Onivyde pegilált liposzómás 4,3 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

ONIVYDE pegylated liposomal 4,3 mg/ml koncentrátum diszperziós infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

43 mg irinotekán vízmentes szabad bázist tartalmaz (irinotekán-szukroszofátsóként, pegilált liposzómás formában) 10 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. 4,3 mg irinotekán vízmentes szabad bázist tartalmaz (irinotekán-szukroszofátsóként, pegilált liposzómás formában) 1 ml koncentrátum. Ismert hatású segédanyag 0,144 mmol (3,31 mg) nátriumot tartalmaz 1 ml koncentrátum. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum diszperziós infúzióhoz. Fehér vagy enyhén sárgás, átlátszatlan, izotóniás liposzómás diszperzió. A koncentráció pH-ja 7,2; ozmolaritása 295 mOsm/kg.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az ONIVYDE pegylated liposomal az alábbi betegségek kezelésére javallott:

• oxaliplatinnal, 5-fluorouracillal (5-FU) és leukovorinnal (LV) kombinálva a pancreas

metasztatikus adenocarcinomájában szenvedő felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére;

• 5-FU-val és LV-vel kombinálva a pancreas metasztatikus adenocarcinomájának kezelésére,

olyan felnőtt betegeknél, akiknél a gemcitabin-alapú kezelés után a betegség progrediált.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót kizárólag a daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas orvos írhatja fel, és ilyen készítmények beadásában jártas szakszemélyzet adhatja be. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió nem ekvivalens a nem liposzómás irinotekán készítményekkel, ezért azokkal nem cserélhető fel. Adagolás Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót nem szabad monoterápiában alkalmazni. Alkalmazását a betegség progressziójáig kell folytatni, vagy amíg a beteg már nem tolerálja a kezelést. ONIVYDE pegylated liposomal infúzió oxaliplatinnal, 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban: Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót, az oxaliplatint, a leukovorint és az 5-fluorouracilt 2 egymás után kell beadni. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió ajánlott dózisa 50 mg/m 2 intravénásan 90 perc alatt beadva, amit 60 mg/m oxaliplatin intravénás beadása követ 120 perc alatt, 2 2 majd 400 mg/m LV intravénásan 30 perc alatt, végül pedig 2400 mg/m 5-FU intravénásan 46 óra alatt. Ezt a kezelést kéthetente kell alkalmazni.

Ha a beteg nem tolerálja jól az oxaliplatint, akkor annak alkalmazása leállítható, és a kezelés az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió + 5-FU/LV kombinációval folytatható. Azoknál a betegeknél, akikről ismert, hogy az UGT1A1*28 allélre homozigóták, az ONIVYDE 2 pegylated liposomal infúzió ajánlott induló dózisa változatlan, 50 mg/m intravénásan 90 perc alatt beadva (lásd 5.1 és 5.2 pont). ONIVYDE pegylated liposomal infúzió 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban: Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót, a leukovorint és az 5-fluorouracilt egymás után kell 2 beadni. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió ajánlott adagja és sémája: 70 mg/m intravénásan 2 2 90 perc alatt, utána LV 400 mg/m intravénásan 30 perc alatt, majd pedig 5-FU 2400 mg/m intravénásan 46 óra alatt, 2 hetente adagolva. Azoknál a betegeknél, akikről ismert, hogy az UGT1A1*28 allélre homozigóták (lásd 4.8 és 5.1 pont), 2 megfontolandó az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió csökkentett induló dózisa: 50 mg/m . Ha a 2 beteg jól tolerálja, megfontolandó az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió dózisának 70 mg/m -re történő növelése. Premedikáció Javasolt, hogy a betegek standard dózis dexametazonnal (vagy ezzel egyenértékű kortikoszteroiddal) és 5-HT3 antagonistával (vagy más antiemetikummal) végzett premedikációt kapjanak, legalább 30 perccel az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió előtt. Dózismódosítás Minden dózismódosítást a korábbi legrosszabb toxicitás alapján kell végezni. Az LV dózisát nem szükséges módosítani. ONIVYDE pegylated liposomal infúzió oxaliplatinnal, 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban:

1. táblázat: Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió + oxaliplatin/5-FU/LVajánlott

dózismódosításai

Toxicitás foka az Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió/oxaliplatin/5-FU dózis

†

NCI CTCAE szerint módosítása

Hematológiai toxicitás

Nem szabad új kezelési ciklust indítani, amíg az abszolút neutrofilszám 3 9 Neutropenia el nem éri a 2000/mm (2×10 /l) értéket. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió dózisának csökkentése az induló dózis 80%-ára.

Első előfordulás

Az oxaliplatin és az 5-FU dózisának csökkentése 20%-kal. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió Második dózisának csökkentése az induló dózis 65%-ára.

1. vagy 4. fok

3 előfordulás Az oxaliplatin és az 5-FU dózisának csökkentése (< 1000/mm ) vagy további 15%-kal. neutropeniás láz Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió Harmadik dózisának csökkentése az induló dózis 50%-ára. előfordulás Az oxaliplatin és az 5-FU dózisának csökkentése további 15%-kal. Negyedik A kezelést le kell állítani.

előfordulás

Toxicitás foka az Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió/oxaliplatin/5-FU dózis

†

NCI CTCAE szerint módosítása

Nem szabad új kezelési ciklust indítani, amíg a thrombocytaszám el 3 9 nem éri a 100 000/mm (100×10 /l) értéket. Thrombocytopenia A leukopenia és a thrombocytopenia esetén javasolt dózismódosítás az Leukopenia NCI CTCAE toxicitási osztályozáson alapul, és a fent ismertetett neutropenia esetén alkalmazottal azonos.

Nem hematológiai toxicitások*

Nem szabad új kezelési ciklust indítani, amíg a hasmenés legfeljebb

1. fokúra nem javul (vagyis a kezelés előtti székletgyakorisághoz képest

Hasmenés naponta legfeljebb 2-3 széklettel van több). Nem szabad új kezelési ciklust indítani, amíg a hasmenés legfeljebb

1. fok 1. fokúra nem javul (vagyis a kezelés előtti székletgyakorisághoz képest

naponta legfeljebb 2-3 széklettel van több). Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió dózisának csökkentése az induló dózis 80%-ára.

Első előfordulás

Az oxaliplatin és az 5-FU dózisának csökkentése 20%-kal. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió Második dózisának csökkentése az induló dózis 65%-ára.

1. vagy 4. fok előfordulás Az oxaliplatin és az 5-FU dózisának csökkentése

további 15%-kal. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió Harmadik dózisának csökkentése az induló dózis 50%-ára. előfordulás Az oxaliplatin és az 5-FU dózisának csökkentése további 15%-kal. Negyedik A kezelést le kell állítani.

előfordulás

Minden egyéb toxicitás* Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió

1. vagy 4. fok dózisának csökkentése az induló dózis 80%-ára.

Első előfordulás

Az oxaliplatin és az 5-FU dózisának csökkentése 20%-kal. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió Második dózisának csökkentése az induló dózis 65%-ára. előfordulás Az oxaliplatin és az 5-FU dózisának csökkentése további 15%-kal. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió Harmadik dózisának csökkentése az induló dózis 50%-ára. előfordulás Az oxaliplatin és az 5-FU dózisának csökkentése további 15%-kal.

Negyedik

A kezelést le kell állítani.

előfordulás

1. vagy súlyosabb fokú A dózist csak akkor kell csökkenteni, ha megfelelő antiemetikus terápia

hányinger és hányás mellett jelentkezik. Kéz–láb-szindróma: Első előfordulás A kezelést le kell állítani.

1. vagy 4. fok

Bármilyen fokú neurocerebelláris vagy 2. Első előfordulás A kezelést le kell állítani. fokú vagy súlyosabb cardiotoxicitás Anaphylaxiás reakció Első előfordulás A kezelést le kell állítani.

Toxicitás foka az Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió/oxaliplatin/5-FU dózis

†

NCI CTCAE szerint módosítása

Interstitialis tüdőbetegség Első előfordulás A kezelést le kell állítani.

• Kivéve: asthenia és anorexia;

† NCI CTCAE v 4.0 = National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events hatályos változata Az UGT1A1*28 allélre homozigóta betegek esetében az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelést ugyanazzal a dózissal kell megkezdeni, és ezekre a betegekre is ugyanazok a dóziscsökkentési iránymutatások vonatkoznak. ONIVYDE pegylated liposomal infúzió 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban: 2 Azoknál a betegeknél, akik 50 mg/m ONIVYDE pegylated liposomal infúziós dózissal kezdenek, és 2 2 nem növelik a dózist 70 mg/m -re, először 43 mg/m -re javasolt csökkenteni a dózist, második 2 lépésként pedig 35 mg/m -re. Azoknál a betegeknél, akiknél további dóziscsökkentés lenne szükséges, le kell állítani a kezelést. Azoknál a betegeknél, akikről ismert, hogy az UGT1A1*28 allélre homozigóták, és nem lép fel 2 gyógyszertoxicitás az első kezelési ciklusban (50 mg/m -es kezdő dózis mellett), az ONIVYDE 2 pegylated liposomal infúzió dózisa a későbbi ciklusokban 70 mg/m -re növelhető, a beteg egyéni toleranciája alapján.

2. táblázat: Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LVajánlott dózismódosítása

3-4. fokú toxicitás esetén, az UGT1A1*28 allélre nem homozigóta betegeknél

Toxicitás foka az Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió /5-FU módosítása

1

NCI CTCAE szerint (az UGT1A1*28 allélre nem homozigóta betegeknél)

Hematológiai toxicitás

Neutropenia Nem szabad új kezelési ciklust indítani, amíg az abszolút neutrofilszám 3 el nem éri az 1500/mm értéket.

1. vagy 4. fok Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió

3 2 (< 1000/mm ) vagy dózisának csökkentése 50 mg/m -re.

Első előfordulás

neutropeniás láz Az 5-FU dózis csökkentése 25%-kal 2 (1800 mg/m ). Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió 2 Második dózisának csökkentése 43 mg/m -re. előfordulás Az 5-FU-dózis csökkentése további 25%-kal 2 (1350 mg/m ). Harmadik A kezelést le kell állítani.

előfordulás

Thrombocytopenia Nem szabad új kezelési ciklust indítani, amíg a thrombocytaszám el 3 nem éri a 100 000/mm értéket. Leukopenia A leukopenia és a thrombocytopenia esetén javasolt dózismódosítás az NCI CTCAE toxicitási osztályozáson alapul, és a fent ismertetett neutropenia esetén alkalmazottal azonos. 2

Nem hematológiai toxicitások

Hasmenés Nem szabad új kezelési ciklust indítani, amíg a hasmenés legfeljebb

1. fokúra nem javul (vagyis a kezelés előtti székletgyakorisághoz képest

naponta legfeljebb 2-3 széklettel van több).

Toxicitás foka az Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió /5-FU módosítása

1

NCI CTCAE szerint (az UGT1A1*28 allélre nem homozigóta betegeknél)

1. fok Nem szabad új kezelési ciklust indítani, amíg a hasmenés legfeljebb
2. fokúra nem javul (vagyis a kezelés előtti székletgyakorisághoz képest

naponta legfeljebb 2-3 széklettel van több).

1. vagy 4. fok Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió

2 dózisának csökkentése 50 mg/m -re.

Első előfordulás

Az 5-FU dózis csökkentése 25%-kal 2 (1800 mg/m ). Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió 2 Második dózisának csökkentése 43 mg/m -re. előfordulás Az 5-FU-dózis csökkentése további 25%-kal 2 (1350 mg/m ). Harmadik A kezelést le kell állítani.

előfordulás

Hányinger/hányás Nem szabad új kezelési ciklust indítani, amíg a hányinger/hányás legfeljebb 1. fokúra vagy a kiindulási szintre nem javul.

1. vagy 4. fok (az Optimalizálni kell az antiemetikus terápiát.

antiemetikus terápia Első előfordulás Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió 2 ellenére) dózisának csökkentése 50 mg/m -re. Optimalizálni kell az antiemetikus terápiát. Második előfordulás Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió 2 dózisának csökkentése 43 mg/m -re. A kezelést le kell állítani.

Harmadik előfordulás

Hepaticus, renalis, Nem szabad új kezelési ciklust indítani, amíg a mellékhatás legfeljebb respiratorikus vagy 1. fokúra nem javul. 2

egyéb toxicitások

1. vagy 4. fok Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió

2 dózisának csökkentése 50 mg/m -re.

Első előfordulás

Az 5-FU-dózis csökkentése 25%-kal 2 (1800 mg/m ). Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió 2 dózisának csökkentése 43 mg/m -re.

Második előfordulás

Az 5-FU-dózis csökkentése további 2 25%-kal (1350 mg/m ). A kezelést le kell állítani.

Harmadik előfordulás

Anaphylaxiás reakció Első előfordulás A kezelést le kell állítani.

Interstitialis tüdőbetegség Első előfordulás A kezelést le kell állítani.

1 NCI CTCAE = National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events hatályos változata 2 Kivéve: asthenia és anorexia. Az asthenia és a 3. fokú anorexia nem igényel dózismódosítást.

3. táblázat: Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LVajánlott dózismódosítása

3-4. fokú toxicitás esetén, az UGT1A1*28 allélre homozigóta betegeknél

Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió /5-FU módosítása

Toxicitás foka

1 (az UGT1A1*28 allélre homozigóta betegeknél)

az NCI CTCAE szerint 2

korábban nem emelték 870 mg/m értékre)

Nem szabad új kezelési ciklust indítani, amíg a mellékhatás legfeljebb

1. fokúra nem javul.

Az ONIVYDE pegylated liposomal 2 infúzió dózis csökkentése 43 mg/m -re.

Első előfordulás

5-FU dózisának módosítása az 2. táblázat 2

Mellékhatások szerint

1. vagy 4. fok Az ONIVYDE pegylated liposomal

2 infúzió dózis csökkentése 35 mg/m -re.

Második előfordulás

5-FU dózisának módosítása az 2. táblázat szerint

Harmadik előfordulás A kezelést le kell állítani.

Anaphylaxiás reakció Első előfordulás A kezelést le kell állítani.

Interstitialis tüdőbetegség Első előfordulás A kezelést le kell állítani.

1 NCI CTCAE = National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events hatályos változata 2 Kivéve: asthenia és anorexia. Az asthenia és a 3. fokú anorexia nem igényel dózismódosítást. 3 Amikor az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió dózisát az egymást követő ciklusok során 70 2 mg/m -re emelik, a 2. táblázat dózismódosítási ajánlását kell követni. Különleges betegcsoportok Májkárosodás Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzióval nem végeztek kifejezetten a májkárosodásra vonatkozó vizsgálatot. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió alkalmazása kerülendő, ha a bilirubinszint > 2,0 mg/dl, vagy a glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT vagy ASAT) és a glutamátpiruvát transzamináz (GPT vagy ALAT) > a normálérték felső határának (ULN – upper limit of normal) 2,5-szerese vagy > az ULN 5-szöröse, amennyiben májmetastasis is fennáll (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzióval nem végeztek kifejezetten vesekárosodásra vonatkozó vizsgálatot. Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepes vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió alkalmazása nem ajánlott súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CLcr < 30 ml/perc). Idősek Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzióval kezelt betegek közül a NAPOLI-3 klinikai vizsgálatban 49,6%, míg a NAPOLI-1 vizsgálatban 41% volt 65 éves vagy ennél idősebb. A dózist nem szükséges módosítani. Gyermekek és serdülők Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió biztonságosságát és hatásosságát 18 éves vagy ennél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió intravénásan alkalmazandó. A koncentrátumot a beadás előtt fel kell hígítani, majd egyszeri intravénás infúzióban kell beadni 90 perc alatt. További részletekért lásd a 6.6 pontot.

Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió citotoxikus gyógyszer. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió előkészítése és beadása során védőkesztyű, védőszemüveg és védőruházat viselése javasolt. Terhes szakszemélyzet nem készítheti elő és nem adhatja be az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót.

4.3 Ellenjavallatok

Az irinotekánnal vagy a gyógyszer 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni súlyos hypersensitivitas a kórtörténetben. Szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió egy liposzómás irinotekán gyógyszer, amelynek a nem liposzómás irinotekánétól eltérőek a farmakokinetikai tulajdonságai. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió dóziskoncentrációja és a hatáserőssége is eltér a nem liposzómás irinotekánétól. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió nem ekvivalens az egyéb nem liposzómás irinotekán készítményekkel, ezért azokkal nem cserélhető fel. Annál a korlátozott számú betegnél, akik korábban kaptak már nem liposzómás irinotekánt, nem mutatták ki az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió előnyét. Myelosuppressio/neutropenia Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzióval folytatott kezelés alatt javasolt a teljes vérkép monitorozása. A betegek figyelmét fel kell hívni a neutropenia kockázatára és a láz jelentőségére. A lázas neutropeniát (testhőmérséklet > 38°C és neutrofilszám ≤ 1000 sejt/mm³) sürgősen kórházban kell kezelni, széles spektrumú intravénás antibiotikummal. Metastaticus pancreas adenocarcinomában szenvedő, ONIVYDE pegylated liposomal infúzióval kezelt betegeknél megfigyeltek neutropeniás lázzal járó sepsist és ennek talaján kialakuló, fatális kimenetelű septicus shock-ot. Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos hematológiai esemény lépett fel, a dózis csökkentése vagy a kezelés leállítása javasolt (lásd 4.2 pont). Súlyos csontvelő-elégtelenségben szenvedő betegeket nem szabad ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelésben részesíteni. A korábbi abdominalis besugárzás növeli a súlyos neutropenia és lázas neutropenia kockázatát az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelés után. A vérkép szoros monitorozása javasolt, és megfontolandó myeloid növekedési faktorok alkalmazása a korábbi abdominalis besugárzáson átesett betegeknél. Óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót sugárterápiával egyidejűleg kapják. Az elégtelen bilirubin-glükuronidációval rendelkező – például Gilbert-kóros – betegek a myelosuppressio nagyobb kockázatának lehetnek kitéve az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelés során. Immunszuppresszív hatások és vakcinák Ha kemoterápiás gyógyszerek (pl. ONIVYDE pegylated liposomal infúzió) által legyengített immunrendszerű betegek élő vagy élő, gyengített kórokozókat tartalmazó vakcinát kapnak, az súlyos vagy fatális fertőzést okozhat, ezért kerülendő az élő vakcinával történő vakcináció. Elölt vagy inaktivált vakcinák adhatók, de az ilyen vakcinákra adott immunválasz gyenge lehet.

Kölcsönhatás erős CYP3A4-induktorokkal Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót csak akkor szabad erős CYP3A4-enziminduktorokkal – például antikonvulzív szerekkel (fenitoin, fenobarbitál vagy karbamazepin), rifampinnal, rifabutinnal vagy lyukaslevelű orbáncfűvel – együtt adni, ha nincs terápiás alternatíva. Az ilyen antikonvulzív szereket vagy egyéb erős induktorokat szedő betegek számára nem határozták meg a megfelelő kezdődózist. Fontolóra kell venni valamilyen nem enziminduktor terápiára való áttérést legalább 2 héttel az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelés megkezdése előtt (lásd 4.5 pont). Kölcsönhatás erős CYP3A4-gátlókkal vagy erős UGT1A1-gátlókkal Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót nem szabad erős CYP3A4-enzimgátlókkal (pl. grépfrútlé, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, lopinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, telaprevir, vorikonazol) együtt adni. Az erős CYP3A4-gátlók alkalmazását legalább 1 héttel az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelés megkezdése előtt abba kell hagyni. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót csak akkor szabad erős UGT1A-gátlókkal (pl. atazanavir, gemfibrozil, indinavir) együtt adni, ha nincs terápiás alternatíva. Hasmenés Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió súlyos és életveszélyes hasmenést okozhat. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót nem szabad bélelzáródásban vagy krónikus bélgyulladásban szenvedő betegnek adni. Hasmenés jelentkezhet korán (az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelés megkezdésétől számított 24 órán belül) vagy később (24 órán túl) (lásd 4.8 pont). A korai kezdetű hasmenést vagy kolinerg tüneteket tapasztaló betegeknél fontolóra kell venni a prophylacitcus vagy terápiás atropin-kezelést, hacsak nem ellenjavallt. A betegek figyelmét fel kell hívni a később jelentkező hasmenés kockázatára, amely legyengítheti a beteget, és ritka esetben életveszélyes is lehet, mert a gyakori laza vagy vizes széklet dehydratióhoz, elektrolit egyensúlyzavarhoz, colitishez, gastrointestinalis ulceratióhoz, infectióhoz vagy sepsishez vezethet. Az első folyékony székletürítéskor a betegnek el kell kezdenie nagy mennyiségű, elektrolit tartalmú folyadékot innia. A betegeknél kell, hogy legyen loperamid (vagy ezzel ekvivalens szer) az esetlegesen később jelentkező hasmenés azonnali kezelésére. A loperamid szedését (legfeljebb napi 16 mg) akkor kell kezdeni, amikor először jelentkezik lazán formált vagy laza széklet, illetve a megszokottnál gyakrabban jelentkező első székletürítéskor. A loperamidot mindaddig szedni kell, amíg a hasmenés legalább 12 órányi időtartamra meg nem szűnik. A súlyos hasmenés elkerülése érdekében a beteg ne fogyasszon laktózt tartalmazó termékeket, megfelelően pótolja a folyadékot és kövessen zsírszegény étrendet. Ha a beteg már több mint 24 órája szedi a loperamidot, és a hasmenés még mindig fennáll, per os antibiotikum-kezelést kell fontolóra venni (pl. fluorokinolon 7 napig). A loperamidot a paralyticus ileus kockázata miatt nem szabad 48 óránál tovább folyamatosan szedni. Ha a hasmenés 48 óránál tovább tart, a loperamid szedését abba kell hagyni, monitorozni és pótolni kell az elektrolitokat, és a kísérőtünetek elmúlásáig folytatni kell az antibiotikus támogatást. Nem szabad új kezelési ciklust kezdeni, amíg a hasmenés legfeljebb 1. fokúra nem javul (vagyis a kezelés előtti székletgyakorisághoz képest naponta legfeljebb 2-3 széklettel van több).

1. vagy 4. fokú hasmenés után az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió következő dózisát

csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). Kolinerg reakciók A korai kezdetű hasmenéshez társulhatnak kolinerg tünetek, például rhinitis, fokozott salivatio, kipirulás, diaphoresis, bradycardia, pupillaszűkület és hyperperistaltica. Kolinerg tünetek megjelenése esetén atropint kell adni.

Túlérzékenységi reakciók, beleértve az infúzióval összefüggő akut reakciókat is Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzióval kezelt betegeknél beszámoltak az infúzióval összefüggő reakciókról, leginkább kiütésről, urticariáról, periorbitalis oedemáról és pruritusról. Új események (amelyek mindegyike 1. vagy 2. fokú volt) általában a kezelés elején jelentkeztek, 10 közül csak 2 betegnél történt ilyen esemény az ötödik dózis után. Túlérzékenységi reakciók, köztük infúzióval kapcsolatos akut reakciók, anaphylaxia/anaphylactoid reakciók és angiooedema léphetnek fel. Súlyos túlérzékenységi reakciók esetén az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelést le kell állítani (lásd 4.2 pont). Korábbi Whipple-műtét Korábban Whipple-műtéten átesett betegek súlyos fertőzések nagyobb kockázatának vannak kitéve az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió + 5-FU + leukovorin kombinált kezelés után. A betegeknél monitorozni kell a fertőzésekre utaló tüneteket. Érbetegségek Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió alkalmazását összefüggésbe hozták olyan thromboemboliás eseményekkel, mint a pulmonalis embolia, vénás trombózis és artériás thromboembolia. Gondos anamnézisfelvételre van szükség azon betegek kiszűréséhez, akiknél a daganatos alapbetegség mellett többszörös kockázati tényezők is jelen vannak. A beteget tájékoztatni kell a thromboembolia tüneteiről és fel kell hívni a figyelmüket, hogy ezen tünetek bármelyikének észlelésekor haladéktalanul forduljanak orvoshoz. Pulmonalis toxicitás Nem liposzómás irinotekánt kapó betegeknél előfordultak interstitialis tüdőbetegséghez (ILD) hasonló, fatális kimenetelű események. A NAPOLI-3 klinikai vizsgálatban az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót oxaliplatinnal, 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban kapó betegek 0,3%-ánál jelentettek pneumonitist. A rizikófaktorok közé tartozik az előzetesen már fennálló tüdőbetegség, pneumotoxikus gyógyszerek vagy kolóniastimuláló faktorok alkalmazása, illetve korábban kapott sugárkezelés. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió terápia előtt és alatt a rizikófaktorral rendelkező betegek respiratorikus tüneit szorosan monitorozni kell. Az irinotekánnal végzett egyik klinikai vizsgálatban a résztvevők kis százalékánál reticulo-nodularis mintázatot láttak a mellkasi röntgenfelvételen. Új vagy progrediáló nehézlégzés, köhögés, ill. láz esetén az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelést a diagnosztikus vizsgálatig haladéktalanul fel kell függeszteni. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelést le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknél ILD igazolódik (lásd 4.2 pont). Májkárosodás A hyperbilirubinaemiás betegeknek magasabb volt a teljes SN-38 koncentrációja (lásd 5.2 pont), ezért náluk fokozott a neutropenia kockázata. A teljes vérkép gyakori ellenőrzése szükséges azoknál a betegeknél, akiknél az összbilirubinszint 1,0–2,0 mg/dl között van. Óvatosan kell eljárni az olyan betegeknél, akiknél súlyos májkárosodás áll fenn (bilirubin > a normálérték felső határának [ULN] 2-szerese; transzaminázok > a normálérték felső határának 5-szöröse). Óvatosan kell eljárni, ha az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót más hepatotoxikus gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, különösen az olyan betegeknél, akik már eleve májkárosodásban szenvednek. 2 Sovány betegek (testtömegindex < 18,5 kg/m ) A NAPOLI-1 klinikai vizsgálatban 8-ból 5 sovány beteg tapasztalt 3. vagy 4. fokú mellékhatásokat, főként myelosuppressiót, és a 8-ból 7 beteg esetében módosítani kellett a dózist, például az adagolás késleltetésével, a dózis csökkentésével vagy a kezelés leállításával. Óvatosan kell eljárni, ha az 2 ONIVYDE pegylated liposomal infúziót 18,5 kg/m -nél alacsonyabb testtömegindexű betegeknél alkalmazzák.

Segédanyagok Ez a gyógyszer 33,1 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami a WHO által felnőtteknek ajánlott maximálisan 2 g napi nátriumbevitel 1,65%-a.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió és más gyógyszerek közti kölcsönhatásokkal kapcsolatos információk a nem liposzómás irinotekánra vonatkozó szakirodalomra hivatkoznak. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió alkalmazását befolyásoló kölcsönhatások Erős CYP3A4-induktorok Azoknál a betegeknél, akik nem liposzómás irinotekánt és CYP3A4-enzimindukáló antikonvulzív szereket (fenitoint, fenobarbitált vagy karbamazepint) kaptak egyidejűleg, jelentősen csökkent az irinotekán expozíciója (az irinotekán AUC értéke 12%-kal csökkent a lyukaslevelű orbáncfű hatására, illetve 57–79%-kal csökkent fenitoin, fenobarbitál vagy karbamazepin hatására), továbbá jelentősen csökkent az SN-38 expozíciója is (az AUC csökkenése 42% volt lyukaslevelű orbáncfű hatására, míg 36–92% volt fenitoin, fenobarbitál vagy karbamazepin hatására). Ezért az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió és a CYP3A4-enziminduktorok együttes adásakor csökkenhet az ONIVYDE szisztémás expozíciója. Erős CYP3A4-gátlók és UGT1A1-gátlók 109%-kal nőtt az SN-38-expozíció azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg kaptak nem liposzómás irinotekánt és ketokonazolt, amely CYP3A4- és UGT1A1-gátló. Ezért az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió és más CYP3A4-gátlók (pl. grépfrútlé, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, lopinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, telaprevir, vorikonazol) együttes adásakor nőhet az ONIVYDE szisztémás expozíciója. A nem liposzómás irinotekán és a ketokonazol gyógyszerkölcsönhatása alapján az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió és más UGT1A1-gátlók (pl. atazanavir, gemfibrozil, indinavir, regorafenib) együttes adása is növelheti az ONIVYDE szisztémás expozícióját. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV együttes adása nem módosítja az ONIVYDE farmakokinetikáját. Daganatellenes készítmények (köztük flucitozin az 5-fluorouracil előanyagaként) Az irinotekán egyes mellékhatásai, mint pl. a myelosuppressio felerősödhetnek a hasonló mellékhatásprofilú gyógyszerektől. Nincs ismert kölcsönhatás az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió és más gyógyszerek között.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiak és nők esetében Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelés alatt, és utána még 7 hónapig. Férfiaknak az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelés alatt és utána még 4 hónapig gumióvszert kell használniuk. Terhesség Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre elégséges információ. Terhes nőknek adva az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió károsíthatja a magzatot, mert fő összetevője, az irinotekán állatkísérletek során embryotoxikusnak és teratogénnek bizonyult (lásd 5.3 pont). Ezért az állatkísérletek eredményei alapján és az irinotekán hatásmechanizmusát figyelembe véve az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió alkalmazása nem

javallt terhesség alatt, kivéve, ha egyértelműen szükséges. Ha az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió alkalmazására terhesség alatt kerül sor, vagy ha a beteg teherbe esik a kezelés alatt, a beteget tájékoztatni kell a magzatra vonatkozó veszélyekről. Szoptatás Nem ismert, hogy az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió vagy a metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Mivel az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió potenciálisan súlyos mellékhatásokat okozhat a szoptatott csecsemőkben, az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). Az utolsó dózis után még egy hónapig nem szabad szoptatni. Termékenység Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió humán termékenységre kifejtett hatásáról nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletekben kimutatták, hogy a nem liposzómás irinotekán atrófiát okozott a hím és nőstény ivarszervekben napi többszöri irinotekán-adagolás után (lásd 5.3 pont). A kezelés megkezdése előtt érdemes lehet felhívni a betegek figyelmét arra, hogy gondoskodjanak ivarsejt-konzerválásról.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A kezelés alatt a betegeknek óvatosnak kell lenniük, ha gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása ONIVYDE pegylated liposomal infúzió oxaliplatinnal, 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban (NALIRIFOX): Az alábbi, az ONIVYDE pegilated liposomal infúzió alkalmazásához köthető mellékhatásokat 370 olyan betegnél jelentették, akiket az ONIVYDE pegilated liposomal infúzió és oxaliplatin/5-FU/LVkombinációval kezeltek, és akik korábban nem részesültek kemoterápiában a metastaticus pancreasadenocarcinoma kezelésére. A leggyakoribb (legalább 20%-os incidenciájú) mellékhatások a következők voltak: hasmenés, hányinger, hányás, csökkent étvágy, kimerültség, asthenia, neutropenia, csökkent neutrofilszám és anaemia. A leggyakoribb súlyos mellékhatások (legalább 5%-os incidenciájú 3. vagy 4. fokú) a következők voltak: hasmenés, hányinger, hányás, csökkent étvágy, kimerültség, asthenia, neutropenia, csökkent neutrofilszám, anaemia és hypokalaemia. A leggyakoribb súlyos mellékhatások (legalább 2%) a következők voltak: hasmenés, hányinger, hányás és dehydratio. A betegek 9,5%-ánál jelentkezett olyan mellékhatás, ami az ONIVYDE pegilated liposomal infúzió alkalmazásának végleges leállításához vezetett; a kezelés leállításához vezető leggyakoribb mellékhatás a neutropenia volt. Az ONIVYDE pegilated liposomal infúzió dózisának csökkentése mellékhatások miatt (az ok–okozati összefüggések értékelésétől függetlenül) a betegek 52,4%-ánál fordult elő; a leggyakoribb, dóziscsökkentést igénylő mellékhatások (legalább 5%) a hasmenés, hányinger, neutropenia és a neutrofilszám csökkenése voltak. Az ONIVYDE pegilated liposomal infúzió alkalmazását nemkívánatos események miatt (függetlenül az ok–okozati összefüggés értékelésétől) a betegek 1,9%-ánál kellett megszakítani; a leggyakoribb, a kezelés megszakítását igénylő mellékhatások a túlérzékenység és az infúzióval összefüggő reakciók voltak, amelyek a betegek 0,5%-ánál fordultak elő. ONIVYDE pegylated liposomal infúzió 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban:

A következő, az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió adásával összefüggő mellékhatásokat jelentették 264 metastaticus pancreas adenocarcinomában szenvedő betegnél, akiknél a gemcitabinalapú kezelés után a betegség progrediált. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós +5FU/LV kombinált kezelés által kiváltott leggyakoribb (legalább 20%-os incidenciájú) mellékhatások a következők voltak: hasmenés, hányinger, hányás, csökkent étvágy, neutropenia, kimerültség, asthenia, anaemia, stomatitis és láz. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelés leggyakoribb (≥ 2%) súlyos mellékhatásai a következők voltak: hasmenés, hányás, lázas neutropenia, hányinger, láz, sepsis, dehydratio, septicus shock, pneumonia, akut veseelégtelenség és thrombocytopenia. A kezelés végleges leállításához vezető mellékhatások aránya 11% volt az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV kezelési karon. A kezelés leállításához vezető leggyakrabban jelentett mellékhatás az infectio és a hasmenés volt az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV karon. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az itt leírt mellékhatások az ONIVYDE pegylated liposomal infúzióval végzett klinikai vizsgálatokból és a forgalomba helyezést követő klinikai gyakorlatból származnak. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelés során esetlegesen előforduló mellékhatásokat az alábbi táblázat foglalja össze, szervrendszer és előfordulási gyakoriság szerint csoportosítva (3. táblázat). Az egyes szervrendszereken, gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A mellékhatások gyakorisági kategóriái: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100) és ritka (≥1/10 000 – <1/1000)* és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

4. táblázat: Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzióval kezelt betegeknél jelentett

mellékhatások

Oxaliplatinnal/5-fluorouracillal és 5-fluorouracillal és leukovorinnal

Szervrendszeri kategória leukovorinnal kombinációban kombinációban

Gyakoriság* (NAPOLI-3 vizsgálat) (NAPOLI-1 vizsgálat és forgalomba

hozatalt követő tapasztalatok)

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Sepsis, húgyúti fertőzés, candida- Septicus shock, sepsis, pneumonia, lázas Gyakori f ertőzés, nasopharyngitis neutropenia, gastroenteritis, oralis candidiasis Diverticulitis, pneumonia, analis Biliaris sepsis abscessus, lázas fertőzés, gastroenteritis, nyálkahártya-fertőzés, oralis gombás fertőzés, Clostridium difficile-fertőzés, Nem gyakori conjunctivitis, furunculus, herpes simplex-fertőzés, laryngitis, periodontitis, pustulosus kiütés, sinusitis, fogfertőzés, vulvovaginalis gombás fertőzés

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Nem gyakori Peritumoralis ödéma

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Anaemia, neutropenia, Neutropenia, leukopenia, anaemia, Nagyon gyakori thrombocytopenia thrombocytopenia Lázas neutropenia, leukopenia, Lymphopenia Gyakori lymphopenia Nem gyakori Pancytopenia, Haemolytikus anaemia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori Hypersensitivitas Hypersensitivitas Anaphylaxia/anaphylactoid reakció, Nem ismert angiooedema

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Hypokalaemia, csökkent étvágy Hypokalaemia, hypomagnesaemia, Nagyon gyakori dehydratio, csökkent étvágy Dehydratio, hyponatraemia, Hypoglycaemia, hyponatraemia, Gyakori hypophosphataemia, hypomagnesaemia, hypophosphataemia hypoalbuminaemia, hypocalcaemia Elektrolitegyensúly-zavar, hypercalcaemia, sejtelhalás, Nem gyakori hypochloraemia, köszvény, hyperglykaemia, hyperkalaemia, vashiány, alultápláltság

Pszichiátriai kórképek

Gyakori Insomnia Insomnia, zavart állapot, depressio, Nem gyakori neurosis

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Peripheriás neuropathia, az ízérzés Szédülés Nagyon gyakori zavara, paraesthesia Tremor, neurotoxicitás, dysaesthesia, Cholinerg szindróma, az ízérzés zavara Gyakori cholinerg szindróma, fejfájás, szédülés Görcsroham, cerebralis haemorrhagia, ischaemiás stroke, anosmia, ageusia, egyensúlyzavar, hypersomnia, Nem gyakori hypaesthesia, intellektuális rendellenesség, lethargia, memóriakárosodás, praesyncope, syncope, tranziens ischaemiás attak

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori Homályos látás Nem gyakori Szemirritáció, csökkent látásélesség

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Nem gyakori Vertigo

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori Tachycardia Hypotensio Angina pectoris, akut myocardialis Nem gyakori infarctus, szívdobogásérzés

Érbetegségek és -tünetek

Hypotensio, thromboemboliás Pulmonalis embolisatio, Gyakori események thromboemboliás események Hypertensio, peripheriás hidegérzet, Nem gyakori haematoma, phlebitis

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Pulmonalis embolisatio, csuklás, Nehézlégzés, dysphonia Gyakori nehézlégzés, epistaxis Oropharyngealis fájdalom, köhögés, Hypoxia, intersticiális tüdőbetegség Nem gyakori nasalis gyulladás, atelectasia, dysphonia, (beleértve a pneumonitist) pneumonitis

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hasmenés, hányinger, hányás, Hasmenés, hányás, hányinger, Nagyon gyakori abdominalis fájdalom/kellemetlenség, abdominalis fájdalom, stomatitis stomatitis Colitis, enterocolitis, székrekedés, Colitis, haemorrhoidok szájszárazság, flatulentia, abdominalis Gyakori distensio, dyspepsia, gastrooesophagealis reflux betegség, haemorrhoidok, dysphagia Gastrointestinalis toxicitás, duodenalis Oesophagitis, proctitis obstructio, analis inkontinencia, aphthás Nem gyakori fekély, oralis dysaesthesia, szájfájdalom, nyelvbetegség, analis fissura, cheilitis angularis, dyschezia, oralis paraesthesia,

fogszúvasodás, eructatio, gyomorbetegség, gastritis, fogínybetegség, fogínyfájdalom, haematochezia, hyperaesthesiás fog, paralitikus ileus, ajakduzzanat, szájfekélyek, oesophagealis görcs, periodontalis betegség, rectalis haemorrhagia

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Gyakori Hyperbilirubinaemia Hypoalbuminaemia Cholangitis, toxikus hepatitis, Nem gyakori cholestasis, hepatikus cytolysis

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori Alopecia Alopecia Bőrszárazság, palmoplantaris Pruritus Gyakori erythrodysaesthesia szindróma, kiütés, bőr-hyperpigmentatio Pruritus, hyperhidrosis, hólyagos Urticaria, kiütések, köröm elszíneződése bőrgyulladás, generalizált exfoliatív dermatitis, erythema, körömtoxicitás, Nem gyakori papula, petechiák, psoriasis, bőrérzékenység, bőrhámlás, bőrlaesio, teleangiectasia, urticaria Nem ismert Erythema

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori Izomgyengeség, myalgia, izomgörcs Arthralgia, hátfájdalom, csontfájdalom, Nem gyakori végtagfájdalom, polyarthritis

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Gyakori Akut vesesérülés Akut veseelégtelenség Vesekárosodás, veseelégtelenség, Nem gyakori dysuria, proteinuria

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nem gyakori Vulvovaginalis szárazság

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Asthenia, nyálkahártya-gyulladás Láz, peripheriás oedema, nyálkahártya- Nagyon gyakori gyulladás, asthenia Gyakori Láz, ödéma, hidegrázás Infúzióval összefüggő reakció, ödéma Rossz közérzet, általános fizikai állapotromlás, gyulladás, többszervi működészavar-szindróma, influenzaszerű betegség, nem cardialis eredetű Nem gyakori mellkasi fájdalom, hónalji fájdalom, mellkasi fájdalom, hypothermia, fájdalom, arcduzzanat, hőmérsékletintolerancia, xerosis

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nagyon gyakori Testtömegcsökkenés Testtömegcsökkenés Emelkedett transzaminázok (GPT és Emelkedett bilirubin, emelkedett GOT), emelkedett alkalikus foszfatáz, transzaminázok (GPT és GOT), Gyakori emelkedett gamma-glutamil-transzferáz, emelkedett INR (nemzetközi normalizált e melkedett vér-kreatininszint arány) Emelkedett INR (nemzetközi normalizált arány), csökkent összfehérjeszint, csökkent renalis kreatinin clearance, Nem gyakori megnyúlt QT-intervallum az elektrokardiogramon, emelkedett monocitaszám, emelkedett troponin Iszint

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Gyakori Infúzióval összefüggő reakció

• A NAPOLI-1 vizsgálatból a kis mintaméret miatt a ritka előfordulási gyakoriság nem

becsülhető meg. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Myelosuppressio ONIVYDE pegylated liposomal infúzió oxaliplatinnal, 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban: Halálos kimenetelű lázas neutropeniat vagy pancytopeniat jelentettek, mindkettőt a NALIRIFOXkaron lévő betegek 0,3%-ánál. ONIVYDE pegylated liposomal infúzió 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban: A myelosuppressio (neutropenia/leukopenia, thrombocytopenia és anaemia) gyakoribb volt az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV-karon, mint az 5-FU/LV kontrollcsoportban. Neutropenia/leukopenia ONIVYDE pegylated liposomal infúzió oxaliplatinnal, 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban:

1. vagy 4. fokú leukopenia a NALIRIFOX kezelést kapó betegek 0,8%-ánál fordult elő.

A NAPOLI-3 vizsgálat, amelyben az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió + oxaliplatin/5-FU/LVkombinációt (NALIRIFOX) hasonlították össze a gemcitabin + albuminhoz kötött paklitaxel- (Gem+NabP) kombinánációval, biztonságossági adatai szerint a Gem+NabP-karon magasabb volt a neutropenia incidenciája. A NALIRIFOX kezelést kapó betegek 14,1%-ánál jelentkezett 3. vagy 4. fokú neutropenia, 9,7%-ánál neutrofilszám-csökkenés és 1,9%-ánál lázas neutropenia. ONIVYDE pegylated liposomal infúzió 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban: A neutropenia/leukopenia volt a legjelentősebb észlelhető fontos hematológiai toxicitás. 3. vagy magasabb fokú neutropenia gyakrabban fordult elő az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV-kezelést kapó csoportban (27,4%), mint az 5-FU/LV-csoportban (1,5%). Neutropeniás láz/sepsis gyakrabban fordult elő az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV kombinált karon [4 betegnél (3,4%)], mint az 5-FU/LV kontrollcsoportban [1 betegnél (0,7%)]. A nadírig eltelt idő mediánja 3. vagy magasabb fokú neutropenia esetén 23 (tartomány 8–104) nap az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió első dózisának beadását követően. Thrombocytopenia ONIVYDE pegylated liposomal infúzió oxaliplatinnal, 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban:

1. vagy 4. fokú thrombocytopenia a NALIRIFOX kezelést kapó betegek 0,5%-ánál fordult elő.

ONIVYDE pegylated liposomal infúzió 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban:

1. vagy magasabb fokú thrombocytopenia az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV-

kezelést kapó betegek 2,6%-ánál fordult elő, míg az 5-FU/LV-csoportban a betegek 0%-ánál. Anaemia ONIVYDE pegylated liposomal infúzió oxaliplatinnal, 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban:

1. vagy 4. fokú anaemia a NALIRIFOX kezelést kapó betegek 7,3%-ánál fordult elő.

ONIVYDE pegylated liposomal infúzió 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban:

1. vagy magasabb fokú anaemia az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV-kezelést kapó

betegek 10,3%-ánál fordult elő, míg az 5-FU/LV-csoportban a betegek 6,7%-ánál.

Akut veseelégtelenség ONIVYDE pegylated liposomal infúzió oxaliplatinnal, 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban: A NAPOLI-3 vizsgálatban a NALIRIFOX kezelést kapó betegek 0,3%-ánál fordult elő vesekárosodás, ami minden esetben 3. vagy 4. fokú volt. 0,5%-nál fordult elő 1–4. fokú veseelégtelenség, melyek közül 0,3%-nál a veselégtelenség 3. vagy 4. fokú volt. 1,1%-nál fordult elő 1–4. fokú akut vesesérülés, melyek közül 0,8%-nál az akut vesesérülés 3. vagy 4. fokú volt. A NALIRIFOX kezelést kapó betegek 1,4%-ánál fordult elő 1–4. fokú vérkreatininszint-emelkedés, melyek közül 0,3%-nál a vérkreatininszint emelkedése 3. vagy 4. fokú volt. 0,3%-nál fordult elő 1-2. fokú renalis kreatinin clearance-csökkenés. A NALIRIFOX karon egy esetben (0,3%) halálos kimenetelő veseelégtelenség fordult elő. ONIVYDE pegylated liposomal infúzió 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban: A NAPOLI- 1 vizsgálatban vesekárosodást és akut veseelégtelenséget azonosítottak, általában olyan betegeknél, akiknél volumendepleció lépett fel hányinger/hányás és/vagy hasmenés következtében. Akut veseelégtelenségről számoltak be 117-ből 6 betegnél (5,1%) az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV-karon. Hasmenés és ehhez kapcsolódó mellékhatások ONIVYDE pegylated liposomal infúzió oxaliplatinnal, 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban: A NAPOLI-3 vizsgálat biztonságossági adatai szerint a NALIRIFOX karon magasabb volt a bármilyen fokú hasmenés, valamint a 3. vagy 4. fokú hasmenés incidenciája is. 1–4. fokú hasmenés a betegek 64,3%-ánál, míg 3. vagy 4. fokú hasmenés a betegek 19,5%-ánál fordult elő a NALIRIFOX karon. A NALIRIFOX kezelést kapó betegeknél kolinerg reakciókat jelentettek, például rhinitist, rhinorrhoeat, fokozott salivatiot, kipirulást és megnövekedett könnytermelést. ONIVYDE pegylated liposomal infúzió 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban: A NAPOLI-1 vizsgálatban 3. vagy 4. fokú hasmenés lépett fel az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV-kezelést kapó 117 beteg közül 15 betegnél (12,8%). A később jelentkező hasmenést tapasztaló betegeknél az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió előző dózisától a hasmenés megkezdődéséig eltelt medián időtartam 8 nap volt. Korai kezdetű, rendszerint a dózis beadása után 24 órán belül jelentkező hasmenés léphet fel, amely általában átmeneti jellegű. A korai kezdetű hasmenéshez társulhatnak kolinerg tünetek is, például rhinitis, fokozott salivatio, kipirulás, diaphoresis, bradycardia, pupillaszűkület, valamint hyperperistaltica, amely hasi görcsöket okozhat. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV-infúzióval kezelt betegek 29,9%-ánál lépett fel korai kezdetű hasmenés, kolinerg reakciók pedig 3,4%-nál léptek fel. Infúzióval kapcsolatos reakciók ONIVYDE pegylated liposomal infúzió oxaliplatinnal, 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban: A NAPOLI-3 vizsgálatban infúzióval kapcsolatos reakciók a NALIRIFOX kezelést kapó betegek 1,4%-ánál fordult elő. Minden eset enyhe vagy közepesen súlyos volt (1. vagy 2. fokú). ONIVYDE pegylated liposomal infúzió 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban: A NAPOLI-1 vizsgálatban az infúzióhoz kapcsolódó akut reakciókról számoltak be a betegek 6,8%ánál az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV-karon. Egyéb különleges betegcsoportok Idősek Összességében nem jelentettek jelentős klinikai eltérést a biztonságosság terén a 65 éves vagy ennél fiatalabb, illetve az ennél idősebb betegeket tekintve.

ONIVYDE pegylated liposomal infúzió oxaliplatinnal, 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban: A NAPOLI-3 vizsgálatban a betegek életkorának mediánja 65 év volt (tartomány 20–85 év). A betegek 50,1%-a volt 65 éves vagy idősebb, 6,9%-uk volt 75 éves vagy idősebb. A NALIRIFOX karon a korcsoportonkénti és a teljes populációban mért biztonságossági adatok összhangban voltak. ONIVYDE pegylated liposomal infúzió 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban: A NAPOLI-1 vizsgálatban gyakrabban volt szükség a kezelés leállítására (14,8%, ill. 7,9%) a 65 éves vagy idősebb betegcsoportban (14,8%) a 65 évesnél fiatalabb betegekkel (7,9%) összehasonlítva az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV-kezelésben részesülő betegek körében, és néhány esetben a mellékhatások nem múltak el. A kezeléshez kapcsolódó 3. vagy magasabb fokú és súlyos mellékhatások gyakoribbak voltak a 65 évesnél fiatalabb betegeknél (84,1%, ill. 50,8%), mint a 65 éves vagy idősebb betegek körében (68,5%, ill. 44,4%). Ezzel szemben a 75 évnél idősebb betegek (n = 12) gyakrabban mutattak súlyos mellékhatásokat, és gyakrabban került sor a dózis elhalasztására, csökkentésére vagy a kezelés leállítására a 75 éves vagy fiatalabb betegekhez képest (n = 105), miközben ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV-kezelést kaptak a pancreas adenocarcinoma vizsgálatban. Ázsiai betegpopuláció A NAPOLI-1 vizsgálatban a kaukázusi betegekkel összehasonlítva az ázsiai betegek esetében alacsonyabb volt a hasmenés incidenciája [73 kaukázusi betegből 14-nél (19,2%), míg 33 ázsiai betegből csupán 1-nél (3,3%) észleltek legalább 3. fokú hasmenést], viszont az ázsiai betegek esetében magasabb volt a neutropenia incidenciája és súlyossága. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV kezelésben részesülő betegek körében a legalább 3. fokú neutropenia incidenciája magasabb volt az ázsiai betegeknél [33-ból 18 beteg (55%)], mint a kaukázusi betegeknél [73-ból 13 beteg (18%)]. Neutropeniás lázat/neutropeniás sepsist az ázsiai betegek 6%-ánál jelentettek, míg ez az arány csupán 1% volt a kaukázusi betegek körében. Ez egybevág a populációs farmakokinetikai elemzéssel, amely kimutatta, hogy a kaukázusi betegekhez viszonyítva az ázsiai betegeknél alacsonyabb az irinotekán expozíciója és magasabb az irinotekán aktív metabolitjának, az SN-38-nak az expozíciója. Májkárosodásban szenvedő betegek Hetente adagolt nem liposzómás irinotekánnal végzett klinikai vizsgálatokban azok a betegek, akiknél a vizsgálat megkezdésekor mérsékelten emelkedett volt a szérum összbilirubinszintje (1,0–2,0 mg/dl), jelentősen nagyobb valószínűséggel tapasztaltak az első ciklusban 3. vagy 4. fokú neutropeniát, mint azok, akiknek a bilirubinszintje 1,0 mg/dl alatt volt. UGT1A1 alléllal rendelkező betegek Azok az egyének, akik 7/7 homozigóták az UGT1A1*28 allélre, a neutropenia fokozott kockázatának vannak kitéve a nem liposzómás irinotekán hatására. A NAPOLI-1 vizsgálatban a legalább 3. fokú neutropenia gyakorisága az ilyen betegeknél hasonló volt [7-ből 2 (28,6%)], mint az 2 UGT1A1*28 allélre nem homozigóta, 70 mg/m ONIVYDE pegylated liposomal infúzió kezdődózist kapó betegeknél megfigyelt gyakoriság [110-ből 30 beteg (27,3%)] (lásd 5.1 pont). Ezt a megfigyelést a NAPOLI-3 vizsgálatban nem értékelték. 2 Sovány betegek (testtömegindex < 18,5 kg/m ) A NAPOLI-1 vizsgálatban 8-ból 5 sovány beteg tapasztalt 3. vagy 4. fokú mellékhatást, főként myelosuppressiót, és a 8-ból 7 beteg esetében módosítani kellett a dózist, például az adagolás késleltetésével, a dózis csökkentésével vagy a kezelés leállításával (lásd 4.4 pont). Ezt a megfigyelést a NAPOLI-3 vizsgálatban nem értékelték.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

2 Klinikai vizsgálatokban az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót egészen 210 mg/m dózisig adták különféle rákbetegségek kezelésére. Az ilyen magas dózist kapó betegek esetében megfigyelt mellékhatások hasonlóak voltak azokhoz, amelyeket a javasolt dózissal és adagolási rend szerint kezelt betegek esetében észleltek. Jelentések érkeztek a nem liposzómás irinotekán túladagolásáról, kb. a javasolt terápiás dózis kétszereséig, ami fatális kimenetelű is lehet. A beszámolók szerint a legjelentősebb mellékhatás a súlyos neutropenia és a súlyos hasmenés volt. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió túladagolására nincs ismert antidotum. Maximális szupportív kezelést kell kezdeni a hasmenés miatti dehydratio megakadályozására és az esetleges fertőzéses szövődmények kezelésére.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: topoizomeráz I- (TOP1) gátlók. ATC-kód: L01CE02. Hatásmechanizmus Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió hatóanyaga az irinotekán (topoizomeráz-I inhibitor), amely lipid kettősrétegből álló vesiculába, más néven liposzómába van bezárva. Az irinotekán a kamptotecin származéka. A kamptotecinek a DNS topoizomeráz-I enzim specifikus gátlóiként hatnak. Az irinotekán és aktív metabolitja, az SN-38 reverzibilisen a topoizomeráz-I-DNS komplexhez kötődik, és egyszálú DNS léziókat indukál, amelyek blokkolják a DNS replikációs elágazását, és ez felel a citotoxicitásért. Az irinotekánt karboxilészteráz metabolizálja SN-38 metabolittá. Az irinotekánhoz képest az SN-38 kb. 1000-szer erősebb gátlója a humán és rágcsáló tumorsejtvonalakból tisztított topoizomeráz-I-nek. Farmakodinámiás hatások Állatmodellekben kimutatták, hogy az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió meghosszabbítja az irinotekán plazmaszintjeit, és meghosszabbítja az SN-38 aktív metabolit expozícióját a tumor helyén. Klinikai hatásosság és biztonságosság NAPOLI-3: Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió oxaliplatinnal, 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban (NALIRIFOX) történő alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát a NAPOLI-3, randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték, amiben 770 olyan metastaticus pancreas adenocarinomában szenvedő beteg vett részt, akik korábban nem részesültek kemoterápiában a metastasis kezelésére. A randomizációt régió, májmetasztázisok és az ECOG teljesítménystátusz alapján sztratifikálták. A betegeket 1:1 arányban az alábbi kezelési karokra randomizálták:

2 NALIRIFOX: 50 mg/m ONIVYDE pegylated liposomal infúzió intravénásan 90 perc alatt beadva, 2 2 amit 60 mg/m oxaliplatin intravénás beadása követ 120 perc alatt, majd 400 mg/m leukovorin 2 intravénásan 30 perc alatt, végül pedig 2400 mg/m 5-FU intravénásan 46 óra alatt. Ezt a kezelést kéthetente alkalmazták. 2 Gem+NabP: 125 mg/m dózisban albuminhoz kötött paklitaxel intravénás infúzióban 35 perc alatt 2 beadva, majd 1000 mg/m gemcitabin intravénásan 30 perc alatt beadva a 28 napos kezelési ciklus 1.,

1. és 15. napján.

Az UGT1A1*28 allélre homozigóta betegek kezelését az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió 2 változatlan dózisával (50 mg/m ) kezdték meg, és ezeket a betegeket a biztonságosság érdekében szoros megfigyelés alatt tartották. A kezelést a RECIST V1.1 által definiált betegségprogresszióig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig folytatták. A tumorstátusz értékelésére a vizsgálat kezdetén és azt követően 8 hetente került sor, a vizsgáló által a RECIST v1.1 szerint értékelve. A hatásosság értékelésének fő kimenete a teljes túlélés (OS), a progressziómentes túlélés (PFS) és az objektív válaszarány (ORR) voltak. Az alapvető demográfiai adatok és a betegek jellemzői a következők voltak: 65 éves medián életkor (tartomány: 20–85 év); 50% 65 éves vagy idősebb; 56% férfi; 83% fehér; 5% ázsiai; 3% fekete vagy afroamerikai; az ECOG teljesítménystátusz a betegek 43%-ában 0 és 57%-ában 1 volt; a betegek 87%ánál voltak májáttétek. A NAPOLI-3 statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az OS és a PFS tekintetében a NALIRIFOX karban a Gem+NabP-karhoz képest, a statisztikai elemzési tervben szereplő eredeti rétegzési meghatározás szerint. A végső elemzésnél az OS mediánja 11,1 hónap (95%-os CI: 10,0; 12,1; kockázati arány: 0,84 [95%-os CI: 0,71; 0,99]; p=0,04) volt a NALIRIFOX karon és 9,2 hónap (95% CI: 8.3, 10.6) a Gem+NabP karon. A frissített OS-analízist az 5. táblázat és az 1. ábra tartalmazza.

5. táblázat: A NAPOLI-3 klinikai vizsgálat hatásossági eredményei

NALIRIFOX Gem+NabP

(N=383) (N=387)

Frissített teljes túlélés, határnap=2023. október 3.

Elhalálozások száma, n (%) 328 (85,6) 345 (89,1) Teljes túlélés mediánja (hónap) 11,1 9,2 (95%-os CI) (10,0; 12,1) (8,3; 10,6) * Kockázati arány (95%-os CI) 0,85 (0,73; 0,99)

**

Progressziómentes túlélés, határnap=2022. július 23.

Elhalálozás vagy progresszió, n (%) 249 (65) 259 (67) Progressziómentes túlélés mediánja (hónap) 7,4 5,6 (95% CI) (6,0; 7,7) (5,3; 5,8) * Kockázati arány (95%-os CI) 0,70 (0,59; 0,84) † p-érték 0,0001

Objektív válaszarány, határnap=2022. július 23.

Objektív válaszarány (95%-os CI) 41,8 (36,8; 46,9) 36,2 (31,4; 41,2) CR, n (%) 1 (0,3) 1 (0,3) PR, n (%) 159 (41,5) 139 (35,9)

NALIRIFOX Gem+NabP

(N=383) (N=387) NALIRIFOX=ONIVYDE pegylated liposomal +oxaliplatin/5-fluorouracil/leukovorin; Gem+NabP=gemcitabin+albuminhoz kötött paklitaxel

• ECOG teljesítménystátusz, régió (Észak-Amerika, Kelet-Ázsia és a világ többi része) és

májmetasztázis szerint rétegzett Cox-arányos kockázati modell alapján ** A betegeket cenzúrázták, ha egyéb rákellenes terápiát kezdtek, vagy visszavonták a vizsgálati beleegyezést, vagy sikertelen volt az utánkövetés, vagy ha 2 egymást követő tumorvizsgálatot kihagytak, és ezt követően progresszió vagy halál következett be. † Rétegzett lograng-próba alapján. Rövidítések: CR=teljes válasz, PR=részleges válasz; CI=konfidenciaintervallum

1. ábra: A teljes túlélés frissített Kaplan–Meier-görbéje, határnap=2023. október 3. a NAPOLI-

3 vizsgálatban

NAPOLI-1: Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió biztonságosságát és hatásosságát egy nemzetközi, randomizált, nyílt elrendezésű, kontrollos klinikai vizsgálatban (NAPOLI-1) értékelték, amelyben két kezelési sémát teszteltek metastaticus pancreas adenocarcinomában szenvedő olyan betegek részvételével, akiknél a betegség dokumentáltan progrediált a gemcitabin-terápia vagy gemcitabint is tartalmazó terápia után. A vizsgálat célja az volt, hogy felmérjék az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós monoterápia, illetve az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV kombinált terápia klinikai hatásosságát és biztonságosságát egy 5-FU/LV aktív kontrollcsoporttal összehasonlítva. 2 Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV-karba randomizált betegek 80 mg/m 2 ONIVYDE pegylated liposomal infúziót kaptak intravénásan 90 perc alatt, ezt követően 400 mg/m 2 LV-infúziót kaptak intravénásan 30 perc alatt, majd pedig 2400 mg/m 5-FU-infúziót kaptak intravénásan, 46 óra alatt, 2 hetenként ismételve a kezelést. Az UGT1A1*28 allélre homozigóta betegek alacsonyabb ONIVYDE pegylated liposomal infúzió kezdődózist kaptak (lásd 4.2 pont). Az 2 5-FU/LV-karba randomizált betegek 200 mg/m leukovorin-infúziót kaptak intravénásan 30 perc alatt, 2 majd pedig 2000 mg/m 5-FU-infúziót kaptak intravénásan 24 óra alatt, egy 6 hetes ciklus 1., 8., 15. és

1. napján. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós monoterápiára randomizált betegek

2 100 mg/m infúziót kaptak intravénásan 90 perc alatt, 3 hetente. A NAPOLI-1 klinikai vizsgálatban a metastaticus pancreas adenocarcinomában szenvedő betegek legfőbb beválasztási kritériumai a következők voltak: Karnofsky-féle teljesítménystátusz (KPS) ≥ 70,

normál bilirubinszint, transzaminázszintek ≤ 2,5×ULN vagy ≤ 5×ULN a májmetasztázisos betegeknél és albumin ≥ 3,0 g/dl. Összesen 417 beteget randomizáltak az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV (N = 117), az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós monoterápia (N = 151) és az 5-FU/LV kezelési karba (N = 149). A betegek demográfiai adatai és a kezdeti betegségjellemzők kiegyenlítettek voltak a vizsgálati karok között. A kezelni tervezett (összes randomizált) populációt tekintve az életkor mediánértéke 63 év volt (31-87 év), 57% férfi, 61% kaukázusi, 33% ázsiai. A kiinduláskori albuminszintek középértéke 3,6 g/dl volt, a kiinduláskori KPS pedig 90–100 volt a betegek 55%-a esetében. A betegségjellemzőket tekintve a betegek 68%-ának volt májmetastasisa, 31%-ának volt tüdőmetastasisa; a betegek 12%-a korábban nem kapott metasztasis elleni kezelést, 56%-uk kapott korábban 1 metasztasis elleni kezelést, 32%-uk pedig 2 vagy több metasztasis elleni kezelést kapott már. A betegek a kezelést a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitásig kapták. Az elsődleges végpont mértéke a teljes túlélés (OS) volt. További végpontok között volt a progressziómentes túlélés (PFS) és az objektív válaszarány (ORR). Az eredmények a 6. táblázatban láthatók. A teljes túlélést a 2. ábra szemlélteti.

6. táblázat: A NAPOLI-1 klinikai vizsgálat hatásossági eredményei

ONIVYDE pegylated

liposomal infúzió 5-FU/LV

+5-FU/LV (N=119)

(N=117)

1

Teljes túlélés

Elhalálozások száma, n (%) 75 (64) 80 (67)

OS mediánja (hónap) 6,1 4,2

(95%-os CI) (4,8; 8,9) (3,3; 5,3)

3 Kockázati arány (95%-os CI) 0,67 (0,49–0,92)

4 p-érték 0,0122

1,2

Progressziómentes túlélés

Elhalálozás vagy progresszió, n (%) 83 (71) 92 (77)

PFS mediánja (hónap) 3,1 1,5

(95%-os CI) (2,7; 4,2) (1,4; 1,8)

3 Kockázati arány (95%-os CI) 0,56 (0,41–0,75)

4 p-érték 0,0001

ONIVYDE pegylated

liposomal infúzió 5-FU/LV

+5-FU/LV (N=119)

(N=117)

2

Objektív válaszarány

N 19 1

ORR (%) 16,2 0,8

5 Arány 95%-os CI-je 9,6; 22,9 0,0; 2,5

5 Arány különbsége (95%-os CI) 15,4 (8,5; 22,3)

6 p-érték < 0,0001 1 A mediánérték a túlélési idő mediánjának Kaplan–Meier-féle becslése 2 A RECIST v1.1 irányelvek szerint. 3 Cox-modelles elemzés 4 Nem stratifikált logrank próba 5 Normál approximáció alapján 6 Fisher-féle egzakt próba Rövidítések: 5-FU/LV=5-fluorouracil/leukovorin; CI=konfidenciaintervallum

2. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a NAPOLI-1 vizsgálatban

Annál a korlátozott számú betegnél, akik korában kaptak már nem liposzómás irinotekánt, nem mutatták ki az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió előnyét. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a hasnyálmirigyrák indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Az irinotekán liposzómába történő zárása meghosszabbítja a cirkulációt és korlátozza az eloszlást a nem liposzómás irinotekánhoz képest. Az össz-irinotekán és össz-SN-38 plazmabeli farmakokinetikáját olyan rákbetegeknél értékelték, akik ONIVYDE pegylated liposomal infúziót kaptak monoterápiában vagy kombinált kemoterápia 2 részeként, 35 és 155 mg/m közötti dózisban. Az elemzés 1058 rákbeteg figyelembe vételével populációs farmakokinetikai analízis alkalmazásával történt. Az össz-irinotekán és SN-38 analitok 2 2 70 mg/m monoterápiában alkalmazott vagy 50 mg/m kombinációs kemoterápia (ONIVYDE pegylated liposomal/oxaliplatin/5-FU/LV) részeként alkalmazott ONIVYDE pegylated liposomal infúzió beadása utáni farmakokinetikai paramétereit a 7. táblázat tartalmazza.

7. táblázat: Az össz-irinotekán és össz-SN-38 geometriai átlagok (geometriai CV) összefoglalása

Kezdő Össz-irinotekán Össz-SN-38

Leíró

dózis Cm AUC t C AUC

ax SS 1/2 max SS

statisztikák

(mg/m2) [µg/ml] [nap×µg/ml] [nap] [ng/ml] [nap×ng/ml]

N 360 360 360 360 360 Geometriai átlag 25,1 37,8 1,93 2,09 12,1 50* Geometriai CV 18,5 73,6 14 42,1 46,6 (%) N 116 116 116 116 116 Geometriai átlag 29,0 46,6 1,91 2,50 14,5 70** Geometriai CV 17,6 60,3 8,4 57,3 45,0 (%) AUCSS: A plazmakoncentrációs görbe alatti terület kéthetes egyensúlyi állapotban t1/2: terminális eliminációs felezési idő Cmax=maximális plazmakoncentráció CV=variációs koefficiens

• ONIVYDE pegylated liposomal/oxaliplatin/5-FU/leucovorin (NAPOLI-3)

** ONIVYDE pegylated liposomal/5-FU/leucovorin (NAPOLI-1) Eloszlás A liposzómás irinotekán közvetlen mérése azt mutatja, hogy az irinotekán 95%-a bent marad a liposzómában a cirkuláció alatt. A nem liposzómás irinotekán nagy eloszlási térfogatot mutat 2 (138 l/m ). Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió eloszlási térfogata 4 l (populációs farmakokinetikai elemzés szerint), ami arra utal, hogy az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió nagymértékben a vaszkuláris folyadékban marad. A pegylated liposomal irinotekán kötődése a plazmafehérjékhez elhanyagolható (az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió össz-irinotekán tartalmának kevesebb, mint 0,44%-a). A nem liposzómás irinotekán plazmaferhéje-kötődése mérsékelt (30–68%), az SN-38 pedig nagymértékben kötődik a humán plazmafehérjékhez (kb. 95%). Biotranszformáció A liposzómából kikerülő irinotekán hasonló metabolikus útvonalat követ, mint amit a nem liposzómás irinotekánnál megfigyeltek. Az irinotekánnak az SN-38 aktív metabolittá történő átalakulását karboxilészteráz enzimek mediálják. In vitro vizsgálatok azt jelzik, hogy sem az irinotekán, sem az SN-38, sem egy további metabolit, az aminopentán karboxilsav (APC) nem gátolja a citokróm P-450 izoenzimeket. Ezután az

SN-38 elsősorban az UDP-glükuronil-transzferáz 1A1 (UGT1A1) enzim által konjugálódik glükuronid metabolittá. Az UGT1A1 aktivitás csökkent mértékű azoknál, akiknél csökkent enzimaktivitáshoz vezető genetikus polimorfizmus, például UGT1A1*28 polimorfizmus áll fenn. A populációs farmakokinetikai elemzés szerint nem volt szignifikáns összefüggés az UGT1A1*28 polimorfizmus (7/7 homozigóta [8%] és nem 7/7 homozigóta), valamint az SN-38 clearance között. Elimináció Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió és a nem liposzómás irinotekán humán szervezetből történő kiürülése még nem teljesen tisztázott. A nem liposzómás irinotekán renalis exkréciója 11–20%; az SN-38-é <1%; az SN-38 glükuronidé pedig 3%. A nem liposzómás irinotekán beadása után az irinotekán és metabolitjai (SN-38 és SN-38 glükuronid) 48 órás kumulatív biliáris és renalis exkréciója két beteg esetében 25% 2 2 (100 mg/m ) és 50% (300 mg/m ) között volt. Vesekárosodás Nem végeztek külön farmakokinetikai vizsgálatot vesekárosodásban szenvedő betegek körében. A kreatinin clearance nem bizonyult szignifikáns kovariánsnak az SN-38 clearance tekintetében. Súlyos vesekárosodásban szenvedő (CLcr < 30 ml/perc) betegekre vonatkozóan nem állt rendelkezésre elég adat ahhoz, hogy fel lehessen mérni a farmakokinetikára kifejtett hatást (lásd 4.2 és 4.4 pont). Májkárosodás Nem végeztek külön farmakokinetikai vizsgálatot májkárosodásban szenvedő betegek körében. Egy populációs farmakokinetikai elemzésben az emelkedett bilirubinszintet kapcsolatba hozták a csökkent SN-38 clearance-szel. Az 1,14 mg/dl-es bilirubinszint (a teljes populáció 95. percentilise) az SN-38 AUC 32%-os növekedéséhez vezet a 0,44 mg/dl-es medián bilirubinszinthez képest (a modellben értékelt 1055 beteg közül 54 beteg bilirubinszintje legalább 1,14 mg/dl volt). A 2,8 mg/dl-nél magasabb bilirubinszintű betegek esetében nem állnak rendelkezésre adatok. Ugyanakkor az emelkedett ALAT/ASAT koncentrációknak nem volt hatása az össz-SN-38 koncentrációkra. Nem áll rendelkezésre információ olyan betegekről, akiknél az összbilirubinszint meghaladta a normál tartomány felső határának 2-szeresét. Egyéb különleges betegcsoportok Életkor és nem A 20 és 87 év közötti (köztük a korábbi vizsgálatokban 11%, a NAPOLI-3 vizsgálatban 6,9% 75 éves vagy idősebb) betegek populációs farmakokinetikai elemzése arra utal, hogy az életkornak nincs klinikailag jelentős hatása az irinotekán és az SN-38 expozíciójára. A nemet szignifikáns kovariánsnak találták a populációs farmakokinetikai elemzésben: az irinotekán AUC 28%-kal, a klinikailag jelentős SN-38 AUC 32%-kal nőtt a nők esetében, ha nem korrigálták más kovariánsra. Etnikum A populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatja, hogy az irinotekán AUC-értéke 32%-kal alacsonyabb – ami klinikailag jelentős – az ázsiai etnikumú résztvevőknél, mint a más etnikumúaknál. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések NAPOLI-3: A NAPOLI-3 vizsgálatba bevont 360, 5-fluorouracillal, leukovorinnal és oxaliplatinnal kombinált 50 mg/m² ONIVYDE pegylated liposomal infúzióval kezelt vizsgálati alany adataira összpontosító expozíció–biztonsági elemzés során úgy tűnt, hogy az irinotekán és az SN-38 növekvő expozíciójával

nő a 3. vagy magasabb fokú hasmenés vagy a 3. vagy magasabb fokú neutropenia valószínűsége. Az expozíció–hatásosság-összefüggés nem bizonyult statisztikailag szignifikánsnak. NAPOLI-1: 353 beteg összesített elemzésében a magasabb plazma SN-38 Cmax-értékhez a neutropenia előfordulásának magasabb valószínűsége társult, míg a magasabb plazma össz-irinotekán Cmaxértékhez a hasmenés előfordulásának magasabb valószínűsége társult. A NAPOLI-1 vizsgálatban az össz-irinotekán és SN-38 magasabb plazmaexpozíciójához az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV kezelési karon hosszabb OS és PFS, valamint magasabb ORR (objektív válaszarány) társult.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egyszeri és ismételt adagolású, egereken, patkányokon és kutyákon végzett dózistoxicitási vizsgálatokban a toxicitás a gastrointestinalis traktusban és a haematologiai rendszerben jelentkezett. A hatások súlyossága dózisfüggő és reverzibilis volt. A megfigyelt mellékhatás nélküli szint (NOAEL) patkányoknál és kutyáknál, 18 hétig 3 hetente 90 perces intravénás ONIVYDE pegylated 2 liposomal infúzió után 155 mg/m volt. Kutyákkal végzett farmakológiai biztonságossági vizsgálatokban az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió nem fejtett ki hatást a kardiovaszkuláris, a haemodinamikai, az elektrokardiográfiás, illetve a 2 respiratorikus paraméterekre egészen 18 mg/kg vagy 360 mg/m dózisig. Patkányokkal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban nem figyeltek meg olyan jelet, amely központi idegrendszeri toxicitásra utalt volna. Genotoxikus és karcinogén potenciál Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzióval nem végeztek genotoxicitási vizsgálatokat. A nem liposzómás irinotekán és az SN-38 genotoxikus volt in vitro a kromoszóma-aberrációs tesztekben CHO-sejteken, valamint az egereken in vivo végzett micronucleus tesztben. Ugyanakkor az irinotekánnal végzett más vizsgálatokban az Ames-teszten a mutagén potenciál hiányát mutatták ki. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzióval nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. A nem liposzómás irinotekánnal 13 hétig hetente egyszer 150 mg/m² maximális dózissal kezelt patkányoknál nem jelentettek a kezeléssel összefüggő tumort a kezelés vége után 91 héttel. Ilyen feltételek mellett szignifikáns lineáris trend volt látható a dózis és az uterus tubaszögletének stromalis endometrialis polypjai és a stromalis endometrialis sarcomák együttes előfordulása között. A hatásmechanizmusa miatt az irinotekán potenciálisan karcinogénnek tekinthető. Reprodukciós toxicitás Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzióval nem végeztek reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatokat. A nem liposzómás irinotekán teratogén volt patkányoknál és nyulaknál a humán terápiás dózisnál alacsonyabb dózisokban. Patkányoknál a kezelt állatok utódai közül azok, amelyek külső rendellenességeket is mutattak, csökkent termékenységűek voltak. A morfológiailag ép utódoknál ez nem volt tapasztalható. Vemhes patkányoknál csökkenést észleltek a placenta tömegében és a magzatok életképességében, továbbá növekedést láttak a viselkedési rendellenességekben. A nem liposzómás irinotekán atrófiát okozott patkányok és kutyák hímivarszerveiben, napi többszöri 20 mg/ttkg és 0,4 mg/ttkg dózisok adása után. Ezek a hatások reverzibilisek voltak a kezelés elhagyása után.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Liposzómaképző lipidek 1,2-disztearoil-sn-glicero-3-foszfokolin (DSPC) Koleszterin N-(karbonil-metoxipolietilén glikol-2000)-1,2-disztearoil-sn-glicero-3-foszfoetanolamin (MPEG-2000-DSPE) Egyéb segédanyagok Szacharóz-oktaszulfát 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il] etánszulfonsav (HEPES puffer) Nátrium-klorid Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 3 év. Hígítás után: Kimutatták, hogy a hígított diszperziós infúzió 15 °C–25 °C hőmérsékleten tárolva legfeljebb 6 órán át, illetve hűtőszekrényben (2 ºC–8 ºC) tárolva legfeljebb 24 órán át marad stabil kémiailag és fizikailag. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a hígított készítmény tárolási idejéért és körülményeiért a felhasználó a felelős.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 ml koncentrátumot tartalmazó, I. típusú üvegből készült injekciós üveg, szürke klórbutil dugóval, alumínium zárral és lepattintható kupakkal. Minden egyes csomag egy db injekciós üveget tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió citotoxikus gyógyszer, alkalmazása során elővigyázatosság szükséges. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió előkészítése és beadása során védőkesztyű, védőszemüveg és védőruházat viselése javasolt. Ha az oldat a bőrre kerül, a bőrt azonnal és alaposan le kell mosni szappannal és vízzel. Ha az oldat nyálkahártyára kerül, azt alaposan le kell öblíteni vízzel. Terhes szakszemélyzet nem készítheti elő és nem adhatja be az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót annak citotoxicitása miatt.

Az oldat előkészítése és beadása Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió 4,3 mg/ml koncentrációjú, steril, liposzómás diszperzió formájában kerül forgalomba, és beadás előtt fel kell hígítani egy legfeljebb 21-es méretű tűvel. A hígításhoz 5%-os glükóz oldatos injekciót vagy 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú injekcióhoz való nátrium-klorid oldatot kell használni, amivel az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió megfelelő dózisát 500 ml végső térfogatra kell hígítani. A hígított oldatot óvatos megfordítással kell összekeverni. A hígított oldat átlátszó vagy enyhén fehéres, enyhén opálos, és látható szemcséktől mentes. A metastaticus pancreas-adenokarcinómában szenvedő felnőtt betegek első vonalbeli kezelésére először az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót, majd az oxaliplatint, utána az LV-t és végül az 5- FU-t kell beadni. A metastaticus pancreas-adenokarcinóma kezelésére olyan felnőtt betegeknél, akiknél a gemcitabin alapú terápia után progresszió lépett fel, először az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót kell beadni, utána az LV-t, majd végül az 5-FU-t. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót nem szabad bolus injekcióként vagy hígítatlan oldatként beadni. Az infúzió előkészítése során aszeptikus technikát kell alkalmazni. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió csak egyszeri alkalmazásra való. Ügyelni kell az extravasatio elkerülésére, és ellenőrizni kell, hogy nem alakul-e ki gyulladás az infúzió beadásának helyén. Ha esetleg extravasatio történik, a beadás helyét 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú injekcióhoz való nátrium-klorid oldattal és/vagy steril vízzel át kell mosni, és jegelés is javasolt. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Franciaország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/16/1130/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. október 14. A forgalomba hozatali engedély utolsó megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA:

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) érhető el.