1. A GYÓGYSZER NEVE
Ondagen 8 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
8 mg ondanszetront tartalmaz (ondanszetron-hidroklorid-dihidrát formájában) filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyag: 169 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta.
Halványsárga színű, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán mélynyomásos „42” jelzéssel ellátva.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Felnőttek
Az ondanszetron citotoxikus kemoterápia vagy radioterápia által kiváltott hányinger és hányás megelőzésére és kezelésére, valamint műtétek után fellépő hányinger és hányás (posztoperatív hányinger és hányás, PONV) megelőzésére javallt.
Gyermekek és serdülők
Az ondanszetron 6 hónapos, illetve annál idősebb gyermekeknél kemoterápia által kiváltott hányinger és hányás megelőzésére kezelésére javallott.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Kemoterápia és radioterápia okozta hányinger és hányás (CINV és RINV ’Chemotherapy induced and radiotherapy induced nausea and vomiting’)
Felnőttek
Az onkológiai kezelés hányást kiváltó hatása az alkalmazott kemoterápiás és radioterápiás protokollokban előírt adagoktól és gyógyszer kombinációktól függően változik. A dózist az emetogén potenciál súlyossága alapján kell kiválasztani.
Emetogén kemoterápia és radioterápia
Az emetogén kemoterápiában vagy radioterápiában részesülő betegnek az ondanszetront intravénásan (iv), intramuscularisan (im) vagy rectalisan lehet adni. Az ajánlott per os dózis 8 mg 1‑2 órával a terápiás kezelés megkezdése előtt, majd 12 óra múlva újabb 8 mg.
Az első 24 óra után jelentkező késleltetett vagy elhúzódó hányás megelőzésére, per os vagy rectalis ondanszetron kezelést kell folytatni a terápiát követően legfeljebb 5 napig. Az ajánlott per os adag naponta 2‑szer 8 mg.
Erősen emetogén kemoterápia
Az erősen emetogén kemoterápiával, például nagy dózisú ciszplatinnal kezelt betegeknek az ondanszetron intravénásan, intramuscularisan vagy rectalisan adható. Egyszeri, legfeljebb 24 mg ondanszetron per os szedhető, 12 mg dexametazon-nátrium-foszfát alkalmazásával együtt, 1 vagy 2 órával a kemoterápia megkezdése előtt.
Az első 24 óra után jelentkező késleltetett vagy elhúzódó hányás megelőzésére az orális vagy rectalis ondanszetron‑kezelést a kemoterápia befejezése után még legfeljebb 5 napig kell folytatni.
Szájon át történő alkalmazás esetén a javasolt dózis naponta kétszer 8 mg.
Gyermekek és serdülők
Gyermekek (6 hónapos kortól) és serdülők - kemoterápia okozta hányinger és hányás esetén (CINV)
A kemoterápia okozta hányinger és hányás (CINV) csillapításához az adagot testfelület (BSA ’body surface area’) vagy testtömeg alapján kell kiszámítani (lásd alább). Gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatokban az ondanszetront intravénás infúzióban 25-50 ml fiziológiás sóoldattal vagy egyéb kompatibilis infúziós folyadékkal hígítva adták legalább 15 perces infúzióban. A testtömeg szerinti számításnál magasabb napi adagok adódnak, mint a testfelület szerinti számítás esetén (lásd 4.4 pont).
Nincsenek kontrollált klinikai vizsgálatokból származó adatok az ondanszetron alkalmazásával kapcsolatban a kemoterápia okozta késleltetett vagy tartós hányinger vagy hányás megelőzésére, valamint radioterápia okozta hányinger vagy hányás esetén gyermekeknél.
Testfelület szerinti adagolás:
Az ondanszetront közvetlenül a kemoterápia előtt kell alkalmazni egyszeri 5 mg/m2 intravénás dózisban. Az intravénás adag nem haladhatja meg a 8 mg‑ot.
Szájon át történő adagolás 12 órával később kezdhető el, és legfeljebb 5 napig folytatható (lásd alább az 1. táblázatot).
A teljes napi adag nem haladhatja meg a 32 mg‑os felnőtt adagot.
1. táblázat BSA-alapú adagolás kemoterápiánál, a 6 hónapos, illetve annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél
|
Testfelület |
1. nap a,b |
2‑6. nap b |
|
<0,6 m2 |
5 mg/m2 iv. és 12 óra múlva 2 mg szirup* |
12 óránként 2 mg szirup* |
|
≥0,6 m2 |
5 mg/m2 iv. és 12 óra múlva 4 mg szirup* vagy tabletta* |
12 óránként 4 mg szirup* vagy tabletta* |
|
> 1,2 m2 |
5 mg/m2 iv. vagy 8 mg iv. és 8 mg szirup vagy tabletta 12 óra múlva |
8 mg szirup vagy tabletta 12 óránként |
a Az intravénás adag nem haladhatja meg a 8 mg‑ot.
b A teljes napi adag nem haladhatja meg a 32 mg‑os felnőtt adagot.
* Az Ondagen ezen kiszerelése magyarországi kereskedelmi forgalomban nem elérhető.
Testtömeg szerinti adagolás:
A testtömeg alapján számolt napi teljes dózis értéke nagyobb, mint a BSA alapján számolt érték (lásd a 4.4 és 5.1 pontoknál).
Az ondanszetront közvetlenül a kemoterápia megkezdése előtt kell beadni egyszeri 0,15 mg/ttkg‑os intravénás adagban. Az egyszeri intravénás adag nem haladhatja meg a 8 mg‑ot.
Két további intravénás adag adható 4 órás intervallumokban. A teljes napi adag nem haladhatja meg a 32 mg‑os felnőtt adagot.
Szájon át történő adagolás 12 órával később kezdhető el, és legfeljebb 5 napig folytatható (lásd alább a 2. táblázatot).
2. táblázat Testtömeg-alapú adagolás kemoterápiánál, 6 hónapos, illetve annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél
|
Testtömeg |
1. nap (a,b) |
2‑6. nap (b) |
|
≤10 kg |
Legfeljebb 3‑szor 0,15 mg/ttkg‑os dózis, 4 órás intervallumokban |
12 óránként 2 mg szirup* |
|
>10 kg |
Legfeljebb 3‑szor 0,15 mg/ttkg‑os dózis, 4 órás intervallumokban |
12 óránként 4 mg szirup* vagy tabletta* |
a Az intravénás adag nem haladhatja meg a 8 mg‑ot.
b A teljes napi adag nem haladhatja meg a 32 mg‑os felnőtt adagot.
* Az Ondagen ezen kiszerelése magyarországi kereskedelmi forgalomban nem elérhető.
Idősek
Az ondanszetront a 65 évesnél idősebb betegek jól tolerálják, az adagban, az adagolás gyakoriságában, vagy az adagolási módjában nincs szükség változtatásra.
Kérjük, vegye figyelembe a „Különleges betegcsoportok” című részt is.
Posztoperatív hányinger és hányás (PONV ’Post-operative nausea and vomiting’)
Felnőttek
A PONV megelőzése
A PONV megelőzésére az ondanszetron per os vagy intravénás injekció formájában alkalmazható.
Per os alkalmazás esetén:
- 16 mg egy órával az anesztézia előtt.
Fennálló PONV kezelése
Fennálló PONV kezelésére intravénás alkalmazás javasolt.
Gyermekek és serdülők
Posztoperatív hányinger és hányás 1 hónapos, illetve annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél
Orális adagolás:
Nem végeztek vizsgálatokat orálisan alkalmazott ondanszetronnal posztoperatív hányinger és hányás megelőzésében, ill. kezelésében; erre a célra lassú (legalább 30 másodperces) intravénás injekció javasolt.
Injekció:
A PONV megelőzésére általános anesztézia mellett végzett műtét esetén gyermekeknek egyszeri adag ondanszetron alkalmazható lassú (30 másodpercnél nem rövidebb) intravénás injekció formájában 0,1 mg/ttkg, de legfeljebb 4 mg dózisban az anesztézia bevezetése előtt, alatt vagy után.
A műtétet követően kialakult PONV kezelésére általános anesztézia mellett végzett műtétek után gyermekeknek egyszeri adag ondanszetron alkalmazható lassú (30 másodpercnél nem rövidebb) intravénás injekció formájában 0,1 mg/ttkg, de legfeljebb 4 mg dózisban.
2 év alatti gyermekeknél az ondanszetron alkalmazására posztoperatív hányinger és hányás kezelésére vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.
Idősek
Az ondanszetron alkalmazására időskorú betegek posztoperatív hányingerének és hányásának (PONV) megelőzésére és kezelésére vonatkozóan csak korlátozott számban állnak rendelkezésre tapasztalatok. Ugyanakkor az ondanszetront a 65 évnél idősebb, kemoterápiával kezelt betegek jól tolerálják.
Kérjük, vegye figyelembe a „Különleges betegcsoportok” című részt is.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Nem szükséges módosítani a napi adagot, az adagolás gyakoriságát vagy az adagolás módját.
Májkárosodás
Az ondanszetron clearance értéke jelentősen csökken, a plazma felezési idő pedig jelentősen nő közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás esetén. Ilyen betegek esetében nem szabad túllépni a 8 mg-os teljes napi adagot.
Gyenge szpartein/debrizokin metabolizmusú betegek
Az ondanszetron eliminációs felezési ideje nem változik a szparteint/debrizokint gyengén metabolizáló egyénekben. Következésképpen az ismételt adagolás ilyen betegekben nem eredményez az átlag populációtól eltérő hatóanyag expozíciós szintet. A napi adag mennyiségén és az adagolás gyakoriságán nem szükséges változtatni.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A tablettát egy pohár vízzel egészben kell lenyelni.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Más szelektív 5‑HT3‑receptor antagonistákkal (például graniszetron, dolaszetron) szembeni túlérzékenység.
Apomorfinnal történő együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Túlérzékenységi reakciókról számoltak be olyan betegeknél, akik egyéb szelektív 5‑HT3‑receptor antagonistákkal szemben túlérzékenyek voltak. A légúti eseményeket tünetileg kell kezelni, és az orvosnak különös figyelmet kell fordítania azokra, mint a túlérzékenységi reakciók lehetséges előjeleire.
QT‑megnyúlás
Az ondanszetron dózisfüggő módon megnyújtja a QT‑szakaszt (lásd 5.1 pont). Ezen felül a forgalomba hozatalt követően torsades de pointes eseteket jelentettek ondanszetronnal kezelt betegeknél. Az ondanszetron alkalmazását kerülni kell veleszületett hosszú QT‑szindrómás betegek esetében. Az ondanszetron elővigyázatossággal alkalmazandó olyan betegeknél, akiknél QTc‑megnyúlás vagy ennek kockázata áll fenn, beleértve az elektrolit-rendellenességekben, pangásos szívelégtelenségben, bradyarrhythmiában, szívritmuszavarban, szív ingerületvezetési zavarban szenvedő betegeket, valamint antiarrhythmiás szerekkel, béta-blokkolókkal vagy egyéb QT‑szakasz megnyúlást előidéző gyógyszerekkel kezelt betegeket. Szintén elővigyázatossággal kell eljárni, ha az Ondagent szívbetegeknél anesztéziával egyidejűleg alkalmazzák.
Az ondanszetron-kezelés megkezdése előtt rendezni kell a hypokalaemiát és a hypomagnesaemiát.
A forgalomba hozatalt követően szerotonin-szindrómát (beleértve a mentális állapot megváltozását, vegetatív instabilitást és neuromuscularis rendellenességeket jelentettek olyan betegeknél, akiknél ondanszetront és más szerotonerg gyógyszert (beleértve a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlókat [SSRI‑k] és a szerotonin-noradrelaninvisszavétel-gátlókat [SNRI‑k] is) egyidejűleg alkalmaztak. Ha az ondanszetronnal és a más szerotonerg gyógyszerrel történő egyidejű kezelés klinikailag indokolt, úgy javasolt a beteg körültekintő megfigyelése.
Az ondanszetronról ismert, hogy növeli a vastagbélben a tranzitidőt, ezért a szubakut bélelzáródás jeleit mutató beteget a beadás után megfigyelés alatt kell tartani.
Az ondanszetron nem javasolt hasi műtéten átesett gyermekeknél a PONV megelőzésére és kezelésére.
Adenoidokon és tonsillákon végzett műtéten átesett betegeknél a hányinger és hányás ondanszetronnal történő megelőzése elfedheti az okkult vérzést. Ezért ezeket a betegeket az ondanszetron-kezelés után gondosan monitorozni kell.
Elővigyázatosság szükséges májkárosodásban szenvedő betegek ondanszetronnal történő kezelésekor.
Az ondanszetron filmtabletta nem alkalmazható 0,6 m2‑nél kisebb teljes testfelületű gyermekeknél.
Gyermekek
Az ondanszetronnal és hepatotoxikus kemoterápiás szerekkel kezelt gyermekeknél a májfunkció károsodását szigorúan monitorozni kell.
Kemoterápia által kiváltott hányinger és hányás:
A dózist mg/ttkg alapon számolva és három adagot 4 órás intervallumokban alkalmazva a teljes napi adag nagyobb, mintha egy egyszeri 5 mg/m2 dózist és azt követő per os adagolást alkalmaznak. Ennek a két különböző adagolási rendnek az összehasonlító hatásosság-elemzését klinikai vizsgálatokban nem végezték el. A vizsgálatok közötti összehasonlítás arra utal, hogy a kétféle adagolás hatásossága hasonló (lásd 5.1 pont).
Laktóz
Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Nincs arra bizonyíték, hogy az ondanszetron indukálná vagy gátolná a vele együtt gyakran alkalmazott egyéb gyógyszerek metabolizmusát. Specifikus vizsgálatok kimutatták, hogy nincs kölcsönhatás, ha az ondanszetront alkohollal, temazepámmal, furoszemiddel, alfentanillal, tramadollal, morfinnal, lidokainnal, tiopentállal vagy propofollal együtt alkalmazzák.
Az ondanszetron több hepatikus citokróm P450 enzim segítségével metabolizálódik: CYP3A4, CYP2D6 és CYP1A2. Az ondanszetront metabolizáló metabolikus enzimek sokfélesége következtében bármely enzim gátlását vagy csökkent aktivitását (például a CYP2D6 genetikus hiánya) normál esetben egyéb enzimek kompenzálják, és ezért ez csak kismértékű vagy nem jelentős változást okoz az ondanszetron clearance-ében vagy szükséges dózisában.
Az ondanszetron QT‑megnyúlást okozó gyógyszerekkel való együttes alkalmazása további QT‑megnyúlást eredményezhet. Az ondanszetron egyidejű alkalmazása kardiotoxikus gyógyszerekkel (pl. antraciklinekkel, úgymint doxorubicin, daunorubicin vagy trasztuzumabbal), antiinfektív szerekkel (úgymint eritromicin vagy ketokonazol) antiarrhythmiás szerekkel (úgymint amiodaron) és béta‑blokkolókkal (úgymint atenolol vagy timolol) növelheti az arrhythmiák kockázatát (lásd 4.4 pont).
Szerotonerg gyógyszerek (pl. SSRI-k és SNRI-k):
A forgalomba hozatalt követően szerotonin-szindrómát (beleértve a mentális állapot megváltozását, vegetatív instabilitást és neuromuscularis rendellenességeket) jelentettek olyan betegeknél, akiknél ondanszetront és más szerotonerg gyógyszert (beleértve az SSRI‑ket és SNRI‑ket is) egyidejűleg alkalmaztak (lásd 4.4 pont).
Apomorfin:
A súlyos hypotoniáról és eszméletvesztésről szóló beszámolók alapján, amelyek akkor fordultak elő, amikor az ondanszetront az apomorfin-hidrokloriddal együtt alkalmazták, az ondanszetron és az apomorfin együttes alkalmazása ellenjavallt.
Fenitoin, karbamazepin és rifampicin:
A CYP3A4 potens induktoraival (azaz fenitoinnal, karbamazepinnel és rifampicinnel) kezelt betegeknél az ondanszetron orális clearance-e növekedett, és vérszintje pedig csökkent.
Tramadol:
Kisebb vizsgálatokból származó adatok azt mutatják, hogy az ondanszetron csökkentheti a tramadol fájdalomcsillapító hatását.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes életkorú nők
A fogamzóképes életkorú nőknek meg kell fontolniuk a fogamzásgátlás alkalmazását.
Terhesség
Epidemiológiai vizsgálatokból nyert humán tapasztalatok alapján az ondanszetron feltételezhetően orofacialis fejlődési rendellenességet okoz, ha a terhesség első trimeszterében alkalmazzák.
Egy kohorsz vizsgálatban, amelyet 1,8 millió terhes nő bevonásával végeztek, az ondanszetron első trimeszterbeli alkalmazása a szájüregi hasadékok fokozott kockázatával társult (10 000 kezelt nőből 3 hozzáadott eset; korrigált relatív kockázat 1,24 (95%-os megbízhatósági tartomány 1,03–1,48)).
A szívfejlődési rendellenességekkel kapcsolatban rendelkezésre álló epidemiológiai vizsgálatok eredményei ellentmondók.
Az állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében.
Az ondanszetron nem alkalmazható a terhesség első trimeszterében.
Szoptatás
A vizsgálatok azt mutatták, hogy az ondanszetron bejut a szoptató állatok tejébe (lásd 5.3 pont). Ezért ondanszetront szedő anyák számára a szoptatás nem javasolt.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Pszichomotoros vizsgálatokban az ondanszetron nem rontja a teljesítményt, és nem okoz szedációt. Az ondanszetron farmakológiai jellemzőiből nem lehet a fenti képességeket hátrányosan befolyásoló hatásokra következtetni.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Az alábbiakban a mellékhatások szervrendszerek és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakoriság meghatározása a következő:
Nagyon gyakori (≥1/10)
Gyakori (≥1/100 ‑ <1/10)
Nem gyakori (≥1/1000 ‑ <1/100)
Ritka (≥1/10 000 ‑ <1/1000)
Nagyon ritka (<1/10 000)
Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
A nagyon gyakori, gyakori és nem gyakori nemkívánatos hatások gyakoriságának meghatározása általában klinikai vizsgálatok adatai alapján történt. A placebocsoportban történő előfordulást is figyelembe vették. A ritka és nagyon ritka események gyakoriságának meghatározása általában a forgalomba hozatalt követő spontán jelentések adatain alapul.
Az alábbi gyakoriságok az ondanszetron indikációja és gyógyszerformája szerinti standard ajánlott dózisok figyelembevételével becsült értékek:
|
Mellékhatások szervrendszerek és gyakoriság szerint |
|
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
|
|
Ritka |
Azonnali túlérzékenységi reakciók, amelyek néha súlyosak, beleértve az anaphylaxiát is. |
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
|
|
Nagyon gyakori |
Fejfájás |
|
Nem gyakori |
Görcsrohamok, mozgászavarok, beleértve az extrapyramidalis reakciókat (például dystoniás reakciók, oculogyriás krízis és dyskinesia)1.. |
|
Ritka |
Szédülés gyors intravénás beadás során. |
|
Szembetegségek és szemészeti tünetek |
|
|
Ritka |
Átmeneti látászavarok (például homályos látás), főleg intravénás alkalmazás esetén. |
|
Nagyon ritka |
Átmeneti vakság, főleg intravénás alkalmazás esetén2. |
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
|
|
Nem gyakori |
Arrhythmia, mellkasi fájdalom ST‑szegmens depresszióval vagy anélkül, bradycardia. |
|
Ritka |
QTc‑szakasz megnyúlása (beleértve a torsades de pointes esetet). |
|
Nagyon ritka |
Kamrai tachycardia |
|
Érbetegségek és tünetek |
|
|
Gyakori |
Melegségérzés vagy kipirulás |
|
Nem gyakori |
Hypotonia |
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
|
|
Nem gyakori |
Csuklás |
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
|
|
Gyakori |
Székrekedés |
|
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek |
|
|
Nem gyakori |
A májfunkciós próbák eredményeinek tünetmentes emelkedése3. |
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
|
|
Nagyon ritka |
Toxikus bőr eruptiók, köztük epidermalis necrolysis. |
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
|
|
Nem gyakori |
Izomgörcs |
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
|
|
Gyakori |
Az intravénás injekció beadási helyén fellépő reakciók. |
1 Tartós klinikai következményekre utaló megalapozott bizonyítékok nélkül.
2 A látásvesztéssel járó jelentett esetek többsége 20 percen belül megszűnt. A betegek többsége kemoterápiás szereket, köztük ciszplatint kapott. Az átmeneti vakság jelentett esetei közül néhány corticalis eredetű volt.
3 Ezeket a reakciókat különösképpen olyan betegeknél figyelték meg, akik ciszplatin kemoterápiát kaptak.
Gyermekek és serdülők
A gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt mellékhatásprofil hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek és jelek
Csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre az ondanszetron túladagolással kapcsolatban. A tünetek az esetek többségében hasonlóak voltak a gyógyszert ajánlott adagban alkalmazó betegek körében észlelt tünetekhez (lásd 4.8 pont). A jelentett tünetek a következők voltak: látászavarok, súlyos székrekedés, hypotonia, vasovagalis epizódok átmeneti másodfokú AV blokkal.
Az ondanszetron dózisfüggő módon megnyújtja a QT‑szakaszt. Túladagolás esetén EKG monitorozás szükséges.
Gyermekek és serdülők
Szerotonin-szindrómával megegyező gyermekgyógyászati eseteket jelentettek véletlenszerű, orális ondanszetronnal való túladagolás (4 mg/ttkg becsült fogyasztást meghaladó) után csecsemőknél, illetve 12 hónapos‑‑2 éves gyermekeknél.
Kezelés
Az ondanszetronnak nincs specifikus ellenszere, ezért minden túladagolásra gyanús esetben szükség szerint tüneti és szupportív kezelést kell adni.
A további kezelést a klinikai állapotnak megfelelően, vagy a nemzeti toxikológiai központ ajánlása alapján kell folytatni.
A túladagolás kezelésére az ipekakuána adása nem javasolt, mivel az ondanszetron antiemetikus hatása miatt nem valószínű, hogy a betegek reagálnának rá.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Antiemetikumok és hányinger elleni szerek, szerotonin (5‑HT3) antagonisták
ATC kód: A04AA01
Hatásmechanizmus
Az ondanszetron hatékony, nagy szelektivitású 5‑HT3-receptor antagonista. Hányinger- és hányáscsillapító hatásának pontos mechanizmusa nem ismert.
A kemoterápiás szerek és a radioterápia az 5‑HT felszabadulását idézheti elő a vékonybélben, ami az 5‑HT3‑receptorokon keresztül a vagus afferensek aktiválásával hányásreflexet indít be. Az ondanszetron gátolja ennek a reflexnek a beindulását. A vagus afferensek aktiválása a negyedik agykamra alsó részén lévő area postremában is 5‑HT felszabadulást idézhet elő, amely centrális mechanizmussal szintén hányást válthat ki. Ezért az ondanszetronnak a citotoxikus kemoterápia és radioterápia kiváltotta hányingerre és hányásra gyakorolt hatása feltehetően a perifériás és a központi idegrendszeri neuronokon egyaránt megtalálható 5‑HT3‑receptorokra kifejtett antagonista hatásának tulajdonítható. A posztoperatív hányinger és hányás csillapításának hatásmechanizmusa nem ismert, de a citotoxikus szerek indukálta hányinger és hányás csillapításáéhoz hasonló lehet.
Farmakodinámiás hatások
Önkénteseken végzett farmako-pszichológiai vizsgálatokban az ondanszetron nem mutatott szedatív hatást.
Az ondanszetron nem befolyásolja a plazma prolaktin koncentrációját.
Az ondanszetron szerepe az opiátok által kiváltott hányásban még nem bizonyított.
QT-megnyúlás
Az ondanszetron QTc-szakaszra gyakorolt hatását egy kettős vak, randomizált, placebo- és aktív (moxifloxacin)-kontrollos, keresztezett vizsgálatban értékelték 58 egészséges felnőtt férfinál és nőnél. Az ondanszetront 8 mg-os és 32 mg-os dózisban, 15 perces intravénás infúzióban adták be. A legmagasabb, 32 mg-os vizsgált dózisnál a QTcF placebóhoz viszonyított maximális átlagkülönbsége (90% CI felső határérték) a kiindulási értékkel való korrekciót követően 19,6 (21,5) msec volt. A kisebb, 8 mg-os vizsgált dózisnál a QTcF placebóhoz viszonyított maximális átlagkülönbsége (90%-os CI felső határérték) a kiindulási értékkel való korrekciót követően 5,8 (7,8) msec volt. Ebben a vizsgálatban nem észleltek 480 msec-nél nagyobb QTcF értékeket, továbbá nem volt 60 msec-nál nagyobb QTcF-megnyúlás. Nem volt szignifikáns eltérés az elektrokardiográfiás PR- vagy QRS‑szakaszokban.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Gyermekek
Gyermekek és serdülők (1 hónapos ‑17 éves korig)
Kemoterápia által kiváltott hányinger és hányás (CINV)
Az ondanszetron hatásosságát a kemoterápia-okozta hányinger és hányás csillapítására egy kettős vak, randomizált vizsgálatban 415, 1‑18 éves beteg bevonásával (S3AB3006) értékelték. A kemoterápiás napokon a betegek egyik csoportja 5 mg/m2 ondanszetront kapott intravénásan, majd 8‑12 óra múlva 4 mg‑ot orálisan, a másik csoport 0,45 mg/ttkg ondanszetront kapott intravénásan és 8‑12 óra múlva placebót orálisan. A kemoterápiát követően mindkét csoport 4 mg ondanszetron szirupot kapott naponta kétszer 3 napig. A hányás teljes csillapítását a kemoterápia legrosszabb napján az 5 mg/m2 intravénás + 4 mg per os ondanszetroncsoportban a betegek 49%‑ánál, a 0,45 mg/ttkg intravénás + per os placebocsoportban pedig a betegek 41%‑ánál tapasztalták. A kemoterápiát követően mindkét csoport 4 mg ondanszetron szirupot kapott naponta kétszer 3 napig. A mellékhatások összes előfordulásában és jellegében nem volt különbség a két csoport között.
Egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban, amelyet 438, 1‑17 éves beteg bevonásával végeztek (S3AB4003), a hányás teljes csillapítását a kemoterápia legrosszabb napján:
a betegek 73%‑ánál tapasztalták abban az esetben, amikor 5 mg/m2 ondanszetront alkalmaztak intravénásan együttesen 2‑4 mg orálisan adagolt dexametazonnal;
a betegek 71%‑ánál tapasztalták abban az esetben, amikor 8 mg ondanszetront adagoltak szirupként 2‑4 mg orálisan adagolt dexametazonnal a kemoterápiás napokon.
A kemoterápiát követően mindkét csoport 4 mg ondanszetron szirupot kapott naponta kétszer 2 napig. A mellékhatások előfordulásában és jellegében nem volt különbség a két csoport között.
Az ondanszetron hatásosságát 75, 6‑48 hónapos gyermeken, egy nyílt, nem összehasonlító, egykarú vizsgálatban (S3A40320) értékelték. Minden gyermek három, 0,15 mg/ttkg dózisú intravénás ondanszetront kapott 30 perccel a kemoterápia alkalmazása előtt, majd 4 és 8 órával az első dózis után. A hányás teljes csillapítását a betegek 56%‑ánál érték el.
A hatásosságot egy másik, nyílt, nem összehasonlító, egykarú vizsgálatban (S3A239) olyan kezelésen értékelték, ahol 0,15 mg/ttkg-os dózisú intravénásan adagolt ondanszetront alkalmaztak, melyet a 12 év alatti gyermekeknél két, 4 mg‑os orális ondanszetron adag, a 12 éves, vagy idősebb gyermekeknél két 8 mg‑os orális adag követett (a gyermekek teljes száma n=28). A hányás teljes csillapítását a betegek 42%‑ánál tapasztalták.
A posztoperatív hányinger és hányás (PONV) megelőzése
Az egyszeri dózisú ondanszetron hatásosságát a posztoperatív hányinger és hányás megelőzésére egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték 670 gyermek bevonásával, akik kora 1‑24 hónap közt változott (fogantatástól számított kor ≥44 hét, testtömeg ≥3 kg). A vizsgálati alanyok általános anesztéziával történő műtétre voltak kiírva, ASA státuszuk ≤ III volt. Az anesztézia bevezetését követően öt percen belül 0,1 mg/ttkg egyszeri dózisú ondanszetront alkalmaztak. A 24 órás értékelési időszak alatt a legalább egy hányásos epizódot elszenvedett betegek aránya nagyobb volt a placebóval kezelt betegek esetén, mint azoknál, akik ondanszetront kaptak (28% a 11%‑hoz viszonyítva, p<0,0001).
Négy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek általános érzéstelenítésen átesett 1469 fiú- és lánybetegnél (2‑12 éves korcsoportban). A betegeket randomizálták, és vagy egyetlen intravénás ondanszetron adagot kaptak (0,1 mg/ttkg a 40 kg‑os, vagy annál kisebb testtömegű beteg gyermekeknek; 4 mg a 40 kg‑nál nagyobb testtömegű beteg gyermekeknek; betegszám: 735) vagy placebót (betegszám: 734). A vizsgálati gyógyszert legalább 30 másodperc alatt adták be, közvetlenül az anesztézia bevezetése előtt vagy rögtön utána. Az ondanszetron szignifikánsan hatásosabb volt a hányinger és hányás megelőzésében, mint a placebo. A vizsgálatok eredményeit a 3. táblázat foglalja össze.
3. táblázat Posztoperatív hányinger és hányás megelőzése és kezelése gyermekkorú betegekben – a kezelésre adott válasz 24 óra alatt
|
Vizsgálat |
Végpont |
Ondanszetron % |
Placebo % |
p érték |
|---|---|---|---|---|
|
S3A380 |
CR |
68 |
39 |
≤0,001 |
|
S3GT09 |
CR |
61 |
35 |
≤0,001 |
|
S3A381 |
CR |
53 |
17 |
≤0,001 |
|
S3GT11 |
Nincs hányinger |
64 |
51 |
0,004 |
|
S3GT11 |
Nincs hányás |
60 |
47 |
0,004 |
CR (complete response) = nincsenek hányási epizódok, beavatkozás vagy kivonás a vizsgálatból
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Ismételt adagolás során az ondanszetron farmakokinetikai tulajdonságai nem változnak.
Felszívódás
Szájon át történő alkalmazás után az ondanszetron passzívan és teljes mértékben felszívódik a tápcsatornából, és first-pass metabolizmuson megy keresztül. A körülbelül 30 ng/ml‑es plazma csúcskoncentrációk egyetlen, 8 mg‑os dózis beadása után mintegy 1,5 órával alakulnak ki. A 8 mg feletti adagok esetén az ondanszetron szisztémás expozíciója az adaggal arányosnál nagyobb mértékben növekszik, ez a first pass metabolizmus némi csökkenését jelezheti a nagyobb orális adagok mellett.
Egy 8 mg-os tabletta bevétele után az átlagos biohasznosulás egészséges férfiakban kb. 55-60%.
A biohasznosulás az orális alkalmazás után táplálék jelenlétében kissé fokozódik, de a savkötők nem befolyásolják.
Eloszlás
Az ondanszetron fehérjekötődése nem túl nagy (70-76%).
Az ondanszetron diszpozíciója hasonló per os, intramuscularis vagy intravénás adagolást követően felnőttekben, és a steady state megoszlási térfogata kb. 140 l.
A plazmakoncentráció közvetlen hatását a hányáscsillapító hatásra nem igazolták.
Az ondanszetron a szisztémás keringésből főleg a májban többféle enzimatikus úton metabolizálódva kerül ki. A CYP2D6 enzim hiánya (debrizokin polimorfizmus) nem befolyásolja az ondanszetron farmakokinetikáját.
Elimináció
A felszívódott adag kevesebb, mint 5%-a távozik változatlan formában a vizelettel.
Az ondanszetron diszpozíciója hasonló per os, intramuscularis vagy intravénás adagolást követően, és terminális eliminációs felezési ideje kb. 3 óra.
Különleges betegcsoportok
Nemek
Az ondanszetron diszpozíciója a nemek között különbséget mutatott, nőkben a per os adag gyorsabban és nagyobb mennyiségben szívódott fel, és szisztémás clearance-e, ill. (testtömeg arányos) megoszlási térfogata csökkent.
Gyermekek és serdülők (1 hónapos ‑ 17 éves korcsoport)
A testtömegre normalizált clearance az 1‑4 hónapos, műtéten átesett gyermekek (n=19) esetében körülbelül 30%‑kal lassabb volt, mint az 5‑24 hónapos betegeknél (n=22), de összemérhető volt a 3‑12 éves betegekével. Az 1‑4 hónapos betegcsoportban a felezési idő 6,7 óra volt, míg az 5‑24 hónapos és a 3‑12 éves betegcsoportban 2,9 óra. A farmakokinetikai tulajdonságokban jelentkező különbségeket az 1‑4 hónapos betegcsoportnál részben magyarázhatja a teljes testvíz nagyobb aránya az újszülöttekben és csecsemőkben, és a vízoldható gyógyszerek, mint az ondanszetron nagyobb megoszlási térfogata.
3‑12 éves gyermekbetegeknél, akiknél általános érzéstelenítésben elektív műtétre került sor, mind az ondanszetron clearance‑e, mind pedig a megoszlási térfogat abszolút értéke alacsonyabb volt, mint a felnőtt betegek esetén. Mindkét paraméter lineárisan nőtt a testtömeggel és a 12 éves korra az értéke megközelítette a fiatal felnőttek értékét. Amikor a clearance‑t és a megoszlási térfogatértékeket a testtömegre normalizálták, ezen paraméterek értékei hasonlóak voltak a különböző korú populációkban. A testtömeg alapján számolt adagolás kiegyenlíti a korfüggő különbségeket, és hatékonyan normalizálja a szisztémás expozíciót gyermekkorú betegekben.
Populációs farmakokinetikai elemzést végeztek 428 egyénnél (daganatos betegek, műtött betegek és egészséges önkéntesek), 1 hónapos ‑ 44 éves korcsoportban, ondanszetron intravénás adása után. Az elemzés eredménye szerint az ondanszetron gyermekeknél és serdülőknél mért szisztémás expozíciója (AUC) per os és intravénás adást követően hasonló volt a felnőttekéhez, kivéve az 1‑4 hónapos csecsemőket. A megoszlási térfogat összefüggött az életkorral, és felnőtteknél alacsonyabb volt, mint csecsemőknél és gyermekeknél. A clearance összefüggött a testtömeggel, de az életkorral nem, kivéve az 1‑4 hónapos csecsemőket.
Nehéz megállapítani, hogy az 1‑4 hónapos csecsemőknél a clearance további csökkenése az életkorral összefüggésben állt-e, vagy csak egy, a vizsgált betegek alacsony számából fakadó eltérésről volt-e szó ebben a korcsoportban. Miután a 6 hónaposnál fiatalabb betegek posztoperatív hányinger és hányás esetén egyetlen adagot kapnak, a clearance csökkenésének valószínűleg nincs klinikai jelentősége.
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15‑60 ml/perc) az ondanszetron intravénás alkalmazását követően mind a szisztémás clearance, mind pedig a megoszlási térfogat csökkent, ami az eliminációs felezési idő kismértékű, de klinikailag nem szignifikáns növekedését eredményezi (5,4 óra). Egy rendszeres hemodialízist igénylő, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeken végzett vizsgálat (a vizsgálatot a dialízisek között végezték) azt mutatta, hogy az ondanszetron farmakokinetikája alapvetően nem változik az intravénás alkalmazást követően.
Idősek
Egészséges idős önkénteseken végzett korai I.-es fázisú vizsgálatokban az ondanszetron-clearance értéke kismértékben csökkent, felezési ideje emelkedett a korral összefüggésben. Azonban a nagymérvű egyének közötti variabilitás jelentős átfedést eredményezett a fiatalabb (<65 év) és az idősebb betegek (≥ 65 év) farmakokinetikai paraméterei között, és nem volt olyan általános különbség a CINV klinikai vizsgálatokba bevont fiatalabb és az idős daganatos betegek biztonságossági és hatásossági paramétereiben, amelyek támogatnák az idősebbekre vonatkozó külön adagolási ajánlásokat.
Egy későbbi ondanszetron plazmakoncentráció és expozíció-válasz modell alapján a QTcF-re gyakorolt nagyobb hatást jeleztek előre 75 éves vagy idősebb betegeknél a fiatal felnőttekkel összehasonlítva. Az intravénás alkalmazásra külön adagolási információ vonatkozik a 65 év felettiek és a 75 év felettiek számára.
Májkárosodás
Per os, intravénás vagy intramuscularis adagolást követően súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az ondanszetron szisztémás clearance-e kifejezetten lecsökken, az eliminációs felezési idők megnyúlása mellett (15‑32 óra), és az orális biohasznosulás a csökkent preszisztémás metabolizmus miatt megközelíti a 100%‑ot.
A végbélkúp formájában alkalmazott ondanszetron farmakokinetikáját a májkárosodásban szenvedő betegeken nem vizsgálták.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási– vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
Az ondanszetron és metabolitjai felhalmozódnak a patkányok tejében, a tej/plazma arány 5,2:1 volt.
Egy klónozott humán szív ioncsatorna vizsgálat azt mutatta, hogy az ondanszetron klinikailag releváns koncentrációban a hERG káliumcsatorna blokádjával képes befolyásolni a szív repolarizációját. E megfigyelések klinikai jelentősége bizonytalan. Egy humán önkénteseken végzett részletes QT‑vizsgálatban dózisfüggő QT‑megnyúlásról számoltak be (lásd 5.1 pont).
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag:
Laktóz-monohidrát
Mikrokristályos cellulóz
Hidegen duzzadó kukoricakeményítő
Magnézium-sztearát
Filmbevonat:
Hipromellóz
Titán-dioxid (E171)
Hidroxipropilcellulóz
Makrogol
Szorbitán-oleát
Szorbinsav
Vanilin
Kinolinsárga (E104)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
PVC/alumínium buborékcsomagolás.
Kiszerelés:
3 db, 6 db, 9 db, 10 db, 14 db, 15 db, 20 db, 30 db, 40 db, 50 db, 60 db, 90 db, 100 db, 200 db, 300 db és 500 db filmtabletta.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II./2 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Mylan Ireland Limited
35/36 Grange Parade
Baldoyle
Industrial Estate
Dublin 13
Írország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
OGYI-T-20 165/03 14 ×
OGYI-T-20 165/04 15 ×
OGYI-T-20 165/20 6 ×
OGYI-T-20 165/21 9 ×
OGYI-T-20 165/22 10 ×
OGYI-T-20 165/23 20 ×
OGYI-T-20 165/24 30 ×
OGYI-T-20 165/25 40 ×
OGYI-T-20 165/26 50 ×
OGYI-T-20 165/27 60 ×
OGYI-T-20 165/28 90 ×
OGYI-T-20 165/29 100 ×
OGYI-T-20 165/30 200 ×
OGYI-T-20 165/31 300 ×
OGYI-T-20 165/32 500 ×
OGYI-T-20 165/34 3 ×
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. július 12.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. július 1.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2021. január 13.