A
g
1. A GYÓGYSZyER NEVE
ó
O g
ntilyv 25 mg kemény kapszyula Ontilyv 50 mg kemény kapszulsa z
e
2 é
. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSsSZETÉTEL
zí
O t
ntilyv 25 mg kemény kapszula m
é
2 n
5 mg opikapont tartalmaz kemény kapszulánként. y
I o
smert hatású segédanyag r
g
a
171,9 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) kemény kapszulánkléont.
m
Ontilyv 50 mg kemény kapszula b
a
50 mg opikapont tartalmaz kemény kapszulánként. o
Ismert hatású segédanyag ta
1
48,2 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) kemény kapszulánként. e
n
g
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. e
é
3. GYÓGYSZERFORMA e
m
Kemény kapszula (kapszula) e
g
s
O z
ntilyv 25 mg kemény kapszula ű
n
„ t
Világoskék színű, 1-es méretű, körülbelül 19 mm hosszú kapszulák, OPC 25” felirattal a kapszula kupakon, és „Bial” felirattal a kapszula testen. Ontilyv 50 mg kemény kapszula Sötétkék színű, 1-es méretű, körülbelül 19 mm hosszú kapszulák, „OPC 50” felirattal a kapszula kupakon, és „Bial” felirattal a kapszula testen.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Ontilyv adjuváns kezelésre javallott a levodopa/DOPA dekarboxiláz (DDC) gátlókat tartalmazó készítmények mellett a Parkinson-kóros és az említett kombinációkra nem stabilizálódó dózis-végi (end-of-dose) motoros fluktuációkat mutató betegeknél.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Az opikapon ajánlott dózisa 50 mg opikapon.
A A
z Ontilyv-t napo nta egyszer, lefekvéskor, legalább egy órával a levodopa kombinációk előtt vagy
u g
tán kell bevenni. y
ó
D g
óziskorrekció a Parkinson-ykór ellenes terápia folyamán Az Ontilyv a levodopa kezelés skizegészítőjeként alkalmazandó, és fokozza a levodopa hatásait. Ezért a beteg klinikai állapotától függően aez opikapon-kezelés első napjaiban/heteiben gyakran szükséges a
l r
evodopa dózisának módosítása a dóziskok közötti intervallum növelésével és/vagy az dózisonkénti levodopa mennyiségének csökkentésével é(lásd 4.4 pont).
sz
í
Kimaradt dózis tm Ha egy dózis bevétele kimaradt, a következő dózist az éadagolási rend szerint kell bevenni. A betegnek nem szabad kétszeres dózist bevennie a kimaradt dózis pnótlására.
y
Különleges betegcsoportok o
I a
dősek lo Idős betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). m A 85 éves és idősebb betegeknél körültekintéssel kell eljárni, mivel ennek a korcbsoportnak a kezelésével kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak. a
o
Vesekárosodás z
A a
károsodott veseműködésű betegeknél nincs szükség a dózis módosítására, mivel az opikapon tnem a
v a
esén keresztül választódik ki (lásd 5.2 pont). li
e
Májkárosodás n
A g
z enyhe májkárosodásban (Child–Pugh A) szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. e A középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child–Pugh B stádium) kezelésével kapcsolatos d
é
klinikai tapasztalatok korlátozottak. Ezeknél a betegeknél körültekintéssel kell eljárni, és szükség lehet ly a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). e
S m
úlyos májkárosodásban (Child–Pugh C stádium) szenvedő betegeket illetően nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat, ezért az opikapon nem ajánlott ezeknél a betegeknél (lásd 5.2 pont). e
g
sz
Gyermekek és serdülők ű Az Ontilyv-nek gyermekek esetén Parkinson-kórban és motoros fluktuációkban nincs releváns n
a t
lkalmazása. Az alkalmazás módja Orális alkalmazásra. A kapszulákat egészben, vízzel kell bevenni.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Phaeochromocytoma, paraganglioma vagy egyéb katekolamin-termelő daganatok. Neuroleptikus malignus szindróma (NMS) és/vagy nem traumás rhabdomyolysis a kórtörténetben. A Parkinson-kór kezelésére használtaktól eltérő monoamino-oxidáz (MAO-A és MAO-B) inhibitorok (pl. fenelzin, tranilcipromin és moklobemid) egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
D A
óziskorrekció a Parkinson-kór ellenes terápia folyamán
g
y
Az Ontilyv-t a levodopaó kezelés kiegészítőjeként kell alkalmazni. Ezért a levodopa-kezelésre
v g
onatkozó elővigyázatosságiy megfontolásokat az Ontilyv esetében is figyelembe kell venni. Az opikapon fokozza a levodopa hsatzásait. A levodopa által kiváltott dopaminerg mellékhatások (pl. dyskinesiák, hallucinációk, émelygeés, hányás és orthostaticus hypotonia) enyhítése érdekében az Ontilyv-kezelés első napjaiban/heteibrenk gyakran szükséges a levodopa dózisának módosítása, amit a beteg klinikai állapotától függően az adagéolási intervallum megnyújtásával és/vagy a levodopa
d s
ózisjainak csökkentésével lehet elérni (lásd 4z.2í pont).
Az Ontilyv-kezelés megszakításakor szükségessé váliké az egyéb Parkinson-kór ellenes készítmények (különösen a levodopa) adagolásának beállítása, azért, hongy a tünetek megfelelő módon
k y
ontrollálhatók legyenek.
fo
P r
szichiátriai kórképek g
a
A lo
betegeknek és gondozóiknak tisztában kell lenniük azzal, hogy a dopamin magonistákkal és/vagy más dopaminerg készítményekkel kezelt betegeknél impulzuskontroll-zavarok jelentkbezhetnek, mint például kóros játékszenvedély, megnövekedett szexuális vágy, hypersexualitás, kénayszeres költekezés vagy vásárlás, falásroham vagy kényszeres evés. A betegeknél rendszeresen ellenőriz nhi kell az impulzuskontroll-zavarok kialakulását, és ilyen tünetek kialakulásakor a kezelés felülvizsogálata
j z
avasolt. a
ta
Egyéb li
e
n
A katekol-O-metiltranszferáz (COMT) nitro-katekol inhibitoraival végzett vizsgálatokban a g
m e
ájenzimek szintjének emelkedéséről számoltak be. Azoknál a betegeknél, akiknél viszonylag rövid d időn belül fokozódó étvágytalanság, gyengeség és súlyvesztés lép fel, megfontolandó egy általános é
o ly
rvosi kivizsgálás, beleértve a májfunkciós vizsgálatokat is. e
m
Segédanyagok
e
g
Az Ontilyv laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz- sz hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. ű
n
Az Ontilyv kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Monoamino-oxidáz (MAO) inhibitorok Az opikapon és a MAO-inhibitorok kombinációja a katekolaminok metabolizmusáért felelős reakcióutak többségének gátlásához vezethet. Ezért az opikapon és a Parkinson-kór kezelésére használtaktól eltérő MAO-inhibitorok (pl. fenelzin, tranilcipromin és moklobemid) egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az opikapon és a Parkinson-kór kezelésére alkalmazott MAO-inhibitorok (pl. razagilin, legfeljebb napi 1 mg) és szelegilin (orális kiszerelés esetén legfeljebb napi 10 mg, illetve bukkális felszívódású kiszerelés esetén napi 1,25 mg) egyidejű alkalmazása megengedett. Az opikapon és a szafinamid MAO-B-inhibitor egyidejű alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre tapasztalat. Ezért ezek egyidejű alkalmazását megfelelő körültekintéssel kell megfontolni. A COMT által metabolizált gyógyszerkészítmények
Az opikapon gátolhatja a katekol-csoportot tartalmazó gyógyszerkészítmények metabolizmusát,
a A
melyeket a COM T metabolizál (így pl. rimiterol, izoprenalin, adrenalin, noradrenalin, dopamin, dopexamin vagy dogbutamin), ami az említett készítmények hatásainak fokozódásához vezet. Ezért az
o y
pikapon alkalmazása eósetén az említett gyógyszerkészítményekkel kezelt betegeket gondosan
f g
igyelemmel kell követni. y
sz
Triciklikus antidepresszánsok és noeradrenalin reuptake-gátlók
Kevés a tapasztalat az opikapon triciklikués antidepresszánsokkal és noradrenalin reuptake-gátlókkal
( s
pl. venlafaxin, maprotilin és dezipramin) valóz egyidejű alkalmazásával kapcsolatban. Ezért ezek
e ít
gyidejű alkalmazását megfelelő körültekintéssel kmell megfontolni.
é
Kinidin n
y
Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban kimutatták, hoogy egy 50 mg-os opikapon dózis és
e r
gy kinidin dózis (600 mg) egyidejű (1 órán belüli) alkalmazása esetgén az opikapon szisztémás expozíciója 37%-kal csökkent (AUC0 ). Mivel ezért egyidejű alkalmaazásuk kerülendő, azokban az -tlast l esetekben, amikor a kinidint opikaponnal együtt szükséges adni, különös koörültekintéssel kell eljárni.
m
CYP2C8- és OATP1B1-szubsztrátok a
Az opikapon a CYP2C8 és az OATP1B1 gyenge in vitro inhibitora, míg a repaglinid érzéokeny
C z
YP2C8- és OATP1B1-szubsztrát. Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban nem a
t t
apasztaltak változást a repaglinid expozíciójában, amikor a repaglinidot több napig tartó, napi a egyszeri 50 mg-os opikapon-kezelés után alkalmazták. li
e
n
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás g
e
Terhesség é
A e
z opikapon terhes nőknél való alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, vagy m korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az opikapon patkányokban áthatol a placentán. e Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás megítélésének g
t s
ekintetében (lásd 5.3 pont). Az Ontilyv alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan z fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. ű
n
Szoptatás A szoptató patkányok tejében kimutatott opikapon szintje egyenértékű volt a plazmában megfigyelttel. Nem ismert, hogy az opikapon vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az Ontilyv alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Az opikapon emberi termékenységre gyakorolt hatásait még nem vizsgálták. Az opikaponnal végzett állatkísérletek nem utalnak a termékenységet károsan befolyásoló hatásokra (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az opikapon levodopával együtt adva nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az opikapon levodopával egyidejűleg alkalmazva szédülést, tünetekkel járó orthostaticus hypotoniát és aluszékonyságot válthat ki. Ezért gépjárművezetés és a gépek kezelése során óvatosság ajánlott.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A A
biztonságosság i profil összefoglalása
g
y
A jelentett leggyakoribbó mellékhatások idegrendszeri betegségek voltak. A kezeléssel összefüggésben
l g
eggyakrabban jelentett melléykhatás a dyskinesia volt (17,7%).
sz
A mellékhatások táblázatos felsoroelása
A é
z alábbi táblázatban (1. táblázat) felsorolt smellékhatások szervrendszerenként és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek feltüntetésre. zí
t ≥
A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gmyakorisága (≥ 1/10), gyakori ( 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1,000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10,000 - <é 1/1,000), nagyon ritka (< 1/10,000), nem
i n
smert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állyapítható meg).
1 o
. táblázat – A mellékhatások gyakorisága (MedDRA) a III. fázrisú placebokontrollos
vizsgálatokban g
a
Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori lo Nem gyakori
m
Anyagcsere- és Étbvágytalanság,
t a
áplálkozási betegségek hypertr iglyceridaemia
é h
s tünetek o
Pszichiátriai kórképek Különös álmok, Szorongás, za hallucináció, depresszió, ta vizuális hallucináció, auditív hallucináció, li álmatlanság rémálmok, e
a n
lvászavar g Idegrendszeri Dyskinesia Szédülés, Dysgeusia, e
b d
etegségek és tünetek fejfájás, hyperkinesia, é aluszékonyság syncope ly
Szembetegségek és e
Szemszárazság
szemészeti tünetek m
A fül és az Füldugulás e
g
egyensúly-érzékelő s
s z
zerv betegségei és ű
tünetei n
S t
zívbetegségek és a Palpitációk
szívvel kapcsolatos
tünetek
Érbetegségek és Orthostaticus Hypertonia, tünetek hypotonia hypotonia
Légzőrendszeri, Dyspnoe
mellkasi és
mediastinalis
betegségek és tünetek
Emésztőrendszeri Székrekedés, Hasi distensio, betegségek és tünetek szájszárazság, hasi fájdalom, hányinger, gyomortáji fájdalom, hányás dyspepsia A csont- és Izomgörcsök Izomrángások,
| izomrendszer, | csont- és |
| valamint a kötőszövet | izomrendszeri |
| betegségei és tünetei | merevség, |
myalgia, végtagfájdalom Vese- és húgyúti Chromaturia, nocturia
betegségek és tünetek
Laboratóriumi és A vér emelkedett Testsúlycsökkenés
e A
gyéb vizsgálato k kreatinin-foszfokináz
eredményei g szintje
y
Sérülés, mérgezés és aó Elesés
b g
eavatkozással y
kapcsolatos sz
szövődmények e
Á r
ltalános tünetek, az k Fáradtság
alkalmazás helyén é
sz
fellépő reakciók í
Feltételezett mellékhatások bejelentése é
n
A y
gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mfellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profiljáto folyamatosan figyelemmel lehessen
k rg
ísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a felatételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségeken keresztül. lo
m
4.9 Túladagolás b
a
Nincs ismert specifikus ellenszere. Szükség szerint megfelelő tüneti és szupportív kezelésot kell alkalmazni. Az opikapon gyomormosással való eltávolítása és/vagy aktív szénnel történő z
s a
emlegesítése megfontolandó. t
a
e
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK n
g
e
5.1 Farmakodinamiás tulajdonságok d
é
l
Farmakoterápiás csoport: Parkinson-kór ellenes gyógyszerek, egyéb dopaminerg szerek, ATC kód: e
N m
04BX04
e
H g
atásmechanizmus s
zű
Az opikapon perifériásan ható, szelektív és reverzibilis katekol-O-metiltranszferáz (COMT) inhibitor, n
a t
mely magas kötődési affinitással (szub-pikomoláris) rendelkezik, ami az in vivo körülmények között megfigyelhető állandó lassú komplex disszociáció sebességben és hosszú hatástartamban (> 24 óra) tükröződik. Egy DOPA dekarboxiláz inhibitor (DDCI) jelenlétében a COMT válik a levodopa fő metabolizáló enzimévé, amely a levodopa átalakulását katalizálja 3-O-metildopává (3-OMD) az agyban és a periférián. A levodopával és egy perifériás DDCI-vel (karbidopa vagy benzerazid) kezelt betegeknél az opikapon növeli a levodopa plazmaszintet, ezáltal javítja a levodopára adott klinikai választ. Farmakodinámiás hatások 50 mg opikapon egészséges személyeknél való alkalmazása után a COMT nagymértékű (> 90%) és hosszan tartó (> 24 óra) gátlása volt megfigyelhető. Egyensúlyi állapotban az 50 mg-os opikapon jelentősen, mintegy 2-szeresre növelte a levodopa szisztémás expozíciójának mértékét a placebóhoz képest, az opikapon-dózis beadásától számított 12 óra után adott egyszeri, orális 100/25 mg levodopa/karbidopa vagy 100/25 mg levodopa/benzerazid alkalmazását követően. Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az opikapon hatásosságát és biztonságosságát két kettős vak, placebóval és hatóanyagot tartalmazó
k A
észítménnyel ko ntrollált (csak az 1. vizsgálat) III. fázisú vizsgálatban sikerült kimutatni
1 g
027 randomizált, legyfeljebb 15 héten keresztül levodopa/DDCI-val (önmagában vagy egyéb Parkinson-kór ellenes gyóógyszerekkel kombinációban) kezelt, Parkinson-kórban szenvedő és
d g
ózis-végi (end-of-dose) motyoros fluktuációkat mutató betegnél. A szűréskor kapott átlagéletkor mindkét vizsgálatban hasonló vsolzt a kezelési csoportokban, illetve 61,5 és 65,3 év között mozgott. A betegeknél 1-3. súlyossági stádiumeot (módosított Hoehn–Yahr-skála) állapítottak meg az ON időben,
3 r
-8 napi levodopa/DDCI dózist kaptak,k és átlagosan naponta legalább 1,5 órás OFF idővel
r é
endelkeztek. A két vizsgálatban 783 beteg skapott 25 mg, illetve 50 mg opikapont, vagy placebót. Az
- vizsgálatban 122 beteg 5 mg opikapont, mígz tíovábbi 122 beteg 200 mg entakapont kapott
( t
hatóanyagot tartalmazó komparátor). A két pivotámlis vizsgálatban résztvevő betegek többsége azonnali hatóanyagleadású levodopa/DDCI kezelést kaépott. A kombinált III. fázisú vizsgálatokban
6 n
0 beteg főként kontrollált hatóanyagleadású levodopát (vaygyis a levodopa/DDCI gyógyszerformáik > 50%-a) kapott, amiből 48 beteget kizárólag a levodopa kont rfollált hatóanyagleadású formájával
k o
ezeltek. Bár nem léteznek arra utaló bizonyítékok, hogy a kontrolrlált hatóanyagleadású levodopa készítmények befolyásolják az opikapon hatásosságát vagy biztonsággosságát, az említett
a
készítményekkel kapcsolatosan kevés tapasztalat áll rendelkezésre. lo
m
Az opikapon jobb klinikai hatásossággal rendelkezett a kettős vak kezelés folyambán, mint a placebo,
m a
ind a két pivotális vizsgálatban használt elsődleges hatásossági változó (az OFF idő csökkenése;
2 h
. táblázat), illetve az OFF időben reagálók (azok a betegek, akiknél a kiindulás és a végpoont között az OFF idő legalább 1 órás csökkenése mutatkozott (3. táblázat), mind a naplók alapján kapottz a másodlagos végpontok többségének vonatkozásában. ta
A
z abszolút OFF idő kiindulás és végpont közötti átlagos (LS) csökkenése az entakapon csoportban e
- n
78,7 perc volt. Az 1. vizsgálatban az OFF idő entakapon, illetve placebo csoportban megfigyelt g átlagos (LS) változása közötti különbség -30,5 perc volt. Az OFF idő 50 mg opikapon, illetve e
e d
ntakapon csoportban megfigyelt átlagos (LS) változása közötti különbség -24,8 perc volt, és sikerült é kimutatni az 50 mg opikapon entakaponhoz viszonyított non-inferioritását (95%-os ly konfidenciaintervallum: -61,4, 11,8). e
m
2. táblázat – Az abszolút OFF, illetve ON időben a kiindulás és a végpont között megfigyelhető e
g
változás (perc) sz
Kezelés N LS átlag 95%-os CI p-érték ű
1 n
. vizsgálat t
Az OFF idő változása
| Placebo | 121 | -48,3 | -- | -- |
| OPC 5 mg | 122 | -77,6 | -- | -- |
| OPC 25 mg | 119 | -73,2 | -- | -- |
| OPC 50 mg | 115 | -103,6 | -- | -- |
OPC 5 mg – Placebo -- -29,3 -65,5; 6,8 0,0558 OPC 25 mg – Placebo -- -25,0 -61,5; 11,6 0,0902 OPC 50 mg – Placebo -- -55,3 -92,0; -18,6 0,0016
a
A teljes ON idő változása zavaró dyskinesiák nélkül
| Placebo | 121 | 40,0 | -- | -- |
| OPC 5 mg | 122 | 75,6 | -- | -- |
| OPC 25 mg | 119 | 78,6 | -- | -- |
| OPC 50 mg | 115 | 100,8 | -- | -- |
| OPC 5 mg – Placebo | -- | 35,6 | -2,5; 73,7 | 0,0670 |
| OPC 25 mg – Placebo | -- | 38,6 | 0,2; 77,0 | 0,0489 |
| OPC 50 mg – Placebo | -- | 60,8 | 22,1; 99,6 | 0,0021 |
2. vizsgálat
Az OFF idő változása
Placebo 136 -54,6 -- -- OPC 25 mg 125 -93,2 -- --
Kezelés A N LS átlag 95%-os CI p-érték OPC 50 mg g 150 -107,0 -- -- OPC 25 mg – placeboy -- -38,5 -77,0; -0,1 0,0900 OPC 50 mg – placebo ó -- -52,4 -89,1; -15,7 0,0101
g a
A teljes ON idő változása zyavaró dyskinesiák nélkül
P s
lacebo z 136 37,9 -- --
O e
PC 25 mg r125 79,7 -- -- OPC 50 mg 15k0 77,6 -- --
é
OPC 25 mg – placebo -- sz 41,8 0,7; 82,9 0,0839 OPC 50 mg – placebo -- ít 39,7 0,5; 78,8 0,0852
K m
I = konfidenciaintervallum; LS átlag = legkisebb négyzet átlaga; N = nem hiányzó értékek száma; OPC =
o é
pikapon . n
- ON idő zavaró dyskinesiák nélkül = ON idő nem zavaró dyskyinesiákkal + ON idő dyskinesiák nélkül
o
3. táblázat –Az OFF idő javulását mutató betegek aránya a végrpgontban
Válasz típusa Placebo Entakapon OPC 5 mg aOPC 25 mg OPC 50 mg
( lo
N=121) (N=122) (N=122) (N=m119) (N=115)
1. vizsgálat b
Az OFF idő a
csökkenése h
Reagálók, n (%) 55 (45,5) 66 (54,1) 64 (52,5) 66 (55,5) o75 (65,2)
K z
ülönbség a a
p t
lacebóhoz a
viszonyítva li
p e
-érték -- 0,1845 0,2851 0,1176 0,0036 n (95%-os CI) (-0,039; 0,209) (-0,056; 0,193) (-0,025; 0,229) (0,065; 0,316) g
2 e
. vizsgálat d
Az OFF idő é
c ly
sökkenése e
Reagálók, n (%) 65 (47,8) NA NA 74 (59,2) 89 (59,3) m
Különbség a e
placebóhoz g
viszonyítva sz
p-érték -- -- -- 0,0506 0,0470 ű
( n
95%-os CI) (0,001; 0,242) (0,003; 0,232) t CI = konfidenciaintervallum; N = a betegek teljes száma; n = elérhető adatokkal rendelkező alanyok száma; NA = nem értelmezhető; OPC = opikapon Megjegyzés: A terápiás választ adó betegek azok, akiknél az abszolút OFF idő legalább 1 órás csökkenése (az OFF idő javulását mutató betegek) Az opikapon hatásának fennmaradását az 1 éves kiterjesztett nyílt (OL) vizsgálatok eredményei is kimutatták, amelyben 862 beteg vett részt, akik a kettős vak vizsgálatokban (1-OL, illetve 2-OL vizsgálat) kapott kezelést folytatták. Az OL vizsgálatokban a kezelést az első héten (7 nap) minden beteg 25 mg opikapon dózissal kezdte, függetlenül a kettős vak szakaszban kapott előző kezeléstől. Ha a dózis-végi motoros fluktuációkat nem sikerült kellőképpen kontrollálni, és a betegek tolerálták a kezelést, az opikapon dózist 50 mg-ra lehetett emelni. Elfogadhatatlan dopaminerg mellékhatások előfordulása esetén a levodopa dózist módosítani kellett. Ha ez nem bizonyult elegendőnek a mellékhatások kezeléséhez, az opikapon dózist ezután csökkenteni kellett. Egyéb mellékhatások esetén a levodopa és/vagy opikapon dózist lehetett módosítani. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az opikapon vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől Parkinson-kór és motoros fluktuációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5 A
.2 Farmakok inetikai tulajdonságok
g
y
Felszívódás ó
g
y
Az opikapon alacsony (~20%) sfezlszívódással rendelkezik. A farmakokinetikai eredmények arra utalnak, hogy az opikapon gyorsan efelszívódik, míg a tmax 1,0 és 2,5 óra között mozog a napi egyszeri,
r .
több dózis, legfeljebb 50 mg opikapon kalkalmazását követően
é
sz
Megoszlás í
A 0,3-30 mcg/ml opikapon koncentráció tartománybané végzett in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy 14 n a C-opikapon nagy mértékben (99,9%), illetve koncentrácyiófüggő módon kötődik az emberi plazma 14C proteinekhez. A -opikapon plazma proteinekhez való kötődéfsét nem befolyásolta a warfarin, a 14 1o4 3 14 diazepam, a digoxin és a tolbutamid, illetve a C-warfarin, a 2- Cr-diazepam, a H-digoxin és a Ctolbutamid kötődését nem befolyásolta az opikapon-szulfát, a fő humgán metabolit jelenléte.
a
lo
Orális alkalmazás után az 50 mg-os dózisban adott opikapon látszólagos elosmzlási térfogata 29 l volt 36%-os alanyok közötti variancia mellett. b
a
Biotranszformáció o
Úgy tűnik, a fő metabolikus reakcióút az opikapon szulfatációja, ami az inaktív opikapon szulfátt a metabolit kialakulását eredményezi. Egyéb metabolikus reakcióutak: glükuronidáció, metiláció és li
r
edukció. e
n
1 g
4C e 100 mg -opikapon dózis egyetlen alkalmazását követően a plazmában a legnagyobb
c d
súcskoncentrációt a BIA 9-1103 (szulfát) és BIA 9-1104 (metilált) metabolitok mutatták, amelyek é 67,1%-os, valamint 20,5%-os arányban voltak felelősek a radioaktivitásért. Egy klinikai ly tömegegyensúly vizsgálat során gyűjtött plazma minták többségében más metabolit nem volt jelen e kimutatható koncentrációban.
e
g
Az opikapon csökkent metabolitja (amely a nem klinikai vizsgálatokban aktívnak bizonyult) az emberi s
p z
lazmában jelenlévő másodlagos metabolit, amely a teljes szisztémás opikapon expozíció kevesebb, ű mint 10%-át képezte. n
A humán máj mikroszómákkal kapott in vitro vizsgálatokban a CYP1A2 és a CYP2B6 kisebb mértékű inhibiciója volt megfigyelhető. A hatás csökkenése lényegében az opikapon legmagasabb koncentrációja esetén fordult elő (10 mcg/ml). Egy in vitro vizsgálat kimutatta, hogy az opikapon gátolta a CYP2C8 aktivitását. Egy egyszeri adagolású, 25 mg-os opikapon dózissal végzett vizsgálat a repaglinid- (egy CYP2C8 szubsztrát) expozíció arányának (de nem mértékének) átlagosan 30%-os növekedését mutatta ki, amikor a két gyógyszert egyidejűleg alkalmazták. Egy második vizsgálat kimutatta, hogy egyensúlyi állapotban az 50 mg opikapon nem befolyásolta a repaglinid szisztémás expozícióját. Az opikapon kompetitív/kevert típusú gátlás útján csökkentette a CYP2C9 aktivitását. A warfarinnal végzett klinikai gyógyszerinterakciós vizsgálatok szerint azonban az opikapon nem befolyásolta a warfarin, a CYP2C9 egyik szubsztrátjának farmakodinamikáját. Elimináció Egészséges önkéntesekben az opikapon eliminációs felezési ideje (t1/2) 0,7-3,2 óra között mozgott a legfeljebb 50 mg opikapon több, napi egyszeri dózisban történő alkalmazását követően. Az 5-50 mg dózistartományban az opikapon több, napi egyszeri orális dózisának alkalmazása után az opikapon-szulfát hosszú terminális fázist mutatott, míg az eliminációs felezési idő 94-122 óra között
mozgott; a hosszú eliminációs felezési idő eredményeként az opikapon-szulfát magas akkumulációs
a A
rányt mutatott a plazmában, az értékek megközelítették a 6,6-ot.
g
y
Orális alkalmazás után aóz 50 mg-os dózisban adott opikapon teljes testre vonatkozó látszólagos
c g
learance-e 22 l/óra volt 45%y-os alanyok közötti variancia mellett.
sz
14C e Egyetlen orális -opikapon dózis alrkalmazása után az opikapon és metabolitjainak fő kiválasztási útvonala a széklet volt, ami az alkalmazkott radioaktív anyag 58,5–76,8%-át (átlagban 67,2%) tette ki.
A é
maradék radioaktív anyag a vizelet (átlagsban 12,8%) és a kilélegzett levegő útján (átlagban 15,9%) választódott ki. A vizeletben az elsődleges meztaíbolit az opikapon glükuronid metabolitja volt, míg az
a t
nyavegyület és egyéb metabolitok mennyisége áltmalában a kimutathatósági szint alatt maradt. Összességében megállapítható, hogy a vese nem az elséődleges kiválasztási útvonal. Ezért
f n
eltételezhető, hogy az opikapon és metabolitjai főként a szyékletben ürül ki.
L o
inearitás/nem-linearitás r
g
a
Az opikapon expozíció dózisarányos módon növekedett a legfeljebb 50 mlgo opikapon több, napi egyszeri dózisban történő alkalmazását követően. m
T a
ranszporterek
o
A transzporterek hatása az opikaponra za In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az opikapont az OATP1B1 nem, de az OATP1B3 szállítotttaa, míg az effluxot a P-gp és a BCRP transzportálta. A BIA 9-1103-at, a legfontosabb metabolitját, az li
O
ATP1B1 és az OATP1B3 szállította, míg az effluxot a BCRP transzportálta, jóllehet nem a P- e
g n
p/MDR1 efflux transzporter szubsztrátja. g
e
A d
z opikapon hatása a transzporterekre é In vitro, illetve in vivo vizsgálatok szerint klinikailag jelentős koncentrációkban az opikapon várhatóan ly nem gátolja az OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, BCRP, P-gp/MDR1, BSEP, e
m
MATE1 és MATE2-K transzportereket.
e
g
Idősek (≥ 65 év) s
zű
Az opikapon farmakokinetikai tulajdonságait idős betegeknél (65 és 78 év közöttiek) több 30 mg-os n
d t
ózis 7 napon keresztül történő alkalmazása után értékelték. Az idős populációban a szisztémás expozíció sebességének és mértékének növekedését figyelték meg a fiatalabb populációhoz képest. Az S-COMT hatás gátlása jelentősen megnőtt az idős betegeknél. A hatás nagysága nem tekinthető klinikailag jelentősnek. Testsúly Az opikapon-expozíció és a testtömeg között nincs összefüggés a 40–100 ttkg tartományban. Májkárosodás A középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel (Child–Pugh B stádium) kapcsolatos klinikai tapasztalatok korlátozottak. Az opikapon farmakokinetikai tulajdonságait egészséges önkénteseknél és középsúlyos krónikus májkárosodásban szenvedő betegeknél értékelték egyetlen 50 mg alkalmazása után. Az opikapon biohasznosulása jelentősen magasabb a középsúlyos krónikus májkárosodásban szenvedő betegeknél, és nem észleltek biztonságossági problémákat. Mivel azonban az opikapont adjuváns levodopa terápiaként kell alkalmazni, az esetleg fokozott levodopa dopaminerg reakció és az ezzel kapcsolatos tolerálhatóság alapján meg lehet fontolni a dózis módosítását. A súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C stádium) szenvedő betegeknél nincs klinikai tapasztalat (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás
A
g
Az opikapon farmakoykinetikai tulajdonságait nem vizsgálták közvetlenül a krónikus vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Móindemellett a 50 mg opikapont mindkét III. fázisú vizsgálatban résztvevő
2g
betegeknél (GFR/1,73 m < 6y0 ml/perc, vagyis a vese eliminációs kapacitásának középsúlyos csökkenése mellett), illetve a BsIAz 9-1103-val (az opikapon fő metabolitja) kapott, egyesített adatok alapján értékelték. A krónikus veseekárosodásban szenvedő betegeknél nem volt hatással a BIA 9-1103
p r
lazmaszintekre, és ennek megfelelőenk a dózis módosítására nincs szükség.
é
sz
5.3 Preklinikai biztonságossági vizsgálatokí eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, isméételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és
– n
karcinogenitási toxicitási vizsgálatokból származó nem-klyinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kfockázat nem várható.
o
A patkányoknál az opikapon nem befolyásolta a hímek és nőstények feartilitását vagy a prenatális fejlődést a humán terápiás expozíciónál 22-szer magasabb expozíciós szinltoen. Vemhes nyulak kevésbé tolerálták az opikapont, ami a terápiás tartomány körüli vagy alatti maximálims szisztémás expozíciós szintet eredményezett. Jóllehet a nyulaknál az embriofötális fejlődést nem érte kábros hatás, a vizsgálat
n a
em tekinthető prediktívnek az emberi kockázatértékelés szempontjából.
o
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK ta
6
.1 Segédanyagok felsorolása e
n
g
A kapszula tartalma e
é
Laktóz-monohidrát ly Karboximetil-keményítő-nátrium, A típus e
H m
idegen duzzadó kukoricakeményítő Magnézium-sztearát e
g
sz
Kapszulahéj ű
n
Z t
selatin Indigókarmin alumínium lakk (E 132) Eritrozin (E 127) Titán-dioxid (E 171) Jelölőfesték Ontilyv 25 mg kemény kapszula Sellak Propilénglikol Tömény ammónia oldat Indigókarmin alumínium lakk (E 132) Ontilyv 50 mg kemény kapszula Sellak Titán-dioxid (E 171) Propilénglikol Tömény ammónia oldat Szimetikon
6.2 Inkompatibilitások
N A
em értelmezhető .
g
y
6.3 Felhasználhatósáógi időtartam
g
y
HDPE üveg: 3 év sz Buborékfólia: 5 év e
6 é
.4 Különleges tárolási előírások s
zí
E t
z a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nmem igényel.
é
B n
uborékfólia: Az eredeti buborékfóliában, nedvességtől védyve tárolandó.
H o
DPE üveg: A nedvességtől való védelem érdekében az üveget tarrtsa jól lezárva.
g
a
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése lo
m
Ontilyv 25 mg kemény kapszula b
1 a
0 vagy 30 db kapszulát tartalmazó, polipropilén (PP) gyermekbiztos zárral ellátott, f ehér, nagy
s h
űrűségű polietilén (HDPE) üvegek. o
10 vagy 30 db kapszulát tartalmazó OPA/Al/PVC//Al buborékfóliák. ta
O
ntilyv 50 mg kemény kapszula e
n
g
10, 30 vagy 90 db kapszulát tartalmazó, polipropilén (PP) gyermekbiztos zárral ellátott, fehér, nagy e
s d
űrűségű polietilén (HDPE) üvegek. é
10, 30 vagy 90 db kapszulát tartalmazó OPA/Al/PVC//Al buborékfóliák. e
m
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. e
g
s
6 z
.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések ű
n
B t
ármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Bial - Portela & Cª, S.A. À Av. da Siderurgia Nacional 4745-457 S. Mamede do Coronado Portugália Tel:+351 22 986 61 00 Fax: +351 22 986 61 90 e-mail: info@bial.com
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/21/1578/001-010
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
M A
EGÚJÍT ÁSÁNAK DÁTUMA
g
y
A forgalomba hozatali eóngedély első kiadásának dátuma: 2022. február 21.
g
y
sz
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉeSÉNEK DÁTUMA
é
sz
í
A t
gyógyszerről részletes információ az Európai Gymógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu található. é