Ondexxya 200 mg por oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ondexxya 200 mg por oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

200 mg andexanet-alfát tartalmaz injekciós üvegenként*. Feloldást követően 1 ml oldat 10 mg andexanet-alfát tartalmaz. *Az andexanet-alfát rekombináns DNS-technológiával állítják elő kínai aranyhörcsög ováriumából (CHO) származó sejtekben. Ismert hatású segédanyag Az Ondexxya 2 mg poliszorbát 80-at tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz. Fehér vagy törtfehér liofilizált por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Közvetlen Xa-faktor- (FXa) inhibitorral (apixabánnal vagy rivaroxabánnal) kezelt felnőtt betegek részére, amikor az anticoagulatio visszafordítására van szükség életveszélyes vagy kontrollálatlan vérzés miatt.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Kizárólag kórházi felhasználásra. Adagolás Az andexanet-alfát intravénás bolusban kell beadni, kb. 30 mg/perc célsebességgel 15 perc (alacsony dózis esetén) vagy 30 perc (nagy dózis esetén) alatt, amelyet 4 mg/perc sebességgel (alacsony dózis) vagy 8 mg/perc sebességgel (nagy dózis) 120 percen át beadott folyamatos infúzió követ (lásd 1. táblázat). Az andexanet-alfa adagolása farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) modellezésen és gyakorlati szimulációkon alapul (lásd 5.1 és 5.2 pont).

1. táblázat: Adagolási rendek

Az összes, szükséges

Kezdeti

Folyamatos 200 mg-os injekciós

intravénás

intravénás infúzió üveg

bolus

darabszáma

400 mg 30 mg/perc 4 mg/perc 120 percen át Alacsony dózis 5 célsebességgel (480 mg) 800 mg 30 mg/perc 8 mg/perc 120 percen át Nagy dózis 9 célsebességgel (960 mg) Az apixabán hatásának visszafordítása Az Ondexxya javasolt adagolási rendje az anticoagulatio visszafordításának ideje alatt a beteg által szedett apixabán-adagtól, valamint a beteg utolsó apixabán-adagjától eltelt időtől függ (lásd 2. táblázat). Abban az esetben, ha az antikoaguláns utolsó adagja, vagy az utolsó adag beadása és a vérzési esemény között eltelt idő nem ismert, egyértelmű adagolási javallat nem áll rendelkezésre. A kezelés elindítására vonatkozó klinikai döntést a kiindulási anti-FXa-szint meghatározásával alá kell támasztani (ha a mérési eredmény elfogadható időn belül rendelkezésre áll).

2. táblázat: Adagolási összefoglaló az apixabán hatásának visszafordításához

Az utolsó adag időzítése

az Ondexxya megkezdése előtt

FXa-

inhibitor Utolsó adag < 8 óra ≥ 8 óra

≤ 5 mg Alacsony dózis Alacsony dózis Apixabán > 5 mg Nagy dózis

A rivaroxabán hatásának visszafordítása Az Ondexxya javasolt adagolási rendje az anticoagulatio visszafordításának ideje alatt a beteg által szedett rivaroxabán-adagtól, valamint a beteg utolsó rivaroxabán-adagjától eltelt időtől függ (lásd 3. táblázat). Abban az esetben, ha az antikoaguláns utolsó adagja, vagy az utolsó adag beadása és a vérzési esemény között eltelt idő nem ismert, egyértelmű adagolási javallat nem áll rendelkezésre. A kezelés elindítására vonatkozó klinikai döntést a kiindulási anti-FXa-szint meghatározásával alá kell támasztani (ha a mérési eredmény elfogadható időn belül rendelkezésre áll).

3. táblázat: Adagolási összefoglaló a rivaroxabán hatásának visszafordításához

Az utolsó adag időzítése

az Ondexxya megkezdése előtt

FXa-

inhibitor Utolsó adag < 8 óra ≥ 8 óra

≤ 10 mg Alacsony dózis Rivaroxabán Alacsony dózis > 10 mg Nagy dózis

Antithromboticus kezelés újrakezdése Az Ondexxya alkalmazását és a major vérzés megszüntetését követően meg kell fontolni az anticoagulatio visszaállítását a beteg alapbetegsége miatti thromboticus események megakadályozása érdekében. Az antithromboticus kezelést akkor lehet újra elkezdeni, amint az orvosilag indokolt a kezelést követően, ha a beteg klinikailag stabil, és a megfelelő haemostasist elérték. Még nem állapították meg, mennyi idő elteltével várható normál fokú anticoagulatio az antithromboticus kezelés hatására. Az

orvosi megítélés során össze kell vetni az anticoagulatio nyújtotta előnyöket az ismételt vérzés kockázataival (lásd 4.4 pont). Különleges betegcsoportok Idősek (65 éves vagy annál idősebb betegek): Idős betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás: A vesekárosodás az andexanet-alfa expozíciós szintjeire tett hatását nem vizsgálták. A clearance-re vonatkozó rendelkezésre álló adatok alapján nem javasolt a dózismódosítás. Májkárosodás: Az andexanet-alfa clearancé-re vonatkozó rendelkezésre álló adatok alapján nem javasolt a dózismódosítás. A biztonságosságot és hatásosságot nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők: Az andexanet-alfa biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra Miután a megfelelő számú Ondexxya-t tartalmazó injekciós üveg tartalma feloldásra került, az elkészített oldatot (10 mg/ml) további hígítás nélkül steril, nagy térfogatú fecskendőkbe kell felszívni, ha a beadáshoz gyógyszeradagoló pumpát használnak, vagy megfelelő, üres poliolefin (PO) vagy polivinil-klorid (PVC) anyagból készült infúziós zsákokba kell tölteni (lásd 6.6 pont). Az iv. infúzió alkalmazása előtt 0,2 vagy 0,22 mikronos in-line poliéterszulfon (PES) szűrőt vagy azzal egyenértékű, alacsony fehérjekötő-képességű szűrőt kell használni. Az Ondexxya-t iv. bolusban kell beadni kb. 30 mg/perc célsebességgel 15 percen át (alacsony dózis) vagy 30 percen át (nagy dózis), amelyet percenkénti 4 mg (alacsony dózis) vagy 8 mg (nagy dózis) 120 percen át beadott folyamatos infúzió követ (lásd 1. táblázat). A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Hörcsögből származó fehérjékkel szembeni ismert allergia.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Alkalmazásra vonatkozó korlátozások Az anti-FXa-aktivitás visszafordítását vették a klinikai hatásosság alapjául olyan egészséges önkénteseknél, akik apixabánt vagy rivaroxabánt kaptak; a klinikai hatásosságot apixabánnal vagy rivaroxabánnal kezelt, vérző betegeknél a haemostaticus hatásosság elérésére alapozták. A csökkent morbiditás vagy mortalitás szempontjából nem igazolódott klinikai haszon (lásd 5.1 pont). Az andexanet-alfa nem alkalmas sürgős műtét előtti kezelésre. Edoxaban vagy enoxaparin hatásának visszafordítására való alkalmazása nem javasolt az adatok hiánya miatt. Az andexanet-alfa nem fordítja vissza a nem FXa-inhibitorok hatásait (lásd 5.1 pont). A kezelés monitorozásának elsősorban a megfelelő választ jelző klinikai paramétereken (azaz haemostasis elérése), a hatásosság hiányán (azaz ismétlődő vérzés) és a mellékhatásokon (azaz thromboemboliás események) kell alapulnia. Az andexanet-alfával végzett kezelés monitorozását nem szabad az anti-FXa-aktivitásra alapozni. Az anti-FXa-aktivitás kereskedelmi forgalomban elérhető vizsgálatai nem alkalmasak az anti-FXa-aktivitás andexanet-alfa beadását követő mérésére, mivel e

vizsgálatok az anti-FXa-aktivitás tévesen magas szintjét jelzik, ezért az andexanet-alfa helyreállító aktivitásának jelentős alulbecslését okozzák. Az adagolási ajánlás egészséges önkénteseken végzett adatmodellezésen alapul. A vérző betegektől származó adatok korlátozottak, és a validálás ez idáig sikertelen volt. Az adatok arra utalnak, hogy az andexanet-alfát nagyobb dózisban kapó betegeknél, valamint a rivaroxabán-kezelésben részesülő betegeknél magasabb a thrombosis kockázata. A klinikai vizsgálatokba intracranialis haemorrhagiában (ICrH-ban) szenvedő betegeket (GCS > 7 [GCS: Glasgow Kóma Skála] és haematoma-térfogat ≤ 60 ml) vontak be. A sokkal súlyosabb ICrH-ban szenvedő betegek andexanet-alfával való kezelését nem vizsgálták. Thromboticus események Súlyos artériás és vénás thromboemboliás eseményeket jelentettek az andexanet-alfával való kezelést követően, beleértve a visszafordítás után gyakran jelentett korai (72 órán belüli) manifesztációt. Nagyobb lehet a thromboticus események kockázata azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében stroke, myocardialis infarctus vagy szívelégtelenség szerepel (lásd 4.8 és 5.1 pont). Az FXa-inhibitorral kezelt betegeknek olyan alapbetegségük van, amely hajlamosítja őket a thromboticus eseményekre. Az FXa-inhibitoros kezelés hatásának visszafordítása az ilyen betegeket az alapbetegségük miatt thromboticus kockázatnak teszi ki. Továbbá igazolták az andexanet-alfa szövetifaktorútvonal-inhibitor (tissue factor pathway inhibitor, TFPI) gátlása által mediált független prokoaguláns hatását, amely thrombosis kialakulásának további kockázatát jelentheti. A vérző betegeknél ennek a hatásnak az időtartama nem ismert. A laboratóriumi paraméterek, mint az FXa-aktivitás, az endogén trombinpotenciál (ETP), vagy a thrombosis markerei nem biztos, hogy megbízható irányadók lennének. A kockázat lecsökkentése érdekében meg kell fontolni az anticoagulatiós terápia újrakezdését a kezelés befejezését követően, amint az orvosilag megengedhető (lásd 4.2 pont). Egészséges önkénteseknél, bár nem jelentettek thromboticus eseményeket, az F1+2, TAT és D-dimer coagulatiós markerek esetében dózisfüggő növekedést, a TFPI esetében pedig dózisfüggő csökkenést figyeltek meg az andexanet-alfa alkalmazását követően. Ezeket a markereket nem mérték azoknál a betegeknél, akiket a 14-505-ös és a 18-513-as vizsgálatba vontak be, de thromboemboliás eseményeket megfigyeltek (lásd 4.8 és 5.1 pont). Ezért a thrombosis okozta jelek és tünetek monitorozása erősen ajánlott, és azt a kezelés után korán el kell kezdeni. Az andexanet-alfa alkalmazása egyéb szupportív kezelésekkel Az andexanet-alfát az orvosilag megfelelőnek számító standard haemostaticus szupportív kezelésekkel együtt lehet alkalmazni. Az andexanet-alfa biztonságosságát nem értékelték olyan betegeknél, akik protrombinkomplexkoncentrátumokat, rekombináns VIIa-faktort vagy teljes vért kaptak a vérzési esemény előtt hét nappal, mivel ezeket a betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. A prokoaguláns-faktor-kezeléseket (pl. 3 vagy 4 faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (PCC)/aktivált PCC, rekombináns VIIa-faktor, friss, fagyasztott plazma) és a teljes vér adását kerülni kell, hacsak feltétlenül nem szükségesek, mivel ezen kezelésekkel való kombinációkról nem állnak rendelkezésre elegendő adatok. Kölcsönhatás heparinnal Az andexanet-alfa alkalmazását heparinizálás, pl. műtétek vagy beavatkozások előtt el kell kerülni, mert az andexanet-alfa heparin-rezisztenciát okozhat. Nem vizsgálták az andexanet-alfa alkalmazását heparin vagy alacsony molekulatömegű heparin antidotumaként – az alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont). Infúzióval kapcsolatos reakciók Enyhe vagy közepesen súlyos infúzió okozta reakciók esetén elegendő lehet a gondos megfigyelés. Közepesen súlyos tünetek esetén meg lehet fontolni az infúzió rövid megszakítását vagy lassítását, majd annak újrakezdését, ha a tünetek enyhülnek. Difenhidramin alkalmazható.

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Ismert hatású segédanyag Ez a gyógyszer 2 mg poliszorbát 80-at tartalmaz injekciós üvegenként. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az andexanet-alfával interakciós vizsgálatokat nem végeztek. In vitro adatok azt mutatják, hogy az andexanet-alfa kölcsönhatásba léphet a heparin-antitrombin III (ATIII) komplexszel, és semlegesítheti a heparin antikoaguláns hatását. Az andexanet-alfa törzskönyvi engedélyen kívüli,– sebészeti beavatkozás előtti, intraoperatív vagy heparinizálást igénylő beavatkozások közbeni – alkalmazása esetén heparin-rezisztenciát jelentettek (lásd 4.4 pont). Nem vizsgálták az andexanet-alfa alkalmazását heparin vagy alacsony molekulatömegű heparin antidotumaként – az alkalmazás nem javasolt.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Az andexanet-alfa terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont). Az andexanet-alfa alkalmazása nem javallt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Nem ismert, hogy az andexanet-alfa kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az andexanet-alfa alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Az andexanet-alfa humán fertilitásra gyakorolt hatására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az andexanet-alfa nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az egészséges önkénteseknél leggyakrabban megfigyelt mellékhatások enyhe vagy közepesen súlyos, infúzióval kapcsolatos reakciók voltak, mint pl. kipirulás, forróságérzet, köhögés, dysgeusia és dyspnoe az infúziót követő pár percen vagy pár órán belül. A vizsgált egészséges alanyok körében a nők több mellékhatást (elsősorban infúzióval kapcsolatos reakciókat) tapasztaltak, mint a férfiak. Az akut major vérzésben szenvedő és FXa-inhibitorral (apixabán vagy rivaroxabán) kezelés alatt álló betegek részvételével végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban megfigyelt mellékhatás a láz (8,8%), az ischaemiás stroke (6,7%) és a myocardialis infarctus (4,6%) volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A vérző betegek részvételével végzett klinikai vizsgálatokban tapasztalt mellékhatások felsorolását a

1. táblázat ismerteti. Az alábbi táblázatban a mellékhatások szervrendszerek és az alábbi gyakorisági

kategóriák szerint vannak felsorolva: nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 – < 1/10); nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100); ritka ( 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) vagy nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

4. táblázat: Mellékhatások listája a vérző betegek részvételével végzett klinikai vizsgálatokban

Szervrendszeri kategória Gyakori Nem gyakori

≥ 1/100 – < 1/10 ≥ 1/1000 – < 1/100

b Idegrendszeri betegségek és Ischaemiás stroke Tranziens ischaemiás attak

tünetek

c Szívbetegségek és a szívvel Myocardialis infarctus Szívmegállás

kapcsolatos tünetek

d Érbetegségek és tünetek Mélyvénás thrombosis Artériás embolia

Légzőrendszeri, mellkasi és Pulmonalis embolia

mediastinalis betegségek és

tünetek

Általános tünetek, az Láz

alkalmazás helyén fellépő

reakciók

a Sérülés, mérgezés és a Infúzióval kapcsolatos reakció

beavatkozással kapcsolatos

szövődmények

a A jelentett jelek/tünetek (izommerevség, hidegrázás, magas vérnyomás, csökkent oxigénszaturáció, izgatottság és zavartság) átmenetiek, és enyhe vagy közepesen súlyos intenzitásúak voltak. b Az ischaemiás stroke-ba beleértendők pl. az alábbi preferált kifejezések: cerebrovascularis esemény, cerebellaris stroke és cerebralis infarctus. c A myocardialis infarctusba beleértendő pl. az alábbi preferált kifejezés: akut myocardialis infarctus. d Az artériás emboliába beleértendők pl. az alábbi preferált kifejezések: arteria iliaca occlusiója, renalis infarctus és femoralis arteria emboliája. Kiválasztott mellékhatások leírása Thromboticus események Artériás és vénás thromboticus eseményeket, ezen belül ischaemiás stroke-ot, myocardialis infarctust, pulmonalis emboliát, mélyvénás thrombosist, artériás szisztémás emboliát és tranziens ischaemiás attackot figyeltek meg a klinikai vizsgálatokban, és gyakran jelentettek korai (72 órán belüli) manifesztációt az andexanet-alfával végzett kezelést követően (lásd 4.4 és 5.1 pont). Az FXa-inhibitorral végzett terápia visszafordítása az alapbetegségük thromboticus kockázatának teszi ki a betegeket. Ezenkívül az andexanet-alfa anti-FXa-tól független prokoaguláns hatásai miatt a kezelés után kialakuló thrombosis további kockázata állhat fenn. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az andexanet-alfa túladagolásával kapcsolatosan klinikai tapasztalatok nem állnak rendelkezésre. A klinikai vizsgálatok alatt dózislimitáló toxicitásokat nem figyeltek meg.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Minden egyéb terápiás készítmény, antidotumok. ATC kód: V03AB38 Hatásmechanizmus Az andexanet-alfa a humán FXa fehérje rekombináns formája, amelyet úgy módosítottak, hogy hiányozzon belőle az FXa enzimatikus aktivitása. Az aktív helyen lévő szerint alaninnal helyettesítették, így a molekula nem tud hasadni, és nem tudja aktiválni a prothrombint, valamint a gamma-karboxi-glutaminsav- (Gla) domént eltávolították annak érdekében, hogy kiküszöböljék a fehérje azon képességét, hogy beépüljön a prothrombináz-komplexbe, így minden antikoaguláns hatást megszüntessenek. Az andexanet-alfa az FXa-inhibitorok specifikus antidotuma. A hatásmechanizmus része az FXa-inhibitor megkötése és szekvesztrációja. Megfigyelték továbbá, hogy az andexanet-alfa kötődik a szövetifaktorútvonal-inhibitorhoz (tissue factor pathway inhibitor, TFPI), és gátolja azt. A TFPI aktivitásának gátlása fokozhatja a szöveti faktor által beindított thrombinképződést, prokoaguláns hatást előidézve. Farmakodinámiás hatások Az andexanet-alfa hatásait a farmakodinámiás markerek révén lehet mérni, beleértve az elérhető FXa-inhibitor szabad frakcióját, valamint a thrombinképződés visszaállítását is. Ezenkívül igazolták, hogy az andexanet-alfa gátolja a TFPI-akitivitást. Az anti-FXa-aktivitás kereskedelmi forgalomban elérhető vizsgálatai nem alkalmasak az anti-FXa-aktivitás andexanet-alfa beadását követő mérésére. Mivel az andexanet-alfa reverzibilisen kötődik az FXa-inhibitorhoz, a minta e vizsgálatokban jelenleg alkalmazott, nagyfokú hígítása az inhibitor andexanet-alfáról történő disszociációjához vezet, amelynek következményeként az anti-FXa-aktivitás tévesen magas szintje mutatható ki, így az andexanet-alfa helyreállító aktivitásának jelentős alulbecslését okozza. Egészséges alanyokkal végzett, előre tervezett, randomizált, placebokontrollos, dóziskereső vizsgálatokban az andexanet-alfának az anti-FXa-aktivitás visszafordításához és az FXa-inhibitorokhoz (apixabán vagy rivaroxabán) szükséges thrombinképződés visszaállításához szükséges dózisát és adagolási rendjét kereskedelmi forgalomban nem kapható, módosított vizsgálatokkal állapították meg. Az anti-FXa-aktivitás maximális visszafordítása a bolus beadásának befejezését követő két percen belül megtörtént. Az andexanet-alfa bolusként történő alkalmazását folyamatos infúzió követte, amely így az anti-FXa-aktivitás tartós csökkenését eredményezte. Az anti-FXa-aktivitás a dózistól függően a bolus vagy infúzió befejezése után kb. 2 órával visszaállt a placebo melletti szintre és a fölé. Amikor a bolusként beadott andexanet-alfát folyamatos infúzió beadása követte, a nem kötött FXa-inhibitorok maximális csökkenése gyors volt (a bolus befejezésétől számított 2 percen belül), és az infúzió beadásának folyamata alatt tartós volt, majd idővel fokozatosan növekedett, és kb. 2 órával az infúzió befejezését követően érte el a maximumot. Az alkalmazást követően a thrombinképződés visszaállítása dózis- és adagolásirend-függő volt, és nem korrelált az anti-FXa-aktivitással kb. 4 órán túl (lásd lent: „a thrombinképződés visszaállítása”). Kimutatták, hogy az andexanet-alfa egészséges alanyoknál bolusban történő alkalmazását követően a plazma-TFPI-aktivitás 2 perctől 14,5 óráig tartó időszakra teljes mértékben gátlódik, és 3 napon belül tér vissza a kiindulási szintre. A szöveti faktor (TF) által beindított thrombinképződés azonnal a kiindulási (antikoaguláció előtti) szint fölé emelkedett, és placebo alkalmazásával ellentétben több

mint 20 órán át emelkedett maradt. A TFPI-gátlás prokoaguláns hatásának valódi voltát alátámasztja a D-dimer-, a TAT- és az F1+2-szint egymást követő és tartósan emelkedő görbéje. Immunogenitás Gyógyszer elleni antitesteket (anti-drug antibodies, ADA) ritkán mutattak ki. Az ADA miatt kialakuló, farmakokinetikát, hatásosságot vagy biztonságosságot befolyásoló hatást nem észleltek. Az adatok azonban egyelőre korlátozottak. Populációs farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) modellezés és szimuláció A PK/PD modellezés és szimulációk az andexanet-alfa és az FXa-inhibitor farmakokinetikájának kölcsönhatásán, valamint a biomarkerek közötti összefüggéseken (pontosabban az anti-FXa-aktivitáson, TFPI-aktivitáson és ETP-n) alapulnak. Az apixabán és rivaroxabán eltérő antikoaguláns hatásának jelentősége, a TFPI-ellenes hatástól függő hatás-visszafordítás időtartama, továbbá a folyamatos infúzió szükségessége egyelőre nem tisztázott. A magas interindividuális variabilitás miatt a szimulációk pontossága vérző betegek esetében alacsonyabb, mint az egészséges önkéntesek esetében. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az andexanet-alfa hatásosságát és biztonságosságát a következők szerint értékelték ki: 1) olyan egészséges önkéntesekkel végzett randomizált, placebokontrollos, II. fázisú dóziskereső vizsgálatok, akik FXa-inhibitorokat kaptak a visszafordításhoz szükséges dózisok megállapításához; 2) két III. fázisú vizsgálat: az egyik apixabánnal, a másik rivaroxabánnal végzett vizsgálat a magas és alacsony dózisú adagolási rendek hatásosságának megerősítéshez; 3) egy globális, többcentrumos, előre tervezetten definiált, nyílt elrendezésű, IIIb/IV. fázisú vizsgálat (ANNEXA-4), amelyet olyan betegekkel végeztek, akiknek akut major vérzési epizódjuk volt, ezért az FXa-anticoagulatio sürgős visszafordítására volt szükség; és 4) egy randomizált, nyílt, IV. fázisú vizsgálat (ANNEXA-I), amelyben akut intracranialis haemorrhagiában (ICrH) szenvedő betegek vettek részt. Az anticoagulatio visszafordítása egészséges, 50-75 éves alanyoknál (14-503-as és 14-504-es vizsgálat) Egy előre tervezett, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban naponta 2 × 5 mg-os apixabánkezelésben részesülő egészséges alanyok, akiknek átlagkora 56,5 év volt, 400 mg andexanet-alfát (n = 24) kaptak iv. bolusban, amelyet azonnal követett egy 120 percen át beadott 4 mg/perc iv. infúzió (480 mg) vagy placebo (n = 8). Egy hasonló vizsgálatban a napi 20 mg rivaroxabán-kezelésben részesülő, 57 éves átlagéletkorú alanyok 800 mg iv. bolusban beadott andexanet-alfát (n = 26) kaptak, amelyet azonnal követett egy 120 percen át beadott 8 mg/percenkénti iv. infúzió (960 mg) vagy placebo (n = 13). Az anti-FXa-aktivitás csökkentése Mind a 14-503-as (apixabán) vizsgálat, mind a 14-504-es (rivaroxabán) vizsgálat elsődleges végpontja az anti-FXa-aktivitásban bekövetkező százalékos változás volt a kezdeti állapottól az infúzió utáni nadírig. A 14-503-as vizsgálatban az apixabánnal kezelt alanyok között az anti-FXa-aktivitásban bekövetkező százalékos változás [± szórás (standard deviation – SD)] -92,34% (± 2,809%) volt az andexanet-alfa-csoportban, és -32,70% (± 5,578%) volt a placebocsoportban (p < 0,0001), az utóbbi az antikoaguláns szer intrinsic clearance-ét tükrözi. A 14-504-es vizsgálatban a rivaroxabánnal kezelt alanyok között az anti-FXa-aktivitásban bekövetkező százalékos változás (± SD) -96,72% (± 1,838%) volt az andexanet-alfa-csoportban, és -44,75% (± 11,749%) volt a placebocsoportban (p < 0,0001), az utóbbi az antikoaguláns szer intrinsic clearance-ét tükrözi. Az anti-FXa-aktivitás időbeli lefolyását az andexanet-alfa-alkalmazás előtt és után az 1. ábra ismerteti. Az anti-FXa-aktivitásában bekövetkező csökkenés korrelál a thrombinképződés visszaállításával. Az

anti-FXa-aktivitás küszöbértékét a thrombinképződés normalizálódásához (az ETP átlagával és szórással (SD) megadva) a 14-503-as és 14-504-es vizsgálatból gyAűnjttiö-ftXt aa (dnga/tmolk) alapján 44,2 ng/ml-re Anti-fXa (ng/ml) becsülték (a normál ETP egyszeres szórásértékén belül).

1. ábra: Az anti-FXa-aktivitásban bekövetkező változás (ng/ml) egészséges alanyoknál,

akiket apixabánnal (A) vagy rivaroxabánnal (B) antikoaguláltak

(A)

A bolus vége Az infúzió vége Placebo bolus + 2 órás infúzió (n = 8) ONDEXXYA 400 mg bolus + 480 mg × 2 órás infúzió (n = 23)

(A)

A bolus után eltelt idő (óra)

(B)

A bolus vége Az infúzió vége

(B)

Placebo bolus + 2 órás infúzió (n = 13) O NDEXXYA 800 mg bolus + 960 mg 2 órás i nfúzió (n = 26) A bolus után eltelt idő (óra) A thrombinképződés visszaállítása Mind a 14-503-as vizsgálatban, mind a14-504-es vizsgálatban, az andexanet-alfával való kezelés a thrombinképződés statisztikailag szignifikáns növekedését eredményezte az apixabánnal vagy rivaroxabánnal antikoagulált egészséges alanyoknál, a placebót kapott alanyokhoz képest (p < 0,0001). A thrombinképződés normál tartományokba történő 2 percen belüli és 20 órán át fenntartott visszaállítását (a kiindulási szintektől egy szórásértékben meghatározva) csak bolussal és bolussal + infúzióval érték el azoknál az alacsony dózisú andexanet-alfát kapó alanyoknál, akik apixabánkezelést kaptak. A rivaroxabán-kezelésben részesülő alanyoknál a nagy dózisú andexanet-alfa (bolus + infúzió) kétszeres szórásérték feletti thrombinképződés-növekedést eredményezett. Nem történt klinikai értékelés azoknál az apixabánnal kezelt alanyoknál, akik nagy dózisban kaptak andexanet-alfát, és ezekben a vizsgálatokban nem történt kiértékelés azoknál a rivaroxabánnal kezelt alanyoknál, akik alacsony dózisban kaptak andexanet-alfát.

A szabad FXa-inhibitor-koncentrációban a nadírnál bekövetkezett, kiindulástól számított változás Az apixabán átlagos nem kötött koncentrációja < 3,5 ng/ml; a rivaroxabánnál pedig 4 ng/ml volt, a bolusban adott andexanet-alfa-kezelés után ezek a koncentrációk a folyamatos infúzió alatt fennmaradtak. Az FXa-inhibitoros anticoagulatio visszafordítása akut major vérzésben szenvedő betegeknél (14-505ös vizsgálat) A 14-505 (ANNEXA-4), IIIb/IV. fázisú multinacionális, előre tervezett, egykaros, nyílt elrendezésű vizsgálatban az andexanet-alfát 477 olyan FXa-inhibitorokat kapó betegnél alkalmazták, akik akut major vérzésben szenvedtek. A 477 beteg közül 419-en apixabánt vagy rivaroxabánt kaptak. A két, együttesen alkalmazott elsődleges végpont a következő volt: a) az anti-FXa-aktivitásban bekövetkező százalékos változás a kiindulástól a nadírig, a bolus befejezése és az infúzió befejezése közötti 5 percen belül, és; b) jó vagy kitűnő (gyengével vagy semmilyennel összehasonlítva) haemostaticus hatásossági ráta az infúziót követő 12 órán belül, amelyet egy független végpontértékelő bizottság értékelt. A betegek kb. fele férfi volt, és az átlagéletkor 77,9 év volt. A legtöbb beteg korábban vagy apixabánt (245/477; 51,4%) vagy rivaroxabánt (174/477; 36,5%) vagy edoxabánt (36/477; 7,5%) vagy enoxaparint (22/477; 4,6%) kapott és vagy intracranialis haemorrhagiát (ICrH) (329/477; 69%) vagy gastrointestinalis (GI) vérzést (109/477; 22,9%) tapasztalt. 381/477 beteg (79,9%) az alacsony dózisú andexanet-alfát kapta, 96/477 beteg (20,1%) pedig nagy dózisú kezelésben részesült a 4.2 pontban leírtaknak megfelelően. Az anti-FXa változása a kiindulástól a nadírig A 477 bevont beteg közül 347 (73%) beteg volt értékelhető a hatásosság szempontjából, mivel ezeket a betegeknél igazolt major vérzést kezeltek andexanet-alfával és a kiindulási anti-FXa-aktivitásuk 75 ng/ml feletti volt. Ezen betegek közül azok, akik apixabánt kaptak, a medián anti-FXa-aktivitás a kiinduláskor 147 ng/ml volt, és 214 ng/ml volt azoknál, akik rivaroxabánt kaptak. A medián csökkenés az anti-FXa-aktivitásban, a kiindulástól a nadírig −93,3% (95%-os CI: −94,2%; −92,5%) volt az apixabán esetében, és −94,1% (95%-os CI: −95,1%; −93,0%) volt a rivaroxabán esetében. Haemostaticus hatásosság A haemostaticus hatásosságot a 169 apixabánt szedő beteg 79%-ánál és a 127 rivaroxabánt szedő beteg 80%-ánál jónak vagy kitűnőnek értékelték. A 14-505-ös vizsgálat analízise igazolta, hogy az anti-FXa-aktivitásban (kiegészítő) bekövetkezett változás nem volt prediktív a haemostaticus hatásosság elérését illetően. TFPI-ellenes hatás A major vérzésben szenvedő betegeknél azonnali és tartós (az infúzió után körülbelül 3 napig tartó) prokoaguláns TFPI-ellenes hatást dokumentáltak, ami összhangban van az egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatok (14-503, 14-504, 16-508, 19-514) vonatkozó eredményeivel. Elhalálozások A biztonságossági populációban lévő betegek (N = 419) közül 75 beteg (18%) meghalt. A mortalitási ráták a következők voltak: 19% (55/289) az ICrH-t tapasztalt betegeknél, 14,7% (14/95) volt GI-vérzést tapasztalt betegeknél és 17,1% (6/35) volt egyéb típusú vérzést tapasztalt betegeknél. A cardiovascularis halálesetek (n = 36) a következők voltak: haemorrhagiás stroke (n = 6), ischaemiás stroke (n = 10), hirtelen szívhalál (a szemtanú nélküli eseteket is beleértve) (n = 6), cardiomechanikus elégtelenség/pumpafunkció-elégtelenség (n = 4), myocardialis infarctus (n = 2), hemorrhagiás strokeon kívüli vérzés (n = 2), továbbá egyéb cardiovascularis okok (n = 6). A nem cardiovascularis eredetű halálesetek (n = 39) a következők voltak: infectio/sepsis (n = 11), légzési elégtelenség (n = 6), baleset/trauma (n = 2), rák (n = 2), és egyéb/nem vascularis ok (n = 18). A halálozásig eltelt átlagos időtartam a kezelés utáni 15 nap volt. Minden haláleset a 44. nap előtt következett be.

Thromboemboliás események A 14-505-ös vizsgálatban 45/419 (11%) beteg tapasztalt egy vagy több thromboemboliás eseményt a következők közül: cerebrovascularis eseményt (CVA-t) (19/45; 42%), mélyvénás thrombosist (11/45; 24%), myocardialis infarctust (MI), beleértve az akut myocardialis infarctust és a myocardialis ischaemiát (9/45; 20%), pulmonalis emboliát (PE) (5/45; 11%) és tranziens ischaemiás attackot (TIA) (1/45; 2%). Az első thromboemboliás eseményig eltelt idő mediánja 10 nap volt. A thromboemboliás eseményeket tapasztalt betegek összesen 38%-a (17/45) tapasztalta a thromboemboliás eseményt az első 3 nap alatt. A 419 andexanet-alfával kezelt beteg közül 266 beteg kapott klinikai megítélés alapján legalább egy antikoaguláns dózist profilaktikus céllal 30 nappal a kezelést követően. Haemostaticus hatásosság és az FXa-aktivitás visszafordítása ICrH-ban szenvedő betegeknél (18-513-as vizsgálat) A 18-513-as vizsgálat (ANNEXA-I) egy randomizált, nyílt, IV. fázisú vizsgálat volt, amelyben vakosítva értékelték az elsődleges hatásossági és biztonságossági végpontokat annak érdekében, hogy a szokásos ellátással összehasonlítva meghatározzák az andexanet-alfa hatásosságát és biztonságosságát az akut intracranialis haemorrhagiában (ICrH) szenvedő és ≥ 0,5 – ≤ 60 ml haematoma-térfogattal rendelkező betegeknél, a tünetek jelentkezésétől a kiindulási képalkotó vizsgálatig eltelt 6 órán belül, valamint az orális FXa-inhibitor bevételét követő 15 órán belül. Az elsődleges végpont az andexanet-alfa szokásos ellátáshoz viszonyított hatásának értékelése volt a hatásos haemostasis aránya alapján, amelyet 12 órával a randomizálás után értékeltek, és a meghatározása szerint a következőkből álló, összetett végpont volt: a haematoma-térfogat ≤ 35%-os növekedése a kiinduláshoz képest ÉS a kiindulási NIHSS-pontszám 7 pontot el nem érő változása ÉS a randomizálást követő 3–12 órában nem alkalmaztak mentő terápiákat. A másodlagos végpont az anti-FXa-aktivitás nadírjának kiinduláshoz viszonyított százalékos változása volt a randomizálás utáni első 2 órában. Az ANNEXA-I vizsgálatban a részvételre alkalmas betegeket 1:1 arányban randomizálták az andexanet-alfával vagy a szokásos ellátással végzett kezelésre. Összesen 530 beteget vontak be, akik közül előzőleg 320 (60,4%) kapott apixabánt és 154 (29,1%) kapott rivaroxabánt. Ezek a betegek alkották a biztonságossági és érzékenységi elemzésekhez használt, tágabb populációt. A hatásosságot egy időközi elemzésben értékelték, amelyben 452 beteg vett részt (elsődleges hatásossági populáció), akik közül 275 (60,8%) kapott előzőleg apixabánt, 129 (28,5%) pedig rivaroxabánt. A tágabb populációban a medián életkor 80 év volt, 52,3% volt férfi, és a betegek 93,3%-a fehér bőrű volt. Az FXa-inhibitorok leggyakoribb javallata pitvarfibrilláció volt (84,0%). Az andexanet-alfával kezelt csoportban összesen a betegek 76,8%-a kapta az alacsony, 21,2%-a pedig a nagy dózisú kezelési rendet. A szokásos ellátásban részesülő csoportban a betegek 87,6%-át kezelték PCC-vel, a betegek 10,3%-a nem kapott haemostaticus kezelést (vérlemezkék vagy vörösvértestkoncentrátum adása megengedett volt) és a betegek 0,9%-át kezelték más terápiával. A vérzés leggyakoribb lokációja az intracerebralis haemorrhagia volt (91,7%), a legtöbb vérzés spontán volt (86,9%) és a medián haematoma-térfogat (interkvartilis tartomány; IQR) a kiinduláskor 9,9 (3,6; 24,5) ml volt. A tünetek jelentkezésétől a kezelésig eltelt medián idő 4,1 óra volt. Haemostaticus hatásosság Az elsődleges hatásossági populációban az andexanet-alfa statisztikai szuperioritást mutatott a szokásos ellátáshoz képest a hatásos haemostasis 12 óra elteltével történő elérésében, akut ICrH esetén, közvetlen orális FXa-inhibitorral kezelt betegeknél (67,0% vs. 53,1%, különbség: 13,4% [95%-os CI: 4,6%; 22,2%], p=0,0032). Anti-FXa változása a kiindulástól a nadírig Az elsődleges hatásossági populációban az andexanet-alfa statisztikai szuperioritást mutatott a szokásos ellátáshoz képest az anti-FXa-aktivitás kiindulástól nadírig történő csökkentésében a randomizálás utáni első 2 órában, akut ICrH esetén, közvetlen orális FXa-inhibitorral kezelt betegeknél (−94,4% vs. −27,5% medián csökkenés, p < 0,0001). Az anti-FXa-aktivitás kezelés ideje alatt mért nadírjának mediánja 5,1 ng/ml volt az andexanet-alfa-csoportban és 80,9 ng/ml a szokásos

ellátásban részesülő csoportban. Az anti-FXa-aktivitás kiindulástól nadírig történő csökkentésének mediánja (95%-os CI) az andexanet-alfával kezelt, illetve a szokásos ellátásban részesülő csoportban −94,1% (−95,1%; −93,3%) vs. −20,8% (−28,4%; −13,9%) volt az előzőleg apixabánt szedő betegeknél és −96,4% (−97,3%; −94,9%) vs. −46,8% (−60,6%; −35,5%) rivaroxabán esetén. Thromboticus események Az ANNEXA-I vizsgálatban a randomizálás utáni 30 napban 26 betegnél (10,9%) jelentettek értékelt thromboticus eseményt az andexanet-alfa-csoportban és 13 betegnél (5,6%) a szokásos ellátásban részesülő csoportban. Az alapbetegséggel kapcsolatos kórelőzmény figyelembevétele alapján számszerűen magasabb volt a thromboticus események aránya az andexanet-alfa-csoportban azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében stroke vagy myocardialis infarctus, vagy szívelégtelenség szerepelt, mint azoknál, akiknek kórtörténetében nem szerepelt ilyen alapbetegség. A 73 beteg közül, akiknek kórtörténetében stroke vagy myocardialis infarctus szerepelt, 10 betegnél (13,7%) jelentkezett thromboticus esemény, míg az ilyen kórtörténettel nem rendelkező 166 beteg közül 16-nál (9,6%). A 40 beteg közül, akiknek kórtörténetében szívelégtelenség szerepelt, 8 betegnél (20,0%) alakult ki thromboticus esemény, míg az ilyen kórtörténettel nem rendelkező 199 betegből 18-nál (9,0%) (lásd 4.4 pont). A szokásos ellátásban részesülő kezelési csoport megfelelő alcsoportjaiban nem észleltek ilyen számszerű emelkedést. Az andexanet-alfa-csoportban, illetve a szokásos ellátásban részesülő csoportban a betegeknél az alábbi értékelt thromboticus események közül jelentkezett egy vagy több: ischaemiás stroke (6,7% vs. 1,3%), myocardialis infarctus (4,6% vs. 1,3%), pulmonalis embolia (0,4% vs. 2,6%), artériás szisztémás embolia (1,3% vs. 0,4%) és mélyvénás thrombosis (0,4% vs. 0,9%). A thromboticus eseményig eltelt medián idő 3 nap volt az andexanet-alfa-csoportban és 14 nap a szokásos ellátásban részesülő csoportban. Az andexanet-alfa-csoportban 14 betegnél jelentkezett thromboticus esemény az első 3 napban, míg a szokásos ellátásban részesülő csoportban 1 betegnél. A kezelés utáni első 5 napban bekövetkezett összes thromboticus esemény artériás esemény volt. Az érintett betegek egyike sem kapott semmilyen dózisban anticoagulatiós készítményt a thromboticus esemény előtt. Az andexanet-alfa-csoportban 6 betegnél (2,5%), a szokásos ellátásban részesülő csoportban pedig 2 betegnél (0,9%) jelentettek halálhoz vezető, értékelt thromboticus eseményeket. Összességében az andexanet-alfa-csoportban 182 betegnél (76,2%), a szokásos ellátásban részesülő csoportban pedig 168 betegnél (72,4%) indították újra klinikai megítélés alapján bármilyen anticoagulatiós készítmény adását a randomizálás utáni 30 napban. Mortalitás Az andexanet-alfa-csoportban összesen 67 beteg (28,0%), a szokásos ellátásban részesül csoportban pedig 61 beteg (26,3%) hunyt el a randomizálás utáni 30. nap előtt. Összességében 54 beteg (22,6%) volt az andexanet-alfa-csoportban és 51 beteg (22,0%) a szokásos ellátásban részesülő csoportban, aki kórházban hunyt el. A randomizálás utáni 72 órában bekövetkező, vérzéssel összefüggő halálesetről 12 betegnél (5,0%) számoltak be az andexanet-alfa-csoportban és 16 betegnél (6,9%) a szokásos ellátásban részesülő csoportban. Funkcionális kimenetelek Az NIHSS-pontszám kiinduláshoz viszonyított változása a randomizálás utáni 72 óra elteltéig számszerűen jobb volt az andexanet-alfa-csoportban, mint a szokásos ellátásban részesülő csoportban, és a különbség –1,2 volt (95%-os CI: –2,3%; –0,2%) a 72 óra átlagára. A neurológiai állapotromlás hatásai (az NIHSS-pontszám ≥4 pontos növekedése vagy a GCS-pontszám ≥2 pontos csökkenése 24 órával a randomizálás után), az mRS-pontszám és a GCS-pontszámok hasonlóak voltak a két kezelési csoportban. A 30. napon a funkcionális önállóság (mRS 0–3) esélyhányadosa az andexanet-alfa szokásos ellátással történő összehasonlításakor 1,23 volt (95%-os CI: 0,78; 1,92), a GCS-pontszám különbsége pedig 0,1 volt (95%-os CI: –0,4; 0,6) a 72 óra átlagára.

Prothromboticus laboratóriumi markerek Az andexanet-alfa alkalmazása után az F1+2, TAT és D-dimer coagulatiós markerek dózisfüggő emelkedését figyelték meg az FXa-inhibitorokkal és andexanet-alfával kezelt 223 egészséges önkéntesnél, ezeknél az egészséges önkénteseknél nem fordult elő thromboemboliás esemény. Az F1+2, TAT és D-dimer szintjeit nem mérték a 14-505-ös és a 18-513-as vizsgálatba bevont betegeknél, és jelentőségük a vérző betegeknél nem ismert. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az andexanet-alfa vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az FXa-inhibitorral összefüggő haemorrhagiák kezelésére és megelőzésére (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Feltételes jóváhagyás Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Egészséges alanyoknál az andexanet-alfával, a közvetlen FXa-inhibitorok jelenlétében végzett vizsgálatok dózisarányos farmakokinetikát igazoltak a kívánt terápiás dózistartományban, melyet mind a Cmax-értékre, mind a görbe alatti terület (AUC) értékére kiszámoltak. Az andexanet-alfa farmakokinetikáját vérző betegeken, a vizsgálat kivitelezhetőségére való tekintettel, nem vizsgálták.

5. táblázat: A 400 mg-os és 800 mg-os andexanet-alfa bolus injekció farmakokinetikai

paraméterei

PK-paraméter 400 mg bolus 800 mg bolus 61,3 127 AUC0-∞ (óra∙g/ml) [43,8; 94,9] [57,5; 209] 61,0 118 Cmax (g/ml) [40,3; 98,5] [50,2; 191] 6,52 6,29 Clearance (l/óra) [4,21; 9,13] [3,83; 13,9] 3,78 4,24 T1/2 (óra) [2,59; 6,39] [2,47; 6,52] 9,47 8,94 Vss (l) [6,08; 15,3] [5,36; 23,1] Forrás: 19-514. vizsgálat A bemutatott adatok mértani átlagok [min, max] Farmakokinetika különleges betegcsoportokban Idősek Egy vizsgálatban az andexanet-alfa farmakokinetikáját olyan idős (65-69 éves) és fiatal (26-42 éves) egészséges alanyoknál hasonlították össze, akik apixabánt kaptak. Az andexanet-alfa farmakokinetikája idős alanyoknál statisztikailag nem különbözött a fiatalabb alanyokéhoz képest. Vesekárosodás Nem folytattak az andexanet-alfa farmakokinetikáját felderítő vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok alapján az andexanet-alfának kismértékű vagy semmilyen clearance-e nincs, ezért a vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózismódosítás.

Májkárosodás Nem folytattak az andexanet-alfa farmakokinetikáját felderítő vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő betegeknél. A fehérjeterápiás készítmények biliaris és/vagy széklettel történő kiürítése nem ismert fehérjeürítési útvonal. Ezért a májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges megfontolni a dózismódosítást. Nem A populációs farmakokinetikai analízis alapján a nemnek klinikailag nincs jelentős hatása az andexanet-alfa farmakokinetikájára. Gyermekek és serdülők Az andexanet-alfa farmakokinetikáját nem vizsgálták gyermekgyógyászati betegeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A patkányokkal és majmokkal végzett, legfeljebb két hétig tartó hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az andexanet-alfa mutagén és karcinogén potenciálját értékelő vizsgálatokat nem végeztek. A hatásmechanizmusa és a fehérjék tulajdonságai alapján nem várható karcinogén vagy genotoxikus hatás. Reprodukcióra és fejlődésre kifejtett hatásra vonatkozó állatkísérleteket nem végeztek az andexanet-alfával.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Trisz bázis Trisz-hidroklorid L-arginin-hidroklorid Szacharóz Mannit Poliszorbát 80

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Injekciós üveg (bontatlan) 5 év, 2 °C – 8 °C-on tárolva. A feloldott gyógyszer A kémiai és fizikai stabilitás az alkalmazás során, 2 °C – 8 °C-on, az elsődleges csomagolásban (azaz az injekciós üvegben tárolva) 16 órán keresztül igazolt. Szükség esetén az infúziós zsákba töltött elkészített oldat szobahőmérsékleten további 8 óra hosszáig tárolható. Mikrobiológiai szempontok alapján a készítményt a feloldás után azonnal fel kell használni. Amennyiben a készítményt nem használják fel azonnal, a felhasználásig eltelő tárolási időért és a felhasználást megelőző tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Por, 20 ml-es, butilgumi dugóval lezárt, I-es típusú injekciós üvegben. Csomagonként 4 db vagy 5 db injekciós üveget tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével

kapcsolatos információk

Feloldás A következők szükségesek az elkészítés megkezdése előtt:

• Kiszámított darabszámú injekciós üveg (lásd 4.2 pont).
• Ugyanannyi darabszámú 20 ml-es (vagy annál nagyobb), oldószert tartalmazó fecskendő,

20 G-s (vagy annál kisebb átmérőjű, pl. 21 G-s) tűvel.

• Alkoholos törlőkendők.
• Nagy (50 ml-es vagy annál nagyobb) steril fecskendő. Ha a beadás gyógyszeradagoló pumpával

történik, több fecskendőt kell használni az elkészített gyógyszer végleges mennyiségének eléréséhez.

• Poliolefin (PO) vagy polivinil-klorid (PVC) infúziós zsákok (150 ml-es vagy nagyobb) az

elkészített gyógyszer végleges mennyiségéhez (ha a beadás infúziós zsákokkal történik).

• Injekcióhoz való víz.
• 0,2 vagy 0,22 mikronos in-line poliéterszulfon (PES) szűrő vagy azzal egyenértékű, alacsony

fehérjekötő-képességű szűrő. Az andexanet-alfának nem szükséges szobahőmérsékletűre melegednie a feloldás vagy a betegnek történő beadás előtt. A feloldás során aszeptikus technikát kell alkalmazni. Az injekciós üveg tartalmát a következő útmutatások szerint kell elkészíteni:

1.	Távolítsa el a lepattintható kupakot az injekciós üvegről.
2.	Törölje meg az injekciós üveg gumidugóját egy alkoholos törlőkendővel.
3.	Használjon 20 ml-es (vagy annál nagyobb) fecskendőt és 20 G-s (vagy annál kisebb átmérőjű,

pl. 21 G-s) tűt, szívjon ki 20 ml injekcióhoz való vizet. 4. Szúrja bele az injekciós tűt az injekciós üvegbe a gumidugó közepén keresztül. 5. Nyomja le a dugattyút, és lassan fecskendezzen 20 ml injekcióhoz való vizet az üvegbe úgy, hogy a vízsugarat az injekciós üveg falának belseje felé irányítja, így lecsökken a habképződés. 6. Óvatosan meg kell forgatni az injekciós üveget, hogy a por teljesen feloldódjon. NE RÁZZA FEL az injekciós üvegeket, mert az habzáshoz vezethet! Az injekciós üvegek tartalmának feloldási ideje kb. 3-5 perc. 7. Az alkalmazás előtt nézze meg az elkészített oldatot, hogy nem tartalmaz-e látható részecskéket és/vagy nem színeződött-e el. Ne használja fel opaleszkáló részecskék jelenléte vagy elszíneződés esetén. 8. A szükséges dózis leghatékonyabb elkészítése és a hibák minimalizálása érdekében fecskendezzen be injekciós üvegenként 20 ml injekcióhoz való vizet, mielőtt a következő lépést megkezdi. 9. Az elkészítést követő 8 órán belül használja fel az oldatot, ha szobahőmérsékleten tárolja.

Beadása gyógyszeradagoló pumpával 1. Amint az összes szükséges injekciós üveget elkészítette, az elkészített oldatot valamennyi injekciós üvegből ki kell szívni a 20 G-s (vagy kisebb átmérőjű, pl. 21 G-s) tűvel felszerelt, nagy (50 ml-es vagy nagyobb) fecskendővel. 2. A bolust és az infúziót nagyobb mennyiségű, külön fecskendőkben kell elkészíteni. 3. A további mennyiségek miatt, a magasabb dózisú bolusnak és infúziónak további külön fecskendőkben kell lenniük (2 fecskendő darabonként: egy a bolushoz és egy az infúzióhoz). 4. A véletlen levegőbevitel elkerülése érdekében gondoskodjon arról, hogy a fecskendőt tűvel felfelé tartsa, és ne fordítsa lefelé a fecskendőt az injekciós üvegből történő többszörös kiszívások között. 5. Csatlakoztassa a megfelelő tartozékot (azaz toldócsövet; 0,2 vagy 0,22 mikronos in-line poliéterszulfon (PES) szűrőt vagy azzal egyenértékű, alacsony fehérjekötő-képességű szűrőt; gyógyszeradagoló pumpát) a beadás előkészítéséhez. 6. Adja be az elkészített oldatot a megfelelő sebességgel. 7. A felhasznált fecskendőket, tűket, injekciós üvegeket és az elkészített oldat bármilyen fel nem használt részét meg kell semmisíteni. Alkalmazása infúziós zsákok használatával 1. Amint az összes szükséges injekciós üveget elkészítette, az elkészített oldatot valamennyi injekciós üvegből ki kell szívni a 20 G-s (vagy kisebb átmérőjű, pl. 21 G-s) tűvel felszerelt, nagy (50 ml-es vagy nagyobb) fecskendővel. 2. Nyomja ki az elkészített oldatot a fecskendőből egy megfelelő infúziós zsákba. 3. Szükség szerint ismételje meg az 1. és a 2. lépéseket, hogy a bolus és az infúzió teljes mennyiségét PO vagy PVC infúziós zsákokba töltse. 4. A helyes beadási sebesség betartása érdekében a bolust és az infúziót inkább két külön zsákba töltse. Habár a bolus és az infúzió egy PO vagy PVC infúziós zsákba történő összevegyítése megengedett, a helyes infúziós sebességet biztosítani kell a bolusról az infúzióra való váltáskor. 5. Csatlakoztassa a megfelelő tartozékot (azaz toldócsövet; 0,2 vagy 0,22 mikronos in-line poliéterszulfon (PES) szűrőt vagy azzal egyenértékű, alacsony fehérjekötő-képességű szűrőt; iv. pumpát) a beadás előkészítéséhez. 6. Adja be az elkészített oldatot a megfelelő sebességgel. Hulladékmegsemmisítés A felhasznált fecskendőket, tűket, injekciós üvegeket és az elkészített oldat bármilyen fel nem használt részét a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell megsemmisíteni.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Svédország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/18/1345/001 4 db injekciós üveg EU/1/18/1345/002 5 db injekciós üveg

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. április 26.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2025. április 4.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.