban. a

N m

em feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. b

a

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések h

o

N z

incsenek különleges előírások. a

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA e

n

g

A e

potex Europe B.V. d Baarnsche Dijk 1 é

3 ly

741 LN Baarn e Hollandia

m

e

g

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) sz

EU/1/10/635/013-014 n

t

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

10.06.2010

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.