Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

OLYSIO 150mgkemény kapszula t

n

2 ű

. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL z

s

150mgszimeprevirnek megfelelő szimeprevir-nátrium kemény kapszulánként. g

e

Ismert hatású segédanyag:78,4mglaktóz kapszulánként (monohidrát formájában). m A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban. e

é

3. GYÓGYSZERFORMA d

e

Kemény kapszula (kapszula) g

n

M e

egközelítőleg 22mm hosszú fehér zselatinkapszula, fekete jelöi lőfestékkel írt „TMC435150” jelzéssel. l

ta

4 a

. KLINIKAI JELLEMZŐK z

o

4.1 Terápiás javallatok h

A a

z OLYSIO más gyógyszerekkel kombinbációban felnőttek krónikus hepatitisC (CHC) kezelésére javallott (lásd 4.2, 4.4 és 5.1pont). m

A o

hepatitisC vírus (HCV) genotíplus-specifikus aktivitást illetően lásd a 4.4 és 5.1pontot.

a

4.2 Adagolás és alkalmarzgás

A fo

z OLYSIO-kezelést a CHC fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.

Adagolás e

A z

z OLYSIOs javasolt adagolása naponta egyszer 150mg, étkezés közben bevéve.

A y

z OLYgSIO-t a CHC kezelésére szolgáló egyéb gyógyszerekkel kombinációban kell alkalmazni (lásd 5.1póont). Amennyiben HCV vírus1a genotípusával fertőzött betegeknél megfontolásra kerül a peyginterferon alfával és ribavirinnel kombinált OLYSIO-kezelés, a kezelés megkezdése előtt meg kell gvizsgálni, hogy jelen van-e a betegben az NS3Q80K polimorfizmussal rendelkező vírus(lásd A 4.4pont). Kérjük, olvassa el az OLYSIO-val kombinációban alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírását is.

Az OLYSIO kombinációs terápia során ajánlott egyidejűleg alkalmazott gyógyszer(ek) és a kezelés időtartama az 1.és 2.táblázatban található.

1.táblázat: A ribavirinnel vagy anélkül adott, szofoszbuvirral kombinált OLYSIO-kezelés

javasolt időtartama az 1-es vagy 4-es genotípusú HCV-fertőzött betegeknél

Betegpopuláció A kezelés időtartama

Betegekcirrhosisnélkül 12hét OLYSIO + szofoszbuvir 1 Betegek cirrhosissal 24hét OLYSIO + szofoszbuvir vagy 2 12hét OLYSIO + szofoszbuvir + ribavirin

12hét OLYSIO + szofoszbuvir (ribavirin nélkül) mérlegelhető t azoknál a betegeknél, akiket a betegség klinikai progressziója n szempontjából alacsony kockázatúnak tartanak, és akiknél vannak ű későbbi ismételt kezelési opciók (lásd 4.4 és 5.1pont) z

1 s

A cirrhosisos, 1a genotípusú HCV-fertőzött betegeknél a Q80K polimorfizmus jelenlétének vizsgálata mérlegelhegtő a 2 szofoszbuvirral kombinált OLYSIO-kezelés elkezdése előtt (lásd 4.4pont). e A ribavirin napi adagja a testtömegen alapul (<75kg=1000mg és ≥75kg=1200mg), és szájon át, két részre osztott adagban kerül beadásra, étellel együtt; olvassa el a ribavirin Alkalmazási előírását is. m

1 e

2. táblázat: A ribavirinnel és peginterferon alfával kombinált OLYSIO-kleyzelés javasolt

időtartama az 1-es vagy 4-es genotípusú HCV-fertőzött beteégeknél

Betegpopuláció A kezelés időtartama 2 d

Korábban még nem kezelt és korábban relapszusba került betegek 3e cirrhosissal vagy anélkül, akiknek 24hégt nincs egyidejű HIV-fertőzésük n cirrhosis nélkül, akiknek egyidejű Az OLYSIO-kezelést pegi neterferon alfával + ribavirinnel

k i

HIV-fertőzésükvan ombinálva kell elkezdelni, és 12héten keresztül kell adni, amit a peginterferont alfa + ribavirin egy további, 12hetes adása követ. a 3 cirrhosissal, akiknek egyidejű z 48hét HIV-fertőzésükvan o Az OLY ShIO-kezelést peginterferon alfával + ribavirinnel kombainálva kell elkezdeni, és 12héten keresztül kell adni, ambit a peginterferon alfa + ribavirin egy további, 36hetes adása követ. Korábban kezelésre nem reagáló betemgek, (beleértve a részlegesen reagálókat és a n 2 o ull-reszpondereket is) l 3 cirrhosissal vagy anélkül, HIVa 48hét társfertőzéssel vagy anélkürlg o Az OLYSIO-kezelést peginterferon alfával + ribavirinnel f kombinálva kell elkezdeni, és 12héten keresztül kell adni, r amit a peginterferon alfa + ribavirin egy további, 36hetes e adása követ.

1 z

A pegintersferon alfával és ribavirinnel kombinált OLYSIO-kezelés 1a genotípusú HCV-fertőzött betegeknél történő alkalmayzásának mérlegelésekor a kezelés elkezdése előtt az NS3Q80K polimorfizmus vizsgálatot el kell végezni (lásd 2 4.4pgont). 3 Iónterferonnal (pegilált vagy nem pegilált) és ribavirinnel vagy anélkül végzett korábbi kezelés után (lásd 5.1pont). yA kezelés javasolt időtartama: azzal a feltétellel, hogy a beteg nem felel meg a kezelés leállítási szabályainak (lásd g 3.táblázat). A Az OLYSIO, peginterferon alfa és ribavirin kezelés leállításának a 4., 12. és 24.héten mért HCV-RNS-szinten alapuló szabályait lásd a 3.táblázatban.

A kezelésabbahagyása olyan betegeknél, akiknél a kezelés alatt nem volt adekvát virológiai válasz Szofoszbuvirralkombinált OLYSIO Az OLYSIO és szofoszbuvir kombinációra vonatkozó, a virológiai kezelés leállítására érvényes szabályt nem állapítottak meg.

Peginterferon alfával és ribavirinnelkombinált OLYSIO Nem valószínű, hogy azok a betegek, akiknél a kezelés alatt nem volt adekvát virológiai válasz, tartós virológiai választ (sustained virologic response -SVR) fognak elérni, ezért ezeknél a betegeknél javasolt a kezelés abbahagyása. A 3.táblázatismerteti azokat a HCV-RNS határértékeket, amelyek a kezelés abbahagyásához vezetnek (azaz a kezelés leállításának szabályai).

3.táblázat: A kezelés leállításának szabályai peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált

OLYSIO-t kapó olyan betegeknél, akiknél a kezelés alatt nem volt adekvát

virológiai válasz t

HCV-RNS Teendő n

1. kezelésihét: ≥25NE/ml1 Hagyja abba az OLYSIO-t, peginterferon alfát és ribavirint ű
2. kezelésihét: ≥25NE/ml Hagyja abba a peginterferon alfát és ribavirint (az z

OLYSIO-kezelés a 12.héten befejeződik) s 2 1 g

1. kezelésihét: ≥25NE/ml Hagyjaabba a peginterferon alfát és ribavirint e

1 A HCV-kezelés abbahagyása előtt a HCV-RNS ismételt vizsgálata javasolt ≥25NE/ml HCV-RNS eseténmkorábban nem kimutatható HCV-RNS utána HCV-RNS-szint igazolása érdekében.

A e

z OLYSIO-kezelés dózisának módosítása vagy a kezelés felfüggesztése ly A terápiás sikertelenség megelőzése érdekében az OLYSIO adagját tilos csökkenéteni vagy az adagolást felfüggeszteni. Ha az OLYSIO-kezelést mellékhatások vagy a kezedlés alatti elégtelen virológiai válasz miatt abbahagyják, akkor az OLYSIO-kezelést tilos újra eelkezdeni.

A g

z OLYSIO-val kombinált CHC kezelésére szolgáló gyógyszerekdózinsának módosítása vagy a kezelés felfüggesztése e Ha az OLYSIO-val kombinált CHC kezelésre szolgáló gyógyszleirekkel potenciálisan összefüggésbe hozhatómellékhatások miatt a gyógyszerekadagjának módoasítása vagy a kezelés felfüggesztése válik szükségessé, további információért olvassa el az érintett gytógyszer alkalmazási előírását. Ha az OLYSIO-val kombinált CHC kezelésre szolgáló töabbigyógyszer alkalmazását bármilyen okból

v z

égleg abbahagyják, akkor az OLYSIO alkalmazásáot is abba kell hagyni.Ha az OLYSIO és szofoszbuvir kombinált kezeléshez ribavirint adnhak, és a ribavirin kezelést abba kell hagyni, az OLYSIO-és szofoszbuvir-kezelés ribavirin nélk ül folytatható(lásd 5.1pont).

a

Kihagyott adag b Ha egy adag OLYSIO kimarad, és eztm a beteg a szokásos bevételi időponthoz képest 12órán belül észleli, a kihagyott OLYSIO adagolot a beteg a lehető leghamarabb, étellel együtt vegye be, majd a következő OLYSIO adagot a szaokásos, tervezett időben vegye be.

A g

mennyiben egy OLYSIO radagot a szokásos adagolási időponthoz képest 12órán túl nem vettek be, a kihagyott adagot a betefgo már ne vegye be, a tervezett következő időpontban vegye be az OLYSIO adagot étellel együttr.

S e

peciális betegzpopulációk

s

Idősek (65yéves kor felett) Az OLYgSIO biztonságosságával és hatásosságával kapcsolatban 65évnél idősebb betegeknél korláótozott mennyiségű adatok állnak rendelkezésre. Az OLYSIO biztonságosságával és

hy

gatásosságával kapcsolatban 75évnél idősebb betegeknél nem állnak rendelkezésre adatok.Idős betegeknél nem szükséges az OLYSIO adagjának módosítása (lásd 5.2pont).

A

Vesekárosodás Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az OLYSIO adagjának módosítása. Súlyos vesekárosodásban szenvedő egyéneknél emelkedett szimeprevir-expozíciót figyeltek meg. Az OLYSIO biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták olyan HCV fertőzésben szenvedő betegnél, akik súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvednek, ide értve a hemodialízisre szoruló betegeketis. Fokozott elővigyázatosságra van szükség az OLYSIO felírásakor azon HCV fertőzésben

szenvedő betegnél, akik súlyos vesekárosodásban szenvednek, mivel az expozíció emelkedhet (lásd 5.2pont). Kérjük, a vesekárosodásban szenvedő betegek esetén az alkalmazásra vonatkozóan olvassa el az OLYSIO-val kombináltan alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírását.

Májkárosodás Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-PughA) nem szükséges az OLYSIO adagjának módosítása.Az OLYSIO nem javasolt közepes fokú vagy súlyos májkárosodásban (Child-PughB vagy C) szenvedő betegek esetén(lásd 4.4és 5.2 pont).

R n

assz ű A rassz miatt nem szükséges dózismódosítás(lásd 5.2pont). z

G s

yermekekés serdülők g Az OLYSIO biztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb gyermekek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. m HCV/1-es típusú humán immundeficiencia vírus (HIV-1) társfertőzés e HCV/HIV-1 társfertőzésben szenvedő betegeknél nem szükséges az OLYSIO adagljyának módosítása (lásd 4.8, 5.1 és 5.2pont). é

Szofoszbuvirral kombinált OLYSIO: A HCV/HIV-1 társfertőzésben szenvedő betegeket ugyanannyi ideig kell kezelni, mint a csak HCV-fertőzött betegeket. g

n

Peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált OLYSIO: aHCV/ HeIV-1 társfertőzésben szenvedő

b i

etegeket, ugyanannyi ideig kell kezelni, mint a társfertőzésnélküli HCV fertőzésben szenvedőket, kivéve azokat a társfertőzésben szenvedő betegeket, akiknetka cirrhosisuk van, és akiknek a 12hetes OLYSIO, peginterferon alfa és ribavirin kezelés befejezéasét követően 36hetes peginterferon alfa és ribavirin kezelést kell kapniuk (a kezelés teljes időtartazma 48hét).

K o

érjük, az antiretrovirális szerekkel történő rele vháns kölcsönhatásokkal kapcsolatban olvassa el a 4.4 és 4.5pontot. a

A b

z alkalmazás módja Az OLYSIO-t szájon át, naponta egysmzer, étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2pont). A kapszulát egészben kell lenyelni. lo

a

4.3 Ellenjavallatok rg

A o

készítmény hatóany afgaival vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. r

e

4.4 Különlezges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

s

Á y

ltalánogs Az OóLYSIO hatásosságát nem vizsgálták 2-es, 3-as, 5-ös vagy 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szeynvedő beteg esetén, ezért ilyen betegeknél az OLYSIO nem alkalmazható (lásd 5.1pont).

gA

OLYSIO-t tilosmonoterápiaként alkalmazni, hanem egyéb, aCHC kezelésére szolgáló A gyógyszerekkel együtt, kombinációban kell rendelni.

Tanulmányozza az OLYSIO-kezelés megkezdése előtt az egyidejűleg felírt gyógyszerek alkalmazási előírását. Ezekre a gyógyszerekre vonatkozó különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések érvényesek az OLYSIO-val kombinált alkalmazáskor is.

Nincsenek klinikai adatok az olyan betegek OLYSIO-val történő ismételt kezelésével kapcsolatban, akiknél egy HCVNS3-4A proteáz inhibitor-alapú kezelés sikertelen volt (lásd 5.1 és5.3pont).

Hepatikus dekompenzációés májelégtelenség A peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált, valamint a szofoszbuvirral kombinált OLYSIO-val kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően hepatikus dekompenzációtés májelégtelenséget, köztük fatális eseteket is jelentettek. Bár az oki összefüggést a háttérben meghúzódó,előrehaladott májbetegség miatt nehéz megállapítani, a potenciális kockázat nem zárható ki. Ezért azoknál a betegeknél, akiknél nagy a hepatikus dekompenzációvagy májelégtelenség kockázata, az OLYSIO kombinált kezelés alatt, és ahogy az klinikailag indokolt, a májfunkciós vizsgálatokat monitorozni kell.

M n

ájkárosodás ű Az OLYSIO nem javasolt közepes fokú vagy súlyos májkárosodásban (Child-PughB vagy C) z szenvedő betegek esetén(lásd 4.2, 4.8és 5.2 pont). s

S g

úlyos bradycardia és szívblokk e Bradycardia eseteket figyeltek meg, amikor az OLYSIO-t szofoszbuvirral kombinációban més amiodaronnal egyidejűleg alkalmazták. A mechanizmust nem állapították meg. Az esetek potenciálisan életveszélyesek, ezért az amiodaron csak akkor alkalmazható aez OLYSIO-t szofoszbuvirral kombinált kezelésben kapó betegeknél, amikor más alternatív antialryrhythmiás kezeléseket a beteg nem tolerál, vagy azok kontraindikáltak. é Amennyiben az amiodaron egyidejű alkalmazását szükségesnek tartják, a betedgek szoros monitorozása javasolt a szofoszbuvirral kombinált OLYSIO-kezelés elkezdésekor. Azokaet a betegeket, akiket a bradyarrhythmia szempontjából magas kockázatúként azonosítottak, 48 górán keresztül megfelelő klinikaikörnyezetben folyamatosan monitorozni kell. n Az amiodaron hosszú eliminációs felezési ideje miatt megfelelő m oenitorozást kell végezni azoknál a

b i

etegeknél is, akik az amiodaront az elmúlt néhány hónapban hlagyták abba, és szofoszbuvirral kombinált OLYSIO-kezelést fognak elkezdeni. ta Minden olyan beteget, aki szofoszbuvirral kombinált OLaYSIO-kezelést kap amiodaronnal egyidejűleg, olyan egyéb gyógyszerekkel együtt, vagyz olyanok nélkül, amelyek csökkentik a szívverésszámot, figyelmeztetni kell még a bradycaordia és a szívblokk tüneteire, és azt kell tanácsolni nekik, hogy sürgősen kérjenek orvosi segítsége t, ha azokat észlelik.

A a

z NS3Q80K polimorfizmus kezelés előtbti vizsgálata az 1agenotípusú HCV-fertőzött betegeknél Szofoszbuvirral kombinált OLYSIO A cirrhosisos, 1agenotípusú HCV-fermtőzésben szenvedőbetegeknél az NS3Q80K polimorfizmus jelenlétének vizsgálata mérlegelheltoő a szofoszbuvirral kombinált OLYSIO-kezelés elkezdése előtt (lásd 5.1pont). a A nem cirrhosisos, 1agenortígpusú HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél a javasolt 12hetes terápiás időtartamban adott, szofooszbuvirral kombinált szimeprevir hatásosságát nem befolyásolta az NS3Q80K polimorfiz mfus jelenléte (lásd 5.1pont).

A peginterferon aelfával és ribavirinnel kombinált OLYSIO A peginterferonz alfával és ribavirinnel kombinációban adott szimeprevir hatásossága lényegesen

c s

sökkent ay kiinduláskor NS3Q80K polimorfizmusú 1a genotípusú hepatitis C-ben szenvedő betegekgnél azokhoz az 1a genotípusú hepatitis C-ben szenvedő betegekhez képest, akiknek nem volt Q80Kó polimorfizmusa (lásd 5.1pont). Kifejezetten ajánlott elvégezni a Q80K polimorfizmus vizysgálatot az 1a genotípusú HCV fertőzésben szenvedő betegeknél, amennyiben felmerül az gOLYSIO-val kombinált peginterferon alfa és ribavirin kombinált kezelés alkalmazása. A Q80K polimorfizmusú 1a genotípusú HCV-vel fertőzött betegek esetén, illetve ha a vizsgálat nem A hozzáférhető, alternatív kezelési lehetőséget kell megfontolni.

Egyidejű alkalmazás egyéb, közvetlenül ható, HCV antivirális szerekkel Az OLYSIO kizárólag akkor alkalmazható együtt egyéb, közvetlenül ható antivirális gyógyszerekkel, amennyiben a rendelkezésre álló adatok alapján az előnyök vélhetően meghaladják a kockázatokat. Nincsenek olyan adatok, amelyek alátámasztják az OLYSIO és a telaprevir vagy boceprevir egyidejű alkalmazását. A várható keresztrezisztencia okán ezeknek a HCV proteáz-gátlóknak az együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5pont).

Az OLYSIO alkalmazása peginterferon alfa-2b-vel kombinálva Klinikai vizsgálatokban a peginterferon alfa-2b-vel és ribavirinnel kombinált szimeprevir kezelésre randomizált betegek számszerűen alacsonyabb SVR12-t értek el, továbbá gyakoribb volt a vírusáttörés és a virális relapszus azokhoz a betegekhez képest, akik peginterferon alfa-2a-valés ribavirinnel kombinált szimeprevirt kaptak (lásd 5.1pont).

Terhesség és fogamzásgátlás Terhes nőknél illetve fogamzóképes korban levő nőknél az OLYSIO-t kizárólag akkor lehet alkalmazni, amennyiben a lehetséges előnyök indokolják a kockázatot. A fogamzóképes korbanlévő t

n n

őknek hatásos fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk (lásd 4.6pont). ű

A z

z OLYSIO-val kombinált kezelés során az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre vonatkozó, a s terhességgel és a fogamzásgátlási követelményekkel kapcsolatos ellenjavallatok és figyelmeztetésgek ugyancsak érvényesek. e

A m

ribavirin születési rendellenességeket és/vagy az expozíciónak kitett magzat halálát oko zhatja. Ezért a terhesség elkerülése érdekében a nőbetegeknél és a férfi betegek nőpartnereinél rendekívüli elővigyázatosság szükséges (lásd 4.6pont). ly

F é

otoszenzitivitás d Fotoszenzitivitási reakciókat figyeltek meg az OLYSIO-val kombinált kezelés mellett (lásd 4.8pont). A betegeket tájékoztatni kell a fotoszenzitivitási reakciók kockázatáról,gvalamint az OLYSIO-kezelés ideje alatt alkalmazott megfelelő napsugárzás elleni védelem fontossángáról. Az OLYSIO-kezelés alatt a túlzott napozás és a szolárium használata kerülendő. Az OLYSI Oe abbahagyását meg kell fontolni, ha

f i

otoszenzitivitási reakciók jelennek meg, és a reakciók megszűnléséiga betegeket folyamatosan ellenőrizni kell. ta

B a

őrkiütés z Az OLYSIO kombinált kezeléssel összefüggésben boőrkiütéseket jelentettek (lásd 4.8pont). Azoknál a betegeknél, akiknél enyhe vagy közepesensúly ohs bőrkiütés jelentkezik,monitorozni kell a bőrkiütés lehetséges progresszióját, beleértve a nyálkahaártyán megjelenő,illetve szisztémás tüneteketis. Súlyos bőrkiütés megjelenésekor az OLYSIO-t ésb az egyidejűleg alkalmazott CHC kezelésére szolgáló gyógyszereket abba kell hagyni,és a beteget a tünetek megszűnéséig ellenőrizni kell.

m

Laboratóriumi vizsgálatok az OLYlSoIO, peginterferon alfa és ribavirin kezelés ideje alatt A HCV-RNS-szintet a 4. és a 12a.héten, valamint ahogy az klinikailag indokolt, monitorozni kell (lásd még a terápiás időtartamra rvognatkozó irányelvek és a kezelés leállításának szabályai, 4.2pont). A HCV-RNS-szint kezeléso alatti, szenzitív, kvantitatív HCV-RNS vizsgálat alkalmazásával történő monitorozása javasolt .f Kérjük, olvassa el a rpeginterferon alfa és a ribavirin alkalmazási előírásában a kezelés előtti, a kezelés alatti és a kezelése utáni laboratóriumi vizsgálati követelményeket, beleértve a hematológiai, biokémiai (köztük a májenzzimek és bilirubin), valamint a terhességi vizsgálati követelményeket.

s

K y

ölcsönghatás gyógyszerekkel Nemó javasolt az OLYSIO egyidejű alkalmazása olyan hatóanyagokkal, amelyek közepes mértékben vaygy erősen indukálják vagy gátolják a citokróm P450 3A-t (CYP3A4), mivel ez lényegesen galacsonyabb,illetve magasabb szimeprevir-expozícióhoz vezethet. Kérjük, a gyógyszerkölcsönhatásokra vonatkozó információkért olvassa el a 4.5pontot.

A

Hepatitis B vírus (HBV) társfertőzés Hepatitis B vírus (HBV) reaktiválódást, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek direkt hatású antivirális szerekkel való kezelés alatt vagy után. A kezelés megkezdése előtt minden betegnél HBV szűrővizsgálatot kell végezni. HBV/HCV társfertőzésben szenvedő betegeknél fennáll a HBV reaktiválódás kockázata, ezért őket az érvényes klinikai irányelveknek megfelelően kell monitorozni és kezelni.

Szervátültetett betegek Nem javasolt az OLYSIO és ciklosporin egyidejű alkalmazása,mivel eza szimeprevir jelentősen magasabb expozíciójához vezet (lásd 4.5pont).

Az OLYSIO kapszula segédanyaga Az OLYSIO kapszula laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek ezt a gyógyszert nem szedhetik.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók t

n

A ű

szimeprevir-expozíciót befolyásoló gyógyszerek z A szimeprevir biotranszformációjában elsődlegesen érintett enzim a CYP3A4 (lásd 5.2pont), és a s CYP3A útján más gyógyszerek klinikailag jelentős hatásokat gyakorolhatnak a szimeprevir g farmakokinetikájára. Az OLYSIO közepesen erős vagy erős hatású CYP3A4-inhibitorokkal töerténő egyidejű alkalmazása jelentősen növelheti a szimeprevir plazma-expozícióját, miközben a mközepesen erős vagy erős hatású CYP3A4-induktorokkal történő egyidejű alkalmazása jelentősen cs ökkentheti a szimeprevir plazma-expozícióját, és a hatásosság megszűnéséhez vezethet (lásd 4.tábleázat). Ezért nem javasolt az OLYSIO egyidejű alkalmazása olyan hatóanyagokkal, amelyek közepesl ymértékben vagy erősen gátolják vagy indukálják a CYP3A4-t. é A máj szimeprevir felvétele az OATP1B1/3által mediált folyamat. Az OATPd1B1/3inhibitorok, mint például eltrombopag vagy gemfibrozil a szimeprevir plazmakoncentráció emelkedését eredményezhetik. g

n

Gyógyszerekmelyeket befolyásol a szimeprevir alkalmazása e szimeprevir kismértékben gátolja a CYP1A2-aktivitást és az lintestinalis CYP3A4-aktivitást, miközben nem befolyásolja a hepatikus CYP3A4-aktivitástt. aAz OLYSIO egyidejű adása olyan gyógyszerekkel, amelyeket elsősorban a CYP3A4 metabaolizál, az ilyen gyógyszerek plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezhetzi (lásd 4.táblázat). A szimeprevir in vivonem befolyásolja a CYP2C9-et, a CYP2C19-et vagy a CoYP2D6-ot. A szimeprevir gátolja az OATP1B1/3-,a P-gp- éhs a BCRP-transzportereket. Az OLYSIO egyidejű adása olyan gyógyszerekkel, amelyek az OAaTP1B1/3-,a P-gp-és a BCRP-transzport szubsztrátjai, az ilyen gyógyszerek plazmakoncentrációjánbak emelkedését eredményezheti (lásd 4.táblázat).

K-vitamin antagonistákkal kezelt betemgek Mivel azOLYSIO-kezelés alatt vállotozhat a májfunkció, a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) értékének szoros monitorozása javasolt.

Interakciós táblázat o A szimeprevir és kivá lafsztott gyógyszerek közötti megállapított és elméleti kölcsönhatásokat a 4.táblázatsorolja ferl (legkisebb négyzetes becslés átlagos arányai 90%-os konfidencia intervallumok (90%-os CI) mellett kerülnek bemutatásra, az emelkedést a „↑”, a csökkenést a „↓”, míg azt, hogy nincs változás, za „↔” mutatja). Az interakciós vizsgálatokat, egyéb jelzés hiányában, egészséges

f s

elnőttekkyel, az ajánlott, napi egyszeri 150mgszimeprevir dózissal végezték.

4 g

.táóblázat: Interakciók más gyógyszerekkel és adagolási ajánlások

gGyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások, Az egyidejű

területek szerint legkisebb négyzetes becslés átlagos arányai alkalmazásra vonatkozó

A (90%-os CI) ajánlások

ANALEPTIKUMOK

Koffein koffein AUC 1,26 (1,21-1,32) ↑ Az adag módosítása nem 150mg koffein Cmax1,12 (1,06-1,19) ↔ szükséges. koffein Cminnem vizsgálták

ANTIARRHYTMIÁS SZEREK

Digoxin digoxin AUC 1,39 (1,16-1,67) ↑ A digoxin 0,25mg digoxin Cmax1,31 (1,14-1,51) ↑ szérumkoncentrációt digoxin Cminnem vizsgálták monitorozni kell, az értékek ismeretében a (P-gp transzporter gátlása) digoxin dózis titrálásával érik el a kívánt klinikai hatást. Amiodaron Nem vizsgálták. Az amiodaron koncentrációk Szofoszbuvirt nem t enyhe emelkedése várható, amikor az tartalmazó terápiás rend n amiodaront oralisan adják. Elővigyázatosság indokolt, ű és amikor oralisanadják, z (intestinalis CYP3A4 enzim gátlás) akkor az amiodaron s terápiás g

A CYP3A4 amiodaron által történő gátlása	gyógyszermonitoroezása
miatt a szimeprevir-koncentrációk enyhe	és/vagy klinikami
emelkedése fordulhat elő.	monitorozás ( EKG, stb.)

javasolt. e

Szofoészbuvirt tartalmazó terdápiás rend: eKizárólag akkor galkalmazható, amikor más n alternatíva nem áll e rendelkezésre. Szoros

i m

l onitorozás javasolt, ha ta ezt a gyógyszert a szofoszbuvirral kombinált z OLYSIO-val adják (lásd o 4.4pont).

Dizopiramid	Nem vizsgálták. Ezen ahntiarrhytmiás szerek	Ezen gyógyszerek orális
Flekainid	orális alkalmazásakaor a koncentrációik	alkalmazásakor
Mexiletin	mérsékelt emelkebdése várható.	elővigyázatosságra van

Propafenon m szükség, a Kinidin (intestinálios CYP3A4 enzim gátlás) gyógyszerkoncentrációk l ellenőrzése és/vagy a klinikai monitorozás (EKG rg stb.) ajánlott.

ANTIKOAGULÁNSOoK

Warfarinés más f warfarin 10mg: Bár nem várható változás a K-vitamin r S-warfarin AUC 1,04 (1,00-1,07) ↔ warfarin antagonisták e S-warfarin C 1,00 (0,94-1,06) ↔ farmakokinetikájában, az z max s S-warfarin Cminnem vizsgálták INR szorosmonitorozása y javasolt minden K-vitamin g antagonista mellett. Erre ó az OLYSIO-kezelés alatt y bekövetkező potenciális g májfunkció-változás miatt A van szükség.

ANTIKONVULZÍV SZEREK

Karbamazepin	Nem vizsgálták. A szimeprevir	Az OLYSIO és ezen
Oxkarbazepin	plazmakoncentráció jelentős csökkenése	gyógyszerek egyidejű
Fenobarbital	várható.	alkalmazása nem ajánlott,
Fenitoin	(erős CYP3A4 indukció)	mivel az egyidejű

alkalmazás az OLYSIO terápiás hatásának elvesztését eredményezheti. t

ANTIDEPRESSZÍVUMOK n

Eszcitaloprám eszcitaloprám AUC 1,00 (0,97-1,03) ↔ Az adag módosítása nem ű naponta egyszer 10mg eszcitaloprám Cmax1,03 (0,99-1,07) ↔ szükséges. z eszcitaloprám Cmin1,00 (0,95-1,05) ↔ s szimeprevir AUC 0,75 (0,68-0,83)  g szimeprevir Cm 0,80 (0,71-0,89)  e ax szimeprevir Cmin0,68 (0,59-0,79)  m

ANTIHISZTAMINOK e

Asztemizol Nem vizsgálták. Az asztemizolnak és Az OLYSyIO és asztemizol Terfenadin terfenadinnek szívritmuszavart okozó vagy terlfenadin egyidejű

a é

potenciálja van.Ezeknek az anthisztaminoknak lkdalmazása nem ajánlott. a koncentrációja mérsékelten emelkedhet. e

( g

intestinális CYP3A4 enzim gátlás) n

FERTŐZÉS ELLENES SZEREK e

Antibiotikumok –makrolidok (szisztémás alkalmazás) li

Azitromicin Nem vizsgálták. Az azitromicin elimaináció Az adag módosítása nem folyamataira tekintettel a szimepretvir és szükséges. azitromicin között interakcióneam várható.

E z

ritromicin eritromicin AUC 1,90 (1,5o3-2,36)  Nem ajánlott az OLYSIO-t naponta háromszor eritromicin C 1,59 (1,23-2,05)  szisztémásan alkalmazott 5 max h 00mg eritromicin C 3,08 ( 2,54-3,73)  eritromicinnel egyidejűleg min s a alkalmazni. zimeprevir AUCb 7,47 (6,41-8,70)  szimeprevir Cmax4,53 (3,91-5,25)  szimeprevir Cmm 12,74 (10,19-15,93)  o in

( l

az eriatromicin és a szimeprevir gátolja a CYrPg3A4 enzimeket és P-gp transzportert) Klaritromicin oNem vizsgálták. A szimeprevir Nem ajánlott az OLYSIO-t Telitromicin f plazmakoncentráció emelkedése várható. klaritromicinnel vagy r telitromicinnel egyidejűleg e (erős CYP3A4 enzim gátlás) alkalmazni.

Antifungáliss szerek (szisztémás alkalmazás)

Itrakonazoyl	Nem vizsgálták. A szimeprevir	Nem ajánlott az OLYSIO-t
Ketokognazol*	plazmakoncentráció jelentős emelkedése	szisztémásan alkalmazott
Pozaókonazol	várható.	itrakonazollal,

y ketokonazollal vagy g (erős CYP3A4 enzim gátlás) pozakonazollal A egyidejűleg alkalmazni. Flukonazol Nem vizsgálták. A szimeprevir Nem ajánlott az OLYSIO-t Vorikonazol plazmakoncentráció jelentős emelkedése szisztémásan alkalmazott

várható.	flukonazollal vagy
(mérsékelttől közepesen erős fokú CYP3A4	vorikonazollal egyidejűleg
enzim gátlás)	alkalmazni.

Antimycobacteriális szerek

Bedakvilin Nem vizsgálták. Klinikailag jelentős Az adag módosítása nem gyógyszerek közötti interakció nem várható. szükséges.

1

Rifampicin	rifampicin AUC 1,00 (0,93-1,08) ↔	Az OLYSIO és a
naponta egyszer	rifampicin Cmax0,92 (0,80-1,07) ↔	rifampicin egyidejű
600mg	rifampicin Cminnem vizsgálták	alkalmazása nem ajánlott,

25-dezacetil-rifampicin AUC 1,24 (1,13-1,36)  mivel az egyidejű

25-dezacetil-rifampicin Cmax 1,08 (0,98-1,19)	alkalmazás az OLYSIO
↔	terápiás hatásának
25-dezacetil-rifampicin Cmin nem vizsgálták	elvesztését
szimeprevir AUC 0,52 (0,41-0,67) 	eredményezheti.

szimeprevir Cmax1,31 (1,03-1,66)  t szimeprevir Cmin0,08 (0,06-0,11)  n

( ű

CYP3A4 enzim indukció) z Rifabutin Nem vizsgálták. A szimeprevir Az OLYSIO és a rifabutisn Rifapentin plazmakoncentráció jelentős csökkenése vagy rifapentin egyidegjű várható. alkalmazása nem ajeánlott, mivel az egyid emjű (CYP3A4 enzim indukció) alkalmazás eaz OLYSIO terápiás hyatásának elvesztélsét eredméényezheti.

K d

ÖHÖGÉSCSILLAPÍTÓK e

Dextrometorfán DXM AUC 1,08 (0,87-1,35) ↑ gAz adag módosítása nem (DXM) DXM Cmax1,21 (0,93-1,57) ↑ n szükséges. 30mg DXM Cminnem vizsgálták e dextrorfán AUC 1,09 (1,03-1,15) ↔ li dextrorfánCmax1,03 (0,93-1,15) ↔a dextrorfán Cminnem vizsgálták t

KALCIUM-CSATORNA BLOKKOLÓK(orális alkalmazás)

Amlodipin Nem vizsgálták. Az orálisan zalkalmazott Óvatosság indokolt

B o

epridil kalcium-csatorna blokkholók valamint a betegek klinikai Diltiazem plazmakoncentrációján ak emelkedésére lehet monitorozása ajánlott, Felodipin számítani. a amikor ezeket a Nikardipin b kalcium-csatorna Nifedipin (intestinális CmYP3A4 enzim és P-gp transzporter blokkolókat orálisan adják. Nizoldipin gátlás) lo Verapamil a A szgimeprevir plazmakoncentráció emelkedése forrdulhat elő, mivel az amlodipin mérsékelt foCYP3A4-gátló illetve a diltiazem és verapamil r közepes mértékben gátolja a CYP3A4-et.

GLÜKOKORTIeKOIDOK

Dexametazon z Nem vizsgálták. A szimeprevir Az OLYSIO és a (szisztémás)s plazmakoncentráció csökkenése várható. szisztémásan alkalmazott y dexametazon egyidejű g (közepes fokú CYP3A4 enzim indukció) alkalmazása nem ajánlott, ó mivel az egyidejű

y a

g lkalmazás az OLYSIO terápiás hatásának A elvesztését eredményezheti. Budezonid Nem vizsgálták. Klinikailag jelentős Az adag módosítása nem Flutikazon gyógyszerek közötti interakció nem várható. szükséges. Metilprednizolon Prednizon

GASTROINTESTINÁLIS GYÓGYSZEREK

Antacidumok

Alumínium vagy Nem vizsgálták. Klinikailag jelentős Az adag módosítása nem Magnézium hidroxid gyógyszerek közötti interakció nem várható. szükséges. Kalcium-karbonát 2

H -receptor antagonisták

Cimetidin Nem vizsgálták. Klinikailag jelentős Az adag módosítása nem Nizatidin gyógyszerek közötti interakció nem várható. szükséges. Ranitidin t

Propulsiv szerek n

Ciszaprid Nem vizsgálták. A ciszapridnak Az OLYSIO és a ciszaprid ű szívritmuszavart okozó potenciálja van. A egyidejű alkalmazása nem z ciszaprid plazmakoncentráció emelkedése ajánlott. s lehetséges. g

e

(intestinális CYP3A4 enzim gátlás) m

Protonpumpa gátlók

A e

Omeprazol omeprazol AUC 1,21 (1,00-1,46)  z adag ymódosítása nem 40mg omeprazol C 1,14 (0,93-1,39)  szükségles. max é omeprazol Cminnem vizsgálták d Dexlanzoprazol Nem vizsgálták. Klinikailag jelentős eAz adag módosítása nem Ezomeprazol gyógyszerek közötti interakció nem várható. gszükséges. Lanzoprazol n Pantoprazol e Rabeprazol li

HCV ELLENES SZEREK a

Antivirális szerek t

Daklataszvir a Nem szükséges a daklataszvir AUC 1,96 (1,84-z2,10)  naponta egyszer 60mg daklataszvir C 1,50 (1,39-1,62)  daklataszvir vagy az max o O daklataszvir C 2,68 (2,42-2,98)  LYSIO adagjának min h m s ódosítása. zimeprevir AUC 1a,44 (1,32-1,56) szimeprevir Cmaxb1,39 (1,27-1,52)  szimeprevir Cmin1,49 (1,33-1,67)  L 2 m edipaszvir ledipaszvir AUC 1,75 (1,56-1,96) ↑ Az OLYSIO naponta egyszer 90 mg ledipaszvior C 1,64 (1,45-1,86) ↑ ledipaszvir-tartalmú l max

ledipasazvir Cmin1,74 (1,55-1,97) ↑	készítménnyel történő
szrimgeprevir AUC 3,05 (2,43-3,84) ↑	egyidejű alkalmazásanem
oszimeprevir Cmax2,34 (1,95-2,81) ↑	javasolt.

3 f szimeprevir Cmin4,69 (3,40-6,47) ↑ Szofoszbuvir r szofoszbuvir AUC 3,16 (2,25-4,44)  A farmakokinetikai naponta egyszer e sozfoszbuvir C 1,91 (1,26-2,90)  alvizsgálatban megfigyelt 4 z max 00mg szofoszbuvir C nem vizsgálták emelkedett s min s y GS-331007 AUC 1,09 (0,87-1,37) ↔ zofoszbuvir-expozíciót GS-331007 C 0,69 (0,52-0,93)  nem találták klinikailag g max j GS-331007 C nem vizsgálták elentősnek. ó min y szimeprevir AUC 0,94 (0,67-1,33) ↔ g szimeprevir Cm 0,96 (0,71-1,30) ↔ ax A szimeprevir Cminnem vizsgálták

GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK

Máriatövis (Silybum Nem vizsgálták. A szimeprevir Az OLYSIO és a marianum) plazmakoncentráció emelkedése várható. máriatövis egyidejű alkalmazása nem ajánlott. (CYP3A4 enzim gátlás)

Lyukaslevelű orbáncfű Nem vizsgálták. A szimeprevir Az OLYSIO és a (Hypericum plazmakoncentráció jelentős csökkenése lyukaslevelű orbáncfüvet perforatum) várható. tartalmazó készítmények egyidejű alkalmazása nem (CYP3A4 enzim indukció) ajánlott, mivel az egyidejű alkalmazás az OLYSIO terápiás hatásának elvesztését eredményezheti. t

HIV ELLENES SZEREK n

Antiretrovirális szerek –CCR5 antagonisták ű

Maravirok Nem vizsgálták. Klinikailag jelentős Az OLYSIO és a z gyógyszerek közötti interakció nem várható. maravirok egyidejű s alkalmazásakor egyik g gyógyszer esetébene sem szükséges az admag módosítása.

Antiretrovirális szerek –integráz gátlók e

R y

altegravir raltegravir AUC 1,08 (0,85-1,38)  Az adagl módosítása nem naponta kétszer raltegravir Cm 1,03 (0,78-1,36) ↔ szükséges. ax d 400mg raltegravir C 1,14 (0,97-1,36)  min e szimeprevir AUC 0,89 (0,81-0,98) ↔ g szimeprevir Cmax0,93 (0,85-1,02) ↔ n szimeprevir Cmin0,86 (0,75-0,98)  e Dolutegravir Nem vizsgálták. Klinikailag jelentős li A dózis módosítása nem gyógyszerkölcsönhatások nem várhaatók. szükséges.

Antiretrovirális szerek –nem-nukleozid reverz transzktriptáz gátlók (NNRTI-k)

Efavirenz efavirenz AUC 0,90 (0,85-0,95)a ↔ Az OLYSIO és az

n z

aponta egyszer efavirenz Cmax0,97 (0,89-1o,06) ↔ efavirenz egyidejű 600mg efavirenz Cmin0,87 (0,8h1-0,93) ↔ alkalmazása nem ajánlott, szimeprevir AUC 0,29 (0,26-0,33)  mivel az egyidejű szimeprevir C 0,4a9 (0,44-0,54)  alkalmazás az OLYSIO maxb t szimeprevir C 0,09 (0,08-0,12)  erápiás hatásának min m elvesztését (CYP3A4l oenzim indukció) eredményezheti. Rilpivirin rilpivirain AUC 1,12 (1,05-1,19) ↔ Az adag módosítása nem naponta egyszer 25mg rilpigvirin Cmax1,04 (0,95-1,13) ↔ szükséges. rilrpivirin C 1,25 (1,16-1,35)  o min fszimeprevir AUC 1,06 (0,94-1,19) ↔ r szimeprevir Cmax1,10 (0,97-1,26)  e szimeprevir Cmin0,96 (0,83-1,11) ↔ Egyéb NNRTIz-k Nem vizsgálták. A szimeprevir Az OLYSIO és a (Delavirdin,s Etravirin, plazmakoncentráció módosulása várható. delavirdin, etravirin vagy

N y

eviragpin) nevirapin egyidejű ó (CYP3A4 enzim indukció [etravirin vagy alkalmazása nem ajánlott. y nevirapin] vagy gátlás [delavirdin])

gAntiretrovirális szerek –nukleozid vagy nukleotid reverz transzkriptáz gátlók (N(t)RTI-k)

Tenofovir dizoproxil tenofovir AUC 1,18 (1,13-1,24) ↔ Az adag módosítása nem A fumarát szükséges. tenofovir Cmax1,19 (1,10-1,30)  naponta egyszer tenofovir C 1,24 (1,15-1,33)  min 300mg szimeprevir AUC 0,86 (0,76-0,98)  szimeprevir Cmax0,85 (0,73-0,99)  szimeprevir Cmin0,93 (0,78-1,11) 

Egyéb NRTI-k Nem vizsgálták. Klinikailag jelentős Az adag módosítása nem (Abakavir, Didanozin, gyógyszerek közötti interakció nem várható. szükséges. Emtricitabine, Lamivudin, Sztavudin, Zidovudin)

Antiretrovirális szerek –proteáz gátlók (PI-k)

4 Darunavir/ritonavir darunavir AUC 1,18 (1,11-1,25)  Az OLYSIO és a naponta egyszer darunavir Cm 1,04 (0,99-1,10) ↔ darunavir/ritonavir ax 800/100mg darunavir C 1,31 (1,13-1,52)  egyidejű alkalmazása nem min a t ritonavir AUC 1,32 (1,25-1,40)  jánlott. n ritonavir Cmax1,23 (1,14-1,32)  ű ritonavir Cmin1,44 (1,30-1,61)  z szimeprevir AUC 2,59 (2,15-3,11) * s

s g

zimeprevir Cmax1,79 (1,55-2,06) * e szimeprevir Cmin4,58 (3,54-5,92) *

m

• darunavir/ritonavir + 50mgszimeprevir összevetve e

önmagában adott 150mgszimeprevirrel. ly

( é

1 erős CYP3A4 enzim gátlás) d Ritonavir szimeprevir AUC 7,18 (5,63-9,15)  eAz OLYSIO és a ritonavir naponta kétszer szimeprevir C 4,70 (3,84-5,76)  egyidejű alkalmazása nem 1 max g 00mg szimeprevir Cm 14,35 (10,29-20,01)  n ajánlott. in

e

(erős CYP3A4enzim gátlás) li Egyéb, ritonavirrel Nem vizsgálták. A szimeprevir ta Az OLYSIO és támogatott vagy hatás plazmakoncentráció módosulásaa várható. ritonavirrel vagy anélkül fokozás nélkül z alkalmazott bármelyik alkalmazott HIV PI-k (CYP3A4 enzim indukció ovagy gátlás) HIV PI egyidejű (Atazanavir, h alkalmazása nem ajánlott. (Foz)amprenavir, a Lopinavir, Indinavir, b Nelfinavir, Szakvinavir, m Tipranavir) lo Kobicisztát-tartalmú Nem vaizsgálták. A szimeprevir Az OLYSIO és gyógyszerek plrazgmakoncentráció jelentős emelkedése kobicisztát-tartalmú ovárható. gyógyszerek egyidejű f alkalmazása nem ajánlott. r (erős CYP3A4 enzim gátlás)

HMG CO-A REeDUKTÁZGÁTLÓK

Rozuvasztatinz rozuvasztatin AUC 2,81 (2,34-3,37)  OLYSIO-val egyidejű

1 s

0mg rozuvasztatin C 3,17 (2,57-3,91)  alkalmazáskor a y max r rozuvasztatin C nem vizsgálták ozuvasztatin adagját g min k ó örültekintően be kell y (OATP1B1/3, BCRPtranszporter gátlás) állítani, és a biztonságos g alkalmazás szoros ellenőrzése mellett a A szükségeslegkisebb adagot kell alkalmazni.

Pitavasztatin Nem vizsgálták. A pitavasztatin és pravasztatin OLYSIO-val egyidejű Pravasztatin plazmakoncentrációk emelkedése várható. alkalmazáskor a pitavasztatin és (OATP1B1/3transzporter gátlás) pravasztatin adagját körültekintően be kell állítani, és a biztonságos alkalmazás szoros ellenőrzése mellett a szükséges legkisebb t adagot kell alkalmazni. n Atorvasztatin atorvasztatin AUC 2,12 (1,72-2,62)  OLYSIO-val egyidejű ű 40mg atorvasztatin C 1,70 (1,42-2,04)  alkalmazáskor az max a z atorvasztatin C nem vizsgálták torvasztatin adagját min k s 2-OH-atorvasztatin AUC 2,29 (2,08-2,52)  örültekintően be kellg 2 állítani, és a biztonseágos -OH-atorvasztatin Cmax1,98 (1,70-2,31)  alkalmazás szoros 2-OH-atorvasztatin Cminnem vizsgálták e m llenőrzése m ellett a szükséges legkisebb (OATP1B1 transzporter és/vagy CYP3A4 a y e dagot klell alkalmazni. nzim gátlás)

é

A szimeprevir koncentrációk emelkedése d

f e

ordulhat elő az atorvasztatinOATP1B1 gátlásag miatt. n Szimvasztatin szimvasztatin AUC 1,51 (1,32-1,73)  e OLYSIO-val egyidejű 40mg szimvasztatin C 1,46 (1,17-1,82)  alkalmazáskor a max li s szimvasztatin C nem vizsgálták zimvasztatin adagját min a k szimvasztatin-sav AUC 1,88 (1,63t-2,17)  örültekintően be kell s a állítani, és a biztonságos zimvasztatin-sav Cmax3,03 (z2,49-3,69)  a lkalmazás szoros szimvasztatin-sav Cminnemo vizsgálták e llenőrzése mellett a h szükséges legkisebb (OATP1B1 transzporte r és/vagy CYP3A4 a e a dagot kell alkalmazni. nzim gátlás) Lovasztatin Nem vizsgálták. bA lovasztatin OLYSIO-val egyidejű plazmakoncemntrációk emelkedése várható. alkalmazáskor a lo lovasztatin adagját (OATPa1B1 transzporter és/vagy CYP3A4 körültekintően be kell enzigm gátlás) állítani, és a biztonságos r alkalmazás szoros fo ellenőrzése mellett a r szükséges legkisebb e adagot kell alkalmazni. Fluvasztatin z Nem vizsgálták. Klinikailag jelentős Az adag módosítása nem s gyógyszerek közötti interakció nem várható. szükséges.

HORMOyNÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

E g

tinóilösztradiol és etinilösztradiol AUC 1,12 (1,05-1,20) ↔ Az adag módosítása nem noretindron etinilösztradiol Cm 1,18 (1,09-1,27)  szükséges. y ax naponta egyszer etinilösztradiol Cm 1,00 (0,89-1,13) ↔

g in

0,035mg/ naponta noretindron AUC 1,15 (1,08-1,22) ↔ A egyszer1mg noretindron Cm 1,06 (0,99-1,14) ↔ ax noretindron Cmin1,24 (1,13-1,35) 

IMMUNSZUPRESSZÍV KÉSZÍTMÉNYEK

Ciklosporin ciklosporin AUC 1,19 (1,13-1,26)  Az OLYSIO és 100mg ciklosporin C 1,16 (1,07-1,26)  ciklosporin egyidejű max ciklosporin C nem vizsgálták alkalmazása nem ajánlott. min betegre szabott 6 szimeprevir AUC 5,68(3,58-9,00)  5 adagolás 6 szimeprevir Cmax4,53(3,05-6,74)  6 szimeprevir Cminnem vizsgálták

(az OATP1B1/3,P-gp és CYP3A ciklosporin t általi gátlása) n Takrolimusz takrolimusz AUC 0,83 (0,59-1,16)  Atakrolimusz ű 2mg takrolimusz Cm 0,76 (0,65-0,90)  OLYSIO-val történő z ax e s takrolimusz C nem vizsgálták gyidejű alkalmazáskor min betegre szabott 7 egyik gyógyszer adagjgának szimeprevir AUC 1,90(1,37-2,63)  5 adagolás 7 módosítása sem szüekséges. szimeprevir Cmax1,85(1,40-2,46)  6 Ajánlott a vér szimeprevir Cminnem vizsgálták t m akrolimusze-koncentrációk monitorozása. (az OATP1B1 takrolimusz általi gátlása). ly Szirolimusz Nem vizsgálták. A szirolimusz Ajánléott a vér plazmakoncentráció mérsékelt emelkedése vagy szidrolimusz-koncentrációk csökkenése előfordulhat. emonitorozása.

NARKO8TIKUS HATÁSÚ ANALGETIKUMOK g

Metadon R(-) metadon AUC 0,99 (0,91-1,09) ↔ n Az adag módosítása nem naponta egyszer R(-) metadon Cmax1,03 (0,97-1,09) ↔ e szükséges. 30-150mg, egyénre R(-) metadon Cmin1,02 (0,93-1,12) ↔li szabott adagolás ta Buprenorfin Nem vizsgálták. Klinikailag jeleantős Az adag módosítása nem Naloxon gyógyszerek közötti interakczió nem várható. szükséges.

5-ÖS TÍPUSÚ FOSZFODIESZTERÁZ-GÁTLÓoK (PDE-5)

Szildenafil	Nem vizsgálták. A PD Eh-5 gátlók	Az adag módosítása nem
Tadalafil	plazmakoncentrációainak mérsékelt fokú	szükséges amikor az
Vardenafil	emelkedése várhabtó.	OLYSIO-val egyidejűleg a

szildenafilt, vardenafilt (intestinális CmYP3A4 enzim gátlás) vagy tadalafilt erektilis lo diszfunkció kezelésére A szimaeprevirkoncentrációk mérsékelt fokú szolgáló adagban emeglkedése fordulhat elő a szildenafilokozta alkalmazzák. mrérsékelt fokú OATP1B1 gátlás miatt.

o A

f PDE-5 gátló adagjának r módosítására lehet e szükség, amikor z OLYSIO-val egyidejűleg a s szildenafilt vagy tadalafilt

y k

g rónikusan, a pulmonalis ó arteriás hypertensio y kezelésére szolgáló g adagban alkalmazzák. A PDE-5 gátló-kezelést a A legalacsonyabb adagban kell elkezdeni, szoros klinikai monitorozás mellett szükség szerint az adag emelhető.

SZEDATÍVUMOK/ANXIOLYTICUMOK

Midazolám szájon át alkalmazott: Az intravénásan szájon át alkalmazott: midazolám AUC 1,45 (1,35-1,57)  alkalmazott midazolam 0,075mg/kg midazolám C 1,31 (1,19-1,45)  plazmakoncentrációjára max intravénásan midazolám C nem vizsgálták nincs hatással, mivel a min alkalmazott: szimeprevir a hepatikus 0,025mg/kg intravénásan alkalmazott: CYP3A4-et nem gátolja. midazolám AUC 1,10 (0,95-1,26)  Elővigyázatosságra van szükség amikor az midazolám Cmax0,78 (0,52-1,17)  O t LYSIO-val egyidejűleg midazolám Cminnem vizsgálták s n zájon át alkalmazzák ezt a ű szűk terápiás indexű (mérsékelt fokú intestinális CYP3A4 enzim g z yógyszert. gátlás) s Triazolam (orális) Nem vizsgálták. A triazolám Elővigyázatosságra vagn plazmakoncentráció mérsékelt fokú emelkedése szükség amikor az e várható. OLYSIO-val e gmyidejűleg szájon át alekalmazzák ezt a (intestinális CYP3A4 enzim gátlás) szűk teráypiás indexű gyógyszlert.

S é

TIMULÁNSOK d

Metilfenidát Nem vizsgálták. Klinikailag jelentős eAz adag módosítása nem gyógyszerek közötti interakció nem várható. gszükséges. Minden egyes farmakokinetikai paraméterre vonatkozó nyíl iránya (↑=növekedés, ↓n=csökkenés, ↔=változás nélkül) a geometriai átlagarány 90%-os megbízhatósági intervallumán alapul, és (↔) ha a e80-125%-os tartományba (↓), ha az alá és (1↑), ha fölé esik. i Ezt az interakciós vizsgálatot a szimeprevir olyan adagjával végezték, amlely magasabb az ajánlott adagnál, hogy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerre kifejtett hatást mérjék. Az adagtoalásra vonatkozó ajánlás a naponta egyszeri 150mgszimeprevir adagra vonatkozik. 2 A a szimeprevir és a készítmény közötti interakciót egyfázisIIz farmakokinetikaivizsgálatban,20HCV fertőzött betegnél értékelték. 3 A o z összahasonlítás korábbi adatok kontrollként való fehlhasználásán alapul. A szimeprevir és a gyógyszer közötti 4 kölcsönhatást egy fázisII vizsgálat 22,HCV fertőzöt t betegének farmakokinetikai alvizsgálata alapján értékelték. Ebben az interakciós vizsgálatban a szimeprevir daózisa 50mgvolt, amikor egyidejűleg adták darunavirral/ritonavirral 5 összevetve az önmagában alkalmazott 150mgbdózist kapó kezelési csoporttal. Betegre szabott adagolás a helyi klinikai gyakorlat szerint, a kezelőorvos megfontolása alapján. 6 A m z összehasonlítás historikus kontrollookon alapul. Az adatok9,HCV fertőzött,májtranszpaltált betegen végzett fázis II 7 klinikai vizsgálatból származnak. l Az összehasonlítás historikus konatrollokon alapul.Az adatok11,HCV fertőzött, májtranszpaltált betegen végzett fázis 8 II klinikai vizsgálatból szármragznak. A szimeprevir és a gyógyoszer közötti interakciót ópiátfüggő, stabil metadon szubsztitúciós kezelést kapó betegeken értékelték. f

• Ketokonazol: továbbri ATC besorolása függőben.

4 e

.6 Termékzenység, terhesség és szoptatás

T s

erhességy Nincsengek a szimeprevirrel terhes nőkön végzett megfelelő és jól kontrollált vizsgálatok. Állatókísérletek a reprodukcióra gyakorolt hatásokat mutattak (lásd 5.3pont).Terhesség alatt és

fy

gogamzóképes korban lévő nőknél az OLYSIO csak abban az esetben alkalmazható, ha a várható előnyök indokolják a kockázatot. Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátló A módszert kell alkalmazniuk.

Mivel a CHC kezelésére az OLYSIO-t egyidejűleg peginterferon alfával és ribavirinnel kell alkalmazni, az ezekre a gyógyszerekre vonatkozó ellenjavallatok és figyelmeztetések az OLYSIO kombinált kezelésre is érvényesek (lásd 4.3pont).

A ribavirin-expozíciónak kitett összes állatfajnál jelentős teratogén és/vagy embryocid hatásokat igazoltak. A terhesség elkerülése érdekében a nőbetegeknél és a férfi betegek nőpartnereinél rendkívüli elővigyázatosság szükséges. A fogamzóképes nőbetegeknek, valamint a férfi betegeknek és

azok fogamzóképes korban lévő nőpartnereinek ribavirin-kezelés alatt és a ribavirin-kezelés befejezése után a ribavirin alkalmazási előírásában meghatározott ideig hatásos fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk.

Szoptatás Nem ismert, hogy a szimeprevir vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Amikor szoptató patkányoknak adták, akkor valószínűleg a szimeprevir anyatejbe történő kiválasztódása miatt a szimeprevirt kimutatták a szoptatott patkányok plazmájában (lásd 5.3pont). Az újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az OLYSIO alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől, t

f n

igyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve. ű

T z

ermékenység s A szimeprevir humán fertilitásra gyakorolt hatását illetően nincs adat. Az állatkísérletekben nem g észleltek a fertilitásra gyakorolt hatást (lásd 5.3pont). e

4 m

.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges k épességekre

e

Az OLYSIO nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezleytéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A CHC kezelésére alkalmazott, egyéb gyóégyszerekkel kombinált OLYSIO-kezelés befolyásolhatja a betegek gépjárművezetéshez és gépek kezdeléséhez szükséges képességeit. Kérjük, olvassa el az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek alkealmazási előírásában a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyagkorolt potenciális hatásaikat.

n

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások e

A biztonságossági profil összefoglalása ta A szimeprevir teljes biztonságossági profilja 580, 1-es geanotípusú HCV fertőzésben szenvedő, olyan betegek adatain alapul, akik szofoszbuvirral kombinálzt szimeprevirt kaptak ribavirinnel vagy anélkül (a HPC2002 fázisII klinikai vizsgálat, valamint a HoPC3017 és HPC3018 fázisIII klinikai vizsgálatok összesített adatai), valamint 1486, 1-es genotípu shú HCV fertőzésben szenvedő, olyan betegek adatain, akik peginterferon alfával és ribavirinnel komabinált szimeprevirt (vagy placebót) kaptak (a C205 és C206 fázisII klinikai vizsgálatok, valaminbt a C208, C216 és HPC3007fázisIII klinikai vizsgálatok összesített adatai).

m

A szimeprevir biztonságossági prolfoilja hasonló a 4-es genotípusú HCV fertőzésben és az 1-es genotípusú HCV fertőzésben szaenvedő betegeknél, amikor azt szofoszbuvirral kombinációban vagy peginterferon alfával és ribarvgirinnel kombinációban adják.

S o

zofoszbuvirral kombi nfált szimeprevir A szofoszbuvirral kormbinált szimeprevir biztonságossági profilja a cirrhosisos és a nem cirrhosisos, 1-es genotípusú HeCV-fertőzött betegeknél a HPC2002 fázisII vizsgálat, valamint a HPC3017 és HPC3018,fáziszIII vizsgálatok összesített adatain alapulnak, amelyekbe 472olyan beteget vontak be,

a s

kik a szimyeprevirt szofoszbuvirral együtt, ribavirin nélkül kapták (sorrendben 155, 286 és 31beteg kapott 8g, 12 vagy 24hetes kezelést), valamint 108olyan beteget, akik a szimeprevirt szofoszbuvirral és ribóavirinnel kapták (12 vagy 24hetes kezelést kaptak, egyaránt 54-54 beteg).

Ay

g jelentett mellékhatások többségének a súlyossága 1.fokozatú volt. 2. és 3.fokozatú mellékhatásokat a 12hétigszofoszbuvirral kombinált szimeprevirt kapó betegek sorrendben 3,5%-ánál (n=10) és A 0,3%-ánál (n=1) jelentettek. 4. fokozatú mellékhatásokat nem jelentettek. A 24hétig szofoszbuvirral kombinált szimeprevirt kapó betegeknél 2. vagy 3.fokozatú mellékhatásokról nem számoltak be. Egy betegnél (3,2%) észletek egy 4.fokozatú mellékhatást („emelkedett bilirubinszint a vérben”). Súlyos mellékhatásokat nem jelentettek.

A leggyakrabban jelentett mellékhatások(előfordulási gyakoriság ≥5% a 12 vagy 24hetes kezelést követően) a bőrkiütés, a pruritus, a székrekedés és a fotoszenzitivitási reakció volt (lásd 4.4pont).

A 12hetes terápiás csoportból egy beteg (0,3%), és a 24hetes terápiás csoportból egyetlen beteg sem hagyta abba a kezelést mellékhatások miatt.

Peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált szimeprevir A peginterferon alfával és ribavirinnelkombinációban adott szimeprevir biztonságossági profilja az 1-es genotípusú HCV fertőzésben szenvedő betegeknél afázisII és fázisIII C205-ös,C206-os, C208-as, C216-os és HPC3007-es vizsgálatokösszesített adatain alapul,akik közül 924beteg kapott 12hétig naponta egyszer 150mgszimeprevirt, és 540betegkapottplacebot peginterferon alfával és ribavirinnel.

A n

z összesített fázisIII vizsgálati adatok közül a 12hetes szimeprevir-kezelés alatt jelentett ű mellékhatások többségének súlyossága 1-2. fokozatú volt. Olyan mellékhatásokat, amelyek 3. vagy 4. z súlyossági fokúak voltak a szimeprevirt peginterferon alfával és ribavirinnel kapó betegek 3,1%-ánásl jelentettek, versusa placebóval peginterferon alfát és ribavirint kapó betegek 0,5%-ával. Súlyos g mellékhatásokat a szimeprevirrel kezelt betegek 0,3%-ánál (2,hospitalizálást igénylő fotoszenzeitivitási eset), míg a placebót peginterferon alfával és ribavirinnel kapó betegek közül egynél sem jmelentettek. A kezelés első 12hete alatt a leggyakrabban jelentett mellékhatás (előfordulási gyakoreiság ≥5%) a hányinger, bőrkiütés, viszketés, dyspnoe, a vér bilirubinszint emelkedése és a fotoslzyenzitivitási reakció volt (lásd 4.4pont). é

A szimeprevir mellékhatások miatti abbahagyása a szimeprevirt peginterfeeron alfával és ribavirinnel kapó betegek 0,9%-ánál fordult elő. g

n

A mellékhatások táblázatos felsorolása e szofoszbuvirral vagy peginterferon alfával és ribavirinnal koml binált szimeprevir 1-es genotípusú HCV-fertőzött felnőtt betegeknél jelentett mellékhatásai azt 5a. táblázatban vannak felsorolva.A mellékhatások szervrendszeri kategóriánként és gyakorisaág szerint kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100-<1/10), nem gyakzori (≥1/1000-<1/100), ritka (≥1/10000-<1/1000), nagyon ritka (<1/10000).o

5. táblázat: A szofoszbuvirral kombinaált szimeprevir vagy a peginterferon alfáva1l és

ribavirinnal kombinált bszimeprevir esetén azonosított mellékhatások

SOC szimepmrevir + szofoszbuvir szimeprevir +

Gyakorisági 12hétlo 24hét peginterferon alfa +

kategória N=2a86 N=31 ribavirin

g N=781

Légzőrendszeri, mellkasi érs mediastinalis betegségek és tünetek nagyon fo dyspnoe* gyakori r Emésztőrendszerei betegségek és tünetek nagyon z hányinger, gyakori s gyakori y székrekedés, székrekedés, székrekedés, Máj-égs epebetegségek, illetve tünetek

g ó

yyakori emelkedett bilirubinszint a emelkedett bilirubinszint a emelkedett bilirubinszint g vérben* vérben* a vérben* A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei A nagyon bőrkiütés* bőrkiütés*, pruritus* gyakori gyakori bőrkiütés*, pruritus*, pruritus*, fotoszenzitivitási fotoszenzitivitási reakció* fotoszenzitivitási reakció* reakció* 1 Szofoszbuvirral kombinált szimeprevir: összesített HPC2002-es, HPC3017-esés HPC3018-as vizsgálat (12hetes) vagy HPC2002-es vizsgálat (24hetes); peginterferon alfával és ribavirinnal kombinált szimeprevir: összesített C208, C216 és HPC3007 fázisIII vizsgálatok (első 12hetes kezelés).

• További részletekért lásd az alábbipontot.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Bőrkiütés és viszketés A szimeprevirrel kezelt betegeknél a bőrkiütéssel és pruritussal járó események többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt (1. fokozatú vagy 2. fokozatú).

Szofoszbuvirral kombinált szimeprevir: A 12hetes kezelést kapó betegek sorrendben 8,0% és 8,4%-ánál számoltak be bőrkiütésről és pruritusról, szemben a 24hetes kezelést kapó betegek 12,9%-ával, illetve 3,2%-ával (minden fokozat). 3.fokozatú bőrkiütésről egy betegnél számoltak be (0,3%, 12hetes kezelésicsoport), ami a kezelés abbahagyásához vezetett. Egyetlen betegnél sem tapasztaltak 4. fokozatú bőrkiütést. Egyetlen betegnél sem tapasztaltak 3. vagy 4.fokozatú pruritust, t

e n

gyetlen beteg sem hagyta abba a kezelést pruritus miatt. ű

A z

HPC2002-es vizsgálatban bőrkiütésről (csoportosított szakkifejezés) a 12hétig ribavirin nélkül s szimeprevirt és szofoszbuvirt kapó betegek 10,7%-ánál, míg a ribavirinnel együtt 12hétig g szimeprevirt és szofoszbuvirt kapó betegek 20,4%-ánál számoltak be. e

P m

eginterferon alfával és ribavirinnel kombinált szimeprevir:A 12hetes szimeprevir-keze lés alatt bőrkiütést és viszketést a szimeprevirrel kezelt betegek 21,8%-ánál, illetve21,9%-ánále jelentettek, összevetve a placebo-kezelést kapó betegeknél jelentett 16,6%-kal és 14,6%-kal (mliynden súlyossági fok, összesített fázisIII). Harmadik fokozatú bőrkiütés vagy viszketés a szimepréevirrel kezelt betegek 0,5%-ánál, illetve 0,1%-ánál fordult elő. Bőrkiütés vagy viszketés miatt a szimdeprevir abbahagyása a szimeprevirrel kezelt betegek 0,8%-ánál, illetve 0,1%-ánál fordult elő szemeben a placebo-kezelést kapó betegeknél megfigyelt,sorrendben 0,3%-kal és 0%-kal. g

n

Emelkedett bilirubinszint a vérben e szimeprevirrel kezelt betegeknél a direkt és az indirekt bilirublin emelkedéséről számoltak be, és ez többnyire enyhe vagy közepesen súlyos volt. A bilirubinszitnat emelkedésekrendszerint nem voltak összefüggésbena hepaticus transzaminázok emelkedésévael, és a bilirubinszinteka kezelés befejezése után normalizálódtak. z

S o

zofoszbuvirral kombinált szimeprevir: A 12he thes kezelést kapó betegek 1,0%-ánál számoltak be a vér bilirubinszintjének emelkedéséről, szembaen a 24hetes kezelést kapó betegek 3,2%-ával (minden fokozat). A vér bilirubinszintjének 2. fokobzatú emelkedéséről egy (0,3%), 12hetes kezelést kapó betegnél számoltak be. 3. fokozatú eseményekről nem számoltak be. Egy (0,3%), 24hetes kezelést kapó betegnél tapasztalták a vér bilirumbinszintjének 4. fokozatú emelkedését. Egyetlen beteg sem hagyta abba a kezelést a vér bilirubloinszintjének emelkedése miatt.

a

A HPC2002-es vizsgálatbarn gemelkedett bilirubinszintről a 12hétig szimeprevirt és szofoszbuvirt ribavirin nélkül kapó betoegek 0%-ánál, míg aribavirinnel együtt 12hétig szimeprevirt és szofoszbuvirt kapó betegek 9,3%-án áfl számoltak be.

Peginterferon alfáeval és ribavirinnel kombinált szimeprevir:A 12hetes szimeprevir-kezelés alatt, a szimeprevirrel zkezelt betegek 7,4%-ánál jelentettek emelkedett bilirubinszintet a vérben,

ö s

sszehasonylítva a placebo-kezelést kapó betegeknél jelentett 2,8%-kal (minden súlyossági fok, összesítgett fázisIII). A szimeprevirrel kezelt betegek sorrendben 2%-ánál, illetve 0,3%-ánál számoltak be 3.ófokozatú vagy 4.fokozatú emelkedett bilirubinszintről a vérben (összesített fázisIII). A sziymeprevir-kezelés abbahagyására ritkán került sor (0,1%; n=1) a vérben emelkedett bilirubinszint gmiatt.

A Fotoszenzitivitási reakciók Szofoszbuvirral kombinált szimeprevir: A 12hetes szimeprevir-kezelést kapó betegek 3,1%-ánál számoltak be fotoszenzitivitási reakciókról, szemben a 24hetes kezelést kapó betegek 6,5%-ával (minden fokozat). A legtöbb fotoszenzitivitási reakció enyhe súlyosságú volt (1. fokozatú). 2.fokozatú fotoszenzitivitási reakciókról két (0,7%), 12hetes kezelést kapó betegnél számoltak be. Nem számoltak be 3. vagy 4.fokozatú fotoszenzitivitási reakciókról, és egyetlen beteg sem hagyta abba a kezelést fotoszenzitivitási reakciók miatt.

A HPC2002-es vizsgálatban fotoszenzitivitási reakciókról (csoportosított szakkifejezés) a 12hétig szimeprevirt és szofoszbuvirt ribavirin nélkül kapó betegek 7,1%-ánál, míg a ribavirinnel együtt 12hétig szimeprevirt és szofoszbuvirt kapó betegek 5,6%-ánál számoltak be.

Peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált szimeprevir:A 12hetes szimeprevir-kezelés alatt fotoszenzitivitási reakciót a szimeprevirrel kezelt betegek 4,7%-nál jelentettek,összevetve a placebo-kezelést kapó betegeknél jelentett 0,8%-kal (minden súlyossági fok, összesített fázisIII). A szimeprevirrel kezelt betegeknél a fotoszenzitivitási reakciók többnyire enyhékvagy közepesen súlyosak voltak (1. vagy 2. fokozatú); a szimeprevirrel kezelt betegek 0,3%-a tapasztalt súlyos, hospitalizálást igénylő reakciókat(lásd 4.4pont). t

n

D ű

yspnoe z Peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált szimeprevir:A szimeprevir-kezelés első 12hete alatst dyspnoét a szimeprevirrel kezelt betegek 11,8%-ánál jelentettek,összevetve a placebo-kezelést kagpó betegeknél jelentett 7,6%-kal (minden súlyossági fok, összesített fázisIII). Kizárólag 1-es és 2e-es fokozatú eseteket jelentettek, olyan eset nem fordult elő, amikor abba kellett hagyni bármemlyik vizsgált gyógyszer alkalmazását. Dyspnoét a szimeprevirrel kezelt, 45évesnél idősebb betegek16 ,4%-ánál jelentettek,összevetve a placebo-kezelést kapó betegeknél jelentett 9,1%-kal (minden esúlyossági fok, összesített fázis III). ly

S é

zívritmuszavarok d Bradycardia eseteket figyeltek meg, amikor az OLYSIO-t szofoszbuvirral keombinációban és amiodaronnal egyidejűleg alkalmazták (lásd 4.4 és 4.5pont). g

n

Laboratóriumi eltérések e

S i

zofoszbuvirral kombinált szimeprevir l Az amiláz-és a lipázszint kezelés következtében kialakuló tlaboratóriumi eltéréseit észlelték a szofoszbuvirral kombinált szimeprevirrelkezelt betegeknaél (6.táblázat). Az amiláz-és a lipázszint emelkedésekátmeneti jellegűek, és többnyire enyhékvzagy közepesen súlyosakvoltak. Az amiláz-és lipázszint emelkedések nem jártak pancreatitisszel.o

6. táblázat: A 12 vagy 24hetes, szofoszabuvirral kombinált szimeprevir kezelést kapó

betegeknél az amiláz-ésb a lipázszint kezelés következtében kialakuló

laboratóriumi eltérémsei (12hetes: összesített HPC2002-es, HPC3017-esés

HPC3018-as vizsgoálatok; 24hetes: HPC2002-esvizsgálat)

l 1

Laboratóriumi WHO toxicitási 2hét szimeprevir + 24hét szimeprevir +

a 1 s

paraméterek g tartomány zofoszbuvir szofoszbuvir

r N=286 N=31

fo n (%) n (%)

Vérkémia r Amiláz e

1.fokozat z	≥1,1 -≤1,5xULN	34 (11,9%)	8 (25,8%)
2.fokozast	>1,5 -≤2,0xULN	15 (5,2%)	2 (6,5%)
3.fokoyzat	>2,0 -≤5,0xULN	13 (4,5%)	3 (9,7%)

Lipáz g

1ó

y.fokozat ≥1,1 -≤1,5xULN 13 (4,5%) 1 (3,2%) g 2.fokozat >1,5 -≤3,0xULN 22 (7,7%) 3 (9,7%) 3.fokozat >3,0 -≤5,0xULN 1 (0,3%) 1 (3,2%) A 4.fokozat >5,0xULN 1 (0,3%) 1 (3,2%)

1 WHO legnagyobb toxicitási fokozat 1 -4. ULN (Upper Limit of Normal):a normálérték felső határa

Peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált szimeprevir A két kezelési csoport között nem volt különbség a haemoglobinszint, neutrofil-vagy thrombocytaszám tekintetében. Azokat, a kezelés következtében kialakuló laboratóriumi eltéréseket,

amelyeket magasabb előfordulási gyakorisággal észleltek a szimeprevirrel kezeltbetegeknél, mint a placebóval, peginterferon alfával és ribavirinnel kezelt betegeknél, a7.táblázattartalmazza.

7.táblázat: A kezelés következtében kialakuló laboratóriumi eltérések,melyeket magasabb

előfordulási gyakorisággal észleltek a peginterferon alfával és ribavirinnel

kombinált szimeprevirt kapó betegeknél (C208-as, C216-os és HPC3007-es

összesített fázisIII vizsgálatok; a kezelések első 12hete)

1

Laboratóriumi WHO toxicitási tartomány szimeprevir +

paraméterek peginterferon alfa + ribavirin t

N=781 n

n (%) ű

Kémiai paraméterek z Alkalikus foszfatáz s

1. fokozat ≥1,25 -≤2,50xULN 26 (3,3%) g
2. fokozat >2,50 -≤5,00xULN 1 (0,1%) e

Hiperbilirubinémia m

1. fokozat ≥1,1 -≤1,5xULN 208 (26,7%)

2 e

. fokozat >1,5 -≤2,5xULN 143 (18y,3%)

1. fokozat >2,5 -≤5,0xULN 32 (4l,1%)
2. fokozat >5,0xULN 3 é(0,4%)

1 d

WHO legnagyobb toxicitási fokozat 1-4. e ULN (Upper Limit of Normal):a normálérték felső határa g

E n

gyéb speciális populációk e HIV-1 társfertőzésben szenvedő betegek li A peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált szimepreviar biztonságossági profilja a HIV-1 társfertőzésben szenvedő, illetve a társfertőzésben nem szentvedő,1-es genotípusú HCV fertőzött betegeknél hasonló. a

z

Á o

zsiai betegek h A peginterferon alfával és ribavirinnel kombiná lt 150mg OLYSIO biztonságossági profilja egy ázsiai betegekkelKínában és Dél-Koreában végzetat fázisIII vizsgálatban hasonló avilágszintű klinikai vizsgálatokösszesített fázisIII populációjbábannem ázsiai betegeknél észlelthez, kivéve a magasabb gyakoriságot az „emelkedett bilirubinsmzint a vérben” eseménynél(lásd 8. táblázat).

8.táblázat: „Emelkedett bailirubinszint a vérben”eseményeket észleltek a fázisIII

HPC3005-ögs vizsgálat ázsiai betegeinél, szemben az összesített C208-, C216-és

HPC3007r fázisIII vizsgálatokkal, amelyekben peginterferon alfával és

ribavifrionel kombinált szimeprevir-vagy placebo-kezelést kaptak (a kezelés első

12hre te)

Emelkedett e FázisIII vizsgálat ázsiai betegeknél Összesített fázisIII vizsgálatok

bilirubinszintz a szimeprevir + placebo + szimeprevir + placebo +

v s

érben y peginterferon alfa peginterferon alfa peginterferon alfa peginterferon alfa

g + ribavirin + ribavirin + ribavirin + ribavirin

ó N=152 N=152 N=781 N=397

y n (%) n (%) n (%) n (%)

gMinden fokozat 67 (44,1%) 28 (18,4%) 58 (7,4%) 11 (2,8%) A 3. fokozat 10 (6,6%) 2 (1,3%) 16 (2,0%) 2 (0,5%)

1. fokozat 0 (0%) 0 (0%) 2 (0,3%) 0 (0%)

A kezelés ezekkel 1 (0,7%) 0 (0%) 1 (0,1%) 0 (0%) összefüggő abbahagyása

A peginterferon alfával és ribavirinnel együtt adott szimeprevir alkalmazása alatt a direkt és indirekt bilirubin szintjének emelkedése rendszerint nem járt a hepatikus transzaminázok szintjének emelkedésével, és a kezelés befejezése után normalizálódott.

Májkárosodás Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél jelentősen emelkedett a szimeprevir-expozíció (lásd 5.2pont). Az emelkedett szimeprevir-expozícióval együtt az emelkedett bilirubinszint nagyobb gyakoriságának tendenciáját figyelték meg. A bilirubinszintnek ez az emelkedése nem járt együtt májműködéssel összefüggő bármely nemkívánatos biztonságossági hatással. Ugyanakkor a forgalomba hozatalt követően az OLYSIO kombinált kezelés alatti hepatikus dekompenzációrólés májelégtelenségről szóló beszámolók érkeztek (lásd 4.4pont). Apeginterferon alfával és ribavirinnel kombinált szimeprevirt kapó,előrehaladott májfibrosisú betegeknél az anaemiát nagyobb gyakorisággal jelentették. t

n

F ű

eltételezett mellékhatások bejelentése z A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez s fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehesgsen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokeat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül. m

4.9 Túladagolás e

A szimeprevir túladagolásával szerzett humán tapasztalat korlátozott. Az egyszeéri, legfeljebb 600mg-os adagot vagy 5napig naponta egyszer, legfeljebb 400mg-os adagotd kapó egészséges felnőtt alanyoknál és a 4hétig naponta egyszer 200mg-os adagot kapó, HCV-fertőezött felnőtt betegeknél megfigyelt mellékhatások konzisztensek voltak a javasolt adaggal végzegtt klinikai vizsgálatokban megfigyeltekkel (lásd 4.8pont). n

e

z OLYSIO túladagolásának nincs specifikus antidotuma. Az OlLYSIO túladagolása esetén a szokásos szupportív intézkedések alkalmazása javasoltésat baeteg klinikai státuszának megfigyelése.

A a

szimeprevir fehérjekötődése nagymértékű, ezért nemz valószínű, hogy a dialízis a szimeprevir jelentős eltávolítását eredményezné (lásd 5.2pont).o

5 a

. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONbSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonsámgok

Farmakoterápiás csoport: Szisztaémásan alkalmazott antivirális szerek, közvetlen hatású antiviralis szerek, ATC kód: J05AE14r.g

H o

atásmechanizmus f A szimeprevir a HCrV NS3/4A szerin-proteáz specifikus inhibitora, ami a vírusreplikációhoz elengedhetetlenüle szükséges. Egy biokémiai vizsgálatban a szimeprevir sorrendben 0,5nM-os és 1,4nM-os medzian Kiértékekkel gátolta a rekombináns 1a és az 1b genotípusú HCV NS3/4A

p s

roteázok yproteolitikus aktivitását.

A g

ntivóirális aktivitás in vitro A yszimeprevir 1b genotípusú HCV replikon elleni medián EC50-és EC90-értéke sorrendben 9,4nM g(7,05ng/ml) és 19nM (14,25ng/ml) volt. Proteáz-inhibitorral korábban nem kezelt, 1a genotípusú és 1b genotípusú HCV betegekből származó, NS3 szekvenciákat hordozó, kiméra replikonok a A szimeprevir EC -értékének 1,4-szeres (N=78) és 0,4-szeres (N=59) medián változását (FC –fold 50 change) mutatták az 1b genotípusú referencia-replikonnal összehasonlítva. A kezelés kezdetekor Q80K polimorfizmussal rendelkező 1a és 1b genotípusú izolátumok a szimeprevir EC50sorrendben 11-szeres (N=33) és 8,4-szeres (N=2) medián értékű változását eredményezte. A 2-es genotípusúés a3-as genotípusú vizsgált kiindulásiizolátumok elleni szimeprevir FC-értékek sorrendben 25-szörös (N=4)és 1014-szeres (N=2) volt. A 4agenotípusú, a 4dgenotípusú és a 4egyébgenotípusú kiindulási izolátumok elleni szimeprevir medián érték sorrendben 0,5-szeres (N=38), 0,4-szeres (N=24) és 0,8-szeres (N=29) volt.50%-os humán szérum jelenléte a szimeprevir replikon aktivitást

2,4-szereresével csökkentette. A szimeprevir interferonnal, ribavirinnel, NS5A-vagy NS5B inhibitorokkal történő in vitrokombinációja additív vagy szinergista hatásokat eredményezett.

Antivirális aktivitás in vivo A szimeprevir rövid távú monoterápiájának adatai a C201-es (1-es genotípus) és C202-es (2-es, 3-as, 4-es, 5-ösés 6-os genotípus), 7napig naponta egyszer 200mgOLYSIO-t kapó betegekkel végzett vizsgálatokból a 9.táblázatban vannak bemutatva.

9.táblázat: A 200mgszimeprevir monoterápia antivirális aktivitása (C201-es és C202-es t

vizsgálatok) n

Genotípus A HCVRNSátlagos (SE) változása a 7/8napon ű

(log10 NE/ml) z

1-es genotípus (N=9) -4,18 (0,158) s

2 g

-es genotípus (N=6) -2,73 (0,71) e 3-es genotípus (N=8) -0,04 (0,23) 4-es genotípus (N=8) -3,52 (0,43) m 5-es genotípus (N=7) -2,19 (0,39) e 6-es genotípus (N=8) -4,35 (0,29) ly

R é

ezisztencia d Rezisztencia sejttenyészetekben e A szimeprevir elleni rezisztenciát 1a és 1b genotípusú HCV replikont targtalmazó sejteken jellemezték. A szimeprevir-kiválasztott 1-es genotípusú replikonok 96%-a az NS3n proteáz 43, 80, 155,156 és/vagy 168 pozíciókban egy vagy több aminosav-szubsztitúciót hordozot t,e és a leggyakrabban (78%) az NS3 D168 pozícióban lévő szubsztitúciót figyelték meg. Ezen kívül lai szimeprevir rezisztenciát 1a és 1b genotípusú HCV replikon vizsgálattal értékelték, a klinikai tizaolátumokból származó, lokalizáció irányította NS3 szekvenciákat hordozó mutáns és kiméraa replikonok alkalmazásával. Az NS3 43, 80, 122, 155, 156 és 168 pozíciókban lévő aminosav szubzsztitúciók csökkentették az in vitroszimeprevir aktivitást. Az olyan szubsztitúciók, mint a D168V voagy A és R155K rendszerint a szimeprevirre való érzékenység nagymértékű csökkenésével jártak ihn vitro(EC50>50-szeres változás), miközben az egyéb szubsztitúciók, mint például a Q80K vag y R, S122R és D168E in vitroalacsony szintű rezisztenciát mutattak (EC 2-szeres és 50-sazeres változás között). Más szubsztitúciók, mint például a 50 b Q80G vagy L, S122G, N vagy T nem csökkentette a szimeprevir aktivitást (EC50≤2-szeres változás). Az NS3 80, 122, 155 és/vagy 168 pozmíciókban történő aminosav szubsztitúciók, ha egyedül fordultak elő, in vitroalacsony szintű szimelporevir rezisztenciával társultak, és a szimeprevir aktivitást több mint 50-szeresével csökkentették, haa kombinációban jelentkeztek.

R rg

ezisztencia klinikai vizsgálatokban Azoknak a peginterferofno alfával és ribavirinnel kombinációban adott 150mgszimeprevirrel kezelt betegek összesített arn alízisében, akik a kontrollos fázisII és fázisIII klinikai vizsgálatokban (C205-ös, C206-os, C208-ase, C216-os, HPC3007-es vizsgálat) nem érték el SVR-t, az NS3 80, 122, 155 és/vagy 168 pozíciókbazn jelentkező aminosav szubsztitúciót észleltek a 197 beteg közül 180-nál (91%). A D168V és R1s55K szubsztitúciók önmagukban vagy ezekben a pozíciókban más mutációkkal kombináciyóban fordultak elő a leggyakrabban (10.táblázat). Ezeknek az előfordulószubsztitúcióknak

a g

legótöbbjéről kimutatták, hogy sejttenyészet replikon vizsgálatban csökkentik a szimeprevir HCyV-ellenes aktivitását.

gS

VR-t el nem érő betegeknél a szimeprevir-kezelés hatására kialakuló aminosav-szubsztitúció 1-es A genotípusú HCV altípus-specifikus mintázatát figyelték meg. Az 1agenotípusú HCV-fertőzött betegeknél elsősorban önmagában R155K vagy az NS3 80, 122 és/vagy 168 pozíciókban kialakult aminosav-szubsztitúciókkal kombinációban lévő szubsztitúciók fordultak elő, miközben az 1b genotípusú HCV-fertőzött betegeknél a leggyakrabban előforduló szubsztitúció a D168V volt (10.táblázat). Azoknál az 1a genotípusú HCV-fertőzött betegeknél, akiknél a kiindulási aminosav-szubsztitúció a Q80K volt, a kezelés sikertelenségekor leggyakrabban megfigyelt, kialakuló szubsztitúció az R155K volt.

10.táblázat: Az összesített fázisII és fázisIII vizsgálatokban a kezelés hatására kialakuló

aminosav-szubsztitúció: olyan betegek, akik peginterferon alfávalés

ribavirinnelkombinációban adott 150mgszimeprevir mellett nem értek el

SVR-t

1

Az NS3-on kialakuló Minden HCV 1a genotípus 1b genotípus

aminosav-szubsztitúció genotípus

N=197 N=116 N=81

% (n) % (n) % (n)

Az NS3 43, 80, 122, 91,4% (180) 94,8% (110) 86,4% (70) t 155, 156 vagy 168 n pozícióban kialakuló 2 ű bármilyen szubsztitúció z D168E 15,7% (31) 14,7% (17) 17,3% (14) s

D g

168V 31,0% (61) 10,3% (12) 60,5% (49) Q 3 e 80R 7,6% (15) 4,3% (5) 12,3% (10) R155K 4 45,2% (89) 76,7% (89) 0 %m (0) Q80X+D168X 4 8,1% (16) 4,3% (5) 1e3,6% (11) R155X3 + D168X 9,1% (18) 12,9% (15) ly3,7% (3) 3 Q80K , S122A/G/I/T , é S122R, R155Q, D168A, K d 3 evesebb, mint 10% Kevesebb, mint 10% Kevesebb, mint 10% D168F , D1685H, e D168T, I170T g 1 T n artalmazhat néhány nem 1a/1b genotípusú HCV-fertőzött beteget. 2 3 Önmagában vagy más szubsztitúciókkal kombinációban (beleértve a keveiré keket is). Csak az NS3 80, 122, 155 és/vagy 168 pozícióinak egyikén vagy többjénl felmerülő egyéb szubsztitúciókkal 4 kombinációban észlelt szubsztitúciók. ta Az ezekkel a kombinációkkal bíró betegek az adott individuális sazubsztitúciót leíró más sorokban is szerepelnek. Az X több aminosavat jelent. Egyéb kettes vagy hármas mutációkat is megfigyeltek, alacsonyabb gyakorisággal. 5 K z ét betegnél egyszeri I170T szubsztitúció fordult elő. o Megjegyzés: a kezelés sikertelenségének időpontjában in vhitrocsökkent szimeprevir aktivitással járó, NS343 és 156 pozícióban kialakult szubsztitúciókat nem figyeltek meg.

A a

4-es genotípusú HCV-velfertőzött betebgekkel végzett HPC3011-es vizsgálatban 32betegből 28olyan betegnek (88%),aki nem ért mel SVR-t,volt NS380,122,155, 156és/vagy 168pozíciókban kialakuló aminosav szubsztitúciója o(szubsztitúciók főleg a 168-as pozícióban; 32betegből 24-nél [75%]),hasonlóan az 1-es genotíplussalfertőzött betegeknél megfigyelt aminosav szubsztitúciók kialakulásához. a

A 12 vagy 24hétig szoffoszbuvirral kombinált szimeprevirrel (ribavirinnel vagy anélkül) kezelt, 1-es genotípusú HCV fertő zésben szenvedő, olyan betegek többsége, akik a tartós virológiaiválaszt virológiai okok miatrt nem érték el, és a rendelkezésre álló szekvenálási adatok szerint a 168-as

p e

ozícióban és/vzagy az R155K pozícióban kialakult NS3 aminosav szubsztitúciójuk volt, az alábbi vizsgálatokbsan vett részt: 6beteg közül5 a HPC2002-es vizsgálatban, 3beteg közül1 a HPC3017-es vizsgálatbyan, és 13beteg közül11 a HPC3018-as vizsgálatban. A kialakult NS3 aminosav szubsztigtúció hasonló volt az azoknál a betegeknél megfigyelthez, akik a peginterferon alfával és a ribavóirinnal kombinált szimeprevir-kezeléstkövetően nem értek el tartós virológiaiválaszt. Szyofoszbuvir-rezisztenciával járó, kialakult NS5B aminosav szubsztitúciót nem észleltek olyan gbetegeknél, akik a 12 vagy 24hetes, szofoszbuvirral kombinált szimeprevir-(ribavirinnel vagy A anélkül) kezelést követően nem értek el tartós virológiaiválaszt.

Rezisztenciával összefüggő szubsztitúciók perzisztálása A szimeprevir-rezisztens NS3 aminosav-szubsztitúciók perzisztálását a terápiás sikertelenséget követően értékelték.

A kontrollos, fázis II és fázis III vizsgálatokban a peginterferon alfával és ribavirinnelkombinációban adott 150mgszimeprevirrel kezelt betegek összesített analízisében a kezelés következtében kialakuló szimeprevir-rezisztencia variánsok 180beteg közül 90-nél (50%) a 28hetes medián követési idő

(tartomány 0-70hét) után nem voltak tovább kimutathatók a vizsgálat végén. Negyvennyolc beteg közül 32-nél (67%) az egyszeri D168V, és 66 beteg közül 34-nél (52%) az egyszeri R155K szubtitúció esetén a megfelelő, a kezelés következtében kialakuló variáns nem volt tovább kimutatható a vizsgálat végén.

Egy korábbi fázisII vagy fázisIII vizsgálatban szimeprevirrelkombinációban adott peginferon alfával és ribavirinnel SVR-t el nem érő betegekkel végzett három éveskövetéses vizsgálatból származó adatok azt mutatták, hogy ezeknek a betegeknek a 86%-ánál (37/43) akorábbi vizsgálatban a sikertelenség idején kialakuló mutációk a 180hetes medián időtartamú (tartomány 47-230hét) követést követően nem voltak többé kimutathatók(HPC3002-vizsgálat). t

n

A ű

szimeprevir-rezisztenciával összefüggő szubsztitúciók kialakulásának és perzisztálásának hosszú z távú klinikai hatása nem ismert. s

A g

kiindulási HCV polimorfizmusnak a terápiás válaszra gyakorolt hatása e Elemzéseket végeztek a természetesen kialakuló, kiindulási NS3/4A aminosav-szubsztitúcmiók (polimorfizmusok) és a kezelés kimenetele közötti összefüggések feltárására.

e

Az in vitrocsökkent szimeprevir-aktivitással járó, 43-as, 80-as, 122-es, 155-ös, 156l-yos és/vagy 168-as NS3 pozíciókban a kiindulási polimorfizmusokrendszerint nem voltakgyakoriaék(1,3%) az 1-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél (n=2007; a peginterferond alfával és ribavirinnal kombinált szimeprevirrel végzett, összesített fázisII és fázisIII vizsgálatoke), kivéve az 1a-genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél a Q80K szubsztitúciót, amit az 1ga-genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegek 30%-ánál, és az 1b-genotípusú HnCV-fertőzésben szenvedő betegek 0,5%-ánál észleltek. Európában a prevalencia alacsonyab be volt, az 1a-genotípusú

H i

CV-fertőzésben szenvedő betegeknél19% (73/377), és az 1b-lgenotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél 0,3% (3/877) volt. ta

A a

4-es genotípussal fertőzött betegeknél Q80K polimozrfizmust nem észleltek.

A o

Q80K jelenléte a vizsgálat megkezdésekor al ahcsonyabb SVR arányokkal járt a peginterferon alfával és ribavirinnel kombináltszimeprevirrel kezealt, 1a genotípusú HCV betegeknél (19., 21., 22.táblázat).

K b

ereszt-rezisztencia Azoknál a szimeprevirrel kezelt betegmeknél, akik a klinikai vizsgálatokban nem értek el SVR-t (pl. R155K), a kezelés hatására kialakuloló NS3 aminosav-szubsztitúciók némelyikéről kimutatták, hogy csökkenti a telaprevir, a bocepreavir és más, NS3/4A proteáz inhibitorok HCV-ellenes aktivitását. Az SVR-t el nem elérő betegekrngél a korábbi szimeprevir-expozíciónak a későbbi HCV NS3/4A proteáz inhibitor-alapú kezelési roendek hatásosságára gyakorolt hatását nem igazolták. Nincsenek a szimeprevir hatásossá gfára vonatkozó klinikai adatok olyan betegekről, akiknek az anamnézisében NS3/4A proteáz inhirbitor telaprevir-vagy boceprevir-expozíció szerepel.

e

A különböző haztásmechanizmusú, direkthatású antivirális szerek között kereszt-rezisztencia nem

v s

árható.Ay vizsgált szimeprevir-rezisztens variánsok érzékenyek maradtak a tipikus HCV nukleozgid-és nem nukleozid polimeráz inhibitorokra és az NS5A-inhibitorokra. Az NS5A inhibóitorokkal (L31F/V, Y93C/H), nukleozid polimeráz inhibitorokkal (S282T) és nem nukleozid poylimeráz inhibitorokkal (C316N, M414I/L, P495A) szembeni csökkent érzékenységért felelős gaminosav-szubsztitúciókat hordozó variánsokin vitroérzékenyek maradtak a szimeprevirre.

A Klinikaihatásosság és biztonságosság Az összes vizsgálatban az elsődleges végpont a tartós virológiai válasz (SVR) volt, ami a definíciója szerint a kezelés tervezett befejezése utáni (C206-os, C208-as, C212-es, C216-os, HPC2002-es, HPC3007-esés HPC3011-es vizsgálat) vagy a kezelés tényleges befejezése utáni (HPC2014-es, HPC3017-es, HPC3018-asés HPC3021-es vizsgálat) (25 NE/ml-es LLOQ és 15 NE/ml-es kimutathatósági határ, kivéve a HPC2014-esés a HPC3021-esvizsgálatot, ahol az LLOQ és a kimutathatósági határ is egyaránt 15 NE/ml volt) 12.héten (SVR12) vagy 24.héten (SVR24) a mennyiségi kimutathatóság alsó határa alatti (LLOQ) vagy nem kimutatható HCV-RNS volt.

A betegeknek kompenzált májbetegségük volt (beleértve a cirrhosist is), a HCVRNS-ük legalább 10000NE/ml volt, és a máj kórszövettani vizsgálati eredménye,ha volt ilyen, krónikus hepatitis C-nek felelt meg.

Szofoszbuvirral kombinált szimeprevir Az interferon-mentes kezelési rend(szofoszbuvir, naponta egyszer 400mg) részeként adott szimeprevir (naponta egyszer 150mg) hatásosságát 1-es vagy 4-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő, olyan betegeknél értékelték, akiket korábban még nem kezeltek, vagy akik korábban már részesültek kezelésben (egy korábbi interferon-alapú kezelést követően) (11.táblázat). t

n

1 ű

1.táblázat: A szimeprevir + szofoszbuvirral folytatott vizsgálatok: populáció és a vizsgálat z

tervezetének összefoglalása s

V 1 g

izsgálat Populáció A bevont A vizsgálat tervezeténeek

betegek összefoglalása

száma m

HPC3017 1-es genotípus, korábban még ne2m 310 8 vagy 12hét SMeV + (OPTIMIST-1; kezelt vagy korábban már kezelt , szofoszbuvirly fázis III) cirrhosis nélkül é HPC3018 1-es genotípus, korábban még ne2m 103 12hét SdMV + szofoszbuvir (OPTIMIST-2; kezelt vagy korábban már kezelt , e fázis III) kompenzált cirrhosissal g HPC2002 1-es genotípusú, korábban még3 nem 167 n12 vagy 24hét SMV + (COSMOS; kezelt vagy null-reszponderek , e szofosz4buvir, ribavirinnelvagy fázisII) kompenzált cirrhosissal vagy li anélkül cirrhosis nélkül a HPC2014 4-es genotípus, korábban még nem 63t betegek cirrhosis nélkül: 8 ( 2 a OSIRIS; kezelt vagy korábban már kezelt , z vagy 12hét SMV + fázisII) kompenzált cirrhosissalvagy o szofoszbuvir cirrhosisnélkül h betegek cirrhosissal12hét SMV + szofoszbuvir HPC3021 4-es genotípus, korábban maég nem 40 12hét SMV + szofoszbuvir ( b 2 PLUTO; kezelt vagy korábban már kezelt , fázisIII) kompenzált cirrhosimssalvagy cirrhosisnélküllo S1MV=szimeprevir. a Nyílt elrendezésű, randomizáltg, kivéve a HPC3018-esés HPC3021-es vizsgálatokat, amelyek egykarosak voltak, és a 2 HPC2014-es vizsgálatot, amri részben volt randomizált. Beleértve a korábbi, ribfavoirinnel vagy anélkül adott interferon-kezelésre (pegilált vagy nem pegilált) relapszálókat, 3 részlegesen reagálókra t vagy null-reszpondereketis. A korábbi, peginterferon alfával és ribavirinnel végzett kezelésre. 4 T e esttömegen zalapuló, napi kétszeri ribavirin adagolás, a ribavirin Alkalmazási előírása szerint.

H s

atásossáyg a 1-es genotípusú HCV fertőzésben szenvedő betegeknél OPTIMgIST-1 és OPTIMIST-2 A HPóC3017-es(OPTIMIST-1) és HPC3018-as(OPTIMIST-2) vizsgálatokban a betegek 8hétig (csak a HyPC3017) vagy 12hétig (HPC3017 és HPC3018) kaptak szimeprevirt + szofoszbuvirt (lásd g11.táblázat). A HPC3017-es vizsgálatba cirrhosisnélkülibetegeket vontak be. A HPC3018-as A vizsgálatba cirrhosisos betegeket vontak be (12. táblázat).

12.táblázat: Demográfiai és kiindulási jellemzők (HPC3017-es HPC3018-as vizsgálat)

HPC3017 HPC3018

N=310 N=103

Életkor (évek) Medián (tartomány) 56 (19-70) 58 (29-69) % 65éves kor felett 6% 6%

Férfi nem 55% 81% Rassz Fehérbőrű 80% 81% Fekete bőrű/Afro-amerikai 18% 19% Hispán 16% 16% 2 BMI ≥ 30kg/m 34% 40% Medián kiindulási HCV-RNS-szint (log10NE/ml) 6,8 6,8 Cirrhosis jelenléte nincs cirrhosis 100% 0% t van cirrhosis 0% 100% n Korábbi kezelési előzmény ű korábban még nem kezel1t 70% 49% z kezelésben már részesült 30% 51% s IL28Bgenotípus g

C e

C 27% 28% nem CC 73% 7 2m% HCV geno/altípus és Q80K polimorfizmus megléte a vizsgálat megkezdésekor a HCVe 1a genotípus esetén ly HCV 1a genotípus 75% é 70% Q80K-val 41% d 47% HCV 1b genotípus 25% e 30%

1 Beleértve a korábbi, ribavirinnel vagy anélkül adott interferon-kezelésre (pegilált vagy nem pegilált) relapszálókat, részlegesen reagálókat vagy null-reszpondereket, valamint az interferon-intoleráns betegeket is.

A e

8hétig szimeprevirt + szofoszbuvirt kapó, cirrhosisnélkülibleitegeknél a teljes SVR12 arány 83% volt (128/155). Az összes, SVR12-t nem elérő betegnél virálais relapszus alakult ki (17%; 27/155). A 12hétig szimeprevirt + szofoszbuvirt kapó, cirrhosisos és ctirrhosisnélkülibetegek válaszadási arányait a 13.táblázat mutatja. a

z

1 o

3.táblázat: A kezelés kimenetele az 1-es g ehnotípusú HCV fertőzésben szenvedő, 12hétig

szimeprevirt + szofoszbuviart kapó betegeknél (HPC3017-es és HPC3018-as

vizsgálat) b

A kezelés kimenetele Cirrhosisnélkülibetegek Betegekcirrhosissal

m N=155 N=103

o %

l (n/N) % (n/N)

SVR12 a 97% (150/155)1 83% (86/103)1

A kezelés kimenetele az SrVgR12 nélküli betegeknél

Kezelés közbeni terápiáos 0 s 2 f % (0/155) 3% (3/103) ikertelenség 3

V r

iralis relapsus e 3% (4/154) 13% (13/99)

SVR12 arányzok kiválasztott alcsoportoknál

Korábbi kezselési előzmény korábbyan még nem kezel4t 97% (112/115) 88% (44/50) kezeglésben már részesült 95% (38/40) 79% (42/53) HCVó geno/altípus és Q80K polimorfizmus megléte a vizsgálat megkezdésekor a HCV 1a genotípus

ey

gsetén 1a genotípus 97% (112/116) 83% (60/72) A Q80K-val 96% (44/46) 74% (25/34) Q80K nélkül 97% (68/70) 92%(35/38) 1b genotípus 97% (38/39) 84% (26/31)

1 Szuperior versus historikus kontroll arány (a peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált, direkthatású vírusellenes szerekkel végzett engedélyezett kezelések historikus SVR arányai). 2 A 3, kezelés közbeni sikertelenséget mutató beteg közül 2betegnél tapasztaltak virális áttörést, és egy beteg hagyta abba idő előtt a kezelést egy nemkívánatos esemény miatt. 3 A virális relapszus-arányaitúgy számították, hogy a kezelés befejezéskor nem kimutatható (vagy nem bizonyítottan kimutatható) HCV-RNS-ű betegek kerültek a nevezőbe. 4 Beleértve a korábbi, ribavirinnel vagy anélkül adott interferon-kezelésre (pegilált vagy nem pegilált) relapszálókat, részlegesen reagálókat vagy null-reszpondereket.

COSMOS t A HPC2002-es vizsgálatban (COSMOS) az F0-F2 METAVIR fibrosispontszámú korábbi n null-reszponderek, vagy a korábban még nem kezelt és F3-F4 METAVIR fibrosispontszámú korábbi ű null-reszponderek és kompenzált májbetegségben szenvedők 12 vagy 24hétig kaptak szimeprevirt + z szofoszbuvirt, ribavirinnel vagy anélkül (lásd 11. táblázat). A 167bevont beteg medián életkora 57ésv

v g

olt (tartomány: 27-70év; 5%-uk volt 65évnél idösebb); 64%-uk volt férfi; 81%-uk volt fehér bőrű, 1 2e 9%-uk fekete bőrű vagy afro-amerikai, és 21%-uk hispán; 37%-uknál volt a BMI≥30kg/m; a medián kiindulási HCV-RNS-szint 6,7 log10NE/ml volt; 75%-uknak nem volt cirrhosisa (MmETAVIR fibrosispontszám: F0-3), és 25%-uknak volt cirrhosisa (METAVIR fibrosispontszám:e F4); 78%-uknak volt HCV 1agenotípusa, amelyből 45%-uk hordozott Q80K-t a vizsgállayt megkezdésekor, és 22%-uknak volt HCV 1bgenotípusa; 86%-uknak volt nem CC IL28Ballélje (éCT vagy TT); 76%-uk volt korábbi null-reszponder a peginterferon alfára és a ribavirinre, és 24%-ukd korábban még nem kapott kezelést. e

A g

14.táblázat mutatja a 12hétig szimeprevirt + szofoszbuvirt ribavirinnnel vagy anélkül kapó, cirrhosis nélkülibetegek (METAVIR fibrosispontszám: F0-3) válaszadási aerányait: akezelés 24hétre történő kiterjesztése a 12hetes kezeléshez viszonyítva nem emelte a vállia szadási arányokat. A ribavirin alkalmazásának és a korábbi kezelési státusznak (korábban maég nem kezelt és korábbi null-reszponderek) nem volt a kezelés kimenetelére gyakortolt hatása. A teljes SVR12 arányok hasonlóakvoltaka szimeprevirt + szofoszbuvirt ribavirinanel vagy anélkül kapó betegeknél. A 12 vagy

2 z

4hétig szimeprevirt + szofoszbuvirt kapó, cirrhosiosos betegek (METAVIR fibrosispontszám: F4) válaszadási arányait a 15.táblázat mutatja. h

14.táblázat: A kezelés kimenetele a cirrahosisnélküli, 1-es genotípusú HCV fertőzésben

s b

zenvedő, 12hétig ribavirinnel vagy anélkül szimeprevirt + szofoszbuvirt kapó

betegeknél (HPC200m2-es vizsgálat)

A kezelés kimenetele szimleoprevir + szofoszbuvir szimeprevir + szofoszbuvir +

a N=21 ribavirin

rg % (n/N) N=43

o % (n/N)

SVR12 f 95% (20/21) 95% (41/43)

A kezelés kimeneterle az SVR12 nélküli betegeknél

Kezelés közbeni e s z 0% (0/21) 0% (0/43) ikertelenségs 1 Viralis relyapsus 5% (1/21) 5% (2/43)

1 A vigrális relapszus-arányaitúgy számították, hogy a kezelés befejezéskor nem kimutatható HCV-RNS-ű és a legalább eógy kontroll HCV-RNS méréssel rendelkező betegek kerültek a nevezőbe.

y

g15. táblázat: A kezelés kimenetele a cirrhosisos, 1-es genotípusú HCV fertőzésben szenvedő,

A 12 vagy 24hétig ribavirinnel vagy anélkül szimeprevirt + szofoszbuvirt kapó

betegeknél (HPC2002-es vizsgálat)

A kezelés 12hét 24hét

kimenetele szimeprevir + szimeprevir + szimeprevir + szimeprevir +

szofoszbuvir szofoszbuvir szofoszbuvir szofoszbuvir

+ ribavirin + ribavirin

N=7 N=11 N=10 N=13

% (n/N) % (n/N) % (n/N) % (n/N)

SVR12 86% (6/7) 91% (10/11) 100% (10/10) 92% (12/13)

A kezelés kimenetele az SVR12 nélküli betegeknél

Kezelés közbeni terápiás 1 sikertelenség 0% (0/7) 0% (0/11) 0% (0/10) 8% (1/13) 2 Viralis relapsus 14% (1/7) 9% (1/11) 0% (0/10) 0% (0/12) 1 Az egyetlen, kezelés közbeni sikertelenséget mutató beteg abbahagyta a kezelést egy nemkívánatos esemény miatt. 2 A virális relapszus-arányait úgy számították, hogy a kezelés befejezéskor nem kimutatható HCV-RNS-ű és a legalább egy kontroll HCV-RNS méréssel rendelkező betegek kerültek a nevezőbe.

Hatásosság a 4-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő felnőtteknél t

A n

HPC2014-es vizsgálatban (OSIRIS) a betegek 8hétig (betegek cirrhosisnélkül) vagy 12hétig (a ű cirrhosisos vagycirrhosisnékülibetegek) kaptak szimeprevirt + szofoszbuvirt (lásd 11.táblázat). A z 63bevont beteg medián életkora 51év volt (tartomány: 24-68év; 2%-uk volt 65évnél idősebb); s 54%-uk volt férfi; 81%-uk volt fe2hér bőrű, 19%-uk fekete bőrű vagy afro-amerikai, és 21%-uk higspán; 43%-uknál volt a BMI≥30kg/m ; a medián kiindulási HCV-RNS-szint 6,01log10NE/ml volte; 37%-uknak volt cirrhosisa; 30%-uknak volt 4agenotípusú HCV fertőzése,és 56%-uknak vmolt 4c vagy 4dgenotípusú HCVfertőzése; 79%-uknak volt nem CC IL28Ballélje (CT vagy TT); 52% -uk korábban még nem kapott kezelést, és 48%-uk kapott már korábban kezelést. e

A HPC3021-es vizsgálatban (PLUTO) a betegek 12hétig kaptak szimeprevirt + észofoszbuvirt (lásd 11.táblázat). A 40bevont beteg medián életkora 51év volt (tartomány: 29-69dév; 5%-uk volt 65évnél idösebb); 73%-uk volt férfi; 81%-uk volt fehér bő2rű, 19%-uk fekete bőrű veagy afro-amerikai, és 21%-uk hispán; 18%-uknál volt a BMI≥30kg/m; a medián kiindulási gHCV-RNS-szint 6,35log10NE/ml volt; 18%-uknak volt cirrhosisa; 25%-uknak volt 4angenotípusú HCVfertőzése, és 73%-uknak volt 4dgenotípusú HCVfertőzése; 85%-uknak volt n eem CC IL28Ballélje (CT vagy TT);

3 i

3%-uk korábban még nem kapott kezelést, és 68%-uk kapott mlár korábban kezelést.

ta

A 8hétig szimeprevirt + szofoszbuvirt kapó, cirrhosisnéalkülibetegeknél a teljes SVR12 arány 75% volt (15/20). Az összes, SVR12-t nem elérő betegnél vzirális relapszus alakult ki (25%; 5/20). A 12hétig szimeprevirt + szofoszbuvirt kapó, összes coirrhosisos és cirrhosisnélkülibeteg SVR12-t ért el (16. táblázat). h

1 a

6.táblázat: A kezelés kimenetele az b4-es genotípusú HCV fertőzésben szenvedő, 12hétig

szimeprevirt + szofomszbuvirt kapó betegeknél (HPC2014-esés HPC3021-es

vizsgálat) o

A l

kezelés kimenetele aHPC2014-es vizsgálat HPC3021-es vizsgálat

g N=43 N=40

r % (n/N) % (n/N)

SVR12 fo 100% (43/43) 100% (40/40) nincs cirrhosis r 100% (20/20) 100% (33/33) van cirrhosise 100% (23/23) 100% (7/7)

P z

eginterferosn alfával és ribavirinnel kombinált szimeprevir A peginteryferon alfával és ribavirinnal kombinált szimeprevir hatásosságát olyan HIV-1 társfertőgzésben szenvedő vagy anélküli, 1-es vagy 4-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegóeknél értékelték, akiket korábban még nem kezeltek, vagy akik korábbanmár részesültek

ky

gezelésben (korábbi interferon-alapú kezelést követően)(17. és 18.táblázat).

A

17.táblázat: A szimeprevir + peginterferon alfa + ribavirinnel folytatott vizsgálatok:

populáció és a vizsgálati terv összefoglalása

1

Vizsgálat Populáció Bevont Vizsgálatiterv összefoglalása

betegek

száma

C208 -C216 1-es genotípusú, korábban 785 12hetes SMV + peg-IFN-alfa + (QUEST-1 és még nem kezeltbetegek, RBV, amit 12hetes vagy 36hetes 3 QUEST-2; kompenzált cirrhosissalvagy peg-IFN-alfa + RBV követett ; fázisIII) cirrhosisnélkül kontroll-csoport: 48hetes placebo + t HPC3007 1-es genotípusú, korábban 2 393 peg-IFN-alfa + RBV n (PROMISE; relapszuson átesett betegek , ű fázisIII) kompenzált cirrhosissal vagy z cirrhosis nélkül s

1 g

C206 -es genotípusú, korábban már 462 12, 24 vagy 48hetes SMV, 48hetes 4 p e (ASPIRE; kezelt betegek, kompenzált eg-IFN-alfa + RBV-nel fázis II) cirrhosissal vagy cirrhosis kombinálva; m nélkül kontroll-csoport: 48heetes placebo + peg-IFN-alfa + RBlVy C212 1-es genotípus, korábban még 106 korábban még néem kezelt vagy (fázisIII) nem k4ezelt vagy korábban már korábban reladpszuson átesett betegek

kezelt , HCV/HIV-1	cirrhosisnéelkül: 12hetes SMV +
társfertőzésben szenvedő	peg-IFNg-alfa + RBV, amit 12hetes
betegek, kompenzált	vagy n363hetes peg-IFN-alfa + RBV
cirrhosissal vagy cirrhosis	k öveetett ;

nélkül lkiorábbi non-reszponder (részlegesen a reagálók és null-reszponderek), t betegek cirrhosis nélkül, és minden a korábban még nem kezelt és

z k

o orábban kezelésben már részesült h cirrhosisos beteg: 12hetes SMV + peg-IFN-alfa + RBV, amit 36hetes a peg-IFN-alfa + RBV követett;

HPC3011	4-es genotípus, korábbabn még 107	korábban még nem kezelt vagy
(RESTORE;	nem k4ezelt vagy komrábban már	korábban relapszuson átesett
fázisIII)	kezelt , kompenlzoált	betegek: 12hetes SMV +

cirrhosissal vaagy cirrhosis peg-IFN-alfa + RBV, amit 12hetes nélkül g vagy 363hetes peg-IFN-alfa + RBV r követett ; fo Korábban kezelésre nem reagáló r betegek, (részlegesen reagálók és e null-reszponderek): 12hetes SMV + z peg-IFN-alfa + RBV, amit 36hetes s peg-IFN-alfa + RBV követett;

p y

eg-IFNg-alfa=peginterferon alfa; RBV=ribavirin (testtömegen alapuló, napi kétszeri ribavirin adagolás, a ribavirin Alkalmazási előírása szerint); SMV=szimeprevir. 1 Kó y ettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos, kivéve a C212-esés a HPC3011-es vizsgálatokat,amelyek nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálatok voltak. g2 R 3 elapszálók a korábbi, interferon-alapú kezelés után. A A peg-IFN-alfa és RBV kezelés teljes terápiás időtartamát a válaszreakció határozta meg. A HCV-kezelés tervezett teljes időtartama 24hét volt, ha az alábbi, kezelés közbeni, protokoll-definiált, kezelésre adott válaszreakciótól függő kezelés kritériumai teljesültek: HCV-RNS < 25 NE/ml kimutatható vagy nem kimutatható a 4.héten, ÉS nem kimutatható HCV-RNS a 12.héten. A HCV kezelés esetén a kezelés leállításának szabályait annak biztosítása érdekében alkalmazták, hogy a kezelés alatt inadekvát virológiai választ mutató betegeknél alkalmas időben abbahagyják a kezelést. 4 Beleértve a korábbi, ribavirinnel adott peginterferon-kezelésre relapszálókat, részlegesen reagálókat vagy null-reszpondereket is.

18.táblázat: A szimeprevir + peginterferon alfa + ribavirinnel folytatott vizsgálatok:

demográfiai és kiindulási jellemzők

1

Összesített HPC3007 C206 C212 HPC3011

C208 és C216

N=785 N=393 N=462 N=106 N=107

Életkor (évek) Medián (tartomány) 47 (18-73) 52 (20-71) 50 (20-69) 48 (27-67) 49 (27-69) % 65éves kor felett 2% 3% 3% 2% 5% Férfi nem 56% 66% 67% 85% 79% t Rassz n Fehérbőrű 91% 94% 93% 82% 72% ű Fekete bőrű/Afroamerikai 7% 3% 5% 14% 28% z

- s

Ázsiai 1% 2% 2% 1% g Hispán 2 17% 7% - 6% e7% BMI≥30kg/m 23% 26% 25% 12% 14% Kiindulási HCV-RNS-szint 78% 84% 86% 86% m60% > 800000NE/ml e METAVIR fibrosispontszám ly F0-2 74% 69% 63% é67% 57% F3 16% 15% 19% d 19% 14% F4 10% 15% 18% e 13% 29% IL28Bgenotípus g CC 29% 24% 18n% 27% 8% CT 56% 64% e65% 56% 58% TT 15% 12% li 18% 17% 35% HCV geno/altípus és Q80K polimorfizmus megléte a vizsgtáalat megkezdésekor a HCV 1a genotípus esetén a HCV 1a genotípus 48% 42z% 41% 82% - Q80K-val 34% o31% 27% 34% - HCV 1bgenotípus 51% h 58% 58% 17% - HCV 4a -4dgenotípus - a - - - 42% -24% Korábbi kezelési előzmény b korábban még nem kezelt 100% - - 50% 33% kezelésben már részesült2 m-

i o

korább relapszáló l 100% 40% 14% 21% korábban részleges a - 35% 9% 9% választ adó rg korábbi o - 25% 26% 37% null-reszponde rf 1 H r CV/HIV-1 társfertőzésben szenvedő betegek. 2 K e orábban pegzinterferon alfával és ribavirinnel végzett kezelt betegek.

H s

atásossáyg a korábban még nem kezelt, 1-es genotípusú HCV fertőzésben szenvedő betegeknél A C208g-as(QUEST-1) és C216-os(QUEST-2) vizsgálatokban a korábban még nem kezelt betegek szimóeprevirt (naponta egyszer 150mg) + peginterferon alfát + ribavirint kaptak 12hétig, amit további 12y vagy 36hétig peginterferon alfa + ribavirin adása követett (lásd 17. és 18. táblázat). A C208-as gvizsgálatban minden beteg peginterferon alfa-2a-t kapott. A C216-os vizsgálatban a betegek 69%-a A kapott peginterferon alfa-2a-t, és 31%-a kapott peginterferon alfa-2b-t.

A 19. táblázat az 1-es genotípusú HCV fertőzésben szenvedő, korábban még nem kezelt betegek válaszadási arányait mutatja.

19.táblázat: A kezelés kimenetele a korábban nem kezelt, 1-es genotípusú HCV fertőzésben

szenvedő betegeknél

A kezelés kimenetele szimeprevir+ peginterferon + placebo+ peginterferon +

ribavirin	ribavirin
N=521	N=264
% (n/N)	% (n/N)

1 Teljes SVR12 80% (419/521) 50% (132/264)

A kezelés kimenetele az SVR12 nélküli betegeknél

Kezelés közbeni terápiás 8% (42/521) 33% (87/264) t sikertelenség 2 n Virális relapszus 11% (51/470) 23% (39/172) ű

S z

VR12 arányok kiválasztott alcsoportoknál s

METAVIR fibrosispontszám g F0-2 84% (317/378) 55% (106/192)e F3-4 68% (89/130) 36% (26/7m2) F4 60% (29/48) 34% (11/ 32) IL28Bgenotípus e CC 95% (144/152) 80l%y (63/79) CT 78% (228/292) 4é1%(61/147) TT 61% (47/77) d 21% (8/38) HCV geno/altípus és Q80K polimorfizmus megléte a HCV 1a genotípus esetén 1a genotípus 75% (191/254) g 47% (62/131) Q80K-val 58% (49/84) n 52% (23/44) Q80K nélkül 84% (138/165) e 43% (36/83)

1 i

b genotípus 85% (228/267) l 53%(70/133) 1 p a 2 <0,001. t A virális relapszus-arányaitúgy számították, hogy a kezelés tényalegesbefejezéskor nem kimutatható HCVRNS-ű betegek kerültek a nevezőbe. Beleértve 4 szimeprevirrel kezezlt olyan beteget is, akiknél az SVR12 után tapasztaltak relapszust. o

A h

szimeprevirrel kezelt betegek 88%-a (459/a521) volt alkalmas egy összesen 24hetes terápiás időtartamra; ezeknél a betegeknél az SVRb12 arány 88% volt.A szimeprevirrel kezelt betegek 79%-ának (404/509) volt nem kimutatható HCVRNS-e a 4.héten; ezeknél a betegeknél az SVR12 arány 90% volt. A szimeprevirrel kezemlt betegek aránya, akiknél a 4. héten a HCVRNS<25NE/ml kimutatható volt 14% volt (70/509l)o; 67%-uk ért el SVR12-t.

A a

C208-asés C216-os vizsrgáglatok összesített analízisében a szimeprevirrel kezelt, a vizsgálat megkezdésekor Q80K poolimorfizmusú, 1a-genotípusú HCV-fertőzött betegek 69%-a (58/84) volt alkalmas egy összesen f24hetes terápiás időtartamra. Ezeknél a betegeknél az SVR12 arány 78% volt. A szimeprevirrel kezrelt, a vizsgálat megkezdésekor Q80K polimorfizmusú, 1a-genotípusú HCV-fertőzésbene szenvedő betegek 65%-ának (53/81) volt nem kimutatható HCV-RNS-e a 4.héten. Ezeknél a betegzeknél az SVR12 arány 79% volt.

s

A y

z SVRg12 arányok statisztikailag szignifikánsan magasabbak voltak a szimeprevirt peginterferon alfa-2óa-val vagy peginterferon alfa-2b-vel és ribavirinnel kapó betegeknél (sorrendben 88% és 78%), miynt a placebót peginterferon alfa-2a-val vagy peginterferon alfa-2b-vel és ribavirinnel kapó gbetegeknél (sorrendben 62% és 42%) (C216-os vizsgálat).

A Hatásosság a korábban már kezelt, 1-es genotípusú HCV fertőzésben szenvedő betegeknél A HPC3007-(PROMISE) vizsgálatban a korábbi interferon alapú kezelés után relapszáló betegek szimeprevirt (naponta egyszer 150mg) + peginterferon alfa 2a-t + ribavirint kaptak 12hétig, amit további 12 vagy 36hétig peginterferon alfa-2a + ribavirin adása követett (lásd 17. és 18.táblázat).

A C206-os(ASPIRE) vizsgálatban a korábbi peg-IFN/RBV kezelésre nem reagáló betegek 12, 24 vagy 48hétig szimeprevirt (naponta egyszer 100mg vagy 150mg) kaptak 48hetes peginterferon alfa-2a + ribavirin-kezeléssel kombinálva (lásd 17. és 18.táblázat).

A 20.táblázat a korábban már kezelt, 1-es genotípusú HCV fertőzésben szenvedő betegeknél mutatja a válaszadási arányokat. A 21.táblázat a HPC3007-es vizsgálat kiválasztott alcsoportjainál mutatja a tartós virológia válaszarányokat.

1

20.táblázat: A kezelés kimenetele a korábban már kezelt , 1-es genotípusú HCV fertőzésben

szenvedő betegeknél (HPC3007-esés C206-os vizsgálat)

A kezelés kimenetele HPC3007-esvizsgálat C206-os vizsgálat

szimeprevir placebo 150mg placebo t

% (n/N) % (n/N) szimeprevir % (n/N) n

12hétig ű

% (n/N) z

S 2 s

VR

K 3 g orábban relapszuson 79% (206/260) 37% (49/133) 77% (20/26) 37% (1e0/27) átesett betegek Korábban részleges - - 65% (15/23) 9m% (2/23) választ adó betegek e Korábbi - - 53% (9/17) ly 19% (3/16) null-reszponderek é

A kezelés kimenetele az SVR nélküli betegeknél d

Kezelés közbeni sikertelenség e Korábban relapszuson 3% (8/260) 27% (36/133) 8%g (2/26) 22% (6/27) átesett betegek n Korábban részleges - - e22% (5/23) 78% (18/23) választ adó betegek li Korábbi - - ta 35% (6/17) 75% (12/16) null-reszponderek V 4 a iralis relapsus z Korábban relapszuson 19% (46/249) 48o% (45/93) 13% (3/23) 47% (9/19) átesett betegek h Korábban részleges - a - 6% (1/17) 50% (2/4) választ adó betegek b Korábbi - - 18% (2/11) 25% (1/4) null-reszponderek m 1 K o 2 orábban peginterferon alfával és riblavirinnel kezelt betegek. 3 SVR: SVR12 a HPC3007-es vizsgaálat és SVR24 a C206-os vizsgálat esetén. 4 p <0,001 rg A virális relapszus-arányaoit úgy számították, hogy a kezelés befejezéskor nem kimutatható HCV-RNS-ű és a legalább egy kontroll HCV-RN Sf méréssel rendelkező betegek kerültek a nevezőbe. HPC3007-es vizsgálat: beleértve 5, szimeprevirrel kezelrt olyan beteget is, akiknél az SVR12 után tapasztaltak relapszust.

e

21.táblázat:zSVR12 arányok kiválasztott alcsoportoknál (HPC3007-es vizsgálat)

A s

lcsopoyrt szimeprevir + peginterferon placebo + peginterferon +

g + ribavirin ribavirin

ó % (n/N) % (n/N)

MyETAVIR fibrosispontszám g F0-2 82% (137/167) 41% (40/98) A F3-4 73% (61/83) 24% (8/34) F4 74% (29/39) 26% (5/19) IL28Bgenotípus CC 89% (55/62) 53% (18/34) CT 78% (131/167) 34% (28/83) TT 65% (20/31) 19% (3/16) HCV geno/altípus és Q80K polimorfizmus megléte a HCV 1a genotípus esetén 1agenotípus 70% (78/111) 28% (15/54) Q80K-val 47% (14/30) 30% (6/20)

Q80K nélkül 79% (62/79) 26% (9/34) 1bgenotípus 86% (128/149) 43% (34/79)

AHPC3007-es vizsgálatban aszimeprevirrel kezelt betegek 93%-a (241/260) volt alkalmas egy összesen 24hetes terápiás időtartamra, ezeknél a betegeknél az SVR12 arány 83% volt.A szimeprevirrel kezelt betegek 77%-ának (200/259) volt nem kimutatható HCVRNS-e a 4.héten; ezeknél a betegeknél az SVR12 arány 87% volt. A szimeprevirrel kezelt betegek aránya, akiknél a 4. héten a HCVRNS<25NE/ml kimutatható volt 18% volt (47/259); 60%-uk ért el SVR12-őt.

A t

HPC3007-es vizsgálatban a szimeprevirrel kezelt, a vizsgálat megkezdésekor Q80K n polimorfizmusú, 1a-genotípusú HCV-fertőzött betegek 80%-a (24/30) volt alkalmas egy összesen ű 24hetes terápiás időtartamra. Ezeknél a betegeknél az SVR12 arány 58% volt. A szimeprevirrel z kezelt, a vizsgálat megkezdésekor Q80K polimorfizmusú, 1a-s genotípusú HCV-fertőzésben szenvesdő betegek 45%-ának (13/29) volt nem kimutatható HCV-RNS-e a 4.héten. Ezeknél a betegeknél azg SVR12 arány 77% volt. e

H m

atásosság az 1-es genotípusú HCV fertőzésben és HIV-1 társfertőzésben szenvedő beteg eknél A C212-es vizsgálatban azok a HIV-1 társfertőzésben szenvedő betegek, akik korábbaen még nem kaptak kezelést vagy nem reagáltak a korábbi peg-IFN/RBV-kezelésre, szimeprevilrty (naponta egyszer 150mg) + peginterferon alfa 2a-t + ribavirint kaptak 12hétig, amit további 12 véagy 36hétig peginterferon alfa-2a + ribavirin adása követett (lásd 17. és 18.táblázat). A bedtegek 88%-a (n=93) kapott HIV-ellenes kezelést, leggyakrabban 2nukleozid reverz transzkriptáez inhibitort + raltegravirt. A medián kiindulási CD4+ sejtszám a nagyon aktív antiretrovirális kezeglést (HAART) kapó b 6 6 n etegeknél 561 x 10 sejt/ml (tartomány: 275-1407 x 10 sejt/ml) volt.

e

22.táblázat az 1-es genotípusú HCV fertőzésben és HIV-1 tálrsfertőzésben szenvedő betegek válaszadási arányait mutatja. ta

2 a

2.táblázat: A kezelés kimenetele az 1-es genotípzusú HCV fertőzésben és HIV-1

társfertőzésben szenvedő betegekonél (C212-es vizsgálat)

A kezelés kimenetele Korábban nem hKorábban Korábban Korábbi

kezelt betegaek visszaeső részleges null-reszponderek

b betegek választ adó

betegek

Nm=53 N=15 N=10 N=28

lo% (n/N) % (n/N) % (n/N) % (n/N)

1 1 SVR12 a79% (42/53) 87% (13/15) 70% (7/10) 57% (16/28)

A kezelés kimenetele az SrVgR12 nélküli betegeknél

Kezelés közbeni terápiáos 9% (5/53) 0% (0/15) 20% (2/10) 39% (11/28) sikertelenség f V 2 r iralis relapszuse 10% (5/48) 13% (2/15) 0% (0/7) 12% (2/17)

SVR12 arányzok kiválasztott alcsoportoknál

METAVIR sfibrosispontszám F0-2 y 89% (24/27) 78% (7/9) 50% (1/2) 57% (4/7) F3-4g 57% (4/7) 100% (2/2) 67% (2/3) 60% (6/10) Fó4 100% (2/2) 100% (1/1) 100% (1/1) 60% (3/5)

Iy

gL28Bgenotípus CC 100% (15/15) 100% (7/7) 100% (1/1) 80% (4/5) A CT 70% (19/27) 100% (6/6) 71% (5/7) 53% (10/19) TT 80% (8/10) 0% (0/2) 50% (1/2) 50% (2/4) HCV geno/altípus és Q80K polimorfizmus megléte a HCV 1a genotípus esetén 1agenotípus 77% (33/43) 83% (10/12) 67% (6/9) 54% (13/24) Q80K-val 86% (12/14) 33% (1/3) 100% (1/1) 50% (6/12) Q80K nélkül 72% (21/29) 100% (9/9) 63% (5/8) 58% (7/12) 1bgenotípus 90% (9/10) 100% (3/3) 100% (1/1) 75% (3/4)

1 p<0,001 korábbi peginterferon alfa és ribavirin kontrollhoz képest. 2 A virális relapszus arányait úgy számították, hogy a kezelés tényleges befejezéskornem kimutatható HCVRNS-ű és a legalább egy kontroll HCVRNSméréssel rendelkező betegek kerültek a nevezőbe.Beletartozik egy korábbi null-reszponder, aki SVR12 után visszaesett beteg, aki korábban HCV-fertőzésen esett át (filogenetikai elemzések alapján).

A szimeprevirrel kezelt, korábban nem kezelt és a korábban visszaeső, nem cirrhosisos betegek 89%-a (54/61) volt alkalmas egy 24hetes terápiára, ezeknél a betegeknél az SVR12 arány 87% volt.A szimeprevirrel kezelt, korábban nem kezelt betegek 71%-ánál (37/52), a korábban visszaeső betegek 93%-ánál (14/15), a korábban részleges választ adó betegek 80%-ánál (8/10) és a korábbi t null-reszponderek 36%-ánál (10/28) volt nem kimutatható a HCVRNSa 4.héten. Ezeknél a n betegeknél az SVR12 arányok sorrendben 89%, 93%, 75% és 90% voltak. ű

z

Két betegnél volt HIV virológiai sikertelenség, ami meghatározása szerint a s HIV-1-RNS≥200kópia/ml a korábbi <50kópia/ml után. A kezelés sikertelenségea g

s e

zimeprevir-kezelés befejezése utáni 36. és 48.héten jelentkezett.

m

Hatásosság a 4-es genotípusú HCV fertőzésben szenvedő betegeknél e A HPC3011-es vizsgálatban (RESTORE) a betegek, akik korábban még nem kaptalky kezelést vagy nem reagáltak a korábbi peg-IFN/RBV-kezelésre, szimeprevirt (naponta egyszeré 150mg) + peginterferon alfa 2a-t + ribavirint kaptak 12hétig, amit további 12 vagy 36hdétig peginterferon alfa-2a + ribavirin adása követett (lásd 17. és 18. táblázat). e

A g

1. táblázat a 4-es genotípusú HCVfertőzésben szenvedő betegek vnálaszadási arányait mutatja.

2 e

3.táblázat: A kezelés kimenetele a 4-es genotípusú HCVl ifertőzésben szenvedő betegeknél

(HPC3011-es vizsgálat) a

Kezelés kimenetele Korábban nem Korábtban Korábban Korábbi

kezelt betegek vissazaeső részleges null-reszponderek

zb

o etegek választ adó

h betegek

N=35 N=22 N=10 N=40

% (n/N)a % (n/N) % (n/N) % (n/N)

SVR12 83% (29b/35) 86% (19/22) 60% (6/10) 40% (16/40)

A kezelés kimenetele az SVR12 nélkmüli betegeknél

Kezelés közbeni terápiás lo9% (3/35) 9% (2/22) 20% (2/10) 45% (18/40) sikertelenség 1 a Viralisrelapszus g 9% (3/35) 5% (1/22) 20% (2/10) 15% (6/40)

SVR12 arányok kiválasztrott alcsoportoknál

M o

ETAVIR fibrosisp ofntszám F0-2 r 85% (22/26) 91% (10/11) 100% (5/5) 47% (8/17) F3-4 e 78% (7/9) 82%(9/11) 20% (1/5) 35% (7/20) F4 z 50% (1/2) 78% (7/9) 20% (1/5) 36% (5/14)

I s

L28Bgenyotípus CCg 100% (7/7) 100% (1/1) - - CóT 82% (14/17) 82% (14/17) 60% (3/5) 41% (9/22) 1 yTT 80% (8/10) 100% (4/4) 60% (3/5) 39% (7/18) g A virális relapszus arányait úgy számították, hogy a kezelés tényleges befejezéskornem kimutatható (vagy nem igazoltan kimutatható) HCVRNS-ű betegek kerültek a nevezőbe.

A

A szimeprevirrel kezelt, korábban nem kezelt és a korábban visszaeső betegek 89%-a (51/57) volt alkalmas egy összesen 24hetes terápiára; ezeknél a betegeknél az SVR12 arány 94% volt.A szimeprevirrel kezelt, korábban nem kezelt, korábban visszaeső, korábban részleges választ adóés korábban null-reszponderbetegek sorrendben 80%-ánál (28/35), 90%-ánál(18/20), 40%-ánál(4/10) és 49%-ánál(19/39)volt nem kimutatható HCVRNS-e a 4. héten. Ezeknél a betegeknél az SVR12 arányok sorrendben 96%, 94%, 100% és 68% voltak.

A virális áttörés aránya sorrendben 24% (11/45), 20% (5/25) és11% (4/36) volta 4a, 4d és4/egyéb genotípusú HCV-vel fertőzött betegeknél. A virális áttörés arányábanmutatkozó ilyenkülönbségek klinikai relevanciája nem ismert.

QT távolságot vizsgáló klinikai vizsgálat A naponta egyszer 150mgés a 7 napig naponta egyszer adott 350mgszimeprevir QT távolságra való hatását egy randomizált, kettős-vak, placebo-és pozitív kontrollos (naponta egyszer 400mg moxifloxacin), 4 karos, keresztezett vizsgálatban értékelték, 60 egészséges alany esetében. Nem figyeltek meg érdemi változást a QTc távolságban sem az ajánlott, naponta egyszer 150mg-os adag sem pedig a naponta egyszer 350mgterápiás dózis fölötti adag esetében. t

n

G ű

yermekekés serdülők z Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén 3éves kortól 18évesnél fiatalabbakig egy vagsy többkorosztálynál halasztást engedélyez aszimeprevirvizsgálati eredményeinek benyújtási g kötelezettségét illetően krónikus vírusos hepatitis C-ben (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati e információk). m

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok e

A szimeprevir farmakokinetikai tulajdonságait egészséges felnőtt alanyoknál és éfelnőtt, HCV-fertőzött betegeknél értékelték. A szimeprevir plazma-expozíciója (AUC) a HCV-fertődzött betegeknél megközelítőleg 2 -3-szor magasabb volt, mint amit egészséges alanyoknále észleltek. A szimeprevir plazma Cmax-a és AUC-je a szimeprevir, peginterferon alfa és ribavirin egyidejű alkalmazása alatt hasonló volt ahhoz, mint amikor a szimeprevirt önmagában adták. n

e

F i

elszívódás l A szimeprevir átlagos abszolút biohasznosulása egyszeri ortáalis 150mg-os szimeprevir adag étkezést követő adása után 62%. A maximális plazmakoncentráciaók (Cmax) típusosan 4-6órával az adagolást követően alakultak ki. z

I o

n vitrohumán Caco-2 sejteken végzett kísérlet ekh arra utalnak, hogy a szimeprevir egy P-gp-szubsztrát. a

A b

táplálék felszívódásra gyakorolt hatása Az étel nélkül történő bevételhez képemst a szimeprevir egészséges alanyoknak, étellel együtt történő adása az AUC-t 61%-kal emelte egloy magas zsírtartalmú, magas kalóriájú (928kcal), és 69%-kal egy normál kalóriájú (533kcal) reggaeli után, és a felszívódást sorrendben 1órával és 1,5órával késleltette.

A szimeprevirt étellel egoyütt kell bevenni (lásd 4.2pont). Az étel típusa nem befolyásolja a szimeprevir-expozíció jfát.

Eloszlás e A szimeprevir nzagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (>99,9%), elsősorban az albuminhoz, és

k s

isebb méyrtékben az alfa-1-savas glikoproteinhez. A plazmafehérje kötődés nem változik jelentősen a vese-vaggy májkárosodásban szenvedő betegeknél.

B ó

iyotranszformáció gA szimeprevir a májban metabolizálódik. A humán máj mikroszómákkal végzett in vitrokísérletek azt mutatták, hogy a szimeprevir elsősorban oxidatív metabolizmuson megy keresztül, a máj CYP3A4 A rendszere által. A CYP2C8 és a CYP2C19 részvétele nem zárható ki. A CYP3A4 közepesen erős vagy erős inhibitorai jelentősen emelik a szimeprevir plazma-expozícióját, és a CYP3A4 közepesen erős vagy erős induktorai jelentősen csökkentik a szimeprevir plazma-expozícióját. A szimeprevir in vitro nem indukálja a CYP1A2-t vagy a CYP3A4-et. A szimeprevir a cathepsinA enzim aktivitásának klinikailag nem jelentős gátlója.

In vitrokísérletek azt mutatják, hogy a szimeprevir szubsztrátja a gyógyszer-transzporter P-glikoproteinnek (P-gp), MRP2-nek, OATP1B1/3-nak ésOATP2B1-nek. A szimeprevir gátolja az

OATP1B1 és NTCP felvevő-transzportereket és a P-gp/MDR1, MRP2, BCRPés BSEP efflux-transzportereket. Az OATP1B1/3és MRP2 részt vesz a bilirubin hepatocytákba és az onnan kifelé irányuló transzportjában. A szimeprevir in vitronem gátolja az OCT2-t.

14 200mg C-szimeprevir egyszeri, szájon át egészséges alanyoknak történő adagolását követően a plazmában lévő radioaktivitás többségét (akár 98%) a változatlan gyógyszer adta, és a plazmában lévő radioaktivitás kis része a metabolitokkal volt összefüggésben (egyik sem volt fontos metabolit). A székletben azonosított metabolitok a makrociklikus rész vagy az aromás rész vagy mindkettő oxidációja, majd az oxidációt követő O-demetiláció útján képződnek.

E n

limináció ű A szimeprevir eliminációja biliaris 1excretio útján történik. A renalis clearancenem játszik jelentős z 4 szerepet az eliminációban. 200mg C-szimeprevir egészséges alanyoknak szájon át történő egyszersi adását követően átlagosan a teljes radioaktivitás 91%-a volt visszanyerhető a székletből. Az g alkalmazott dózis kevesebb, mint 1%-a voltvisszanyerhető a vizeletből. A székletben változatlean formában lévő szimeprevir az alkalmazott dózis átlagosan 31%-át tette ki. m A szimeprevir terminális felezési ideje egészséges alanyoknál 10-13 óra, és a 200mgsezimeprevirt kapó, HCV fertőzött betegeknél 41 óra volt. ly

L é

inearitás/nem-linearitás d A plazma Cmax és plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) a napoenta egyszer 75mgés 200mgközötti többszöri dózisok adása után a dózissal arányosnál nagyogbb mértékben növekedett, és az ismételt adagolást követően akkumuláció alakult ki. A dinamikus engyensúlyi állapot napi egyszeri adagolás mellett 7 nap után került elérésre. e

Speciális populációk ta Idősek (65éves kor felett) a A szimeprevir 65évnél idősebb betegeknél történő haszználatára vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A populációs farmakokinetikoai analízis alapján az életkornak (18-73év) (n=21, 65éves kor felett) a szimeprevirrel kez ehlt, HCV-fertőzött betegeknél nem volt klinikailag jelentős hatása a szimeprevir farmakokinetikaájára. Idős betegeknél a szimeprevir adagjának módosítása nem szükséges (lásd 4.2pont)b.

Vesekárosodás m A szimeprevir renalis eliminációjal oelhanyagolható. Ezért nem várható, hogy a vesekárosodás klinikailag jelentős hatással legyaen a szimeprevir-expozícióra.

Normális veseműködésűo egészséges alanyokhoz viszonyítva (az étrend módosítása vesebetegségben -Mo dfification of Diet in Renal Disease [MDRD], eGFR képlet alkalmazásával klasszifikálva, eGFRr ≥80ml/perc) a szimeprevir átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú AUC-je a súlyos vesekárosoedásban szenvedő alanyoknál (eGFR 30ml/perc alatt1,62-szormagasabb volt (90%-os konfidzencia intervallum:0,73-3,6). Mivel a súlyos vesekárosodásban szenvedő, HCV-

f s

ertőzött byetegeknél az expozíció megnövekedett lehet, óvatosság ajánlott a szimeprevir rendelésekor ezeknélg a betegeknél (lásd 4.2pont).

M ó

iyvel a szimeprevir nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, ezért nem valószínű, hogy a dialízis gjelentős mértékben eltávolítaná.

A Kérjük, a vesekárosodásban szenvedő betegeknél való alkalmazásra vonatkozóan olvassa el a szimeprevirrel kombináltan használt gyógyszerek alkalmazási előírását.

Májkárosodás A szimeprevir elsősorban a májban metabolizálódik. A szimeprevir plazma-expozíciója HCV-fertőzött betegeknél megközelítőleg 2 -3-szor magasabb volt, mint amit egészséges alanyoknál észleltek.

Normális májműködésű egészséges alanyokhoz viszonyítva a szimeprevir átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú AUC-je 2,4-szer magasabb volt a HCV-vel nem fertőzött, közepes fokú májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh B) alanyoknál, és 5,2-szer magasabb volt a HCV-vel nem fertőzött, súlyosan májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh C) alanyoknál.

Az enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a szimeprevir adagjának módosítására. A szimeprevir biztonságosságát és hatásosságát HCV-vel fertőzött, közepes fokú vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh B vagy C) nem állapították meg.Az OLYSIO nem javasolt közepes fokú vagy súlyos májkárosodásban (Child-PughB vagy C)szenvedő betegek esetén(lásd 4.2és 4.4pont). t

n

K ű

érjük, a májkárosodásban szenvedő betegeknél való alkalmazásra vonatkozóan olvassa el a z szimeprevirrel kombináltan használt gyógyszerek alkalmazási előírását. s

N g

emek e A nemi hovatartozás miatt nem szükségesdózismódosítás. A populációs farmakokinetikai manalízis alapján a nemi hovatartozásnak a peginterferon alfával és ribavirinnel kombináltszimepr evirrel kezelt, HCV-fertőzött betegeknél nem volt klinikailag jelentős hatása a szimeprevir farmakokeinetikájára.

Testsúly é A testsúly vagy a testtömeg-index alapján a dózis módosítása nem szükséges.d A populációs farmakokinetikai analízis alapján ezeknek a jellemzőknek a peginterferon aelfával és ribavirinnel kombináltszimeprevirrel kezelt, HCV-fertőzött betegeknél nem volt klingikailag jelentős hatása a szimeprevir farmakokinetikájára. n

e

R i

assz l A szimeprevir-expozíciójára vonatkozó populációs farmakotkainetikai becslések hasonlóak voltak a peginterferon alfával és ribavirinnel kombináltszimeprevairrel kezelt kaukázusi és a fekete bőrű/afro-amerikai HCV-fertőzött betegeknél. z

E o

gy Kínában és Dél-Koreában végzett fázisIII vhizsgálatban a szimeprevir átlagos plazma-expozíciója az ázsiai, HCV-fertőzött betegeknél 2,1-szer amagasabb volt, mint a nem ázsiai betegeknél a globális vizsgálatokból összesített fázisIII vizsgálabti populációban.

A rassz miatt nem szükséges dózismómdosítás.

HIV-1társfertőzésben szenvedőa betegek A szimeprevir farmakokinertigkai paraméterei a HIV-1 társfertőzésben szenvedő, vagy abban nem szenvedő 1-es genotípusoú HCV fertőzött betegek között hasonló volt.

f

Gyermekek r A szimeprevir faremakokinetikáját 18évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem vizsgálták.

z

5 s

.3 A pyreklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

R g

ágcósálóknál a szimeprevir toxikus hatásokat okozott a májban, hasnyálmirigyben és a gaysztrointesztinális rendszerben. Az állatoknál való adagolás hasonló (kutyák) vagy alacsonyabb g(patkányok) expozíciókat eredményezett mint amit embereknél figyeltek meg az ajánlott, naponta egyszer 150mg-os adag mellett. Kutyáknál a szimeprevir reverzibilis multifocalis hepatocellularis A necrosissal járt, ami az ALT, AST, alkalikus foszfatáz és/vagy bilirubin szintjének emelkedésével társult. Ezt a hatást az embereknél javasolt napi egyszeri 150mg-os adagnál magasabb szisztémás expozíciók (11-szeres) mellett figyelték meg.

A szimeprevir in vitronagyon enyhe szemirritációt okozott. In vitroa szimeprevir egy, a BALB/c 3T3 fibroblastokon UV-A expozíció után jelentkező, protein-pótlás hiányában és jelenlétében is fototoxikus válaszreakciót indukált. A szimeprevir nem irritálta a nyulak bőrét, és nem valószínű, hogy bőrirritációt okozna.

Állatkísérletekben a szimeprevirnek nem volt a vitális funkciókra (cardialis, légzőrendszeri és központi idegrendszeri) gyakorolt mellékhatása.

Karcinogenitás és mutagenitás In vitroés in vivokísérletsorozatokban a szimeprevir nem bizonyult genotoxikusnak. A szimeprevirrel karcinogenitási vizsgálatokat nem folytattak.

Reprodukciós toxicitás A patkányokkal végzett vizsgálatok egyetlen vizsgált dózisban sem találtak sem a fertilitásra, sem az t

e n

mbrio-foetalis fejlődésre vagy a pre-és posztnatális fejlődésre gyakorolt jelentős eltérést (ami ű patkányoknál az embereknél a javasolt napi egyszeri 150mg-os dózis mellett kialakult szisztémás z expozícióhoz hasonló vagy alacsonyabb expozíciónak felel meg). Szám fölötti bordákat és késleltetestt csontosodást jelentettek egereknél az embereknél javasolt, naponta egyszer 150mgadag mellett g kialakult expozíciónál 4-szer magasabb expozícióknál. e

V m

emhes patkányoknál a placenta, a magzati máj és a magzat szimeprevir-koncentrációja alacsonyabb volt, mint amit a vérben észleltek. Amikor szoptató patkányoknak adták, akkor valószíenűleg a szimeprevir anyatejbe történő kiválasztódása miatt a szimeprevirt kimutatták a szopltyatott patkányok plazmájában. é

A környezeti ártalmak értékelése (ERA) e A szimeprevir PBT (perzisztáló, bioakkumulatív és toxikus) anyagként kgerült besorolásra (lásd 6.6pont). n

e

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK ta

6 a

.1 Segédanyagok felsorolása z

K o

apszula tartalom h Nátrium-lauril-szulfát a Magnézium-sztearát b Vízmentes, kolloid, szilicium-dioxid, Kroszkarmellóz-nátrium m Laktóz-monohidrát lo

a

Kapszula héj rg Zselatin o Titán-dioxid (E171) f

Fekete jelölőfestéek Sellak (E904) z

F s

ekete vasy-oxid (E172)

6 g

.2 óInkompatibilitások

Ny

gem értelmezhető.

A 6.3 Felhasználhatósági időtartam

3év

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

7kapszulát tartalmazó, nem átlátszó, polivinilklorid/polietilén/polyvinilidénklorid (PVC/PE/PVDC) alumínium, átnyomható buborékcsomagolás szalagfólia.

7vagy 28kapszulát tartalmazó kiszerelés. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 Különleges tárolási előírások t

n

E ű

z a gyógyszer veszélyt jelenthet a környezetre (lásd 5.3pont). Bármilyen fel nem használt gyógyszerz, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtasni.

g

7 e

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA m

Janssen-Cilag International NV e Turnhoutseweg 30 ly B-2340 Beerse é Belgium d

e

g

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I n

e

E i

U/1/14/924/001 (7kapszula) l EU/1/14/924/002 (28kapszula) ta

a

9 z

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉoLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA h

A a

forgalomba hozatali engedély első kiadábsának dátuma:2014. május 14.

m

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉloSÉNEK DÁTUMA

a

fo

A

gyógyszerről részrletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

z

s

y

g

ó

y

g

A