Onureg 200 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Onureg 200 mg filmtabletta Onureg 300 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Onureg 200 mg filmtabletta 200 mg azacitidint tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 3,61 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként (laktóz-monohidrát formájában). Onureg 300 mg filmtabletta 300 mg azacitidint tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 5,42 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként (laktóz-monohidrát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta). Onureg 200 mg filmtabletta Rózsaszín, ovális alakú, egyik oldalán „200”, másik oldalán „ONU” mélynyomású jelzéssel ellátott 17,0 mm × 7,6 mm-es filmtabletta. Onureg 300 mg filmtabletta Barna, ovális alakú, egyik oldalán „300”, másik oldalán „ONU” mélynyomású jelzéssel ellátott 19,0 mm × 9,0 mm-es filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Onureg fenntartó terápiaként javallott azoknál az akut myeloid leukaemiában (AML) szenvedő felnőtt betegeknél, akik konszolidációs kezeléssel vagy anélkül alkalmazott indukciós terápiát követően komplett remissziót (complete remission, CR), vagy a vérkép részleges javulásával járó komplett remissziót (complete remission with incomplete blood count recovery, CRi) értek el, és akiknél nem végezhető haemopoeticus-őssejt-transzplantáció (hematopoietic stem cell transplantation, HSCT), ideértve azokat is, akik úgy döntenek, hogy nem folytatják a kezelést haemopoeticus-őssejttranszplantációval.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Onureg-kezelést kemoterápiás gyógyszerek alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett kell megkezdeni és monitorozni.

Az első 2 kezelési ciklus során az Onureg dózisának bevétele előtt 30 perccel a betegeket antiemetikummal kell kezelni. Az antiemetikum-profilaxis elhagyható 2 ciklus után, ha a betegnek nem volt hányingere vagy nem hányt (lásd 4.4 pont). Adagolás A javasolt adag 300 mg azacitidin szájon át alkalmazva, naponta egyszer. Minden ismétlődő ciklus egy 14 napos kezelési szakaszból és az azt követő 14 napos, kezelés nélküli időszakból áll (28 napos kezelési ciklus). Az Onureg-kezelést addig kell folytatni, amíg a perifériás vérben vagy a csontvelőben legfeljebb 15% blastsejt figyelhető meg, vagy amíg a toxicitás elfogadhatatlanná nem válik (a betegség relapszusára vonatkozóan lásd a tervezett dózisok módosításához kapcsolódó útmutatót). Az Onureg nem alkalmazható felváltva injekcióban adható azacitidinnel az expozíció, a dózis és a kezelési terv eltérései miatt. Javasoljuk az egészségügyi szakembereknek, hogy ellenőrizzék a gyógyszer nevét, dózisát és alkalmazási módját. Laboratóriumi vizsgálatok A terápia megkezdése előtt teljes vérképet kell készíteni. A teljes vérkép ellenőrzése szintén javasolt az első 2 ciklusban (56 nap) kéthetente, a dózismódosítást követő következő 2 ciklusban kéthetente, majd azt követően havonta, a következő kezelési ciklusok megkezdése előtt (lásd 4.4 pont). A tervezett adagolás módosítása az AML betegség relapszusa esetén A betegség relapszusa esetén – amikor 5–15% a blastsejtek aránya a perifériás vérben vagy a csontvelőben – klinikai kivizsgálással együtt fontolóra kell venni az ismételt 28 napos ciklusokban az adagolás napjainak kiterjesztését 14 napról 21 napra. Az adagolás nem lehet hosszabb 21 napnál egyetlen 28 napos időszakban sem. Az Onureg-kezelést le kell állítani, ha a perifériás vérben vagy a csontvelőben több mint 15% blastsejt figyelhető meg, illetve ha a kezelőorvos úgy dönt. Dózismódosítás mellékhatások esetén Klinikai és laboratóriumi leletek alapján, hematológiai és nem hematológiai mellékhatások esetén az alábbi dózismódosítási irányelvek javasoltak (lásd 1. táblázat).

1. táblázat: Dózismódosítás hematológiai és nem hematológiai mellékhatások esetén

Kritériumok* Javasolt intézkedés

4. fokozatú neutropenia Első előfordulás

vagy • Szakítsa meg az Onureg-kezelést. Miután a neutrophilszám

1. fokozatú neutropenia visszatért a 2. vagy alacsonyabb fokozatúra, kezdje újra a

lázzal kezelési ciklust ugyanazzal a dózissal.

• Klinikailag indokolt esetben alkalmazzon szupportív kezelést,

például granulocytakolónia-stimuláló faktort (GCSF) (lásd 4.4 pont). Előfordulás 2 egymást követő ciklusban

• Szakítsa meg az Onureg-kezelést. Miután a neutrophilszám

visszatért a 2. vagy alacsonyabb fokozatúra, kezdje újra a kezelési ciklust 200 mg-os, csökkentett dózissal.

• Ha a beteg a dóziscsökkentés után továbbra is tapasztalja a

toxicitást, csökkentse a kezelés időtartamát 7 nappal.

• Ha a toxicitás továbbra is fennáll, vagy újra előfordul a dózis

és a kezelési időtartam csökkentését követően, hagyja abba az Onureg alkalmazását.

• Klinikailag indokolt esetben alkalmazzon szupportív kezelést,

például GCSF-et (lásd 4.4 pont).

Kritériumok* Javasolt intézkedés

1. fokozatú Első előfordulás

thrombocytopenia vagy • Szakítsa meg az Onureg-kezelést. Miután a thrombocytaszám

1. fokozatú visszatért a 2. vagy alacsonyabb fokozatúra, kezdje újra a

thrombocytopenia vérzéssel kezelési ciklust ugyanazzal a dózissal. Előfordulás 2 egymást követő ciklusban

• Szakítsa meg az Onureg-kezelést. Miután a thrombocytaszám

visszatért a 2. vagy alacsonyabb fokozatúra, kezdje újra a kezelési ciklust 200 mg-os, csökkentett dózissal.

• Ha a beteg a dóziscsökkentés után továbbra is tapasztalja a

toxicitást, csökkentse a kezelés időtartamát 7 nappal.

• Ha a toxicitás továbbra is fennáll, vagy újra előfordul a dózis

és a kezelési időtartam csökkentését követően, hagyja abba az Onureg alkalmazását.

1. vagy magasabb fokozatú • Szakítsa meg az Onureg-kezelést. Miután a toxicitás

hányinger, hányás vagy visszatért az 1. vagy alacsonyabb fokozatúra, kezdje újra a h asmenés kezelési ciklust ugyanazzal a dózissal.

• Alkalmazzon szupportív kezelést, például antiemetikum-

terápiát, és kezelje a hasmenést a tünetek megjelenésekor (lásd 4.4 pont).

• Ha az esemény újból előfordul, szakítsa meg az adagolást,

amíg a toxicitás1. vagy alacsonyabb fokozatúra nem javul, és csökkentse a dózist 200 mg-ra.

• Ha a beteg a dóziscsökkentés után továbbra is tapasztalja a

toxicitást, csökkentse a kezelés időtartamát 7 nappal.

• Ha a toxicitás továbbra is fennáll, vagy újra előfordul a dózis

és a kezelési időtartam csökkentését követően, hagyja abba az Onureg alkalmazását.

Egyéb 3. vagy magasabb • Szakítsa meg az Onureg-kezelést, és a helyi érvényes fokozatú nem hematológiai ajánlások szerint alkalmazzon szupportív kezelést. Miután a események toxicitás visszatért az 1. vagy alacsonyabb fokozatúra, kezdje újra a kezelési ciklust ugyanazzal a dózissal.

• Ha a toxicitás újból előfordul, szakítsa meg az

Onureg-kezelést, amíg a toxicitás 1. vagy alacsonyabb fokozatúra nem javul, és csökkentse a dózist 200 mg-ra.

• Ha a beteg a dóziscsökkentés után továbbra is tapasztalja a

toxicitást, csökkentse a kezelés időtartamát 7 nappal.

• Ha a toxicitás továbbra is fennáll, vagy újra előfordul a dózis

és a kezelési időtartam csökkentését követően, hagyja abba az Onureg alkalmazását.

• Az 1. fokozat enyhe, a 2. fokozat közepesen súlyos, a 3. fokozat súlyos, a 4. fokozat életet veszélyeztető –

toxicitási fokozatok az egyesült államokbeli Nemzeti Onkológiai Intézet (National Cancer Institute) nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumai (Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE) 4.3 változata szerint. Kihagyott vagy elhalasztott dózisok Ha a beteg kihagy egy adag Onureg-et, vagy nem a szokásos időben veszi be, az adagot ugyanazon a napon a lehető leghamarabb be kell venni. Ezt követően a következő tervezett dózist a következő napon a szokásos időpontban kell bevenni. Két dózis nem vehető be ugyanazon a napon. Ha a beteg kihányja a bevett adagot, másik dózist nem szabad bevennie ugyanazon a napon. Ehelyett a következő napon térjen vissza a szokásos bevételi időponthoz.

Különleges betegcsoportok Idősek Nem javasolt dózismódosítás a 65 évesnél idősebb betegeknél (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Az Onureg kezdeti dózismódosítás nélkül alkalmazható enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nem javasolt dózismódosítás az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubin [BIL] ≤ normálérték felső határa [upper limit of normal, ULN] és glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT/ASAT) > ULN; vagy BIL: 1–1,5× ULN és a GOT/ASAT bármilyen érték) (lásd 5.2 pont). A közepesen súlyos (BIL >1,5–3× ULN) és súlyos (BIL >3× ULN) májkárosodásban szenvedő betegeket gyakrabban kell ellenőrizni a mellékhatások észlelése érdekében, és megfelelő dózismódosítást kell elvégezni (lásd 1. táblázat). Gyermekek és serdülők A Onureg biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az Onureg szájon át történő alkalmazásra szolgál. Az Onureg étkezés közben és étkezéstől függetlenül is bevehető. A tablettát egészben kell lenyelni egy pohár vízzel, minden nap körülbelül ugyanabban az időpontban. A tablettát nem szabad elfelezni, összetörni, feloldani vagy szétrágni (lásd 6.6 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hematológiai toxicitás Az Onureg-kezelés során neutropenia, thrombocytopenia és lázas neutropenia jelentkezhet (a gyakoriságot lásd a 4.8 pontban). A hematológiai toxicitás kezeléséhez az Onureg alkalmazásának megszakítására, a dózis csökkentésére vagy a kezelés leállítására lehet szükség. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy lázas állapotukat azonnal jelentsék. Azokat a betegeket, akiknek alacsony a thrombocytaszáma, figyelmeztetni kell, hogy jelentsék a vérzés korai jeleit és tüneteit. A beteg egyéni jellemzői, terápiás válasza és az aktuális klinikai irányelvek alapján szupportív kezelést, például antibiotikumot és/vagy lázcsillapítót kell alkalmazni a fertőzés/láz kezelésére, illetve GCSF-t a neutropenia kezelésére (lásd 4.2 pont, 1. táblázat). A terápia megkezdése előtt teljes vérképet kell készíteni. A teljes vérkép ellenőrzése szintén javasolt az első 2 ciklusban (56 nap) kéthetente, a dózismódosítást követő következő 2 ciklusban kéthetente, majd azt követően havonta, a következő kezelési ciklusok megkezdése előtt. A közepesen súlyos (BIL >1,5–3× ULN) és súlyos (BIL >3× ULN) májkárosodásban szenvedő betegeket gyakrabban kell ellenőrizni a mellékhatások észlelése érdekében, és megfelelő dózismódosítást kell elvégezni (lásd a 4.2. pont, 1. táblázat).

Differenciálódási szindróma Differenciálódási szindrómás (vagy más néven retinsav-szindrómás) esetekről számoltak be per os azacitidin-kezelésben részesülő betegeknél. A differenciálódási szindróma halálos kimenetelű is lehet, a tünetek és a klinikai kép pedig többek között: respirációs distressz, tüdőinfiltrátumok, láz, bőrkiütés, tüdőoedema, perifériás oedema, gyors testtömeg-gyarapodás, pleuralis folyadékgyülem, pericardialis folyadékgyülem, hipotenzió és vesefunkció-zavar (lásd 4.8. pont). A differenciálódási szindrómára gyanús tünetek vagy jelek első megjelenésekor megfontolandó a nagy dózisú intravénás kortikoszteroid-kezelés és a hemodinamikai monitorozás. Megfontolandó a per os azacitidin-kezelés felfüggesztése a tünetek megszűnéséig, illetve kellő körültekintéssel kell eljárni az azacitidin adagolásának folytatása esetén. Gastrointestinalis toxicitás Az Onureg-gel kezelt betegeknél a leggyakoribb mellékhatások a gastrointestinalis toxikus hatások voltak (lásd 4.8 pont). A betegeknek profilaktikus antiemetikum-terápiát kell adni az Onureg-kezelés első 2 ciklusában (lásd 4.2 pont). A hasmenést azonnal kezelni kell a tünetek megjelenésekor. A gastrointestinalis toxikus hatások kezeléséhez az Onureg alkalmazásának megszakítására, a dózis csökkentésére vagy a kezelés leállítására lehet szükség (lásd 4.2 pont). Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és azt követően még legalább 6 hónapig. A férfiaknak hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és azt követően még legalább 3 hónapig (lásd 4.6 pont). Laktózintolerancia Az Onureg tabletta laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátriumtartalom A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Célzott gyógyszer-interakciós vizsgálatokat nem végeztek az azacitidinnel. Más daganatellenes szerek egyidejű alkalmazása esetén elővigyázatosság és a beteg ellenőrzése javasolt, mivel nem zárhatók ki antagonista, additív vagy szinergista farmakodinámiás hatások. Ezek a hatások függhetnek a dózistól, az alkalmazás sorrendjétől és ütemezésétől. Protonpumpa-gátlóval (omeprazol) való együttes alkalmazás minimálisan befolyásolta az Onureg-expozíciót. Ezért nem szükséges a dózismódosítás, ha az Onureg-et protonpumpa-gátlóval vagy más pH-módosító szerrel együttesen alkalmazzák. Az azacitidin humán májfrakciókkal végzett in vitro vizsgálata azt mutatta, hogy az azacitidint nem metabolizálták a citokróm P450 izoformái (CYP-ek). Ezért a CYP-induktorokkal vagy -inhibitorokkal való interakciók nem valószínűek (lásd 5.2 pont). Nem valószínű, hogy az azacitidin klinikailag jelentősen gátolná vagy indukálná a citokróm P450 szubsztrátok metabolizmusát (lásd 5.2 pont). Nem várhatóak klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatások az Onureg P-glikoprotein- (P-gp) szubsztrátokkal, emlőrákrezisztenciafehérjével (breast cancer resistance protein, BCRP), OAT1 és OAT3 szerves aniontranszporterekkel

(organic anion transporter, OAT), OATP1B1 és OATP1B3 szerves aniontranszporter polipeptidekkel (organic anion transporting polypeptide, OATP) vagy OCT2 szerves kationtranszporterrel (organic cation transporter, OCT) való együttes alkalmazása esetén. Az azacitidin nem szubsztrátja a P-gp-nek, ezért várhatóan nem lép kölcsönhatásba P-gp-induktorokkal vagy -inhibitorokkal.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és azt követően még legalább 6 hónapig. A férfi betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a kezelés alatt el kell kerülniük a gyermeknemzést, valamint a kezelés alatt és azt követően még legalább 3 hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (lásd 4.4 és 5.3 pont). Terhesség Az Onureg terhes nőknél történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre elegendő információ. Az egerekkel és patkányokkal végzett vizsgálatok reprodukciós és fejlődési toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert. Az állatkísérletek eredményei és a hatásmechanizmus alapján az Onureg alkalmazása nem javasolt terhesség alatt (különösen az első trimeszterben, hacsak egyértelműen nem indokolt), és olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Minden esetben egyedileg kell mérlegelni a kezelés nyújtotta előnyöket a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatokkal szemben. Ha a beteg vagy partnere teherbe esik az Onureg szedése alatt, a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő esetleges kockázatról. Szoptatás Nem ismert, hogy az azacitidin, illetve metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Mivel a szoptatott csecsemőnél fennáll a súlyos mellékhatások kialakulásának kockázata, az Onureg-kezelés alatt a szoptatás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Termékenység Az azacitidin termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatok esetében a hímek termékenységére gyakorolt nemkívánatos hatásokat igazoltak az azacitidin alkalmazásakor (lásd 5.3 pont). Az Onureg-kezelés megkezdése előtt azoknak a betegeknek, akik teherbe kívánnak esni, illetve gyermeket kívánnak nemzeni, javasolni kell reprodukciós tanácsadás felkeresését és a petesejt, illetve sperma kriokonzerválását.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Onureg kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az Onureg alkalmazása mellett fáradtságról számoltak be. Ezért gépjárművezetés és gépek kezelése során elővigyázatosság ajánlott.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatások: hányinger (64,8%), hányás (59,7%), hasmenés (50,4%), neutropenia 5 (44,5%), fáradtság/gyengeség (44,1%) , székrekedés (38,6%), thrombocytopenia (33,5%), hasi 4 2 fájdalom (21,6%) , légúti fertőzés (17%) , ízületi fájdalom (13,6%), étvágycsökkenés (12,7%), lázas neutropenia (11,9%), hátfájás (11,9%), leukopenia (10,6%), végtagfájdalom (10,6%) és pneumonia 1 (10,2%) .

Súlyos mellékhatások az Onureg-et kapó betegek 16,1%-ánál fordultak elő. A leggyakoribb súlyos 1 mellékhatás a lázas neutropenia (6,8%) és a pneumonia (5,1%) . Az Onureg-kezelés mellékhatás miatt történő végleges leállítása a betegek 6,8%-ánál fordult elő. A kezelés végleges leállítását szükségessé tévő leggyakoribb mellékhatás a hányinger (2,1%), a hasmenés (1,7%) és a hányás (1,3%) volt. Az adagolás megszakítása mellékhatás miatt az Onureg-kezelést kapó betegek 36,4%-ánál fordult elő. Az adagolás megszakítását szükségessé tévő mellékhatások között szerepel a neutropenia (19,9%), a thrombocytopenia (8,5%), a hányinger (5,5%), a hasmenés (4,2%), a hányás (3,8%), a pneumonia 1 4 (3,4%) , a leukopenia (2,5%), a lázas neutropenia (2,1%), és a hasi fájdalom (2,1%) . Az adag csökkentése mellékhatás miatt az Onureg-kezelést kapó betegek 14%-ánál fordult elő. Az adagolás megszakítását szükségessé tévő mellékhatások között szerepel a neutropenia (5,5%), a hasmenés (3,4%), a thrombocytopenia (1,7%) és a hányinger (1,7%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A 2. táblázat azon mellékhatások gyakorisági kategóriáit mutatja be, amelyekről az Onureg-gel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során számoltak be. A pivotális III. fázisú vizsgálatban összesen 236 beteg kapott Onureg-et. A kezelés medián időtartama 11,6 hónap volt (tartomány: 0,5–74,3 hónap) az Onureg kezelési karon. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a nemkívánatos hatásokat csökkenő súlyossági sorrendben mutatjuk be. Az alábbi táblázat a mellékhatásokat a megfigyelt legnagyobb gyakoriság szerint mutatja be.

2. táblázat: Gyógyszermellékhatások AML-ban szenvedő, Onureg fenntartó terápiával kezelt

betegeknél

a

Szervrendszer Gyakoriság – bármely fokozatú mellékhatás

Fertőző betegségek és Nagyon gyakori

1, 6

parazitafertőzések Pneumonia ,

2 Légúti fertőzés

Gyakori

Sepsis

Influenza 3 Húgyúti fertőzés Bronchitis Rhinitis

Nem gyakori

Neutropeniás sepsis

Jó-, rosszindulatú és nem Nem ismert

meghatározott daganatok (beleértve a Differenciálódási szindróma

cisztákat és polipokat is)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Nagyon gyakori

betegségek és tünetek Neutropenia

6 Thrombocytopenia 6 Lázas neutropenia Leukopenia

Anyagcsere- és táplálkozási Nagyon gyakori

betegségek és tünetek Étvágycsökkenés

a

Szervrendszer Gyakoriság – bármely fokozatú mellékhatás

Pszichiátriai kórképek Gyakori

Szorongás

Emésztőrendszeri betegségek és Nagyon gyakori

tünetek Hányinger Hányás Hasmenés Székrekedés 4 Hasi fájdalom

A csont- és izomrendszer, valamint a Nagyon gyakori

kötőszövet betegségei és tünetei Ízületi fájdalom

Hátfájás Végtagfájdalom

Általános tünetek, az alkalmazás Nagyon gyakori

5

helyén fellépő reakciók	Fáradtság / gyengeség
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok	Gyakori
eredményei	Testtömegcsökkenés

a Az összes nemkívánatos esemény, amelyet az Onureg-karon a betegek legalább 5,0%-ánál megfigyeltek, és amelynél a gyakoriság legalább 2,0%-kal nagyobb, mint a placebokaron. 1 A csoportosított kifejezések közé tartozik a pneumonia, a bronchopulmonalis aspergillosis, a tüdőfertőzés, a Pneumocystis jirovecii pneumonia, az atípusos pneumonia, a bakteriális pneumonia és a gombás pneumonia. 2 A csoportosított kifejezések közé tartozik a felső légúti fertőzés, a légúti fertőzés és a vírusos légúti fertőzés. 3 A csoportosított kifejezések közé tartozik a húgyúti fertőzés, a bakteriális húgyúti fertőzés, az Escherichia okozta húgyúti fertőzés és a cystitis. 4 A csoportosított kifejezések közé tartozik a hasi fájdalom, a has felső részét érintő fájdalom, a hasi diszkomfortérzés és a gastrointestinalis fájdalom. 5 A csoportosított kifejezések közé tartozik a fáradtság és a gyengeség. 6 Olyan mellékhatások, amelyek közül legalább egyet életet veszélyeztetőnek tekintettek (ha a reakció kimenetele halál volt, az a halálesetek között szerepel). Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Hematológiai toxicitás Az új vagy romló, 3. vagy magasabb fokozatú neutropenia (41,1%), thrombocytopenia (22,5%) vagy lázas neutropenia (11,4%) olyan mellékhatás volt, amelyről gyakran számoltak be Onureg-gel kezelt betegek körében. Hármas vagy négyes fokozatú neutropenia, thrombocytopenia, illetve lázas neutropenia az Onureg-gel kezelt betegek 19,9%-ánál; 10,6%-ánál; illetve 1,7%-ánál az első 2 ciklus során jelentkezett először (lásd 4.2 pont). Gastrointestinalis toxicitás Az Onureg-gel kezelt betegeknél a leggyakoribb mellékhatások a gastrointestinalis toxikus hatások voltak. Az Onureg-gel kezelt betegek körében hányingerről (64,8%), hányásról (59,7%) és hasmenésről (50,4%) számoltak be. A 3. vagy magasabb fokozatú hasmenés a betegek 5,1%-ánál fordult elő, 3. vagy magasabb fokozatú hányás az Onureg-gel kezelt betegek 3,0%-ánál, és hányinger 2,5%-uknál fordult elő. Hármas vagy négyes fokozatú hányinger, hányás, illetve hasmenés az Onureg-gel kezelt betegek 1,7%-ánál, 3,0%-ánál, illetve 1,3%-ánál az első 2 ciklus során jelentkezett először (lásd 4.2 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén a betegnél folyamatosan ellenőrizni kell a megfelelő vérsejtszámokat, és szükség szerint szupportív kezelésben kell részesíteni a helyi érvényes ajánlások szerint. Az Onureg túladagolásának nincs ismert specifikus antidotuma.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, antimetabolitok, pirimidin-analógok; ATC-kód: L01BC07 Hatásmechanizmus Az azacitidin egy DNS-metiltranszferáz-inhibitor és epigenetikai módosító szer. Az azacitidin a sejtekbe történő felvételt és nukleotid-trifoszfátokká való enzimatikus biotraszformációt követően beépül a DNS-be és az RNS-be. Az azacitidin beépülése az AML-sejtek DNS-ébe a DNS-metiltranszferázok gátlása és a DNS-metiláció csökkentése révén módosította az epigenetikai útvonalakat. Ez a génexpresszió módosulásához vezetett, ideértve a tumorszuppressziót, az immunológiai útvonalakat, a sejtciklust és a sejtdifferenciálódást szabályozó gének re-expresszióját. Az azacitidin beépülése az AML-sejtek RNS-ébe gátolja az RNS-metiltranszferázokat, és csökkenti az RNS metilációját, az RNS stabilitását és a proteinszintézist. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az Onureg hatásosságát és biztonságosságát a QUAZAR AML-001 multicentrikus, placebokontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban (CC-486-AML-001) tanulmányozták – kettős vak, randomizált, párhuzamos csoportos elrendezésben –, amely az Onureg-et placebóval szemben értékelte fenntartó terápiaként AML-ben szenvedő betegeknél. A vizsgálatba de novo AML-lel, myelodysplasiás szindróma (MDS) korábbi diagnózisának következtében kialakult AML-lel vagy krónikus myelomonocytás leukaemiával (CMML) diagnosztizált betegeket vontak be; a betegek életkora ≥55 év volt, és a konszolidációs terápiával vagy anélkül alkalmazott intenzív indukciós kemoterápiát követően 4 hónapon (±7 napon) belül első komplett remissziót (CR) vagy a vérkép részleges javulásával járó komplett remissziót (CRi) értek el. A randomizálás idején a betegek nem voltak alkalmasak HSCT-re. Ide tartoztak az olyan betegek is, akiknek nem volt transzplantációs donorjuk, vagy akik úgy döntöttek, hogy nem folytatják a kezelést HSCT-vel. A betegek mindkét karon megkapták a legjobb szupportív kezelést, amennyiben a vizsgáló szerint arra szükség volt. A legjobb szupportív kezelés magában foglalta többek között a vörösvértesttranszfúzióval, thrombocyta-transzfúzióval végzett kezelést, az erythropoesist serkentő gyógyszerek alkalmazását, az antibiotikum-, antivirális és/vagy antifungális kezelést, a GCSF-t, az antiemetikumterápiát és a mesterséges táplálást is. Azok a betegek, akik konszolidációs terápiával vagy anélkül alkalmazott intenzív indukciós terápia befejezését követően elérték a komplett remissziót (CR) vagy a vérkép részleges javulásával járó komplett remissziót (Cri), naponta egyszer 300 mg Onureg-et (N = 236) vagy placebót (N = 233) kaptak minden egyes 28 napos ciklus 1–14. napján. A betegség relapszusa (5–15% blastsejt a perifériás vérben vagy a csontvelőben) esetén az adagolási tervet orvosi megfontolás alapján kiterjesztették az ismételt 28 napos kezelési ciklus 21 napjára. A kezelést a betegség progressziójáig (több mint 15%-nyi blastsejt megjelenése a perifériás vérben vagy a csontvelőben) vagy az elfogadhatatlan toxicitás megjelenéséig folytatták. Összesen 472 beteget randomizáltak 1 : 1 arányban az Onureg és a placebo kezelési karba. A kiindulási demográfiai és betegségjellemzők a két kezelési kar között kiegyensúlyozott voltak az AML-ben szenvedő betegcsoportban, ahogy az a 3. táblázatban látható. A kezelés medián időtartama

11,6 hónap volt (tartomány: 0,5–74,3 hónap) az Onureg kezelési karon, szemben a placebokar 5,7 hónapjával (tartomány: 0,7–68,5 hónap). Összesen 51, Onureg-et kapó betegnél (21%) és 40, placebót kapó betegnél (17%) terjesztették ki az adagolási tervet a 21 napig adott naponta 300 mg-ra az AML betegség relapszusa miatt. A 469 beteg közül, akik a III. fázisú vizsgálatban kezelést kaptak, 61% (285/469) volt 65 éves vagy idősebb, és 11%-uk (51/469) volt 75 éves vagy idősebb. Összességében nem figyeltek meg különbséget az Onureg biztonságosságában vagy hatásosságában ezen betegek és a fiatalabb betegek között.

3. táblázat: Kiindulási demográfiai és betegségjellemzők a CC-486-AML-001 vizsgálatban

Onureg Placebo

Paraméter (N = 238) (N = 234)

Életkor (év)

Medián (min., max.) 68,0 (55; 86) 68,0 (55; 82) Életkori kategória, n (%)

<65 év	66 (27,7)	68 (29,1)
≥65 év és <75 év között	144 (60,5)	142 (60,7)
≥75 év	28 (11,8)	24 (10,3)

Nem, n (%)

Férfi 118 (49,6) 127 (54,3) Nő 120 (50,4) 107 (45,7)

Rassz, n (%)

Fehér bőrű 216 (90,8) 197 (84,2) Fekete bőrű vagy afroamerikai 2 (0,8) 6 (2,6)

Ázsiai 6 (2,5) 20 (8,5) Egyéb 12 (5,0) 11 (4,7) Nem rögzítették vagy nem közölték 2 (0,8) 0 (0)

ECOG-teljesítménystátusz, n (%)

0 116 (48,7) 111 (47,4)

1 101 (42,4) 106 (45,3) 2 21 (8,8) 15 (6,4)

3 0 (0) 2 (0,9)

Citogenetikai kockázati státusz a

diagnosztizáláskor, n (%)

1 Közepes kockázat (közepes prognózis) 203 (85,3) 203 (86,6)

2 Magas kockázat (rossz prognózis) 35 (14,7) 31 (13,2)

Kiindulási AML-osztályozás, n (%)

AML visszatérő genetikai rendellenességgel 39 (16,4) 46 (19,7) AML myelodysplasiához kapcsolódó 49 (20,6) 42 (17,9) változásokkal Terápiával összefüggő myeloid neoplasia 2 (0,8) 0 (0) AML külön megnevezés nélkül (k.m.n.) 148 (62,2) 145 (62,0) Hiányzik 0 (0) 1 (0,4)

Onureg Placebo

Paraméter (N = 238) (N = 234)

Az AML típusa, n (%)

Elsődleges (de novo) 213 (89,5) 216 (92,3) Másodlagos 25 (10,5) 18 (7,7)

3

MRD-státusz a randomizáláskor , n (%)

Negatív 133 (55,9) 111 (47,4) Pozitív 103 (43,3) 116 (49,6) Hiányzik 2 (0,8) 7 (3,0) AML = akut myeloid leukaemia, MDS = myelodysplasiás szindróma, CMML = krónikus myelomonocytás leukaemia, ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group, CR = morfológiai komplett remisszió, CRi = a vérkép részleges javulásával járó komplett morfológiai remisszió 1 A közepes kockázat (közepes prognózis) meghatározása: normál citogenetika +8, t(9;11) vagy egyéb, nem meghatározott. 2 A magas kockázat (rossz prognózis) meghatározása: komplex (≥3 rendellenesség): -5; 5q-; -7; 7q-; 11q23 nem t(9;11); inv(3); t(3;3); t(6;9); vagy t(9;22). A közepes és a magas kockázat forrása: National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology for AML. 3 Az MRD-státuszt a csontvelőben a szűrési időszak alatt mérték áramlási citometriás vizsgálattal, 0,1%-os érzékenységi szinten. A legtöbb beteg az indukciós terápia után konszolidációs terápiát kapott mind az Onureg (78%), mind a placebo (82%) kezelési karon; ezeknek a betegeknek több mint 90%-a az egyes kezelési karokon 1 vagy 2 ciklus konszolidációs terápiát kapott az indukciós terápiát követően (4. táblázat).

4. táblázat: Konszolidációs terápia a CC-486-AML-001 vizsgálatban

Paraméter Onureg Placebo

(N = 238) (N = 234)

Az indukciót követően konszolidációs

terápiát kapott

Igen, n (%) 186 (78,2) 192 (82,1) 1 ciklus, n (%) 110 (46,2) 102 (43,6) 2 ciklus, n (%) 70 (29,4) 77 (32,9) 3 ciklus, n (%) 6 (2,5) 13 (5,6) Nem, n (%) 52 (21,8) 42 (17,9)

CR/CRi státusz a randomizáláskor

CR, n (%) 183 (76,9) 177 (75,6) CRi, n (%) 50 (21,0) 44 (18,8)

a Nincs CR-ben/CRi-ben , n (%) 5 (2,1) 11 (4,7) Hiányzik, n (%) 0 (0) 2 (0,9) CR = komplett remisszió; CRi = a vérkép részleges javulásával járó teljes morfológiai remisszió. a Ezeknél a betegeknél a kiinduláskor a csontvelőben kevesebb mint 5% blastsejt volt, az abszolút 9 9 neutrophilszám (ANC) <1 ×10 , a thrombocytaszám pedig <100 ×10 volt. Az Onureg hatásosságát AML-ben szenvedő felnőtt betegeknél a teljes túlélés (OS) és a relapszusmentes túlélés (relapse-free survival, RFS) alapján határozták meg. A hatásossági eredményeket az 5. táblázat foglalja össze.

5. táblázat: A CC-486-AML-001 vizsgálat hatásossági eredményei (ITT populáció)

Végpontok Onureg Placebo

(N = 238) (N = 234)

Teljes túlélés

OS események, n (%) 158 (66,4) 171 (73,1) Medián OS, hónap (95%-os CI) 24,7 (18,7–30,5) 14,8 (11,7–17,6) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,69 (0,55–0,86) p-érték 0,0009

Relapszusmentes túlélés

Események, n (%) 164 (68,9) 181 (77,4) Medián RFS, hónap (95%-os CI) 10,2 (7,9–12,9) 4,8 (4,6–6,4) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,65 (0,52–0,81) p-érték 0,0001

A relapszusig eltelt idő

Relabált, n (%) 154 (64,7) 179 (76,5) A relapszusig eltelt medián idő, hónap, (95%-os 10,2 (8,3–13,4) 4,9 (4,6–6,4) CI)

A kezelés leállításáig eltelt idő

Leállított kezelés, n (%) 193 (81,1) 208 (88,9) A kezelés leállításáig eltelt medián idő, hónap 11,4 (9,8–13,6) 6,1 (5,1–7,4) (95%-os CI) Leállított kezelés – relabált betegség, n (%) 143 (60,1) 180 (76,9) CI = konfidenciaintervallum (confidence interval) Az OS és RFS előre meghatározott alcsoportelemzései az Onureg következetes kezelési hatását mutatták demográfiai és a betegségjellemzők szerinti alcsoportokban, ideértve a kiindulási citogenetikai kockázatot, a kapott korábbi konszolidációs ciklusok számát és a CR/CRi státuszt. A Kaplan–Meier-görbék az OS (lásd 1. ábra) és az RFS (lásd 2. ábra) eredményeit mutatják.

1 ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje: Onureg versus placebo (ITT populáció)

Túlélés valószínűsége

					Túlélés valószínűsége
			1,0		Stratifikált HR: 0,69 [95%-os CI: 0,55–0,86] Stratifikált log-rank p-érték: 0,0009
			0,9 0,8 0,7 0,6 Medián OS: 24,7 0,5 Medián OS: 14,8 0,4 0,3 0,2 0,1
	ONUREG Placebo 2 ábra:		0,0 A randomizálástól ONUREG Kockázatnak A relapszusmentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje: populáció)		eltelt idő (hónap) Placebo kitett betegek száma Onureg versus placebo (ITT
			1,0		Stratifikált HR: 0,65 [95%-os CI: 0,52–0,81] Stratifikált log-rank p-érték: 0,0001
			0,9 0,8 0,7 0,6 Medián RFS: 10,2 0,5 Medián RFS: 4,8 0,4 0,3 0,2 0,1

0,0

A randomizálástól eltelt idő (hónap)

ONUREG Placebo

Kockázatnak kitett betegek száma

ONUREG Placebo Azoknál a betegeknél, akiknél az adagolási tervet relabáló betegség miatt kiterjesztették 21 napig adott 300 mg-ra, a medián OS (az Onureg esetén 22,8 hónap, a placebo esetén 14,6 hónap) és a medián RFS (az Onureg esetén 7,4 hónap, a placebo esetén 4,6 hónap) hasonló volt a teljes vizsgálati eredményhez. Az Onureg a placebóval összehasonlítva kedvezőbb terápiás hatást mutatott az OS szempontjából a minimális reziduális betegség- (MRD) pozitív és MRD-negatív betegek körében egyaránt. Az OS kapcsán kifejezettebb volt a terápiás hatás az MRD-pozitív betegek körében (HR = 0,69; 95%-os CI: 0,51–0,93), mint az MRD-negatív betegek körében (HR = 0,81; 95%-os CI: 0,59–1,12).

Egészséggel összefüggő életminőség (health related quality of life, HRQoL) A HRQoL-t a krónikus betegség terápiájának funkcionális felmérését szolgáló kérdőív fáradtság skálájával (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy–fatigue scale, FACIT – fatigue scale) és az ötdimenziós, háromszintű egészség-hasznossági index (Five Dimensions Three Levels [EQ-5D-3L] Health Utility Index) segítségével, valamint vizuális analóg skálával (visual analogue scale, VAS) vizsgálták. A kiinduláskor a betegek fáradtságának szintje alacsony, az egészséggel összefüggő életminőségük pedig jó volt, ezek általában megegyeztek a hasonló életkorú általános népesség adataival. A HRQoL ezen szintje idővel fennmaradt az Onureg mellett, a kiindulással, illetve a placebóval összehasonlítva. Az Onureg-et, illetve a placebót kapó betegek körében hasonló volt mind a végleges állapotromlásig eltelt idő, mind pedig a klinikailag jelentős állapotromlást tapasztaló betegek aránya. Összességében az eredmények azt mutatják, hogy az egészséggel összefüggő életminőség hasonló volt az Onureg kezelési csoportban és a placebocsoportban, időben klinikailag jelentős állapotromlás nélkül.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Az expozíció általában lineáris volt, a szisztémás expozíció dózisarányosan növekedett. A betegek között nagymértékű variabilitást figyeltek meg. A Cmax mértani átlaga (variációs együttható [%CV]) 145,1 ng/ml (63,7), az AUC mértani átlaga 241,6 ng × óra/ml (64,5) volt 300 mg-os egyszeri dózis szájon át történő alkalmazása után. Többszöri adagolás a javasolt adagolási rendben nem eredményezte a gyógyszer felhalmozódását. Az azacitidin felszívódása gyors, a medián tmax 1 óra volt az adagolás után. Az átlagos orális biohasznosulás a subcutan (sc.) alkalmazáshoz képest körülbelül 11% volt. Az étkezés hatása Az étkezés hatása az Onureg expozíciójára minimális volt, ezért az Onureg étkezés közben és étkezéstől függetlenül is bevehető. Eloszlás Szájon át történő alkalmazást követően a látszólagos eloszlási térfogat mértani átlaga 12,6 l/kg volt egy 70 kg-os személy esetében. Az azacitidin plazmafehérje-kötődése 6–12% volt. Biotranszformáció In vitro adatok alapján úgy tűnik, hogy a citokróm P450 izoenzimek (CYP) nem vesznek részt az azacitidin metabolizmusában. Az azacitidin spontán hidrolízisen és a citidin-dezamináz által mediált dezamináláson megy keresztül. Elimináció A látszólagos clearance mértani átlaga 1242 l/óra, a felezési idő mértani átlaga körülbelül 0,5 óra volt. 14 Öt daganatos betegnél, C-azacitidin intravénás alkalmazását követően a radioaktív dózis 85%-a választódott ki vizeletben. A széklettel a 3 nap alatt beadott radioaktivitás kevesebb mint 1%-a 14 választódott ki. A C-azacitidin subcutan alkalmazását követően a radioaktivitás átlagos kiválasztása vizelettel 50% volt. A vizeletből változatlan formában visszanyert azacitidin mennyisége a dózishoz képest <2% volt akár subcutan (sc.), akár szájon át történő alkalmazást követően. A széklettel való kiválasztást nem mérték per os alkalmazást követően. Farmakodinámiás hatások Az azacitidinnek a vérben a globális DNS-metiláció csökkenésére gyakorolt epigenetikai szabályozó hatása fennmaradt a 28 napos ciklusban 14 vagy 21 napig alkalmazott, napi 300 mg hosszan tartó

expozíciója mellett myeloid daganatos betegségekben, ideértve az I. és II. fázisú vizsgálatok AML betegeit is. Pozitív korrelációt figyeltek meg az azacitidin plazmaexpozíciója és a vérben a globális DNS-metiláció csökkenésének farmakodinámiás hatása között. Különleges betegcsoportok Idősek Kétszáznyolcvanhat (286) AML-es betegnél végzett populációs farmakokinetikai (PK) elemzés során az életkornak (46–93 év) nem volt klinikailag jelentős hatása az Onureg farmakokinetikájára. Ezért az Onureg dózismódosítása nem szükséges, függetlenül a beteg életkorától. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek célzott vizsgálatot. Nem valószínű, hogy a májkárosodás klinikailag jelentős mértékben befolyásolná a farmakokinetikát, mivel az azacitidin spontán hidrolízisen és a citidin-dezamináz által mediált dezamináláson megy keresztül. Egy populációs PK elemzés kimutatta, hogy a GOT/ASAT (8–155 E/l), az GPT/ALAT (5–185 E/l) és az enyhe májkárosodás (BIL ≤ ULN és ASAT > ULN vagy BIL: 1–1,5× ULN és a GOT/ASAT bármilyen érték) nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást az azacitidin PK-jára. A közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás (BIL >1,5× ULN és a GOT/ASAT bármilyen érték) hatása az azacitidin PK-jára nem ismert. Vesekárosodás Malignus megbetegedésben szenvedő betegeknél az azacitidin PK-ját 6, normál vesefunkciójú (CLcr >80 ml/perc), illetve 6, súlyos vesekárosodásban (CLcr <30 ml/perc) szenvedő betegnél 2 hasonlították össze, 75 mg/m /nap dózis naponta történő subcutan adagolását (1–5. nap) követően. A súlyos vesekárosodás körülbelül 70%-kal növelte az azacitidin-expozíciót egyetlen, és 41%-kal többszöri subcutan alkalmazást követően. Az expozíciónak ez a növekedése nem függött össze a mellékhatások fokozódásával. Egy 300 mg Onureg-dózis alkalmazását követő populációs PK elemzés kimutatta, hogy az azacitidin plazma-AUC növekedése enyhe vesekárosodásban (CLcr: ≥60 – <90 ml/perc) szenvedő betegeknél 19%, közepesen súlyos vesekárosodásban (CLcr: ≥30 – <60 ml/perc) szenvedő betegeknél 25%, súlyos vesekárosodásban (CLcr: <30 ml/perc) szenvedő betegeknél 38% volt. A súlyos vesekárosodás Onureg-re gyakorolt hatása hasonló volt az injekcióban adott azacitidinnel végzett, fent hivatkozott klinikai vesekárosodás-vizsgálathoz (az AUC ~40%-os növekedése). Az azacitidin-expozíció (AUC) szájon át történő alkalmazást követően körülbelül 75%-kal alacsonyabb a sc. alkalmazásnál elért expozícióhoz képest; ezért a szájon át történő alkalmazást követő, körülbelül 40%-os expozíciónövekedés még mindig biztonságosnak és tolerálhatónak tekinthető. Ezért nem javasolt az Onureg dózismódosítása enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Rassz/etnikai hovatartozás A rassz/etnikai hovatartozás hatása az Onureg PK-jára nem ismert.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egy kutyákkal végzett 14 napos, szájon át történő adagolást alkalmazó toxicitási vizsgálatban a 2 mortalitás 8 és 16 mg/m /nap dózisnál következett be. A még tolerált maximális dózis (MTD) 2 4 mg/m /nap volt. Egy vagy az összes dózisnál csontvelő-hypoplasiával összefüggő pancytopeniát, lymphoid depléciót, mirigy-/lumentágulást és a vékonybél és a vastagbél nyálkahártya cryptáiban egysejtes necrosist és/vagy hepatocellularis centrilobularis vakuolizációt figyeltek meg. A még tolerált maximális dózis mellett ezek a jelenségek 3 hét után részlegesen vagy teljesen megszűntek. Hasonló dózistartományban parenteralis azacitidin alkalmazást követően mortalitást és hasonló célszervi toxicitásokat figyeltek meg rágcsálóknál, kutyáknál és majmoknál. Azacitidinnel végzett ismételt adagolású toxicitásvizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Az azacitidin egyaránt indukált génmutációkat és kromoszómaaberrációkat bakteriális és emlős sejtrendszerekben in vitro. Az azacitidin esetleges karcinogén hatásait egerek és patkányok esetén vizsgálták. Ötvenkét (52) héten át hetente 3 alkalommal, intraperitonealisan alkalmazva az azacitidin nőstény egerek esetében a haemopoeticus rendszerben tumort idézett elő. Ötven (50) héten át intraperitonealisan adott azacitidinnel kezelt egerek esetében a tumorképződés fokozott incidenciáját figyelték meg a lymphoreticularis rendszerben, a tüdőben, az emlőmirigyben és a bőrben. Egy patkányokkal végzett, a tumorképző hatást értékelő vizsgálat a testicularis tumorok megnövekedett incidenciáját tárta fel. Egerekkel végzett korai embriotoxicitási vizsgálatok az intrauterin embrionális halálozás 44%-os gyakoriságát (az embrió fokozott gyakorisággal történő felszívódását) mutatták az organogenezis időszakában adott egyszeri intraperitonealis azacitidin injekciót követően. A kemény szájpad záródásakor vagy az előtt azacitidinnel kezelt egereknél agyi fejlődési rendellenességeket mutattak ki. Patkányok esetében az azacitidin nem okozott mellékhatásokat, ha a beágyazódás előtt alkalmazták, az organogenezis idején adva azonban egyértelműen embriotoxikusnak bizonyult. Patkányoknál az organogenezis idején okozott foetalis rendellenességek közé az alábbiak tartoztak: központi idegrendszeri rendellenességek (exencephalia/encephalocele), végtagfejlődési rendellenességek (micromelia, dongaláb, syndactylia, oligodactylia) és egyebek (microphthalmia, micrognathia, gastroschisis, oedema és a bordák rendellenességei). Amennyiben az azacitidint hím patkányoknak kezeletlen nősténnyel történő párzás előtt adták, az csökkent fertilitást és a későbbiekben az utódok embrionális és postnatalis fejlődés során történő elvesztését okozta. Hím patkányok kezelése a here és a mellékhere tömegének csökkenését, csökkent spermiumszámot, a pároztatott nőstényekben a terhességek kisebb gyakoriságát, a kóros embriók számának növekedését és az embriók fokozott gyakorisággal történő elvesztését idézte elő (lásd 4.6 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

A tabletta tartalma kroszkarmellóz-nátrium (E468) magnézium-sztearát (E572) mannit (E421) szilikátos mikrokristályos cellulóz (E460, E551) Az Onureg 200 mg tabletta bevonata Opadry II pink, a következőket tartalmazza: hipromellóz (E464) titán-dioxid (E171) laktóz-monohidrát polietilénglikol/makrogolok (E1521) triacetin (E1518) vörös vas-oxid (E172) Az Onureg 300 mg tabletta bevonata Opadry II barna, a következőket tartalmazza: hipromellóz (E464) titán-dioxid (E171) laktóz-monohidrát polietilénglikol/makrogolok (E1521) triacetin (E1518)

vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Filmtabletták nejlon/poli(vinil-klorid)//alumínium (OPA/PVC//Al) buborékcsomagolásban. Az alumíniumfólia átnyomható. Kiszerelés: 7 vagy 14 db filmtabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az Onureg citotoxikus készítmény. Amennyiben a filmtabletta pora bőrrel érintkezik, a bőrt szappannal és vízzel azonnal alaposan le kell mosni. Amennyiben a por nyálkahártyával érintkezik, a területet alaposan le kell öblíteni vízzel. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Onureg 200 mg filmtabletta EU/1/21/1556/001 EU/1/21/1556/002

Onureg 300 mg filmtabletta EU/1/21/1556/003 EU/1/21/1556/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. június 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.