Omjjara 100 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Omjjara 100 mg filmtabletta Omjjara 150 mg filmtabletta Omjjara 200 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Omjjara 100 mg filmtabletta 100 mg momelotinibet tartalmaz filmtablettánként (momelotinib-dihidroklorid-monohidrát formájában). Ismert hatású segédanyag 50,8 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. Omjjara 150 mg filmtabletta 150 mg momelotinibet tartalmaz filmtablettánként (momelotinib-dihidroklorid-monohidrát formájában). Ismert hatású segédanyag 76,1 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. Omjjara 200 mg filmtabletta 200 mg momelotinibet tartalmaz filmtablettánként (momelotinib-dihidroklorid-monohidrát formájában). Ismert hatású segédanyag 101,5 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta. Omjjara 100 mg filmtabletta Barna színű, kerek, kb. 8,7 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán egy aláhúzott „M”, és a másik oldalán „100” mélynyomással. Omjjara 150 mg filmtabletta Barna színű, háromszög alakú, kb. 10,5 × 10,9 mm méretű tabletta, egyik oldalán egy aláhúzott „M”,

és a másik oldalán „150” mélynyomással. Omjjara 200 mg filmtabletta Barna színű, kapszula alakú, kb. 7,3 × 15,4 mm méretű tabletta, egyik oldalán egy aláhúzott „M”, és a másik oldalán „200” mélynyomással.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Omjjara olyan, közepesen súlyos vagy súlyos anaemiában szenvedő felnőttek, betegséggel összefüggő splenomegaliájának vagy tüneteiknek kezelésére javallott, akik primer myelofibrosisban, polycythaemia vera utáni myelofibrosisban vagy esszenciális thrombocythaemia utáni myelofibrosisban szenvednek és korábban még nem kaptak Janus-asszociált kináz (JAK) -gátlót, vagy akiket korábban ruxolitinibbel kezeltek.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Adagolás Az Omjjara-t nem szabad más JAK-gátlóval együtt alkalmazni. Az ajánlott dózis naponta egyszer 200 mg. A teljes vérképet és a májfunkciót ellenőrizni kell a kezelés megkezdése előtt, a kezelés során rendszeresen, és amikor klinikailag indokolt (lásd 4.4 pont). Dózismódosítás Haematológiai, illetve nem haematológiai toxicitások esetén mérlegelni kell a dózis módosítását (1. táblázat).

1. táblázat: Mellékhatások miatti dózismódosítás

Haematológiai toxicitások

Thrombocytopenia

a

Dózismódosítás

Kezdeti

Thrombocytaszám

thrombocytaszám

9 9 Csökkenteni kell az utolsó napi dózist 50 mg-mal. ≥ 100 × 10 /l 20 × 10 /l – 9 < 50 × 10 /l

9 Fel kell függeszteni a kezelést, amíg a < 20 × 10 /l 9 thrombocytaszám el nem éri az 50 × 10 /l értéket. Az Omjjara-kezelést az utolsó napi dózisnál b 50 mg-mal alacsonyabb dózissal kell újrakezdeni .

9 ≥ 50 × 10 /l – 9 Fel kell függeszteni a kezelést, amíg a < 20 × 10 /l 9 9 <100 × 10 /l thrombocytaszám el nem éri az 50 × 10 /l értéket. Az Omjjara-kezelést az utolsó napi dózisnál b 50 mg-mal alacsonyabb dózissal kell újrakezdeni . 9 9 Fel kell függeszteni a kezelést, amíg a < 50 × 10 /l < 20 × 10 /l thrombocytaszám a kiindulási értékre nem javul. Az Omjjara-kezelést az utolsó napi dózisnál b 50 mg-mal alacsonyabb dózissal kell újrakezdeni .

a

Neutropenia Dózismódosítás

9 ANC < 0,5 × 10 /l Fel kell függeszteni a kezelést, amíg az ANC ismét el 9 nem éri a 0,75 × 10 /l szintet. Az Omjjara-kezelést az utolsó napi dózisnál .b 50 mg-mal alacsonyabb dózissal kell újrakezdeni .

Nem haematológiai toxicitások

Hepatotoxicitás

a

Dózismódosítás

(egyéb nyilvánvaló ok hiányában)

GPT és/vagy GOT > 5 × ULN	Fel kell függeszteni a kezelést, a GOT és a
(vagy > 5 × kezdeti érték, ha a kezdeti	GPT ≤2 × ULN valamint az összbilirubin ≤1.5 × ULN
érték is kóros volt) és/vagy	javulásáig vagy a kiindulási értékek eléréséig
összbilirubin >2 × ULN	Az Omjjara-kezelést az utolsó napi dózisnál

b (vagy >2 × kezdeti érték, ha már a kezdeti 50 mg-mal alacsonyabb dózissal kell újrakezdeni . érték is kóros volt) Ha a GPT vagy a GOT emelkedése ismét eléri az >5 × ULN mértéket, az Omjjara-kezelést végleg le kell állítani.

a

Egyéb nem haematológiai toxicitás Dózismódosítás

c

1. vagy magasabb fokozatú A kezelést szüneteltetni kell, amíg a toxicitás

c

1. vagy magasabb fokozatú vérzés 1. fokozatúra (vagy a kiindulási szintre) nem csökken.

Az Omjjara-kezelést az utolsó napi dózisnál b 50 mg-mal alacsonyabb dózissal kell újrakezdeni . ANC = abszolút neutrofilszám; GPT = glutamát-piruvát-transzamináz (alanin-transzamináz); GOT = glutamát-oxálacetát-transzamináz (aszpartát-transzamináz); ULN = normál érték felső határa.

a A kezelés újra indítása vagy a dózis emelése a kezdő dózisig, a klinikai állapotnak megfelelően.

b A kezelés 100 mg-os dózissal is újrakezdhető, ha a beteg korábban is 100 mg-os dózist kapott.

c A mellékhatások súlyosságát a National Cancer Institute (amerikai Rákellenes Intézet) – Common Terminology Criteria for Adverse Events a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai – CTCAE -beosztása alapján határozták meg.

Az Omjjara-kezelést le kell állítani azoknál a betegeknél, aki nem tolerálják a naponta egyszeri 100 mg-os dózist. Az alkalmazás időtartama A kezelés addig folytatható, amíg a kezelőorvos értékelése szerint az előny-kockázat arány a beteg számára kedvező marad. Kimaradt dózis Ha egy Omjjara dózis kimaradt a betegnek csak az előírt dózist kell bevennie a következő napon. Nem szabad egyszerre két dózist bevenni a kimaradt dózis pótlására. Különleges betegcsoportok Idősek 65 éves és idősebb betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél (> 15 ml/perc) nincs szükség dózismódosításra. Az Omjjara-t nem vizsgálták végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél. Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.4 pont). Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh „C” osztály) szenvedő betegeknek az Omjjara ajánlott kezdődózisa naponta egyszer 150 mg (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az Omjjara biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az Omjjara filmtabletta kizárólag szájon át alkalmazható és étkezéssel egy időben vagy étkezéstől függetlenül egyaránt bevehető (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Fertőzések Omjjara-val kezelt betegeknél fertőzések, köztük súlyos és halálos kimenetelű bakteriális és vírusos fertőzések (idetartozik a COVID-19 is) fordultak elő (lásd 4.8 pont). Aktív fertőzésben szenvedő betegnél nem szabad elkezdeni az Omjjara-kezelést. Az orvosoknak az Omjjara-val kezelt betegeknél figyelniük kell a fertőzés jeleit és tüneteit (többek között, de nem kizárólagosan: láz, köhögés, hasmenés, hányás, hányinger, vizeletürítéskor jelentkező fájdalom), és azonnal megfelelő kezelést kell kezdeniük. Hepatitis B reaktiválódása Krónikus hepatitis B vírus- (HBV) fertőzésben szenvedő, JAK-gátlókat – köztük Omjjara-t – szedő

betegeknél a hepatitis B vírusterhelés (HBV-DNS titer) növekedéséről számoltak be, a GPT (glutamát-piruvát-transzamináz) vagy a GOT (glutamát-oxálacetát-transzamináz) emelkedésével vagy a nélkül. Az Omjjara vírusreplikációra gyakorolt hatása krónikus HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél nem ismert. Az Omjjara-val kezelt, krónikus HBV-fertőzésben szenvedő betegeket a HBV-re vonatkozó klinikai irányelvek szerint kell kezelni és monitorozni. Thrombocytopenia és neutropenia Omjjara-val kezelt betegeknél újonnan kialakuló, súlyos (3. vagy súlyosabb fokozatú) thrombocytopeniát és neutropeniát figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Az Omjjara-kezelés megkezdése előtt, a kezelés során rendszeresen, és amikor klinikailag indokolt teljes vérképet kell végeztetni, a kvalitatív vérképet is beleértve. A kezelés megszakítása vagy a dózis csökkentése is szükségessé válhat (lásd 4.2 pont). A májfunkció monitorozása Az Omjjara-kezelés megkezdése előtt, a kezelés során rendszeresen, valamint amikor klinikailag indokolt ellenőrizni kell a májfunkciót. Ha kezeléssel összefüggő GPT-, GOT- vagy bilirubinszint-emelkedés gyanúja merül fel, a kezelés megszakítása vagy a dózis csökkentése is szükségessé válhat (lásd 4.2 pont). Jelentős kardiológiai mellékhatások (MACE) Egy tofacitinibbel (egy másik JAK-inhibitor) végzett nagy, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban olyan 50 éves és idősebb, rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél, akiknél legalább egy további cardiovascularis rizikótényező állt fenn, TNF-gátlókkal összehasonlítva a tofacitinib-kezelés mellett nagyobb arányban figyeltek meg jelentős cardiovascularis eseményeket (MACE), mint például cardiovascularis halálozást, nem halálos kimenetelű myocardialis infarktust (MI) és nem halálos kimenetelű stroke-ot. Omjjara-kezelésben részesülő betegeknél jelentős kardiológiai mellékhatások előfordulását jelentették, azonban az ok-okozati összefüggés nem igazolt. Az Omjjara-kezelés megkezdése vagy folytatása előtt az egyes betegeknél mérlegelni kell a kezelés előnyeit és kockázatait, különösen a 65 éves és annál idősebb betegeknél, valamint azoknál, akik dohányoznak vagy korábban hosszú ideig dohányoztak illetve, akiknek az anamnézisében ateroscleroticus cardiovascularis betegség vagy egyéb cardiovascularis kockázati tényező szerepel. Thrombosis Egy tofacitinibbel (egy másik JAK-inhibitor) végzett nagy, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban olyan 50 éves és idősebb, rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél, akiknél legalább egy további cardiovascularis rizikótényező állt fenn, TNF-gátlókkal összehasonlítva a tofacitinib-kezelés mellett dózisfüggően nagyobb arányban figyeltek meg vénás thromboemboliás eseményeket (VTE) – mint például mélyvénás thrombosist (MVT) és pulmonalis emboliát (PE). Omjjara-kezelésben részesülő betegeknél MVT és PE előfordulását jelentették. Azonban az ok-okozati összefüggés nem igazolt. Klinikai vizsgálatokban az Omjjara-val kezelt myelofibrosisban szenvedő betegeknél a thromboemboliás események aránya hasonló volt, mint a kontrollkészítménnyel kezelt betegeknél. Az Omjjara-kezelés megkezdése vagy folytatása előtt az egyes betegeknél mérlegelni kell a kezelés előnyeit és kockázatait, különösen azoknál, akiknél cardiovascularis kockázati tényezők állnak fenn (lásd 4.4 pont, „Jelentős kardiológiai mellékhatások (MACE)”). A thrombosis tüneteit mutató betegeket haladéktalanul ki kell vizsgálni és megfelelő kezelésben kell részesíteni.

Második primer malignitások Egy tofacitinibbel (egy másik JAK-inhibitor) végzett nagy, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban olyan 50 éves és idősebb, rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél, akiknél legalább egy további cardiovascularis rizikótényező állt fenn, TNF-gátlókkal összehasonlítva a tofacitinib-kezelés mellett a malignitások, különösen a tüdőrák, a lymphoma és a nem melanoma típusú bőrrák (NMSC) magasabb arányát figyelték meg. A JAK-inhibitor kezelésben részesülő betegeknél, így az Omjjara-kezelésben részesülő betegeknél is lymphoma és egyéb malignitások előfordulását jelentették. Azonban az ok-okozati összefüggés nem igazolt. Kölcsönhatások Mivel az Omjjara növelheti bizonyos gyógyszerek (pl. az emlőrák-rezisztenciaprotein [BCRP] érzékeny szubsztrátjainak, mint a rozuvasztatin és a szulfaszalazin) plazmakoncentrációját. Együttes alkalmazás során a mellékhatások monitorozása szükséges. (lásd 4.5 pont). Erős citokróm P450 (CYP) 3A4-induktorral történő egyidejű alkalmazás csökkenheti az Omjjara expozíciót, emiatt ez a hatásosság csökkenésének egyik kockázata. Ezért az Omjjara és egy erős CYP3A4-induktor (például karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin vagy közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]; a felsorolás nem teljes) egyidejű alkalmazásakor a myelofibrosis klinikai jeleinek és tüneteinek további monitorozása javasolt (lásd 4.5 pont). Fogamzóképes korú nők Mivel nem egyértelmű, hogy az Omjjara csökkenti-e a hormonális fogamzásgátlók hatásosságát, a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlót alkalmazó nőknek barrier elvű fogamzásgátló módszert is alkalmazniuk kell a kezelés alatt, valamint az Omjjara utolsó dózisának bevétele után még legalább 1 hétig (lásd 4.5 és 4.6 pont). Ismert hatású segédanyagok Az Omjjara laktóz-monohidrátot tartalmaz. A ritkán előforduló örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyéb gyógyszerek hatása a momelotinibre A momelotinibet több CYP enzim (többek között a CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 és CYP1A2) és az aldehid-oxidáz metabolizálja; legnagyobb mértékben a CYP3A4. Erős CYP3A4-induktorok Ismételt dózisban alkalmazott rifampicin (naponta 600 mg 7 napon keresztül) a momelotinib Cmaxértékét 29,4%-kal, AUCinf-értékét pedig 46,1%-kal csökkentette, a rifampicin indukáló hatásának kimutatására adott egyszeri 200 mg momelotinib dózis és egyszeri 600 mg rifampicin dózis bevételéhez képest. Erős CYP3A4-induktorokkal történő egyidejű alkalmazása a momelotinib expozíció csökkenését okozhatja, emiatt ez a hatásosság csökkenésének egyik kockázata. Ezért az Omjjara és egy erős CYP3A4-induktor (például karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin vagy közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]; a felsorolás nem teljes) egyidejű alkalmazásakor a myelofibrosis klinikai jeleinek és tüneteinek további monitorozása javasolt.

A CYP3A4-indukció és az OATP1B1 és OATP1B3 szervesanion-transzporter peptidek gátlásának, mint kombinált hatásnak a kimutatására ismételt dózisban alkalmazott rifampicin (naponta 600 mg 7 napon keresztül) nem módosította a momelotinib Cmax-értékét, és 15,3%-kal csökkentette a momelotinib AUCinf-értékét az önmagában bevett (egyszeri 200 mg) momelotinib dózishoz képest. A momelotinib dózismódosítás nélkül adható rifampicinnel egyidejűleg. Transzporterek A momelotinib az OATP1B1 és OATP1B3 transzporterek szubsztrátja. A rifampicin egyszeri dózisával együtt alkalmazva, az OATP1B1/1B3 gátló hatása miatt mérsékelten nőtt a momelotinib expozíciój (a Cmax 40,4%-kal, az AUCinf pedig 57,1%-kal). Ezért OATP1B1/1B3-gátlóval (pl. a ciklosporinnal) történő egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság és a mellékhatások monitorozása javasolt. A momelotinib hatása más gyógyszerekre Transzporterek A momelotinib BCRP-gátló. Egyszeri 10 mg-os dózisban adott rozuvasztatin (BCRP-szubsztrát) és ismételt momelotinib dózisok (naponta egyszer 200 mg) együttes alkalmazásakor a rozuvasztatin Cmax-értéke a 3,2-szeresére az AUC-értéke pedig a 2,7-szeresére nőtt, ami növelheti a rozuvasztatin mellékhatásainak kockázatát. A rozuvasztatin Tmax és t1/2 értéke nem változott. A momelotinib növelheti egyéb érzékeny BCRP-szubsztrátok – köztük a szulfaszalazin – expozícióját. A momelotinib gátolhatja a P-gp-t a bélben, és növelheti a P-gp-szubsztrátok expozícióját. Ezért a momelotinib szűk terápiás indexű P-gp-szubsztráttal együttes alkalmazásakor elővigyázatosság javasolt. A momelotinib gátolhatja a szerveskation-transzporter 1-et (OCT1). A momelotinib aktív metabolitja, az M21 gátolhatja a multidrug és toxin kilökő transzporter 1-et (MATE1). A momelotinib és az M21 MATE2-K-re gyakorolt gátló hatását nem vizsgálták. Ezért körültekintően kell eljárni momelotinib és OCT1, a MATE1 és MATE2-K érzékeny szubsztrátok (pl. metformin) együttes alkalmazásakor. CYP450-szubsztrátok A momelotinib indukálhatja a CYP1A2 és a CYP2B6 enzimet, és gátolhatja a CYP2B6 enzimet. Ezért szűk terápiás indexű vagy érzékeny CYP1A2-szubsztrát gyógyszereket (pl. teofillin, tizanidin) vagy CYP2B6-szubsztrát gyógyszereket (pl. ciklofoszfamid) elővigyázatosan kell alkalmazni a momelotinibbel együtt. Hormonális fogamzásgátlók Az ismételt dózisban alkalmazott momelotinib nem befolyásolta a midazolám, egy érzékeny CYP3A-szubsztrát expozícióját. Ugyanakkor a CYP3A4-en kívül a pregnán X-receptor (PXR) által szabályozott egyéb enzimek indukciójának kockázata nem zárható ki teljesen, ezért a momelotinibbel egyidejűleg alkalmazott szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlók hatásossága csökkenhet (lásd 4.4 és 5.2 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők / fogamzásgátlás A fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni, hogy az Omjjara szedése alatt nem szabad teherbe esniük. Jelenleg nem ismert, hogy az Omjjara csökkenti-e a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlók hatásosságát, ezért a szisztémás hatású hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek barrier-elvű kiegészítő fogamzásgátló módszert is alkalmazniuk kell a kezelés alatt, valamint

az utolsó Omjjara dózis után még legalább 1 hétig (lásd 4.4 és 4.5 pont). Terhesség A momelotinib terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok embrionális/magzati toxicitást igazoltak a javasolt dózishoz tartozó humán expozíciónál alacsony expozícióknál (lásd 5.3 pont). Hatásmechanizmusa alapján az Omjjara magzati károsodást okozhat. JAK-gátlóként az Omjjara embrionális/magzati mortalitást és teratogenitást okoz vemhes patkányokban és nyulakban a klinikailag releváns expozícióknál. Az Omjjara ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Ha az Omjjara-t terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a gyógyszer szedése során teherbe esik, a kezelést abba kell hagyni, és a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges veszélyekről. Szoptatás Nem ismert, hogy a momelotinib/metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A momelotinibet kimutatták a kezelt anyaállat által szoptatott patkánykölykökben, és az utódoknál a mellékhatások is jelentkeztek (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. Az Omjjara alkalmazása ellenjavallt szoptatás időszakában (lásd 4.3 pont). Termékenység Nem állnak rendelkezésre adatok a momelotinib férfiak, illetve nők termékenységére gyakorolt hatásáról. Állatokkal végzett vizsgálatokban a momelotinib károsította a hím és nőstény patkányok termékenységét (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A momelotinib kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket: szédülés és homályos látás léphet fel. Az Omjjara bevétele után szédülést vagy homályos látást tapasztaló betegeknek óvatosan kell eljárniuk, ha gépjárművet vezetnek vagy gépet kezelnek (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az Omjjara biztonságosságát három randomizált, aktív kontrollos, multicentrikus, myelofibrosisban szenvedő felnőtt betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban (MOMENTUM, SIMPLIFY-1 és SIMPLIFY-2) értékelték, az eredményt az alábbi (2. táblázat) mutatja be. A klinikai vizsgálatok randomizált kezelési időszakában a napi 200 mg Omjjara-val kezelt betegeknél (n = 448) a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: hasmenés (23%), thrombocytopenia (21%), hányinger (17%), fejfájás (13%), szédülés (13%), kimerültség (12%), asthenia (11%), hasi fájdalom (11%) és köhögés (10%). A leggyakoribb súlyos (≥ 3. fokozatú) mellékhatás a thrombocytopenia (12%) volt. Az Omjjara-kezelés leállításához vezető leggyakoribb mellékhatás a thrombocytopenia (2,5%) volt. A dóziscsökkentéshez és/vagy vagy a kezelés felfüggesztéséhez vezető leggyakoribb mellékhatás a thrombocytopenia (7%) volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A következő mellékhatásokat az Omjjara kezelést 24 hét medián időtartamig klinikai vizsgálatokban kapó 448 betegnél azonosították (lásd 5.1 pont). Az alábbi táblázatban a mellékhatások MedDRAszervrendszerenként és előfordulási gyakoriság szerint csoportosítva kerülnek felsorolásra. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerinti sorrendben szerepelnek. A gyakorisági kategóriák meghatározása:

Nagyon gyakori: ≥1/10 Gyakori: ≥1/100 – <1/10 Nem gyakori: ≥1/1000 – <1/100 Ritka: ≥1/10 000 – <1/1000

2. táblázat: Myelofibrosisos felnőttek bevonásával végzett 3. fázisú vizsgálatokban jelentett

mellékhatások összefoglalása

Szervrendszer Mellékhatás Gyakorisági

kategória

Fertőző betegségek és Húgyúti fertőzés, felső légúti fertőzés, Gyakori parazitafertőzések pneumonia, nasopharyngitis, COVID-19, cystitis, bronchitis, ajakherpes, sinusitis, herpes zoster, cellulitis, légúti fertőzés, sepsis, alsó légúti fertőzés, oralis candidiasis, bőrfertőzés, gastroenteritis COVID-19 pneumonia Nem gyakori

a Vérképzőszervi és Thrombocytopenia Nagyon gyakori b nyirokrendszeri betegségek és Neutropenia Gyakori tünetek Anyagcsere- és táplálkozási B1-vitaminhiány Gyakori betegségek és tünetek Idegrendszeri betegségek és Szédülés, fejfájás Nagyon gyakori tünetek c Syncope, peripheriás neuropathia , Gyakori paraesthesia Szembetegségek és szemészeti Homályos látás Gyakori tünetek A fül és az egyensúly-érzékelő Forgó szédülés Gyakori szerv betegségei és tünetei Érbetegségek és tünetek Hypotensio, haematoma, kipirulás Gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és Köhögés Nagyon gyakori mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek és Hasmenés, hasi fájdalom, hányinger Nagyon gyakori tünetek Hányás, székrekedés Gyakori d A bőr és a bőr alatti szövet Bőrkiütés Gyakori betegségei és tünetei A csont- és izomrendszer, Gyakori valamint a kötőszövet Arthralgia, végtagfájdalom betegségei és tünetei Általános tünetek, az Asthenia, kimerültség Nagyon gyakori alkalmazás helyén fellépő Gyakori Láz reakciók Laboratóriumi és egyéb Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz Gyakori vizsgálatok eredményei (GPT) -szint, emelkedett glutamát-oxálacetáttranszamináz (GOT) -szint Sérülés, mérgezés és a Contusio Gyakori beavatkozással kapcsolatos szövődmények

a A „Thrombocytopenia” magában foglalja a csökkent thrombocytaszámot.

b A „Neutropenia” magában foglalja a csökkent neutrofilszámot. c A „Peripheriás neuropathia” magában foglalja a peripheriás szenzoros neuropathiát, a peripheriás motoros neuropathiát, a peripheriás neuropathiát, a peripheriás szenzomotoros neuropathiát, a neuralgiát és a polyneuropathiát.

d A „bőrkiütés” magában foglalja a maculopapularis bőrkiütést, az erythemás bőrkiütést, a gyógyszer okozta bőrkiütést, a follicularis bőrkiütést, a macularis bőrkiütést és a pustularis bőrkiütést. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Fertőzések A három randomizált klinikai vizsgálatban a legyakoribb fertőzések a következők voltak: húgyúti fertőzés (6%), felső légúti fertőzés (4,9%), pneumonia (3,6%), nasopharyngitis (2,9%), COVID-19 (2,7%), cystitis (2,7%), bronchitis (2,5%) és ajakherpesz (2,5%). A fertőzések többsége enyhe vagy közepesen súlyos fokozatú volt; a leggyakrabban jelentett súlyos (≥ 3. fokozatú) fertőzések a következők voltak: pneumonia, sepsis, húgyúti fertőzés, cellulitis, COVID-19-pneumonia, COVID-19, herpes zoster, cystitis és bőrfertőzés. A kezelést fertőzés miatt abbahagyó betegek aránya 2% volt (9/448). Halálos kimenetelű fertőzés a betegek 2,2%-ánál (10/448) lépett fel (leggyakrabban COVID-19-et és COVID-19-pneumoniát jelentettek). Thrombocytopenia A három randomizált klinikai vizsgálatban az Omjjara-val kezelt betegek 21%-ánál (94/448) észleltek thrombocytopeniát; az Omjjara-val kezelt betegek 12%-ánál (54/448) lépett fel súlyos (legalább

1. fokozatú) thrombocytopenia. A kezelést thrombocytopenia miatt abbahagyó betegek aránya 2,5%

volt (11/448). Peripheriás neuropathia A három randomizált klinikai vizsgálatban az Omjjara-val kezelt betegek 8,7%-ánál (39/448) jelentkezett peripheriás neuropathia. Az esetek többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt, míg a 39 eset egyike súlyos volt (legalább 3. fokozatú). A kezelést peripheriás neuropathia miatt abbahagyó betegek aránya 0,7% volt (3/448). Emelkedett GPT/GOT A három randomizált klinikai vizsgálatban GPT vagy GOT bármilyen fokozatú emelkedése vagy az emelkedés bármilyen fokozatú súlyosbodása az Omjjara-val kezelt betegek 20%-ánál (88/448), illetve 20%-nál (90/448) jelentkezett; 3. illetve 4. fokozatú transzaminázemelkedés a betegek 1,1%-ánál (5/448), illetve 0,2%-ánál (1/448) lépett fel. Klinikai vizsgálatokban Omjjara-val kezelt, myelofibrosisban szenvedő betegeknél gyógyszer okozta reverzibilis májkárosodásról számoltak be. Bőrkiütés A forgalomba hozatalt követően kórházi kezelést igénylő bőrkiütéses eseteket (többek között toxicus epidermalis necrolysist [TEN]) jelentettek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Ha túladagolás gyanúja merül fel, a betegnél megfigyelés alatt kell tartani a mellékhatások jelei és tünetei tekintetében, és haladéktalanul megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni. További kezelését a klinikai gyakorlatnak megfelelően kell alkalmazni. A haemodialysis várhatóan nem fokozza a momelotinib eliminációját.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antineopláziás szerek, protein-kináz-gátlók. ATC kód: L01EJ04 Hatásmechanizmus A momelotinib és a humán keringésben lévő fő metabolitja (M21) a vad típusú Janus-asszociált V617F kináz 1 és 2 (JAK1/JAK2), valamint a mutáns JAK2 inhibitora. Ezek közvetítik számos olyan cytokin és növekedési faktor jelátvitelét, amelyek fontosak a haemopoesishez és az immunfunkcióhoz. A JAK1 és a JAK2 vonza és aktiválja a jelátvitelért és transzkripcióért felelős faktorokat STAT (signal transducer and activator of transcription), amelyek a gyulladást, a vérképzést és az immunszabályozást befolyásoló géntraszkripciót szabályozzák. A myelofibrosis egy myeloproliferatív daganat, amely konstitutív aktivációval és JAK-jelátvitel regulációs zavarral társul, ami hozzájárul a gyulladás fokozódásához és az 1-es típusú aktivin A receptor (ACVR1) hiperaktivációjához (az ACVR1 aktivin receptor-szerű kináz 2, ALK-2 néven is ismert). Ezenkívül a momelotinib és az M21 közvetlen ACVR1 gátlók, amely még jobban leszabályozza a máj hepcidin expresszióját, ami a vashasznosulás és a vörösvérsejtek termelődésének növekedését eredményezi. A momelotinib és az M21 további kinázokat, – például a JAK-családba tartozó többi enzimet, a κB-kinázt (IKK), az interleukin-1-receptor-asszociált kináz 1-et (IRAK1) és másokat – is gátolhat. Farmakodinámiás hatások A momelotinib myelofibrosisban szenvedő betegektől származó teljes vérében gátolja a citokinindukálta STAT3-foszforilációt és a hepcidint. A STAT3-foszforiláció maximális gátlása a momelotinib bevétele után 2 órával következett be, és a gátlás legalább 6 órán keresztül fennállt. A keringő hepcidin akut és tartós csökkenését figyelték meg a 24 hetes vizsgálat időtartama alatt, a vas és a haemoglobin szintjeinek emelkedésével a momelotinib adását követően, myelofibrosisban szenvedő betegeknél. Klinikai hatásosság és biztonságosság A momelotinib hatásosságát myelofibrosisban szenvedő betegek kezelésében, két randomizált,

1. fázisú vizsgálatban, a MOMENTUM és a SIMPLIFY-1 vizsgálatokban értékelték.

Myelofibrosisban szenvedő betegek, akiket korábban ruxolitinibbel kezeltek A MOMENTUM egy kettős vak, 2:1 arányban randomizált, aktív kontrollos, III. fázisú vizsgálat volt olyan 195 tüneteket mutató és anaemiás, myelofibrosisban szenvedő beteg bevonásával, akik korábban már kaptak JAK-gátlót. Minden beteg ruxolitinibet kapott, és a betegek 4,6%-a fedratinibet is kapott; a korábbi JAK-gátló kezelés ≥ 90 napig, vagy ≥ 28 napig tartott, ha a terápiát vörösvérsejt-transzfúzió szükségessége vagy 3. vagy 4. fokozatú trombocitopénia, anaemia vagy haematóma miatt meg kellett szakítani. A betegeket napi egyszer 200 mg Omjjara-val vagy napi kétszer 300 mg danazollal kezelték 24 hétig, amit nyílt elrendezésű Omjjara-kezelés követett. A két elsődleges hatásossági végpont a következő volt: azon betegek aránya, akiknél teljes tüneti pontszám (TTS) 50%-kal vagy nagyobb mértékben csökkent a kiinduláshoz képest a 24. hétig (a módosított Myelofibrosis tünetértékelő űrlap (MFSAF) 4.0-ás verziója alapján mérve), valamint azon betegek százalékos aránya akik transzfúzió függetlenné váltak (transfusion independent (TI)) a 24. hétre (azaz a 24. hét előtti 12 hétben nem

kapott infúziót, és minden mért haemoglobinértéke ≥ 8 g/dl volt). A fő másodlagos végpont a

1. héten a lép kiindulási térfogatához viszonyított ≥ 35%-os csökkenést elérő betegek százalékos

aránya volt. Az alkalmassági kritériumok szerint a betegek tüneteket mutattak MFSAF értékelés szerinti TSS ≥ 10 pont volt a szűréskor (az MFSAF szerinti TSS átlaga 27 volt a kiinduláskor), és anaemiában szenvedtek < 10 g/dl-nél alacsonyabb hemoglobin (Hgb) értékekkel. A naponta kitöltött MFSAF-naplóban az MF alapvető tüneteit rögzítették: éjszakai verejtékezés, hasi diszkomfort, fájdalom a bal borda alatt, kimerültség, korai jóllakottság, viszketés és csontfájdalom. A meg nem válaszolt pontokat kizárták a TSS számításából. Az MFSAF v4.0 minden egyes tünetét 0-tól (nincs tünet) 10-ig (lehető legrosszabb) terjedő skálán értékelték. A beválasztási követelmények közé tartozott még, hogy a betegnek lépmegnagyobbodása legyen a kiinduláskor, valamint a minimum 9 25 × 10 /l thrombocytaszám. A korábbi JAK-gátló terápia medián időtartama 99 hét volt. A résztvevők életkorának mediánja a vizsgálat kezdetén 71 év volt (tartomány: 38–86 év), 79%-uk 65 éves vagy idősebb volt, 31%-uk 75 éves vagy idősebb és 63%-uk férfi volt. A betegek 64%-ának volt primer myelofibrosisa, 19%-uknak post-PV myelofibrosisa, 17%-uknak pedig post-ET myelofibrosisa. A betegek 5%-ának közepes-1 kockázatú, 57%-ának közepes-2 kockázatú, 35%-ának pedig magas kockázatú volt a betegsége betegsége, a Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS, Dinamikus nemzetközi prognosztikai pontrendszer) szerint. A betegek 16%-ának volt súlyos 9 thrombocytopeniája (azaz 50 × 10 /l-nél alacsonyabb thrombocytaszám). A betegek 48%-ának volt súlyos az anaemiája (azaz a kezdeti Hgb-érték < 8 g/dl). A beválasztás előtti 8 hétben a betegek 79%-a kapott vörösvérsejt-transzfúziót Kiinduláskor az Omjjara-val kezelt betegek 13%-a, a danazollal kezelt betegeknek pedig 15%-a volt transzfúzió-független (azaz a kezelés előtti 12 hétben nem kapott infúziót, és minden mért haemoglobinértéke ≥ 8 g/dl volt). A kezdeti medián Hgb-érték 9 8,0 g/dl volt (tartomány: 3,8–10,7 g/dl), a medián thrombocytaszám pedig 96 × 10 /l volt 9 9 (tartomány: 24 × 10 /l – 733 × 10 /l). Kiinduláskor a tapintható, a bal bordaív alá érő lép hosszának 3 mediánja 11,0 cm volt; a lép térfogatának mediánja (MRI-vel vagy CT-vel mérve) 2105 cm volt 3 (tartomány: 609–9717 cm ). Az Omjjara-val kezelt beteg között szignifikánsan magasabb volt azon betegek aránya, akiknél a kiinduláshoz képest legalább 50%-kal csökkent a teljes tüneti pontszám (TTS) a 24. hétre (szuperioritás az elsődleges végpont szerint) és akiknél kiknél a kiinduláshoz képest ≥ 35%-kal csökkent a lép térfogata (szuperioritás a másodlagos végpont szerint) t(3. táblázat).

3. táblázat: A 24. hétig a tünetek csökkenését és a léptérfogat-csökkenést elérő betegek aránya

(MOMENTUM)

Omjjara Danazol

n = 130 n = 65

Legalább 50%-os TSS-csökkenést 32 (25%) 6 (9%) elérő betegek, n (%)

a Kezelési különbség (95%-os CI) 16% (6; 26) p-érték (szuperioritás) 0,0095 Legalább 35%-os léptérfogat- 29 (22%) 2 (3%) csökkenést elérő betegek, n (%)

a Kezelési különbség (95%-os CI) 18% (10; 27) p-érték (szuperioritás) 0,0011 TSS = teljes tünetpontszám; CI = konfidenciaintervallum. a Rétegzett Cochran-Mantel-Haenszel-próba alapján szuperioritás. Az Omjjara-val kezelt betegek magasabb százaléka (30%, 39/130) vált transzfúzió függetlenné (azaz a

1. hét előtti 12 hétben nem kapott infúziót, és minden mért haemoglobinértéke ≥ 8 g/dl volt), míg

danazolnál ez az arány 20% volt (13/65-ből) a 24. hétre.

Myelofibrosisban szenvedő betegek, akik nem kaptak korábban JAK-gátlót A SIMPLIFY-1 egy kettős vak, randomizált, aktív kontrollos vizsgálat volt, amit 432 olyan myelofibrosisban szenvedő beteg bevonásával végeztek, akik korábban még nem kaptak JAK-gátlót. Post-hoc elemzéseket közepesen súlyos vagy súlyos anaemiás betegek 181 fős alcsoportjában (Hgb < 10 g/dl) végeztek. Megadásra kerültek ezen alcsoport kiindulási jellemzői és hatásossági eredményei. A teljes populációban az elsődleges hatásossági végpont azon betegek százalékos aránya volt, akiknél a léptérfogat (35%-kal vagy nagyobb mértékben) csökkenént a 24. héten. A másodlagos végpontok a következők voltak: Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form (MPN-SAF, Myeloproliferatívdaganaz okozta tüneteket értékelő űrlap) összesített tünetpontszám TSS -szerinti javulást mutató betegek aránya a 24. héten (azaz: azon betegek aránya, akiknél teljes tüneti pontszám (TTS) legalább 50%-kal csökkent a kiinduláshoz képest a 24. hétig), valamint a

1. hétig a transzfúziótól való függetlenséget elérő betegek százalékos aránya (azaz a 24. hét előtti

12 hétben nem kapott infúziót, és minden mért haemoglobinértéke ≥ 8 g/dl volt). A bevonási kritériumok szerint a betegek TSS-válaszát a módosított MPN-SAF v2.0 napló segítségével mérték (az átlagos MPN-SAF TSS a kiinduláskor 19 volt). A meg nem válaszolt pontokat kizárták a TSS számításából. A beteg beválasztási követelmények közé tartozott még, a 9 lépmegnagyobbodás, valamint a minimum 25 × 10 /l thrombocytaszám a kiinduláskor. Az anaemiában szenvedők alcsoportjában a résztvevők életkorának mediánja a vizsgálat kezdetén 68 év volt (25–86 év), 67%-uk volt a 65 évnél idősebb, 19%-uk 75 éves vagy idősebb volt, 59%-uk férfi volt. A betegek 63%-ának primer myelofibrosisa, 13%-ának post-PV myelofibrosisa, 24%-ának pedig post-ET myelofibrosisa volt. A betegek 4%-ának közepes-1, 25%-ának közepes-2, 71%-ának pedig magas kockázatú volt a betegsége, az International Prognostic Scoring System (IPSS, Nemzetközi Prognosztikai Pontozási Rendszer) alapján. Ebben a vizsgálatban a betegek 42%-ának közepese súlyos vagy súlyos fokozatú volt az anaemiája (azaz a kezdeti Hgb-érték < 10 g/dl). A beválasztás előtti 8 hétben a betegek 55%-a kapott vörösvérsejt-transzfúziót. Kiinduláskor az Omjjara-val kezelt betegek 29%-a, a ruxolitinibbel kezelt betegeknek pedig 44%-a volt transzfúzió-független (azaz a kezelés előtti 12 hétben nem kapott infúziót, és minden mért haemoglobinértéke ≥ 8 g/dl volt). A kiindulási medián Hgb-érték 8,8 g/dl volt (6–10 g/dl), a 9 9 9 kiindulási medián thrombocytaszám pedig 193 × 10 /l volt (54 × 10 /l – 2865 × 10 /l). Kiinduláskor a bal bordaív alatt tapintható léphossz mediánja 12,0 cm volt; a lép térfogatának mediánja (MRI-vel 3 3 vagy CT-vel mérve) 1843 cm volt (352–9022 cm ). A teljes populáció kezdeti jellemzői hasonlóak voltak, mint az anaemiás betegek alcsoportjában, kivéve az anaemia súlyosságát és a transzfúzióigényt. A betegeket napi egyszer 200 mg Omjjara-val vagy naponta kétszer a ruxolitinib módosított dózisával kezelték 24 hétig, amit nyílt elrendezésű Omjjara-kezelés követett a ruxolitinib csökkentése nélkül. A SIMPLIFY-1 vizsgálatban az Omjjara hatásossága a léptérfogat-válaszok post hoc elemzésa alapján (35%-os vagy nagyobb mértékű csökkenés) az anaemiás alcsoportban (Hgb-értékek < 10 g/dl) (4. táblázat). A teljes populációban azon betegek százalékos aránya, akiknél a 24. héten a léptérfogat a kiindulási értékhez képest 35%-kal vagy nagyobb mértékben csökkent (non-inferioritás, elsődleges hatásossági végpont) 27% volt az Omjjara-val és 29% a ruxolitinibbel kezelt betegeknél (kezelési különbség 9%; 95%-os CI: 2; 16; p-érték = 0,014).

4. táblázat: A 24. hétig léptérfogat-csökkenést elérő betegek aránya az anaemiás alcsoportban

(SIMPLIFY-1)

Omjjara Ruxolitinib

n = 86 n = 95

Azon betegek száma (%), akiknél a 27(31%) 31 (33%) léptérfogat 35%-kal vagy nagyobb (22; 42) (23,43) mértékben csökkent n (%) (95%-os CI) A teljes populációban az Omjjara-val kezelt betegek számszerűen alacsonyabb százaléka (28%) ért el a 24. hétre 50%-os vagy mértékű TSS-csökkenést, mint a ruxolitinibbel kezeltek (42%). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az Omjjara vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a myelofibrosis kezelése tekintetében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Per os alkalmazást követően a momelotinib gyorsan felszívódik, a bevételt követően 3 órán belül éri el maximális plazmakoncentrációt (Cmax), plazmaexpozíciója a dózisarányosnál alacsonyabb mértékben növekszik, különösen a 300 mg feletti dózisoknál. Egy myelofibrosisos betegek bevonnásával végzett klinikai vizsgálatban, a napi egyszer 200 mg-os dózissal elért dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos momelotinib Cmax (% CV) 479 ng/ml (61%), az AUCtau pedig 3288 ng×h/ml (60%). Egészséges önkénteseknél, alacsony és magas zsírtartalmú étkezés után a momelotinib Cmax-értéke 38% és 28%-kal, az AUC-értéke pedig 16% illetve 28%-kal volt magasabb, az éhomi körülményekhez viszonyítva. Ezeknek az expozícióban bekövetkezett változásoknak nem volt klinikai jelentősége. Eloszlás Emberben a momelotinib fehérjekötődése kb. 91%. Populációs farmakokinetikai adatok alapján a momelotinib átlagos látszólagos eloszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban 984 liter volt a napi egyszer 200 mg momelotinibbel kezelt myelofibrosisos betegeknél, ami kiterjedt szöveti eloszlásra utal. Biotranszformáció In vitro vizsgálatok alapján a momelotinib elsősorban a CYP-enzimeken keresztül metabolizálódik, a következő sorrendben: CYP3A4 (36%), CYP2C8 (19%), CYP2C19 (19%), CYP2C9 (17%) és CYP1A2 (9%). Az M21 egy aktív humán metabolit, amelynek farmakológiai aktivitása az anyavegyület aktivitásának körülbelül 40%-a. Az M21 a CYP enzimeken történő biotranszformációt követően az aldehidoxidázon keresztüli metabolizmussal keletkezik. Az M21/momelotinib AUC-ra vonatkoztatott átlagos aránya 1,4 és 2,1 között van. Elimináció 200 mg momelotinib per os bevételét követően a momelotinib átlagos terminális felezési ideje (t½) kb. 4–8 óra volt; az M21 metabolit felezési ideje hasonló volt. Egy klinikai vizsgálat alapján, myelofibrosisos betegekben a momelotinib látszólagos teljes clearance-e (CL/F) 103 l/h volt.

14 A momelotinib főként metabolizmus útján eliminálódik, majd a széklettel ürül. A [ C] izotóppal jelölt momelotinib egyszeri orális dózisát követően egészséges férfi alanyoknál a radioaktivitás 69%-a a széklettel (a dózis 13%-a változatlan formájú momelotinibként), 28%-a pedig a vizelettel (a dózis < 1%-a változatlan formájú momelotinibként) ürült. A gyógyszerkölcsönhatási potenciál in vitro értékelése (lásd még 4.5 pont) A momelotinib hatása más gyógyszerekre A momelotinib hatása az UDP-glükuronil-transzferázra (UGT) Klinikailag releváns koncentrációkban a momelotinib az UGT1A1 és az UGT1A9 gátló, de ennek a klinikai jelentősége nem ismert. A momelotinib és fő keringő metabolitja klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja a többi izoformát (UGT1A3/4/6 és 2B7). A momelotinib hatása a CYP450 enzimekre Klinikailag releváns koncentrációban sem a momelotinib, sem a fő keringő metabolitja, az M21 nem jelent a CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 és CYP2D6 enzimek gátlására kockázatot. A momelotinib hatása gyógyszertranszporterekre In vitro adatok arra utalnak, hogy klinikailag releváns koncentrációkban a momelotinib gátolja az OCT1-et, aktív metabolitja (M21) pedig gátolja a MATE1-et. Sem a momelotinibet, sem az M21-et nem vizsgálták a MATE2-K gátlása szempontjából. In vitro adatok arra utalnak, hogy klinikailag releváns koncentrációkban sem a momelotinib, sem fő metabolitja, az M21 nem gátolja a következő transzportereket: szervesanion-transzporter 1 és 3 (OAT1, OAT3) és OCT2. A momelotinib hatása a hormonális fogamzásgátlókra A momelotinib többszöri dózisa nem befolyásolta a midazolám, egy érzékeny CYP3A-szubsztrát expozícióját. Ugyanakkor nem zárható ki teljesen a CYP3A4-en kívül a pregnán X receptor (PXR) által szabályozott egyéb enzimek indukálásának a kockázata, ezért a momelotinibbel egyidejűleg alkalmazott szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlók hatásossága csökkenhet (lásd 4.4 és 4.5 pont). Különleges betegcsoportok Életkor, testtömeg, nem és rassz Egészséges alanyok expozíciós (AUC) adatai alapján a nemi és a rasszbeli (fehér vs. ázsiai) hovatartozásnak nincs klinikailag releváns hatása a momelotinib farmakokinetikájára. A betegek populációs farmakokinetikai elemzésének feltáró jellegű eredményei szerint az életkornak, a testtömegnek, illetve a nemi hovatartozásnak nem volt kimutatható hatása a momelotinib farmakokinetikájára. Májkárosodás a momelotinib AUC-értéke 8%-kal illetve 97%-kal nőtt közepesen súlyos (Child-Pugh „B” besorolású) és súlyos (Child-Pugh „C” besorolású) májkárosodásban szenvedő betegekben a normál májfunkciójú alanyokhoz viszonyítva (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Karcinogenitás/mutagenitás Egerekben és patkányokban a momelotinib nem volt karcinogén a napi egyszer 200 mg-os klinikai expozíciós szint 12-, illetve 17-szereséig terjedő expozíció mellett, a momelotinib és fő humán metabolitja, az M21 (amely csupán minimális mértékben termelődik egerekben, patkányokban és nyulakban) AUC-értékeinek kombinált adatai alapján.

A Momelotinib nem volt sem mutagén, sem genotoxikus egy sor in vitro és in vivo génmutációs és kromoszóma-rendellenességi vizsgálatban. Reproduktív toxicitás Termékenység Termékenységi vizsgálatokban szájon át adtak momelotinibet hím és nőstény patkányoknak. Hímekben a momelotinib csökkentette a spermiumok koncentrációját és motilitását, valamint csökkentette a herék és az ondóhólyagok tömegét 25 mg/ttkg/nap, illetve ennél magasabb dózisoknál (ez a javasolt napi egyszer 200 mg-os klinikai dózishoz képest 13-szoros expozíciót jelent a momelotinib és az M21 összesített AUC-értékeinek alapján), és ez csökkent termékenységet okozott 68 mg/ttkg/nap dózisnál. A nőstényeknél csökkent petefészek-funkciót figyeltek meg 68 mg/ttkg/nap dózisnál, továbbá a vemhességek számának csökkenését, a beágyazódás előtti és utáni fokozott veszteséget, valamint a legtöbb állatnál 25 és 68 mg/ttkg/nap dózisnál az alom teljes elvesztését. Hím és nőstény patkányoknál 5 mg/ttkg/nap dózis volt az a szint, amelynél nem észleltek mellékhatást; ez az expozíció kb. a 3-szorosa a javasolt napi egyszer 200 mg klinikai dózishoz tartozó expozíciónak (a momelotinib és az M21 összesített AUC-értékei alapján). Terhesség Állatokkal végzett reprodukciós vizsgálatokban vemhes patkányoknak adtak momelotinibet szájon át az organogenezis időszakában; a 12 mg/ttkg/nap dózis maternális toxicitást okozott, valamint magzatvesztéshez, a magzatoknál visceralis malformatiókhoz és csökkent testtömeghez vezetett; 6 és 12 mg/ttkg/nap dózisnál csontrendszeri rendellenességet észleltek (ez az expozíció kb. a 3,5-szerese a javasolt napi egyszer 200 mg klinikai dózishoz tartozó expozíciónak a momelotinib és az M21 összesített AUC-értékei alapján). Nem észleltek fejlődési rendellenességet 2 mg/ttkg/nap dózisnál, amely expozíció a javasolt napi egyszer 200 mg klinikai dózissal egyenértékű (a momelotinib és az M21 összesített AUC-értékei alapján). Vemhes nyulaknál a momelotinib szájon át történő alkalmazása az organogenezis időszakában 60 mg/ttkg/nap dózisban súlyos maternális toxicitást és igazolt embrionális/magzati toxicitást okozott (csökkent magzati testtömeg, késleltetett csontcsontosodás és vetélés), ez az expozíció alacsonyabb volt, mint a javasolt napi egyszer 200 mg-os klinikai dózisnak megfelelő expozíció (a momelotinib és az M21 összesített AUC-értékei alapján). Egy pre- és post-natalis fejlődési vizsgálatban momelotinibet adtak patkányoknak szájon át a vemhességtől a laktáció végéig. 6 és 12 mg/ttkg/nap dózisnál maternális toxicitást, embrioletalitást és csökkent születési testtömeget észleltek. Az utódok túlélése jelentősen csökkent, amikor az anyaállat 12 mg/ttkg/nap dózist kapott az elléstől a laktáció 4. napjáig, ami a javasolt klinikai dózisnak megfelelő expozícióhoz hasonló vagy annál alacsonyabb (a momelotinib és az M21 összesített AUC-értékei alapján), és ezt a tejen keresztüli momelotinib-expozíció közvetlen hatásának minősítették.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag mikrokristályos cellulóz laktóz-monohidrát karboximetilkeményítő-nátrium („A” típusú) magnézium-sztearát

vízmentes kolloid szilícium-dioxid propil-gallát Tablettabevonat polivinil-alkohol makrogolok titán-dioxid (E171) talkum sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében az eredetitartályban tárolandó. A nedvességmegkötő betétet ne távolítsa el a csomagolásból. A nedvességmegkötő betétet ne nyelje le. Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Indukciós forrasztású alumínium fóliával és polipropilén gyermekbiztos kupakkal lezárt, fehér, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály kartondobozban. A tartály 30 filmtablettát, egy szilikagél nedvességmegkötő betétet és egy poliészter tekercset tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Omjjara 100 mg filmtabletta EU/1/23/1782/001 Omjjara 150 mg filmtableta EU/1/23/1782/002 Omjjara 200 mg filmtableta EU/1/23/1782/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. január 25.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.