Olumiant 4 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Olumiant 1 mg filmtabletta Olumiant 2 mg filmtabletta Olumiant 4 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Olumiant 1 mg filmtabletta 1 mg baricitinibet tartalmaz filmtablettánként. Olumiant 2 mg filmtabletta 2 mg baricitinibet tartalmaz filmtablettánként. Olumiant 4 mg filmtabletta 4 mg baricitinibet tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta) Olumiant 1 mg filmtabletta Halvány rózsaszín, 6,75 mm átmérőjű, kerek tabletta, egyik oldalán „Lilly”, másik oldalán „1” mélynyomású jelzéssel. Olumiant 2 mg filmtabletta Világos rózsaszín, 9×7,5 mm méretű, hosszúkás tabletta, egyik oldalán „Lilly”, másik oldalán „2” mélynyomású jelzéssel. Olumiant 4 mg filmtabletta Középrózsaszín, 8,5 mm átmérőjű, kerek tabletta, egyik oldalán „Lilly”, másik oldalán „4” mélynyomású jelzéssel. A tabletta mindkét oldalán mélyedés található.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Rheumatoid arthritis A baricitinib a közepesen súlyos, illetve súlyos aktív rheumatoid arthritis kezelésére szolgál azoknál a felnőtt betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően vagy intoleránsak egy vagy több betegségmódosító

rheumaellenes gyógyszerre (disease modifying anti rheumatic drug, DMARD). A baricitinib alkalmazható monoterápiában vagy metotrexáttal kombinációban (lásd a 4.4, 4.5 és 5.1 pontokat a különböző kombinációkról elérhető adatokra vonatkozóan). Atópiás dermatitis A baricitinib a közepesen súlyos, illetve súlyos atópiás dermatitis kezelésére szolgál szisztémás kezelésre szoruló felnőtt, valamint 2 éves vagy annál idősebb gyermek- és serdülő korú betegeknél. Alopecia areata A baricitinib a súlyos alopecia areata kezelésére szolgál felnőtt betegeknél (lásd 5.1 pont).

A baricitinib az aktív juvenilis idiopathiás arthritis kezelésére szolgál olyan 2 éves vagy annál idősebb betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően vagy intoleránsak egy vagy több hagyományos, szintetikus vagy biológiai DMARD-ra:

• polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis (polyarticularis rheumafaktor-pozitív [RF+] vagy

negatív [RF–], kiterjedt oligoarticularis forma);

• enthesitishez társuló arthritis;
• juvenilis arthritis psoriatica.

A baricitinib alkalmazható monoterápiában vagy metotrexáttal kombinációban.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a gyógyszer javallata szerinti megbetegedés diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie. Adagolás Rheumatoid arthritis A baricitinib javasolt dózisa 4 mg naponta egyszer. A 2 mg-os napi egyszeri dózis ajánlott azoknak a betegeknek, akiknél fennáll a vénás thromboembolia (VTE), a súlyos nemkívánatos cardiovascularis események (MACE), illetve a malignus betegségek kialakulásának fokozott kockázata, továbbá a 65 éves vagy annál idősebb betegeknek, és azoknak a betegeknek, akiknek az anamnézisében krónikus vagy visszatérő fertőzés szerepel (lásd 4.4 pont). A 4 mg-os napi egyszeri dózist meg lehet fontolni azoknál a betegeknél, akiknél a betegségaktivitás megfelelő kontrollja napi egyszeri 2 mg-os dózissal nem érhető el. A 2 mg-os napi egyszeri dózis alkalmazását meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akiknél a betegségaktivitás tartós kontrollja a napi egyszeri 4 mg-os dózissal elérhető, és akik alkalmasak a dózis csökkentésére (lásd 5.1 pont). Atópiás dermatitis Felnőttek A baricitinib javasolt dózisa 4 mg naponta egyszer. A 2 mg-os napi egyszeri dózis ajánlott azoknak a betegeknek, akiknél fennáll a VTE, a MACE, illetve a malignus betegségek kialakulásának fokozott kockázata, továbbá a 65 éves vagy annál idősebb betegeknek, és azoknak a betegeknek, akiknek az anamnézisében krónikus vagy visszatérő fertőzés szerepel (lásd 4.4 pont). A 4 mg-os napi egyszeri dózist meg lehet fontolni azoknál a betegeknél, akiknél a betegségaktivitás megfelelő kontrollja napi egyszeri 2 mg-os dózissal nem érhető el. A 2 mg-os napi egyszeri dózis alkalmazását meg kell fontolni azoknál a

betegeknél, akiknél a betegségaktivitás tartós kontrollja a napi egyszeri 4 mg-os dózissal elérhető, és akik alkalmasak a dózis csökkentésére (lásd 5.1 pont). A baricitinib lokális kortikoszteroidokkal együtt, vagy azok nélkül is alkalmazható. A baricitinib hatásossága lokális kortikoszteroidokkal együtt adva fokozható (lásd 5.1 pont). Lokális kalcineuringátlók alkalmazása megengedett, de azokat az érzékeny területek számára kell fenntartani, mint például az arc, a nyak, a hajlatok és a nemi szervek. Meg kell fontolni a kezelés abbahagyását azoknál a betegeknél, akiknél 8 hetes kezelés után nem mutatkozik terápiás előny. Gyermekek és serdülők (2 évesek vagy annál idősebbek) A baricitinib javasolt dózisa a 30 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél 4 mg naponta egyszer. A 10 kg-os vagy annál nagyobb, de 30 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében a javasolt dózis 2 mg naponta egyszer. A dózis felére csökkentését meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akiknél a betegségaktivitás tartós kontrollja a javasolt dózissal elérhető, és akik alkalmasak a dózis csökkentésére. A baricitinib lokális kortikoszteroidokkal együtt, vagy azok nélkül is alkalmazható. Lokális kalcineuringátlók alkalmazása megengedett, de azokat az érzékeny területek számára kell fenntartani, mint például az arc, a nyak, a hajlatok és a nemi szervek. Meg kell fontolni a kezelés abbahagyását azoknál a betegeknél, akiknél 8 hetes kezelés után nem mutatkozik terápiás előny. Alopecia areata A baricitinib javasolt dózisa 4 mg naponta egyszer. A 2 mg-os napi egyszeri dózis ajánlott azoknak a betegeknek, akiknél fennáll a VTE, a MACE, illetve a malignus betegségek kialakulásának fokozott kockázata, továbbá a 65 éves vagy annál idősebb betegeknek, és azoknak a betegeknek, akiknek az anamnézisében krónikus vagy visszatérő fertőzés szerepel (lásd 4.4 pont). A 4 mg-os napi egyszeri dózist meg lehet fontolni azoknál a betegeknél, akiknél a betegségaktivitás megfelelő kontrollja napi egyszeri 2 mg-os dózissal nem érhető el. A 2 mg-os napi egyszeri dózis alkalmazását meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akiknél a betegségaktivitás tartós kontrollja a napi egyszeri 4 mg-os dózissal elérhető, és akik alkalmasak a dózis csökkentésére (lásd 5.1 pont). A tartós terápiás válasz elérése után a relapszus elkerülése érdekében javasolt a kezelést legalább több hónapig folytatni. A kezelés előnyeit és kockázatait rendszeres időközönként, egyénenként újra kell értékelni. Meg kell fontolni a kezelés abbahagyását azoknál a betegeknél, akiknél 36 hetes kezelés után nem mutatkozik terápiás előny. Juvenilis idiopathiás arthritis (2 éves vagy annál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb életkor) A baricitinib javasolt dózisa a 30 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél 4 mg naponta egyszer. A 10 kg-os vagy annál nagyobb, de 30 kg-osnál kisebb testtömegű betegek esetében a javasolt dózis 2 mg naponta egyszer. Meg kell fontolni a kezelés abbahagyását azoknál a betegeknél, akiknél 12 hetes kezelés után nem mutatkozik terápiás előny.

A kezelés megkezdése A kezelés nem kezdhető el azoknál a betegeknél, akiknél az abszolút lymphocytaszám (absolute 9 lymphocyte count, ALC) kevesebb mint 0,5×10 sejt/l, az abszolút neutrophilszám (absolute neutrophil 9 count, ANC) kevesebb mint 1×10 sejt/l, vagy a haemoglobin érték kisebb mint 80 g/l. A kezelés elkezdhető, ha az értékek ezen határértékek fölé emelkedtek (lásd 4.4 pont). Dóziscsökkentés Az erős organikusanion-transzporter-3- (Organic Anion Transporter 3, OAT3) inhibitorokat, például probenecidet szedő betegeknél, vagy 30 és 60 ml/perc közötti kreatinin-clearance esetén gyermekeknél és serdülőknél a baricitinib javasolt dózisát a felére kell csökkenteni, felnőtt betegeknél pedig a javasolt dózis 2 mg (lásd 4.5 pont). Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A javasolt dózis felnőtt betegeknél 30 és 60 ml/perc közötti kreatinin-clearance esetén 2 mg naponta egyszer. Gyermekeknél és serdülőknél 30 és 60 ml/perc közötti kreatinin-clearance esetén a baricitinib javasolt dózisát a felére kell csökkenteni. A baricitinib alkalmazása nem javasolt azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e <30 ml/perc (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás esetén a dózis módosítása nem szükséges. A baricitinib alkalmazása nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Idősek A klinikai tapasztalat a 75 éves vagy annál idősebb betegekkel nagyon korlátozott. Gyermekek (2 évesnél fiatalabbak) A baricitinib biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A 2 éves vagy annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél történő adagolásra vonatkozó információkat lásd fent a 4.2 pontban. A baricitinib biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb, alopecia areatában szenvedő gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A baricitinibet naponta egyszer, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül kell bevenni, a nap folyamán bármikor. Alternatív alkalmazási mód gyermekeknél Azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akik nem tudják egészben lenyelni a tablettát, fontolóra vehető a tabletta vízben történő diszpergálása. A tabletta diszpergálásához csak víz használható. Csak az adott dózishoz szükséges számú tablettát szabad diszpergálni. Ha bármilyen okból nem kerül beadásra a teljes szuszpenzió, ne diszpergáljon vagy adjon be további tablettát, hanem várja meg a következő dózis tervezett beadásának idejét. A gyógyszer alkalmazás előtti diszpergálására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Terhesség (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A baricitinib a következő esetekben csak akkor alkalmazható, ha a betegek számára nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva:

• a 65 évesek és annál idősebb betegek;
• olyan betegek, akiknek az anamnézisében atheroscleroticus cardiovascularis betegség vagy egyéb

cardiovascularis kockázati tényező (pl. az aktuálisan dohányzók vagy a korábban hosszú ideig dohányzók) szerepel;

• a malignus betegségek kockázati tényezőivel rendelkező betegek (pl. fennálló malignus betegség vagy az

anamnézisben szereplő malignus betegség). Janus-kináz- (JAK) gátlók alkalmazása 65 éves vagy annál idősebb betegeknél Figyelembe véve a súlyos nemkívánatos cardiovascularis események (MACE), a malignus betegségek, a súlyos fertőzések és az összes okból bekövetkező mortalitás fokozott kockázatát a 65 éves vagy annál idősebb betegeknél, amint azt egy, a tofacitinibbel (egy másik JAK-gátlóval) végzett nagy, randomizált vizsgálatban megfigyelték, a baricitinib csak akkor alkalmazható ezeknél a betegeknél, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva. Fertőzések Súlyos és esetenként halálos kimenetelű fertőzésekről, beleértve az opportunista fertőzéseket, számoltak be más JAK-gátlókkal kezelt betegeknél. A baricitinibbel kapcsolatosan nagyobb gyakorisággal jelentkeztek fertőzések, például felső légúti fertőzések a placebóhoz képest (lásd 4.8 pont). Rheumatoid arthritises betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a metotrexáttal történő kombináció esetén nagyobb gyakorisággal jelentkeztek fertőzések, mint a baricitinib-monoterápia esetén. A kezelés kockázatait és előnyeit gondosan kell mérlegelni a baricitinib-kezelés megkezdése előtt azoknál a betegeknél, akik aktív, krónikus vagy visszatérő fertőzésekben szenvednek (lásd 4.2 pont). Fertőzés kialakulása esetén a beteget gondosan kell monitorozni, és a kezelést átmenetileg le kell állítani, ha a beteg nem reagál a standard terápiára. A kezelés csak a fertőzés gyógyulását követően indítható újra. Mivel az időseknél és általában a diabetesben szenvedő betegek körében nagyobb a fertőzések előfordulási gyakorisága, az idősek és a diabetesben szenvedő betegek kezelése során körültekintően kell eljárni. A 65 évesnél idősebb betegeknél a baricitinib csak akkor szabad alkalmazni, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva. Tuberculosis A kezelés megkezdése előtt a betegeket szűrni kell tuberculosisra. A baricitinib nem adható aktív tuberculosisban szenvedő betegeknek. A korábban kezeletlen, látens tuberculosisban szenvedő betegeknél meg kell fontolni az antituberculoticus kezelés alkalmazását a kezelés megkezdése előtt.

Hematológiai eltérések 9 9 A klinikai vizsgálatokban 1×10 sejt/l-nél kevesebb abszolút neutrophilszám (ANC), 0,5×10 sejt/l-nél kevesebb abszolút lymphocytaszám (ALC) és 80 g/l-nél alacsonyabb hemoglobinszint előfordulását jelentették. A kezelést nem szabad elkezdeni vagy átmenetileg le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknél a rutin 9 9 betegvizsgálat során az ANC <1×10 sejt /l, az ALC <0,5×10 sejt /l vagy a haemoglobin <80 g/l értékét észlelték (lásd 4.2 pont). Rheumatoid arthritisben szenvedő idős betegeknél a lymphocytosis kockázata fokozott. Lymphoproliferativ zavarok ritka eseteit jelentették. Vírus-reaktiváció A klinikai vizsgálatokban vírus-reaktivációt, köztük herpes vírus- (pl. herpes zoster, herpes simplex) reaktiváció eseteit jelentették (lásd 4.8 pont). Rheumatoid arthritises betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban herpes zostert gyakrabban jelentettek olyan 65 éves vagy idősebb betegeknél, akiket korábban mind biológiai, mind hagyományos, szintetikus DMARD-okkal kezeltek. Ha a betegnél herpes zoster alakul ki, a kezelést átmenetileg le kell állítani az epizód gyógyulásáig. A vírusos hepatitis szűrését a baricitinib-kezelés megkezdése előtt a klinikai irányelveknek megfelelően el kell végezni. Az igazoltan aktív hepatitis B- vagy C-fertőzésben szenvedő betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. Azok a betegek, akik hepatitis C-antitest pozitívak, de hepatitis C-vírus-RNS-negatívak voltak, részt vehettek a vizsgálatokban. Azok a betegek, akiknél kimutatták a hepatitis B „surface” antitestet és a hepatitis B „core” antitestet, hepatitis B „surface” antigén nélkül, szintén részt vehettek a vizsgálatokban; ilyen betegeknél monitorozni kell a hepatitis B-vírus (HBV) DNS-expresszióját. HBV DNS kimutatása esetén hepatológussal kell konzultálni, hogy szükség van-e a kezelés megszakítására. Vakcináció Nem állnak rendelkezésre adatok baricitinibbel kezelt betegeknél az élő vakcinával történő oltásra adott válaszra vonatkozóan. Az élő, attenuált vakcinák alkalmazása a baricitinib-kezelés alatt, vagy közvetlenül előtte nem javasolt. A kezelés megkezdése előtt valamennyi betegnél, de különösen a gyermekeknél és serdülőknél ajánlott, hogy kapják meg a hatályos immunizációs irányelveknek megfelelő valamennyi oltást. Lipidek A baricitinibbel kezelt gyermekeknél és serdülőknél, valamint felnőtt betegeknél a vér lipidparamétereinek dózisfüggő emelkedését jelentették (lásd 4.8 pont). Felnőtteknél a megemelkedett LDL-koleszterin-érték a sztatin-kezelés hatására a kezelés előtti szintre csökkent. Mind a gyermekeknél és serdülőknél, mind a felnőtt betegeknél a lipidparamétereket a kezelés elkezdése után körülbelül 12 héttel ellenőrizni kell, és ezt követően a beteget a hyperlipidaemiára vonatkozó nemzetközi klinikai irányelveknek megfelelően kell kezelni. Májtranszaminázszintek emelkedése A szérum glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT [ALAT]) és glutamát-oxálacetát-transzamináz- (GOT [ASAT]) szintjének dózisfüggő aktivitásnövekedéséről számoltak be a baricitinibbel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A klinikai vizsgálatokban a GPT- és a GOT-értékek normál érték felső határának (upper limit of normal, ULN) 5-szörösét, illetve 10-szeresét elérő, vagy azt meghaladó emelkedését jelentették. Rheumatoid

arthritises betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a metotrexáttal történő kombináció esetén a baricitinib-monoterápiával összehasonlítva nagyobb gyakorisággal fordult elő májtranszamináz-emelkedés (lásd 4.8 pont). Ha a beteg rutin vizsgálata során a GPT vagy a GOT szintjének emelkedése észlelhető és a gyógyszer által kiváltott májkárosodás feltételezhető, a kezelést átmenetileg le kell állítani, amíg ezt a diagnózist ki nem zárják. Malignus betegségek Az immunmodulánsok fokozhatják a malignus betegségek, köztük a lymphoma kockázatát. Lymphoma és egyéb malignus betegségek előfordulásáról számoltak be JAK-gátlókat, például baricitinibet kapó betegeknél. Egy tofacitinibbel (egy másik JAK-gátló) végzett nagy, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban az 50 éves vagy annál idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel rendelkező, rheumatoid arthritises betegeknél a malignitások különösen a tüdőrák, a lymphoma és a nem melanoma típusú bőrrák (non-melanoma skin cancer, NMSC) nagyobb arányát figyelték meg a tofacitinibbel kezelt betegeknél, mint a TNF-gátlókkal kezelt betegeknél. A 65 évesnél idősebb betegeknél, az aktuálisan dohányzó vagy a korábban hosszú ideig dohányzó betegeknél, valamint az egyéb malignus betegségek kockázati tényezőivel (pl. meglevő malignus betegség vagy az anamnézisben szereplő malignus betegség) rendelkező betegeknél a baricitinib csak akkor alkalmazható, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva. Ajánlatos a bőr rendszeres, időszakonkénti vizsgálata minden betegnél, különösen azoknál, akiknél fennállnak a bőrrák kockázati tényezői. Vénás thromboembolia A baricitinib rheumatoid arthritises betegeken végzett retrospektív megfigyeléses vizsgálatában a vénás thromboemboliás események (venous thromboembolic events, VTE) nagyobb arányát figyelték meg, mint a TNF-gátlókkal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Egy nagyméretű, randomizált, aktív kontrollos, tofacitinibbel (egy másik JAK-gátló) végzett vizsgálatban az 50 éves vagy annál idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel rendelkező, rheumatoid arthritises betegeknél a VTE, beleértve a mélyvénás thrombosist (deep venous thrombosis, DVT) és a pulmonalis emboliát (pulmonary embolism, PE) dózisfüggően nagyobb arányát figyelték meg a tofacitinibbel kezelt betegeknél, mint a TNF-gátlókkal kezelt betegeknél. A cardiovascularis vagy a malignus betegségek kockázati tényezőivel (lásd 4.4 pont: „Súlyos nemkívánatos cardiovascularis események [major adverse cardiovascular event, MACE] és Malignus betegségek) rendelkező betegeknél a baricitinib csak akkor alkalmazható, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva. A cardiovascularis vagy a malignus betegségek kockázati tényezőin kívüli, ismert VTE kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél a baricitinibet körültekintően kell alkalmazni. A cardiovascularis vagy a malignus betegségek kockázati tényezőin kívüli kockázati tényezők közé tartoznak az anamnézisben szereplő VTE, a nagyobb műtéten átesett betegek, az immobilizáció, a kombinált hormonális fogamzásgátlók vagy a hormonpótló kezelés alkalmazása és az örökletes véralvadási zavar. A betegeket a baricitinib-kezelés alatt rendszeresen újra meg kell vizsgálni, hogy felmérjék a VTE kockázatának változását.

VTE jeleit és tüneteit mutató betegeket azonnal meg kell vizsgálni, és a VTE gyanúja esetén az érintett betegeknél abba kell hagyni a baricitinib-kezelést, függetlenül a dózistól vagy az indikációtól. Súlyos nemkívánatos cardiovascularis események (MACE) A baricitinib rheumatoid arthritises betegeken végzett retrospektív megfigyeléses vizsgálatában a MACE nagyobb arányát figyelték meg, mint a TNF-gátlókkal kezelt betegeknél. Egy nagyméretű, randomizált, aktív kontrollos, tofacitinibbel (egy másik JAK-gátló) végzett vizsgálatban az 50 éves vagy annál idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel rendelkező, rheumatoid arthritises betegeknél a súlyos nemkívánatos cardiovascularis események (MACE), azaz a cardiovascularis eredetű halálozás, a nem halálos myocardialis infarctus (MI) és a nem halálos stroke nagyobb arányát figyelték meg a tofacitinibbel kezelt betegeknél, mint a TNF-gátlókkal kezelt betegeknél. Ezért a 65 évesnél idősebb betegeknél, az aktuálisan dohányzó vagy a korábban hosszú ideig dohányzó betegeknél, valamint olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében atheroscleroticus cardiovascularis betegség vagy egyéb cardiovascularis kockázati tényező szerepel, a baricitinib csak akkor alkalmazható, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva. Laboratóriumi monitorozás

1. táblázat Laboratóriumi mérések és a monitorozásra vonatkozó irányelvek

Laboratóriumi Monitorozásra vonatkozó

Beavatkozás

mérések irányelv

12 héttel a kezelés megkezdését A betegeket a hyperlipidaemiára követően, majd azt követően a Lipidparaméterek vonatkozó nemzetközi klinikai hyperlipidaemiára vonatkozó irányelvek szerint kell kezelni. nemzetközi klinikai irányelveknek megfelelően. A kezelést meg kell szakítani, ha az Abszolút 9 ANC <1×10 sejt/l, és akkor indítható neutrophilszám újra, ha az ANC ezen értéket ismét (ANC) meghaladja. A kezelést meg kell szakítani, ha az Abszolút 9 ALC <0,5×10 sejt/l, és akkor lymphocytaszám A kezelés megkezdése előtt, majd indítható újra, ha az ALC ezen értéket (ALC) azt követően a rutin betegvizsgálat ismét meghaladja. szerint. A kezelést meg kell szakítani, ha a Haemoglobin (Hb) Hb <80 g/l, és akkor indítható újra, ha a Hb ezen értéket ismét meghaladja. Gyógyszer által kiváltott Májtranszaminázok májkárosodás gyanúja esetén a kezelést átmenetileg le kell állítani. Immunszuppresszív gyógyszerek Nem javasolt a biológiai DMARD-okkal, biológiai immunmodulánsokkal vagy egyéb Janus-kináz- (JAK) inhibitorokkal történő kombináció, mivel az additív immunszuppresszió kockázata nem zárható ki. Rheumatoid arthritis és juvenilis idiopathiás arthritis esetén a baricitinibnek a metotrexáton kívül más potens immunszuppresszív gyógyszerekkel (pl. azatioprin, takrolimusz, ciklosporin) történő együttes alkalmazására vonatkozó adatok korlátozottak. Ilyen kombinációk alkalmazása során óvatosság szükséges (lásd 4.5 pont).

Atópiás dermatitis és alopecia areata esetén a baricitinib ciklosporinnal vagy más potens immunszuppresszív gyógyszerrel történő együttes alkalmazását nem vizsgálták, ezért az ezekkel történő kombináció nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Túlérzékenység A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során a baricitinib alkalmazásával kapcsolatos túlérzékenyégi esetekről számoltak be. Amennyiben bármilyen súlyos allergiás vagy anafilaxiás reakció jelentkezik, a kezelést azonnal abba kell hagyni. Diverticulitis Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő jelentésekben diverticulitis és gastrointestinalis perforatio eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). A baricitinibet óvatosan kell alkalmazni diverticulosisban szenvedőknél, és különösen az olyan betegeknél, akik tartósan kapnak egyidejűleg olyan gyógyszert is, amellyel fokozott a diverticulitis kockázata – nem-szteroid gyulladásgátlót, kortikoszteroidot vagy opioidot. Azokat a betegeket, akiknél újonnan kialakult abdominalis jelek vagy tünetek jelentkeznek, haladéktalanul ki kell vizsgálni a diverticulitis vagy gastrointestinalis perforatio korai diagnosztizálása érdekében. Hypoglykaemia diabetes miatt kezelt betegeknél A JAK-gátlók, köztük a baricitinib alkalmazásának megkezdését követően hypoglykaemiáról számoltak be antidiabetikumot kapó betegeknél. Hypoglykaemia jelentkezése esetén az antidiabetikum dózisának módosítására lehet szükség. Segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakodinámiás kölcsönhatások Immunszuppresszív gyógyszerek A biológiai DMARD-okkal, biológiai immunmodulánsokkal vagy más JAK-gátlókkal történő kombinációt nem vizsgálták. Rheumatoid arthritis és juvenilis idiopathiás arthritis esetén a baricitinib potens immunszuppresszív gyógyszerekkel, mint azatioprinnel, takrolimusszal vagy ciklosporinnal történő alkalmazása a klinikai vizsgálatokban korlátozott volt, így az additív immunszuppresszió kockázata nem zárható ki. Atópiás dermatitis és alopecia areata esetén a baricitinib ciklosporinnal vagy más potens immunszuppresszív gyógyszerrel történő együttes alkalmazását nem vizsgálták, ezért az ezekkel a gyógyszerekkel történő kombináció nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Egyéb gyógyszereknek a baricitinib farmamokinetikájára gyakorolt potenciális hatása Transzporterek In vitro, a baricitinib az organikusanion-transzporter- (OAT) 3, a P-glikoprotein (Pgp), az emlőrákrezisztencia-protein (breast cancer resistance protein, BCRP) és a multidrog- és toxikuskomponens-kilökő protein (multidrug and toxic extrusion protein, MATE)2-K szubsztrátja. Egy klinikai farmakológiai vizsgálatban a probenecid (egy OAT3-inhibitor erős gátló potenciállal) adása eredményeként a baricitinib AUC(0-∞) értéke kb. a 2-szeresére nőtt a tmax vagy Cmax változása nélkül. Ebből következően az erős gátló potenciállal rendelkező OAT3-inhibitorokat, pl. probenecidet szedő betegeknél a baricitinib javasolt dózisát a felére kell csökkenteni (lásd 4.2 pont). Kisebb gátló potenciállal rendelkező OAT3-inhibitorokkal nem végeztek klinikai farmakológiai vizsgálatot. A leflunomid prodrug gyorsan

teriflunomiddá alakul át, amely gyenge OAT3-inhibitor, ezért a baricitinib-expozíció megnövekedését okozhatja. Mivel kifejezetten erre irányuló interakciós vizsgálatokat nem végeztek, a baricitinib és a leflunomid vagy teriflunomid együttes alkalmazása során óvatosan kell eljárni. Az OAT3-inhibitor ibuprofénnel és diklofenákkal való együttes alkalmazás a baricitinib-expozíció növekedéséhez vezethet, ugyanakkor az OAT3-gátló potenciáljuk a probenecidhez viszonyítva kisebb, ezért klinikailag jelentős kölcsönhatás nem várható. A baricitinib együttadása ciklosporinnal (Pgp/BCRP inhibitor) vagy metotrexáttal (számos transzporter, köztük az OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 és MRP4 szubsztrátja) nem befolyásolta klinikailag jelentős mértékben a baricitinib expozícióját. Citokróm P450 enzimek In vitro, a baricitinib egy citokróm P450 enzim (CYP)3A4-szubsztrát, bár a beadott dózis kevesebb mint 10%-a metabolizálódik oxidáción keresztül. A klinikai farmakológiai vizsgálatokban a baricitinib ketokonazollal (erős CYP3A-inhibitor) történő együttadása nem eredményezett klinikailag jelentős hatást a baricitinib farmakokinetikájára. A baricitinib flukonazollal (mérsékelt CYP3A/CYP2C19/CYP2C9inhibitor) vagy rifampicinnel (erős CYP3A-induktor) történő együttadása nem eredményezett klinikailag jelentős változást a baricitinib-expozícióban. A gyomor-pH-t módosító szerek Az omeprazol adását követően megemelkedett gyomor-pH nem okozott klinikailag jelentős hatást a baricitinib-expozícióra. A baricitinibnek egyéb gyógyszerek farmamokinetikájára gyakorolt potenciális hatása Transzporterek In vitro, klinikailag releváns koncentrációnál a baricitinib nem inhibitora az OAT1, OAT2, OAT3, organikus kationos transzporter (organic cationic transporter, OCT) 2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 és MATE2-K transzportereknek. A baricitinib klinikailag jelentős inhibitora lehet az OCT1-nek, mindazonáltal jelenleg nincsenek olyan ismert szelektív OCT1-szubsztrátok, melyekkel kapcsolatban klinikailag szignifikáns interakció lenne várható. A klinikai farmakológiai vizsgálatokban nem észleltek az expozícióra gyakorolt klinikailag jelentős hatásokat, ha a baricitinibet digoxinnal (Pgp szubsztrát) vagy metotrexáttal (számos transzporter szubsztrátja) adták együtt. Citokróm P450 enzimek A klinikai farmakológiai vizsgálatokban a baricitinib együttadása a CYP3A-szubsztrát szimvasztatinnal, etinil-ösztradiollal vagy levonorgesztrellel nem okozott jelentős változást ezen gyógyszerek farmakokinetikájában.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Kimutatták, hogy a JAK/STAT-út szerepet játszik a sejtadhézióban és a sejtpolaritásban, ami befolyásolhatja a korai embrionális fejlődést. Nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok a baricitinib terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan. Az állatkísérletek reproduktív toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A baricitinib teratogén volt patkányoknál és nyulaknál. Az állatkísérletek arra utalnak, hogy a baricitinib károsan befolyásolhatja a csontfejlődést in utero nagyobb dózisok esetén. A baricitinib terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és azt követően legalább 1 hétig. Ha a beteg a baricitinib szedése alatt teherbe esik, a szülőket tájékoztatni kell a lehetséges magzati kockázatokról.

Szoptatás Nem ismert, hogy a baricitinib/metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatokra vonatkozó farmakodinámiás/toxikológiai adatok azt mutatták, hogy a baricitinib kiválasztódik a tejbe (lásd 5.3 pont). Az újszülöttre/csecsemőre kifejtett kockázat nem zárható ki, így a baricitinib szoptatás alatt nem alkalmazható. A kezelés megkezdése előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység Az állatkísérletek arra utalnak, hogy a baricitinib potenciálisan csökkentheti a nőstények termékenységét a kezelés alatt, de a hímek spermatogenezisére kifejtett hatást nem figyeltek meg (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A baricitinib nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett, baricitinibbel összefüggő mellékhatások az emelkedett LDL-koleszterinszint (26,0%), a felső légúti fertőzések (16,9%), a fejfájás (5,2%), a herpes simplex (3,2%) és a húgyúti fertőzések (2,9%) voltak. Súlyos pneumonia és súlyos herpes zoster nem gyakran fordult elő rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél. A mellékhatások táblázatos felsorolása Becsült gyakoriság: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). Ahol másként nincs jelezve, a 2. táblázatban szereplő gyakorisági adatok a rheumatoid arthritises, az atópiás dermatitises és az alopecia areatában szenvedő felnőtt betegek klinikai vizsgálataiból és/vagy a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származó összesített adatain alapulnak; ahol a gyakoriság az egyes betegségek esetén jelentősebb mértékben eltérő, ott a megfelelő adat a táblázat alatt, lábjegyzetben van megadva.

2. táblázat Mellékhatások

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

b Fertőző betegségek és felső légúti fertőzések herpes zoster parazitafertőzések herpes simplex gastroenteritis húgyúti fertőzések d pneumonia g folliculitis Vérképzőszervi és thrombocytosis neutropenia 9 a,d 9 a nyirokrendszeri >600×10 sejt/l <1×10 sejt/l betegségek és tünetek

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

Immunrendszeri arcduzzanat betegségek és tünetek urticaria a a Anyagcsere- és hypercholesterinaemia hypertriglyceridaemia táplálkozási betegségek és tünetek Idegrendszeri fejfájás betegségek és tünetek b Érbetegségek és mélyvénás thrombosis tünetek f Légzőrendszeri, pulmonalis embolia mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek d Emésztőrendszeri hányinger diverticulitis d betegségek és tünetek hasi fájdalom Máj- és epebetegségek, emelkedett GPT-szint emelkedett GOT-szint a,d a,e illetve tünetek ≥3×ULN ≥3×ULN A bőr és a bőr alatti bőrkiütés c szövet betegségei és acne tünetei Laboratóriumi és emelkedett testtömeg-növekedés egyéb vizsgálatok kreatin-foszfokináza, c eredményei szint >5×ULN a A laboratóriumi monitorozás során észlelt változásokat is beleértve (lásd a lenti szöveget). b A herpes zoster és a mélyvénás thrombosis gyakorisága a rheumatoid arthritisben szenvedő betegekkel végzet klinikai vizsgálatokon alapul. c A rheumatoid arthritises betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban az acne és a normál érték felső határának 5-szörösét meghaladó (>5×ULN) kreatin-foszfokinázszint-emelkedés gyakorisága a nem gyakori kategóriába esett. d Az atópiás dermatitises betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a hányinger és a ≥3×ULN GPT-szintemelkedés gyakorisága a nem gyakori kategóriába esett. Az alopecia areatás betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a hasi fájdalom gyakorisága a nem gyakori kategóriába esett. Az atópiás dermatitises és az alopecia areatás betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a pneumonia és 9 a 600×10 sejt/l feletti thrombocytosis gyakorisága a nem gyakori kategóriába esett. e Az alopecia areatás betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a normál érték felső határának 3-szorosát elérő vagy meghaladó (≥3×ULN) GOT-szint gyakorisága a gyakori kategóriába esett. f A pulmonalis embolia gyakorisága a rheumatoid arthritises és az atópiás dermatitises betegekkel végzett klinikai vizsgálatokon alapul. g A folliculitist az alopecia areatás betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban figyelték meg. Általában a haj visszanövésével összefüggésben lévő fejbőri régióra lokalizálódott. Kiválasztott mellékhatások leírása Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Rheumatoid arthritis-es betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a korábban nem kezelt betegeknél az 52 hét során a hányinger gyakorisága nagyobb volt a metotrexát-baricitinib kombinációs kezelés során (9,3%), mint az önmagában alkalmazott metotrexát (6,2%), illetve az önmagában alkalmazott baricitinib (4,4%) esetén. A rheumatoid arthritises, az atópiás dermatitises és az alopecia areatás betegekkel végzett klinikai vizsgálatok összesített adatai szerint a hányinger leggyakrabban a kezelés első 2 hetében fordult elő.

A hasi fájdalom esetei rendszerint enyhék és átmenetiek voltak, nem jártak fertőző vagy gyulladásos gastrointestinalis megbetegedésekkel, és nem vezettek a kezelés megszakításához. Fertőzések A rheumatoid arthritises, az atópiás dermatitises és az alopecia areatás betegekkel végzett klinikai vizsgálatok összesített adatai szerint a legtöbb infekció súlyossága enyhe vagy közepesen súlyos volt. Azokban a vizsgálatokban, amelyekben mindkét dózist vizsgálták, a 4 mg-os csoportban a betegek 31,0%ánál, a 2 mg-os csoportban a betegek 25,7%-ánál és a placebocsoportban a betegek 26,7%-ánál jelentettek fertőzést. A rheumatoid arthritises betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban metotrexáttal történő kombináció esetén nagyobb gyakorisággal jelentkeztek fertőzések, mint a baricitinib-monoterápia esetén. A herpes zoster gyakorisága a rheumatoid arthritis esetén a gyakori, az atópiás dermatitis esetén a nagyon ritka és az alopecia areata esetén a nem gyakori kategóriába esett. Az atópiás dermatitises betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban kevesebb antibiotikum-kezelést igénylő bőrfertőzés volt a baricitinib esetén, mint a placebo esetén. A baricitinib-kezelés mellett bekövetkező súlyos fertőzések előfordulási gyakorisága hasonló volt, mint a placebo esetén. A súlyos infekciók aránya a hosszú távú kezelés során stabil maradt. A súlyos infekciók teljes incidenciája a klinikai vizsgálati program során a rheumatoid arthritis esetén 3,2/100 betegév, az atópiás dermatitis esetén 2,1/100 betegév, míg az alopecia areata esetén 0,8/100 betegév volt. Súlyos pneumonia és súlyos herpes zoster nem gyakori gyakorisággal fordult elő rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél. Májtranszaminázszintek emelkedése A klinikai vizsgálatokban a szérum-GPT- és -GOT-aktivitás dózisfüggő növekedését jelentették a 16 hétnél hosszabb időtartamú vizsgálatokban. Az átlagos GPT/GOT-emelkedés az idő előrehaladtával stabil maradt. A normál érték felső határának 3-szorosát elérő vagy azt meghaladó (≥3×ULN) májtranszaminázszint-emelkedés legtöbb esete tünetmentes és átmeneti jellegű volt. Rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél a baricitinib potenciálisan hepatotoxikus gyógyszerekkel, például metotrexáttal kombinációban történő alkalmazása növelte ezen értékek megemelkedésének gyakoriságát. Lipidszint-emelkedés A rheumatoid arthritises, az atópiás dermatitises és az alopecia areatás betegekkel végzett klinikai vizsgálatok összesített adatai szerint a baricitinib-kezeléssel összefüggésben dózisfüggő mértékben emelkedtek a lipidparaméterek, az össz-koleszterint, az LDL-koleszterint és a HDL-koleszterint is beleértve. Az LDL/HDL-arány nem változott. Rheumatoid arthritises betegekkel végzett vizsgálatokban, beleértve a hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatot is az emelkedést a 12. hétnél figyelték meg, és az érték ezt követően a kiindulásinál magasabb értéken stabilizálódott. Atópiás dermatitisben és alopecia areatában szenvedő betegek esetén az összkoleszterin és az LDL-koleszterin átlagos szintje az 52. hétig növekedett. A rheumatoid arthritises betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a baricitinib-kezelés a trigliceridszint dózisfüggő emelkedésével járt. Az atópiás dermatitises és az alopecia areatás betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban nem emelkedett a trigliceridszint. Az LDL-koleszterinszint-emelkedés sztatin-kezelés hatására a kezelés előtti szintre csökkent. Kreatin-foszfokináz (creatine phosphokinase, CPK) A baricitinib-kezelés a CPK-szint dózisfüggő emelkedésével járt. Az átlagos CPK-szint a 4. héten emelkedett volt, és az érték ezt követően a kiindulásinál magasabb értéken maradt. Az összes indikációra kiterjedő klinikai vizsgálatokban a legtöbb esetben a normál érték felső határának 5-szörösét meghaladó (>5×ULN) CPK-szint-emelkedés átmeneti volt, és nem tette szükségessé a kezelés leállítását. A klinikai vizsgálatok során nem fordult elő rhabdomyolysis igazolt esete.

Neutropenia Az átlagos neutrophilszám-csökkenés a 4. héten alakult ki, és az érték az idő előrehaladtával a kiindulásinál alacsonyabb értéken stabilizálódott. Nem volt egyértelmű kapcsolat a neutropenia és a súlyos 9 infekciók előfordulása között. A klinikai vizsgálatokban azonban a kezelést ANC <1×10 sejt/l esetén leállították. Thrombocytosis Az átlagos thrombocytaszám dózisfüggő növekedését figyelték meg, és ez az idő előrehaladtával a kiindulási értéknél magasabb értéken stabilizálódott. Gyermekek és serdülők

A juvenilis idiopathiás arthritis klinikai vizsgálati programjában összesen 220, 2 éves vagy annál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb beteg kapta a baricitinib valamelyik dózisát, ami 326 betegévnyi expozíciónak felel meg. A juvenilis idiopathiás arthritis klinikai vizsgálatának placebokontrollos, kettős vak, randomizált, megvonásos időszakában a baricitinibbel kezelt gyermekeknél és serdülőknél (n=82) a fejfájás nagyon 3 gyakori volt (11%), a <1000 sejt/mm -es neutropenia gyakori volt (2,4%, egy beteg) és a pulmonalis embolia gyakori volt (1,2%, egy beteg). Gyermekkori atópiás dermatitis A gyermekeknél és serdülőknél végzett biztonságossági értékelés a III. fázisú BREEZE-AD-PEDSvizsgálat biztonságossági adatain alapul, amelyben 466, 2 éves vagy annál időseb, de 18 évesnél fiatalabb beteg kapta a baricitinib valamelyik dózisát. Összességében ezeknél a betegeknél a biztonságossági profil 9 hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez. A neutropenia (<1×10 sejt/l) gyakoribb volt (1,7%), mint a felnőtteknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatokban felnőtt betegeknek legfeljebb 40 mg-os egyszeri dózisokat, és legfeljebb napi 20 mg-os többszöri dózisokat adtak 10 napon át dózislimitáló toxicitás jelentkezése nélkül. Specifikus toxicitást nem azonosítottak. Az egyszeri 40 mg-os dózissal kezelt egészséges önkéntesek farmakokinetikai adatai arra utalnak, hogy a beadott dózis több mint 90%-a várhatóan 24 órán belül eliminálódik. Túladagolás esetén javasolt a beteg monitorozása a mellékhatások jeleinek és tüneteinek irányába. Mellékhatások jelentkezése esetén a beteget megfelelő kezelésben kell részesíteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszív szerek, szelektív immunszuppresszánsok, ATC-kód: L04AF02 Hatásmechanizmus A baricitinib a Janus-kináz (JAK)1 és JAK2 szelektív és reverzibilis inhibitora. Izolált enzim assay-ekben a baricitinib gátolta a JAK1, a JAK2, a tirozin-kináz 2 és a JAK3 aktivitását, 5,9; 5,7; 53 és >400 nM-os IC50-értékekkel. A Janus-kinázok (JAK) enzimek, amik a sejt felszíni receptoraiból származó intracelluláris jeleket alakítják át számos, a haemopoesisben, gyulladásban és immunműködésben szerepet játszó citokin és növekedési faktor számára. Az intracelluláris jelátviteli úton a JAK-enzimek foszforilálják és aktiválják az ún. STAT-okat (signal transducers and activators of transcription), amelyek aktiválják a génexpressziót a sejten belül. A baricitinib modulálja ezeket a jelátviteli utakat a JAK1 és JAK2 enzimatikus aktivitásának részleges gátlásával, ezzel csökkentve a STAT-ok foszforilációját és aktivációját. Farmakodinámiás hatások Az IL-6 által indukált STAT3-foszforiláció gátlása A baricitinib adása az IL-6 által indukált STAT3-foszforiláció dózisfüggő gátlását eredményezte egészséges alanyok teljes vérében, a maximális gátló hatás a beadás után 2 órával volt megfigyelhető, mely 24 óra múlva visszatért a kiindulás közeli értékre. Immunglobulinok A szérum átlagos IgG-, IgM- és IgA-értékei a kezelés megkezdését követő 12. hétre csökkentek, és ezt követően a kiindulásinál alacsonyabb értéken stabilizálódtak legalább 104 héten át. A legtöbb betegnél az immunglobulin-szintek változása a normál referenciatartományon belül maradt. Lymphocyták Az átlagos abszolút lymphocytaszám a kezelés megkezdése után 1 héttel megemelkedett, 24 hét múlva a kiindulási értékre tért vissza, és ezt követően stabil maradt legalább 104 héten át. A legtöbb betegnél a lymphocytaszám változása a normál referenciatartományon belül maradt. C-reaktív protein Rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél a szérum C-reaktív protein- (CRP) szintjének csökkenését figyelték meg már a kezelés megkezdése után 1 héttel, és ez az adagolás során végig fennmaradt. Kreatinin Klinikai vizsgálatokban a baricitinib átlagosan 3,8 µmol/l-es szérum kreatininszint-emelkedést okozott kéthetes kezelést követően, ami ezután stabil maradt. Ennek oka az lehet, hogy a baricitinib a renális tubulusokban gátolja a kreatinin kiválasztását. Emiatt a szérum kreatininszint alapján becsült glomeruláris filtrációs ráta enyhén csökkent lehet, anélkül, hogy a vesefunkció aktuálisan csökkenne vagy a vesét érintő mellékhatások jelentkeznének. Alopecia areata esetén a szérumkreatinin átlagos szintje az 52. hétig növekedett. Atópiás dermatitis és alopecia areata esetén a baricitinib-kezelés a (glomeruláris filtrációs ráta becslésére is használt) cisztatin-C szintjének csökkenésével járt együtt a 4. héten, ami ezt követően nem csökkent tovább. In vitro bőrmodellek Egy gyulladást elősegítő citokinekkel (azaz IL-4, IL-13, IL-31) kezelt, in vitro emberi bőrmodellben a baricitinib csökkentette az epidermális keratinocita pSTAT3 expresszióját, valamint növelte a bőr

barrierfunkciójában és az atópiás dermatitis patogenezisében szerepet játszó, filaggrin nevű fehérje expresszióját. Vakcinavizsgálat A baricitinibnek a nem élő kórokozókat tartalmazó vakcinák humorális immunválaszra kifejtett hatását 106, 2 vagy 4 mg stabil baricitinib-kezelésben részesülő, rheumatoid arthritisben szenvedő betegnél vizsgálták, akik inaktivált pneumococcus vagy tetanus oltásban részesültek. A betegek többsége (n = 94) egyidejűleg metotrexát-kezelést is kapott. A teljes populációra vonatkoztatva, a pneumococcus vakcináció kielégítő IgG immunválaszt eredményezett a betegek 68%-ánál (95%-os CI: 58,4%; 76,2%). A betegek 43,1%-ánál (95%-os CI: 34%; 52,8%) a tetanus vakcinációra kielégítő immunválaszt értek el. Klinikai hatásosság Rheumatoid arthritis A naponta egyszer adott baricitinib hatásosságát és biztonságosságát 4, III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálatban értékelték közepesen súlyos vagy súlyos, aktív rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegeknél, akiket az ACR/EULAR 2010 kritériumok alapján diagnosztizáltak (3. táblázat). A beválogatáskor legalább 6 érzékeny és 6 duzzadt ízület jelenlétére volt szükség. Minden olyan beteg, aki befejezte ezeket a vizsgálatokat, bekerülhetett a legfeljebb 7 éves további kezelésből álló hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatba.

3. táblázat A klinikai vizsgálatok összefoglalása

Vizsgálat Populáció Kezelési karok A fő kimeneteli értékek összefoglalása

neve (betegszám) (időtartam)

RA-BEGIN MTX-szel • Baricitinib 4 mg QD • Elsődleges végpont: ACR20 a 24. héten (52 hét) korábban nem • Baricitinib 4 mg QD + MTX • Fizikális funkció (HAQ-DI) 1 kezelt betegek • MTX • Radiológiai progresszió (mTSS) (584) • Alacsony betegségaktivitás és remisszió (SDAI)

2 RA-BEAM MTX-IR • Baricitinib 4 mg QD • Elsődleges végpont: ACR20 a 12. héten (52 hét) (1305) • Adalimumab 40 mg SC Q2W • Fizikális funkció (HAQ-DI)

• Placebo • Radiológiai progresszió (mTSS)
• Alacsony betegségaktivitás és remisszió

Minden beteg MTX bázisterápián (SDAI)

• Reggeli ízületi merevség

3 RA-BUILD cDMARD-IR • Baricitinib 4 mg QD • Elsődleges végpont: ACR20 a 12. héten (24 hét) (684) • Baricitinib 2 mg QD • Fizikális funkció (HAQ-DI)

• Placebo • Alacsony betegségaktivitás és remisszió

(SDAI) 5 cDMARDs bázisterápia, ha a • Radiológiai progresszió (mTSS) vizsgálatba való bekerüléskor a • Reggeli ízületi merevség beteg stabil volt a cDMARD kezeléssel

Vizsgálat Populáció Kezelési karok A fő kimeneteli értékek összefoglalása

neve (betegszám) (időtartam)

4 RA- TNF-IR • Baricitinib 4 mg QD • Elsődleges végpont: ACR20 a 12. héten BEACON (527) • Baricitinib 2 mg QD • Fizikális funkció (HAQ-DI) (24 hét) • Placebo • Alacsony betegségaktivitás és remisszió (SDAI) 5 cDMARD bázisterápia Rövidítések: IR = elégtelenül reagálók; QD = naponta egyszer; Q2W = kéthetente egyszer; SC = subcutan; ACR = American College of Rheumatology; SDAI = Simplified Disease Activity Index (Egyszerűsített Betegség Aktivitási Index); HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire-Disability Index (Egészségfelmérő Kérdőív – rokkantsági index); mTSS = modified Total Sharp Score (Módosított teljes Sharp pontszám) 1 Azok a betegek, akik 3-nál kevesebb metotrexát (MTX) dózist kaptak; korábban nem kaptak egyéb hagyományos (c) vagy biológiai (b) DMARD-okat. 2 Azok a betegek, akik nem reagáltak megfelelően az MTX-re (+/-egyéb cDMARD-ra); biológiai kezelést korábban nem kaptak. 3 Azok a betegek, akik nem reagáltak megfelelően ≥1 cDMARD-ra vagy azzal szemben intoleránsak voltak; biológiai kezelést korábban nem kaptak. 4 Azok a betegek, akik nem reagáltak megfelelően ≥ 1 bDMARD-ra vagy azzal szemben intoleránsak voltak; legalább egy TNF-gátlót beleértve. 5 Az egyidejűleg adott leggyakoribb cDMARD-ok közé tartozik az MTX, hidroxiklorokin, leflunomid és szulfaszalazin. Klinikai válasz A napi egyszer 4 mg baricitinibbel kezelt betegek minden vizsgálatban statisztikailag szignifikánsan nagyobb ACR20-, ACR50- és ACR70-választ adtak a 12. héten a placebóhoz, a metotrexáthoz (MTX-hez) vagy az adalimumabhoz viszonyítva (lásd 4. táblázat). A hatásosság kialakulásához szükséges idő rövid volt a mérések során, és a szignifikánsan nagyobb válasz már akár 1 hét után is látható volt. Folyamatos, tartós válaszarányt figyeltek meg, az ACR20/50/70-válasz legalább 2 éven át fennmaradt, a hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatot is beleértve. A 4 mg baricitinibbel önmagában, vagy cDMARD-okkal kombinációban végzett kezelés szignifikáns mértékben javította az összes egyéni ACR összetevőt, beleértve az érzékeny és duzzadt ízületek számát, a beteg és az orvos általános értékeléseit, a HAQ-DI-t, a fájdalom értékelését és a CRP-t, a placebóhoz, az MTX-monoterápiához vagy az adalimumabhoz viszonyítva. A baricitinibbel kombinációban együtt alkalmazott DMARD-ok típusa alapján meghatározott alcsoportok között a hatásosság és biztonságosság tekintetében jelentős különbséget nem figyeltek meg. Remisszió és alacsony betegségaktivitás A placebóhoz vagy az MTX-hez viszonyítva a 4 mg baricitinibbel kezelt betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb része érte el a remissziót (SDAI ≤3,3 és CDAI ≤2,8), illetve az alacsony betegségaktivitást vagy remissziót (DAS28-ESR vagy DAS28-hsCRP ≤3,2 és DAS28-ESR vagy DAS28hsCRP <2,6) a 12. és 24. héten (4. táblázat). Nagyobb arányú remissziót figyeltek meg a placebóhoz képest már a 4 héten. A remisszió és az alacsony betegség aktivitási ráta legalább 2 éven át fennmaradt. A hosszú távú kiterjesztéses vizsgálat legfeljebb 6 évig tartó nyomonkövetésének adatai tartósan alacsony betegségaktivitási/remissziós rátát mutatnak.

4. táblázat Válasz, remisszió és fizikális funkció

Vizsgálat RA-BEGIN

RA-BEAM RA-BUILD RA-BEACON

MTX-szel korábban MTX-IR-betegek cDMARD-IR-betegek TNF-IR-betegek nem kezelt betegek

Kezelési MTX BARI BARI PBO BARI ADA PBO BARI BARI PBO BARI BARI csoport 4 mg 4 mg 4 mg 40 mg 2 mg 4 mg 2 mg 4 mg + MTX Q2W

n 210 159 215 488 487 330 228 229 227 176 174 177

ACR20:

*** *** ***† *** *** *** *** ***

1. hét 59% 79% 77% 40% 70% 61% 39% 66% 62% 27% 49% 55%

** *** ***† *** *** *** *** ***

1. hét 62% 77% 78% 37% 74% 66% 42% 61% 65% 27% 45% 46%

*** *** ††

1. hét 56% 73% 73% 71% 62%

ACR50:

*** *** ***†† *** *** *** ** ***

1. hét 33% 55% 60% 17% 45% 35% 13% 33% 34% 8% 20% 28%

** *** *** *** *** *** * ***

1. hét 43% 60% 63% 19% 51% 45% 21% 41% 44% 13% 23% 29%

*** *** †

1. hét 38% 57% 62% 56% 47%

ACR70:

*** *** ***† *** *** *** *** **

1. hét 16% 31% 34% 5% 19% 13% 3% 18% 18% 2% 13% 11%

*** *** ***† *** *** *** *** ***

1. hét 21% 42% 40% 8% 30% 22% 8% 25% 24% 3% 13% 17%

*** ***

1. hét 25% 42% 46% 37% 31%

DAS28-hsCRP ≤3,2:

*** *** ***†† *** *** *** *** ***

1. hét 30% 47% 56% 14% 44% 35% 17% 36% 39% 9% 24% 32%

*** *** *** *** *** *** * ***

1. hét 38% 57% 60% 19% 52% 48% 24% 46% 52% 11% 20% 33%

*** *** †

1. hét 38% 57% 63% 56% 48%

SDAI ≤3,3:

• *** *** *** *** ***

1. hét 6% 14% 20% 2% 8% 7% 1% 9% 9% 2% 2% 5%

** *** *** *** *** *** **

1. hét 10% 22% 23% 3% 16% 14% 4% 17% 15% 2% 5% 9%

** ***

1. hét 13% 25% 30% 23% 18%

CDAI ≤2,8:

• *** *** ** *** ***

1. hét 7% 14% 19% 2% 8% 7% 2% 10% 9% 2% 3% 6%

** ** *** *** *** *** *

1. hét 11% 21% 22% 4% 16% 12% 4% 15% 15% 3% 5% 9%

• **

1. hét 16% 25% 28% 22% 18%

HAQ-DI Minimális Klinikailag Fontos Különbség (Minimum Clinically Important Difference) (a HAQ-DI

pontszám ≥0,30 pontos csökkenése):

*** *** *** *** *** ** * ***

1. hét 60% 81% 77% 46% 68% 64% 44% 60% 56% 35% 48% 54%

• ***† *** *** *** *** ***

1. hét 66% 77% 74% 37% 67% 60% 37% 58% 55% 24% 41% 44%

• **

1. hét 53% 65% 67% 61% 55%

Megjegyzés: A válaszadók aránya minden időpontban a kezelésbe eredetileg randomizáltak számához (n) viszonyul. A kezelést felfüggesztő vagy a mentőkezelésben részesülő betegeket a továbbiakban a nem reagálók közé sorolták. Rövidítések: ADA = adalimumab; BARI = baricitinib; IR = elégtelenül reagálók; MTX = metotrexát; PBO = placebo

• p ≤0,05; ** p ≤0,01; *** p ≤0,001 vs. placebo (vs. MTX a RA-BEGIN vizsgálat esetében)

† p ≤0,05; †† p ≤0,01; ††† p ≤0,001 vs. adalimumab

Radiológiai válasz A baricitinibnek a strukturális ízületi károsodás progressziójára gyakorolt hatását a RA-BEGIN, RA-BEAM és a RA-BUILD vizsgálatok során radiológiai módszerrel vizsgálták, és a módosított teljes Sharp pontszámmal (mTSS) és összetevőivel, az eróziós pontszámmal, illetve az ízületi tér szűkülésének pontszámával értékelték. A 4 mg baricitinibbel végzett kezelés statisztikailag szignifikánsan gátolta a strukturális ízületi károsodás progresszióját (5. táblázat). Az eróziót, illetve az ízületi tér szűkülését mérő pontszámok értékelése konzisztenciát mutatott az összpontszámmal. Azoknak a betegeknek az aránya, akik esetében nem volt radiológiai progresszió (mTSS-változás ≤0), a 24., illetve az 52. héten szignifikánsan magasabb volt a 4 mg baricitinib esetében, mint a placebónál.

5. táblázat Radiológiai változások

Vizsgálat RA-BEGIN

RA-BEAM RA-BUILD

MTX-szel korábban nem MTX-IR-betegek cDMARD-IR-betegek kezelt betegek a Kezelési MTX BARI BARI PBO BARI ADA PBO BARI BARI csoport 4 mg 4 mg 4 mg 40 mg 2 mg 4 mg + MTX Q2W

Módosított teljes Sharp-pontszám, kiindulástól számított átlagos változás:

• *** *** * **

1. hét 0,61 0,39 0,29 0,90 0,41 0,33 0,70 0,33 0,15

** *** ***

1. hét 1,02 0,80 0,40 1,80 0,71 0,60

b

Radiológiailag progressziómentes betegek aránya :

** *** ***

1. hét 68% 76% 81% 70% 81% 83% 74% 72% 80%

** ** **

1. hét 66% 69% 80% 70% 79% 81%

Rövidítések: ADA = adalimumab; BARI = baricitinib; IR = elégtelenül reagálók; MTX = metotrexát; PBO = placebo a A placeboadatok az 52. héten lineáris extrapolációból származnak. b A progressziómentesség definíciója: mTSS-változás ≤0.

• p ≤0,05; ** p ≤0,01; *** p ≤0,001 vs. placebo (vs. MTX a RA-BEGIN vizsgálatban)

A fizikális funkcióban bekövetkezett válasz és az egészséggel kapcsolatos kimenetel Az önmagában vagy cDMARD-okkal kombinációban adott 4 mg baricitinibbel végzett kezelés szignifikáns javulást eredményezett a fizikális funkció (HAQ-DI) és a fájdalom (0–100-as vizuális analóg skála) tekintetében a komparátorokkal (placebo, MTX, adalimumab) összehasonlítva. A javulás már az

1. héten jelentkezett, és a RA-BEGIN, ill. RA-BEAM vizsgálatokban ez a hatás akár 52 hétig is

fennmaradt. A RA-BEAM és RA-BUILD vizsgálatokban a 4 mg baricitinibbel végzett kezelés a naponta használt elektronikus betegnaplók alapján szignifikáns javulást eredményezett a reggeli ízületi merevség átlagos időtartama és súlyossága tekintetében a placebóval vagy az adalimumabbal összehasonlítva. A baricitinibbel kezelt betegek minden vizsgálatban az életminőség javulását jelentették, amit a Rövid Egészségfelmérés [Short Form (36) Health Survey (SF-36)] fizikális komponensekre adott pontszámával (Physical Component Score) mértek, valamint javult a fáradtság is a krónikus betegségek terápiájának funkcionális felmérését szolgáló kérdőív fáradtságra vonatkozó pontszámával (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score, FACIT-F) mérve.

4 mg vs. 2 mg baricitinib A 4 mg-os és 2 mg-os dózis közötti hatásosságbeli különbség a legkifejezettebb a bDMARD-ra elégtelenül reagálók (IR) populációjában volt (RA-BEACON), amelyben statisztikailag szignifikáns mértékben javultak az ACR összetevők – a duzzadt ízületek száma, az érzékeny ízületek száma és az ESR

• 4 mg baricitinib adása esetén a placebóhoz képest a 24. héten, de ez a javulás a 2 mg baricitinib és a

placebo viszonyában nem volt kimutatható. Ezenkívül a RA-BEACON és a RA-BUILD vizsgálatban is gyorsabban alakult ki a hatásosság, és a hatás mértéke is általában nagyobb volt a 4 mg dózissal kezelt csoportban a 2 mg-ossal összehasonlítva. Egy hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatban a RA-BEAM, RA-BUILD és RA-BEACON vizsgálatokból azokat a betegeket, akiknél legalább 15 hónapos, napi egyszeri 4 mg baricitinibbel végzett kezelés után tartósan alacsony betegségaktivitás vagy remisszió alakult ki (CDAI ≤10), 1:1 arányban, kettős vak módon randomizálták, és vagy folytatták a napi egyszeri 4 mg szedését, vagy csökkentették a dózist napi egyszer 2 mg-ra. A legtöbb betegnél fennmaradt az alacsony betegségaktivitás vagy remisszió a CDAI pontszám alapján:

•	12 hétnél: 451/498 (91%) a 4 mg-ot folytató vs. 405/498 (81%) a 2 mg-ra csökkentett (p ≤0,001);
•	24 hétnél: 434/498 (87%) a 4 mg-ot folytató vs. 372/498 (75%) a 2 mg-ra csökkentett (p ≤0,001);
•	48 hétnél: 400/498 (80%) a 4 mg-ot folytató vs. 343/498 (69%) a 2 mg-ra csökkentett (p ≤0,001);
•	96 hétnél: 347/494 (70%) a 4 mg-ot folytató vs. 297/496 (60%) a 2 mg-ra csökkentett (p ≤0,001).

Azoknak a betegeknek a többségénél, akiknél a dózis csökkentésére megszűnt az alacsony betegségaktivitás vagy remisszió, a dózis ismételten 4 mg-ra emelését követően a betegség kontrollját sikerült újból elérni. Atópiás dermatitis felnőtteknél A baricitinib monoterápiaként, illetve lokális kortikoszteroidokkal kombinációban történő alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát három III. fázisú, randomizált, kettős vak elrendezésű, placebokontrollos, 16 hetes vizsgálatban értékelték (BREEZE-AD1, -AD2 és -AD7). A vizsgálatokban 1568, közepesen súlyos vagy súlyos atópiás dermatitisben (melynek definíciója: a vizsgáló globális értékelése szerinti [Investigator’s Global Assessment, IGA] pontszám ≥3, az eczema kiterjedését és súlyosságát jelző index [Eczema Area and Severity Index, EASI] ≥16, és az érintett testfelület [body surface area, BSA] aránya: ≥10%) szenvedő beteg vett részt. A vizsgálatokban olyan, 18. évüket betöltött betegek vehettek részt, akik korábban nem reagáltak megfelelően a lokálisan alkalmazott gyógyszerekre, vagy azt nem tolerálták. A betegek mentőkezelésben részesülhettek (amely lehetett akár lokális, akár szisztémás terápia), amikortól a nem reagálók közé sorolták őket. A BREEZE-AD7 vizsgálat kezdetén valamennyi beteg egyidejűleg lokális kortikoszteroid-kezelésben részesült, és a betegek alkalmazhattak lokális kalcineuringátlókat is. Minden olyan beteg, aki befejezte ezeket a vizsgálatokat, bekerülhetett a legfeljebb 4 éves további kezelésből álló, hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatba (BREEZE AD-3). A III. fázisú, randomizált, kettős vak elrendezésű, placebokontrollos BREEZE-AD4 vizsgálat a lokális kortikoszteroidokkal kombinációban alkalmazott baricitinib hatásosságát vizsgálta 52 héten át 463 olyan, közepesen súlyos, illetve súlyos atópiás dermatitisben szenvedő betegnél, akiknél a szájon át adott ciklosporin-kezelés sikertelen volt, nem volt tolerálható, vagy ellenjavallt volt. Kiindulási jellemzők A III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatokban (BREEZE-AD1, -AD2, -AD7 és -AD4) valamennyi kezelési csoportot tekintve a betegek 37%-a volt nő, 64%-a kaukázusi, 31%-a ázsiai és 0,6%-a fekete bőrű, az átlagéletkor 35,6 év volt. A vizsgálatokban részt vevő betegek 42–51%-ának volt a kiindulási IGA pontszáma 4 (súlyos atópiás dermatitis), és a betegek 54% – 79%-a részesült korábban atópiás dermatitis elleni szisztémás kezelésben. A kiindulási átlagos EASI-pontszám 29,6–33,5 volt, a viszketésre vonatkozó numerikus értékelőskálán (Numerical Rating Scale, NRS) mért kiindulási heti átlagos pontszám 6,5–7,1 volt, a kiindulási átlagos dermatológiai életminőség index (Dermatology Life Quality Index,

DLQI) 13,6–14,9 volt, és a kórházi szorongás- és depresszióskála (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) kiindulási átlagos összpontszáma 10,9–12,1 volt. Klinikai válasz 16 hetes monoterápia- (BREEZE-AD1, -AD2) és lokális kortikoszteroidokkal kombinált (BREEZE-AD7) vizsgálatok A 16. héten a randomizálás alapján 4 mg baricitinibbel kezelt betegeknél a placebóhoz képest szignifikánsan nagyobb arányban következett be IGA 0 vagy 1 válasz (elsődleges végpont), EASI-75 (az EASI legalább 75%-os javulása), vagy 4 pontos vagy annál nagyobb javulás a viszketésre vonatkozó numerikus értékelőskálán (6. táblázat). Az 1. ábrán látható az EASI pontszámnak a kiinduláshoz képest a

1. hétig bekövetkezett, százalékban kifejezett átlagos változása.

A randomizálás alapján 4 mg baricitinibbel kezelt betegeknél a placebóhoz képest szignifikánsan nagyobb arányban következett be ≥4 pontos javulás a viszketésre vonatkozó numerikus értékelőskálán (a kezelés első hetében a BREEZE-AD1 és -AD2 vizsgálatban, és akár már a kezelés második hetében a BREEZE-AD7 vizsgálatban, p <0,002). A kezelés által az egyes alcsoportokban (testtömeg, életkor, nem, rassz, a betegség súlyossága és a korábbi kezelés, beleértve az immunszuppresszív szerekkel végzett kezelést) kiváltott hatások megegyeztek a teljes vizsgálati populációra vonatkozó eredményekkel.

a

6. táblázat Baricitinib hatásossága a 16. héten (FAS )

Monoterápia Lokális kortikoszteroiddal

(TCS) kombinált terápia

Vizsgálat BREEZE-AD1 BREEZE-AD2 BREEZE-AD7

kezelési PBO BARI BARI PBO BARI BARI PBO + BARI BARI csoport 2 mg 4 mg 2 mg 4 mg TCS 2 mg + 4 mg + TCS TCS n 249 123 125 244 123 123 109 109 111 IGA 0 vagy 1, 4,8 11,4** 16,8** 4,5 10,6** 13,8** 14,7 23,9 30,6** válaszadók %-os b, c aránya EASI-75, 8,8 18,7** 24,8** 6,1 17,9** 21,1** 22,9 43,1* 47,7** válaszadók %-os c aránya viszketésre 7,2 12,0 21,5** 4,7 15,1** 18,7** 20,2 38,1* 44,0** vonatkozó NRS (≥4 pontos javulás), válaszadók %-os c, d aránya BARI = baricitinib; PBO = placebo

• Statisztikailag szignifikáns a placebóval szemben a multiplicitás kiigazítása nélkül; ** statisztikailag

szignifikáns a placebóval szemben a multiplicitás kiigazítása után. a Teljes elemzési adatkészlet (full analysis set, FAS), amely tartalmaz minden randomizált beteget. b Válaszadónak minősült a beteg akkor, ha az IGA-pontszáma 0 vagy 1 („tiszta” vagy „majdnem tiszta”) volt, és a 0-tól 4-ig terjedő IGA-skálán ≥2 pontos csökkenés következett be. c Választ nem mutatónak tekintett betegek: a mentőkezelésben részesült vagy hiányos adatokkal rendelkező betegek választ nem mutatónak minősültek. d Az eredmények a betegek értékelésre alkalmas (azaz kiinduláskor a viszketésre vonatkozó numerikus értékelőskálán ≥4 pontot kapott) alcsoportjára vonatkoznak.

a

1. ábra Az EASI kiinduláshoz viszonyított átlagos, százalékos változása (FAS)

LS = legkisebb négyzetek módszere * statisztikailag szignifikáns a placebóval szemben a multiplicitás kiigazítása nélkül; ** statisztikailag szignifikáns a placebóval szemben a multiplicitás kiigazítása után. a Teljes elemzési adatkészlet (full analysis set, FAS), amely tartalmaz minden randomizált beteget. A mentőkezelést vagy a gyógyszer alkalmazásának végleges abbahagyását követően gyűjtött adatok hiányzónak minősültek. A legkisebb négyzetek módszere szerinti átlag az ismételt mérésekre felállított Mixed Model with Repeated Measures (MMRM) elemzéseken alapszik. A klinikai válasz fennmaradása A kiváltott válasz fennmaradásának értékeléséhez összesen 1398 beteg, aki a BREEZE-AD1 vizsgálatban (n = 566), a BREEZE-AD2 vizsgálatban (n = 540), illetve a BREEZE-AD7 vizsgálatban (n = 292) 16 hétig baricitinib-kezelésben részesült, bekerülhetett a BREEZE-AD3 hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatba. A kumulatív kezelésre vonatkozó legfeljebb 4 éves (216 hetes) adatok állnak rendelkezésre. Folyamatos választ figyeltek meg azoknál a betegeknél, akiknél volt valamilyen válasz (IGA 0, 1 vagy 2) a baricitinib-kezelés megkezdése után. A dózis csökkentése A hosszú távú, kiterjesztéses BREEZE-AD3 vizsgálatban azokat a betegeket, akiknek tiszta, majdnem tiszta bőrük vagy enyhe betegségük (azaz IGA 0, 1 vagy 2) volt a napi egyszeri 4 mg baricitinib alkalmazásakor, az 52. héten újra randomizálták a napi egyszeri 4 mg-os kezelés folytatására vagy a dózis napi egyszeri 2 mg-ra csökkentésére. Azon betegeknél, akiknél 2 mg-ra csökkentették a dózist, 37%-uknál volt IGA 0-, 1- vagy 2-válasz, és 52%-uknál volt EASI-75-válasz a 200. héten. Ebben a csoportban a betegek 47%-ánál volt 4 pontos vagy annál nagyobb javulás a viszketésre vonatkozó numerikus értékelőskálán az 52. héten, és 40%-uknál volt megfigyelhető ez a javulás a 68. héten. A relabáló betegek aránya (IGA ≥3) kisebb volt a betegek azon alcsoportjában, akiknek tiszta vagy majdnem tiszta volt a bőrük (IGA 0 vagy 1) a dóziscsökkentés kezdetén. Azon betegek többségénél, akiknél a dózis csökkentését követően relapszus (IGA ≥3) fordult elő, a 4 mg baricitinibbel végzett ismételt kezelés után sikerült újból elérni a betegség kontrollját. Életminőség/Betegbeszámolón alapuló betegségkimenetelek atópiás dermatitisben A 4 mg baricitinib a placebóhoz képest a monoterápia-vizsgálatokban (BREEZE-AD1 és BREEZE-AD2) és a lokális kortikoszteroidokkal kombinált vizsgálatban (BREEZE-AD7) egyaránt szignifikánsan javította a betegek által jelentett kimeneteleket a 16. héten, köztük a viszketésre vonatkozó numerikus értékelőskálát, az alvást (ADSS), a bőrfájdalmat (bőrfájdalomra vonatkozó numerikus értékelőskála), az

életminőséget (DLQI) és a szorongásos és depressziós tüneteket (HADS), melyeket multiplicitásra nem korrigáltak (lásd 7. táblázat).

7. táblázat Életminőségre/Betegbeszámolón alapuló betegségkimenetelekre vonatkozó eredmények

baricitinib-monoterápia, illetve lokális kortikoszteroidokkal együtt alkalmazott baricitinib-kezelés

a

esetén a 16. héten (FAS)

Monoterápia Lokális kortikoszteroiddal

(TCS) kombinált terápia

Vizsgálat BREEZE-AD1 BREEZE-AD2 BREEZE-AD7

kezelési PBO BARI BARI PBO BARI BARI PBO + BARI BARI csoport 2 mg 4 mg 2 mg 4 mg TCS 2 mg + 4 mg + TCS TCS n 249 123 125 244 123 123 109 109 111 ADSS 2. eleme 12,8 11,4 32,7* 8,0 19,6 24,4* 30,6 61,5* 66,7* (≥2 pontos javulás), válaszadók %c, d os aránya bőrfájdalom –0,84 –1,58 –1,93** –0,86 –2,61** –2,49** –2,06 –3,22* –3,73* numerikus (0,24) (0,29) (0,26) (0,26) (0,30) (0,28) (0,23) (0,22) (0,23) értékelőskálán elért pontszám változása, átlag b (SE) DLQI –2,46 –4,30* –6,76* –3,35 –7,44* –7,56* –5,58 –7,50* –8,89* változása, (0,57) (0,68) (0,60) (0,62) (0,71) (0,66) (0,61) (0,58) (0,58) b átlag (SE) HADS- –1,22 –3,22* –3,56* –1,25 –2,82 –3,71* –3,18 –4,75* –5,12* pontszám (0,48) (0,58) (0,52) (0,57) (0,66) (0,62) (0,56) (0,54) (0,54) változása, b átlag (SE) BARI = baricitinib; PBO = placebo

• Statisztikailag szignifikáns a placebóval szemben a multiplicitás kiigazítása nélkül; ** statisztikailag

szignifikáns a placebóval szemben a multiplicitás kiigazítása után. a Teljes elemzési adatkészlet (full analysis set, FAS), amely tartalmaz minden randomizált beteget. b A közölt eredmények a kiinduláshoz viszonyított, legkisebb négyzetek módszere szerinti átlagos változást jelentik (SE). A mentőkezelést vagy a gyógyszer alkalmazásának végleges abbahagyását követően gyűjtött adatok hiányzónak minősültek. A legkisebb négyzetek módszere szerinti átlag az ismételt mérésekre felállított Mixed Model with Repeated Measures (MMRM) elemzéseken alapszik. c ADSS 2. eleme: viszketés miatti éjszakai felébredések száma. d Választ nem mutatónak tekintett betegek: a mentőkezelésben részesült vagy hiányos adatokkal rendelkező betegek választ nem mutatónak minősültek. Az eredmények a betegek értékelésre alkalmas (azaz kiinduláskor az ADSS 2. eleme ≥2) alcsoportjára vonatkoznak. Klinikai válasz ciklosporinnal kezelt betegeknél, illetve akiknél a kezelés ellenjavallt volt (BREEZE-AD4 vizsgálat) A vizsgálatba összesen 463 beteget választottak be, akiknél az orális ciklosporin-kezelés sikertelen volt (n = 173), a beteg nem tolerálta (n = 75), vagy a beteg számára ellenjavallt volt (n = 126). Az elsődleges végpont a 16. héten az EASI-75-öt elérő betegeknek az aránya volt. Az elsődleges és egyes kiemelt másodlagos végpontok 16. héten meghatározott értékeinek összefoglalását a 8. táblázat tartalmazza.

a

8. táblázat A baricitinib és a lokális kortikoszteroidok kombinációjának hatásossága a 16. héten a

b

BREEZE-AD4 vizsgálatban (FAS)

Vizsgálat BREEZE-AD4

a a a kezelési csoport PBO BARI 2 mg BARI 4 mg

n 93 185 92 EASI-75, c 17,2 27,6 31,5** válaszadók %-os aránya IGA 0 vagy 1, c, e 9,7 15,1 21,7* válaszadók %-os aránya viszketésre vonatkozó NRS (≥4 pontos javulás), 8,2 22,9* 38,2** c, f válaszadók %-os aránya d átlagos DLQI változása (SE) –4,95 –6,57 –7,95* (0,752) (0,494) (0,705)

BARI = baricitinib; PBO = placebo

• Statisztikailag szignifikáns a placebóval szemben a multiplicitás kiigazítása nélkül; ** statisztikailag

szignifikáns a placebóval szemben a multiplicitás kiigazítása után. a Minden beteg egyidejűleg lokális kortikoszteroid-kezelésben részesült, és a betegek alkalmazhattak lokális kalcineuringátlókat is. b Teljes elemzési adatkészlet (full analysis set, FAS), amely tartalmaz minden randomizált beteget. c Választ nem mutatónak tekintett betegek: a mentőkezelésben részesült vagy hiányos adatokkal rendelkező betegek választ nem mutatónak minősültek. d A mentőkezelést vagy a gyógyszer alkalmazásának végleges abbahagyását követően gyűjtött adatok hiányzónak minősültek. A legkisebb négyzetek módszere szerinti átlag az ismételt mérésekre felállított Mixed Model with Repeated Measures (MMRM) elemzéseken alapszik. e Válaszadónak minősült a beteg akkor, ha az IGA-pontszáma 0 vagy 1 („tiszta” vagy „majdnem tiszta”) volt, és a 0-tól 4-ig terjedő IGA-skálán ≥2 pontos csökkenés következett be. f Az eredmények a betegek értékelésre alkalmas (azaz kiinduláskor a viszketésre vonatkozó numerikus értékelőskálán ≥4 pontot kapott) alcsoportjára vonatkoznak. Alopecia areata A naponta egyszer adott baricitinib hatásosságát és biztonságosságát egy adaptív II./III. fázisú vizsgálatban (BRAVE-AA1) és egy III. fázisú vizsgálatban (BRAVE-AA2) értékelték. A BRAVE-AA1 vizsgálat III. fázisú része és a III. fázisú BRAVE-AA2 vizsgálat randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 36 hetes vizsgálatok voltak, egy legfeljebb 200 hetes kiterjesztett fázissal. Mindkét III. fázisú vizsgálatban a betegeket 2:2:3 arányban randomizálták placebóra, 2 mg baricitinibre, illetve 4 mg baricitinibre. A vizsgálatokban olyan 18 és 60 év közötti férfi betegek, illetve 18 és 70 év közötti nőbetegek vehettek részt, akiknél aktuálisan több, mint 6 hónapja tartott a súlyos alopecia areata (a fejbőr ≥50%-át érintő hajhullás). Nem kerültek beválogatásra azok a betegek, akiknek több mint 8 éve fennállt a betegsége, kivéve, ha a megelőző 8 évben a kérdéses fejbőr-területeken újranövekedés volt tapasztalható. Az engedélyezett, egyidejűleg használható alopecia areata terápia csak a finaszterid (vagy más 5-alfareduktázinhibitor), az oralis vagy lokális minoxidil és a szempillákra alkalmazott bimatoproszt szemészeti oldat volt, ha a vizsgálatba való belépéskor annak dózisa stabil volt. Mindkét vizsgálat elsődleges végpontja azoknak a betegeknek az aránya volt, akik a 36. hétre elérték a 20 vagy annál alacsonyabb SALT (Severity of Alopecia Tool, az alopecia súlyosságát mutató mérőszám) értéket (azaz a fejbőr 80 vagy annál nagyobb %-a hajjal fedett). Ezenfelül mindkét vizsgálatban 4 pontos skála segítségével értékelték a szemöldök és a szempilla hullását (ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss™, szemöldök szőrhullás-mérés és ClinRO Measure for Eyelash Hair Loss™, szempilla szőrhullásmérés).

Kiindulási jellemzők A BRAVE-AA1 vizsgálat III. fázisú részében és a III. fázisú BRAVE-AA2 vizsgálatban 1200 felnőtt beteg vett részt. Valamennyi kezelési csoportot tekintve az átlagéletkor 37,5 év volt, a betegek 61%-a volt nő. Az alopecia areata kialakulásától eltelt átlagos időtartam és a fennálló hajhullás-epizód átlagos időtartama 12,2 év, illetve 3,9 év volt. A vizsgálatokban a medián SALT-érték 96 volt (ez a fejbőr 96%ára kiterjedő hajvesztéssel egyenértékű), és a betegek közel 44%-ánál alopecia universalisról számoltak be. A vizsgálatokban beválogatáskor a betegek 69%-ának volt jelentős vagy teljes szemöldökvesztése, és 58%-ának volt jelentős vagy teljes szempillavesztése, ami a ClinRo Measures szemöldök-, illetve szempilla szőrhullás-mérés alapján 2-es vagy 3-as értéknek felel meg. A betegek körülbelül 90%-a kapott legalább egy kezelést valamikor az alopecia areatára a vizsgálatokba való bekapcsolódás előtt, és 50%-uk kapott legalább egy szisztémás immunszuppresszánst. A vizsgálatok során csupán a betegek 4,3%-a használt az alopecia areata kezelésére a vizsgálati szerrel egyidejűleg más engedélyezett gyógyszert. Klinikai válasz A 4 mg baricitinibre randomizált betegek mindkét vizsgálatban szignifikánsan nagyobb arányban érték el a ≤20 SALT-értéket a 36. hétre a placebóhoz képest, már a BRAVE-AA1 vizsgálat 8. hetétől és a BRAVE-AA2 vizsgálat 12. hetétől kezdve. A másodlagos végpontok többségénél következetesen látszott a hatásosság (9. táblázat). A 2. ábrán azoknak a betegeknek az aránya látható, akik a 36. hétig elérték a ≤20 SALT-értéket. A 36. héten a kezelés által az egyes alcsoportokban (nem, életkor, testtömeg, eGFR, rassz, földrajzi régió, a betegség súlyossága, a fennálló alopecia areata epizód időtartama) kiváltott hatások megegyeztek a teljes vizsgálati populációra vonatkozó eredményekkel.

9. táblázat A baricitinib hatásossága 36 hétig az összesített vizsgálatokból (összesített 36. heti

a

hatásossági populáció )

A BRAVE-AA1 (a II./III. fázisú vizsgálat III. fázisa) és a

BRAVE-AA2 (a III. fázisú vizsgálat) összesített adatai*

Placebo Baricitinib 2 mg Baricitinib 4 mg n=345 n=340 n=515 SALT ≤ 20 a 36. héten 4,1% 19,7%** 34,0%** SALT ≤ 20 a 24. héten 3,2% 11,2% 27,4 %** Szemöldökvesztés 3,8% 15,8% 33,0 %** ClinRO-érték 0 vagy 1 a 36. héten, ≥2 pontszámjavulással a kiindulási értékhez b képest Szempillavesztés 4,3% 12,0% 33,9 %** ClinRO-érték 0 vagy 1 a 36. héten, ≥2 pontszámjavulással a kiindulási értékhez b képest

A BRAVE-AA1 (a II./III. fázisú vizsgálat III. fázisa) és a

BRAVE-AA2 (a III. fázisú vizsgálat) összesített adatai*

Placebo Baricitinib 2 mg Baricitinib 4 mg n=345 n=340 n=515 Változás az alopecia –11,33 (1,768) –19,89 (1,788) –23,81 (1,488) areatára igazított Skindex-16 skála érzelmi kategóriáiban, c átlag (standard hiba) Változás az alopecia –9,26 (1,605) –13,68 (1,623) –16,93 (1,349) areatára igazított Skindex-16 skála funkcionális kategóriáiban, átlag c (standard hiba) ClinRO = klinikus által jelentett kimenetel; SE = standard hiba a Összesített 36. heti hatásossági populáció: A BRAVE-AA1 vizsgálat III. fázisába és a BRAVE-AA2 vizsgálatba bevont összes beteg.

• Az összevont elemzés eredményei összhangban vannak az egyes vizsgálatok eredményeivel.

** Statisztikailag szignifikáns, a grafikus vizsgálati sémában az egyes vizsgálatokon belül a multiplicitásra való kiigazítással. b Betegek ≥2 kiindulási ClinRO szemöldökvesztés-értékkel: 236 (placebo), 240 (2 mg baricitinib), 349 (4 mg baricitinib). Betegek ≥2 kiindulási ClinRO szempillavesztés-értékkel: 186 (placebo), 200 (2 mg baricitinib), 307 (4 mg baricitinib). Mindkét ClinRO mérés 4 pontos skálát alkalmaz, ahol a 0 jelzi, hogy nincs hajhullás, míg a 3 a szemöldök/szempilla teljes hiányát jelzi. c Az alopecia areatára igazított Skindex-16 elemzésének mintaelemszámai a 36. héten a következők: n= 256 (placebo), 249 (2 mg baricitinib), 392 (4 mg baricitinib).

2. ábra: A ≤20 SALT-értékkel rendelkező betegek aránya a 36. hétig

**A baricitinib p-értéke a placebóval szemben ≤0,01; ***a baricitinib p-értéke a placebóval szemben ≤0,001. Hatásosság az 52. hétig A ≤20 SALT-értéket elérő, baricitinibbel kezelt betegek aránya a 36. hét után is növekedett, és a 4 mg baricitinib-kezelésben részesülőknél az 52. hétre elérte a 39,0%-ot. A kiindulási betegségsúlyosság és az

aktuális epizód hossza alapján képzett alcsoportok eredményei az 52. héten összhangban voltak a

1. héten megfigyelt eredményekkel és a teljes vizsgálati populációk eredményeivel.

Dóziscsökkentő részvizsgálat A BRAVE-AA2 vizsgálatban azokat a betegek, akiket az eredeti randomizációkor a napi egyszeri 4 mg baricitinib-karba soroltak, és akik elérték a ≤20 SALT-értéket az 52. hétre, újrarandomizálták kettős vak módon, és vagy továbbra is napi 4 mg-ot kaptak, vagy napi 2 mg-ra csökkentették a dózisukat. Az eredmények azt mutatják, hogy a terápiás válasz a 76. hétig fennmaradt a továbbra is 4 mg baricitinibkezelésben részesülő betegek 96%-ánál, illetve a 2 mg-ra újrarandomizált betegek 74%-nál.

A baricitinib juvenilis idiopathiás arthritisre vonatkozó klinikai fejlesztési programja egy befejezett, III. fázisú, kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatból (JUVE-BASIS) és egy folyamatban lévő, hosszú távú, nyílt elrendezésű, kiterjesztett biztonságossági vizsgálatból (JUVE-X) állt. A JUVE-BASIS egy kettős vak, randomizált, megvonásos (DBW), legfeljebb 44 hetes, placebokontrollos vizsgálat volt a baricitinib hatásosságának és biztonságosságának értékelésére, melyben a baricitinibet naponta egyszer alkalmazták olyan, 2 éves vagy annál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb, juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően vagy intoleranciát mutattak legalább 1 hagyományos, szintetikus vagy biológiai DMARD-kezelésre. Beletartoztak a Nemzetközi Reumatológiai Szövetség (International League of Associations for Rheumatology, ILAR) kritériumai szerinti polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben (rheumafaktor-pozitív vagy rheumafaktor-negatív), kiterjedt oligoarticularis lefolyású juvenilis idiopathiás arthritisben, enthesitishez társuló juvenilis idiopathiás arthritisben és juvenilis arthritis psoriaticában szenvedő betegek. A JUVE- BASIS-vizsgálatban részt vevő betegek jogosultak voltak a JUVE-X-vizsgálatba való bevonásra. A JUVE-BASIS-vizsgálatban a betegek nyílt elrendezésben napi egyszer kaptak baricitinibet a kiindulástól számítva körülbelül 12 héten át. A 2 éves vagy annál idősebb, de 9 évesnél fiatalabb betegek napi 2 mg baricitinibet, a 9 éves vagy annál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb betegek pedig napi 4 mg baricitinibet kaptak, a felnőttek 4 mg-os dózisával egyenértékű expozíció eléréséhez. A 12. héten minden egyes betegnél megvizsgálták a kezelésre adott választ (a PedACR30-kritériumok alapján). Azokat a betegeket, akik legalább a PedACR30-választ elérték, randomizálták (1:1 arányban) úgy, hogy placebót vagy ugyanazt a baricitinib-dózist kapják a 32 hetes kettős vak, placebokontrollos fázisban. Azok a betegek, akik nem értek el PedACR30-választ, bekerülhettek a JUVE-X-vizsgálatba. A JUVE-BASIS-vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a betegség fellángolásáig eltelt idő volt, a DBW-periódus kezdete és a DBW-periódus vége között. Kiindulási jellemzők Összesen 220 beteget vontak be a JUVE-BASIS-vizsgálatba. Közülük 163 (74,4%) beteg volt alkalmas arra, hogy randomizálják a DBW-periódusba, vagy a baricitinib- (n=82) vagy a placebocsoportba (n=81). 144 beteg szenvedett polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben, 16 beteg kiterjedt oligoarticularis lefolyású juvenilis idiopathiás arthritisben, 50 beteg enthesitishez társuló juvenilis idiopathiás arthritisben és 10 beteg juvenilis arthritis psoriaticában. A JUVE-BASIS-vizsgálatban az átlagéletkor 13 év volt (szórás: 3,0) és a betegek 69,1%-a volt nőnemű. A betegek száma korcsoportonként a következő volt: 2–<6 éves: n=6; 6–<9 éves: n=9; 9–<12 éves: n=30; valamint 12–<18 éves: n=175. A vizsgálatban részt vevő összes beteg által jelentett, a juvenilis idiopathiás arthritis diagnózisa óta eltelt átlagos időtartam 4 év volt. Az egyidejűleg alkalmazott terápiák hasonlóak voltak a kezelési csoportokban a DBW-periódusban (a leggyakrabban egyidejűleg alkalmazott csDMARD-ok a következők voltak:

metotrexát, szulfaszalazin és leflunomid). Kiinduláskor összesen 127 (57,7%) beteg kapott metotrexát-kezelést. Klinikai válasz A JUVE-BASIS-vizsgálatban a baricitinibbel kezelt betegek csoportjában szignifikánsan hosszabb idő telt el a betegség fellángolásáig, mint a placebót kapó betegeknél (3. ábra). Ezenkívül több baricitinibbel kezelt beteg ért el a 30/50/70/90/100 PedACR-értéket a DBW-periódus során, a placebót kapókhoz képest.

3. ábra A betegség fellángolásáig eltelt időtartam a DBW-periódusban

CI = konfidenciaintervallum; HR = relatív hazárd; NA = nem értelmezhető; N = szám *a HR – a juvenilis idiopathiás arthritis-kategóriák (polyarticularis és kiterjedt oligoarticularis versus enthesitishez társuló arthritis és juvenilis arthritis psoriatica) szerint stratifikálva. *b a p-érték a log-rang-próbából származik, a juvenilis idiopathiás arthritis-kategóriák (polyarticularis és kiterjedt oligoarticularis versus enthesitishez társuló arthritis és juvenilis arthritis psoriatica) szerint stratifikálva. A betegség fellángolásáig eltelt idő és a PedACR-érték eredményei összességében megegyeztek a juvenilis idiopathiás arthritis különböző altípusaiban és háttérjellemzői (beleértve az életkort, a földrajzi elhelyezkedést, a testtömeget, a biológiai gyógyszerek korábbi alkalmazását, a metotrexát vagy a kortikoszteroidok egyidejű alkalmazását) esetén, és összhangban voltak a teljes vizsgálati populáció eredményeivel.

Gyermekkori atópiás dermatitis A baricitinib lokális kortikoszteroidokkal kombinációban történő alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 16 hetes vizsgálatban (BREEZE-AD-PEDS) értékelték. A vizsgálatban 483, közepesen súlyos vagy súlyos atópiás dermatitisben (melynek definíciója: a vizsgáló globális értékelése szerinti [Investigator's Global Assessment, IGA] pontszám ≥3, az eczema kiterjedését és súlyosságát jelző index [Eczema Area and Severity Index, EASI] ≥16, és az érintett testfelület [body surface area, BSA] aránya: ≥10%) szenvedő beteg vett részt. A vizsgálatban olyan 2 éves vagy annál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb betegek vehettek részt, akik korábban nem reagáltak megfelelően a lokális kezelésre, vagy azt nem tolerálták, és akik szisztémás kezelésre szorultak. Valamennyi beteg egyidejűleg gyenge vagy mérsékelten erős hatású lokális kortikoszteroid-kezelésben részesült, és a betegek a vizsgálat ideje alatt lokális kalcineuringátlókat is alkalmazhattak. A betegeket 1:1:1:1 arányban randomizálták placebóra vagy a vizsgált alacsony, közepes vagy nagy dózisú baricitinibre (ami az atópiás dermatitisben szenvedő felnőtt betegek 1 mg-os, 2 mg-os vagy 4 mg-os expozíciójával egyenértékű expozíciót eredményezett). A vizsgálatnak része egy folyamatban lévő, hosszú távú, legfeljebb 4 évig tartó kiterjesztett vizsgálati szakasz is. Kiindulási jellemzők Valamennyi kezelési csoportot tekintve a betegek 76%-a volt kaukázusi, 15%-a ázsiai és 3%-a feketebőrű, 50%-a volt nőnemű, az átlagéletkor 12 év volt, a betegek 72%-a volt legalább 10 éves, 28%-a pedig 10 évesnél fiatalabb. A 6 éves vagy annál fiatalabb betegek a vizsgált betegcsoport 14%-át tették ki (6 éves [n=28], 5 éves [n=11], 4 éves [n=16], 3 éves [n=8], 2 éves [n=5]). A vizsgálatban a betegek 38%-ánál a kiindulási IGA-pontszám 4 volt (súlyos atópiás dermatitis), és a betegek 42%-a részesült korábban atópiás dermatitis elleni szisztémás kezelésben. A kiindulási EASI-pontszám 12,2–70,8 volt, a legalább 10 éves betegeknél a viszketésre vonatkozó numerikus értékelőskálán (Numerical Rating Scale, NRS) mért átlagos kiindulási heti pontszám 5,5 volt (szórás [SD]=2,6). Klinikai válasz A 16. héten a 4 mg-mal egyenértékű baricitinib-dózisra randomizált betegeknél a placebóhoz képest statisztikailag szignifikánsan nagyobb arányban következett be IGA 0 vagy 1 válasz (elsődleges végpont), EASI-75 (az EASI legalább 75%-os javulása), vagy 4 pontos vagy annál nagyobb javulás a viszketésre vonatkozó numerikus értékelőskálán (10. táblázat). A 4. ábrán látható az IGA 0 vagy 1 elérésének időbeli alakulása. A kezelés által az egyes alcsoportokban (testtömeg, életkor, nem, rassz, a betegség súlyossága és a korábbi kezelés, beleértve az immunszuppresszív szerekkel végzett kezelés szerint) kiváltott hatások megegyeztek a teljes vizsgálati populációra vonatkozó eredményekkel.

a

10. táblázat A baricitinib hatásossága gyermekeknél és serdülőknél a 16. héten

Vizsgálat BREEZE-AD-PEDS

kezelési csoport PBO 4 mg-mal

egyenértékű BARI

n 122 120 IGA 0 vagy 1, 16,4 41,7** b,c válaszadók %-os aránya EASI-75, 32,0 52,5** c válaszadók %-os aránya viszketésre vonatkozó NRS 16,4 35,5** (≥4 pontos javulás), c,d válaszadók %-os aránya BARI = baricitinib; PBO = placebo ** Statisztikailag szignifikáns a placebóval szemben a multiplicitás kiigazítása után. a Kezelni kívánt (ITT) populáció (minden randomizált beteg). b Válaszadónak minősült a beteg akkor, ha az IGA-pontszáma 0 vagy 1 („tiszta” vagy „majdnem tiszta”) volt, és a 0-tól 4-ig terjedő IGA skálán ≥2 pontos csökkenés következett be. c Választ nem mutatónak tekintett betegek: a mentőkezelésben részesült vagy hiányos adatokkal rendelkező betegek választ nem mutatónak minősültek. d Az eredmények a betegek értékelésre alkalmas (azaz kiinduláskor a viszketésre vonatkozó numerikus értékelőskálán ≥4 pontot kapott, ≥10 éves betegek; 4 mg/mal egyenértékű baricitinib: n=62; placebo: n=55) alcsoportjára vonatkoznak.

4. ábra Az IGA-pontszám 2 vagy annál nagyobb ponttal, 0-ra vagy 1-re történő javulásának időbeli

lefolyása gyermekeknél és serdülőknél a 16. hétig

BARI=baricitinib; NRI=választ nem mutatónak tekintett betegek; PBO=placebo; * p<0,05; ** p<0,01; † *** p<0,001 vs. PBO (névleges p-érték; logisztikus regressziós elemzés); statisztikailag szignifikáns a placebóval szemben a multiplicitás kiigazítása után. A 4 mg-mal egyenértékű baricitinib-dózisra randomizált betegeknél a placebóhoz képest szignifikánsan nagyobb arányban következett be ≥4 pontos javulás a viszketésre vonatkozó numerikus értékelőskálán már a kezelés 4. hetében (multiplicitásra korrigálva). A lokális kortikoszteroidok (topical corticosteroids, TCS) egyidejű alkalmazásának szükségessége csökkent, amit a TCS-alkalmazás grammban kifejezett mennyiségének medián csökkenése mutatott a

4 mg-mal egyenértékű baricitinib-dózis esetén a placebóval szemben a 16 hét alatt, illetve a TCS-mentes napok medián száma nagyobb volt a 4 mg-mal egyenértékű baricitinib-dózis (25 nap) esetén a placebóhoz (11 nap) képest a 16 hét alatt. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a baricitinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően krónikus idiopátiás arthritisben és alopecia areatában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). A legfeljebb 12 mg/nap dózisú baricitinib hatásosságát 71 olyan betegnél értékelték, akik az alábbi kórképek valamelyikében szenvedtek: CANDLE (chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature, krónikus atípusos neutrophil dermatosis lypodystrophiával és testhőmérséklet-emelkedéssel, n=10), CANDLE-vel összefüggő állapotok (CANDLE related conditions, CANDLE RC, n=9), SAVI (Stimulator of interferon gene Associated Vasculopathy with onset during Infancy, az interferon-gének stimulátorával összefüggő, csecsemőkorban kezdődő vasculopathia, n=8), juvenilis dermatomyositis (Juvenile DermatoMyositis, JDM, n=5) vagy Aicardi–Goutières-szindróma (AGS, n=39). Az összes betegévnyi expozíció (patient years of exposure, PYE) 251 volt. Módszertani hiányosságok miatt ezeknél a betegeknél nem lehetett egyértelmű következtetést levonni a baricitinib hatásosságára vonatkozóan. Bár a biztonságossági mintázat hasonlóságot mutatott a felnőtt indikációk mintázatával, a nemkívánatos események gyakorisága általában nagyobb volt. Az AGS-betegcsoportban három halálesetet figyeltek meg, nem világos azonban, hogy ezek a halálesetek összefüggésben voltak-e a baricitinib-kezeléssel. A baricitinib hatásosságát és biztonságosságát 29, aktív JIA-hoz társuló uveitisben vagy krónikus antitestpozitív elülső uveitisben szenvedő, 2 éves vagy annál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb betegnél értékelték. Az MTX-IR betegeket (n = 10) baricitinibbel (n = 5) vagy adalimumabbal (n = 5) kezelték, illetve az összes bDMARD-IR beteget (n = 19) baricitinibbel kezelték. A 2 éves vagy annál idősebb, de 9 évesnél fiatalabb betegek naponta egyszer 2 mg baricitinibet, a 9 éves vagy annál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb betegek pedig naponta egyszer 4 mg baricitinibet kaptak. Az adalimumab dózisa kéthetente egyszer 20 mg volt (a 30 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében) vagy 40 mg volt (a 30 kg vagy annál nagyobb testtömegű betegek esetében). Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a gyulladás szintje (az elülső kamrasejtekben) két fokozatot csökkent a SUN- (standardisation of uveitis nomenclature; szabványosított uveitis nómenklatúra) kritériumnak megfelelően, vagy akiknél a vizsgálat megkezdésekor súlyosabban érintett szemben nullára csökkent a 24. hétre. Nyolc beteg (33,3%) baricitinib-válaszadónak minősült (7 bDMARD-IR és 1 MTX-IR), de a két kohorsz közötti válaszadási arány nem mutatott statisztikai szignifikanciát.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A baricitinib per os adását követően a terápiás dózistartományban a szisztémás expozíció dózisarányos növekedését figyelték meg. A baricitinib farmakokinetikája időben lineáris. Felszívódás Per os adást követően a baricitinib gyorsan felszívódik, a tmax medián értéke körülbelül 1 óra (0,5-3,0 óra) és az abszolút biohasznosulás körülbelül 79% (CV=3,94%). Az étkezés legfeljebb 14%-kal csökkentette az expozíciót, legfeljebb 18%-kal a Cmax-értéket, és a tmax 0,5 órával megnyúlt. Étkezés közben bevéve nem tapasztaltak az expozícióra kifejtett klinikailag releváns hatást.

Eloszlás Az átlagos megoszlási térfogat intravénás infúziós adását követően 76 l volt, ami arra utal, hogy a baricitinib eloszlik a szövetekben. A baricitinib körülbelül 50%-a kötődik plazmafehérjékhez. Biotranszformáció A baricitinib metabolizmusát a CYP3A4 enzim mediálja, a beadott dózis kevesebb, mint 10%-ánál történik biotranszformáció. Metabolitok nincsenek kimutatható mennyiségben a plazmában. Egy klinikai farmakológiai vizsgálatban a baricitinib döntően változatlan hatóanyagként a vizelettel (69%) és a széklettel (15%) választódott ki, és csak 4 minor oxidatív metabolitot azonosítottak (3-at a vizeletben, 1-et a székletben), ami a beadott dózis körülbelül 5, illetve 1%-át teszi ki. In vitro, a baricitinib a CYP3A4, OAT3, Pgp, BCRP és MATE2-K szubsztrátja, és klinikailag jelentős inhibitora lehet az OCT1 transzporternek (lásd 4.5 pont). Klinikailag releváns koncentrációnál a baricitinib nem inhibitora az OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 és MATE2-K-nak. Elimináció A baricitinib clearance-ének fő mechanizmusa a renális elimináció, glomeruláris filtrációval és az OAT3, Pgp, BCRP és MATE2-K-n keresztül történő aktív szekrécióval. Egy klinikai farmakológiai vizsgálatban a beadott dózis körülbelül 75%-a választódott ki a vizelettel, míg a dózis kb. 20%-a ürült a széklettel. A rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél az átlagos látszólagos clearance (CL/F) 9,42 l/óra (CV=34,3%), a felezési idő pedig 12,5 óra (CV=27,4%) volt. A Cmax 1,4-szer, az AUC 2,0-szer nagyobb egyensúlyi állapotban a rheumatoid arthritisben szenvedőknél az egészségesekkel összehasonlítva. Az atópiás dermatitisben szenvedő betegeknél az átlagos látszólagos clearance (CL/F) 11,2 l/óra (CV=33,0%), a felezési idő pedig 12,9 óra (CV=36,0%) volt. Az atópiás dermatitisben szenvedőknél dinamikus egyensúlyi állapotban a Cmax és az AUC a rheumatoid arthritisben észleltnek a 0,8-szerese. Az alopecia areatában szenvedő betegeknél az átlagos látszólagos clearance (CL/F) 11,0 l/óra (CV=36,0%), a felezési idő pedig 15,8 óra (CV=35,0%) volt. Az alopecia areatában szenvedőknél dinamikus egyensúlyi állapotban a Cmax és az AUC a rheumatoid arthritisben észleltnek a 0,9-szerese. Vesekárosodás A veseműködés jelentősen befolyásolta a baricitinib expozícióját. Az enyhe vesekárosodásban szenvedő és normál vesefunkciójú betegek AUC-értékének átlagos aránya 1,41 (90%-os CI: 1,15–1,74), közepesen súlyos vesekárosodásban ez az arány 2,22 (90%-os CI: 1,81–2,73). Az enyhe vesekárosodásban szenvedő és normál vesefunkciójú betegek Cmax-értékének átlagos aránya 1,16 (90%-os CI: 0,92–1,45), közepesen súlyos vesekárosodásban ez az arány 1,46 (90%-os CI: 1,17–1,83). A dózisajánlásokra vonatkozóan lásd a 4.2 pontot. Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásnak nem volt klinikailag releváns hatása a baricitinib farmakokinetikájára. A baricitinib alkalmazását súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Idősek A 65 vagy 75 éves, illetve efeletti életkor nem befolyásolja a baricitinib-expozíciót (Cmax és AUC).

Gyermekek és serdülők Farmakokinetika juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél A 2 éves vagy annál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében a felezési idő 8– 9 óra volt. Expozíció a <30 kg és a ≥30 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél: A 30 kg-nál kisebb testtömegű, 8,1 (tartomány: 2,0–16,0) éves átlagéletkorú betegeknél az AUC-érték átlaga és CV%-a 381 óra×ng/ml (76%), illetve a Cmax-érték átlaga és CV%-a 62,1 ng/ml (39%) volt. A 30 kg vagy annál nagyobb testtömegű, 14,1 (tartomány: 9,0–17,0) éves átlagéletkorú betegeknél az AUC-érték átlaga és CV%-a 438 óra×ng/ml (68%), illetve a Cmax-érték átlaga és CV%-a 60,7 ng/ml (30%) volt. Expozíció a 10 kg vagy annál nagyobb, de 20 kg-nál kisebb testtömegű, valamint a 20 kg vagy annál nagyobb, de 30 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél: A 10 kg vagy annál nagyobb, de 20 kg-nál kisebb testtömegű, 5,1 (tartomány: 2,0–8,0) éves átlagéletkorú betegeknél az AUC-érték átlaga és CV%-a 458 óra×ng/ml (81%), illetve a Cmax-érték átlaga és CV%-a 77,6 ng/ml (38%) volt. A 20 kg vagy annál nagyobb, de 30 kg-nál kisebb testtömegű, 10,3 (tartomány: 6,0–16,0) éves átlagéletkorú betegeknél az AUC-érték átlaga és CV%-a 327 óra×ng/ml (66%), illetve a Cmax-érték átlaga és CV%-a 51,2 ng/ml (22%) volt. Farmakokinetika atópiás dermatitisben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél A 2 éves vagy annál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében az átlagos felezési idő 13–18 óra volt. Expozíció a <30 kg és a ≥30 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél: A 30 kg-nál kisebb testtömegű, 6,4 (tartomány: 2,0–11,1) éves átlagéletkorú betegeknél az AUC-érték átlaga és CV%-a 404 óra×ng/ml (78%), illetve a Cmax-érték átlaga és CV%-a 60,4 ng/ml (28%) volt. A 30 kg vagy annál nagyobb testtömegű, 13,5 (tartomány: 6,2–17,9) éves átlagéletkorú betegeknél az AUC-érték átlaga és CV%-a 529 óra×ng/ml (102%), illetve a Cmax-érték átlaga és CV%-a 57,0 ng/ml (42%) volt. Expozíció a 10 kg vagy annál nagyobb, de 20 kg-nál kisebb testtömegű, valamint a 20 kg vagy annál nagyobb, de 30 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél: A 10 kg vagy annál nagyobb, de 20 kg-nál kisebb testtömegű, 4,8 (tartomány: 2,0–6,9) éves átlagéletkorú betegeknél az AUC-érték átlaga és CV%-a 467 óra×ng/ml (80%), illetve a Cmax-érték átlaga és CV%-a 73,4 ng/ml (21%) volt. A 20 kg vagy annál nagyobb, de 30 kg-nál kisebb testtömegű, 7,5 (tartomány: 4,8–11,1) éves átlagéletkorú betegeknél az AUC-érték átlaga és CV%-a 363 óra×ng/ml (72%), illetve a Cmax-érték átlaga és CV%-a 52,0 ng/ml (21%) volt. Egyéb intrinsic faktorok A testtömegnek, életkornak, nemnek, fajnak és etnikai hovatartozásnak nem volt klinikailag releváns hatása a baricitinib farmakokinetikájára a felnőtt betegeknél. Az intrinsic faktorok farmakokinetikai paraméterekre (AUC és Cmax) kifejtett átlagos hatása általában a baricitinib inter-individuális farmakokinetikai variabilitásán belül volt. Ezért a betegtényezők miatt a dózis módosítása nem szükséges.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Egereknél, patkányoknál és kutyáknál a lymphocyta-, eosinophil- és basophilszám csökkenését, valamint az immunrendszer szerveiben/szöveteiben történő limfoid depléciót figyeltek meg. A humán expozíció körülbelül 7-szeresének megfelelő expozíció esetén kutyáknál demodicosissal (rüh) összefüggő opportunista infekciók előfordulását figyelték meg. A humán expozíció kb. 6-36-szorosának megfelelő

expozíció esetén egereknél, patkányoknál és kutyáknál a vörösvértestek paramétereinek csökkenését észlelték. Alacsony incidenciával a sternum növekedési lemezének degenerációját figyelték meg néhány kutyánál, és a kontroll állatokban is, de a súlyosságot illetően dózis-hatás összefüggést találtak. Jelenleg nem ismert, hogy ennek van-e klinikai jelentősége. Patkány és nyúl reproduktív toxikológiai vizsgálatokban a baricitinib csökkentette a magzati növekedést/testtömeget és csontrendszeri fejlődési rendellenességeket okozott (a humán expozíció kb. 10-szeresének, illetve 39-szeresének megfelelő expozíciók esetén). Az AUC alapján a humán expozíció kétszeresének megfelelő expozíció esetén nem figyeltek meg magzati hatásokat. Egy kombinált hím/nőstény patkány fertilitási vizsgálatban a baricitinib csökkentette az átlagos párzási teljesítményt (csökkent fertilitási és fogamzási indexek). Nőstény patkányoknál csökkent a corpus luteumok és az implantációs helyek száma, nőtt a preimplantációs veszteség, és/vagy az embriók intrauterin túlélését befolyásoló mellékhatások száma. Mivel a spermatogenezisre (szövettanilag igazolva) vagy az ondó/sperma végpontokra gyakorolt hatásokat nem találtak hím patkányoknál, az általános párzási teljesítmény csökkenése valószínűleg a nőstényekre gyakorolt hatások eredménye volt. A baricitinibet kimutatták a laktáló patkányok tejében. Egy pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatban az utódok csökkent testtömegét és csökkent posztnatális túlélését figyelték meg a humán expozíció 4-szeresének, illetve 21-szeresének megfelelő expozíció esetén.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium magnézium-sztearát mannit Filmbevonat vörös vas-oxid (E172) (szója)lecitin (E322) makrogol poli(vinil)-alkohol talkum titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Olumiant 1 mg filmtabletta 14 vagy 28 db filmtabletta poli(vinil-klorid)/polietilén/poliklórtrifluoretilén – alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. 28×1 db filmtabletta poli(vinil-klorid)/alumínium/orientált poliamid – alumínium perforált, egyadagos buborékcsomagolásban, dobozban. Olumiant 2 mg és 4 mg filmtabletta 14, 28, 35, 56, 84 vagy 98 db filmtabletta poli(vinil-klorid)/polietilén/poliklórtrifluoretilén – alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. 28×1 vagy 84×1 db filmtabletta poli(vinil-klorid)/alumínium/orientált poliamid – alumínium perforált, egyadagos buborékcsomagolásban, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével

kapcsolatos információk

Azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akik nem tudják egészben lenyelni a tablettát, fontolóra vehető a tabletta vízben történő diszpergálása. A tabletta diszpergálásához csak víz használható. Csak az adott dózishoz szükséges számú tablettát szabad diszpergálni.

• Helyezze az egész tablettát egy 5–10 ml, szobahőmérsékletű vizet tartalmazó edénybe, és óvatosan

kavargassa, hogy szétoszlassa a tablettát. 10 percbe telhet, mire a tabletta finoman diszpergál, egy zavaros, halvány rózsaszín szuszpenziót eredményezve. Kismértékű üledék előfordulhat.

• A tabletta eloszlása után óvatosan keverje össze még egyszer, majd azonnal adja be a teljes

szuszpenziót.

• Öblítse át az edényt 5–10 ml szobahőmérsékletű vízzel, majd azonnal adja be a teljes mennyiséget.

A vízben diszpergált tabletta szobahőmérsékleten legfeljebb 4 órán keresztül stabil. Ha bármilyen okból nem kerül beadásra a teljes szuszpenzió, ne diszpergáljon vagy adjon be további tablettát, hanem várja meg a következő dózis tervezett beadásának idejét. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Hollandia

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

Olumiant 1 mg filmtabletta EU/1/16/1170/017 EU/1/16/1170/018 EU/1/16/1170/019

Olumiant 2 mg filmtabletta EU/1/16/1170/001 EU/1/16/1170/002 EU/1/16/1170/003 EU/1/16/1170/004 EU/1/16/1170/005 EU/1/16/1170/006 EU/1/16/1170/007 EU/1/16/1170/008 Olumiant 4 mg filmtabletta EU/1/16/1170/009 EU/1/16/1170/010 EU/1/16/1170/011 EU/1/16/1170/012 EU/1/16/1170/013 EU/1/16/1170/014 EU/1/16/1170/015 EU/1/16/1170/016

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. február 13. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. november 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.