Ontruzant 420 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ontruzant 150 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Ontruzant 420 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Ontruzant 150 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Egy injekciós üveg 150 mg trasztuzumabot, egy humanizált IgG1 monoklonális antitestet tartalmaz, amelyet emlős (kínai hörcsög ovárium) sejtszuszpenzió tenyészetben állítanak elő, és több kromatográfiás lépésben tisztítanak, melyek specifikus vírus inaktiválási és eltávolítási eljárásokat is magukban foglalnak. Ontruzant 420 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Egy injekciós üveg 420 mg trasztuzumabot, egy humanizált IgG1 monoklonális antitestet tartalmaz, amelyet emlős (kínai hörcsög ovárium) sejtszuszpenzió tenyészetben állítanak elő, és több kromatográfiás lépésben tisztítanak, melyek specifikus vírus inaktiválási és eltávolítási eljárásokat is magukban foglalnak. Az elkészített Ontruzant oldat 21 mg/ml trasztuzumabot tartalmaz. Ismert hatású segédanyag 0,6 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 150 mg-os injekciós üvegenként. 1,7 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 420 mg-os injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. Fehér vagy halványsárga liofilizált por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Emlőcarcinoma Metastaticus emlőcarcinoma Az Ontruzant HER2-pozitív metastaticus emlőcarcinomában (metastatic breast cancer, MBC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott:

monoterápia formájában olyan betegek kezelésére, akik metastaticus betegségük miatt már

legalább 2 kemoterápiás kezelésben részesültek. A korábbi kemoterápiának tartalmaznia kellett legalább egy antraciklin és egy taxán készítményt, kivéve, ha a betegeknél ezek a kezelések nem alkalmazhatók. Hormonreceptor-pozitív betegek esetében a hormonkezelésnek is sikertelennek kellett lennie, kivéve, ha a betegeknél ezek a kezelések nem alkalmazhatók.

paklitaxellel kombinálva olyan betegek kezelésére, akik nem kaptak kemoterápiát

metastaticus betegségük kezelésére és nem kezelhetők antraciklinnel.

docetaxellel kombinálva olyan betegek kezelésére, akik nem kaptak kemoterápiát

metastaticus betegségük kezelésére.

aromatáz-inhibitorral kombinálva olyan hormonreceptor-pozitív, metastaticus

emlőcarcinomában szenvedő, posztmenopauzás betegek kezelésére, akik trasztuzumab-kezelésben korábban nem részesültek. Korai emlőcarcinoma Az Ontruzant korai emlőcarcinomában (early breast cancer, EBC) szenvedő, HER2-pozitív felnőtt betegek kezelésére javallott:

műtétet, kemoterápiát (neoadjuváns vagy adjuváns) és radioterápiát (adott esetben) követően

(lásd 5.1 pont).

doxorubicint és ciklofoszfamidot tartalmazó adjuváns kemoterápiát követően, paklitaxellel

vagy docetaxellel kombinálva.

docetaxelből és karboplatinból álló adjuváns kemoterápiával kombinálva.

neoadjuváns kemoterápiával kombinálva, amelyet adjuváns Ontruzant-kezelés követ,

lokálisan előrehaladott betegség (beleértve a gyulladásos betegséget is) vagy 2 cm-nél nagyobb átmérőjű tumor esetén (lásd 4.4 és 5.1 pont). Az Ontruzant csak olyan metastaticus vagy korai emlőcarcinomában szenvedő betegeknek adható, akiknél a tumor vagy fokozott HER2-expressziót mutat vagy pontos és validált vizsgálati eljárással a HER2 gén amplifikációja mutatható ki benne (lásd 4.4 és 5.1 pont) Metastaticus gyomorcarcinoma Az Ontruzant kapecitabinnal vagy 5-fluorouracillal és ciszplatinnal kombinálva HER2-pozitív, metastaticus gyomorcarcinomában vagy a gastroesophagealis junctio adenocarcinomájában szenvedő olyan felnőtt betegek kezelésére javallott, akik korábban nem kaptak daganatellenes kezelést metastaticus betegségükre. Az Ontruzant csak olyan, metastaticus gyomorcarcinomában (metastatic gastric cancer, MGC) szenvedő betegeknek adható, akiknek a tumora fokozott HER2-expressziót mutat, amely meghatározás szerint IHC2+ intenzitást és megerősítő SISH vagy FISH eredményt vagy IHC3+ intenzitást jelent. Pontos és validált vizsgálati módszereket kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A HER2 vizsgálata kötelező a terápia megkezdése előtt (lásd 4.4 és 5.1 pont). Az Ontruzant-kezelést csak olyan orvos kezdheti meg, aki jártas a citotoxikus kemoterápia alkalmazásában (lásd 4.4 pont), és a készítményt csak egészségügyi szakember adhatja be. Az intravénás Ontruzant-ot nem szabad subcutan adni, és kizárólag intravénás infúzió formájában alkalmazható. A gyógyszerelési hibák megelőzése érdekében fontos ellenőrizni az injekciós üveg címkéjét, hogy megbizonyosodjon arról, hogy az elkészítésre és beadásra kerülő gyógyszer az Ontruzant (trasztuzumab), nem pedig egyéb, trasztuzumab-tartalmú készítmény (például trasztuzumab-emtanzin vagy trasztuzumab-deruxtekán).

Adagolás Metastaticus emlőcarcinoma Három hetente történő adagolás Az ajánlott kezdő telítő adag 8 mg/testtömeg-kilogramm (ttkg). Az ajánlott fenntartó adag 6 mg/ttkg háromhetente ismételve, három héttel a telítő adag után elkezdve. Hetente történő adagolás Az Ontruzant ajánlott kezdő telítő adagja 4 mg/ttkg. Az ajánlott heti fenntartó adag 2 mg/ttkg Ontruzant, egy héttel a telítő adag után elkezdve. Alkalmazás paklitaxellel vagy docetaxellel kombinálva A pivotális vizsgálatokban (H0648g, M77001) a paklitaxelt vagy docetaxelt a trasztuzumab első adagjának beadása utáni napon (az adagot lásd a paklitaxel vagy docetaxel Alkalmazási előírásában), és közvetlenül a további trasztuzumab dózisok beadása után alkalmazták, ha az előző trasztuzumab dózist a beteg jól tolerálta. Alkalmazás aromatáz-inhibitorral kombinálva A pivotális vizsgálatban (BO16216) az 1. naptól adták a trasztuzumabot és az anasztrozolt. Nem volt megkötés a trasztuzumab és az anasztrozol egymáshoz viszonyított beadásának időzítésére vonatkozóan (az adagra vonatkozóan lásd az anasztrozol vagy más aromatáz-inhibitorok Alkalmazási előírását). Korai emlőcarcinoma Háromhetente és hetente történő adagolás A háromhetenkénti adagolási sémában az Ontruzant ajánlott kezdő telítő adagja 8 mg/ttkg. Az ajánlott fenntartó adag 6 mg/ttkg Ontruzant háromhetente ismételve, három héttel a telítő adag után elkezdve. Heti adagolási sémában (kezdő telítő adag 4 mg/ttkg, melyet hetente 2 mg/kg adag követ), paklitaxellel egyidejűleg adva doxorubicint és ciklofoszfamidot tartalmazó kemoterápiát követően. A kemoterápiás kombináció adagolását lásd az 5.1 pontban. Metastaticus gyomorcarcinoma Három hetente történő adagolás Az ajánlott kezdő telítő adag 8 mg/ttkg. Az ajánlott fenntartó adag 6 mg/ttkg háromhetente ismételve, három héttel a telítő adag után elkezdve. Emlőcarcinoma és gyomorcarcinoma A kezelés időtartama Az MBC-ben vagy MGC-ben szenvedő betegeket a betegség progressziójáig kell Ontruzant-tal kezelni. Az EBC-ben szenvedő betegeket 1 évig vagy a betegség kiújulásáig kell Ontruzant-tal kezelni, attól függően, hogy melyik következik be előbb. A kezelés egy éven túli meghosszabbítása EBC-ben nem ajánlott (lásd 5.1 pont). Dóziscsökkentés A klinikai vizsgálatok során a trasztuzumab adagját nem csökkentették. A betegek a reverzibilis, kemoterápia-indukálta myelosuppressio időszakaiban is folytathatják a terápiát, de gondosan figyelemmel kell kísérni, hogy ez idő alatt kialakulnak-e a neutropenia szövődményei. A paklitaxel, a docetaxel vagy az aromatáz-inhibitorok dóziscsökkentésével vagy dózishalasztásával kapcsolatos információkat lásd a készítmények Alkalmazási előírásában.

Ha a bal kamrai ejekciós frakció (left ventricular ejection fraction, LVEF) százalékos értéke a kiindulási értékhez képest legalább 10 ponttal csökken, ÉS így 50% alá kerül, a kezelést fel kell függeszteni, és az LVEF meghatározását körülbelül 3 héten belül meg kell ismételni. Ha az LVEF nem javult vagy tovább csökkent, vagy tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség alakult ki, erősen megfontolandó az Ontruzant-kezelés abbahagyása, kivéve, ha az adott beteg esetében a várható előny nagyobb, mint a további kezelés kockázata. Minden ilyen beteget kardiológiai szakvizsgálatra kell beutalni, és állapotukat rendszeresen ellenőrizni kell. Kihagyott adagok Ha egy betegnél az Ontruzant adag beadása legfeljebb egy hetet késett, az Ontruzant szokásos fenntartó adagját (hetente történő adagolásnál 2 mg/ttkg; háromhetente történő adagolásnál 6 mg/ttkg) kell beadni a lehető legrövidebb időn belül. Nem szabad a következő tervezett ciklusig várni. A további fenntartó adagokat 7, illetve 21 nap múlva kell beadni a hetenkénti, illetve a háromhetenkénti adagolási séma szerint. Ha egy betegnél egy hétnél hosszabb ideig késett az Ontruzant adag beadása, újra a telítő adagot kell beadni körülbelül 90 perc alatt (hetente történő adagolásnál 4 mg/ttkg; háromhetente történő adagolásnál 8 mg/ttkg), amint lehetséges. A további fenntartó Ontruzant adagokat (hetente történő adagolásnál 2 mg/ttkg; háromhetente történő adagolásnál 6 mg/ttkg) 7, illetve 21 nap múlva kell beadni a hetenkénti, illetve a háromhetenkénti adagolási séma szerint. Különleges populációk Célzott farmakokinetikai vizsgálatokat idős embereknél és vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek. Egy populációs farmakokinetikai elemzésben az életkor és a vesekárosodás nem befolyásolta a trasztuzumab eloszlását. Gyermekek és serdülők Az Ontruzant-nak gyermekek esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Az Ontruzant intravénás alkalmazásra való. A telítő adagot 90 perces intravénás infúzióban kell beadni. Tilos intravénás lökés vagy bolus formájában adni. Az Ontruzant intravénás infúziót olyan egészségügyi szakembernek kell beadnia, aki felkészült az anaphylaxia ellátására, és elsősegély készletnek rendelkezésre kell állnia. A betegeket az első infúzió elkezdése után legalább hat órán át, majd a további infúziók elkezdése után két órán át meg kell figyelni, hogy olyan tünetek, mint láz és hidegrázás, vagy az infúzió által kiváltott egyéb tünetek jelentkeznek-e (lásd 4.4 és 4.8 pont). Az infúzió megszakítása vagy az infúzió sebességének csökkentése segíthet ezen tünetek enyhítésében. A tünetek csökkenése után az infúzió tovább folytatható. Ha a kezdő telítő adagot a beteg jól tolerálta, a további adagokat már 30 perces infúzióban is be lehet adni. Az Ontruzant intravénás alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

Trasztuzumabbal, egér eredetű fehérjékkel vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely

segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Súlyos nyugalmi dyspnoe, amely az előrehaladott rosszindulatú folyamat szövődményeként

jelentkezik, vagy oxigénpótló terápiát igényel.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. A HER2 vizsgálatát olyan speciális laboratóriumban kell elvégezni, ahol a vizsgálati eljárások megfelelő validációja biztosított (lásd 5.1 pont). Jelenleg nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok az ismételt kezeléssel kapcsolatosan olyan betegeknél, akik korábban adjuváns trasztuzumab-kezelésben részesültek. Szívműködési zavar Általános szempontok A trasztuzumabbal kezelt betegeknél fokozott a pangásos szívelégtelenség (congestive heart failure, CHF) (NYHA [New York Heart Assotiation] II-IV. stádium), illetve a tünetmentes szívműködési zavar kialakulásának kockázata. Ezeket az eseményeket olyan betegeknél figyelték meg, akik trasztuzumab-kezelést kaptak önmagában vagy paklitaxellel vagy docetaxellel kombinálva, különösen antraciklint (doxorubicin vagy epirubicin) tartalmazó kemoterápia után. Ezek az események közepesen súlyosak vagy súlyosak lehetnek, és halálhoz is vezethetnek (lásd 4.8 pont). Ezen túlmenően elővigyázatosnak kell lenni a fokozott cardialis kockázatú, például hypertoniában, dokumentált coronaria-betegségben, CHF-ben szenvedő, 55%-nál alacsonyabb LVEF értékkel rendelkező vagy idősebb betegek kezelésekor. Minden betegnél, akiknél trasztuzumab-kezelést terveznek, de különösen azoknál, akiket előzőleg antraciklinnel és ciklofoszfamiddal (AC) kezeltek, a kezelés megkezdése előtt el kell végezni a szívműködés vizsgálatát, beleértve az anamnézis felvételét, a fizikális vizsgálatot, az elektrokardiogram (EKG), az echokardiográfiás és/vagy a MUGA (multiple gated acquisition) vagy mágneses rezonancia vizsgálatot. A folyamatos ellenőrzéssel kiszűrhetők azok a betegek, akiknél szívműködési zavar alakul ki. A szívműködés vizsgálatát – a kezelés megkezdésekor végzett vizsgálattal megegyező módon – a kezelés során 3 havonta, majd a kezelés befejezése után 6 havonta kell megismételni, a trasztuzumab utolsó adagjától számított 24 hónapon keresztül. Gondos kockázat-előny elemzést kell végezni, mielőtt a trasztuzumab-kezelés megkezdése mellett döntenek. Az összes rendelkezésre álló adat populációs farmakokinetikai elemzése alapján a trasztuzumab még 7 hónappal a trasztuzumab-kezelés befejezése után is jelen lehet a keringésben (lásd 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akik a trasztuzumab-kezelés abbahagyása után kapnak antraciklint, ugyancsak fokozott lehet a szívműködési zavar kockázata. Ezért amennyiben lehetséges, a kezelőorvosnak a trasztuzumab-kezelés abbahagyása után legalább 7 hónapig kerülnie kell az antraciklin alapú terápiát. Ha antraciklineket alkalmaznak, a beteg szívműködését gondos megfigyelés alatt kell tartani. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés megkezdése előtti szűrővizsgálatok alapján cardiovascularis szövődményekre lehet számítani, megfontolandó az előírások szerinti kardiológiai vizsgálat elvégzése. A kezelés során a szívműködés további ellenőrzése minden betegnél szükséges (például 12 hetente). A folyamatos ellenőrzéssel kiszűrhetők azok a betegek, akiknél szívműködési zavar alakul ki. Azoknál a betegeknél, akiknél tünetmentes szívműködési zavar alakul ki, célszerű a gyakoribb ellenőrzés (például 6-8 hetente). Ha a balkamra-funkció tovább csökken, ugyanakkor a beteg tünetmentes marad, megfontolandó a kezelés abbahagyása abban az esetben, ha a trasztuzumab-kezelés klinikai előnye nem észlelhető. A trasztuzumab-kezelés folytatásának vagy visszaállításának biztonságosságát szívműködési zavart mutató betegeknél nem vizsgálták prospektív módon. Ha az LVEF százalékos értéke a kiindulási értékhez képest legalább 10 ponttal csökken, ÉS így 50% alá kerül, a kezelést fel kell függeszteni, és az LVEF meghatározását körülbelül 3 héten belül meg kell ismételni. Ha az LVEF nem javult vagy tovább csökkent, vagy tünetekkel járó CHF alakult ki, erősen megfontolandó a trasztuzumab-kezelés abbahagyása, kivéve, ha az adott beteg esetében a várható előny nagyobb, mint a további kezelés

kockázata. Minden ilyen beteget kardiológiai szakvizsgálatra kell beutalni, és állapotukat rendszeresen ellenőrizni kell. Ha a trasztuzumab-kezelés során tünetekkel járó szívelégtelenség alakul ki, akkor a CHF-ben alkalmazott szokásos gyógyszeres kezelést kell alkalmazni. A legtöbb beteg, akinél a pivotális vizsgálatokban CHF vagy tünetmentes szívműködési zavar alakult ki, a CHF-ben alkalmazott szokásos gyógyszeres kezelés hatására – mely egy angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlóból vagy angiotenzin-receptor blokkolóból (ARB) és béta-blokkolóból állt – javulást mutatott. A legtöbb olyan beteg, akinek cardialis tünetei voltak és a trasztuzumab-kezelésből igazoltan klinikai előnye származott, a kezelést további klinikai cardialis események kialakulása nélkül folytatta. Metastaticus emlőcarcinoma Trasztuzumab és antraciklinek nem adhatók egyidejűleg kombinációban az MBC kezelése során. A trasztuzumab-kezeléssel összefüggő szívműködési zavar kockázata azoknál az MBC-ben szenvedő betegeknél is fennáll, akik a trasztuzumab-kezelés előtt kaptak antraciklint, bár a kockázat kisebb, mint a trasztuzumab és az antraciklinek egyidejű alkalmazása esetén. Korai emlőcarcinoma EBC-ben szenvedő betegeknél a szívműködés vizsgálatát – a kezelés megkezdésekor végzett vizsgálattal megegyező módon – a kezelés során 3 havonta, majd a kezelés befejezése után 6 havonta kell megismételni, a trasztuzumab utolsó adagjától számított 24 hónapon keresztül. Azoknál a betegeknél, akik antraciklin tartalmú kemoterápiát kapnak, további ellenőrzés javasolt, amit évente kell elvégezni az utolsó adagtól számított 5 éven át, illetve még tovább, amennyiben az LVEF folyamatos csökkenése figyelhető meg. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében myocardialis infarctus (MI), gyógyszeres kezelést igénylő angina pectoris szerepel, illetve akiknek a vizsgálatba történő beválasztásakor vagy azt megelőzően szívelégtelenségük (NYHA II–IV stádium), 55%-nál alacsonyabb LVEF-értékük, más típusú cardiomyopathiájuk, gyógyszeres kezelést igénylő szívritmuszavaruk, klinikailag jelentős szívbillentyű-betegségük, nem megfelelően beállított hypertoniájuk (szokásos gyógyszeres kezeléssel megfelelően beállított hypertonia esetén beválasztható) és haemodinamikai eltérést okozó pericardialis folyadékgyülemük volt, ki voltak zárva a trasztuzumab EBC-ben végzett adjuváns és neoadjuváns pivotalis vizsgálataiból, ezért a kezelés ilyen betegeknél nem ajánlható. Adjuváns kezelés Trasztuzumab és antraciklinek nem adhatók egyidejűleg kombinációban az adjuváns kezelés során. EBC-ben szenvedő betegeknél a tünetekkel járó és a tünetmentes cardialis események nagyobb gyakoriságát figyelték meg, amikor a trasztuzumabot antraciklin tartalmú kemoterápia után adták, szemben az antraciklint nem tartalmazó, docetaxel és karboplatin sémákkal együtt történő alkalmazással, és ezek kifejezettebbek voltak abban az esetben, ha a trasztuzumabot taxánokkal egyidejűleg alkalmazták, mint amikor a trasztuzumabot a taxánokat követően adagolták. Az alkalmazott sémától függetlenül a legtöbb, tünetekkel járó cardialis esemény az első 18 hónapon belül fordult elő. A 3 elvégzett pivotális vizsgálat egyikében, amelyben 5,5 éves medián időtartamú utánkövetés adatai álltak rendelkezésre (BCIRG006), a tünetekkel járó cardialis vagy LVEF események kumulatív arányának folyamatos növekedését (legfeljebb 2,37%-ig) figyelték meg azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg adott trasztuzumabbal és taxánnal kezeltek antraciklin terápiát követően, szemben a két komparátor karon (antraciklin plusz ciklofoszfamid, majd taxán, illetve taxán, karboplatin és trasztuzumab) tapasztalt körülbelül 1%-os aránnyal.

A négy nagy adjuváns vizsgálatban a cardialis események azonosított kockázati tényezői a következők voltak: előrehaladott életkor (>50 év), alacsony LVEF (<55%) a vizsgálat megkezdésekor, a paklitaxel-kezelés megkezdése előtt vagy azt követően, az LVEF 10-15 százalékpontos csökkenése, valamint antihipertenzívumok korábbi vagy egyidejű alkalmazása. Azoknál a betegeknél, akik a trasztuzumabot az adjuváns kemoterápia befejezése után kapták, a szívműködési zavar kockázata összefüggést mutatott a trasztuzumab-kezelés megkezdése előtt alkalmazott antraciklin magasabb 2 kumulatív dózisával, valamint a 25 kg/m -t meghaladó testtömegindexszel (BMI). Neoadjuváns-adjuváns kezelés EBC-ben szenvedő és neoadjuváns-adjuváns kezelésre alkalmas betegeknél trasztuzumabot csak akkor szabad antraciklinekkel együtt alkalmazni, ha a beteg korábban nem kapott kemoterápiát, és ekkor is csak alacsony dózisú antraciklin-protokollok alkalmazhatók, azaz 2 2 doxorubicin 180 mg/m vagy epirubicin 360 mg/m maximális kumulatív dózisban. Amennyiben a beteg neoadjuváns kezelésként alacsony dózisú antraciklinekből és trasztuzumabból álló teljes kúrát kapott egyidejűleg, a műtét után további citotoxikus kemoterápia nem adható. Egyéb esetekben a további citotoxikus kemoterápia szükségességéről az egyéni tényezők alapján kell dönteni. A trasztuzumab és alacsony dózisú antraciklin-protokollok egyidejű alkalmazásával kapcsolatban jelenleg rendelkezésre álló tapasztalatok az MO16432 vizsgálatra korlátozódnak. Az MO16432 pivotális vizsgálatban a trasztuzumabot együtt alkalmazták neoadjuváns 2 kemoterápiával, mely három ciklus doxorubicint (kumulatív dózis 180 mg/m ) tartalmazott. A tünetekkel járó szívműködési zavar incidenciája 1,7% volt a trasztuzumab-karon. 65 évesnél idősebb betegekre vonatkozóan korlátozott a klinikai tapasztalat. Infúziós reakciók és túlérzékenység A trasztuzumab infúzió következtében fellépő súlyos infúziós reakciókat jelentettek, amelyek közé a következők tartoztak: dyspnoe, hypotonia, sípoló légzés, hypertonia, bronchospasmus, supraventricularis tachyarrhythmia, csökkent oxigénszaturáció, anaphylaxia, respiratoricus distressz, urticaria és angiooedema (lásd 4.8 pont). Az ilyen reakciók kialakulásának kockázata premedikáció alkalmazásával csökkenthető. Ezen események többsége az első infúzió elkezdésekor, vagy az azt követő 2,5 órán belül jelentkezik. Ha infúziós reakció jelentkezik, az infúziót le kell állítani, vagy az infúzió sebességét csökkenteni kell, és a beteget minden észlelt tünet megszűnéséig monitorozni kell (lásd 4.2 pont). Ezek a tünetek analgetikummal/antipiretikummal (például meperidin vagy paracetamol) vagy antihisztaminnal (például difenhidramin) kezelhetők. A betegek többségénél a tünetek megszűntek és tovább kapták a trasztuzumab infúziókat. A súlyos reakciókat sikeresen kezelték szupportív terápiával, például oxigénnel, béta-agonistákkal és kortikoszteroidokkal. Ritka esetben ezen reakciók klinikai lefolyása halálos kimenetellel végződhet. Azoknál a betegeknél, akiknek az előrehaladott rosszindulatú folyamat és egyéb betegségek szövődményeként nyugalmi dyspnoéjuk van, fokozott lehet a halálos kimenetelű infúziós reakció kockázata. Ezért ezeket a betegeket nem szabad trasztuzumabbal kezelni (lásd 4.3 pont). Kezdeti javulás után a klinikai állapot rosszabbodását és a klinikai állapot gyors romlásával járó, késői reakciókat szintén jelentettek. A halál az infúzió után órákon vagy legfeljebb egy héten belül bekövetkezett. Nagyon ritkán a betegek az infúziós tünetek és a pulmonalis tünetek jelentkezését több mint 6 órával a trasztuzumab infúzió megkezdése után észlelték. A betegek figyelmét fel kell hívni a tünetek ilyen késői jelentkezésének lehetőségére, és figyelmeztetni kell őket, hogy forduljanak kezelőorvosukhoz, ha ezek a tünetek jelentkeznek.

Pulmonalis események Súlyos pulmonalis eseményeket jelentettek a trasztuzumab forgalomba hozatalt követő alkalmazása kapcsán (lásd 4.8 pont). Ezek az események esetenként halálos kimenetelűek voltak. Ezen kívül interstitialis tüdőbetegség eseteiről, köztük tüdőinfiltrátumok, akut respiratoricus distressz-szindróma, pneumonia, pneumonitis, pleuralis folyadékgyülem, respiratoricus distressz, akut pulmonalis oedema és légzési elégtelenség fellépéséről is beszámoltak. Az interstitialis tüdőbetegséggel összefüggő kockázati tényezők közé tartoznak a korábban vagy egyidejűleg alkalmazott egyéb daganatellenes kezelések, amelyekről ismert, hogy összefüggésben állnak az interstitialis tüdőbetegséggel, például taxánok, gemcitabin, vinorelbin és radioterápia. Ezek az események az infúziós reakció részeként is felléphetnek, de késve is jelentkezhetnek. Azoknál a betegeknél, akiknek az előrehaladott rosszindulatú folyamat és egyéb betegségek szövődményeként nyugalmi dyspnoéjuk van, fokozott lehet a halálos kimenetelű pulmonalis események kockázata. Ezért ezeket a betegeket nem szabad trasztuzumabbal kezelni (lásd 4.3 pont). Óvatosan kell eljárni pneumonitis esetén, különösen azoknál a betegeknél, akik egyidejű taxán-kezelésben részesülnek. Ismert hatású segédanyag Nátrium Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Poliszorbát 20 Az Ontruzant 0,6 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 150 mg-os injekciós üvegenként, ami megfelel 0,083 mg/ml-nek (7,2 ml steril injekcióhoz való vízzel történő feloldást követően). Az Ontruzant 1,7 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 420 mg-os injekciós üvegenként, ami megfelel 0,085 mg/ml-nek (20 ml steril injekcióhoz való vízzel történő feloldást követően). A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Szabályszerű interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A klinikai vizsgálatokban a trasztuzumab és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek között klinikailag jelentős interakciókat nem figyeltek meg. A trasztuzumab hatása más daganatellenes szerek farmakokinetikájára A HER2-pozitív MBC-ben szenvedő nők bevonásával végzett BO15935 és M77004 vizsgálatból származó farmakokinetikai adatok szerint a paklitaxel és doxorubicin (és ezek fő metabolitjai, a 6-α-hidroxi-paklitaxel [POH] és a doxorubicinol [DOL]) expozícióját nem befolyásolta a trasztuzumab jelenléte (intravénás infúzióban adott 8 mg/ttkg, illetve 4 mg/ttkg telítő dózist követően 6 mg/ttkg 3 hetente egyszer, illetve 2 mg/ttkg hetente egyszer adott infúzióban). A trasztuzumab hatására azonban megemelkedhet az egyik doxorubicin-metabolit (7-dezoxi-13-dihidro-doxorubicin [D7D]) teljes expozíciója. A D7D bioaktivitása, valamint a D7D-szint emelkedésének klinikai jelentősége nem volt tisztázott. A HER2-pozitív MBC-ben szenvedő japán nőknél végzett trasztuzumab- (intravénás infúzióban 2 adott 4 mg/ttkg telítő dózis, majd heti 2 mg/ttkg infúzióban) és docetaxel-kezelés (60 mg/m intravénás infúzióban.) JP16003 számú, egykarú vizsgálatából származó adatok szerint a trasztuzumab egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a docetaxel egyszeri dózisának farmakokinetikáját. A JP19959 vizsgálat a BO18255 (ToGa) vizsgálat alvizsgálata volt, amelyben a trasztuzumabbal kombinációban, illetve anélkül adott kapecitabin és ciszplatin farmakokinetikáját vizsgálták előrehaladott gyomorcarcinomában szenvedő japán férfi- és nőbetegeknél. Ezen alvizsgálat eredményei szerint a kapecitabin bioaktív metabolitjainak (például 5-FU) expozícióját nem befolyásolta a ciszplatin vagy a ciszplatin-trasztuzumab kombináció egyidejű alkalmazása. Magának a kapecitabinnak azonban megemelkedett a koncentrációja és megnövekedett a felezési ideje, ha trasztuzumabbal kombinációban alkalmazták. Az adatok arra is utalnak, hogy a ciszplatin

farmakokinetikáját nem befolyásolja a kapecitabin vagy a kapecitabin-trasztuzumab kombináció egyidejű alkalmazása. A HER2-pozitív metastaticus vagy lokálisan előrehaladott inoperábilis emlőcarcinomában szenvedő betegekkel végzett H4613g/GO01305 vizsgálatból származó farmakokinetikai adatok azt mutatták, hogy a trasztuzumab nem befolyásolja a karboplatin farmakokinetikáját. Daganatellenes szerek hatása a trasztuzumab farmakokinetikájára A trasztuzumab-monoterápiát (intravénás infúzióban adott 4 mg/ttkg telítő dózis, majd heti 2 mg/ttkg) követő szimulációs szérumkoncentrációkat és HER2-pozitív MBC-ben szenvedő japán nőknél ténylegesen mért szérumkoncentrációkat (JP16003 vizsgálat) összehasonlítva nem találtak bizonyítékot arra, hogy a docetaxel egyidejű alkalmazása hatással lenne a trasztuzumab farmakokinetikájára. A trasztuzumabbal és paklitaxellel egyidejűleg kezelt betegeknél végzett két fázis II. (BO15935 és M77004) és egy fázis III. (H0648g) vizsgálatból származó farmakokinetikai eredményeket összehasonlították két olyan fázis II. vizsgálat (W016229 és MO16982) farmakokinetikai eredményeivel, amelyekben HER2-pozitív MBC-ben szenvedő nőbetegek trasztuzumab-monoterápiában részesültek. Az egyéni, illetve az átlagos trasztuzumab-völgykoncentrációk vizsgálatonként és vizsgálatokon belül is változóak voltak, azonban a paklitaxel egyidejű alkalmazásának nem volt egyértelmű hatása a trasztuzumab farmakokinetikájára. Amikor a trasztuzumab M77004 vizsgálatból – amelyben HER2-pozitív MBC-ben szenvedő nőket kezeltek egyidejűleg alkalmazott trasztuzumabbal, paklitaxellel és doxorubicinnel – származó farmakokinetikai adatait összehasonlították azokkal a farmakokinetikai adataival, amelyek a trasztuzumabot monoterápia formájában (H0649g) vagy antraciklin-ciklofoszfamid kombinációval vagy paklitaxellel együtt (H0648g) alkalmazó vizsgálatokból származnak, azt tapasztalták, hogy a doxorubicin és a paklitaxel nem befolyásolja a trasztuzumab farmakokinetikáját. A H4613g/GO01305 vizsgálatból származó farmakokinetikai adatok arra utaltak, hogy a karboplatin nem befolyásolja a trasztuzumab farmakokinetikáját. Az egyidejűleg alkalmazott anasztrozol nem befolyásolta a trasztuzumab farmakokinetikáját.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők/fogamzásgátlás A fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy a trasztuzumab-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően 7 hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (lásd 5.2 pont). Terhesség Jávai makákó (Cynomolgus) majmokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a heti humán fenntartó adag (2 mg/ttkg intravénás trasztuzumab) 25-szöröséig terjedő adagok mellett nem észleltek fertilitási zavart vagy magzatkárosodást. Megfigyelték, hogy a trasztuzumab a magzatfejlődés korai (20-50. gesztációs nap) és késői (120-150. gesztációs nap) szakaszában átjut a placentába. Nem ismert, hogy a trasztuzumab befolyásolja-e a reproduktív kapacitást. Mivel az állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok nem mindig vonatkoztathatók emberre, a trasztuzumab terhesség alatti alkalmazása kerülendő, kivéve, ha az anyánál várható lehetséges előny meghaladja a lehetséges magzati kockázatot. A forgalomba hozatalt követő időszakban oligohydramnionnal társuló magzati renális fejlődési rendellenességek és/vagy funkciókárosodás eseteit jelentették trasztuzumab-kezelésben részesülő terhes nőknél, melyek közül néhány a magzat halálos kimenetelű pulmonalis hypoplasiájával társult. Azokat a nőket, akik teherbe estek, tájékoztatni kell a magzat károsodásának lehetőségéről. Ha

terhes nőt trasztuzumabbal kezelnek, illetve ha egy beteg teherbe esik a trasztuzumab-kezelés alatt vagy az utolsó trasztuzumab-adag beadását követő 7 hónapon belül, a beteg multidiszciplináris orvoscsoport által történő, szoros monitorozása ajánlatos. Szoptatás Egy jávai makákó majmokkal végzett vizsgálatban azt állapították meg, hogy – a trasztuzumab heti 2 mg/ttkg-os intravénás fenntartó dózisának 25-szörösét a terhesség 120. és 150. napja között alkalmazva – a trasztuzumab átjutott az anyatejbe szülés után. A méhen belüli trasztuzumabexpozíció és a csecsemő majmok vérében lévő trasztuzumab semmiféle nemkívánatos hatást nem gyakorolt növekedésükre és fejlődésükre születésüktől 1 hónapos korukig. Nem tudjuk, hogy a trasztuzumab átjut -e a humán anyatejbe. Minthogy az IgG1 kiválasztódik a humán anyatejbe, és az esetleges veszélyek a csecsemőre nézve nem ismertek, a nőknek nem szabad szoptatniuk a trasztuzumab-kezelés ideje alatt és az utolsó adagot követő 7 hónap során. Termékenység Termékenységre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Ontruzant kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre (lásd 4.8 pont). A Ontruzant-nel történő kezelés során szédülés és aluszékonyság fordulhat elő (lásd 4.8 pont). Azok a betegek, akik infúzió okozta tüneteket észlelnek (lásd 4.4 pont), a tünetek mérséklődéséig ne vezessenek, és ne kezeljenek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az Ontruzant alkalmazása kapcsán mostanáig jelentett legsúlyosabb és/vagy gyakori mellékhatások között a szívműködési zavar, az infúziós reakciók, a haematotoxicitás (különösen neutropenia), a fertőzések és a pulmonalis mellékhatások szerepeltek. A mellékhatások táblázatos felsorolása Ebben a pontban a következő gyakorisági kategóriák kerültek alkalmazásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Az 1. táblázatban felsorolt mellékhatásokat a pivotális klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően jelentették az inravénás trasztuzumab önmagában történő vagy kemoterápiával kombinált alkalmazása kapcsán. Minden felsorolt mellékhatás a pivotális klinikai vizsgálatokban megfigyelt legmagasabb százalékérték szerint került feltüntetésre. Továbbá az 1. táblázat tartalmazza a forgalomba hozatal utáni időszakban jelentett mellékhatásokat is.

táblázat: A trasztuzumab monoterápia formájában vagy kemoterápiával kombinálva történt

alkalmazása kapcsán a pivotális klinikai vizsgálatokban (n = 8386) és a forgalomba hozatalt követően jelentett nemkívánatos események

Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság

Fertőző betegségek és Fertőzés Nagyon gyakori parazitafertőzések Nasopharyngitis Nagyon gyakori Neutropeniás sepsis Gyakori

Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság

Cystitis	Gyakori
Influenza	Gyakori
Sinusitis	Gyakori
Bőrfertőzés	Gyakori
Rhinitis	Gyakori
Felső légúti fertőzés	Gyakori
Húgyúti fertőzés	Gyakori
Pharyngitis	Gyakori

Jó-, rosszindulatú és nem Malignus neoplasia progressziója Nem ismert meghatározott daganatok Neoplasia progressziója Nem ismert (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Vérképzőszervi és	Lázas neutropenia	Nagyon gyakori
nyirokrendszeri betegségek	Anaemia	Nagyon gyakori
és tünetek	Neutropenia	Nagyon gyakori

Csökkent fehérvérsejtszám/leukopenia	Nagyon gyakori
Thrombocytopenia	Nagyon gyakori
Hypoprothrombinaemia	Nem ismert
Immunthrombocytopenia	Nem ismert

Immunrendszeri betegségek Túlérzékenység Gyakori és tünetek + Anaphylaxiás reakció Ritka + Anaphylaxiás sokk Ritka Anyagcsere- és táplálkozási Testtömegcsökkenés/testtömegvesztés Nagyon gyakori betegségek és tünetek Étvágytalanság Nagyon gyakori Tumorlízis-szindróma Nem ismert Hyperkalaemia Nem ismert Pszichiátriai kórképek Álmatlanság Nagyon gyakori Szorongás Gyakori Depresszió Gyakori 1 Idegrendszeri betegségek és Tremor Nagyon gyakori tünetek Szédülés Nagyon gyakori

Fejfájás	Nagyon gyakori
Paraesthesia	Nagyon gyakori
Dysgeusia	Nagyon gyakori
Perifériás neuropathia	Gyakori
Izom-hypertonia	Gyakori
Aluszékonyság	Gyakori

Szembetegségek és Conjunctivitis Nagyon gyakori szemészeti tünetek Fokozott könnyezés Nagyon gyakori

Szemszárazság	Gyakori
Papillooedema	Nem ismert
Retinabevérzés	Nem ismert

A fül és az Süketség Nem gyakori egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei 1 Szívbetegségek és a szívvel Csökkent vérnyomás Nagyon gyakori kapcsolatos tünetek 1 Emelkedett vérnyomás Nagyon gyakori 1 Szabálytalan szívverés Nagyon gyakori 1 Pitvari flutter Nagyon gyakori Csökkent ejekciós frakció* Nagyon gyakori + Szívelégtelenség (pangásos) Gyakori +1 Supraventricularis tachyarrhythmia Gyakori Cardiomyopathia Gyakori 1 Palpitatio Gyakori

Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság

Pericardialis folyadékgyülem	Nem gyakori
Cardiogen sokk	Nem ismert
Galoppritmus	Nem ismert

Érbetegségek és tünetek Hőhullámok Nagyon gyakori +1 Hypotonia Gyakori Vasodilatatio Gyakori +

Légzőrendszeri, mellkasi és	Dyspnoea	Nagyon gyakori
mediastinalis betegségek és	Köhögés	Nagyon gyakori
tünetek	Epistaxis	Nagyon gyakori

Rhinorrhoea Nagyon gyakori +

Pneumonia	Gyakori
Asztma	Gyakori
Tüdőbetegség	Gyakori

+ Pleuralis folyadékgyülem Gyakori +1 Sípoló légzés Nem gyakori Pneumonitis Nem gyakori + Pulmonalis fibrosis Nem ismert + Respiratoricus distressz Nem ismert + Légzési elégtelenség Nem ismert + Tüdőinfiltrátum Nem ismert + Akut tüdőödéma Nem ismert + Akut respiratoricus distressz-szindróma Nem ismert + Bronchospasmus Nem ismert + Hypoxia Nem ismert +

Csökkent oxigénszaturáció	Nem ismert
Gégeödéma	Nem ismert
Orthopnoea	Nem ismert
Tüdőödéma	Nem ismert
Interstitialis tüdőbetegség	Nem ismert

Emésztőrendszeri Hasmenés Nagyon gyakori betegségek és tünetek Hányás Nagyon gyakori Hányinger Nagyon gyakori 1

Ajakduzzanat	Nagyon gyakori
Hasi fájdalom	Nagyon gyakori
Dyspepsia	Nagyon gyakori
Székrekedés	Nagyon gyakori
Stomatitis	Nagyon gyakori
Aranyeres csomók	Gyakori
Szájszárazság	Gyakori

Máj- és epebetegségek, Hepatocellularis károsodás Gyakori illetve tünetek Hepatitis Gyakori Nyomásérzékeny máj Gyakori Icterus Ritka A bőr és a bőr alatti szövet Erythema Nagyon gyakori betegségei és tünetei Kiütés Nagyon gyakori 1

Arcduzzanat	Nagyon gyakori
Alopecia	Nagyon gyakori
Körömelváltozás	Nagyon gyakori
Palmoplantaris erythrodysaesthesia	Nagyon gyakori

szindróma

Acne	Gyakori
Bőrszárazság	Gyakori
Ecchymosis	Gyakori
Hyperhydrosis	Gyakori

Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság

Maculopapularis kiütés	Gyakori
Pruritus	Gyakori
Onychoclasis	Gyakori
Dermatitis	Gyakori
Urticaria	Nem gyakori
Angiooedema	Nem ismert

A csont- és izomrendszer, Arthralgia Nagyon gyakori valamint a kötőszövet 1 Izomfeszülés Nagyon gyakori betegségei és tünetei Myalgia Nagyon gyakori

Arthritis	Gyakori
Hátfájás	Gyakori
Csontfájdalom	Gyakori
Izomgörcsök	Gyakori
Nyakfájás	Gyakori
Végtagfájdalom	Gyakori

Vese- és húgyúti Vese rendellenesség Gyakori betegségek és tünetek Membranosus glomerulonephritis Nem ismert Glomerulonephropathia Nem ismert Veseelégtelenség Nem ismert A terhesség, a gyermekágyi Oligohydramnion Nem ismert és a perinatális időszak alatt Renalis hypoplasia Nem ismert jelentkező betegségek és Pulmonalis hypoplasia Nem ismert tünetek A nemi szervekkel és az Emlőgyulladás/mastitis Gyakori emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Általános tünetek, az	Asthenia	Nagyon gyakori
alkalmazás helyén fellépő	Mellkasi fájdalom	Nagyon gyakori
reakciók	Hidegrázás	Nagyon gyakori

Fáradtság	Nagyon gyakori
Influenzaszerű tünetek	Nagyon gyakori
Infúziós reakció	Nagyon gyakori
Fájdalom	Nagyon gyakori
Láz	Nagyon gyakori
Nyálkahártya-gyulladás	Nagyon gyakori
Perifériás oedema	Nagyon gyakori
Rossz közérzet	Gyakori
Oedema	Gyakori

Sérülés, mérgezés és a Zúzódás Gyakori beavatkozással kapcsolatos szövődmények + Olyan mellékhatásokat jelöl, amelyeket halálos kimenetelűként is jelentettek. 1 Olyan mellékhatásokat jelöl, amelyeket nagyrészt infúziós reakciókkal összefüggésben jelentettek. Ezekre vonatkozóan konkrét százalékarányok nem állnak rendelkezésre. * Antraciklineket követő kombinációs terápia során és taxánokkal kombinálva észlelték Kiválasztott mellékhatások ismertetése Szívműködési zavar A pangásos szívelégtelenség (NYHA II-IV-es stádium) a trasztuzumab alkalmazásával járó gyakori mellékhatás, melynek kapcsán halálos kimentelűis előfordult (lásd 4.4 pont). Trasztuzumabbal kezelt betegeknél a szívműködési zavar okozta olyan panaszokat és tüneteket figyeltek meg, mint például dyspnoe, orthopnoe, fokozott köhögés, pulmonalis oedema, S3 galoppritmus vagy csökkent kamrai ejekciós frakció (lásd 4.4 pont).

Három pivotális klinikai vizsgálatban, amelyekben adjuváns trasztuzumabot adtak kemoterápiával kombinálva, a 3/4-es fokozatú szívműködési zavar (különösen a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség) gyakorisága hasonló volt azoknál a betegeknél, akik csak kemoterápiát kaptak (tehát nem kaptak trasztuzumabot) és azoknál, akik a trasztuzumabot egy taxánt követően kapták (0,3-0,4%). Az előfordulási gyakoriság azoknál a betegeknél volt a legmagasabb, akik a trasztuzumabot taxánnal egyidejűleg kaptak (2,0%). Neoadjuváns kezelés esetén a trasztuzumab és alacsony dózisú antraciklin-protokoll egyidejű alkalmazásával kapcsolatban jelenleg korlátozott a tapasztalat (lásd 4.4 pont). Ha a trasztuzumabot az adjuváns kemoterápia befejezését követően adták, 12 hónapos medián utánkövetési idő után a betegek 0,6%-ánál tapasztaltak NYHA III-IV-es stádiumú szívelégtelenséget az egy éves kezelési karon. A BO16348 vizsgálatban 8 éves medián időtartamú utánkövetés után a súlyos CHF (NYHA III-IV-es stádium) incidenciája az 1 éves trasztuzumab-kezelési karon 0,8%, míg az enyhe tüneteket okozó vagy tünetekkel nem járó balkamrai diszfunkció gyakorisága 4,6% volt. A súlyos CHF a trasztuzumab-kezelésben részesülő betegek 71,4%-ánál volt egyértelműen reverzibilis (a reverzibilitás definíció szerint az esemény után legalább két, egymást követő alkalommal mért 50%-os vagy azt meghaladó LVEF értéket jelentett). Az enyhe tüneteket okozó vagy tünetekkel nem járó balkamrai diszfunkció a trasztuzumabbal kezelt betegek 79,5%-ánál bizonyult reverzibilisnek. A szívműködési zavarral összefüggő események körülbelül 17%-a következett be a trasztuzumab-kezelés befejezése után. Az intravénás trasztuzumabbal metastaticus betegségekben végzett pivotális vizsgálatokban a szívműködési zavar incidenciája 9% és 12% között mozgott, amikor a trasztuzumabot paklitaxellel kombinációban alkalmazták, és 1-4% volt, amikor a paklitaxelt önmagában adták. Monoterápia esetén az arány 6-9% volt. A szívműködési zavar legmagasabb gyakoriságát azoknál a betegeknél észlelték, akik a trasztuzumabot antraciklinnel/ciklofoszfamiddal egyidejűleg kapták (27%), és ez a gyakoriság jelentősen magasabb volt, mint csak antraciklin/ciklofoszfamid alkalmazásakor (7-10%). Egy ezt követő vizsgálatban, melyben a szívműködést prospektíven monitorozták, a tünetekkel járó CHF incidenciája 2,2% volt a trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegeknél, szemben a csak docetaxellel kezelt betegeknél tapasztalt 0%-kal. A legtöbb betegnél (79%), akiknél szívműködési zavar jelentkezett ezekben a vizsgálatokban, a CHF standard terápiáját követően javulást figyeltek meg. Infúziós reakciók, allergiaszerű reakciók és túlérzékenység Becslések szerint a trasztuzumabbal kezelt betegek körülbelül 40%-a tapasztal valamilyen infúzós reakciót. Az infúziós reakciók nagy része ugyanakkor enyhe vagy közepes intenzitású (NCI-CTC osztályozási rendszer), és a kezelés korai szakaszában szokott előfordulni, például az első, második és harmadik infúzió alatt, és kevésbé gyakori a további infúziók során. Az infúziós reakciók közé tartozik a hidegrázás, láz, dyspnoe, hypotonia, sípoló légzés, bronchospasmus, tachycardia, csökkent oxigénszaturáció, respiratoricus distressz, bőrkiütés, hányinger, hányás és fejfájás (lásd 4.4 pont). Az infúziós reakciók előfordulási gyakorisága (valamennyi súlyossági fokozatot beleértve) eltérő volt az egyes vizsgálatokban a javallattól, az adatgyűjtés módszerétől, illetve attól függően, hogy a trasztuzumabot kemoterápiával együtt vagy monoterápia formájában adták. Azonnali további beavatkozást igénylő súlyos anaphylaxiás reakció általában a trasztuzumab első vagy második infúziója alatt jelentkezhet (lásd 4.4 pont), köztük halálos kimentelű esetek is előfordultak. Elszigetelt esetekben megfigyeltek anaphylactoid reakciókat. Haematotoxicitás Lázas neutropenia, leukopenia, anaemia, thrombocytopenia és neutropenia nagyon gyakran fordult elő. A hypoprothrombinaemia előfordulásának gyakorisága nem ismert. A neutropenia kockázata kissé magasabb lehet, ha a trasztuzumabot docetaxellel kombinálva, antraciklin terápiát követően alkalmazzák.

Pulmonalis események A trasztuzumab alkalmazásával összefüggésben súlyos pulmonalis mellékhatások fordulnak elő, melyek között halálos kimenetelű eset is előfordult. Ilyenek többek között, de nem kizárólagosan: tüdőinfiltrátumok, akut respiratoricus distressz szindróma, pneumonia, pneumonitis, pleuralis folyadékgyülem, respiratoricus distressz, akut pulmonalis oedema és légzési elégtelenség (lásd 4.4 pont). Az EU kockázatkezelési tervben szereplő, kockázat-minimalizálásra irányuló intézkedések részletei a Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések című pontban (4.4 pont) találhatók. Immunogenitás A korai emlőkarcinóma neoadjuváns-adjuváns vizsgálatában (BO22227) 70 hónapot meghaladó medián követési időnél az intravénás trasztuzumabbal kezelt betegek 10,1%-ánál (30/296) jelentek meg trasztuzumab-ellenes antitestek. Az intravénás trasztuzumabbal karon 30 beteg közül 2 nél mutattak ki a kezelés megkezdése után vett mintákból neutralizáló trasztuzumab-ellenes antitesteket. Ezen antitestek klinikai jelentősége nem imert. A trasztuzumab-ellenes antitestek megjelenése nem volt hatással az intravénás trasztuzumab farmakokinetikájára, hatásosságára (a patológiai teljes válasz [pCR] alapján meghatározva, az eseménymentes túlélésre [EFS]) és a biztonságosságára (az alkalmazás során fellépő reakciók alapján meghatározva). Nem állnak rendelkezésre a trasztuzumabra vonatkozó immunogenitási adatok gyomorkarcinómában. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A humán klinikai vizsgálatokban nem fordult elő túladagolás. A trasztuzmabot klinikai vizsgálatokban 10 mg/ttkg-ot meghaladó egyszeri adagban nem alkalmazták. Egy metastaticus gyomorcarcinomában szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a 8 mg/ttkg-os telítő adagot követően háromhetente adott 10 mg/ttkg-os fenntartó adagot tanulmányozták. Eddig az adagig a betegek a gyógyszert jól tolerálták.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, monoklonális antitestek és antitest–gyógyszerkonjugátumok, ATC kód: L01FD01 Az Ontruzant hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (https://www.ema.europa.eu) érhető el. A trasztuzumab a 2-es típusú humán epidermalis növekedési faktor receptor (HER2) elleni rekombináns, humanizált IgG1 monoklonális antitest. A HER2 fokozott expressziója a primer emlőcarcinomák 20-30%-ában figyelhető meg. Gyomorcarcinomában a HER2-pozitivitás arányának immunohisztokémiai módszerrel (IHC) és fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) vagy kromogén in situ hibridizációval (CISH) végzett vizsgálatai azt mutatták, hogy a HER2-pozitivitás

aránya széles tartományban, IHC módszerrel 6,8% és 34,0% között, míg FISH módszerrel 7,1% és 42,6% között változik. A vizsgálatok azt mutatják, hogy a fokozott HER2-expressziót mutató emlőcarcinomás betegek betegségmentes túlélése rövidebb, mint azoké a betegeké, akiknek tumora nem mutat fokozott HER2-expressziót. A receptor extracelluláris doménje (ECD, p105) leválhat és bejuthat a véráramba, és mérhető a szérum mintákban. Hatásmechanizmus A trasztuzumab nagy affinitással és specificitással kötődik a HER2 extracelluláris domén egyik juxta-membrán régiójához, a IV. aldoménhez. A trasztuzumab kötődése a HER2-höz gátolja a ligand-független HER2 jelátvitelt, és megakadályozza extracelluláris doménjének proteolítikus hasítását, ami a HER2 egyik aktivációs mechanizmusa. Ennek eredményeképpen, a trasztuzumab mind in vitro vizsgálatokban, mind állatokban gátolta a HER2-t fokozottan expresszáló humán tumorsejtek proliferációját. A trasztuzumab ezen kívül az antitestfüggő, sejtmediált citotoxicitás (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC) hatékony mediátora. In vitro, a trasztuzumab által mediált ADCC elsősorban a HER2-t fokozottan expresszáló daganatos sejtekre hatott, szemben azokkal a daganatos sejtekkel, melyek fokozott HER2-expressziót nem mutattak. A fokozott HER2-expresszió vagy HER2 génamplifikáció kimutatása A fokozott HER2-expresszió vagy HER2 génamplifikáció kimutatása emlőcarcinomában A trasztuzumab csak olyan betegeknél alkalmazható, akik tumora egy pontos és validált vizsgálati módszerrel meghatározva fokozott HER2-expressziót vagy HER2 génamplifikációt mutat. A fokozott HER2-expressziót fixált tumor blokkok immunhisztokémiai (IHC) vizsgálatával kell kimutatni (lásd 4.4 pont). A HER2 génamplifikációt fixált tumorblokkok fluoreszcens in situ hibridizációs (FISH) vagy kromogén in situ hibridizációs (CISH) vizsgálata alapján kell kimutatni. Trasztuzumab-kezelést azok a betegek kaphatnak, akiknek a tumora IHC módszerrel meghatározva háromkeresztes (3+) intenzitású fokozott HER2-expressziót mutat, vagy a FISH vagy CISH vizsgálat eredménye pozitív. Annak érdekében, hogy az eredmények pontosak és reprodukálhatók legyenek, a vizsgálatot olyan speciális laboratóriumban kell elvégezni, ahol a vizsgálati eljárások validálása biztosított. Az IHC festődési mintázatok értékelésére ajánlott pontozó skála a 2. táblázatban található:

táblázat: Ajánlott pontozó skála az ICH festődési mintázatok értékeléséhez

Fokozott HER2

Pontszám A festődés jellege

expresszió értékelése

Nem látható festődés vagy membránfestődés a látható 0 Negatív a tumorsejtek <10%-ánál Halvány/alig észlelhető membránfestődés látható a 1+ tumorsejtek >10%-ánál A sejtek csak a membránjuk Negatív egy részén festődnek. Gyenge-közepes erősségű körkörös membránfestődés 2+ Kérdéses látható a tumorsejtek >10%-ánál Erős, körkörös membránfestődés látható a tumorsejtek 3+ Pozitív >10%-ánál Általánosságban a FISH-t akkor tekintik pozitívnak, ha a HER2 génkópiaszám aránya a 17-es kromoszómán található kópiák számához viszonyítva tumorsejtenként 2 vagy annál több, vagy ha 17-es kromoszóma kontrollt nem használnak, tumorsejtenként több mint 4 HER2 génkópia látható. Általánosságban a CISH-t akkor tekintik pozitívnak, ha a tumorsejtek több mint 50%-ában a HER2 génkópiaszám sejtmagonként meghaladja az 5-öt.

A vizsgálatok elvégzésére és értékelésére vonatkozó összes előírást a validált FISH és CISH diagnosztikumok tájékoztatója tartalmazza. A HER2 meghatározásra hivatalos ajánlások is vonatkozhatnak. A HER2 protein vagy génexpresszió meghatározására alkalmazható bármilyen egyéb módszer esetén a vizsgálatok csak olyan laboratórium által végezhetők el, ahol megfelelő, korszerű, validált módszereket alkalmaznak. Ezeknek a módszereknek kellően precíznek és pontosnak kell lenniük a fokozott HER2-expresszió igazolásához, és alkalmasnak kell lenniük a közepesen (megfelel a 2+ eredmények), illetve erősen (megfelel a 3+ eredménynek) fokozott HER2-expresszió megkülönböztetésére. Fokozott HER2-expresszió vagy HER2 génamplifikáció kimutatása gyomorcarcinomában A fokozott HER2-expresszió vagy HER2 génamplifikáció kimutatásához kizárólag pontos és validált módszereket szabad alkalmazni. Első vizsgálati módszerként az IHC javasolt, illetve amennyiben a HER2 génamplifikációs státusz ismeretére is szükség van, akkor ezüst kiváláson alapuló in situ hibridizációt (silver-enhanced in situ hybridization, SISH) vagy FISH módszert kell alkalmazni. Ugyanakkor a SISH módszer a tumor hisztológia és morfológia párhuzamos értékelésére is alkalmazható. A vizsgálati módszerek validálása, valamint pontos és reprodukálható eredmények nyerése érdekében a HER2 vizsgálatokat képzett személyzettel működő laboratóriumban kell végezni. A tesztek elvégzésére és az eredmények kiértékelésére vonatkozó teljes körű útmutató a HER2 tesztekhez mellékelt tájékoztatóban található. A ToGA (BO18255) vizsgálatba azokat a betegeket válogatták be, akiknek a tumorát az IHC3+ vagy FISH pozitivitás alapján HER2-pozitívnak határozták meg. A klinikai vizsgálat eredményei alapján az előnyös hatások azokra a betegekre korlátozódtak, akiknek a tumora a legmagasabb szintű fokozott HER2 fehérje expressziót mutatta, ami meghatározás szerint az IHC módszerrel kapott 3+ intenzitású eredményt vagy az IHC módszerrel kapott 2+ intenzitású eredményt és pozitív FISH eredményt jelentette. Egy módszer-összehasonlító vizsgálatban (D008548 vizsgálat) a HER2 génamplifikáció kimutatására alkalmazott SISH és FISH módszerek nagyfokú konkordanciáját (>95%) figyelték meg gyomorcarcinomás betegeknél. A fokozott HER2-expressziót fixált tumor blokkok immunhisztokémiai (IHC) vizsgálatával kell kimutatni; a HER2 génamplifikációt fixált tumor blokkokon SISH vagy FISH módszerrel végzett in situ hibridizációval kell kimutatni. Az IHC festődési mintázatok értékelésére ajánlott pontozó skála a 3. táblázatban található:

táblázat: Ajánlott pontozó skála az ICH festődési mintázatok értékeléséhez gyomorcarcinomában

A fokozott HER2

Műtéti preparátum – a Biopsziás minta – a festődés

Pontszám expresszió

festődés jellege jellege

értékelése

Nincs festődés vagy a Nincs festődés, illetve nincs tumorsejtek kevesebb, mint 0 membránfestődés egyetlen Negatív 10%-ánál van tumorsejtben sem membránfestődés A tumorsejtek legalább Tumorsejt-csoportok 10%-ánál halvány/alig halvány/alig észrevehető észrevehető 1+ membránfestődése a festődött Negatív membránfestődés; a sejtek tumorsejtek százalékos csak a membránjuk egy arányától függetlenül részén festődnek Tumorsejt-csoportok Enyhe-közepes erősségű enyhe-közepes erősségű körkörös, basolateralis vagy körkörös, basolateralis vagy 2+ lateralis membránfestődés a lateralis membránfestődése a Kérdéses tumorsejtek legalább festődött tumorsejtek 10%-ánál százalékos arányától függetlenül Tumorsejt-csoportok erős, Erős körkörös, basolateralis körkörös, basolateralis vagy vagy lateralis lateralis membránfestődése a 3+ membránfestődés a Pozitív festődött tumorsejtek tumorsejtek legalább százalékos arányától 10%-ánál függetlenül Általánosságban a SISH-t vagy FISH-t akkor tekintik pozitívnak, ha a HER2 génkópiaszám aránya a 17-es kromoszómán található kópiák számához viszonyítva tumorsejtenként 2 vagy annál több. Klinikai hatásosság és biztonságosság Metastaticus emlőcarcinoma Klinikai vizsgálatokban a trasztuzumabot monoterápiaként olyan MBC-ben szenvedő betegeknek adták, akiknek a tumora fokozott a HER2-expressziót mutatott, és akiknél a metastaticus betegségre adott egy vagy több kemoterápiás rezsim nem bizonyult eredményesnek (trasztuzumab önmagában). A trasztuzumabot paklitaxellel vagy docetaxellel kombinálva is alkalmazták olyan betegeknél, akik metastaticus betegségük kezelésére előzőleg nem kaptak kemoterápiát. Azok a betegek, akiket 2 korábban antraciklin alapú adjuváns kemoterápiával kezeltek, paklitaxelt (175 mg/m , 3 óra alatt infundálva) kaptak trasztuzumabbal vagy anélkül. A docetaxel pivotális vizsgálatában, amelyben a 2 docetaxelt (100 mg/m , 1 óra alatt infundálva) önmagában vagy trasztuzumabbal kombinálva alkalmazták, a betegek 60%-a kapott előzőleg antraciklin alapú adjuváns kemoterápiát. A betegeket a betegség progressziójáig kezelték trasztuzumabbal. A paklitaxel kombinációban adott trasztuzumab hatásosságát nem vizsgálták olyan betegeknél, akik előzetesen nem kaptak adjuváns antraciklin kezelést. A trasztuzumab-docetaxel kombináció azonban hatásosnak bizonyult, akár kaptak a betegek előzetes adjuváns antraciklin-kezelést, akár nem. A HER2 fokozott expressziójának megítélésére alkalmazott teszt, amellyel a betegek bevonhatóságát határozták meg a trasztuzumab-monoterápiát és trasztuzumab-paklitaxel kombinációs terápiát értékelő pivotális klinikai vizsgálatokba, az emlőtumorokból származó fixált anyag HER-t jelölő immunhisztokémiai festése volt, amelyhez egér eredetű monoklonális antitesteket, CB11-et és 4D5-öt használtak. A szöveteket formalinban vagy Bouin-féle oldatban

fixálták. Ebben a központi laboratóriumban végzett klinikai vizsgálati elemzésben 0-tól 3+-ig terjedő skálát használtak. A vizsgálatba azokat a betegeket vonták be, akiknek mintája 2+ vagy 3+ intenzitású festődést mutatott; 0 és 1+ intenzitású festődés esetén a betegeket kizárták a vizsgálatból. A bevont betegek több mint 70%-a mutatott 3+ intenzitású, fokozott expressziót. Az adatok arra utalnak, hogy a kedvező hatás mértéke nagyobb volt a fokozott HER2-expressziót nagyobb mértékben (3+) mutató betegeknél. A docetaxel pivotális vizsgálatában, amelyben önmagában vagy trasztuzumabbal kombinálva alkalmazták a docetaxelt, a HER2-pozitivitás meghatározására alkalmazott fő kimutatási módszer az immunhisztokémia volt. A betegek kis hányadánál alkalmazták erre a célra a fluoreszcens in situ hibridizációt (FISH). Ebben a vizsgálatban a bevont betegek 87%-ánál IHC3+, és a bevont betegek 95%-ánál IHC3+ és/vagy FISH-pozitív eredményt adott a betegség. Hetente történő adagolás metastaticus emlőcarcinomában A monoterápiát és kombinációs terápiát értékelő vizsgálatok hatásossági eredményeit a 4. táblázat foglalja össze:

táblázat: A monoterápiát és kombinációs terápiát értékelő vizsgálatok hatásossági eredményei

Paraméter Monoterápia Kombinációs terápia

Trasztuzuma Trasztuzuma

1 2 3

Trasztuzumab b és Paklitaxel b és Docetaxel

2 3

N=172 paklitaxel N=77 docetaxel N=94

N=68 N=92

Válaszarány 18% 49% 17% 61% 34% (95% CI) (13-25) (36-61) (9-27) (50-71) (25-45)

A válasz

időtartamának

9,1 8,3 4,6 11,7 5,7

medián értéke

(5,6-10,3) (7,3-8,8) (3,7-7,4) (9,3-15,0) (4,6-7,6)

(hónapok)

(95%-os CI)

Medián TTP

3,2 7,1 3,0 11,7 6,1

(hónapok)

(2,6-3,5) (6,2-12,0) (2,0-4,4) (9,2-13,5) (5,4-7,2)

(95%-os CI)

Medián túlélés

16,4 24,8 17,9 31,2 22,74

(hónapok)

(12,3 ne) (18,6-33,7) (11,2-23,8) (27,3-40,8) (19,1-30,8)

(95%-os CI)

TTP = time to progression (a progresszióig eltelt idő); „ne”: nem értékelhető vagy még nem érték el.

1.	H0649g vizsgálat: IHC3+ beteg alcsoport
2.	H0648g vizsgálat: IHC3+ beteg alcsoport
3.	M77001 vizsgálat: Teljes analízis csoport („intent-to-treat”), 24 hónapos eredmények

Trasztuzumabbal és anasztrozollal végzett kombinációs kezelés A trasztuzumabot anasztrozollal kombinációban vizsgálták MBC elsővonalbeli kezelésére alkalmazva HER2–t fokozottan expresszáló, hormonreceptor (azaz ösztrogénreceptor [ER] és/vagy progeszteronreceptor [PR]) pozitív, posztmenopauzás betegeknél. A progressziómentes túlélés időtartama kétszeresére nőtt a trasztuzumab-anasztrozol kombinációval kezelt csoportban a csak anasztrozollal kezelt csoporthoz képest (4,8 hónap vs. 2,4 hónap). A többi paramétert tekintve a kombináció alkalmazásakor a következők esetében tapasztaltak javulást: teljes válasz (16,5% vs. 6,7%), klinikai haszonráta (42,7% vs. 27,9%), progresszióig eltelt idő (4,8 hónap vs. 2,4 hónap). A terápiás válasz kialakulásáig eltelt idő és a válasz időtartama tekintetében nem volt különbség a vizsgálati karok között. A medián teljes túlélés 4,6 hónappal nőtt a kombinációs terápiával kezelt csoportban. A különbség nem volt statisztikailag szignifikáns, ugyanakkor a csak anasztrozollal kezelt csoportból a betegek több mint felét trasztuzumab tartalmú kezelésre állították át a betegség progressziója után. Háromhetente történő adagolás metastaticus emlőcarcinomában A monoterápiát és kombinációs terápiát értékelő, nem összehasonlító jellegű vizsgálatok hatásossági eredményeit az 5. táblázat foglalja össze:

táblázat: A monoterápiát és kombinációs terápiát értékelő, nem összehasonlító jellegű vizsgálatok

hatásossági eredményei

Paraméter Monoterápia Kombinációs terápia

1 2

Trasztuzumab Trasztuzumab Trasztuzumab Trasztuzumab

3 4

N=105 N=72 és paklitaxel és docetaxel

N=32 N=110

Válaszarány

24% (15-35) 27% (14-43) 59% (41-76) 73% (63-81)

(95%-os CI)

A válasz

időtartamának

medián értéke 10,1 (2,8-35,6) 7,9 (2,1-18,8) 10,5 (1,8-21) 13,4 (2,1-55,1)

(hónapok)

(tartomány)

Medián TTP

(hónapok) 3,4 (2,8-4,1) 7,7 (4,2-8,3) 12,2 (6,2-ne) 13,6 (11-16)

(95%-os CI)

Medián túlélés

(hónapok) (95%-os ne ne ne 47,3 (32-ne)

CI)

TTP = time to progression (a progresszióig eltelt idő); „ne”: nem értékelhető vagy még nem érték el.

1.	WO16229 vizsgálat: 8 mg/ttkg-os telítő adag, majd 6 mg/ttkg 3 hetente adagolva
2.	MO16982 vizsgálat: 6 mg/ttkg-os telítő adag 3 hétig hetente, majd 6 mg/ttkg 3 hetente adagolva
3.	BO15935 vizsgálat
4.	MO16419 vizsgálat

A progresszió helyei A májban fellépő progresszió gyakorisága szignifikánsan csökkent a trasztuzumab és paklitaxel kombinációval kezelt betegeknél a csak paklitaxellel kezelt betegekhez képest (21,8% vs. 45,7%; p = 0,004). A központi idegrendszeri progresszió gyakoribb volt a trasztuzumabbal és paklitaxellel kezelt betegeknél, mint a csak paklitaxellel kezelt csoportban (12,6% vs. 6,5%; p = 0,377). Korai emlőcarcinoma (adjuváns kezelés) A korai emlőcarcinoma a meghatározás szerint nem-metastaticus, primer, invazív emlőcarcinomát jelent. Adjuváns kezelésként a trasztuzumabot 4 nagy, multicentrikus, randomizált vizsgálatban értékelték:

A BO16348 vizsgálatot arra tervezték, hogy HER2-pozitív, EBC-ben szenvedő betegeknél

a műtétet, hagyományos kemoterápiát és radioterápiát (amennyiben szükséges) követően összehasonlítsák a háromhetente adott trasztuzumabbal végzett egy, illetve kétéves kezelést az obszervációval. Továbbá összehasonlították a kétéves trasztuzumab-kezelést az egyéves trasztuzumab-kezeléssel. A trasztuzumab-kezelésre besorolt betegek 8 mg/ttkg-os kezdő telítő adagot, majd ezt követően háromhetente 6 mg/ttkg-os fenntartó adagot kaptak egy vagy két éven át.

Az összevont elemzés alapjait képező NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok célja

az AC kemoterápiát követő paklitaxellel kombinált trasztuzumab-kezelés klinikai hasznának vizsgálata volt. Az NCCTG N9831 vizsgálatban továbbá az AC→P kemoterápiához szekvenciálisan hozzáadott trasztuzumab hatását is vizsgálták a műtétet követően HER2-pozitív EBC-ben szenvedő betegeknél.

A BCIRG 006 vizsgálat célja a trasztuzumab-kezelés docetaxellel való kombinálásának

tanulmányozása volt vagy AC kemoterápiát követően vagy docetaxellel és karboplatinnal kombinációban adva műtéten átesett, HER2-pozitív EBC-ben szenvedő betegeknél. A korai emlőcarcinoma kritériumai a HERA-vizsgálatban a következőkre korlátozódtak: operábilis, primer, invazív emlő adenocarcinoma, pozitív hónalji nyirokcsomó státusszal vagy negatív hónalji nyirokcsomó státusszal, ha a tumor átmérője legalább 1 cm.

Az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont elemzésében az EBC kritériuma a magas kockázatú, operábilis emlőcarcinoma volt, definíció szerint: HER2-pozitív, pozitív hónalji nyirokcsomó státusszal vagy HER2-pozitív, negatív hónalji nyirokcsomó státusszal, de magas kockázatra utaló jellemzőkkel (tumorméret >1 cm és ösztrogén-receptor negatív vagy tumorméret >2 cm, hormonstátusztól függetlenül). A BCIRG 006 vizsgálatban a HER2-pozitív EBC kritériumai a következők voltak: nyirokcsomó pozitív vagy magas kockázatú, nyirokcsomó-negatív betegek a nyirokcsomók érintettsége nélkül (pN0), valamint a következők közül legalább egy jellemző: 2 cm-nél nagyobb tumor, ösztrogén-receptor és progeszteron-receptor negativitás, szövettani és/vagy nukleáris 2-3-as fokozat vagy 35 évnél fiatalabb életkor. A BO16348 vizsgálat hatásossági eredményeit 12 hónapos*, illetve 8 éves** medián utánkövetés után a 6. táblázat foglalja össze:

táblázat: A BO16348 vizsgálat hatásossági eredményei

Medián utánkövetési idő Medián utánkövetési idő

12 hónap* 8 év**

Trasztuzumab Trasztuzumab

Obszerváció Obszerváció

Paraméter 1 év 1 év

N=1693 N=1697***

N=1693 N=1702***

Betegségmentes túlélés

Eseményt mutató betegek 219 (12,9%) 127 (7,5%) 570 (33,6%) 471 (27,7%)

száma

Eseményt nem mutató 1474 (87,1%) 1566 (92,5%) 1127 (66,4%) 1231 (72,3%)

betegek száma p-érték vs. obszerváció <0,0001 <0,0001 Relatív hazárd vs. obszerváció 0,54 0,76 Recidívamentes túlélés

Eseményt mutató betegek 208 (12,3%) 113 (6,7%) 506 (29,8%) 399 (23,4%)

száma

Eseményt nem mutató 1485 (87,7%) 1580 (93,3%) 1191 (70,2%) 1303 (76,6%)

betegek száma p-érték vs. obszerváció <0,0001 <0,0001 Relatív hazárd vs. 0,51 0,73 obszerváció Távoli betegségmentes túlélés

Eseményt mutató betegek 184 (10,9%) 99 (5,8%) 488 (28,8%) 399 (23,4%)

száma

Eseményt nem mutató 1508 (89,1%) 1594 (94,6%) 1209 (71,2%) 1303 (76,6%)

betegek száma p-érték vs. obszerváció <0,0001 <0,0001 Relatív hazárd vs. obszerváció 0,50 0,76 Teljes túlélés (halál)

Eseményt mutató betegek 40 (2,4%) 31 (1,8%) 350 (20,6%) 278 (16,3%)

száma

Eseményt nem mutató 1653 (97,6%) 1662 (98,2%) 1347 (79,4%) 1424 (83,7%)

betegek száma p-érték vs. obszerváció 0,24 0,0005 Relatív hazárd vs. obszerváció 0,75 0,76 *Az 1 éves betegségmentes túlélés vs. obszerváció elsődleges végpont elérte az előre meghatározott statisztikai küszöbértéket **Végső elemzés (beleszámítva az obszervációs kar betegeinek azt az 52%-át, akik átkerültek a trasztuzumab karra) ***A teljes betegszám tekintetében eltérés figyelhető meg azon kisszámú beteg miatt, akiket a 12 hónapos medián utánkövetés elemzéséhez felhasznált adatbázis lezárási időpontja után randomizáltak

Az időközi hatásossági elemzés hatásossági eredményei elérték a vizsgálati tervben az 1 éves trasztuzumab-kezelés vs. obszerváció összehasonlítása tekintetében előre meghatározott statisztikai küszöbértéket. 12 hónapos medián utánkövetési idő után a betegségmentes túlélés relatív hazárdja 0,54 volt (95%-os CI: 0,44, 0,67), ami a trasztuzumab-karon a 2 éves betegségmentes túlélési arány 7,6 százalékponttal kedvezőbb (85,8% vs 78,2%) értékében megnyilvánuló abszolút előnyként mutatkozik meg. 8 éves medián utánkövetési idő után került sor a végső elemzésre, ami azt mutatta, hogy az 1 éves trasztuzumab-kezelés a csak obszervációs gondozással összevetve 24%-os kockázatcsökkenést eredményez (relatív hazárd = 0,76, 95%-os CI: 0,67, 0,86). Ez az 1 éves trasztuzumab-kezelésben részesülő csoportban a 8 éves betegségmentes túlélési arány 6,4 százalékponttal kedvezőbb értékében megnyilvánuló abszolút előnyként mutatkozik meg. Ebben a végső elemzésben a trasztuzumab-kezelés 2 évre történő meghosszabbítása nem eredményezett további előnyöket az 1 éves kezeléshez képest [a betegségmentes túlélés relatív hazárdja a beválasztás szerinti populációban 2 éves kezelés vs. 1 éves kezelés esetén = 0,99 (95%-os CI: 0,87, 1,13), p-érték = 0,90, illetve a teljes túlélés relatív hazárdja = 0,98 (0,83, 1,15); p-érték = 0,78]. A tünetekkel nem járó szívműködési zavar előfordulási gyakorisága magasabb volt a 2 éves kezelési karon (8,1% vs. 4,6% az 1 éves kezelési karon). A 2 éves kezelési karon több beteg tapasztalt legalább egy, 3-as vagy 4-es súlyossági fokozatú mellékhatást (20,4%), mint az 1 éves kezelési karon (16,3%). Az NSABP B-31 és az NCCTG N9831 vizsgálatban a trasztuzumabot paklitaxellel kombinálva, AC kemoterápiát követően adagolták. A doxorubicint és a ciklofoszfamidot egyidejűleg adagolták, a következők szerint: 2

60 mg/m doxorubicin intravénás lökés formájában, 3 hetente adva, 4 cikluson át.

600 mg/m intravénás ciklofoszfamid 30 percen át, 3 hetente adva, 4 cikluson át.

A paklitaxelt trasztuzumabbal kombinálva az alábbiak szerint adagolták: 2

80 mg/m intravénás paklitaxel folyamatos intravénás infúzióban, hetente adva 12 héten

keresztül. vagy 2

175 mg/m intravénás paklitaxel folyamatos intravénás infúzióban, 3 hetente adva, 4 cikluson

keresztül (mindegyik ciklus 1. napján). Az NSABP B-31 és NCCTG 9831 vizsgálat összevont elemzésének hatásossági eredményeit a betegségmentes túlélés (DFS)* végső elemzésekor a 7. táblázat foglalja össze. A medián utánkövetési idő 1,8 év volt az AC→P karon és 2,0 év az AC→PH kar betegeinél.

táblázat: Az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálat összevont elemzésének hatásossági

eredményei a betegségmentes túlélés (DFS) végső elemzésekor*

Relatív hazárd vs.

AC→P AC→PH

Paraméter AC→P (95%-os CI)

(n=1679) (n=1672)

p-érték

Betegségmentes túlélés 261 (15,5) 133 (8,0) 0,48 (0,39, 0,59) Eseményt mutató betegek száma (%) p<0,0001 Távoli kiújulás 193 (11,5) 96 (5,7) 0,47 (0,37, 0,60) Eseményt mutató betegek száma p<0,0001

Relatív hazárd vs.

AC→P AC→PH

Paraméter AC→P (95%-os CI)

(n=1679) (n=1672)

p-érték

Halál (teljes túlélés [OS] esemény): 92 (5,5) 62 (3,7) 0,67 (0,48, 0,92) Eseményt mutató betegek száma p=0,014** A: doxorubicin; C: ciklofoszfamid; P: paklitaxel; H: trasztuzumab

Az AC→P karon 1,8 év időtartamú, míg az AC→PH kar betegeinél 2,0 év időtartamú medián

utánkövetési idő elteltével ** A teljes túlélésre vonatkozó p-érték nem érte el az előre meghatározott statisztikai küszöbértéket az AC→PH vs. AC→P összehasonlítása tekintetében Az elsődleges végpont, a betegségmentes túlélés (disease-free survival, DFS) vonatkozásában a betegség kiújulásának kockázata 52%-kal csökkent a paklitaxel kemoterápia trasztuzumabbal történő kiegészítésének hatására. A relatív hazárd a 3 éves betegségmentes túlélési arány 11,8 százalékponttal kedvezőbb értékében (87,2% vs. 75,4%) megnyilvánuló abszolút előnyként mutatkozik meg az AC→PH (trasztuzumab) kar javára. A biztonságossági eredmények 3,5-3,8 éves medián időtartamú utánkövetés utáni frissítésekor a DFS elemzése megerősítette az előny azon mértékét, amit a DFS végső elemzése mutatott. A kontroll kar trasztuzumab-kezelésre történő keresztezése ellenére a paklitaxel kemoterápia trasztuzumabbal történt kiegészítése a betegség kiújulási kockázatának 52%-os csökkenését eredményezte. Továbbá, a paklitaxel kemoterápia trasztuzumabbal történt kiegészítése a halálozás kockázatának 37%-os csökkenését eredményezte. Az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont elemzéséből származó teljes túlélés előzetesen eltervezett, végső elemzését 707 bekövetkezett haláleset után végezték el (medián utánkövetés 8,3 év az AC→PH csoportban). Az AC→PH-kezelés a teljes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte az AC→P kezeléssel összehasonlítva (stratifikált relatív hazárd = 0,64; 95%-os CI [0,55, 0,74]; lograng p-érték < 0,0001). 8 évnél a túlélési arányt 86,9%-ra becsülték az AC→PH karon és 79,4%-ra az AC→P karon, ami 7,4%-os abszolút előnyt jelent (95%-os CI: 4,9%, 10,0%). Az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont elemzéséből származó végleges teljes túlélési eredményeket a 8. táblázat összegzi alább.

táblázat: A teljes túlélés végső elemzése az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont

elemzéséből

Relatív hazárd

AC→P AC→PH p-érték vs.

Paraméter vs. AC→P

(N = 2032) (N = 2031) AC→P

(95%-os CI)

Halál (OS esemény): Eseményt mutató betegek 418 (20,6%) 289 (14,2%) <0,0001 0,64 száma (%) (0,55, 0,74) A: doxorubicin; C: ciklofoszfamid; P: paklitaxel; H: trasztuzumab A DFS elemzését szintén elvégezték az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont elemzéséből származó teljes túlélés végső elemzésekor. A frissített DFS elemzési eredmények (stratifikált relatív hazárd = 0,61; 95%-os CI [0,54, 0,69]) az elsődlegesen elvégzett, végső DFS elemzéshez képest hasonló DFS előnyt mutattak, annak ellenére, hogy az AC→P karról a betegek 24,8%-a átkerült trasztuzumab-kezelésre. 8 évnél a betegségmentes túlélési arányt 77,2%-ra (95%-os CI: 75,4, 79,1) becsülték az AC→PH karon, ami 11,8%-os abszolút előnyt jelent AC→P karhoz képest. A BCIRG 006 vizsgálatban a trasztuzumabot AC kemoterápiát követően docetaxellel kombinálva (AC→DH) vagy docetaxellel és karboplatinnal kombinálva (DCarbH) adták.

A docetaxelt az alábbiak szerint alkalmazták: 2

100 mg/m intravénás docetaxel egy órás intravénás infúzióban, 3 hetente adva 4 cikluson

keresztül (az első docetaxel ciklusban a 2. napon, minden további ciklusban az első napon) vagy 2

75 mg/m intravénás docetaxel egy órás intravénás infúzióban 3 hetente adva 6 cikluson

keresztül (az első ciklusban a 2. napon, minden további ciklusban az első napon), ezt követően:

karboplatin – 6 mg/ml/perc AUC célértékkel, 30-60 percen át adagolt intravénás

infúzióban, 3 hetente ismételve, összesen 6 cikluson keresztül. A trasztuzumabot hetente adták a kemoterápiával együtt, ezt követően pedig 3 hetente, összesen 52 héten keresztül. A BCIRG 006 vizsgálat hatásossági eredményeit a 9. és 10. táblázat foglalja össze. A medián utánkövetési idő 2,9 év volt az AC→D karon és 3,0 év az AC→DH, valamint a DCarbH karon.

táblázat: A BCIRG 006 vizsgálat hatásossági elemzéseinek áttekintése – AC→D versus AC→DH

Relatív hazárd vs.

AC→D AC→DH

Paraméter AC→D (95%-os CI)

(n=1073) (n=1074)

p-érték

Betegségmentes túlélés 195 134 0,61 (0,49, 0,77) Eseményt mutató betegek száma p<0,0001 Távoli kiújulás 144 95 0,59 (0,46, 0,77) Eseményt mutató betegek száma p<0,0001 Halál (OS esemény) 80 49 0,58 (0,40, 0,83) Eseményt mutató betegek száma p=0,0024 AC→D = doxorubicin plusz ciklofoszfamid, majd docetaxel; AC→DH = doxorubicin plusz ciklofoszfamid, majd docetaxel plusz trasztuzumab; CI = konfidencia intervallum

táblázat: A BCIRG 006 vizsgálat hatásossági elemzéseinek áttekintése – AC→D versus DCarbH

AC→D DCarbH Relatív hazárd vs.

Paraméter

(n=1073) (n=1074) AC→D (95%-os CI)

Betegségmentes túlélés 195 145 0,67 (0,54, 0,83) Eseményt mutató betegek száma p=0,0003 Távoli kiújulás 144 103 0,65 (0,50, 0,84) Eseményt mutató betegek száma p=0,0008 Halál (OS esemény) 0,66 (0,47, 0,93) Eseményt mutató betegek száma 80 56 p=0,0182 AC→D = doxorubicin plusz ciklofoszfamid, majd docetaxel; DCarbH = docetaxel, karboplatin és trasztuzumab; CI = konfidencia intervallum A BCIRG 006 vizsgálatban az elsődleges végpontra, a betegségmentes túlélésre vonatkozó relatív hazárd a 3 éves betegségmentes túlélési arány 5,8 százalékponttal kedvezőbb értékében (86,7% vs.80,9%) megnyilvánuló abszolút előnyként mutatkozik meg az AC→DH (trasztuzumab) kar javára és 4,6 százalékponttal kedvezőbb értékében (85,5% vs. 80,9%) a DCarbH (trasztuzumab) kar javára, az AC→D karral összehasonlítva. A BCIRG 006 vizsgálatban a DCarbH (TCH) karon 213/1075 beteg, az AC→DH (AC→TH) karon 221/1074 beteg, illetve az AC→D (AC→T) karon 217/1073 beteg Karnofsky-féle teljesítmény státusza volt ≤90 (80 vagy 90). A betegek ezen alcsoportjánál nem figyeltek meg előnyt a betegségmentes túlélés vonatkozásában (a DCarbH (TCH) kar versus AC→D (AC→T) kar esetében a

relatív hazárd = 1,16, 95%-os CI [0,73, 1,83]; az AC→DH (AC→TH) kar versus AC→D kar esetében a relatív hazárd = 0,97, 95%-os CI [0,60, 1,55]). Ezenkívül az NSABP B-31/NCCTG N9831* klinikai vizsgálatok összevont elemzéséből és a BCIRG006 klinikai vizsgálatból származó adatokon post hoc feltáró elemzést is végeztek, melyben összevonták a DFS eseményeket és a tünetekkel járó cardialis eseményeket. Az eredményeket a

táblázat foglalja össze:

táblázat: Az NSABP B-31/NCCTG N9831* vizsgálatok összevont elemzéséből és a

BCIRG006 klinikai vizsgálatból származó adatok post hoc feltáró elemzésének eredményei, melyben összevonták a DFS eseményeket és a tünetekkel járó cardialis eseményeket

AC→PH

AC→DH DCarbH

(vs. AC→P)

(vs. AC→D) (vs. AC→D)

(NSABP B-31 és

(BCIRG 006) (BCIRG 006)

NCCTG N9831)*

Elsődleges hatásossági elemzés Betegségmentes túlélés relatív 0,48 0,61 0,67 hazárd (95%-os CI) (0,39, 0,59) (0,49, 0,77) (0,54, 0,83) p-érték p<0,0001 p<0,0001 p=0,0003 Hosszú távú utánkövetés hatásossági elemzése** Betegségmentes túlélés relatív 0,61 0,72 0,77 hazárd (95%-os CI) (0,54, 0,69) (0,61, 0,85) (0,65, 0,90) p-érték p<0,0001 p<0,0001 p=0,0011 A betegségmentes túlélés és a tünetekkel járó cardialis események post-hoc feltáró elemzése Hosszú távú utánkövetés** 0,67 0,77 0,77 relatív hazárd (0,60, 0,75) (0,66, 0,90) (0,66, 0,90) (95%-os CI) A: doxorubicin; C: ciklofoszfamid; P: paklitaxel; D: docetaxel; Carb: karboplatin; H: trasztuzumab CI = konfidencia intervallum

A betegségmentes túlélés (DFS) végső elemzésekor. A medián utánkövetés ideje 1,8 év volt az AC→P

karon és 2,0 év az AC→PH karon ** A klinikai vizsgálatok összevont elemzéséhez a hosszú távú utánkövetés medián időtartama 8,3 év volt (tartomány: 0,1-12,1) az AC→PH karon és 7,9 év (tartomány: 0,0-12,2) az AC→P karon; a BCIRG 006 vizsgálatnál a hosszú távú utánkövetés medián időtartama 10,3 év volt mind az AC→D karon (tartomány: 0,0-12,6), mind a DCarbH karon (tartomány: 0,0-13,1), és 10,4 év volt az AC→DH karon (tartomány: 0,0-12,7) Korai emlőcarcinoma (neoadjuváns-adjuváns kezelés) Eddig nem állnak rendelkezésre olyan eredmények, melyek az adjuváns trasztuzumab-kezelés kemoterápiával történő együttadásának hatásosságát hasonlítják össze a neoadjuváns/adjuváns kezelés során kapott eredményekkel. A neoadjuváns-adjuváns kezelést alkalmazó multicentrikus, randomizált MO16432 vizsgálatot a trasztuzumab és egy antraciklint, illetve egy taxánt is tartalmazó neoadjuváns kemoterápia egyidejű alkalmazása, majd ezt követően adott adjuváns trasztuzumab klinikai hatásosságának vizsgálatára tervezték, melynek során a trasztuzumab-kezelés teljes időtartama összesen 1 év volt. A vizsgálatba újonnan diagnosztizált, lokálisan előrehaladott (III. stádiumú) vagy gyulladásos EBC-ben szenvedő betegeket választottak be. Azokat a betegeket, akiknek tumora HER2-pozitív volt, neoadjuváns kemoterápiára és egyidejű neoadjuváns-adjuváns trasztuzumab-kezelésre vagy önmagában adott neoadjuváns kemoterápiára randomizálták. Az MO16432 vizsgálatban a trasztuzumabot (8 mg/ttkg telítő adag, majd 6 mg/ttkg fenntartó adagok 3 hetente) 10 ciklus neoadjuváns kemoterápiával egyidegjűleg adták

az alábbiak szerint: 2 2

60 mg/m doxorubicin és 150 mg/m paklitaxel 3 hetente adva 3 cikluson keresztül, ezt

követően 2

175 mg/m paklitaxel 3 hetente adva 4 cikluson keresztül,

ezt követően

CMF az 1. és a 8. napon, 4 hetente adva 3 cikluson keresztül,

majd a műtét után

további adjuváns trasztuzumab ciklusok (az 1 éves kezelés befejeződéséig).

A MO16432 vizsgálat hatásossági eredményeit a 12. táblázat foglalja össze. A trasztuzumab-karon az utánkövetés medián időtartama 3,8 év volt.

táblázat: A MO16432 vizsgálat hatásossági eredményei

Kemoterápia +

Csak kemoterápia

Paraméter trasztuzumab

(n=116)

(n=115)

Eseménymentes túlélés Relatív hazárd (95%-os CI) Eseményt mutató betegek száma 46 59 0,65 (0,44, 0,96) p=0,0275 Teljes patológiai válasz* 40% 20,7% p=0,0014 összesen (95%-os CI) (31,0, 49,6) (13,7, 29,2) Teljes túlélés Relatív hazárd (95%-os CI) Eseményt mutató betegek száma 0,59 (0,35, 1,02) 22 33 p=0,0555 *definíció szerint az invazív carcinoma hiánya mind az emlőben, mind a hónalji nyirokcsomókban A hároméves eseménymentes túlélés vonatkozásában 13 százalékpontos abszolút előnyt becsültek a trasztuzumab-kar javára (65% vs. 52%). Metastaticus gyomorcarcinoma A trasztuzumabot kemoterápiával kombinálva, az önmagában adott kemoterápiához képest értékelték a ToGA (BO18255) vizsgálatban, amely egy randomizált, nyílt elrendezésű, fázis III vizsgálat volt. A kemoterápiát az alábbiak szerint alkalmazták: 2

1000 mg/m kapecitabin szájon át, naponta kétszer, 14 napon keresztül, 3 hetente, 6 cikluson

át (mindegyik ciklus 1. napjának estéjétől a ciklus 15. napjának reggeléig) vagy 2

800 mg/m /nap intravénás 5-fluorouracil folyamatos intravénás infúzióban, 5 napon keresztül,

3 hetente, 6 cikluson át (mindegyik ciklus 1-5. napján). A fentiek valamelyikét kombinálták a következővel: 2

ciszplatin - 80 mg/m 3 hetente, 6 cikluson át, mindegyik ciklus 1. napján.

A BO18255 vizsgálat hatásossági eredményeit a 13. táblázat foglalja össze:

táblázat: A BO18225 vizsgálat hatásossági eredményei

FP FP +H Relatív hazárd

Paraméter p-érték

N=290 N=294 (95%-os CI)

Teljes túlélés, medián hónapok 11,1 13,8 0,74 (0,60-0,91) 0,0046 Progressziómentes túlélés, 5,5 6,7 0,71 (0,59-0,85) 0,0002 medián hónapok Betegség progressziójáig eltelt idő, 5,6 7,1 0,70 (0,58-0,85) 0,0003 medián hónapok a Teljes válaszarány, % 34,5% 47,3% 1,70 (1,22, 2,38) 0,0017 Válasz időtartama, medián 4,8 6,9 0,54 (0,40-0,73) <0,0001 hónapok FP + H: fluoropirimidin/ciszplatin + trasztuzumab FP: fluoropirimidin/ciszplatin a Esélyhányados A vizsgálatba a gyomor vagy a gastro-oesophagealis junkció HER2-pozitív, inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy kiújult és/vagy metastaticus adenocarcinomájában szenvedő, korábban nem kezelt, kuratív kezelésre nem alkalmas betegeket választották be. Az elsődleges végpont a teljes túlélés volt, amely a randomizáció napjától a bármely okból bekövetkező halálig eltelt idő volt. Az elemzés időpontjáig összesen 349 randomizált beteg halt meg: 182 beteg (62,8%) a kontroll-karon és 167 beteg (56,8%) a kezelési karon. A legtöbb haláleset a daganatos alapbetegséggel összefüggő okból következett be. A post hoc alcsoport elemzések azt jelzik, hogy a kezelés kedvező hatásai a HER2 fehérjét nagyobb mennyiségben expresszáló tumorokra korlátozódtak (IHC2+/FISH+ vagy IHC3+). A HER2 fehérjét nagy mennyiségben expresszáló csoportban az FP, illetve az FP+H-karon a medián teljes túlélés 11,8 hónap vs. 16 hónap, a relatív hazárd 0,65 (95%-os CI: 0,51-0,83), a medián progressziómentes túlélés 5,5 vs. 7,6 hónap, relatív hazárd: 0,64 (95% CI 0,51-0,79) volt. A teljes túlélésre vonatkozó relatív hazárd 0,75 (95%-os CI: 0,51-1,11) volt az IHC2+/FISH+ csoportban, illetve 0,58 (95%-os CI: 0,41-0,81) az IHC3+/FISH+ csoportban. A ToGA (BO18255) vizsgálat egy feltáró jellegű alcsoport elemzése szerint nem mutatkozott a teljes túlélésre gyakorolt nyilvánvaló kedvező hatás, amikor trasztuzumabbal egészítették ki a kezelést olyan betegeknél, akiknek kiindulási ECOG teljesítmény státusza 2 volt [relatív hazárd: 0,96 (95%-os CI: 0,51-1,79)], vagy nem mérhető elváltozással rendelkeztek [relatív hazárd: 1,78 (95%-os CI: 0,87-3,66)], vagy lokálisan előrehaladott betegségben szenvedtek [relatív hazárd: 1,20 (95%-os CI: 0,29-4,97)]. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a trasztuzumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emlő- és gyomorcarcinomában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A trasztuzumab farmakokinetikáját egy populációs farmakokinetikai modell elemzés során értékelték 1582 vizsgálati alany, köztük HER2-pozitív MBC-ben, EBC-ben és előrehaladott gyomorcarcinomában (AGC) vagy más típusú tumorban szenvedő betegek, illetve egészséges önkéntesek összesített adatai alapján, akiket 18, fázis I, II és III. vizsgálatban intravénás infúzióban adott trasztuzumabbal kezeltek. A centrális kompartmentből párhuzamos lineáris és nem-lineáris eliminációt alapul véve egy két-kompartmentes modellel írták le a trasztuzumab koncentráció-idő profilját. A nem-lineáris elimináció következtében a teljes clearance a csökkenő koncentrációval nőtt. Ezért a trasztuzumab felezési idejére vonatkozóan állandó értéket meghatározni nem lehet. A t1/2 egy adagolási intervallumon belül a csökkenő koncentrációval csökken (lásd 16. táblázat). Az MBC-ben és EBC-ben szenvedő betegeknél a farmakokinetikai paraméterek (pl. clearance [CL], a centrális kompartment térfogata [Vc]) és a populációs becsült dinamikus egyensúlyi expozíciók (Cmin, Cmax és

AUC) hasonlóak voltak. A lineáris clearance 0,136 l/nap volt MBC, 0,112 l/nap EBC és 0,176 l/nap AGC esetén. A nem-lineáris eliminációs paraméterek értékei, a maximális eliminációs sebesség (Vmax) 8,81 mg/nap és a Michaelis-Menten állandó (Km) 8,92 µg/ml volt MBC-ben, EBC-ben és AGC-ben szenvedő betegek esetén. A centrális kompartment térfogata MBC-ben és EBC-ben szenvedő betegeknél 2,62 liter, AGC-ben szenvedő betegeknél pedig 3,63 liter volt. A végső populációs farmakokinetikai (PK) modellben a primér tumor típusán kívül a testtömeget, a szérum aszpartát-aminotranszferázt és az albumint azonosították, mint a trasztuzumab-expozíciót statisztikailag szignifikáns mértékben befolyásoló kovariánsokat. Azonban ezen kovariánsok trasztuzumab-expozícióra gyakorolt hatásának mértéke arra utal, hogy ezek a kovariánsok valószínűleg nincsenek klinikailag jelentős hatással a trasztuzumab koncentrációjára. A populációs becsült PK expozíció értékeket (medián 5.-95. percentilis között) és a PK paraméter értékeket a klinikailag releváns koncentrációknál (Cmax és Cmin) az MBC-ben, EBC-ben és AGC-ben szenvedő, a jóváhagyott hetenkénti, illetve 3 hetenkénti séma szerint kezelt betegek esetén az alábbi

táblázat (1. ciklus), 15. táblázat (dinamikus egyensúlyi állapot) és a 16. táblázat (PK paraméterek)

mutatja.

táblázat: Populációs becsült PK expozíció értékek az 1. ciklusban (medián 5.-95. percentilis

között) az MBC-ben, EBC-ben és AGC-ben szenvedő, intravénás trasztuzumab adagolási sémák szerint kezelt betegeknél

Adagolási Primer tumor Cmin Cmax AUC0-21nap

N

séma típusa (µg/ml) (µg/ml) (µg.nap/ml)

28,7 MBC 805 182 (134-280) 1376 (728-1998) (2,9-46,3) 8 mg/kg + 30,9 6 mg/kg EBC 390 176 (127-227) 1390 (1039-1895) (18,7-45,5) 3 hetente 23,1 AGC 274 132 (84,2-225) 1109 (588-1938) (6,1-50,3) 37,4 4 mg/kg + MBC 805 76,5 (49,4-114) 1073 (597-1584) (8,7-58,9) 2 mg/kg 38,9 hetente EBC 390 76,0 (54,7-104) 1074 (783-1502) (25,3-58,8)

táblázat: Populációs becsült PK expozíció értékek a dinamikus egyensúlyi állapotban (medián

5.-95. percentilis között) az MBC-ben, EBC-ben és AGC-ben szenvedő, intravénás trasztuzumab adagolási sémák szerint kezelt betegeknél

Dinamikus

egyensúlyi

Adagolási Primer tumor Cmin,ss* Cmax,ss** AUCss, 0-21 nap állapot

N

séma típusa (µg/ml) (µg/ml) (µg.nap/ml) eléréséig

eltelt idő***

(hét)

44,2 179 1736 MBC 805 12 (1,8-85,4) (123-266) (618-2756) 8 mg/kg + 53,8 184 1927 6 mg/kg EBC 390 15 (28,7-85,8) (134-247) (1332-2771) 3 hetente 32,9 131 1338 AGC 274 9 (6,1-88,9) (72,5-251) (557-2875) 63,1 107 1710 4 mg/kg + MBC 805 12 (11,7-107) (54,2-164) (581-2715) 2 mg/kg 72,6 115 1893 hetente EBC 390 14 (46-109) (82,6-160) (1309-2734) *Cmin,ss – Cmin dinamikus egyensúlyi állapotban **Cmax,ss = Cmax dinamikus egyensúlyi állapotban *** dinamikus egyensúlyi állapot 90%-áig eltelt idő

táblázat: Populációs becsült PK paraméter értékek a dinamikus egyensúlyi állapotban az MBC-ben,

EBC-ben és AGC-ben szenvedő, intravénás trasztuzumab adagolási sémák szerint kezelt betegeknél

Teljes CL

t1/2 tartomány Cmax,ss-től

Primer

Adagolási séma N tartomány Cmin,ss-ig

tumor típusa

Cmax,ss-től Cmin,ss-ig (nap)

(l/nap)

MBC 805 0,183-0,302 15,1-23,3 8 mg/kg + EBC 390 0,158-0,253 17,5-26,6 6 mg/kg 3 hetente AGC 274 0,189-0,337 12,6-20,6 4 mg/kg + MBC 805 0,213-0,259 17,2-20,4 2 mg/kg hetente EBC 390 0,184-0,221 19,7-23,2 A trasztuzumab kimosódása A trasztuzumab kimosódási idejét hetenkénti vagy 3 hetenkénti intravénás adagolást követően a populációs PK modell alkalmazásával értékelték. Ezen szimulációk eredményei azt mutatták, hogy 7 hónapon belül a betegek legalább 95%-a el fog érni olyan koncentrációt, ami 1 μg/ml alatt van (körülbelül 3%-a a populációs becsült Cmin,ss-értéknek vagy körülbelül 97%-os kimosódási). Cirkuláló „shed” HER2-receptor extracelluláris domén A kovariánsok feltáró elemzése a betegek csupán egy alcsoportjának információi alapján azt mutatta, hogy azoknál a betegeknél, akiknél magasabb volt a cirkuláló „shed” HER2-receptor extracelluláris domén szintje, gyorsabb volt a nem-lineáris clearance-e (alacsonyabb Km) (P<0,001) Összefüggés volt a shed antigén és az SGOT/AST-szintek között. A shed antigén clearance-re gyakorolt hatása részben magyarázható az SGOT/AST-szintekkel. Az MGC-s betegeknél megfigyelt shed HER2-receptor extracelluláris domén kiindulási értékei hasonlóak voltak az MBC-s és EBC-s betegek értékeihez, és nem figyeltek meg a trasztuzumab clearance-re gyakorolt nyilvánvaló hatást.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nem észleltek akut vagy ismételt adagolás okozta toxicitást legfeljebb 6 hónapig tartó vizsgálatokban, vagy reproduktív toxicitást a teratológiai, nőstény fertilitási vagy késői gesztációs toxicitási/placentaris transzfer vizsgálatokban. A trasztuzumab nem genotoxikus. Az egyik fő formulálási segédanyaggal, a trehalózzal végzett vizsgálatban nem észleltek semmiféle toxicitást. Nem végeztek hosszú távú állatkísérleteket a trasztuzumab karcinogén hatásának megállapítására, vagy a hím fertilitásra gyakorolt hatásának meghatározására.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Hisztidin-hidroklorid-monohidrát Hisztidin α,α-trehalóz-dihidrát poliszorbát 20 (E432)

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető vagy hígítható. Glükóz oldattal nem hígítható, mert a fehérje kicsapódását idézi elő.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üvegek 4 év. Elkészítés és hígítás után Az oldat aszeptikus körülmények között steril, injekcióhoz való vízzel történő elkészítése után, az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása 2°C és 8°C közötti hőmérsékleten tárolva 7 napig át igazolt. Az aszeptikus körülmények között a 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatot tartalmazó polivinil-klorid, polietilén vagy polipropilén zsákban hígított Ontruzant kémiai és fizikai stabilitása 2°C és 8°C közötti hőmérsékleten tárolva legfeljebb 30 napig, és 30ºC alatti hőmérsékleten tárolva 24 óráig igazolt. Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatot és az Ontruzant infúziós oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználás előtti tárolás idejéért és az alkalmazott tárolási körülményekért a felhasználó felelős, és 2°C és 8°C közötti hőmérsékleten tárolva ez általában nem lehet hosszabb mint 24 óra, kivéve, ha az elkészítést és a hígítást ellenőrzött, validált, aszeptikus körülmények között végezték.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Az elkészített oldat nem fagyasztható. Az elkészített és hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 és 6.6 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Ontruzant 150 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 150 mg trasztuzumabot tartalmazó 15 ml-es, átlátszó, I. típusú üvegből készült injekciós üveg fluor-gyanta filmmel bevont butil gumidugóval. Egy injekciós üveget tartalmaz dobozonként. Ontruzant 420 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 420 mg trasztuzumabot tartalmazó 40 ml-es, átlátszó, I. típusú üvegből készült injekciós üveg fluor-gyanta filmmel bevont butil gumidugóval. Egy injekciós üveget tartalmaz dobozonként.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az Ontruzant steril, tartósítószereket nem tartalmazó, pirogénmentes, egyszeri alkalmazásra szánt injekciós üvegben kerül forgalomba. Megfelelő aszeptikus körülményeket kell biztosítani az elkészítési és a hígítási folyamatokhoz. Gondoskodni kell az elkészített oldat sterilitásának biztosításáról. Mivel a készítmény nem tartalmaz semmiféle antimikróbás tartósítószert vagy bakteriosztatikus anyagot, az aszeptikus körülményeket be kell tartani.

Aszeptikus körülmények közötti elkészítés, kezelés és tárolás Az aszeptikus körülményeket biztosítani kell az infúzió elkészítésekor. Az elkészítés során ügyelni kell az alábbiakra:

képzett személyzet által, aszeptikus körülmények között kell végezni, a helyes gyakorlat

szabályainak megfelelően, különös tekintettel a parenterális készítmények aszeptikus körülmények között történő elkészítésére vonatkozó szabályokra.

az elkészítést lamináris áramlású vagy biológiai biztonsági fülkében kell végezni, az intravénás

készítmények biztonságos kezelésére vonatkozó szokásos óvintézkedések betartása mellett.

az elkészített intravénás infúzióhoz való oldatot ezután megfelelő módon kell tárolni, biztosítva az

aszeptikus körülmények fenntartását. A Ontruzant-tal a feloldás során óvatosan kell bánni. A feloldás során túlzott habzás előidézése vagy az elkészített oldat rázása problémákat okozhat az Ontruzant megfelelő mennyiségének injekciós üvegből történő felszívásakor. Az elkészített oldat nem fagyasztható! Ontruzant 150 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz A 150 mg-os Ontruzant-ot tartalmazó injekciós üveg tartalmát injekciós üvegenként 7,2 ml steril injekcióhoz való vízzel (nincs mellékelve) kell feloldani. Más oldószer nem használható a koncentrátum elkészítéséhez. Így 7,4 ml, körülbelül 21 mg/ml trasztuzumabot tartalmazó egyszeri alkalmazásra való oldat keletkezik, melynek pH értéke körülbelül 6,0. 4%-nyi térfogat rámérés biztosítja, hogy a jelzett 150 mg-os adag minden injekciós üvegből felszívható legyen. Ontruzant 420 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz A 420 mg-os Ontruzant-ot tartalmazó injekciós üveg tartalmát injekciós üvegenként 20 ml steril injekcióhoz való vízzel (nincs mellékelve) kell feloldani. Más oldószer nem használható a koncentrátum elkészítéséhez. Így 21 ml, körülbelül 21 mg/ml trasztuzumabot tartalmazó egyszeri alkalmazásra való oldat keletkezik, melynek pH értéke körülbelül 6,0. 5%-nyi térfogat rámérés biztosítja, hogy a jelzett 420 mg-os adag minden injekciós üvegből felszívható legyen. Ontruzant injekciós üveg Steril injekcióhoz való víz Végleges koncentráció térfogata 150 mg injekciós üveg + 7,2 ml = 21 mg/ml 420 mg injekciós üveg + 20 ml = 21 mg/ml Aszeptikus körülmények között történő feloldási utasítás:

Steril fecskendővel a megfelelő mennyiségű (a fenti megjegyzés szerint) steril, injekcióhoz való

vizet kell lassan a liofilizált Ontruzant-ot tartalmazó injekciós üvegbe juttatni, úgy, hogy a vízsugár a liofilizált porpogácsára irányuljon.

Az injekciós üveget enyhén forgatni kell az oldódás elősegítésére. NEM SZABAD RÁZNI!

Feloldáskor a készítmény enyhe habzása nem szokatlan. Az injekciós üveget körülbelül 5 percig állni kell hagyni. A feloldott Ontruzant színtelen vagy halványsárga átlátszó oldat, amelynek látható részecskéktől lényegében mentesnek kell lennie.

Az elkészített oldat aszeptikus körülmények között történő hígítási utasításai A szükséges oldat térfogatának meghatározása:

a trasztuzumab 4 mg/ttkg-os telítő dózisának vagy a további, heti 2 mg/ttkg-os dózisának

beadásához: testtömeg (kg) × dózis (4 mg/kg telítő dózis vagy 2 mg/kg fenntartó dózis esetén)

Térfogat (ml) =

21 (mg/ml, a koncentrátum koncentrációja)

A 8 mg/ttkg trasztuzumab telítő dózis vagy a további, 3 hetente adott 6 mg/ttkg trasztuzumab dózis

beadásához: testtömeg (kg) × dózis (8 mg/kg telítő dózis vagy 6 mg/kg fenntartó dózis esetén)

Térfogat (ml) =

21 (mg/ml, a koncentrátum koncentrációja) A megfelelő mennyiségű oldatot egy steril tű és fecskendő alkalmazásával fel kell szívni az injekciós üvegből, és 250 ml 0,9%-os nátrium-klorid oldatot tartalmazó infúziós zsákba kell adagolni. Glükóz tartalmú oldat nem használható (lásd 6.2 pont). A zsákot óvatosan át kell fordítani, hogy az oldat elkeveredjen, de a habzást elkerüljük. A parenterális gyógyszereket beadás előtt meg kell nézni, hogy vannak-e benne látható részecskék, vagy elszíneződött-e. Nem tapasztaltak inkompatibilitást az Ontruzant és a polivinil-klorid, polietilén vagy polipropilén zsákok között Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/17/1241/001 EU/1/17/1241/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. november 15. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. július 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu)

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.