Omvoh 100 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Omvoh 300 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

300 mg mirikizumabot tartalmaz 15 ml oldatban (20 mg/ml) injekciós üvegenként. Hígítás után (lásd 6.6 pont) a végső koncentráció körülbelül 1,1 mg/ml és körülbelül 4,6 mg/ml között alakul a colitis ulcerosa kezelése esetén, illetve körülbelül 3,6 mg/ml és körülbelül 9 mg/ml között a Crohn-betegség kezelése esetén. A mirikizumab egy humanizált monoklonális antitest, amelyet rekombináns DNS-technológiával állítanak elő kínaihörcsög-petefészek- (Chinese Hamster Ovary, CHO) sejtekben. Ismert hatású segédanyag Körülbelül 18 mg nátriumot tartalmaz 15 ml oldatban injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum) A koncentrátum tiszta és színtelen vagy halványsárga oldat, pH-ja körülbelül 5,5 és ozmolaritása körülbelül 300 mOsm/l.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Colitis ulcerosa Az Omvoh közepesen súlyos vagy súlyos aktív colitis ulcerosa kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akiknél nem alakult ki megfelelő terápiás válasz, akiknél megszűnt a terápiás válasz vagy akik intoleránsak voltak vagy a hagyományos terápiára, vagy egy biológiai kezelésre. Crohn-betegség Az Omvoh közepesen súlyos vagy súlyos aktív Crohn-betegség kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akiknél nem alakult ki megfelelő terápiás válasz, akiknél megszűnt a terápiás válasz vagy akik intoleránsak voltak vagy a hagyományos terápiára, vagy egy biológiai kezelésre.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Ez a gyógyszer a colitis ulcerosa vagy a Crohn-betegség diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvos irányítása és felügyelete mellett alkalmazható. Az Omvoh 300 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény csak indukciós dózisként alkalmazható. Adagolás Colitis ulcerosa A mirikizumab ajánlott adagolási rendje 2 szakaszból áll. Indukciós dózis Az indukciós dózis 300 mg, intravénás infúzióban, legalább 30 percen át beadva, a 0., 4. és a

1. héten.

Fenntartó dózis Az indukciós adagolás befejezése után a fenntartó dózis 4 hetente 200 mg, subcutan injekcióban beadva. A dózis két 100 mg-os előretöltött fecskendővel vagy két 100 mg-os előretöltött injekciós tollal, illetve egy 200 mg-os előretöltött fecskendővel vagy egy 200 mg-os előretöltött injekciós tollal adható be. A subcutan adagolási rend szerinti adagolásról lásd az Omvoh 100 mg és az Omvoh 200 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben, illetve az Omvoh 100 mg és az Omvoh 200 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban készítmények alkalmazási előírásának 4.2 pontját. A betegeket a 12 hetes indukciós adagolás végén meg kell vizsgálni, és a megfelelő terápiás válasz esetén át kell állítani a fenntartó adagolásra. Azoknál a betegeknél, akiknél az indukciós adagolás

1. hetére nem érnek el megfelelő terápiás előnyt, folytatni lehet a kezelést a 300 mg mirikizumab

intravénás infúzióval a 12., 16. és 20. héten (kiterjesztett indukciós terápia). Amennyiben a kiegészítő intravénás kezeléssel terápiás előny érhető el, a betegek a 24. héten elkezdhetik a mirikizumab 4 hetenkénti, subcutan, fenntartó adagolását (200 mg). Abba kell hagyni a mirikizumab-kezelést azoknál a betegeknél, akiknél a kiterjesztett indukciós terápia nem jár terápiás előnnyel a kezelés 24. hetére. Azok a betegek, akiknél a fenntartó kezelés során megszűnik a terápiás válasz, 300 mg mirikizumabot kaphatnak intravénás infúzióban 4 hetente, összesen 3 dózist (reindukció). Amennyiben ezzel a kiegészítő intravénás kezeléssel klinikai előny érhető el, a betegek folytathatják a mirikizumab 4 hetenkénti, subcutan adagolását. Az ismételt reindukciós terápia hatásosságát és biztonságosságát nem értékelték. Crohn-betegség A mirikizumab ajánlott adagolási rendje 2 szakaszból áll. Indukciós dózis Az indukciós dózis 900 mg (3 db, egyenként 300 mg-os injekciós üveg) intravénás infúzióban, legalább 90 percen át beadva, a 0., 4. és a 8. héten. Fenntartó dózis A fenntartó dózis az indukciós adagolás befejezése után 4 hetente 300 mg (vagyis egy 100 mg-os előretöltött fecskendő vagy előretöltött injekciós toll és egy 200 mg-os előretöltött fecskendő vagy előretöltött injekciós toll tartalma), subcutan injekcióban beadva. Az injekciók beadása tetszőleges sorrendben történhet.

A subcutan adagolási rend szerinti adagolásról lásd az Omvoh oldatos injekció előretöltött fecskendőben, illetve előretöltött injekciós tollban készítmények alkalmazási előírásának 4.2 pontját. Meg kell fontolni a kezelés leállítását azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés 24. hetére sem mutatkozik terápiás előny. Különleges betegcsoportok Idősek Nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). A 75 éves vagy annál idősebb betegek esetén korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Vese- vagy májkárosodás Nem végeztek vizsgálatokat a Omvoh-val ezeknél a betegcsoportoknál. Ezen betegségek esetében általában nem várható, hogy szignifikáns hatást gyakorolnak a monoklonális antitestek farmakokinetikájára, ezért dózismódosításra nincs szükség (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az Omvoh biztonságosságát és hatásosságát 2 éves vagy annál idősebb és 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az Omvoh-nak 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél a colitis ulcerosa vagy Crohn-betegség javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Az Omvoh 300 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény kizárólag intravénás alkalmazásra való. Minden injekciós üveg kizárólag egyszeri alkalmazásra való. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. A hígított oldat beadása

• Az intravénás alkalmazásra szolgáló (infúziós) szereléket az előkészített intravénás zsákhoz kell

csatlakoztatni, majd légmentesíteni kell a szereléket. o Colitis ulcerosa esetén az infúziót legalább 30 perc alatt kell beadni. o Crohn-betegség esetén az infúziót legalább 90 perc alatt kell beadni.

• Az infúzió beadásának a végén, a teljes dózis beadásának biztosítása érdekében az infúziós

szereléket át kell öblíteni 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldattal vagy 5%-os glükóz oldatos injekcióval. Az átöblítést az Omvoh beadásánál alkalmazott sebességgel megegyező sebességgel kell elvégezni. Az Omvoh oldat infúziós szerelékből történő kimosásához szükséges idő az infúzió legalább 30 perces (colitis ulcerosa), illetve 90 perces (Crohnbetegség) beadási idején felül értendő.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Klinikailag jelentős aktív fertőzések (pl. aktív tuberculosis).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

Túlérzékenységi reakciók A klinikai vizsgálatokban túlérzékenységi reakciókról számoltak be. Ezek többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt, a súlyos reakciók nem gyakoriak voltak (lásd 4.8 pont). Ha súlyos túlérzékenységi reakció, beleértve az anaphylaxiát, alakul ki, a mirikizumab-terápiát azonnal le kell állítani, és el kell kezdeni a megfelelő kezelést. Fertőzések A mirikizumab fokozhatja a súlyos fertőzés kockázatát (lásd 4.8 pont). A klinikailag jelentős aktív fertőzésben szenvedő betegeknél a fertőzés megszűnéséig vagy megfelelő kezeléséig nem szabad elkezdeni a mirikizumab-kezelést (lásd 4.3 pont). A krónikus fertőzésben szenvedő betegeknél, illetve azoknál, akiknek az anamnézisében visszatérő infekció szerepel, a mirikizumab-kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell a kezelés előnyeit és kockázatait. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy forduljanak orvoshoz, ha klinikailag jelentős akut vagy krónikus fertőzés jelei vagy tünetei jelentkeznek náluk. Ha súlyos fertőzés alakul ki, meg kell fontolni a mirikizumab-kezelés leállítását addig, amíg a fertőzés meg nem szűnik. A kezelés előtti tuberculosis-vizsgálat A kezelés megkezdése előtt meg kell vizsgálni a betegeket, hogy van-e tuberculosis- (tbc) fertőzésük. A mirikizumab-kezelésben részesülő betegeket a kezelés alatt és után az aktív tbc jelei és tünetei szempontjából monitorozni kell. A kezelés megkezdése előtt fontolóra kell venni a tbc-ellenes terápiát azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében látens vagy aktív tbc szerepel, és akiknél a megfelelő kezelés nem igazolható. Májenzimszintek emelkedése A klinikai vizsgálatok során a mirikizumabbal kezelt betegeknél gyógyszer által kiváltott májkárosodás esetei (beleértve egy esetet, amely megfelel a Hy’s-Law [Hyman J. Zimmerman szabály] kritériumainak) fordultak elő. A májenzim- és bilirubinszinteket a kezelés megkezdésekor és az indukció alatt (beleértve adott esetben a kiterjesztett indukciós periódust is) havonta kell ellenőrizni. Ezt követően a májenzim- és bilirubinszinteket a rutin betegellátási gyakorlatnak megfelelően (1–4 havonta), valamint a klinikailag indokolt esetekben kell ellenőrizni. Amennyiben a glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT [ALAT]) szint vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz- (GOT [ASAT]) szint emelkedése figyelhető meg, és felmerül a gyógyszer által kiváltott májkárosodás gyanúja, le kell állítani a mirikizumab-kezelést, amíg ezt a diagnózist ki nem zárják. Immunizáció A mirikizumab-kezelés megkezdése előtt fontolóra kell venni az összes szükséges védőoltás beadását az aktuális védőoltási irányelvnek megfelelően. Kerülni kell az élő kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazását a mirikizumabbal kezelt betegeknél. Nem állnak rendelkezésre adatok az élő kórokozót tartalmazó, illetve az élő kórokozót nem tartalmazó vakcinákra adott válaszreakciókra vonatkozóan.

Ismert hatású segédanyagok Nátrium Colitis ulcerosa A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 300 mg-os dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Ha a koncentrátum hígítása 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval történik, a hígításhoz használt nátrium-klorid-oldatban lévő nátrium mennyisége 177 mg (50 ml-es infúziós zsák esetén) és 885 mg (250 ml-es infúziós zsák esetén) között van, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 9–44%-ának felnőtteknél – ez a gyógyszer nártiumtartalmán felül értendő. Crohn-betegség Ez a gyógyszer körülbelül 54 mg nátriumot tartalmaz 900 mg-os dózisonként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2,7%-ának felnőtteknél. Ha a koncentrátum hígítása 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval történik, a hígításhoz használt nátrium-klorid-oldatban lévő nátrium mennyisége 195 mg (100 ml-es infúziós zsák esetén) és 726 mg (250 ml-es infúziós zsák esetén) között van, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 10–36%-ának felnőtteknél – ez a gyógyszer nártiumtartalmán felül értendő. Poliszorbát Ez a gyógyszer 0,5 mg/ml poliszorbát 80-at tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel 7,5 mgnak a colitis ulcerosa kezelésére szolgáló indukciós dózis esetében, illetve megfelel 22,5 mg-nak a Crohn-betegség kezelésére szolgáló indukciós dózis esetében. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A klinikai vizsgálatokban a kortikoszteroidok vagy az orális immunmodulánsok egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a mirikizumab biztonságosságát. A populációs farmakokinetikai adatok elemzése azt mutatta, hogy a mirikizumab clearance-ét nem befolyásolta az 5-ASA (5-aminoszalicilát) típusú hatóanyagok, a kortikoszteroidok vagy az orális immunmodulánsok (azatioprin, 6-merkaptopurin, tioguanin és metotrexát) egyidejű alkalmazása.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők Fogamzóképes nőknek a kezelés alatt, valamint a kezelés befejezését követően legalább 10 héten át hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Terhesség A mirikizumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a reprodukcióra kifejtett toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Elővigyázatosságból lehetőség szerint kerülni kell az Omvoh alkalmazását a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a mirikizumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A humán IgG-kről ismert, hogy a szülés utáni első néhány napban kiválasztódnak az anyatejbe, majd a koncentrációjuk röviddel

ezután alacsony szintre csökken; következésképpen a szoptatott csecsemőre vonatkozó kockázat nem zárható ki ebben a rövid időszakban. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel vagy a mirikizumab-kezelést szakítják meg/tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység A mirikizumab humán termékenységre gyakorolt hatását nem vizsgálták (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges

képességekre

Az Omvoh nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások a felső légúti fertőzések (9,8%, leggyakrabban nasopharyngitis), fejfájás (3,2%), bőrkiütés (1,3%), valamint az injekció beadási helyén kialakult reakciók (10,8%, fenntartó szakasz). A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatokból származó mellékhatások (1. táblázat) a MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő megállapodás alapján történt: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100–<1/10); nem gyakori (≥1/1000–<1/100); ritka (≥1/10 000–<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000).

1. táblázat: Mellékhatások

MedDRA szervrendszeri Gyakoriság Mellékhatás

kategória

a

Fertőző betegségek és	gyakori	felső légúti fertőzések
parazitafertőzések	nem gyakori	herpes zoster
Immunrendszeri betegségek és	nem gyakori	infúzióval összefüggő túlérzékenységi

tünetek reakciók A csont- és izomrendszer, valamint gyakori arthralgia a kötőszövet betegségei és tünetei Idegrendszeri betegségek és tünetek gyakori fejfájás b A bőr és a bőr alatti szövet gyakori bőrkiütés betegségei és tünetei c Általános tünetek, az alkalmazás nagyon gyakori az injekció beadási helyén kialakult reakciók helyén fellépő reakciók d nem gyakori az infúzió beadási helyén kialakult reakciók Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok nem gyakori emelkedett GPT-szint eredményei nem gyakori emelkedett GOT-szint a Beleértve: akut sinusitis, COVID-19, nasopharyngitis, oropharyngealis diszkomfortérzés, oropharyngealis fájdalom, pharyngitis, rhinitis, sinusitis, tonsillitis, felső légúti fertőzés és vírusos felső légúti fertőzés. b Beleértve: bőrkiütés, maculosus bőrkiütés, maculopapulosus bőrkiütés, papulosus bőrkiütés és viszkető bőrkiütés. c A mirikizumabbal végzett fenntartó kezelés során jelentették, ahol a mirikizumab-kezelést subcutan injekció formájában alkalmazták. d A mirikizumabbal végzett indukciós kezelés során jelentették, ahol a mirikizumab-kezelést intravénás infúzió formájában alkalmazták.

Kiválasztott mellékhatások leírása Infúzióval összefüggő túlérzékenységi reakciók (indukciós kezelés) A mirikizumabbal kezelt betegek 0,4%-ánál jelentettek infúzióval összefüggő túlérzékenységi reakciókat. Az összes infúzióval összefüggő túlérzékenységi reakciót nem súlyosnak jelentették. Az injekció beadási helyén kialakult reakciók (fenntartó kezelés) A mirikizumabbal kezelt betegek 10,8%-ánál jelentettek az injekció beadási helyén kialakult reakciókat. A leggyakoribb reakciók az injekció beadási helyén fellépő fájdalom, az injekció beadási helyén kialakult reakció és az injekció beadási helyén kialakult erythema voltak. Ezeket a tüneteket nem súlyosnak, enyhe és átmeneti jellegűnek jelentették. A fent leírt eredményeket az Omvoh eredeti gyógyszerformájával figyelték meg. Egy 60 egészséges alanynál végzett kettős vak, kétkarú, randomizált, egydózisú, párhuzamos elrendezésű vizsgálatban – amelyben az eredeti gyógyszerformájú 200 mg mirikizumabot (2 db 100 mg-os injekció előretöltött fecskendőben) a módosított gyógyszerformával hasonlították össze – 1 perccel az injekció beadása után statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb VAS-fájdalomértékeket jelentettek a módosított gyógyszerforma (12,6) esetén az eredeti gyógyszerformához (26,1) képest. Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT) és glutamát-oxálacetát-transzamináz- (GOT) szintek Az első 12 hétben a mirikizumabbal kezelt betegek 0,6%-ánál jelentettek emelkedett GPT-szintet. A mirikizumabbal kezelt betegek 0,4%-ánál jelentettek emelkedett GOT-szintet. Az összes mellékhatást enyhének vagy közepesen súlyos fokúnak és nem súlyosnak jelentették. A colitis ulcerosa és a Crohn-betegség klinikai fejlesztési programjának összes mirikizumab kezelési periódusában (beleértve a placebokontrollos és a nyílt elrendezésű indukciós és fenntartó periódusokat is) a mirikizumab-kezelésben részesülő betegeknél előfordult a GPT-szintnek a normálérték felső határának ≥3-szorosára (≥3× upper limit of normal, ULN) (2,3%), ≥5-szörösére (≥5×ULN) (0,7%), illetve ≥10-szeresére (≥10×ULN) (0,2%), valamint a GOT-szintnek a normálérték felső határának ≥3-szorosára (≥3×ULN) (2,2%), ≥5-szörösére (≥5×ULN) (0,8%), illetve ≥10-szeresére (≥10×ULN) (0,1%) való emelkedése (lásd 4.4 pont). Ezeket az enzimszintemelkedéseket az összbilirubinszint egyidejű emelkedésével és anélkül is megfigyelték. Immunogenitás A colitis ulcerosában végzett vizsgálatokban, 12 hónapos terápia mellett a mirikizumabbal kezelt betegek legfeljebb 23%-ánál alakultak ki gyógyszerellenes antitestek, amelyek többsége alacsony titerű volt, és amelyek a neutralizáló aktivitás szempontjából pozitívnak bizonyultak. A mirikizumabbal kezelt betegek körülbelül 2%-ánál a mért magasabb antitesttiterek a mirikizumab alacsonyabb szérumkoncentrációjával, valamint csökkent klinikai válasszal jártak együtt. A Crohn-betegségben végzett vizsgálatokban, 12 hónapos terápia mellett a mirikizumabbal kezelt betegek 12,7%-ánál alakultak ki gyógyszerellenes antitestek, amelyek többsége alacsony titerű volt, és amelyek a neutralizáló aktivitás szempontjából pozitívnak bizonyultak. A gyógyszerellenes antitesteknek nem volt kimutatható klinikailag jelentős hatása a mirikizumab farmakokinetikájára vagy hatásosságára. Sem a colitis ulcerosában végzett, sem a Crohn-betegségben végzett vizsgálatokban nem találtak összefüggést a mirikizumab-ellenes antitestek és a túlérzékenység vagy az injekcióval összefüggő események előfordulása között. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatokban legfeljebb 2400 mg intravénás és legfeljebb 500 mg subcutan mirikizumab-dózisokat alkalmaztak dóziskorlátozó toxicitás nélkül. Túladagolás esetén monitorozni kell a betegeket a mellékhatások jelei és tünetei tekintetében, valamint azonnal el kell kezdeni a megfelelő tüneti kezelést.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszánsok, interleukin-gátlók, ATC kód: L04AC24 Hatásmechanizmus A mirikizumab egy humanizált IgG4 monoklonális, interleukin-23- (IL-23) ellenes antitest, amely szelektíven kötődik a humán IL-23 citokin p19 alegységéhez, és gátolja annak interakcióját az IL-23-receptorral. Az IL-23 – egy szabályozó citokin – hatással van a T-sejt-altípusok (pl. Th17 sejtek és Tc17 sejtek) és a veleszületett immunválaszban részt vevő sejtek altípusainak – amelyek a gyulladásos effektor citokineket, többek között az IL-17A-t, az IL-17F-et és az IL-22-t termelik – differenciálódására, expanziójára és túlélésére. Embereknél kimutatták, hogy az IL-23 szelektív gátlása normalizálja ezeknek a citokineknek a termelését. Farmakodinámiás hatások A III. fázisú, colitis ulcerosában, illetve Crohn-betegségben végzett vizsgálatokban meghatározták a gyulladásos biomarkerek szintjét. Az indukciós kezelés alatt 4 hetente intravénásan alkalmazott mirikizumab szignifikánsan csökkentette a széklet-kalprotektin- és a C-reaktív-protein-szinteket a kezelés megkezdésétől a 12. hétig. Emellett a fenntartó kezelés alatt 4 hetente subcutan alkalmazott mirikizumab akár 52 héten át fenntartotta a szignifikánsan lecsökkentett széklet-kalprotektin- és a Creaktív-protein-szinteket. Klinikai hatásosság és biztonságosság Colitis ulcerosa A mirikizumab hatásosságát és biztonságosságát két randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatban értékelték közepesen súlyos vagy súlyos aktív colitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegeknél. A vizsgálatba bevont betegeknek legalább 3 hónapja igazolt colitis ulcerosa diagnózisa és közepesen súlyos vagy súlyos aktív betegsége (ami a meghatározás szerint 4– 9 módosított Mayo-pontszám, beleértve egy ≥2 Mayo endoszkópos alpontszámot is) volt. A betegeknél sikertelennek kellett lennie (ami a meghatározás szerint a megszűnt terápiás válasz, a nem megfelelő terápiás válasz vagy az intolerancia) a kortikoszteroidokkal vagy az immunmodulánsokkal (6-merkaptopurin, azatioprin) végzett kezelésnek, vagy legalább egy biológiai kezelésnek (TNFα-gátló és/vagy vedolizumab) vagy a tofacitinibbel végzett kezelésnek. A LUCENT-1 egy intravénás indukciós kezelést értékelő vizsgálat volt, legfeljebb 12 hétig tartó kezeléssel, amit egy 40 hetes, subcutan fenntartó kezelést értékelő randomizált, megvonásos vizsgálat (LUCENT-2) követett, ami így összesen legalább 52 hétig tartó kezelést jelentett. A betegek átlagéletkora 42,5 év volt. A betegek 7,8%-a volt 65 éves vagy annál idősebb, 1,0%-a pedig 75 éves vagy annál idősebb. A betegek 59,8%-a volt férfi, 40,2%-a pedig nő. A betegek 53,2%-ának volt súlyos aktív betegsége 7–9 módosított Mayo-pontszámmal.

A LUCENT-1 és LUCENT-2 vizsgálatok bemutatott hatásossági eredményei az endoszkópos és a hisztológiai vizsgálatok központi értékelésén alapultak. LUCENT-1 A LUCENT-1 vizsgálatban 1162 beteg tartozott az elsődleges hatásossági populációba. A betegeket a 0., a 4. és a 8. héten, intravénás infúzióban adott, 300 mg dózisú mirikizumab-kezelésre vagy a placebo alkalmazására randomizálták, a kezelés eloszlási aránya 3:1 volt. Az indukciós kezelést értékelő vizsgálat elsődleges végpontja a 12. hétre klinikai remissziót mutató betegek aránya volt (aminek a meghatározása a módosított Mayo-pontszám [modified Mayo score, MMS] alapján a következő: a székletürítési gyakoriság [stool frequency, SF] alpontszám 0 vagy 1, ≥1 pontos csökkenéssel a kiindulási értékhez képest, és a rectalis vérzés [rectal bleeding, RB] alpontszám 0, illetve az endoszkópos alpontszám [Endoscopic subscore, ES] 0 vagy 1 [a nyálkahártyasérülékenység kivételével]). A vizsgálatokban részt vevő betegek az indukciós szakasz előtt és alatt stabil dózisban más, egyidejűleg alkalmazott kezeléseket kaphattak, beleértve az aminoszalicilátokat (74,3%), az immunmoduláns szereket (24,1%, például azatioprin, 6-merkaptopurin vagy metotrexát) és az orális kortikoszteroidokat (39,9%; legfeljebb napi 20 mg prednizon vagy ezzel egyenértékű gyógyszer). A protokoll szerint az orális kortikoszteroidok dózisát az indukció után fokozatosan csökkentették. Az elsődleges hatásossági populáció 57,1%-a korábban nem részesült biológiai vagy tofacitinib-kezelésben. A betegek 41,2%-ánál volt sikertelen a biológiai vagy a tofacitinib-kezelés. A betegek 36,3%-ánál volt sikertelen legalább 1 korábbi TNF-ellenes kezelés, 18,8%-ánál a vedolizumab-, illetve 3,4%-ánál a tofacitinib-kezelés. A betegek 20,1%-ánál volt sikertelen az egynél több biológiai vagy a tofacitinib-kezelés. További 1,7%-a a betegeknek korábban már kapott biológiai vagy tofacitinib-kezelést, de az nem volt sikertelen. A LUCENT-1 vizsgálatban a 12. hétre a mirikizumabbal kezelt csoportban a betegek szignifikánsan nagyobb aránya ért el klinikai remissziót a placebót kapó csoporthoz képest (2. táblázat). A mirikizumabbal kezelt betegek már a 2. héten az RB-alpontszám nagyobb mértékű csökkenését és az SF-alpontszám csökkenését érték el.

2. táblázat: A LUCENT-1 vizsgálat kulcsfontosságú hatásossági végpontjainak összefoglalója

(a 12. héten, ha másképp nincs jelezve)

Placebo Mirikizumab iv.

Kezelések közötti

n = 294 n = 868

különbség

n % n % és 99,875%-os CI

1 11,1% Klinikai remisszió* 39 13,3% 210 24,2% c (3,2%; 19,1%) Azok a betegek, akik korábban nem kaptak biológiai vagy 27/171 15,8% 152/492 30,9% - - a JAK-gátló-kezelést Azok a betegek, akiknél b sikertelen volt legalább egy 10/118 8,5% 55/361 15,2% - - biológiai kezelés vagy a JAKd gátló-kezelés

Placebo Mirikizumab iv.

Kezelések közötti

n = 294 n = 868

különbség

n % n % és 99,875%-os CI

2 11,1%

Alternatív klinikai remisszió* 43 14,6% 222 25,6% c

(3,0%; 19,3%) Azok a betegek, akik korábban nem kaptak biológiai vagy 31/171 18,1% 160/492 32,5% - - a JAK-gátló-kezelést Azok a betegek, akiknél b sikertelen volt legalább egy 10/118 8,5% 59/361 16,3% - - biológiai kezelés vagy a d JAK-gátló-kezelés 3 21,4% Klinikai válasz* 124 42,2% 551 63,5% c (10,8%; 32,0%) Azok a betegek, akik korábban nem kaptak biológiai vagy 86/171 50,3% 345/492 70,1% - - a JAK-gátló-kezelést Azok a betegek, akiknél b sikertelen volt legalább egy 35/118 29,7% 197/361 54,6% - - biológiai kezelés vagy a d JAK-gátló-kezelés 4 15,4%

Endoszkópos javulás* 62 21,1% 315 36,3% c

(6,3%; 24,5%) Azok a betegek, akik korábban nem kaptak biológiai vagy 48/171 28,1% 226/492 45,9% - - a JAK-gátló-kezelést Azok a betegek, akiknél b sikertelen volt legalább egy 12/118 10,2% 85/361 23,5% - - biológiai kezelés vagy a d JAK-gátló-kezelés 5 9,2%

Tüneti remisszió (4. hét)* 38 12,9% 189 21,8% c

(1,4%; 16,9%) Azok a betegek, akik korábban nem kaptak biológiai vagy 26/171 15,2% 120/492 24,4% - - a JAK-gátló-kezelést Azok a betegek, akiknél b sikertelen volt legalább egy 10/118 8,5% 67/361 18,6% - - biológiai kezelés vagy a d JAK-gátló-kezelés 5 17,5% Tüneti remisszió* 82 27,9% 395 45,5% c (7,5%; 27,6%) Azok a betegek, akik korábban nem kaptak biológiai vagy 57/171 33,3% 248/492 50,4% - - a JAK-gátló-kezelést Azok a betegek, akiknél b sikertelen volt legalább egy 22/118 18,6% 139/361 38,5% - - biológiai kezelés vagy a d JAK-gátló-kezelés

Placebo Mirikizumab iv.

Kezelések közötti

n = 294 n = 868

különbség

n % n % és 99,875%-os CI

Hiszto-endoszkópos mucosalis 13,4%

6 41 13,9% 235 27,1% c javulás* (5,5%; 21,4%) Azok a betegek, akik korábban nem kaptak biológiai vagy 32/171 18,7% 176/492 35,8% - - a JAK-gátló-kezelést Azok a betegek, akiknél b sikertelen volt legalább egy 8/118 6,8% 56/361 15,5% - - biológiai kezelés vagy a d JAK-gátló-kezelés

Placebo Mirikizumab iv.

Kezelések közötti

n = 294 n = 868

különbség

LS Standard LS Standard

és 99,875%-os CI

átlag hiba átlag hiba

Sürgető székelési inger -0,95

7 -1,63 0,141 -2,59 0,083 c súlyossága* (-1,47; -0,44) Azok a betegek, akik korábban nem kaptak biológiai vagy -2,08 0,174 -2,72 0,101 - - a JAK-gátló-kezelést Azok a betegek, akiknél b sikertelen volt legalább egy -0,95 0,227 -2,46 0,126 - - biológiai kezelés vagy a d JAK-gátló-kezelés Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; iv. = intravénás; LS = legkisebb négyzetek módszere 1

• A klinikai remisszió a módosított Mayo-pontszámon (MMS) alapul; a meghatározás szerint a

következő: a székletürítési gyakoriság (stool frequency, SF) alpontszám 0 vagy 1, ≥1 pontos csökkenéssel a kiindulási értékhez képest, és a rectalis vérzés (rectal bleeding, RB) alpontszám 0, illetve az endoszkópos alpontszám (Endoscopic subscore, ES) 0 vagy 1 (a nyálkahártya-sérülékenység kivételével). 2

• Az alternatív klinikai remisszió a módosított Mayo-pontszámon (MMS) alapul; a meghatározás

szerint a következő: a székletürítési gyakoriság (SF) alpontszám 0 vagy 1, és a rectalis vérzés (RB) alpontszám 0, illetve az endoszkópos alpontszám (ES) 0 vagy 1 (a nyálkahártya-sérülékenység kivételével). 3

• A klinikai válasz az MMS-en alapul; a meghatározás szerint a következő: az MMS ≥2 pontos és

≥30%-os csökkenése a kiindulási értékhez képest, valamint az RB-alpontszám ≥1 pontos csökkenése a kiindulási értékhez képest, vagy az RB-pontszám 0 vagy 1. 4

• Az endoszkópos javulás a meghatározás szerint a következő: az ES-pontszám 0 vagy 1 (a

nyálkahártya-sérülékenység kivételével). 5

• A tüneti remisszió a meghatározás szerint a következő: az SF-pontszám 0; vagy az SF-pontszám

1, ≥1 pontos csökkenéssel a kiindulási értékhez képest, és az RB-pontszám 0. 6

• A hiszto-endoszkópos mucosalis javulás a meghatározás szerint a következő: mindkét alábbi

feltétel teljesülése: 1. Hisztológiai javulás, a Geboes-féle értékelési rendszer segítségével meghatározva: neutrophil-infiltráció a crypták <5%-ában, nincs crypta-destrukció, nincsenek erosiók, ulceratiók vagy granulációs szövet. 2. Endoszkópos javulás, ami a meghatározás szerint a következő: az ES-pontszám 0 vagy 1 (a nyálkahártya-sérülékenység kivételével). 7

• A sürgető székelési inger numerikus értékelőskála (Numeric Rating Scale, NRS) pontszámának

változása a kiindulási értékhez képest.

1. További 5 placebót kapó, illetve 15 mirikizumab-kezelésben részült beteg kapott már korábban

biológiai vagy JAK-gátló-kezelést, de az nem volt sikertelen.

1. Megszűnt terápiás válasz, nem megfelelő terápiás válasz vagy intolerancia.

1. p<0,001
2. A mirikizumab vizsgálati eredményei a betegek azon alcsoportjában, akiknél sikertelen volt az

egynél több biológiai kezelés vagy JAK-gátló-kezelés, összhangban voltak a vizsgálat teljes populációjának az eredményeivel. LUCENT-2 A LUCENT-2 vizsgálatban 544 beteget értékeltek azon 551 beteg közül, akiknél klinikai választ értek el mirikizumabbal a LUCENT-1 vizsgálat 12. hetére (lásd 2. táblázat). A betegeket újrarandomizálták 2:1 eloszlási arányban a 4 hetenként, subcutan alkalmazott 200 mg-os fenntartó mirikizumab-kezelésre vagy placebo alkalmazására 40 héten keresztül (ami 52 hét az indukciós adagolás megkezdésétől számítva). A fenntartó kezelést értékelő vizsgálat elsődleges végpontja a

1. hétre klinikai remissziót mutató betegek aránya volt (aminek a meghatározása a LUCENT-1

vizsgálatbelivel megegyező). A LUCENT-2 vizsgálatba kerüléskor fokozatosan csökkenteni kellett a kortikoszteroidok dózisát azoknál a betegeknél, akik a LUCENT-1 vizsgálat során kortikoszteroidkezelést kaptak. A mirikizumabbal kezelt csoportban a 40. hétre a betegek szignifikánsan nagyobb aránya ért el klinikai remissziót a placebót kapó csoporthoz képest (lásd 3. táblázat).

3. táblázat: A LUCENT-2 vizsgálat kulcsfontosságú hatásossági végpontjainak összefoglalója

(a 40. héten; az indukciós adagolás megkezdésétől számítva az 52. héten)

Kezelések közötti

Placebo Mirikizumab sc.

különbség és

n = 179 n = 365

95%-os CI

n % n %

1 23,2%

Klinikai remisszió* 45 25,1% 182 49,9% c

(15,2%; 31,2%) Azok a betegek, akik korábban nem kaptak biológiai vagy 35/114 30,7% 118/229 51,5% - - a JAK-gátló-kezelést Azok a betegek, akiknél b sikertelen volt legalább egy 10/64 15,6% 59/128 46,1% - - biológiai kezelés vagy a d JAK-gátló-kezelés 2 24,1%

Alternatív klinikai remisszió* 47 26,3% 189 51,8% c

(16,0%; 32,2%) Azok a betegek, akik korábban nem kaptak biológiai vagy 37/114 32,5% 124/229 54,1% - - a JAK-gátló-kezelést Azok a betegek, akiknél b sikertelen volt legalább egy 10/64 15,6% 60/128 46,9% - - biológiai kezelés vagy a d JAK-gátló-kezelés

A klinikai remisszió 24,8%

3 24/65 36,9% 91/143 63,6% c

fennmaradása a 40. hétig* (10,4%; 39,2%)

Azok a betegek, akik korábban nem kaptak biológiai vagy 22/47 46,8% 65/104 62,5% - - a JAK-gátló-kezelést Azok a betegek, akiknél b sikertelen volt legalább egy 2/18 11,1% 24/36 66,7% - - biológiai kezelés vagy a d JAK-gátló-kezelés

Kezelések közötti

Placebo Mirikizumab sc.

különbség és

n = 179 n = 365

95%-os CI

n % n %

Kortikoszteroid-mentes 21,3%

4 39 21,8% 164 44,9% c remisszió* (13,5%; 29,1%) Azok a betegek, akik korábban nem kaptak biológiai vagy 30/114 26,3% 107/229 46,7% - - a JAK-gátló-kezelést Azok a betegek, akiknél b sikertelen volt legalább egy 9/64 14,1% 52/128 40,6% - - biológiai kezelés vagy a d JAK-gátló-kezelés 5 28,5%

Endoszkópos javulás* 52 29,1% 214 58,6% c

(20,2%; 36,8%) Azok a betegek, akik korábban nem kaptak biológiai vagy 39/114 34,2% 143/229 62,4% - - a JAK-gátló-kezelést Azok a betegek, akiknél b sikertelen volt legalább egy 13/64 20,3% 65/128 50,8% - - biológiai kezelés vagy a d JAK-gátló-kezelés

Hiszto-endoszkópos mucosalis 19,9%

6 39 21,8% 158 43,3% c remisszió* (12,1%; 27,6%) Azok a betegek, akik korábban nem kaptak biológiai vagy 30/114 26,3% 108/229 47,2% - - a JAK-gátló-kezelést Azok a betegek, akiknél b sikertelen volt legalább egy 9/64 14,1% 46/128 35,9% - - biológiai kezelés vagy a d JAK-gátló-kezelés

Sürgető székelési inger 18,1%

7 43/172 25,0% 144/336 42,9% c remissziója* (9,8%; 26,4%) Azok a betegek, akik korábban nem kaptak biológiai vagy 31/108 28,7% 96/206 46,6% - - a JAK-gátló-kezelést Azok a betegek, akiknél b sikertelen volt legalább egy 12/63 19,0% 43/122 35,2% - - biológiai kezelés vagy a d JAK-gátló-kezelés

Kezelések közötti

Placebo Mirikizumab sc.

különbség és

n = 179 n = 365

95%-os CI

n % n %

Placebo Mirikizumab sc.

Kezelések közötti

n = 179 n = 365

különbség és

LS Standard LS Standard

95%-os CI

átlag hiba átlag hiba

Sürgető székelési inger -1,06

*8 -2,74 0,202 -3,80 0,139 c súlyossága (-1,51; -0,61) Azok a betegek, akik korábban nem kaptak biológiai vagy -2,69 0,233 -3,82 0,153 - - a JAK-gátló-kezelést Azok a betegek, akiknél b sikertelen volt legalább egy -2,66 0,346 -3,60 0,228 - - biológiai kezelés vagy a d JAK-gátló-kezelés Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; sc. = subcutan; LS = legkisebb négyzetek módszere 1, 2

• Lásd a 2. táblázat lábjegyzeteit.

3

• A 12. hétre klinikai remissziót elérő betegek közül a 40. hétre is klinikai remissziót mutató betegek

aránya, akiknél a klinikai remisszió a meghatározás szerint a következő: a székletürítési gyakoriság (stool frequency, SF) alpontszám 0 vagy 1, ≥1 pontos csökkenéssel a kiindulási értékhez képest, és a rectalis vérzés (rectal bleeding, RB) alpontszám 0, illetve az endoszkópos alpontszám (Endoscopic subscore, ES) 0 vagy 1 (a nyálkahártya-sérülékenység kivételével). 4

• Kortikoszteroid-mentes remisszió műtéti beavatkozás nélkül, ami a meghatározás szerint a

következő: klinikai remisszió a 40. hétre, és tüneti remisszió a 28. hétre, illetve a 40. hét előtt ≥12 héten át nem alkalmaztak kortikoszteroidot. 5

• Az endoszkópos javulás a meghatározás szerint a következő: az ES-pontszám 0 vagy 1 (a

nyálkahártya-sérülékenység kivételével). 6

• A hiszto-endoszkópos mucosalis remisszió a meghatározás szerint a következő: mindkét alábbi

feltétel teljesülése: 1. Hisztológiai remisszió, ami a meghatározás szerint a következő: a Geboesféle alpontszám 0 a következő Geboes-kategóriák esetében: 2b (neutrophilek a lamina propriában), 3 (neutrophilek az epitheliumban), 4 (crypta-destrukció) és 5 (erosio vagy ulceratio); valamint 2. Mayo endoszkópos pontszám 0 vagy 1 (a nyálkahártya-sérülékenység kivételével). 7

• 0 vagy 1 numerikus értékelőskála- (Numeric Rating Scale, NRS) pontszám, azoknál a betegeknél,

akiknél a LUCENT-1 vizsgálatban a sürgető székelési inger kiindulási NRS-pontszáma ≥3 volt. 8

• A sürgető székelési inger NRS-pontszámának változása a kiindulási értékhez képest.

1. További 1 placebót kapó, illetve 8 mirikizumab-kezelésben részesült beteg kapott már korábban

biológiai vagy JAK-gátló-kezelést, de az nem volt sikertelen.

1. Megszűnt terápiás válasz, nem megfelelő terápiás válasz vagy intolerancia.
2. p<0,001
3. A mirikizumab vizsgálati eredményei a betegek azon alcsoportjában, akiknél sikertelen volt az

egynél több biológiai kezelés vagy JAK-gátló-kezelés, összhangban voltak a vizsgálat teljes populációjának az eredményeivel. A mirikizumab hatásossági és biztonságossági profilja konzisztens volt minden alcsoportban, azaz az életkor, a nem, a testtömeg, a kezelés megkezdésekor a betegségaktivitás súlyossága, illetve a földrajzi régiók szerint. A hatás mértéke eltérő lehet.

A mirikizumabra reagáló, a mirikizumab-csoportba újrarandomizált betegek nagyobb arányban (80%) mutattak klinikai választ (ami a meghatározás szerint az MMS ≥2 pontos és ≥30%-os csökkenése a kiindulási értékhez képest, valamint az RB-alpontszám ≥1 pontos csökkenése a kiindulási értékhez képest vagy az RB-pontszám 0 vagy 1) a 40. hétre, mint a mirikizumabra reagáló, placebocsoportba újrarandomizált betegek (49%). A mirikizumab kiterjesztett indukciójára reagálók a 24. héten (LUCENT-2) A LUCENT-1 vizsgálat 12. hetére a mirikizumabra terápiás választ nem mutató, majd nyílt elrendezésben további 3, 300 mg-os, intravénás mirikizumab-dózissal 4 hetente kezelt betegek 53,7%-a klinikai választ ért el a LUCENT-2 vizsgálat 12. hetére; a mirikizumabbal kezelt betegek 52,9%-a 4 hetenkénti, 200 mg-os, subcutan mirikizumab-dózissal folytatta a fenntartó kezelést. Közülük a betegek 72,2%-a ért el klinikai választ, és 36,1%-a ért el klinikai remissziót a 40. hétre. A hatásosság visszatérése a fenntartó mirikizumab-kezeléskor megszűnt terápiás válasz után (LUCENT-2) 19 beteg, akiknél a LUCENT-2 vizsgálat 12. és a 28. hete között a terápiás válasz első megszűnése volt tapasztalható (5,2%), nyílt elrendezésben 3 dózis, 300 mg-os, intravénás mentő (rescue) mirikizumab-kezelést kapott 4 hetenként; közülük 12 beteg (63,2%) tüneti választ, illetve 7 beteg (36,8%) tüneti remissziót ért el 12 hét után. Endoszkópos normalizálódás a 40. héten A nyálkahártya endoszkópos megjelenésének normalizálódása a meghatározás szerint a következő: Mayo endoszkópos alpontszám 0. A LUCENT-2 vizsgálat 40. hetére az endoszkópos normalizálódást 81/365 (22,2%) mirikizumabbal kezelt beteg és 24/179 (13,4%) placebocsoportban levő beteg érte el. Hisztológiai kimenetelek A 12. hétre a mirikizumabbal kezelt betegek csoportjában nagyobb volt azoknak az aránya, akiknél hisztológiai javulást értek el (39,2%), mint a placebót kapó betegek csoportjában (20,7%). A

1. hétre a mirikizumab-csoportban több betegnél figyelték meg a hisztológiai remissziót (48,5%),

mint a placebocsoportban (24,6%). A tüneti remisszió tartós fennmaradása A tüneti remisszió tartós fennmaradása a meghatározás szerint azoknak a betegeknek az aránya, akik tüneti remissziót mutattak a 4. és a 36. hét közötti 9 kontrollvizsgálatból legalább 7 alkalommal, és azoknak a betegeknek az aránya, akik a LUCENT-1 vizsgálat 12. hetére tüneti remissziót mutató és klinikai választ mutató betegek közül a 40. héten is tüneti remissziót mutattak. A LUCENT-2 vizsgálat 40. hetére a tartósan fennmaradó tüneti remissziót elérő betegek aránya nagyobb volt a mirikizumabbal kezelt betegeknél (69,7%), mint a placebót kapóknál (38,4%). Egészséggel összefüggő életminőség A LUCENT-1 vizsgálat 12. hetére a mirikizumab-kezelésben részesülő betegeknél az IBDQ- (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, gyulladásos bélbetegségekre vonatkozó kérdőív) összpontszám szignifikánsan nagyobb mértékű, klinikailag jelentős javulását mutatták ki a placebót kapókhoz képest (p≤0,001). A meghatározás szerint az IBDQ-válasz az IBDQ-pontszám legalább 16 pontos javulása a kiindulási értékéhez képest, az IBDQ-remisszió pedig a legalább 170-es IBDQpontszám. A LUCENT-1 vizsgálat 12. hetére IBDQ-remissziót a mirikizumabbal kezelt betegek 57,5%-a, míg a placebót kapók 39,8%-a (p<0,001) ért el, illetve IBDQ-választ a mirikizumabbal kezelt betegek 72,7%-a, míg a placebót kapók 55,8%-a ért el. A LUCENT-2 vizsgálatban a 40. hétre az IBDQ-remisszió fennmaradását a mirikizumabbal kezelt betegek 72,3%-a, míg a placebót kapók 43,0%-a érte el, illetve IBDQ-választ a mirikizumabbal kezelt betegek 79,2%-a, míg a placebót kapók 49,2%-a ért el.

Beteg által jelentett kimenetelek A LUCENT-1 vizsgálatban a mirikizumabbal kezelt betegeknél már a 2. héten megfigyelhető volt a sürgető székelési inger súlyossági fokának csökkenése. A mirikizumab-kezelésben részesülő betegeknél a placebocsoporthoz képest szignifikánsan gyakoribb volt a sürgető székelési inger remissziója a LUCENT-1 vizsgálat 12. hetére (mirikizumab: 22,1% vs. placebo: 12,3%) és a LUCENT-2 vizsgálat 40. hetére (mirikizumab: 42,9% vs. placebo: 25,0%). A mirikizumab-kezelésben részesülő betegek már a LUCENT-1 vizsgálat 2. hetében szignifikáns javulást mutattak a fáradtság tekintetében, és a javulás fennmaradt a LUCENT-2 vizsgálat 40. hetére is. Már a 4. héten szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent a hasi fájdalom is. Kórházba kerülések és a colitis ulcerosával összefüggő műtéti beavatkozások A LUCENT-1 vizsgálat 12 hete alatt a colitis ulcerosa miatt kórházba kerülő betegek aránya 0,3% (3/868) volt a mirikizumab-csoportban és 3,4% (10/294) a placebocsoportban. Colitis ulcerosával összefüggő műtéti beavatkozásokat a mirikizumab-kezelésben részesülő betegek 0,3%-ánál (3/868), a placebocsoportban levő betegek 0,7%-ánál (2/294) jelentettek. A LUCENT-2 vizsgálatban a mirikizumab-karon nem voltak colitis ulcerosa miatti kórházba kerülések és colitis ulcerosával összefüggő műtéti beavatkozások. Crohn-betegség A mirikizumab hatásosságát és biztonságosságát a randomizált, kettős vak, placebo- és aktív kontrollos, úgynevezett „treat-through” típusú VIVID-1 klinikai vizsgálatban értékelték olyan közepesen súlyos vagy súlyos aktív Crohn-betegségben szenvedő felnőtt betegeknél, akiknél nem alakult ki megfelelő terápiás válasz, akiknél megszűnt a terápiás válasz vagy akik intoleránsak voltak a kortikoszteroidokra, az immunmodulátorokra (pl. azatioprin, 6-merkaptopurin) vagy egy biológiai kezelésre (pl. TNFα-antagonista vagy integrinreceptor-antagonista). A vizsgálatban a mirikizumab 12 hetes intravénás infúziós indukciós periódusát egy 40 hetes subcutan injekciós fenntartási periódus követte. Ez a vizsgálat egy usztekinumab komparátor-kart is tartalmazott mind az indukciós, mind a fenntartó periódusban. VIVID-1 A VIVID-1 vizsgálatban a hatásosságot 1065 betegnél értékelték, akiket 6:3:2 arányban randomizáltak vagy az intravénás infúzióban (iv.) adott, 900 mg dózisú mirikizumabra a 0., 4. és

1. héten, majd azt követően 4 hetente, subcutan injekcióban (sc.) adott, 300 mg fenntartó dózisú

mirikizumabra a 12. héten és ezt követően 40 héten keresztül; vagy az intravénásan adott, körülbelül 6 mg/ttkg dózisú usztekinumabra a 0. héten, majd azt követően 8 hetente, subcutan injekcióban adott 90 mg dózisú usztekinumabra a 8. héttől kezdődően; vagy placebóra. Azok a betegek, akiket a kiinduláskor placebóra randomizáltak, és akik a 12. hétre a beteg által jelentett kimenetel (Patientreported Outcomes, PRO) alapján klinikai választ (ami a meghatározás szerint a székletürítési gyakoriság [SF] és/vagy a hasi fájdalom [AP] legalább 30%-os csökkenése, a kiindulási értéknél egyik paraméter esetében sem rosszabb pontszámmal) értek el, továbbra is placebót kaptak. Azok a betegek, akiket a kiinduláskor placebóra randomizáltak, és akik a 12. hétre a PRO alapján nem értek el klinikai választ, a 12., 16. és 20. héten, iv. infúzióban 900 mg dózisú mirikizumabot, majd a

1. héttől a 48. hétig 4 hetente, sc. adott, 300 mg fenntartó dózisú mirikizumabot kaptak.

A betegség aktivitását a vizsgálat megkezdésekor (1) az SF súlyozatlan napi átlaga, (2) az AP súlyozatlan napi átlaga (0 és 3 között) és (3) a Crohn-betegség egyszerűsített endoszkópos pontszáma (Simple Endoscopic Score for Crohn’s disease, SES-CD) (0 és 56 között) alapján értékelték. A közepesen súlyos vagy súlyos aktív Crohn-betegség a meghatározás szerint a ≥4 SF-pontszám és/vagy a ≥2 AP-pontszám, valamint a (központilag értékelt) ≥7 SES-CD pontszám az ileo-colonicus és az izolált colonicus érintettségű betegek esetén, illetve ≥4 pontszám az izolált ileumra lokalizált betegségben szenvedők esetén. A vizsgálat megkezdésekor a betegek medián SF-pontszáma 6, medián AP-pontszáma 2, valamint a medián SES-CD-pontszáma 12 volt.

A betegek átlagéletkora 36 év volt (tartomány:18–76 év), 45%-uk volt nő, a betegek 72%-a fehérbőrűnek, 25%-a ázsiainak, 2%-a feketebőrűnek, 1%-a pedig egyéb rasszhoz tartozónak vallotta magát. A betegek számára engedélyezték a stabil dózisú kortikoszteroidok, az immunmodulátorok (pl. 6-merkaptopurin, azatioprin vagy metotrexát) és/vagy az aminoszalicilátok alkalmazását. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 31%-a oralis kortikoszteroidokat, 27%-a immunmodulátorokat, 44%-a pedig aminoszalicilátokat kapott. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 49%-ánál egy vagy több biológiai kezelésre nem volt terápiás válasz, nem volt megfelelő terápiás válasz vagy intolerancia lépett fel (korábbi sikertelen biológiai kezelés); a betegek 46%-ánál volt sikertelen a TNFα-gátlókkal, illetve 11%-ánál a vedolizumabbal végzett kezelés. A VIVID-1 vizsgálat összetett elsődleges végpontjai a következők voltak: (1) klinikai válasz a PRO alapján a 12. héten és endoszkópos válasz az 52. héten a placebóhoz képest, valamint a (2) klinikai válasz a PRO alapján a 12. héten és klinikai remisszió a Crohn-betegség aktivitási indexe (Crohn’s Disease Activity Index, CDAI) alapján az 52. héten; az összetett elsődleges végpontok és a főbb másodlagos végpontok 52. heti eredményeit a placebóval szemben a 4. táblázat tartalmazza. A placebóval szemben a 12. héten mért főbb másodlagos végpontokat az 5. táblázat tartalmazza.

4. táblázat: Azon Crohn-betegségben szenvedő betegek aránya, akiknél a VIVID-1

vi zsgálatban az 52. hétre teljesültek a hatásossági végpontok

Placebo Mirikizumab A kezelés és a

n = 199 300 mg sc. placebo közötti

a b

injekció különbség

n = 579 (99,5%-os CI)

n % n %

Összetett elsődleges végpontok

c e

Klinikai válasz a PRO alapján a 12. héten 18/199 9% 220/579 38% 29% (21%–37%)

d

és endoszkópos válasz az 52. héten

Nem volt korábban eredménytelen 12/102 12% 117/298 39% biológiai kezelés f Korábbi eredménytelen biológiai kezelés 6/97 6% 103/281 37%

c e

Klinikai válasz a PRO alapján a 12. héten 39/199 20% 263/579 45% 26% (16%–36%)

g

és klinikai remisszió a CDAI alapján az

52. héten

Nem volt korábban eredménytelen 27/102 27% 141/298 47% biológiai kezelés f Korábbi eredménytelen biológiai kezelés 12/97 12% 122/281 43%

További végpontok

d h e Endoszkópos válasz az 52. héten 18/199 9% 280/579 48% 39% (31%–47%)

h Nem volt korábban eredménytelen 12/102 12% 154/298 52% biológiai kezelés

f h Korábbi eredménytelen biológiai kezelés 6/97 6% 126/281 45% h h e

Klinikai remisszió a CDAI alapján az 39/199 20% 313/579 54% 35% (25%–44%)

52. héten

h Nem volt korábban eredménytelen 27/102 27% 169/298 57% biológiai kezelés

f h Korábbi eredménytelen biológiai kezelés 12/97 12% 144/281 51%

c e

Klinikai válasz a PRO alapján a 12. héten 39/199 20% 263/579 45% 26% (16%–36%)

i

és klinikai remisszió a PRO alapján az

52. héten

c e

Klinikai válasz a PRO alapján a 12. héten 8/199 4% 136/579 24% 19% (13%–26%)

j

és endoszkópos remisszió az 52. héten

c e

Klinikai válasz a PRO alapján a 12. héten 37/199 19% 253/579 44% 25% (15%–35%)

és kortikoszteroid-mentes klinikai

g, k

remisszió a CDAI alapján az 52. héten

Rövidítések: AP = hasi fájdalom; CDAI = Crohn-betegség aktivitási index; CI = konfidenciaintervallum; PRO = a CDAI 2, a beteg által jelentett eleme (SF és AP); SES- CD = Crohn-betegség egyszerűsített endoszkópos pontszáma; SF = székletürítési gyakoriság. a A 0., 4. és 8. héten iv. infúzióban adott 900 mg mirikizumabot követően a betegek 300 mg mirikizumabot kaptak sc. injekció formájában a 12. héten, majd ezt követően 4 hetente, legfeljebb 40 héten keresztül. b A bináris végpontok esetében a korrigált kezelési különbség a Cochran–Mantel–Haenszelmódszeren alapult, korrigálva a kiindulási kovariánsokkal. c A PRO szerinti klinikai válasz a meghatározás szerint a következő: az SF és/vagy az AP legalább 30%-os csökkenése, a kiindulási értéknél egyik paraméter esetében sem rosszabb pontszámmal. d Az endoszkópos válasz a meghatározás szerint a következő: a központi értékelés alapján a SES- CD-összpontszám ≥50%-os csökkenése a kiindulási értékéhez képest. e p <0,000001 f A korábbi biológiai kezelés eredménytelensége magában foglalja az egy vagy több biológiai kezelésre (pl. TNFα-antagonista vagy integrinreceptor-antagonista) adott válasz megszűnését, a nem megfelelő választ, illetve az intoleranciát.

g A CDAI szerinti klinikai remisszió a meghatározás szerint a következő: a CDAIösszpontszám <150. h A placebo mintaméret magában foglalja az összes, a kiinduláskor placebóra randomizált beteget. Azok a placebót kapó betegek, akik a 12. hétre nem értek el a PRO szerinti klinikai választ, az

1. héten non-reszpondernek minősültek.

i A PRO szerinti klinikai remisszió a meghatározás szerint a következő: az SF-pontszám ≤3 és nem rosszabb, mint a kiindulási érték (a Bristol székletskála 6. vagy 7. kategóriája szerint) és az APpontszám ≤1 és nem rosszabb, mint a kiindulási érték. j Az endoszkópos remisszió a meghatározás szerint a következő: a központi értékelés alapján a SES-CD-összpontszám ≤4, legalább 2 pontos a csökkenés a kiindulási értékhez képest, és egyik egyedi változóban sincs >1-es részpontszám. k A kortikoszteroid-mentes a meghatározás szerint a következő: azok a betegek, akik a 40. héttől az

1. hétig nem kaptak kortikoszteroidot.

A sürgető székelési inger remissziója A sürgető székelési inger remisszióját a VIVID-1 vizsgálat során egy 0-tól 10-ig terjedő sürgősségi numerikus értékelőskálán (NRS) értékelték. A placebóval összehasonlítva a mirikizumabbal kezelt, ≥3-as kiindulási, heti sürgősségi NRS-átlagpontszámmal rendelkező betegek nagyobb hányada érte el a 12. hétre a PRO szerinti klinikai választ, és az 52. hétre a ≤2 heti sürgősségi NRSátlagpontszámot (33% versus 11%).

5. táblázat: Azon Crohn-betegségben szenvedő betegek aránya, akiknél a VIVID-1

vizsgálatban a 12. hétre teljesültek a hatásossági végpontok

Végpont Placebo 900 mg A kezelés és a

n = 199 mirikizumab placebo közötti

a b

iv. infúzió különbség

n = 579 (99,5%-os CI)

n % n %

c e Klinikai válasz a PRO alapján 103/199 52% 409/579 71% 19% (8%–30%)

g f Klinikai remisszió a CDAI alapján 50/199 25% 218/579 38% 12% (2%–23%) d e Endoszkópos válasz 25/199 13% 188/579 32% 20% (11%–28%)

j f Endoszkópos remisszió 14/199 7% 102/579 18% 11% (4%–17%)

h

A FACIT-fáradtság kiinduláshoz LS átlag SE LS átlag SE

viszonyított változása f

2,6 0,61 5,9 0,36 3,2 (1,2–5,2) Rövidítések: FACIT-fáradtság = A krónikus betegség terápiájának funkcionális értékelése – fáradtság (FACIT-fatigue = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – fatigue); LS átlag = legkisebb négyzetes átlag; SE = standard hiba; a továbbiakat lásd a fenti 4. táblázatnál. a 0., 4., 8. hét. b lásd 4. táblázat. Lásd még alább a „h” lábjegyzetet. c, d, e, g, j lásd 4. táblázat. f p-érték <0,005 h A FACIT-fáradtság kiindulási értékéhez képest bekövetkezett változása esetében az LS-átlagok és a kezelés közötti különbség a kiindulási FACIT-fáradtság és egyéb kovariánsok alapján korrigált ANCOVA-modellen alapult. A kiindulási átlagos FACIT-fáradtság értékek hasonlóak voltak a kezelési csoportokban, és a 32,3–31,5 tartományban voltak. A CDAI szerinti klinikai remisszió javulását a mirikizumabbal kezelt betegek nagyobb hányadánál figyelték meg a placebót kapókhoz képest már a 4. héten. A placebóval összehasonlítva a mirikizumabbal kezelt betegeknél a hasi fájdalom csökkenését már a

1. héten, a székletürítés gyakoriságának csökkenését pedig már a 6. héten megfigyelték.

A mirikizumab hatásossági és biztonságossági profilja konzisztens volt minden alcsoportban, azaz az életkor, a nem, a testtömeg, a kezelés megkezdésekor a betegségaktivitás súlyossága, illetve a földrajzi régiók szerint. A hatás mértéke eltérő lehet.

Aktív komparátor kar Az 52. héten a CDAI szerinti klinikai remisszió tekintetében a mirikizumab nem bizonyult rosszabbnak (non-inferior volt) (az előre meghatározott –10%-os határértékkel) az usztekinumabbal szemben (mirikizumab 54%; usztekinumab 48%). Az 52. heti endoszkópos válasz tekintetében a mirikizumab nem bizonyult jobbnak (nem volt szuperior) az usztekinumabbal szemben (mirikizumab 48%, usztekinumab 46%). Hisztológiai kimenetel A 12. hétre a mirikizumabbal kezelt betegek 44%-a érte el mind az öt bélszegmensben a PRO szerinti klinikai válasz összetett végpontját, és az 52. hétre a szövettani választ, szemben a placebót kapó betegek 16%-ával. Az 52. hétre a mirikizumabbal kezelt betegek 58%-a ért el hisztológiai választ, szemben az usztekinumabbal kezelt betegek 49%-ával. Egészséggel összefüggő életminőség A 12. hétre a gyulladásos bélbetegségekre vonatkozó kérdőív (IBDQ) pontszámában bekövetkezett változás 36,9 volt a mirikizumab és 17,4 volt a placebo esetén; a mirikizumabbal kezelt betegek 69%-a ért el IBDQ-választ, és 52%-a ért el remissziót, szemben a placebót kapó betegek 45%-ával és 28%-ával. A javulás ezekben az esetekben az 52. héten is fennmaradt. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Omvoh vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a colitis ulcerosa és a Crohn-betegség kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A 4 hetenkénti subcutan adagolás során nem volt észlelhető akkumuláció a mirikizumab szérumkoncentrációjában. Expozíció Colitis ulcerosa Colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az indukciós kezelés (300 mg mirikizumab intravénás infúzióban alkalmazva 4 hetenként) után az átlagos (variációs együttható %-ban) cmax 99,7 µg/ml (22,7%), illetve a görbe alatti terület (AUC) 538 µg×nap/ml (34,4%) volt. A fenntartó kezelés (200 mg mirikizumab subcutan injekcióban alkalmazva 4 hetenként) után az átlagos (CV%) cmax 10,1 µg/ml (52,1%), illetve az AUC 160 µg×nap/ml (57,6%) volt. Crohn-betegség Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az indukciós kezelés (900 mg mirikizumab intravénás infúzióban alkalmazva 4 hetenként) után az átlagos (variációs együttható %-ban) cmax 332 µg/ml (20,6%), illetve a görbe alatti terület (AUC) 1820 µg×nap/ml (38,1%) volt. A fenntartó kezelés (300 mg mirikizumab subcutan injekcióban alkalmazva 4 hetenként) után az átlagos (CV%) cmax 13,6 µg/ml (48,1%), illetve az AUC 220 µg×nap/ml (55,9%) volt. Felszívódás A mirikizumab colitis ulcerosa esetén történő subcutan alkalmazását követően a medián (tartomány) tmax 5 (3,08–6,75) nappal a beadás után volt, az abszolút biohasznosulás mértani átlaga (CV%) pedig 44% (34%) volt. A mirikizumab Crohn-betegség esetén történő subcutan alkalmazását követően a medián (tartomány) tmax 5 (3–6,83) nappal a beadás után volt, az abszolút biohasznosulás mértani átlaga (CV%) pedig 36,3% (31%) volt.

Az injekció beadási helye a mirikizumab felszívódására nem volt jelentős hatással. Eloszlás A colitis ulcerosában szenvedő betegeknél a mirikizumab teljes eloszlási térfogatának mértani átlaga 4,83 l (21%) volt, a Crohn-betegségben szenvedő betegeknél pedig 4,40 l (14%) volt. Biotranszformáció A mirikizumab egy humanizált IgG4 monoklonális antitest, ezért várhatóan ugyanúgy bomlik le kis méretű peptidekre és aminosavakra katabolikus útvonalakon keresztül, mint az endogén IgG-k. Elimináció A populációs farmakokinetikai elemzésben a mirikizumab clearance-ének mértani átlaga (CV%) 0,0229 l/óra (34%) volt, a felezési idejének mértani átlaga (CV%) pedig körülbelül 9,3 nap (40%) volt a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél. A mirikizumab clearance-ének mértani átlaga (CV%) 0,0202 l/óra (38%) volt, a felezési idejének mértani átlaga (CV%) pedig szintén körülbelül 9,3 nap (26%) volt a Crohn-betegségben szenvedő betegeknél. A clearance független a dózistól. Dózisarányosság A mirikizumab lineáris farmakokinetikai profilt mutatott – az expozíció dózisarányos növekedésével

• az 5–2400 mg-os dózistartományban intravénás infúziós kezelés esetén, illetve a 120–400 mg-os

dózistartományban subcutan injekciós kezelés esetén a colitis ulcerosában, illetve a Crohnbetegségben szenvedő betegeknél és az egészséges önkénteseknél. Különleges betegcsoportok A populációs farmakokinetikai elemzés kimutatta, hogy az életkornak, a nemnek, a testtömegnek vagy a rassznak/etnikai hovatartozásnak nem volt klinikailag jelentős hatása a mirikizumab farmakokinetikájára (lásd még a 4.8 pontban az „Immunogenitás” részt). A II. és III. fázisú vizsgálatokban a mirikizumabbal kezelt, colitis ulcerosában szenvedő 1362 beteg közül 99-en (7,3%) voltak 65 évesek vagy annál idősebbek, és 11-en (0,8%) 75 évesek vagy annál idősebbek. Vese- vagy májkárosodás A vese- vagy májkárosodásnak a mirikizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatásait értékelő specifikus klinikai farmakológiai vizsgálatot nem végeztek. A colitis ulcerosában szenvedő betegeknél a populációs farmakokinetikai elemzés kimutatta, hogy sem a kreatinin-clearance (a 36,2–291 ml/perc tartományban), sem az összbilirubinszint (az 1,5– 29 µmol/l tartományban) nem volt hatással a mirikizumab farmakokinetikájára. A Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a populációs farmakokinetikai elemzés kimutatta, hogy sem a kreatinin-clearance (a 26,5–269 ml/perc tartományban), sem az összbilirubinszint (az 1,5– 36 µmol/l tartományban) nem volt hatással a mirikizumab farmakokinetikájára.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Karcinogenezis/mutagenezis A mirikizumab karcinogén vagy mutagén potenciálját értékelő nem klinikai vizsgálatokat nem végeztek. A termékenység károsodása A reproduktív szervek tömegére vagy hisztopatológiájára gyakorolt hatás nem volt megfigyelhető azoknál az ivarérett közönséges makákóknál, akik 26 héten át, heti egyszer 100 mg/ttkg mirikizumab-dózist (a humán fenntartó dózis legalább 20-szorosa) kaptak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

hisztidin hisztidin-hidroklorid-monohidrát mannit (E 421) nátrium-citrát-dihidrát (E 331) vízmentes citromsav (E 330) nátrium-klorid poliszorbát 80 (E 433) injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Az Omvoh ugyanazon az intravénás szereléken keresztül más gyógyszerrel együtt nem adható be.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év Hígítást követően A felhasználásra kész, vagy 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldattal, vagy 5%-os glükózoldattal készített hígított infúziós oldat kémiai és fizikai stabilitása 2 °C–8 °C-on – az injekciós üveg gumidugójának átszúrásától számított – 96 órán át igazolt, amelyből legfeljebb 10 óra engedélyezett nem hűtött, legfeljebb 25 °C-os hőmérsékleten. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és a tárolási körülményekért a felhasználó a felelős. Ez alapvetően 2 °C–8 °C-on nem lehet hosszabb, mint 24 óra, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. A hígított oldat közvetlen hőhatástól és fénytől védve tárolandó. A hígított oldat nem fagyasztható!

6.4 Különleges tárolási előírások

Bontatlan injekciós üveg Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

15 ml koncentrátum klórbutil gumidugóval, alumíniumkupakkal és lepattintható polipropilén kupakkal lezárt, I-es típusú, átlátszó injekciós üvegben. 1 db, illetve 3 db injekciós üveget tartalmazó csomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Amennyiben az Omvoh megfagyott, ne használja fel. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Az intravénás infúzió beadása előtti hígítás 1. Minden injekciós üveg kizárólag egyszeri alkalmazásra való. 2. A kész oldat sterilitásának biztosítása érdekében az infúziós oldatot aszeptikus technikával készítse el. 3. Vizsgálja meg az injekciós üveg tartalmát. A koncentrátumnak tisztának, színtelennek vagy halványsárgának és látható részecskéktől mentesnek kell lennie. Ellenkező esetben az injekciós üveget ki kell dobni. 4. Készítse elő az infúziós zsákot a colitis ulcerosa vagy a Crohn-betegség kezelésére az alábbi leírásnak megfelelően. Vegye figyelembe, hogy minden egyes indikációhoz egyedi utasítások és térfogatok tartoznak. Colitis ulcerosa: 1 db 15 ml-es injekciós üveg (300 mg) Szívjon fel 15 ml koncentrátumot a mirikizumabot tartalmazó injekciós üvegből (300 mg mirikizumab) egy megfelelő méretű tűvel (18–21 gauge átmérőjű tű ajánlott), és fecskendezze be az infúziós zsákba. Ha a colitis ulcerosa kezelésére alkalmazzák, a koncentrátumot csak 50–250 ml térfogatú, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót vagy 5%-os glükóz oldatos injekciót tartalmazó infúziós zsákban szabad hígítani. Hígítás után a mirikizumab végső koncentrációja körülbelül 1,1 mg/ml-től körülbelül 4,6 mg/ml-ig terjedhet. Crohn-betegség: 3 db 15 ml-es injekciós üveg; össztérfogat = 45 ml (900 mg) Először szívjon fel és távolítson el 45 ml hígításhoz használt oldószert az infúziós zsákból. Ezt követően szívjon fel 15 ml koncentrátumot mind a három mirikizumabot tartalmazó injekciós üvegből (900 mg mirikizumab) egy megfelelő méretű fecskendővel és tűvel (18–21 gauge átmérőjű tű ajánlott), és fecskendezze be az infúziós zsákba. Ha a Crohn-betegség kezelésére alkalmazzák, a koncentrátumot csak 100–250 ml térfogatú, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátriumklorid oldatos injekciót vagy 5%-os glükóz oldatos injekciót tartalmazó infúziós zsákban szabad hígítani. Hígítás után a mirikizumab végső koncentrációja körülbelül 3,6 mg/ml-től körülbelül 9 mg/ml-ig terjedhet.

5. Fordítsa meg óvatosan az infúziós zsákot, hogy az oldat összekeveredjen. Az előkészített zsákot ne rázza fel!

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Eli Lilly Nederland B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/23/1736/001 EU/1/23/1736/011

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. május 26.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Omvoh 100 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Omvoh 100 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Omvoh 200 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Omvoh 200 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Omvoh 100 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 100 mg mirikizumabot tartalmaz 1 ml oldatban előretöltött fecskendőnként. Omvoh 100 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 100 mg mirikizumabot tartalmaz 1 ml oldatban előretöltött injekciós tollanként. Omvoh 200 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 200 mg mirikizumabot tartalmaz 2 ml oldatban előretöltött fecskendőnként. Omvoh 200 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 200 mg mirikizumabot tartalmaz 2 ml oldatban előretöltött injekciós tollanként. A mirikizumab egy humanizált monoklonális antitest, amelyet rekombináns DNS-technológiával állítanak elő kínaihörcsög-petefészek- (Chinese Hamster Ovary, CHO) sejtekben. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció) Az oldat tiszta és színtelen vagy halványsárga, pH-ja körülbelül 5,5 és ozmolaritása körülbelül 300 mOsm/l.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Colitis ulcerosa Az Omvoh közepesen súlyos vagy súlyos aktív colitis ulcerosa kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akiknél nem alakult ki megfelelő terápiás válasz, akiknél megszűnt a terápiás válasz vagy akik intoleránsak voltak vagy a hagyományos terápiára, vagy egy biológiai kezelésre.

Crohn-betegség Az Omvoh közepesen súlyos vagy súlyos aktív Crohn-betegség kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akiknél nem alakult ki megfelelő terápiás válasz, akiknél megszűnt a terápiás válasz vagy akik intoleránsak voltak vagy a hagyományos terápiára, vagy egy biológiai kezelésre.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Ez a gyógyszer a colitis ulcerosa vagy a Crohn-betegség diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvos irányítása és felügyelete mellett alkalmazható. Az Omvoh 100 mg oldatos injekció és az Omvoh 200 mg oldatos injekció csak subcutan fenntartó dózisként alkalmazható. Adagolás Colitis ulcerosa A mirikizumab ajánlott adagolási rendje 2 szakaszból áll. Indukciós dózis Az indukciós dózis 300 mg, intravénás infúzióban legalább 30 percen át beadva, a 0., 4. és a 8. héten. (Lásd az Omvoh 300 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény alkalmazási előírásának 4.2 pontját.) Fenntartó dózis Az indukciós adagolás befejezése után a fenntartó dózis 4 hetente 200 mg, subcutan injekcióban beadva. A dózis két 100 mg-os előretöltött fecskendővel vagy két 100 mg-os előretöltött injekciós tollal, illetve egy 200 mg-os előretöltött fecskendővel vagy egy 200 mg-os előretöltött injekciós tollal adható be. A betegeket a 12 hetes indukciós adagolás végén meg kell vizsgálni, és a megfelelő terápiás válasz esetén át kell állítani a fenntartó adagolásra. Azoknál a betegeknél, akiknél az indukciós adagolás

1. hetére nem érnek el megfelelő terápiás előnyt, folytatni lehet a kezelést a 300 mg mirikizumab

intravénás infúzióval a 12., 16. és 20. héten (kiterjesztett indukciós terápia). Amennyiben a kiegészítő intravénás kezeléssel terápiás előny érhető el, a betegek a 24. héten elkezdhetik a mirikizumab 4 hetenkénti, subcutan, fenntartó adagolását (200 mg). Abba kell hagyni a mirikizumab-kezelést azoknál a betegeknél, akiknél a kiterjesztett indukciós terápia nem jár terápiás előnnyel a kezelés 24. hetére. Azok a betegek, akiknél a fenntartó kezelés során megszűnik a terápiás válasz, 300 mg mirikizumabot kaphatnak intravénás infúzióban 4 hetente, összesen 3 dózist (reindukció). Amennyiben ezzel a kiegészítő intravénás kezeléssel klinikai előny érhető el, a betegek folytathatják a mirikizumab 4 hetenkénti, subcutan adagolását. Az ismételt reindukciós terápia hatásosságát és biztonságosságát nem értékelték. Kihagyott dózis Fel kell hívni a beteg figyelmét, hogy kihagyott dózis esetén a lehető leghamarabb adja be az injekciót. Ezután pedig folytassa az adagolást 4 hetente.

Crohn-betegség A mirikizumab ajánlott adagolási rendje 2 szakaszból áll. Indukciós dózis Az indukciós dózis 900 mg (3 db, egyenként 300 mg-os injekciós üveg) iv. infúzióban, legalább 90 percen át beadva, a 0., 4. és a 8. héten. (Lásd az Omvoh 300 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény alkalmazási előírásának 4.2 pontját.) Fenntartó dózis A fenntartó dózis az indukciós adagolás befejezése után 4 hetente 300 mg (vagyis egy 100 mg-os előretöltött fecskendő vagy előretöltött injekciós toll és egy 200 mg-os előretöltött fecskendő vagy előretöltött injekciós toll tartalma), subcutan injekcióban beadva. Az injekciók beadása tetszőleges sorrendben történhet. Meg kell fontolni a kezelés leállítását azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés 24. hetére sem mutatkozik terápiás előny. Kihagyott dózis Fel kell hívni a beteg figyelmét, hogy kihagyott dózis esetén a lehető leghamarabb adja be az injekciót. Ezután pedig folytassa az adagolást 4 hetente. Különleges betegcsoportok Idősek Nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). A 75 éves vagy annál idősebb betegek esetén korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Vese- vagy májkárosodás Nem végeztek vizsgálatokat a Omvoh-val ezeknél a betegcsoportoknál. Ezen betegségek esetében általában nem várható, hogy szignifikáns hatást gyakorolnak a monoklonális antitestek farmakokinetikájára, ezért dózismódosításra nincs szükség (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az Omvoh biztonságosságát és hatásosságát 2 éves vagy annál idősebb és 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az Omvoh-nak 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél a colitis ulcerosa vagy Crohn-betegség javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Kizárólag subcutan injekcióként alkalmazható. Az injekció beadási helye lehet a has, a comb, és a felkar hátsó része. A subcutan injekciózási technika elsajátítása után a beteg saját magának is beadhatja a mirikizumabot. Fel kell hívni a beteg figyelmét, hogy minden alkalommal más helyre adja be az injekciót. Például, ha az első injekciót a hasba adta be, a teljes dózishoz szükséges második injekciót beadhatja a has más területére.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Klinikailag jelentős aktív fertőzések (pl. aktív tuberculosis).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Túlérzékenységi reakciók A klinikai vizsgálatokban túlérzékenységi reakciókról számoltak be. Ezek többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt, a súlyos reakciók nem gyakoriak voltak (lásd 4.8 pont). Ha súlyos túlérzékenységi reakció, beleértve az anaphylaxiát, alakul ki, a mirikizumab-terápiát azonnal le kell állítani, és el kell kezdeni a megfelelő kezelést. Fertőzések A mirikizumab fokozhatja a súlyos fertőzés kockázatát (lásd 4.8 pont). A klinikailag jelentős aktív fertőzésben szenvedő betegeknél a fertőzés megszűnéséig vagy megfelelő kezeléséig nem szabad elkezdeni a mirikizumab-kezelést (lásd 4.3 pont). A krónikus fertőzésben szenvedő betegeknél, illetve azoknál, akiknek az anamnézisében visszatérő infekció szerepel, a mirikizumab-kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell a kezelés előnyeit és kockázatait. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy forduljanak orvoshoz, ha klinikailag jelentős akut vagy krónikus fertőzés jelei vagy tünetei jelentkeznek náluk. Ha súlyos fertőzés alakul ki, meg kell fontolni a mirikizumab-kezelés leállítását addig, amíg a fertőzés meg nem szűnik. A kezelés előtti tuberculosis-vizsgálat A kezelés megkezdése előtt meg kell vizsgálni a betegeket, hogy van-e tuberculosis- (tbc) fertőzésük. A mirikizumab-kezelésben részesülő betegeket a kezelés alatt és után az aktív tbc jelei és tünetei szempontjából monitorozni kell. A kezelés megkezdése előtt fontolóra kell venni a tbc-ellenes terápiát azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében látens vagy aktív tbc szerepel, és akiknél a megfelelő kezelés nem igazolható. Májenzimszintek emelkedése A klinikai vizsgálatok során a mirikizumabbal kezelt betegeknél gyógyszer által kiváltott májkárosodás esetei (beleértve egy esetet, amely megfelel a Hy’s-Law [Hyman J. Zimmerman szabály] kritériumainak) fordultak elő. A májenzim- és bilirubinszinteket a kezelés megkezdésekor és az indukció alatt (beleértve adott esetben a kiterjesztett indukciós periódust is) havonta kell ellenőrizni. Ezt követően a májenzim- és bilirubinszinteket a rutin betegellátási gyakorlatnak megfelelően (1–4 havonta), valamint a klinikailag indokolt esetekben kell ellenőrizni. Amennyiben a glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT [ALAT]) szint vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz- (GOT [ASAT]) szint emelkedése figyelhető meg, és felmerül a gyógyszer által kiváltott májkárosodás gyanúja, le kell állítani a mirikizumab-kezelést, amíg ezt a diagnózist ki nem zárják. Immunizáció A mirikizumab-kezelés megkezdése előtt fontolóra kell venni az összes szükséges védőoltás beadását az aktuális védőoltási irányelvnek megfelelően. Kerülni kell az élő kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazását a mirikizumabbal kezelt betegeknél. Nem állnak rendelkezésre adatok az élő kórokozót tartalmazó, illetve az élő kórokozót nem tartalmazó vakcinákra adott válaszreakciókra vonatkozóan.

Ismert hatású segédanyagok Nátrium Colitis ulcerosa A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 200 mg-os dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Crohn-betegség A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 300 mg-os dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Poliszorbát Ez a gyógyszer 0,3 mg/ml poliszorbát 80-at tartalmaz injekciós tollanként vagy fecskendőnként, ami megfelel 0,6 mg-nak a colitis ulcerosa kezelésére szolgáló fenntartó dózis esetében, illetve megfelel 0,9 mg-nak a Crohn-betegség kezelésére szolgáló fenntartó dózis esetében. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A klinikai vizsgálatokban a kortikoszteroidok vagy az orális immunmodulánsok egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a mirikizumab biztonságosságát. A populációs farmakokinetikai adatok elemzése azt mutatta, hogy a mirikizumab clearance-ét nem befolyásolta az 5-ASA (5-aminoszalicilát) típusú hatóanyagok, a kortikoszteroidok vagy az orális immunmodulánsok (azatioprin, 6-merkaptopurin, tioguanin és metotrexát) egyidejű alkalmazása.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők Fogamzóképes nőknek a kezelés alatt, valamint a kezelés befejezését követően legalább 10 héten át hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Terhesség A mirikizumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a reprodukcióra kifejtett toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Elővigyázatosságból lehetőség szerint kerülni kell az Omvoh alkalmazását a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a mirikizumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A humán IgG-kről ismert, hogy a szülés utáni első néhány napban kiválasztódnak az anyatejbe, majd a koncentrációjuk röviddel ezután alacsony szintre csökken; következésképpen a szoptatott csecsemőre vonatkozó kockázat nem zárható ki ebben a rövid időszakban. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel vagy a mirikizumab-kezelést szakítják meg/tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység A mirikizumab humán termékenységre gyakorolt hatását nem vizsgálták (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges

képességekre

Az Omvoh nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások a felső légúti fertőzések (9,8%, leggyakrabban nasopharyngitis), fejfájás (3,2%), bőrkiütés (1,3%), valamint az injekció beadási helyén kialakult reakciók (10,8%, fenntartó szakasz). A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatokból származó mellékhatások (1. táblázat) a MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő megállapodás alapján történt: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100–<1/10); nem gyakori (≥1/1000–<1/100); ritka (≥1/10 000–<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000).

1. táblázat: Mellékhatások

MedDRA szervrendszeri Gyakoriság Mellékhatás

kategória

a

Fertőző betegségek és	gyakori	felső légúti fertőzések
parazitafertőzések	nem gyakori	herpes zoster
Immunrendszeri betegségek és	nem gyakori	infúzióval összefüggő túlérzékenységi

tünetek reakciók A csont- és izomrendszer, valamint gyakori arthralgia a kötőszövet betegségei és tünetei Idegrendszeri betegségek és tünetek gyakori fejfájás b A bőr és a bőr alatti szövet gyakori bőrkiütés betegségei és tünetei c Általános tünetek, az alkalmazás nagyon gyakori az injekció beadási helyén kialakult reakciók helyén fellépő reakciók d nem gyakori az infúzió beadási helyén kialakult reakciók Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok nem gyakori emelkedett GPT-szint eredményei nem gyakori emelkedett GOT-szint a Beleértve: akut sinusitis, COVID-19, nasopharyngitis, oropharyngealis diszkomfortérzés, oropharyngealis fájdalom, pharyngitis, rhinitis, sinusitis, tonsillitis, felső légúti fertőzés és vírusos felső légúti fertőzés. b Beleértve: bőrkiütés, maculosus bőrkiütés, maculopapulosus bőrkiütés, papulosus bőrkiütés és viszkető bőrkiütés. c A mirikizumabbal végzett fenntartó kezelés során jelentették, ahol a mirikizumab-kezelést subcutan injekció formájában alkalmazták. d A mirikizumabbal végzett indukciós kezelés során jelentették, ahol a mirikizumab-kezelést intravénás infúzió formájában alkalmazták. Kiválasztott mellékhatások leírása Infúzióval összefüggő túlérzékenységi reakciók (indukciós kezelés) A mirikizumabbal kezelt betegek 0,4%-ánál jelentettek infúzióval összefüggő túlérzékenységi reakciókat. Az összes infúzióval összefüggő túlérzékenységi reakciót nem súlyosnak jelentették.

Az injekció beadási helyén kialakult reakciók (fenntartó kezelés) A mirikizumabbal kezelt betegek 10,8%-ánál jelentettek az injekció beadási helyén kialakult reakciókat. A leggyakoribb reakciók az injekció beadási helyén fellépő fájdalom, az injekció beadási helyén kialakult reakció és az injekció beadási helyén kialakult erythema voltak. Ezeket a tüneteket nem súlyosnak, enyhe és átmeneti jellegűnek jelentették. A fent leírt eredményeket az Omvoh eredeti gyógyszerformájával figyelték meg. Egy 60 egészséges alanynál végzett kettős vak, kétkarú, randomizált, egydózisú, párhuzamos elrendezésű vizsgálatban – amelyben az eredeti gyógyszerformájú 200 mg mirikizumabot (2 db 100 mg-os injekció előretöltött fecskendőben) a módosított gyógyszerformával hasonlították össze – 1 perccel az injekció beadása után statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb VAS-fájdalomértékeket jelentettek a módosított gyógyszerforma (12,6) esetén az eredeti gyógyszerformához (26,1) képest. Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT) és glutamát-oxálacetát-transzamináz- (GOT) szintek Az első 12 hétben a mirikizumabbal kezelt betegek 0,6%-ánál jelentettek emelkedett GPT-szintet. A mirikizumabbal kezelt betegek 0,4%-ánál jelentettek emelkedett GOT-szintet. Az összes mellékhatást enyhének vagy közepesen súlyos fokúnak és nem súlyosnak jelentették. A colitis ulcerosa és a Crohn-betegség klinikai fejlesztési programjának összes mirikizumab kezelési periódusában (beleértve a placebokontrollos és a nyílt elrendezésű indukciós és fenntartó periódusokat is) a mirikizumab-kezelésben részesülő betegeknél előfordult a GPT-szintnek a normálérték felső határának ≥3-szorosára (≥3× upper limit of normal, ULN) (2,3%), ≥5-szörösére (≥5×ULN) (0,7%), illetve ≥10-szeresére (≥10×ULN) (0,2%), valamint a GOT-szintnek a normálérték felső határának ≥3-szorosára (≥3×ULN) (2,2%), ≥5-szörösére (≥5×ULN) (0,8%), illetve ≥10-szeresére (≥10×ULN) (0,1%) való emelkedése (lásd 4.4 pont). Ezeket az enzimszintemelkedéseket az összbilirubinszint egyidejű emelkedésével és anélkül is megfigyelték. Immunogenitás A colitis ulcerosában végzett vizsgálatokban, 12 hónapos terápia mellett a mirikizumabbal kezelt betegek legfeljebb 23%-ánál alakultak ki gyógyszerellenes antitestek, amelyek többsége alacsony titerű volt, és amelyek a neutralizáló aktivitás szempontjából pozitívnak bizonyultak. A mirikizumabbal kezelt betegek körülbelül 2%-ánál a mért magasabb antitesttiterek a mirikizumab alacsonyabb szérumkoncentrációjával, valamint csökkent klinikai válasszal jártak együtt. A Crohn-betegségben végzett vizsgálatokban, 12 hónapos terápia mellett a mirikizumabbal kezelt betegek 12,7%-ánál alakultak ki gyógyszerellenes antitestek, amelyek többsége alacsony titerű volt, és amelyek a neutralizáló aktivitás szempontjából pozitívnak bizonyultak. A gyógyszerellenes antitesteknek nem volt kimutatható klinikailag jelentős hatása a mirikizumab farmakokinetikájára vagy hatásosságára. Sem a colitis ulcerosában végzett, sem a Crohn-betegségben végzett vizsgálatokban nem találtak összefüggést a mirikizumab-ellenes antitestek és a túlérzékenység vagy az injekcióval összefüggő események előfordulása között. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatokban legfeljebb 2400 mg intravénás és legfeljebb 500 mg subcutan mirikizumab-dózisokat alkalmaztak dóziskorlátozó toxicitás nélkül. Túladagolás esetén monitorozni kell a betegeket a mellékhatások jelei és tünetei tekintetében, valamint azonnal el kell kezdeni a megfelelő tüneti kezelést.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszánsok, interleukin-gátlók, ATC kód: L04AC24 Hatásmechanizmus A mirikizumab egy humanizált IgG4 monoklonális, interleukin-23- (IL-23) ellenes antitest, amely szelektíven kötődik a humán IL-23 citokin p19 alegységéhez, és gátolja annak interakcióját az IL-23-receptorral. Az IL-23 – egy szabályozó citokin – hatással van a T-sejt-altípusok (pl. Th17 sejtek és Tc17 sejtek) és a veleszületett immunválaszban részt vevő sejtek altípusainak – amelyek a gyulladásos effektor citokineket, többek között az IL-17A-t, az IL-17F-et és az IL-22-t termelik – differenciálódására, expanziójára és túlélésére. Embereknél kimutatták, hogy az IL-23 szelektív gátlása normalizálja ezeknek a citokineknek a termelését. Farmakodinámiás hatások A III. fázisú, colitis ulcerosában, illetve Crohn-betegségben végzett vizsgálatokban meghatározták a gyulladásos biomarkerek szintjét. Az indukciós kezelés alatt 4 hetente intravénásan alkalmazott mirikizumab szignifikánsan csökkentette a széklet-kalprotektin- és a C-reaktív-protein-szinteket a kezelés megkezdésétől a 12. hétig. Emellett a fenntartó kezelés alatt 4 hetente subcutan alkalmazott mirikizumab akár 52 héten át fenntartotta a szignifikánsan lecsökkentett széklet-kalprotektin- és a Creaktív-protein-szinteket. Klinikai hatásosság és biztonságosság Colitis ulcerosa A mirikizumab hatásosságát és biztonságosságát két randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatban értékelték közepesen súlyos vagy súlyos aktív colitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegeknél. A vizsgálatba bevont betegeknek legalább 3 hónapja igazolt colitis ulcerosa diagnózisa és közepesen súlyos vagy súlyos aktív betegsége (ami a meghatározás szerint 4– 9 módosított Mayo-pontszám, beleértve egy ≥2 Mayo endoszkópos alpontszámot is) volt. A betegeknél sikertelennek kellett lennie (ami a meghatározás szerint a megszűnt terápiás válasz, a nem megfelelő terápiás válasz vagy az intolerancia) a kortikoszteroidokkal vagy az immunmodulánsokkal (6-merkaptopurin, azatioprin) végzett kezelésnek, vagy legalább egy biológiai kezelésnek (TNFα-gátló és/vagy vedolizumab) vagy a tofacitinibbel végzett kezelésnek. A LUCENT-1 egy intravénás indukciós kezelést értékelő vizsgálat volt, legfeljebb 12 hétig tartó kezeléssel, amit egy 40 hetes, subcutan fenntartó kezelést értékelő randomizált, megvonásos vizsgálat (LUCENT-2) követett, ami így összesen legalább 52 hétig tartó kezelést jelentett. A betegek átlagéletkora 42,5 év volt. A betegek 7,8%-a volt 65 éves vagy annál idősebb, 1,0%-a pedig 75 éves vagy annál idősebb. A betegek 59,8%-a volt férfi, 40,2%-a pedig nő. A betegek 53,2%-ának volt súlyos aktív betegsége 7–9 módosított Mayo-pontszámmal.

A LUCENT-1 és LUCENT-2 vizsgálatok bemutatott hatásossági eredményei az endoszkópos és a hisztológiai vizsgálatok központi értékelésén alapultak. LUCENT-1 A LUCENT-1 vizsgálatban 1162 beteg tartozott az elsődleges hatásossági populációba. A betegeket a 0., a 4. és a 8. héten, intravénás infúzióban adott, 300 mg dózisú mirikizumab-kezelésre vagy a placebo alkalmazására randomizálták, a kezelés eloszlási aránya 3:1 volt. Az indukciós kezelést értékelő vizsgálat elsődleges végpontja a 12. hétre klinikai remissziót mutató betegek aránya volt (aminek a meghatározása a módosított Mayo-pontszám [modified Mayo score, MMS] alapján a következő: a székletürítési gyakoriság [stool frequency, SF] alpontszám 0 vagy 1, ≥1 pontos csökkenéssel a kiindulási értékhez képest, és a rectalis vérzés [rectal bleeding, RB] alpontszám 0, illetve az endoszkópos alpontszám [Endoscopic subscore, ES] 0 vagy 1 [a nyálkahártyasérülékenység kivételével]). A vizsgálatokban részt vevő betegek az indukciós szakasz előtt és alatt stabil dózisban más, egyidejűleg alkalmazott kezeléseket kaphattak, beleértve az aminoszalicilátokat (74,3%), az immunmoduláns szereket (24,1%, például azatioprin, 6-merkaptopurin vagy metotrexát) és az orális kortikoszteroidokat (39,9%; legfeljebb napi 20 mg prednizon vagy ezzel egyenértékű gyógyszer). A protokoll szerint az orális kortikoszteroidok dózisát az indukció után fokozatosan csökkentették. Az elsődleges hatásossági populáció 57,1%-a korábban nem részesült biológiai vagy tofacitinib-kezelésben. A betegek 41,2%-ánál volt sikertelen a biológiai vagy a tofacitinib-kezelés. A betegek 36,3%-ánál volt sikertelen legalább 1 korábbi TNF-ellenes kezelés, 18,8%-ánál a vedolizumab-, illetve 3,4%-ánál a tofacitinib-kezelés. A betegek 20,1%-ánál volt sikertelen az egynél több biológiai vagy a tofacitinib-kezelés. További 1,7%-a a betegeknek korábban már kapott biológiai vagy tofacitinib-kezelést, de az nem volt sikertelen. A LUCENT-1 vizsgálatban a 12. hétre a mirikizumabbal kezelt csoportban a betegek szignifikánsan nagyobb aránya ért el klinikai remissziót a placebót kapó csoporthoz képest (2. táblázat). A mirikizumabbal kezelt betegek már a 2. héten az RB-alpontszám nagyobb mértékű csökkenését és az SF-alpontszám csökkenését érték el.

2. táblázat: A LUCENT-1 vizsgálat kulcsfontosságú hatásossági végpontjainak összefoglalója

(a 12. héten, ha másképp nincs jelezve)

Placebo Mirikizumab iv.

Kezelések közötti

n = 294 n = 868

különbség

n % n % és 99,875%-os CI

1 11,1% Klinikai remisszió* 39 13,3% 210 24,2% c (3,2%; 19,1%) Azok a betegek, akik korábban nem kaptak biológiai vagy 27/171 15,8% 152/492 30,9% - - a JAK-gátló-kezelést Azok a betegek, akiknél b sikertelen volt legalább egy 10/118 8,5% 55/361 15,2% - - biológiai kezelés vagy a JAKd gátló-kezelés

Placebo Mirikizumab iv.

Kezelések közötti

n = 294 n = 868

különbség

n % n % és 99,875%-os CI

2 11,1%

Alternatív klinikai remisszió* 43 14,6% 222 25,6% c

(3,0%; 19,3%) Azok a betegek, akik korábban nem kaptak biológiai vagy 31/171 18,1% 160/492 32,5% - - a JAK-gátló-kezelést Azok a betegek, akiknél b sikertelen volt legalább egy 10/118 8,5% 59/361 16,3% - - biológiai kezelés vagy a d JAK-gátló-kezelés 3 21,4% Klinikai válasz* 124 42,2% 551 63,5% c (10,8%; 32,0%) Azok a betegek, akik korábban nem kaptak biológiai vagy 86/171 50,3% 345/492 70,1% - - a JAK-gátló-kezelést Azok a betegek, akiknél b sikertelen volt legalább egy 35/118 29,7% 197/361 54,6% - - biológiai kezelés vagy a d JAK-gátló-kezelés 4 15,4%

Endoszkópos javulás* 62 21,1% 315 36,3% c

(6,3%; 24,5%) Azok a betegek, akik korábban nem kaptak biológiai vagy 48/171 28,1% 226/492 45,9% - - a JAK-gátló-kezelést Azok a betegek, akiknél b sikertelen volt legalább egy 12/118 10,2% 85/361 23,5% - - biológiai kezelés vagy a d JAK-gátló-kezelés 5 9,2%

Tüneti remisszió (4. hét)* 38 12,9% 189 21,8% c

(1,4%; 16,9%) Azok a betegek, akik korábban nem kaptak biológiai vagy 26/171 15,2% 120/492 24,4% - - a JAK-gátló-kezelést Azok a betegek, akiknél b sikertelen volt legalább egy 10/118 8,5% 67/361 18,6% - - biológiai kezelés vagy a d JAK-gátló-kezelés 5 17,5% Tüneti remisszió* 82 27,9% 395 45,5% c (7,5%; 27,6%) Azok a betegek, akik korábban nem kaptak biológiai vagy 57/171 33,3% 248/492 50,4% - - a JAK-gátló-kezelést Azok a betegek, akiknél b sikertelen volt legalább egy 22/118 18,6% 139/361 38,5% - - biológiai kezelés vagy a d JAK-gátló-kezelés

Placebo Mirikizumab iv.

Kezelések közötti

n = 294 n = 868

különbség

n % n % és 99,875%-os CI

Hiszto-endoszkópos mucosalis 13,4%

6 41 13,9% 235 27,1% c javulás* (5,5%; 21,4%) Azok a betegek, akik korábban nem kaptak biológiai vagy 32/171 18,7% 176/492 35,8% - - a JAK-gátló-kezelést Azok a betegek, akiknél b sikertelen volt legalább egy 8/118 6,8% 56/361 15,5% - - biológiai kezelés vagy a d JAK-gátló-kezelés

Placebo Mirikizumab iv.

Kezelések közötti

n = 294 n = 868

különbség

LS Standard LS Standard

és 99,875%-os CI

átlag hiba átlag hiba

Sürgető székelési inger -0,95

7 -1,63 0,141 -2,59 0,083 c súlyossága* (-1,47; -0,44) Azok a betegek, akik korábban nem kaptak biológiai vagy -2,08 0,174 -2,72 0,101 - - a JAK-gátló-kezelést Azok a betegek, akiknél b sikertelen volt legalább egy -0,95 0,227 -2,46 0,126 - - biológiai kezelés vagy a d JAK-gátló-kezelés Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; iv. = intravénás; LS = legkisebb négyzetek módszere 1

• A klinikai remisszió a módosított Mayo-pontszámon (MMS) alapul; a meghatározás szerint a

következő: a székletürítési gyakoriság (stool frequency, SF) alpontszám 0 vagy 1, ≥1 pontos csökkenéssel a kiindulási értékhez képest, és a rectalis vérzés (rectal bleeding, RB) alpontszám 0, illetve az endoszkópos alpontszám (Endoscopic subscore, ES) 0 vagy 1 (a nyálkahártya-sérülékenység kivételével). 2

• Az alternatív klinikai remisszió a módosított Mayo-pontszámon (MMS) alapul; a meghatározás

szerint a következő: a székletürítési gyakoriság (SF) alpontszám 0 vagy 1, és a rectalis vérzés (RB) alpontszám 0, illetve az endoszkópos alpontszám (ES) 0 vagy 1 (a nyálkahártya-sérülékenység kivételével). 3

• A klinikai válasz az MMS-en alapul; a meghatározás szerint a következő: az MMS ≥2 pontos és

≥30%-os csökkenése a kiindulási értékhez képest, valamint az RB-alpontszám ≥1 pontos csökkenése a kiindulási értékhez képest, vagy az RB-pontszám 0 vagy 1. 4

• Az endoszkópos javulás a meghatározás szerint a következő: az ES-pontszám 0 vagy 1 (a

nyálkahártya-sérülékenység kivételével). 5

• A tüneti remisszió a meghatározás szerint a következő: az SF-pontszám 0; vagy az SF-pontszám

1, ≥1 pontos csökkenéssel a kiindulási értékhez képest, és az RB-pontszám 0. 6

• A hiszto-endoszkópos mucosalis javulás a meghatározás szerint a következő: mindkét alábbi

feltétel teljesülése: 1. Hisztológiai javulás, a Geboes-féle értékelési rendszer segítségével meghatározva: neutrophil-infiltráció a crypták <5%-ában, nincs crypta-destrukció, nincsenek erosiók, ulceratiók vagy granulációs szövet. 2. Endoszkópos javulás, ami a meghatározás szerint a következő: az ES-pontszám 0 vagy 1 (a nyálkahártya-sérülékenység kivételével). 7

• A sürgető székelési inger numerikus értékelőskála (Numeric Rating Scale, NRS) pontszámának

változása a kiindulási értékhez képest.

1. További 5 placebót kapó, illetve 15 mirikizumab-kezelésben részült beteg kapott már korábban

biológiai vagy JAK-gátló-kezelést, de az nem volt sikertelen.

1. Megszűnt terápiás válasz, nem megfelelő terápiás válasz vagy intolerancia.

1. p<0,001
2. A mirikizumab vizsgálati eredményei a betegek azon alcsoportjában, akiknél sikertelen volt az

egynél több biológiai kezelés vagy JAK-gátló-kezelés, összhangban voltak a vizsgálat teljes populációjának az eredményeivel. LUCENT-2 A LUCENT-2 vizsgálatban 544 beteget értékeltek azon 551 beteg közül, akiknél klinikai választ értek el mirikizumabbal a LUCENT-1 vizsgálat 12. hetére (lásd 2. táblázat). A betegeket újrarandomizálták 2:1 eloszlási arányban a 4 hetenként, subcutan alkalmazott 200 mg-os fenntartó mirikizumab-kezelésre vagy placebo alkalmazására 40 héten keresztül (ami 52 hét az indukciós adagolás megkezdésétől számítva). A fenntartó kezelést értékelő vizsgálat elsődleges végpontja a

1. hétre klinikai remissziót mutató betegek aránya volt (aminek a meghatározása a LUCENT-1

vizsgálatbelivel megegyező). A LUCENT-2 vizsgálatba kerüléskor fokozatosan csökkenteni kellett a kortikoszteroidok dózisát azoknál a betegeknél, akik a LUCENT-1 vizsgálat során kortikoszteroidkezelést kaptak. A mirikizumabbal kezelt csoportban a 40. hétre a betegek szignifikánsan nagyobb aránya ért el klinikai remissziót a placebót kapó csoporthoz képest (lásd 3. táblázat).

3. táblázat: A LUCENT-2 vizsgálat kulcsfontosságú hatásossági végpontjainak összefoglalója

(a 40. héten; az indukciós adagolás megkezdésétől számítva az 52. héten)

Kezelések közötti

Placebo Mirikizumab sc.

különbség és

n = 179 n = 365

95%-os CI

n % n %

1 23,2%

Klinikai remisszió* 45 25,1% 182 49,9% c

(15,2%; 31,2%) Azok a betegek, akik korábban nem kaptak biológiai vagy 35/114 30,7% 118/229 51,5% - - a JAK-gátló-kezelést Azok a betegek, akiknél b sikertelen volt legalább egy 10/64 15,6% 59/128 46,1% - - biológiai kezelés vagy a d JAK-gátló-kezelés 2 24,1%

Alternatív klinikai remisszió* 47 26,3% 189 51,8% c

(16,0%; 32,2%) Azok a betegek, akik korábban nem kaptak biológiai vagy 37/114 32,5% 124/229 54,1% - - a JAK-gátló-kezelést Azok a betegek, akiknél b sikertelen volt legalább egy 10/64 15,6% 60/128 46,9% - - biológiai kezelés vagy a d JAK-gátló-kezelés

A klinikai remisszió 24,8%

3 24/65 36,9% 91/143 63,6% c

fennmaradása a 40. hétig* (10,4%; 39,2%)

Azok a betegek, akik korábban nem kaptak biológiai vagy 22/47 46,8% 65/104 62,5% - - a JAK-gátló-kezelést Azok a betegek, akiknél b sikertelen volt legalább egy 2/18 11,1% 24/36 66,7% - - biológiai kezelés vagy a d JAK-gátló-kezelés

Kezelések közötti

Placebo Mirikizumab sc.

különbség és

n = 179 n = 365

95%-os CI

n % n %

Kortikoszteroid-mentes 21,3%

4 39 21,8% 164 44,9% c remisszió* (13,5%; 29,1%) Azok a betegek, akik korábban nem kaptak biológiai vagy 30/114 26,3% 107/229 46,7% - - a JAK-gátló-kezelést Azok a betegek, akiknél b sikertelen volt legalább egy 9/64 14,1% 52/128 40,6% - - biológiai kezelés vagy a d JAK-gátló-kezelés 5 28,5%

Endoszkópos javulás* 52 29,1% 214 58,6% c

(20,2%; 36,8%) Azok a betegek, akik korábban nem kaptak biológiai vagy 39/114 34,2% 143/229 62,4% - - a JAK-gátló-kezelést Azok a betegek, akiknél b sikertelen volt legalább egy 13/64 20,3% 65/128 50,8% - - biológiai kezelés vagy a d JAK-gátló-kezelés

Hiszto-endoszkópos mucosalis 19,9%

6 39 21,8% 158 43,3% c remisszió* (12,1%; 27,6%) Azok a betegek, akik korábban nem kaptak biológiai vagy 30/114 26,3% 108/229 47,2% - - a JAK-gátló-kezelést Azok a betegek, akiknél b sikertelen volt legalább egy 9/64 14,1% 46/128 35,9% - - biológiai kezelés vagy a d JAK-gátló-kezelés

Sürgető székelési inger 18,1%

7 43/172 25,0% 144/336 42,9% c remissziója* (9,8%; 26,4%) Azok a betegek, akik korábban nem kaptak biológiai vagy 31/108 28,7% 96/206 46,6% - - a JAK-gátló-kezelést Azok a betegek, akiknél b sikertelen volt legalább egy 12/63 19,0% 43/122 35,2% - - biológiai kezelés vagy a d JAK-gátló-kezelés

Placebo Mirikizumab sc.

Kezelések közötti

n = 179 n = 365

különbség és

LS Standard LS Standard

95%-os CI

átlag hiba átlag hiba

Sürgető székelési inger -1,06

*8 -2,74 0,202 -3,80 0,139 c súlyossága (-1,51; -0,61) Azok a betegek, akik korábban nem kaptak biológiai vagy -2,69 0,233 -3,82 0,153 - - a JAK-gátló-kezelést Azok a betegek, akiknél b sikertelen volt legalább egy -2,66 0,346 -3,60 0,228 - - biológiai kezelés vagy a

Kezelések közötti

Placebo Mirikizumab sc.

különbség és

n = 179 n = 365

95%-os CI

n % n %

d JAK-gátló-kezelés Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; sc. = subcutan; LS = legkisebb négyzetek módszere 1, 2

• Lásd a 2. táblázat lábjegyzeteit.

3

• A 12. hétre klinikai remissziót elérő betegek közül a 40. hétre is klinikai remissziót mutató betegek

aránya, akiknél a klinikai remisszió a meghatározás szerint a következő: a székletürítési gyakoriság (stool frequency, SF) alpontszám 0 vagy 1, ≥1 pontos csökkenéssel a kiindulási értékhez képest, és a rectalis vérzés (rectal bleeding, RB) alpontszám 0, illetve az endoszkópos alpontszám (Endoscopic subscore, ES) 0 vagy 1 (a nyálkahártya-sérülékenység kivételével). 4

• Kortikoszteroid-mentes remisszió műtéti beavatkozás nélkül, ami a meghatározás szerint a

következő: klinikai remisszió a 40. hétre, és tüneti remisszió a 28. hétre, illetve a 40. hét előtt ≥12 héten át nem alkalmaztak kortikoszteroidot. 5

• Az endoszkópos javulás a meghatározás szerint a következő: az ES-pontszám 0 vagy 1 (a

nyálkahártya-sérülékenység kivételével). 6

• A hiszto-endoszkópos mucosalis remisszió a meghatározás szerint a következő: mindkét alábbi

feltétel teljesülése: 1. Hisztológiai remisszió, ami a meghatározás szerint a következő: a Geboesféle alpontszám 0 a következő Geboes-kategóriák esetében: 2b (neutrophilek a lamina propriában), 3 (neutrophilek az epitheliumban), 4 (crypta-destrukció) és 5 (erosio vagy ulceratio); valamint 2. Mayo endoszkópos pontszám 0 vagy 1 (a nyálkahártya-sérülékenység kivételével). 7

• 0 vagy 1 numerikus értékelőskála- (Numeric Rating Scale, NRS) pontszám, azoknál a betegeknél,

akiknél a LUCENT-1 vizsgálatban a sürgető székelési inger kiindulási NRS-pontszáma ≥3 volt. 8

• A sürgető székelési inger NRS-pontszámának változása a kiindulási értékhez képest.

1. További 1 placebót kapó, illetve 8 mirikizumab-kezelésben részesült beteg kapott már korábban

biológiai vagy JAK-gátló-kezelést, de az nem volt sikertelen.

1. Megszűnt terápiás válasz, nem megfelelő terápiás válasz vagy intolerancia.
2. p<0,001
3. A mirikizumab vizsgálati eredményei a betegek azon alcsoportjában, akiknél sikertelen volt az

egynél több biológiai kezelés vagy JAK-gátló-kezelés, összhangban voltak a vizsgálat teljes populációjának az eredményeivel. A mirikizumab hatásossági és biztonságossági profilja konzisztens volt minden alcsoportban, azaz az életkor, a nem, a testtömeg, a kezelés megkezdésekor a betegségaktivitás súlyossága, illetve a földrajzi régiók szerint. A hatás mértéke eltérő lehet. A mirikizumabra reagáló, a mirikizumab-csoportba újrarandomizált betegek nagyobb arányban (80%) mutattak klinikai választ (ami a meghatározás szerint az MMS ≥2 pontos és ≥30%-os csökkenése a kiindulási értékhez képest, valamint az RB-alpontszám ≥1 pontos csökkenése a kiindulási értékhez képest vagy az RB-pontszám 0 vagy 1) a 40. hétre, mint a mirikizumabra reagáló, placebocsoportba újrarandomizált betegek (49%). A mirikizumab kiterjesztett indukciójára reagálók a 24. héten (LUCENT-2) A LUCENT-1 vizsgálat 12. hetére a mirikizumabra terápiás választ nem mutató, majd nyílt elrendezésben további 3, 300 mg-os, intravénás mirikizumab-dózissal 4 hetente kezelt betegek 53,7%-a klinikai választ ért el a LUCENT-2 vizsgálat 12. hetére; a mirikizumabbal kezelt betegek 52,9%-a 4 hetenkénti, 200 mg-os, subcutan mirikizumab-dózissal folytatta a fenntartó kezelést. Közülük a betegek 72,2%-a ért el klinikai választ, és 36,1%-a ért el klinikai remissziót a 40. hétre.

A hatásosság visszatérése a fenntartó mirikizumab-kezeléskor megszűnt terápiás válasz után (LUCENT-2) 19 beteg, akiknél a LUCENT-2 vizsgálat 12. és a 28. hete között a terápiás válasz első megszűnése volt tapasztalható (5,2%), nyílt elrendezésben 3 dózis, 300 mg-os, intravénás mentő (rescue) mirikizumab-kezelést kapott 4 hetenként; közülük 12 beteg (63,2%) tüneti választ, illetve 7 beteg (36,8%) tüneti remissziót ért el 12 hét után. Endoszkópos normalizálódás a 40. héten A nyálkahártya endoszkópos megjelenésének normalizálódása a meghatározás szerint a következő: Mayo endoszkópos alpontszám 0. A LUCENT-2 vizsgálat 40. hetére az endoszkópos normalizálódást 81/365 (22,2%) mirikizumabbal kezelt beteg és 24/179 (13,4%) placebocsoportban levő beteg érte el. Hisztológiai kimenetelek A 12. hétre a mirikizumabbal kezelt betegek csoportjában nagyobb volt azoknak az aránya, akiknél hisztológiai javulást értek el (39,2%), mint a placebót kapó betegek csoportjában (20,7%). A

1. hétre a mirikizumab-csoportban több betegnél figyelték meg a hisztológiai remissziót (48,5%),

mint a placebocsoportban (24,6%). A tüneti remisszió tartós fennmaradása A tüneti remisszió tartós fennmaradása a meghatározás szerint azoknak a betegeknek az aránya, akik tüneti remissziót mutattak a 4. és a 36. hét közötti 9 kontrollvizsgálatból legalább 7 alkalommal, és azoknak a betegeknek az aránya, akik a LUCENT-1 vizsgálat 12. hetére tüneti remissziót mutató és klinikai választ mutató betegek közül a 40. héten is tüneti remissziót mutattak. A LUCENT-2 vizsgálat 40. hetére a tartósan fennmaradó tüneti remissziót elérő betegek aránya nagyobb volt a mirikizumabbal kezelt betegeknél (69,7%), mint a placebót kapóknál (38,4%). Egészséggel összefüggő életminőség A LUCENT-1 vizsgálat 12. hetére a mirikizumab-kezelésben részesülő betegeknél az IBDQ- (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, gyulladásos bélbetegségekre vonatkozó kérdőív) összpontszám szignifikánsan nagyobb mértékű, klinikailag jelentős javulását mutatták ki a placebót kapókhoz képest (p≤0,001). A meghatározás szerint az IBDQ-válasz az IBDQ-pontszám legalább 16 pontos javulása a kiindulási értékéhez képest, az IBDQ-remisszió pedig a legalább 170-es IBDQpontszám. A LUCENT-1 vizsgálat 12. hetére IBDQ-remissziót a mirikizumabbal kezelt betegek 57,5%-a, míg a placebót kapók 39,8%-a (p<0,001) ért el, illetve IBDQ-választ a mirikizumabbal kezelt betegek 72,7%-a, míg a placebót kapók 55,8%-a ért el. A LUCENT-2 vizsgálatban a 40. hétre az IBDQ-remisszió fennmaradását a mirikizumabbal kezelt betegek 72,3%-a, míg a placebót kapók 43,0%-a érte el, illetve IBDQ-választ a mirikizumabbal kezelt betegek 79,2%-a, míg a placebót kapók 49,2%-a ért el. Beteg által jelentett kimenetelek A LUCENT-1 vizsgálatban a mirikizumabbal kezelt betegeknél már a 2. héten megfigyelhető volt a sürgető székelési inger súlyossági fokának csökkenése. A mirikizumab-kezelésben részesülő betegeknél a placebocsoporthoz képest szignifikánsan gyakoribb volt a sürgető székelési inger remissziója a LUCENT-1 vizsgálat 12. hetére (mirikizumab: 22,1% vs. placebo: 12,3%) és a LUCENT-2 vizsgálat 40. hetére (mirikizumab: 42,9% vs. placebo: 25,0%). A mirikizumab-kezelésben részesülő betegek már a LUCENT-1 vizsgálat 2. hetében szignifikáns javulást mutattak a fáradtság tekintetében, és a javulás fennmaradt a LUCENT-2 vizsgálat 40. hetére is. Már a 4. héten szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent a hasi fájdalom is.

Kórházba kerülések és a colitis ulcerosával összefüggő műtéti beavatkozások A LUCENT-1 vizsgálat 12 hete alatt a colitis ulcerosa miatt kórházba kerülő betegek aránya 0,3% (3/868) volt a mirikizumab-csoportban és 3,4% (10/294) a placebocsoportban. Colitis ulcerosával összefüggő műtéti beavatkozásokat a mirikizumab-kezelésben részesülő betegek 0,3%-ánál (3/868), a placebocsoportban levő betegek 0,7%-ánál (2/294) jelentettek. A LUCENT-2 vizsgálatban a mirikizumab-karon nem voltak colitis ulcerosa miatti kórházba kerülések és colitis ulcerosával összefüggő műtéti beavatkozások. Crohn-betegség A mirikizumab hatásosságát és biztonságosságát a randomizált, kettős vak, placebo- és aktív kontrollos, úgynevezett „treat-through” típusú VIVID-1 klinikai vizsgálatban értékelték olyan közepesen súlyos vagy súlyos aktív Crohn-betegségben szenvedő felnőtt betegeknél, akiknél nem alakult ki megfelelő terápiás válasz, akiknél megszűnt a terápiás válasz vagy akik intoleránsak voltak a kortikoszteroidokra, az immunmodulátorokra (pl. azatioprin, 6-merkaptopurin) vagy egy biológiai kezelésre (pl. TNFα-antagonista vagy integrinreceptor-antagonista). A vizsgálatban a mirikizumab 12 hetes intravénás infúziós indukciós periódusát egy 40 hetes subcutan injekciós fenntartási periódus követte. Ez a vizsgálat egy usztekinumab komparátor-kart is tartalmazott mind az indukciós, mind a fenntartó periódusban. VIVID-1 A VIVID-1 vizsgálatban a hatásosságot 1065 betegnél értékelték, akiket 6:3:2 arányban randomizáltak vagy az intravénás infúzióban (iv.) adott, 900 mg dózisú mirikizumabra a 0., 4. és

1. héten, majd azt követően 4 hetente, subcutan injekcióban (sc.) adott, 300 mg fenntartó dózisú

mirikizumabra a 12. héten és ezt követően 40 héten keresztül; vagy az intravénásan adott, körülbelül 6 mg/ttkg dózisú usztekinumabra a 0. héten, majd azt követően 8 hetente, subcutan injekcióban adott 90 mg dózisú usztekinumabra a 8. héttől kezdődően; vagy placebóra. Azok a betegek, akiket a kiinduláskor placebóra randomizáltak, és akik a 12. hétre a beteg által jelentett kimenetel (Patientreported Outcomes, PRO) alapján klinikai választ (ami a meghatározás szerint a székletürítési gyakoriság [SF] és/vagy a hasi fájdalom [AP] legalább 30%-os csökkenése, a kiindulási értéknél egyik paraméter esetében sem rosszabb pontszámmal) értek el, továbbra is placebót kaptak. Azok a betegek, akiket a kiinduláskor placebóra randomizáltak, és akik a 12. hétre a PRO alapján nem értek el klinikai választ, a 12., 16. és 20. héten, iv. infúzióban 900 mg dózisú mirikizumabot, majd a

1. héttől a 48. hétig 4 hetente, sc. adott, 300 mg fenntartó dózisú mirikizumabot kaptak.

A betegség aktivitását a vizsgálat megkezdésekor (1) az SF súlyozatlan napi átlaga, (2) az AP súlyozatlan napi átlaga (0 és 3 között) és (3) a Crohn-betegség egyszerűsített endoszkópos pontszáma (Simple Endoscopic Score for Crohn’s disease, SES-CD) (0 és 56 között) alapján értékelték. A közepesen súlyos vagy súlyos aktív Crohn-betegség a meghatározás szerint a ≥4 SF-pontszám és/vagy a ≥2 AP-pontszám, valamint a (központilag értékelt) ≥7 SES-CD pontszám az ileo-colonicus és az izolált colonicus érintettségű betegek esetén, illetve ≥4 pontszám az izolált ileumra lokalizált betegségben szenvedők esetén. A vizsgálat megkezdésekor a betegek medián SF-pontszáma 6, medián AP-pontszáma 2, valamint a medián SES-CD-pontszáma 12 volt. A betegek átlagéletkora 36 év volt (tartomány:18–76 év), 45%-uk volt nő, a betegek 72%-a fehérbőrűnek, 25%-a ázsiainak, 2%-a feketebőrűnek, 1%-a pedig egyéb rasszhoz tartozónak vallotta magát. A betegek számára engedélyezték a stabil dózisú kortikoszteroidok, az immunmodulátorok (pl. 6-merkaptopurin, azatioprin vagy metotrexát) és/vagy az aminoszalicilátok alkalmazását. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 31%-a oralis kortikoszteroidokat, 27%-a immunmodulátorokat, 44%-a pedig aminoszalicilátokat kapott. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 49%-ánál egy vagy több biológiai kezelésre nem volt terápiás válasz, nem volt megfelelő terápiás válasz vagy intolerancia lépett fel (korábbi sikertelen biológiai kezelés); a betegek 46%-ánál volt sikertelen a TNFα-gátlókkal, illetve 11%-ánál a vedolizumabbal végzett kezelés.

A VIVID-1 vizsgálat összetett elsődleges végpontjai a következők voltak: (1) klinikai válasz a PRO alapján a 12. héten és endoszkópos válasz az 52. héten a placebóhoz képest, valamint a (2) klinikai válasz a PRO alapján a 12. héten és klinikai remisszió a Crohn-betegség aktivitási indexe (Crohn’s Disease Activity Index, CDAI) alapján az 52. héten; az összetett elsődleges végpontok és a főbb másodlagos végpontok 52. heti eredményeit a placebóval szemben a 4. táblázat tartalmazza. A placebóval szemben a 12. héten mért főbb másodlagos végpontokat az 5. táblázat tartalmazza.

4. táblázat: Azon Crohn-betegségben szenvedő betegek aránya, akiknél a VIVID-1

vi zsgálatban az 52. hétre teljesültek a hatásossági végpontok

Placebo Mirikizumab A kezelés és a

n = 199 300 mg sc. placebo közötti

a b

injekció különbség

n = 579 (99,5%-os CI)

n % n %

Összetett elsődleges végpontok

c e

Klinikai válasz a PRO alapján a 12. héten 18/199 9% 220/579 38% 29% (21%–37%)

d

és endoszkópos válasz az 52. héten

Nem volt korábban eredménytelen 12/102 12% 117/298 39% biológiai kezelés f Korábbi eredménytelen biológiai kezelés 6/97 6% 103/281 37%

c e

Klinikai válasz a PRO alapján a 12. héten 39/199 20% 263/579 45% 26% (16%–36%)

g

és klinikai remisszió a CDAI alapján az

52. héten

Nem volt korábban eredménytelen 27/102 27% 141/298 47% biológiai kezelés f Korábbi eredménytelen biológiai kezelés 12/97 12% 122/281 43%

További végpontok

d h e Endoszkópos válasz az 52. héten 18/199 9% 280/579 48% 39% (31%–47%)

h Nem volt korábban eredménytelen 12/102 12% 154/298 52% biológiai kezelés

f h Korábbi eredménytelen biológiai kezelés 6/97 6% 126/281 45%

h h e

Klinikai remisszió a CDAI alapján az 39/199 20% 313/579 54% 35% (25%–44%)

52. héten

h Nem volt korábban eredménytelen 27/102 27% 169/298 57% biológiai kezelés f h Korábbi eredménytelen biológiai kezelés 12/97 12% 144/281 51%

c e

Klinikai válasz a PRO alapján a 12. héten 39/199 20% 263/579 45% 26% (16%–36%)

i

és klinikai remisszió a PRO alapján az

52. héten

c e

Klinikai válasz a PRO alapján a 12. héten 8/199 4% 136/579 24% 19% (13%–26%)

j

és endoszkópos remisszió az 52. héten

c e

Klinikai válasz a PRO alapján a 12. héten 37/199 19% 253/579 44% 25% (15%–35%)

és kortikoszteroid-mentes klinikai

g, k

remisszió a CDAI alapján az 52. héten

Rövidítések: AP = hasi fájdalom; CDAI = Crohn-betegség aktivitási index; CI = konfidenciaintervallum; PRO = a CDAI 2, a beteg által jelentett eleme (SF és AP); SES- CD = Crohn-betegség egyszerűsített endoszkópos pontszáma; SF = székletürítési gyakoriság. a A 0., 4. és 8. héten iv. infúzióban adott 900 mg mirikizumabot követően a betegek 300 mg mirikizumabot kaptak sc. injekció formájában a 12. héten, majd ezt követően 4 hetente, legfeljebb 40 héten keresztül. b A bináris végpontok esetében a korrigált kezelési különbség a Cochran–Mantel–Haenszelmódszeren alapult, korrigálva a kiindulási kovariánsokkal. c A PRO szerinti klinikai válasz a meghatározás szerint a következő: az SF és/vagy az AP legalább 30%-os csökkenése, a kiindulási értéknél egyik paraméter esetében sem rosszabb pontszámmal.

d Az endoszkópos válasz a meghatározás szerint a következő: a központi értékelés alapján a SES- CD-összpontszám ≥50%-os csökkenése a kiindulási értékéhez képest. e p <0,000001 f A korábbi biológiai kezelés eredménytelensége magában foglalja az egy vagy több biológiai kezelésre (pl. TNFα-antagonista vagy integrinreceptor-antagonista) adott válasz megszűnését, a nem megfelelő választ, illetve az intoleranciát. g A CDAI szerinti klinikai remisszió a meghatározás szerint a következő: a CDAIösszpontszám <150. h A placebo mintaméret magában foglalja az összes, a kiinduláskor placebóra randomizált beteget. Azok a placebót kapó betegek, akik a 12. hétre nem értek el a PRO szerinti klinikai választ, az

1. héten non-reszpondernek minősültek.

i A PRO szerinti klinikai remisszió a meghatározás szerint a következő: az SF-pontszám ≤3 és nem rosszabb, mint a kiindulási érték (a Bristol székletskála 6. vagy 7. kategóriája szerint) és az APpontszám ≤1 és nem rosszabb, mint a kiindulási érték. j Az endoszkópos remisszió a meghatározás szerint a következő: a központi értékelés alapján a SES-CD-összpontszám ≤4, legalább 2 pontos a csökkenés a kiindulási értékhez képest, és egyik egyedi változóban sincs >1-es részpontszám. k A kortikoszteroid-mentes a meghatározás szerint a következő: azok a betegek, akik a 40. héttől az

1. hétig nem kaptak kortikoszteroidot.

A sürgető székelési inger remissziója A sürgető székelési inger remisszióját a VIVID-1 vizsgálat során egy 0-tól 10-ig terjedő sürgősségi numerikus értékelőskálán (NRS) értékelték. A placebóval összehasonlítva a mirikizumabbal kezelt, ≥3-as kiindulási, heti sürgősségi NRS-átlagpontszámmal rendelkező betegek nagyobb hányada érte el a 12. hétre a PRO szerinti klinikai választ, és az 52. hétre a ≤2 heti sürgősségi NRSátlagpontszámot (33% versus 11%).

5. táblázat: Azon Crohn-betegségben szenvedő betegek aránya, akiknél a VIVID-1

vizsgálatban a 12. hétre teljesültek a hatásossági végpontok

Végpont Placebo 900 mg A kezelés és a

n = 199 mirikizumab placebo közötti

a b

iv. infúzió különbség

n = 579 (99,5%-os CI)

n % n %

c e Klinikai válasz a PRO alapján 103/199 52% 409/579 71% 19% (8%–30%)

g f Klinikai remisszió a CDAI alapján 50/199 25% 218/579 38% 12% (2%–23%) d e Endoszkópos válasz 25/199 13% 188/579 32% 20% (11%–28%) j f Endoszkópos remisszió 14/199 7% 102/579 18% 11% (4%–17%)

h

A FACIT-fáradtság kiinduláshoz LS átlag SE LS átlag SE

viszonyított változása f

2,6 0,61 5,9 0,36 3,2 (1,2–5,2) Rövidítések: FACIT-fáradtság = A krónikus betegség terápiájának funkcionális értékelése – fáradtság (FACIT-fatigue = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – fatigue); LS átlag = legkisebb négyzetes átlag; SE = standard hiba; a továbbiakat lásd a fenti 4. táblázatnál. a 0., 4., 8. hét. b lásd 4. táblázat. Lásd még alább a „h” lábjegyzetet. c, d, e, g, j lásd 4. táblázat. f p-érték <0,005 h A FACIT-fáradtság kiindulási értékéhez képest bekövetkezett változása esetében az LS-átlagok és a kezelés közötti különbség a kiindulási FACIT-fáradtság és egyéb kovariánsok alapján korrigált ANCOVA-modellen alapult. A kiindulási átlagos FACIT-fáradtság értékek hasonlóak voltak a kezelési csoportokban, és a 32,3–31,5 tartományban voltak. A CDAI szerinti klinikai remisszió javulását a mirikizumabbal kezelt betegek nagyobb hányadánál figyelték meg a placebót kapókhoz képest már a 4. héten.

A placebóval összehasonlítva a mirikizumabbal kezelt betegeknél a hasi fájdalom csökkenését már a

1. héten, a székletürítés gyakoriságának csökkenését pedig már a 6. héten megfigyelték.

A mirikizumab hatásossági és biztonságossági profilja konzisztens volt minden alcsoportban, azaz az életkor, a nem, a testtömeg, a kezelés megkezdésekor a betegségaktivitás súlyossága, illetve a földrajzi régiók szerint. A hatás mértéke eltérő lehet. Aktív komparátor kar Az 52. héten a CDAI szerinti klinikai remisszió tekintetében a mirikizumab nem bizonyult rosszabbnak (non-inferior volt) (az előre meghatározott –10%-os határértékkel) az usztekinumabbal szemben (mirikizumab 54%; usztekinumab 48%). Az 52. heti endoszkópos válasz tekintetében a mirikizumab nem bizonyult jobbnak (nem volt szuperior) az usztekinumabbal szemben (mirikizumab 48%, usztekinumab 46%). Hisztológiai kimenetel A 12. hétre a mirikizumabbal kezelt betegek 44%-a érte el mind az öt bélszegmensben a PRO szerinti klinikai válasz összetett végpontját, és az 52. hétre a szövettani választ, szemben a placebót kapó betegek 16%-ával. Az 52. hétre a mirikizumabbal kezelt betegek 58%-a ért el hisztológiai választ, szemben az usztekinumabbal kezelt betegek 49%-ával. Egészséggel összefüggő életminőség A 12. hétre a gyulladásos bélbetegségekre vonatkozó kérdőív (IBDQ) pontszámában bekövetkezett változás 36,9 volt a mirikizumab és 17,4 volt a placebo esetén; a mirikizumabbal kezelt betegek 69%-a ért el IBDQ-választ, és 52%-a ért el remissziót, szemben a placebót kapó betegek 45%-ával és 28%-ával. A javulás ezekben az esetekben az 52. héten is fennmaradt. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Omvoh vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a colitis ulcerosa és a Crohn-betegség kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A 4 hetenkénti subcutan adagolás során nem volt észlelhető akkumuláció a mirikizumab szérumkoncentrációjában. Expozíció Colitis ulcerosa Colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az indukciós kezelés (300 mg mirikizumab intravénás infúzióban alkalmazva 4 hetenként) után az átlagos (variációs együttható %-ban) cmax 99,7 µg/ml (22,7%), illetve a görbe alatti terület (AUC) 538 µg×nap/ml (34,4%) volt. A fenntartó kezelés (200 mg mirikizumab subcutan injekcióban alkalmazva 4 hetenként) után az átlagos (CV%) cmax 10,1 µg/ml (52,1%), illetve az AUC 160 µg×nap/ml (57,6%) volt. Crohn-betegség Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az indukciós kezelés (900 mg mirikizumab intravénás infúzióban alkalmazva 4 hetenként) után az átlagos (variációs együttható %-ban) cmax 332 µg/ml (20,6%), illetve a görbe alatti terület (AUC) 1820 µg×nap/ml (38,1%) volt. A fenntartó kezelés (300 mg mirikizumab subcutan injekcióban alkalmazva 4 hetenként) után az átlagos (CV%) cmax 13,6 µg/ml (48,1%), illetve az AUC 220 µg×nap/ml (55,9%) volt.

Felszívódás A mirikizumab colitis ulcerosa esetén történő subcutan alkalmazását követően a medián (tartomány) tmax 5 (3,08–6,75) nappal a beadás után volt, az abszolút biohasznosulás mértani átlaga (CV%) pedig 44% (34%) volt. A mirikizumab Crohn-betegség esetén történő subcutan alkalmazását követően a medián (tartomány) tmax 5 (3–6,83) nappal a beadás után volt, az abszolút biohasznosulás mértani átlaga (CV%) pedig 36,3% (31%) volt. Az injekció beadási helye a mirikizumab felszívódására nem volt jelentős hatással. Eloszlás A colitis ulcerosában szenvedő betegeknél a mirikizumab teljes eloszlási térfogatának mértani átlaga 4,83 l (21%) volt, a Crohn-betegségben szenvedő betegeknél pedig 4,40 l (14%) volt. Biotranszformáció A mirikizumab egy humanizált IgG4 monoklonális antitest, ezért várhatóan ugyanúgy bomlik le kis méretű peptidekre és aminosavakra katabolikus útvonalakon keresztül, mint az endogén IgG-k. Elimináció A populációs farmakokinetikai elemzésben a mirikizumab clearance-ének mértani átlaga (CV%) 0,0229 l/óra (34%) volt, a felezési idejének mértani átlaga (CV%) pedig körülbelül 9,3 nap (40%) volt a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél. A mirikizumab clearance-ének mértani átlaga (CV%) 0,0202 l/óra (38%) volt, a felezési idejének mértani átlaga (CV%) pedig szintén körülbelül 9,3 nap (26%) volt a Crohn-betegségben szenvedő betegeknél. A clearance független a dózistól. Dózisarányosság A mirikizumab lineáris farmakokinetikai profilt mutatott – az expozíció dózisarányos növekedésével

• az 5–2400 mg-os dózistartományban intravénás infúziós kezelés esetén, illetve a 120–400 mg-os

dózistartományban subcutan injekciós kezelés esetén a colitis ulcerosában, illetve a Crohnbetegségben szenvedő betegeknél és az egészséges önkénteseknél. Különleges betegcsoportok A populációs farmakokinetikai elemzés kimutatta, hogy az életkornak, a nemnek, a testtömegnek vagy a rassznak/etnikai hovatartozásnak nem volt klinikailag jelentős hatása a mirikizumab farmakokinetikájára (lásd még a 4.8 pontban az „Immunogenitás” részt). A II. és III. fázisú vizsgálatokban a mirikizumabbal kezelt, colitis ulcerosában szenvedő 1362 beteg közül 99-en (7,3%) voltak 65 évesek vagy annál idősebbek, és 11-en (0,8%) 75 évesek vagy annál idősebbek. Vese- vagy májkárosodás A vese- vagy májkárosodásnak a mirikizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatásait értékelő specifikus klinikai farmakológiai vizsgálatot nem végeztek. A colitis ulcerosában szenvedő betegeknél a populációs farmakokinetikai elemzés kimutatta, hogy sem a kreatinin-clearance (a 36,2–291 ml/perc tartományban), sem az összbilirubinszint (az 1,5– 29 µmol/l tartományban) nem volt hatással a mirikizumab farmakokinetikájára. A Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a populációs farmakokinetikai elemzés kimutatta, hogy sem a kreatinin-clearance (a 26,5–269 ml/perc tartományban), sem az összbilirubinszint (az 1,5– 36 µmol/l tartományban) nem volt hatással a mirikizumab farmakokinetikájára.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Karcinogenezis/mutagenezis A mirikizumab karcinogén vagy mutagén potenciálját értékelő nem klinikai vizsgálatokat nem végeztek. A termékenység károsodása A reproduktív szervek tömegére vagy hisztopatológiájára gyakorolt hatás nem volt megfigyelhető azoknál az ivarérett közönséges makákóknál, akik 26 héten át, heti egyszer 100 mg/ttkg mirikizumab-dózist (a humán fenntartó dózis legalább 20-szorosa) kaptak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

hisztidin hisztidin-monohidroklorid nátrium-klorid mannit (E 421) poliszorbát 80 (E 433) injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Az Omvoh hűtés nélkül legfeljebb 30 ºC hőmérsékleten legfeljebb 2 hétig tárolható. Bármelyik előírás túllépése esetén az Omvoh-t ki kell dobni.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A colitis ulcerosa kezelésére szolgáló kiszerelések Omvoh 100 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1 ml oldat I-es típusú, átlátszó üvegfecskendőben. A fecskendő egy egyszer használatos, egyadagos, brómbutil gumidugattyúval ellátott fecskendőben van elhelyezve.

Kiszerelés:

• 2 db előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolás;
• 6 db előretöltött fecskendőt tartalmazó gyűjtőcsomagolás (3 db, egyenként 2 db előretöltött

fecskendőt tartalmazó doboz). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Omvoh 100 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 1 ml oldat I-es típusú, átlátszó üvegfecskendőben. A fecskendő egy egyszer használatos, egyadagos, brómbutil gumidugattyúval ellátott injekciós tollban van elhelyezve. Kiszerelés:

• 2 db előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomagolás;
• 4 db előretöltött injekciós tollat tartalmazó gyűjtőcsomagolás (2 db, egyenként 2 db

előretöltött injekciós tollat tartalmazó doboz);

• 6 db előretöltött injekciós tollat tartalmazó gyűjtőcsomagolás (3 db, egyenként 2 db

előretöltött injekciós tollat tartalmazó doboz). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Omvoh 200 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 2 ml oldat I-es típusú, átlátszó üvegfecskendőben. A fecskendő egy egyszer használatos, egyadagos, brómbutil gumidugattyúval ellátott fecskendőben van elhelyezve. Kiszerelés:

• 1 db előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolás;
• 3 db előretöltött fecskendőt tartalmazó gyűjtőcsomagolás (3 db, egyenként 1 db előretöltött

fecskendőt tartalmazó doboz). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Omvoh 200 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 2 ml oldat I-es típusú, átlátszó üvegfecskendőben. A fecskendő egy egyszer használatos, egyadagos, brómbutil gumidugattyúval ellátott injekciós tollban van elhelyezve. Kiszerelés:

• 1 db előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomagolás;
• 3 db előretöltött injekciós tollat tartalmazó gyűjtőcsomagolás (3 db, egyenként 1 db

előretöltött injekciós tollat tartalmazó doboz). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. A Crohn-betegség kezelésére szolgáló kiszerelések Omvoh 100 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben és Omvoh 200 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1 ml, illetve 2 ml oldatot tartalmazó előretöltött fecskendő, I-es típusú, átlátszó üvegfecskendőben. A fecskendő egy egyszer használatos, egyadagos, brómbutil gumidugattyúval ellátott fecskendőben van elhelyezve.

Kiszerelés:

• 2 db előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolás (1 db 100 mg-os előretöltött fecskendő és

1 db 200 mg-os előretöltött fecskendő);

• 6 db előretöltött fecskendőt tartalmazó gyűjtőcsomagolás (3 db, egyenként 1 db 100 mg-os

előretöltött fecskendőt és 1 db 200 mg-os előretöltött fecskendőt tartalmazó doboz). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Omvoh 100 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban és Omvoh 200 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 1 ml, illetve 2 ml oldatot tartalmazó előretöltött injekciós toll, I-es típusú, átlátszó üvegfecskendőben. A fecskendő egy egyszer használatos, egyadagos, brómbutil gumidugattyúval ellátott injekciós tollban van elhelyezve. Kiszerelés:

• 2 db előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomagolás (1 db 100 mg-os előretöltött injekciós

toll és 1 db 200 mg-os előretöltött injekciós toll);

• 6 db előretöltött injekciós tollat tartalmazó gyűjtőcsomagolás (3 db, egyenként 1 db 100 mg-os

előretöltött injekciós tollat és 1 db 200 mg-os előretöltött injekciós tollat tartalmazó doboz). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Kizárólag egyszeri alkalmazásra való. Az Omvoh nem alkalmazható, ha az oldatban részecskék jelennek meg, vagy az oldat zavaros és/vagy határozottan barna színű. Amennyiben az Omvoh megfagyott, ne használja fel. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Eli Lilly Nederland B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

Omvoh 100 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/23/1736/002 EU/1/23/1736/003 Omvoh 100 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban EU/1/23/1736/004 EU/1/23/1736/005 EU/1/23/1736/006

Omvoh 100 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben és Omvoh 200 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/23/1736/007 EU/1/23/1736/008 Omvoh 100 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban és Omvoh 200 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban EU/1/23/1736/009 EU/1/23/1736/010 Omvoh 200 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/23/1736/012 EU/1/23/1736/013 Omvoh 200 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban EU/1/23/1736/014 EU/1/23/1736/015

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. május 26.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.