Opdivo 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

1. A GYÓGYSZER NEVE

OPDIVO 10 mg/ml koncentrátum infúziós oldathoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

10 mg nivolumabot tartalmaz milliliterenként az infúziós oldathoz való koncentrátum. 40 mg nivolumabot tartalmaz 4 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. 100 mg nivolumabot tartalmaz 10 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. 120 mg nivolumabot tartalmaz 12 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. 240 mg nivolumabot tartalmaz 24 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. A nivolumabot kínaihörcsög-petefészeksejtekben állítják elő, rekombináns DNS-technológiával. Ismert hatású segédanyag: 0,1 mmol (vagy 2,5 mg) nátriumot tartalmaz a koncentrátum milliliterenként. 0,94 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 4 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. 2,14 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 10 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. 2,6 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 12 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. 5,0 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 24 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes felsorolását lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). Tiszta vagy opálos, színtelen vagy halványsárga színű folyadék, amely kevés világos szemcsét tartalmazhat. Az oldat pH-ja megközelítőleg 6,0, és az ozmolalitása körülbelül 340 mOsm/kg.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Melanoma A monoterápiában alkalmazott OPDIVO a IIB vagy IIC stádumú, vagy a nyirokcsomókat érintő vagy metasztatikus melanomában szenvedő, teljes tumorreszekción átesett felnőttek, valamint 12 éves vagy annál idősebb serdülők adjuváns kezelésére javallott (lásd 5.1 pont). A monoterápiában vagy ipilimumabbal kombinációban adott OPDIVO előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanomában szenvedő felnőttek, valamint 12 éves vagy annál idősebb serdülők kezelésére javallott. A nivolumab-monoterápiához képest az ipilimumabbal kombinált nivolumab alkalmazása esetén a progressziómentes túlélés (progression-free survival – PFS) és a teljes túlélés (overall survival – OS) emelkedését csak az alacsony PD-L1-expressziót mutató tumorú betegeknél igazolták (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Nem kissejtes tüdőcarcinoma (non-small cell lung cancer – NSCLC) A platinaalapú kemoterápiával kombinált OPDIVO a reszekálható, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő olyan felnőttek neoadjuváns kezelésére javallott, akiknél magas a kiújulás kockázata, és akiknél a daganat ≥ 1%-ban mutat PD-L1-expressziót (a kiválasztási kritériumokat lásd az 5.1 pontban). A neoadjuváns kezelésként alkalmazott platinaalapú kemoterápiával kombinált OPDIVO, és az azt követően adjuváns kezelésként alkalmazott OPDIVO monoterápia a reszekálható, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő olyan felnőttek kezelésére javallott, akiknél magas a kiújulás kockázata, és akiknél a daganat ≥ 1%-ban mutat PD-L1-expressziót (a kiválasztási kritériumokat lásd az 5.1 pontban). Az ipilimumabbal és 2 ciklus platinaalapú kemoterápiával kombinált OPDIVO a metasztatikus, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő olyan felnőttek első vonalbeli kezelésére javallott, akiknél a daganat nem mutat EGFR-mutációt vagy ALK-transzlokációt. A monoterápiában adott OPDIVO a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére javallott korábbi kemoterápia után, felnőtteknél. Malignus pleuralis mesothelioma (MPM) Az OPDIVO ipilimumabbal kombinálva nem reszekábilis malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő felnőttek első vonalbeli kezelésére javallott. Vesesejtes carcinoma (renal cell carcinoma – RCC) Az OPDIVO ipilimumabbal kombinálva az intermedier/rossz prognózisú, előrehaladott stádiumban lévő vesesejtes carcinomában szenvedő felnőttek első vonalbeli kezelésére javallott (lásd 5.1 pont). Az OPDIVO kabozantinibbel kombinálva előrehaladott vesesejtes carcinomában szenvedő felnőttek első vonalbeli kezelésére javallott (lásd 5.1 pont). A monoterápiában adott OPDIVO az előrehaladott vesesejtes carcinoma kezelésére javallott korábbi kezelés után, felnőtteknél. Klasszikus Hodgkin-lymphoma (cHL) A monoterápiában adott OPDIVO kiújuló vagy nem reagáló klasszikus Hodgkin-lymphoma (cHL) kezelésére javallott autológ őssejt-transzplantációt (autologous stem cell transplant – ASCT) és brentuximab-vedotinnal végzett kezelést követően, felnőtteknél. Az OPDIVO brentuximab-vedotinnal kombinálva relapszáló vagy refrakter klasszikus Hodgkin-lymphomában szenvedő 5 éves vagy annál idősebb gyermekek, serdülők és legfeljebb 30 éves felnőttek kezelésére javallott, egy korábbi kezelési vonal után (lásd: 5.1 pont). Fej–nyaki laphámsejtes carcinoma (squamous cell cancer of the head and neck – SCCHN) A monoterápiában adott OPDIVO fej–nyaki kiújuló vagy metasztatikus laphámsejtes carcinoma kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akiknél a betegség a platina alapú kezelés mellett vagy azt követően progrediál (lásd 5.1 pont). Urothelialis carcinoma (UC) A monoterápiában adott OPDIVO olyan, ≥ 1%-os PD-L1 tumorsejt-expressziót mutató, izominvazív urothelialis carcinomában (muscle invasive urothelial carcinoma – MIUC) szenvedő felnőttek

adjuváns kezelésére javallott, akiknél a MIUC radikális reszekcióját követően magas a kiújulás kockázata (lásd 5.1 pont). A ciszplatinnal és gemcitabinnal kombinációban alkalmazott OPDIVO a nem reszekábilis vagy metasztatikus urotheliális carcinoma első vonalbeli kezelésére javallott felnőtt betegeknél. A monoterápiában adott OPDIVO a lokálisan előrehaladott, nem reszekálható vagy metasztatikus urothelialis carcinoma kezelésére javallott felnőtteknél, korábbi platina tartalmú kezelés sikertelensége után. Mismatch repair deficiens (dMMR) vagy magas mikroszatellita-instabilitású (MSI-H) colorectalis carcinoma (CRC) Az OPDIVO ipilimumabbal kombinálva a mismatch repair deficiens vagy magas mikroszatellita-instabilitású colorectalis carcinomában szenvedő felnőttek kezelésére javallott, az alábbi esetekben:

nem reszekábilis vagy metasztatikus colorectalis carcinoma első vonalbeli kezelése;
metasztatikus colorectalis carcinoma kezelése korábbi fluoropirimidin-alapú kombinált

kemoterápia után (lásd 5.1 pont). A nyelőcső laphámsejtes carcinomája (oesophageal squamous cell carcinoma – OSCC) Az ipilimumabbal kombinációban adott OPDIVO a nem reszekálható előrehaladott, recidiváló vagy metasztatikus, ≥ 1%-os PD-L1 tumorsejt-expressziót mutató laphámsejtes nyelőcső carcinomában szenvedő felnőtt betegek első vonalbeli kezelésére javallt. A fluoropirimidin- és platinaalapú kombinált kemoterápiával kombinációban adott OPDIVO a nem reszekálható előrehaladott, recidiváló vagy metasztatikus, ≥ 1%-os PD-L1 tumorsejt-expressziót mutató laphámsejtes nyelőcső carcinomában szenvedő felnőtt betegek első vonalbeli kezelésére javallt. A monoterápiában adott OPDIVO a nem reszekálható, előrehaladott, recidiváló vagy metasztatikus laphámsejtes nyelőcsőrák kezelésére javallott felnőtteknél, korábbi fluoropirimidin- és platinaalapú kombinált kemoterápia után. A nyelőcső vagy a gastroesophagealis junkció daganatának (OC vagy GEJC) adjuváns kezelése. A monoterápiában adott OPDIVO olyan nyelőcső- vagy gastroesophagealis junkció daganatos felnőtt betegek adjuváns kezelésére javallt, akiknek a korábbi neoadjuváns kemoradioterápia után reziduális patológiai betegsége van. (lásd 5.1 pont). A gyomor, a gastroesophagealis junkció (GEJ) vagy a nyelőcső adenocarcinomája Az OPDIVO fluoropirimidin és platina alapú kemoterápiával kombinálva a gyomor, a gastroesophagealis junkció (GEJ) vagy a nyelőcső HER2-negatív, előrehaladott vagy metasztatikus adenocarcinomájában szenvedő, olyan felnőttek első vonalbeli kezelésére javallott, akiknél a daganat CPS≥5 (Combined Positive Score – kombinált pozitív pontszám) PD-L1-expressziót mutat. Hepatocellularis carcinoma (HCC) Az OPDIVO ipilimumabbal kombinálva nem reszekábilis vagy előrehaladott hepatocellularis carcinomában szenvedő felnőttek első vonalbeli kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a daganatok kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.

PD-L1 vizsgálat Ha az indikációban szerepel, a beteg PD-L1 tumorexpresszió alapján történő kiválasztását az OPDIVO-kezelésre CE-jelöléssel ellátott in vitro diagnosztikai (IVD) orvostechnikai eszközzel végzett teszttel kell értékelni. Ha a CE-jelöléssel ellátott IVD nem áll rendelkezésre, másik validált tesztet kell alkalmazni (lásd 4.1, 4.4 és 5.1 pont). MSI/MMR-vizsgálat Ha az indikációban szerepel, a betegek OPDIVO-kezelésre történő kiválasztását MSI-H/dMMR tumorstátusz alapján egy megfelelő rendeltetésű, CE-jelöléssel ellátott IVD-vel kell értékelni. Ha a CE-jelöléssel ellátott IVD nem áll rendelkezésre, másik validált tesztet kell alkalmazni (lásd 4.1, 4.4 és 5.1 pont). Adagolás OPDIVO monoterápiában Az OPDIVO javasolt dózisa vagy 240 mg nivolumab minden 2. héten, vagy 480 mg minden 4. héten, a javallattól és betegpopulációtól függően (lásd 5.1 és 5.2 pont), az 1. táblázatban foglaltak szerint.

1. táblázat: Ajánlott dózis és infúziós idő a nivolumab-monoterápia intravénás beadásához

Javallat* Ajánlott dózis és infúziós idő

Felnőttek és serdülők (12 éves és annál idősebb és legalább 50 kg testtömegű): 240 mg minden 2. héten 30 perc alatt, vagy 480 mg minden 4. héten 60 perc alatt vagy 30 perc alatt Melanoma (előrehaladott vagy (adjuváns melanoma, lásd 5.1 pont) a djuváns** kezelés) Serdülők (12 éves és annál idősebb és 50 kg-nál kisebb testtömegű): 3 mg/ttkg minden 2. héten 30 perc alatt, vagy 6 mg/ttkg minden 4. héten 60 perc alatt Vesesejtes carcinoma 240 mg minden 2. héten 30 perc alatt, vagy Izominvazív urothelialis carcinoma 480 mg minden 4. héten 60 perc alatt (MIUC) (adjuváns** kezelés)

Nyelőcsőrák vagy a	240 mg minden 2. héten 30 perc alatt, vagy
gastroesophagealis junkció	480 mg minden 4. héten 30 perc alatt az első 16 héten, majd
daganata (adjuváns** kezelés)	480 mg minden 4. héten 30 perc alatt

Nem kissejtes tüdőcarcinoma Klasszikus Hodgkin-lymphoma Fej-nyaki laphámsejtes carcinoma 240 mg minden 2. héten 30 perc alatt Urothelialis carcinoma Nyelőcső laphámsejtes carcinomája *A monoterápiás javallat szerint a 4.1 pontban. **Adjuváns terápia esetén az OPDIVO-kezelés maximális időtartama 12 hónap. Amennyiben a melanomában, vesesejtes carcinomában, OC-ben, GEJC-ben vagy MIUC-ban (adjuváns kezelés) szenvedő betegeket a minden 2. héten 240 mg-os adagolási rendről át kell állítani a minden 4. héten 480 mg-os adagolási rendre, az első 480 mg-os dózist két héttel az utolsó 240 mg-os dózis után kell beadni. Ellenkezőleg, ha a betegeket a minden 4. héten 480 mg-os adagolási rendről a minden 2. héten 240 mg-os adagolási rendre kell átállítani, az első 240 mg-os dózist az utolsó 480 mgos dózis után négy héttel kell beadni.

Ipilimumabbal kombinált OPDIVO Melanoma

2. táblázat: Ajánlott dózis és infúziós idő az ipilimumabbal kombinált nivolumab, majd az

azt követő nivolumab-monoterápia intravénás beadásához melanoma kezelésére

(lásd 5.1 és 5.2 pont)

Kombinációs fázis,

Monoterápiás fázis

4 adagolási ciklusban

Felnőttek és serdülők (12 éves és annál idősebb és legalább 50 kg testtömegű): 240 mg minden 2. héten, 30 perc alatt, vagy 480 mg minden 4. héten 60 perc alatt Az első dózis beadása:

3 héttel az ipilimumabbal kombinált nivolumab

utolsó dózisa után kell beadni, ha 240 mg-ot alkalmaznak minden 2. héten, vagy

az ipilimumabbal kombinált nivolumab utolsó dózisa

Felnőttek és 12 éves és annál után 6 héttel kell beadni, ha 480 mg-ot alkalmaznak idősebb serdülők: minden 4. héten. Nivolumab (testtömegtől függetlenül) 1 mg/ttkg minden 3. héten Serdülők (12 éves és annál idősebb és 50 kg-nál kisebb 30 perc alatt testtömegű): 3 mg/ttkg minden 2. héten 30 perc alatt, vagy 6 mg/ttkg minden 4. héten 60 perc alatt Az első dózis beadása:

Az ipilimumabbal kombinált nivolumab utolsó dózisa

után 3 héttel kell beadni, ha 3 mg/ttkg-ot alkalmaznak minden 2. héten, vagy

Az ipilimumabbal kombinált nivolumab utolsó dózisa

után 6 héttel kell beadni, ha 6 mg/ttkg-ot alkalmaznak minden 4. héten. Felnőttek és 12 éves és annál idősebb serdülők Ipilimumab (testtömegtől függetlenül): - 3 mg/ttkg minden 3. héten 30 perc alatt Malignus pleuralis mesothelioma (MPM)

3. táblázat: Ajánlott dózis és infúziós idő az ipilimumabbal kombinált nivolumab intravénás

beadásához malignus pleuralis mesothelioma kezelésére

Kombinált terápia*

Nivolumab 360 mg minden 3. héten, 30 perc alatt Ipilimumab 1 mg/ttkg minden 6. héten 30 perc alatt *A kezelés azoknál a betegeknél, akik betegsége nem progrediált, legfeljebb 24 hónapig folytatódik.

Vesesejtes carcinoma (RCC)

4. táblázat: Ajánlott dózis és infúziós idő az ipilimumabbal kombinált nivolumab, majd az

azt követő nivolumab-monoterápia intravénás beadásához vesesejtes carcinoma

kezelésére

Kombinációs fázis,

Monoterápiás fázis

4 adagolási ciklusban

240 mg minden 2. héten, 30 perc alatt, vagy 480 mg minden 4. héten, 60 perc alatt Az első dózis beadása: 3 mg/ttkg minden 3. héten • 3 héttel az ipilimumabbal kombinált nivolumab

Nivolumab

30 perc alatt utolsó dózisa után kell beadni, ha 240 mg-ot alkalmaznak minden 2. héten, vagy

6 héttel az ipilimumabbal kombinált nivolumab

utolsó dózisa után kell beadni, ha 480 mg-ot alkalmaznak minden 4. héten. 1 mg/ttkg minden 3 héten

Ipilimumab -

30 perc alatt dMMR vagy MSI-H colorectalis carcinoma (CRC)

5. táblázat: Ajánlott dózis és infúziós idő az ipilimumabbal kombinált nivolumab, majd az

azt követő nivolumab-monoterápia intravénás beadásához dMMR vagy MSI-H

colorectalis carcinoma kezelésére

Kombinációs fázis,

legfeljebb 4 adagolási Monoterápiás fázis

ciklusban

Első vonalbeli kezelés 240 mg minden 2. héten, 30 perc alatt, vagy 480 mg minden 4. héten 30 perc alatt Az első dózist 3 héttel a nivolumab- és ipilimumab-kombináció utolsó dózisa után 240 mg minden 3. héten kell beadni. 30 perc alatt A nivolumabbal történő kezelés a betegség

Nivolumab

progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitásig, illetve azoknál a betegeknél, akiknek a betegsége nem progrediált, legfeljebb 24 hónapig ajánlott. Korábbi 240 mg minden 2. héten 30 perc alatt fluoropirimidin-alapú 3 mg/ttkg minden kombinált kemoterápia A nivolumab első dózisát 3 héttel a

héten 30 perc alatt

utáni kezelés nivolumab- és ipilimumab-kombináció utolsó dózisa után kell beadni. 1 mg/ttkg minden

Ipilimumab -

héten 30 perc alatt

A nyelőcső laphámsejtes carcinomája (OSCC)

6. táblázat Ajánlott dózis és infúziós idő az ipilimumabbal kombinált nivolumab intravénás

beadásához OSCC kezelésére

Kombinált terápia*

3 mg/ttkg minden 2. héten 30 perc alatt, vagy

Nivolumab

360 mg minden 3. héten, 30 perc alatt

Ipilimumab 1 mg/ttkg minden 6. héten 30 perc alatt

*A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitásig, illetve azoknál a betegeknél, akiknek a betegsége nem progrediált, legfeljebb 24 hónapig ajánlott. Hepatocellularis carcinoma (HCC)

7. táblázat: Ajánlott dózis és infúziós idő az ipilimumabbal kombinált nivolumab, majd az

azt követő nivolumab-monoterápia intravénás beadásához hepatocellularis

carcinoma kezelésére (lásd 5.1 és 5.2 pont)

Kombinációs fázis,

legfeljebb 4 adagolási Monoterápiás fázis*

ciklusban

240 mg minden 2. héten, 30 perc alatt, vagy 480 mg minden 4. héten, 30 perc alatt 1 mg/ttkg minden 3. héten

Nivolumab

30 perc alatt Az első dózist 3 héttel a nivolumab- és ipilimumabkombináció utolsó dózisa után kell beadni. 3 mg/ttkg minden 3. héten

Ipilimumab -

30 perc alatt *A nivolumab-kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 24 hónapig javasolt. Kabozantinibbel kombinált OPDIVO Vesesejtes carcinoma (RCC)

8. táblázat: Ajánlott dózis és infúziós idő per os kabozantinibbel kombinált nivolumab

intravénás beadásához vesesejtes carcinoma kezelésére

Kombinált terápia*

240 mg minden 2. héten, 30 perc alatt, vagy

Nivolumab

480 mg minden 4. héten 60 perc alatt Kabozantinib napi egyszeri 40 mg szájon át alkalmazva *A kabozantinibbel kombinált OPDIVO-kezelésnél az OPDIVO alkalmazását a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, illetve azoknál a betegeknél, akik betegsége nem progrediált, legfeljebb 24 hónapig kell folytatni. A kabozantinib alkalmazását a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig kell folytatni. Olvassa el a kabozantinib Alkalmazási előírását.

Ipilimumabbal és kemoterápiával kombinált OPDIVO Nem kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC)

9. táblázat Ajánlott dózis és infúziós idő az ipilimumabbal és platinaalapú kemoterápiával

kombinált nivolumab, majd az azt követő, ipilimumabbal kombinált nivolumab

intravénás beadásához nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére

Platinaalapú kemoterápiával

kombinált fázis 2 adagolási Nivolumab és ipilimumab kombinációs fázisa*

ciklusban

360 mg minden 3. héten, Nivolumab 360 mg minden 3. héten, 30 perc alatt 30 perc alatt 1 mg/ttkg minden 6. héten Ipilimumab 1 mg/ttkg minden 6. héten 30 perc alatt 30 perc alatt

Platinaalapú

Minden 3. héten -

kemoterápia

*A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitásig, illetve azoknál a betegeknél, akiknek a betegsége nem progrediált, legfeljebb 24 hónapig ajánlott. Kemoterápiával kombinált OPDIVO Az NSCLC neoadjuváns kezelése

10. táblázat Ajánlott dózis és infúziós idő a platinaalapú kemoterápiával kombinált

nivolumab intravénás beadásához nem kissejtes tüdőcarcinoma neoadjuváns

kezelésére (lásd 5.1 pont)

Kombinációs terápia 3 ciklusban

Nivolumab 360 mg minden 3. héten, 30 perc alatt

Platinaalapú

Minden 3. héten

kemoterápia

Az NSCLC neoadjuváns és adjuváns kezelése

11. táblázat Ajánlott dózis és infúziós idő a platinaalapú kemoterápiával kombinált

nivolumab intravénás beadásához nem kissejtes tüdőcarcinoma neoadjuváns

kezelésére, majd az ezt követő nivolumab-monoterápiás adjuváns kezelésére

Kombinációs fázis Monoterápiás fázis*

Neoadjuváns fázis 4 ciklusban Adjuváns fázis

Nivolumab 360 mg minden 3. héten, 30 perc alatt 480 mg minden 4. héten, 30 perc alatt

Platinaalapú -

Minden 3. héten

kemoterápia

*A kezelés a betegség progressziójáig vagy kiújulásáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 13 ciklusig javasolt (lásd 5.1 pont). A nyelőcső laphámsejtes carcinomája (OSCC)

12. táblázat Ajánlott dózis és infúziós idő a fluoropirimidin- és platinaalapú kemoterápiával

kombinált nivolumab intravénás beadásához a nyelőcső laphámsejtes

carcinomájának kezelésére (lásd 5.1 pont)*

Kombinációs terápia

240 mg minden 2. héten, 30 perc alatt, vagy

Nivolumab

480 mg minden 4. héten, 30 perc alatt

Fluoropirimidin- és platinaalapú

Minden 4. héten

kemoterápia

*A nivolumabbal történő kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitásig, illetve azoknál a betegeknél, akiknek a betegsége nem progrediált, legfeljebb 24 hónapig ajánlott.

A gyomor, a gastroesophagealis junkció (GEJ) vagy a nyelőcső adenocarcinomája

13. táblázat Ajánlott dózis és infúziós idő a fluoropirimidin- és platinaalapú kemoterápiával

kombinált nivolumab intravénás beadásához a gyomor-, GEJ vagy esophagealis

adenocarcinoma kezelésére (lásd 5.1 pont)*

Kombinációs terápia

360 mg minden 3. héten, 30 perc alatt, vagy

Nivolumab

240 mg minden 2. héten, 30 perc alatt

Fluoropirimidin- és platinaalapú

Minden 2. héten vagy minden 3. héten a kezelési rendtől függően

kemoterápia

14. táblázat Ajánlott dózis és infúziós idő a ciszplatinnal és gemcitabinnal kombinált

nivolumab, majd az azt követő nivolumab-monoterápia intravénás beadásához

urothelialis carcinoma kezelésére (lásd 5.1 pont)

Kombinációs fázis,

Monoterápiás fázis*

legfeljebb 6 ciklusban

360 mg minden 3. héten, 240 mg minden 2. héten, 30 perc alatt, vagy

Nivolumab

30 perc alatt 480 mg minden 4. héten, 30 perc alatt

Ciszplatin és

Minden 3. héten -

gemcitabin

*A nivolumab-kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitásig, illetve az első dózistól számított legfeljebb 24 hónapig ajánlott – attól függően, melyik következik be ezek közül elsőként. Brentuximab-vedotinnal kombinált OPDIVO Klasszikus Hodgkin-lymphoma

15. táblázat: Ajánlott dózis és infúziós idő a brentuximab-vedotinnal kombinált nivolumab

intravénás beadásához klasszikus Hodgkin-lymphoma (cHL) kezelésére

Kombinált terápia*

3 mg/ttkg minden 3. héten 30 perc alatt Nivolumab Az 1. ciklusban a nivolumobot a ciklus 8. napján kell beadni. A 2–6. ciklusban a nivolumobot a brentuximab-vedotin beadását követő 30 perc elteltével, ugyanazon a napon kell beadni. Brentuximab-vedotin 1,8 mg/ttkg, maximum 180 mg, háromhetente, 30 perc alatt *A kezelés kockázatalapú, a válasz alapján történik. A kockázatbesorolással kapcsolatos információkért lásd az 5.1 pontot. A betegeknél minden 2 ciklus után daganatértékelést kell végezni, és a kezelést abba kell hagyni, ha bármely értékeléskor a betegség progressziója igazolható:

alacsony relapszuskockázat: legfeljebb 6 ciklus kombinációs kezelés, majd teljes remisszió elérése esetén

konszolidációs terápia.

standard relapszuskockázat: legfeljebb 4 ciklus kombinációs kezelés, majd teljes remisszió elérése esetén

konszolidációs terápia. Ha a kombinációs kezelés 4 ciklusára adott válasz elmarad az optimálistól, a betegeknek intenzifikációs terápiát, majd a teljes választ elérve konszolidációs terápiát kell kapniuk (lásd 5.1 pont). A kezelés időtartama Az OPDIVO-kezelést akár monoterápiában, akár ipilimumabbal vagy más terápiás hatóanyagokkal kombinálva addig kell folytatni, amíg kedvező klinikai hatás észlelhető, vagy amikortól a beteg már nem tolerálja tovább a kezelést (és legfeljebb a terápia maximális időtartamáig, ha az adott indikációban ez meg van határozva). Atípusos válaszreakciókat figyeltek meg (azaz a tumor méretének kezdeti, átmeneti növekedését vagy kis, új léziókat az első néhány hónapon belül, amit a daganat zsugorodása követett). Amíg a betegség progressziója megerősítésre nem kerül, a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált

nivolumab-kezelés folytatása javasolt azoknál a klinikailag stabil betegeknél, akiknél kezdetben a betegség progressziójára utaló jeleket tapasztalnak. A dóziseszkaláció vagy dóziscsökkentés nem javasolt a monoterápiában adott vagy más terápiás hatóanyagokkal kombinált OPDIVO esetében. Az egyéni biztonságosság és tolerabilitás alapján az adagolás késleltetése vagy leállítása lehet szükséges. A kezelés végleges abbahagyására vagy a dózisok kihagyására vonatkozó ajánlásokat a 16. táblázat tartalmazza. Az immunrendszeri eredetű mellékhatások kezelésére vonatkozó részletes ajánlásokat a 4.4 pont tartalmazza. A nivolumab más terápiás hatóanyagokkal kombinált alkalmazása esetén ezen terápiás hatóanyagok adagolását illetően olvassa el azok Alkalmazási előírását.

16. táblázat: Az OPDIVO-kezelés vagy a kombinált OPDIVO-kezelés javasolt módosítása

Immunrendszeri Súlyosság A kezelés módosítása

eredetű

mellékhatások

fokozatú pneumonitis Az adagolást el kell halasztani a

tünetek megszűnéséig, a radiológiai eltérések javulásáig és Immunrendszeri a kortikoszteroid-kezelés végéig. eredetű pneumonitis

vagy 4. fokozatú pneumonitis A kezelést végleg abba kell

hagyni.

fokozatú hasmenés vagy colitis Az adagolást el kell halasztani a

tünetek megszűnéséig és (ha szükséges) a c kortikoszteroid-kezelés végéig.

fokozatú hasmenés vagy colitis

OPDIVO-monoterápia Az adagolást el kell halasztani a

Immunrendszeri tünetek megszűnéséig és a eredetű colitis kortikoszteroid-kezelés végéig.

OPDIVO+ipilimumab A kezelést végleg abba kell

hagyni.

fokozatú hasmenés vagy colitis A kezelést végleg abba kell

hagyni. Immunrendszeri A glutamát-oxálacetát transzamináz- (GOT), a Az adagolást el kell halasztani a eredetű hepatitis glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT) vagy az laboratóriumi értékek kiindulási hepatocellularis összbilirubinszint 2. fokozatú emelkedése szintre történő visszatéréséig, és carcinoma nélkül amennyiben szükség van kortikoszteroid-kezelésre, akkor a Megjegyzés: a kortikoszteroid-kezelés végéig. vesesejtes carcinomában A GOT-, a GPT- vagy az összbilirubinszint 3. A kezelést végleg abba kell szenvedő, vagy 4. fokozatú emelkedése hagyni.

kabozantinibbel

kombinált OPDIVO-

val kezelt betegeknél

májenzim-emelkedés esetén, lásd a táblázatot követő adagolási útmutatásokat.

Immunrendszeri Súlyosság A kezelés módosítása

eredetű

mellékhatások

Ha a GOT/GPT-szint a kiinduláskor a normál	Az adagolást el kell halasztani a
határértékeken belül van, és a normálérték	laboratóriumi értékek kiindulási
felső határának > 3, illetve ≤ 10-szeresére	szintre történő visszatéréséig, és
emelkedik	amennyiben szükség van
vagy	kortikoszteroid-kezelésre, akkor a
A kiindulási GOT/GPT-szint a normálérték	kortikoszteroid-kezelés végéig.

felső határának > 1-szerese és ≤ 3-szorosa között van, és a normálérték felső határának

Immunrendszeri	> 5-szörösére és ≤ 10-szeresére emelkedik
eredetű hepatitis	vagy
hepatocellularis	A kiindulási GOT/GPT-szint a normálérték
carcinomával	felső határának > 3-szorosa és ≤ 5-szöröse

között van, és a normálérték felső határának > 8-szorosára és ≤ 10-szeresére emelkedik A GOT/GPT-szint a normálérték felső A kezelést végleg abba kell határának > 10-szeresére emelkedik hagyni. vagy Az összbilirubin-szint a normálérték felső határának > 3-szorosára emelkedik

vagy 3. fokozatú kreatininszint-emelkedés Az adagolást el kell halasztani a

kreatininszint kiindulási szintre Immunrendszeri történő visszatéréséig és a eredetű nephritis és kortikoszteroid-kezelés végéig. veseműködési zavar

fokozatú kreatininszint-emelkedés A kezelést végleg abba kell

hagyni.

Tünetekkel járó 2. vagy 3. fokozatú	Az adagolást el kell halasztani a
hypothyreosis, hyperthyreosis, hypophysitis	tünetek megszűnéséig, és a
2. fokozatú mellékvesekéreg-elégtelenség	kortikoszteroid-kezelés (ha az
3. fokozatú diabetes	akut gyulladás tünetei miatt

szükséges) végéig. A kezelést a b hormonpótló kezelés mellett Immunrendszeri addig kell folytatni, amíg már eredetű endokrin nincsenek tünetek. betegségek

fokozatú hypothyreosis
fokozatú hyperthyreosis
fokozatú hypophysitis A kezelést végleg abba kell
vagy 4. fokozatú hagyni.

mellékvesekéreg-elégtelenség

fokozatú diabetes
fokozatú bőrkiütés Az adagolást el kell halasztani a

tünetek megszűnéséig és a kortikoszteroid-kezelés végéig. Immunrendszeri eredetű cutan 4. fokozatú bőrkiütés A kezelést végleg abba kell mellékhatások hagyni.

Stevens–Johnson-szindróma (SJS) vagy	A kezelést végleg abba kell
toxicus epidermalis necrolysis (TEN)	hagyni (lásd 4.4 pont).
2. fokozatú myocarditis	Az adagolást el kell halasztani a

tünetek megszűnéséig és a c Immunrendszeri kortikoszteroid-kezelés végéig. eredetű myocarditis

vagy 4. fokozatú myocarditis A kezelést végleg abba kell

hagyni.

Immunrendszeri Súlyosság A kezelés módosítása

eredetű

mellékhatások

fokozatú (első előfordulás) Az adagolást el kell halasztani.

fokozatú vagy kiújuló 3. fokozatú; a kezelés

Egyéb immunrendszeri módosítása ellenére tartós 2. vagy 3. fokozatú; eredetű mellékhatások A kezelést végleg abba kell a kortikoszteroidok dózisát nem lehet napi hagyni. 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű dózisra csökkenteni. Megjegyzés: A Nemzeti Rákkutató Intézet nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai (NCI-CTCAE = National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) 4.0 verziója szerinti toxicitási fokozatok. a A kombinációs terápiát követő kezelés második fázisának (nivolumab-monoterápia) alkalmazása alatt a kezelést végleg abba kell hagyni, ha 3. fokozatú hasmenés vagy colitis alakul ki. b A hormonpótló kezelés alkalmazására vonatkozó ajánlás a 4.4 pontban található. c Nem ismert a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab-kezelés újraindításának biztonságossága azoknál a betegeknél, akiknél korábban immunrendszerrel összefüggő myocarditist tapasztaltak. A monoterápiában vagy más terápiás hatóanyagokkal kombinált OPDIVO-kezelést végleg abba kell hagyni az alábbiak esetén:

4. fokozatú vagy kiújuló 3. fokozatú mellékhatások;
a mellékhatás-kezelés ellenére tartós 2. vagy 3. fokozatú mellékhatások.

Az OPDIVO-val kezelt betegeknek át kell adni a Betegekártyát, és tájékoztatni kell őket az OPDIVO kockázatairól (lásd még a Betegtájékoztatót). Az ipilimumabbal kombinált OPDIVO alkalmazása esetén, ha bármelyik hatóanyag adását elhalasztják, akkor a másik hatóanyag adását is el kell halasztani. Ha a késleltetés után újra kezdik az adagolást, a kombinált kezelés vagy az OPDIVO-monoterápia a beteg egyéni értékelése alapján indítható újra. Ha az OPDIVO-t kemoterápiával kombinációban alkalmazzák, az adagolással kapcsolatban olvassa el a többi kombinációs terápiás készítmény alkalmazási előírását. Ha bármelyik hatóanyag alkalmazását visszatartják, a többi hatóanyaggal a kezelés folytatható. Ha az adagolást a késleltetés után folytatják, a kombinációs kezelés vagy az OPDIVO monoterápia vagy csak a kemoterápia folytatható az adott beteg értékelése alapján. Kabozantinibbel kombinált OPDIVO vesesejtes carcinomában A kabozantinibbel kombinált OPDIVO alkalmazása esetén a fenti, 16. táblázatban leírt kezelésmódosításokat az OPDIVO-ra is alkalmazni kell. Ezen kívül a vesesejtes carcinomában szenvedő, kabozantinibbel kombinált OPDIVO-val kezelt betegeknél, májenzimszint-emelkedés esetén:

Amennyiben a GPT vagy a GOT a normál érték felső határának (Upper Limit of Normal,

ULN) > 3-szorosa, de ≤ 10-szerese, és az egyidejű összbilirubinszint-emelkedés nem éri el az ULN ≥ 2-szeresét, az OPDIVO és a kabozantinib adását fel kell függeszteni, amíg ezek a mellékhatások 0-1. fokozatúra nem mérséklődnek. A kortikoszteroid-kezelés megfontolandó. A tünetek rendeződését követően megfontolandó a kezelés újraindítása az egyik gyógyszerrel vagy mindkét gyógyszerrel. A kabozantinib-kezelés újraindításakor olvassa el a kabozantinib Alkalmazási előírását.

Amennyiben a GPT vagy a GOT az ULN > 10-szerese, vagy az ULN > 3-szorosa és az egyidejű

Vesekárosodás Populációs farmakokinetikai vizsgálatok eredményei alapján enyhe vagy közepes fokú vesekárosodás esetén a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegektől származó adatok mennyisége túlságosan korlátozott ahhoz, hogy erre a populációra vonatkozóan következtetéseket lehessen levonni. Májkárosodás Populációs farmakokinetikai (PK) vizsgálatok eredményei alapján enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás esetén a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). A súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegektől származó adatok mennyisége túlságosan korlátozott ahhoz, hogy erre a populációra vonatkozóan következtetéseket lehessen levonni. Az OPDIVO-t óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akik súlyos (összbilirubinszint > 3-szor a normálérték felső határa és bármilyen GOT) májkárosodásban szenvednek. Gyermekek és serdülők Az OPDIVO biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetén nem igazolták, kivéve a 12 éves és annál idősebb, melanomában szenvedő serdülőket, valamint az 5 éves és annál idősebb klasszikus Hodgkin-lymphomában (cHL) szenvedő gyermekeket és serdülőket. A jelenleg rendelkezésre álló, az OPDIVO monoterápiában, ipilimumabbal kombinációban vagy brentuximab-vedotinnal kombinációban történő alkalmazására vonatkozó adatokat a 4.2, 4.8, 5.1 és 5.2 pont ismerteti. Az alkalmazás módja Az OPDIVO csak intravénásan alkalmazható. Intravénás infúzióban, a dózistól függően (lásd 1., 2., 3., 4. és 5. táblázat) 30 vagy 60 perc alatt kerül beadásra. Az infúziót egy steril, pirogénmentes, alacsony fehérjekötésű, 0,2–1,2 μm-es pórus méretű, beépített szűrőt tartalmazó szereléken keresztül kell beadni. Az OPDIVO-t tilos intravénás lökés- vagy bolus injekció formájában beadni! Az OPDIVO szükséges összdózisa 10 mg/ml-es oldatként közvetlenül is infundálható, vagy 9 mg/mles (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos injekcióval hígítható (lásd 6.6 pont) Ipilimumabbal és/vagy kemoterápiával kombinációban alkalmazva, először az OPDIVO-t, majd az ipilimumabot (adott esetben) és végül a kemoterápiát kell beadni ugyanazon a napon. Brentuximab-vedotinnal kombinációban alkalmazva, az 1. ciklusban a brentuximab-vedotint az

napon, az OPDIVO-t a 8. napon kell beadni. A 2–6. ciklusban az OPDIVO-t legalább 30 perccel a

brentuximab-vedotin infúzió befejezése után, ugyanazon a napon kell beadni. Minden infúzióhoz külön infúziós zsákot és szűrőt kell használni. A gyógyszer alkalmazás előtti elkészítésére és kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A PD-L1-státusz értékelése A daganat PD-L1-státuszának értékelésénél fontos, hogy jól validált és robusztus módszert alkalmazzanak. Az MSI/MMR-státusz értékelése A daganat MSI-H és dMMR státuszának értékelésénél fontos, hogy jól validált és robusztus módszert alkalmazzanak. Immunrendszeri eredetű mellékhatások A nivolumab kombinációban történő alkalmazása esetén a kezelés megkezdése előtt olvassa el az adott kombinációs kezelés során alkalmazott készítmények Alkalmazási előírását is. Immunrendszeri eredetű mellékhatások nagyobb arányban fordultak elő, amikor a nivolumabot ipilimumabbal kombinálva alkalmazták, mint amikor a nivolumabot monoterápiában adták. Immunrendszeri eredetű mellékhatások hasonló arányban fordultak elő, amikor az OPDIVO-t kabozantinibbel kombinálva vagy brentuximab-vedotinnal kombinálva alkalmazták, mint amikor a nivolumabot monoterápiában adták. Ezért az immunrendszeri eredetű mellékhatásokra vonatkozó alábbi útmutatás a kombináció OPDIVO komponensére vonatkozik, kivéve, ha ezt kifejezetten megemlítik. Az immunrendszeri eredetű mellékhatások többsége megfelelő kezelés után, beleértve a kortikoszteroidok alkalmazását vagy a kezelés módosítását is, javult vagy elmúlt (lásd 4.2 pont). Több szervrendszert érintő immunrendszeri eredetű mellékhatások is előfordulhatnak egyidejűleg. A kombinált kezeléssel kapcsolatban cardialis és pulmonalis mellékhatásokat jelentettek, beleértve a tüdőembóliát is. A betegeknél folyamatosan monitorozni kell a cardialis vagy pulmonalis mellékhatásokat, valamint a kezelés előtt és a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell náluk az elektrolit-háztartás zavaraira és a kiszáradásra utaló klinikai jeleket, tüneteket és laboratóriumi eltéréseket. Az ipilimumabbal kombinált nivolumab alkalmazását életveszélyes vagy kiújuló, súlyos cardialis és pulmonalis mellékhatások kialakulása esetén le kell állítani (lásd 4.2 pont). A betegeket folyamatosan ellenőrizni kell (az utolsó dózis után legalább 5 hónapig), mivel a nivolumabbal vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumabbal járó mellékhatások bármikor megjelenhetnek a kezelés alatt, vagy annak abbahagyását követően. A gyanított immunrendszeri eredetű mellékhatások esetén adekvát vizsgálatot kell végezni az etiológia megerősítése vagy az egyéb okok kizárása érdekében. A mellékhatás súlyossága alapján a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását fel kell függeszteni, és kortikoszteroidokat kell adni. Ha a mellékhatások kezelésére kortikoszteroidokkal végzett immunszuppressziót alkalmaznak, akkor ezek javulásakor a dózis legalább 1 hónapig tartó, fokozatos leépítését kell kezdeni. A dózis gyors leépítése a mellékhatások súlyosbodásához vagy visszatéréséhez vezethet. Ha a kortikoszteroid alkalmazása ellenére a tünetek súlyosbodnak, vagy nem javulnak, akkor a kezelést nem kortikoszteroid immunszuppresszív terápiával kell kiegészíteni. A megfigyelésen alapuló vizsgálatokból származó adatok alapján azoknál a betegeknél, akiknél a kezelést megelőzően autoimmun betegség (AID) állt fenn, az immunellenőrzőpont-gátló kezelést követően az immunmediált mellékhatások kockázata magasabb lehet, mint azoknál, akiknél korábban nem állt fenn AID. Ezen felül gyakoriak voltak az alap AID fellángolásai, amelyek azonban nagyrészt enyhék és kezelhetőek voltak. A nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adása nem kezdhető el újra, amíg a beteg immunszuppresszív dózisban kortikoszteroidokat vagy egyéb immunszuppresszív kezelést kap. Az immunszuppresszív kezelést kapó betegeknél az opportunista fertőzések megelőzése érdekében profilaktikus antibiotikumokat kell alkalmazni.

A nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását minden olyan súlyos, immunrendszeri eredetű mellékhatás esetén, ami visszatér, és bármilyen életveszélyes immunrendszeri eredetű mellékhatás esetén végleg abba kell hagyni. Immunrendszeri eredetű pneumonitis A nivolumab-monoterápia vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab-kezelés mellett súlyos pneumonitist, vagy interstitialis tüdőbetegséget, köztük végzetes kimenetelű eseteket is észleltek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a pneumonitis okozta jeleket és tüneteket, mint például a radiológiai elváltozásokat (például fokális tejüvegszerű homályokat, foltos infiltrációkat), dyspnoét és hypoxiát. A fertőzéses eredetű és a betegséggel összefüggő etiológiákat ki kell zárni.

vagy 4. fokozatú pneumonitis esetén a nivolumabot, vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumabot

végleg abba kell hagyni, és 2–4 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid dózis adását kell kezdeni.

fokozatú (tüneteket okozó) pneumonitis esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált

nivolumab adását fel kell függeszteni, és 1 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid dózis adását kell kezdeni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását újra el lehet kezdeni. Ha a kortikoszteroidok elkezdése ellenére a tünetek súlyosbodnak vagy nem javulnak, akkor a kortikoszteroid dózist 2–4 mg/ttkg/nap metilprednizolon-ekvivalensre kell emelni, és a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab alkalmazását végleg abba kell hagyni. Immunrendszeri eredetű colitis A nivolumab-monoterápia vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab-kezelés mellett súlyos hasmenést, vagy colitist észleltek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a diarrhoeát és a colitis további tüneteit, mint például a hasi fájdalmat és nyákos vagy véres székletet. A cytomegalovirus- (CMV) fertőzés/reaktiválódás eseteit jelentették a kortikoszteroid-refrakter immunrendszeri eredetű colitisben szenvedő betegek esetében. A diarrhoea fertőzéses és egyéb etiológiáit ki kell zárni, ezért megfelelő laboratóriumi teszteket és további vizsgálatokat kell végezni. Ha a kortikoszteroid-refrakter immunrendszeri eredetű colitis diagnózisa igazolódott, fontolóra kell venni a kortikoszteroid-kezelés kiegészítését egy másik immunszuppresszív hatóanyaggal, vagy a kortikoszteroid terápia lecserélését.

fokozatú hasmenés vagy colitis esetén a nivolumab, vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab

adását végleg abba kell hagyni, és 1–2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását kell kezdeni. A nivolumab-monoterápia adását fel kell függeszteni 3. fokozatú hasmenés vagy colitis esetén, és 1– 2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását kell kezdeni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumab-monoterápia adását újra el lehet kezdeni. Ha a kortikoszteroid elkezdése ellenére a tünetek súlyosbodnak vagy nem javulnak, akkor a nivolumab-monoterápia alkalmazását végleg abba kell hagyni. Az ipilimumabbal kombinált nivolumab alkalmazásakor megfigyelt 3. fokozatú hasmenés vagy colitis esetén végleg abba kell hagyni a kezelést, és 1–2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását kell kezdeni.

fokozatú hasmenés vagy colitis esetén a nivolumab, vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab

adását fel kell függeszteni. A tartós hasmenést vagy colitist 0,5–1 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid dózis adásával kell kezelni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását szükség esetén újra el lehet kezdeni. Ha a kortikoszteroidok elkezdése ellenére a tünetek súlyosbodnak vagy nem javulnak, akkor a kortikoszteroid dózisát 1–2 mg/ttkg/nap metilprednizolon-ekvivalensre kell emelni, és a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab alkalmazását végleg abba kell hagyni.

Immunrendszeri eredetű hepatitis A nivolumab-monoterápia vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab mellett súlyos hepatitist észleltek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a hepatitis okozta jeleket és tüneteket, mint például a transzaminázok szintjének és az összbilirubinszintnek az emelkedését. A fertőzéses és a betegséggel összefüggő etiológiákat ki kell zárni.

vagy 4. fokozatú transzamináz- vagy összbilirubinszint-emelkedés esetén a nivolumab, vagy az

ipilimumabbal kombinált nivolumab adását végleg abba kell hagyni, és 1–2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását kell kezdeni.

fokozatú transzaminázszint- és összbilirubinszint-emelkedés esetén a nivolumab vagy az

ipilimumabbal kombinált nivolumab adását fel kell függeszteni. Ezeknek a laboratóriumi értékeknek a tartós emelkedését 0,5–1 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid dózisok adásával kell kezelni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását szükség esetén újra el lehet kezdeni. Ha a kortikoszteroidok elkezdése ellenére a tünetek súlyosbodnak vagy nem javulnak, akkor a kortikoszteroid dózisát 1–2 mg/ttkg/nap metilprednizolon-ekvivalensre kell emelni, és a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab alkalmazását végleg abba kell hagyni. Immunrendszeri eredetű nephritis és veseműködési zavar A nivolumab-monoterápia vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab mellett súlyos nephritist és veseműködési zavart észleltek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a nephritisre vagy veseműködési zavarra utaló jeleket és tüneteket. A legtöbb betegnél tünetmentes szérumkreatininszint-emelkedés jelentkezik. A betegséggel összefüggő etiológiákat ki kell zárni.

fokozatú szérumkreatininszint-emelkedés esetén a nivolumabot vagy az ipilimumabbal kombinált

nivolumabot végleg abba kell hagyni, és 1–2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid dózis adását kell kezdeni.

vagy 3. fokozatú szérumkreatininszint-emelkedés esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal

kombinált nivolumab adását fel kell függeszteni, és 0,5–1 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid dózis adását kell kezdeni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását újra el lehet kezdeni. Ha a kortikoszteroidok elkezdése ellenére a tünetek súlyosbodnak vagy nem javulnak, akkor a dózist 1–2 mg/ttkg/nap metilprednizolon-ekvivalensre kell emelni, és a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab alkalmazását végleg abba kell hagyni. Immunrendszeri eredetű endokrin betegségek A nivolumab-monoterápia vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab mellett súlyos endokrin betegségeket, köztük hypothyreosist, hyperthyreosist, mellékvesekéreg-elégtelenséget (beleértve a másodlagos mellékvesekéreg-elégtelenséget is), hypophysitist (beleértve a hypopituitarismust is), diabetes mellitust és diabeteses ketoacidosist észleltek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell az endokrin betegségek és a hyperglykaemia okozta klinikai jeleket és tüneteket, valamint a pajzsmirigy működés eltéréseit (a kezelés kezdetén, rendszeresen a kezelés alatt és a klinikai vizsgálatoknak megfelelően). A betegeknél jelentkezhet fáradtság, fejfájás, a mentális státusz megváltozása, hasi fájdalom, széklethabitus-változás és hypotonia vagy nem specifikus tünetek, amelyek egyéb okokra emlékeztethetnek, mint például az agyi áttétek vagy az alapbetegség. Hacsak egy alternatív etiológia nem kerül azonosításra, az endokrin betegségek okozta jeleket vagy tüneteket immunrendszeri eredetűnek kell tartani. Tüneteket okozó hypothyreosis esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását fel kell függeszteni, és szükség esetén pajzsmirigyhormon-pótlást kell kezdeni. Tüneteket okozó hyperthyreosis esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását fel kell függeszteni, és szükség esetén antithyroid gyógyszer adását kell kezdeni. Ha a pajzsmirigy akut gyulladására van gyanú, 1–2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását is mérlegelni kell. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumab

vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását szükség esetén újra el lehet kezdeni. A megfelelő hormonpótlás alkalmazásának biztosítása érdekében a pajzsmirigyműködés monitorozását folytatni kell. Életveszélyes hyperthyreosis vagy hypothyreosis esetén a nivolumab, vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását végleg abba kell hagyni. Tüneteket okozó 2. fokozatú mellékvesekéreg-elégtelenség esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását fel kell függeszteni, és szükség esetén fiziológiás kortikoszteroid-pótlást kell kezdeni. Súlyos (3. fokozatú) vagy életveszélyes (4. fokozatú) mellékvesekéreg-elégtelenség esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását végleg abba kell hagyni. A megfelelő kortikoszteroidpótlás alkalmazásának biztosítása érdekében a mellékveseműködés és a hormonszintek monitorozását folytatni kell. Tüneteket okozó 2. vagy 3. fokozatú hypophysitis esetén a nivolumab, vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását fel kell függeszteni, és szükség esetén hormonpótlást kell kezdeni. Ha az agyalapi mirigy akut gyulladására van gyanú, 1–2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását is mérlegelni kell. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását szükség esetén újra el lehet kezdeni. Életveszélyes (4. fokozatú) hypophysitis esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását végleg abba kell hagyni. A megfelelő hormonpótlás alkalmazásának biztosítása érdekében az agyalapi mirigy-működés és a hormonszintek monitorozását folytatni kell. Tüneteket okozó diabetes esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását fel kell függeszteni, és szükség esetén inzulin-pótlást kell kezdeni. A megfelelő inzulin-pótlás alkalmazásának biztosítása érdekében a vércukorszint monitorozását folytatni kell. Életveszélyes diabetes esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását végleg abba kell hagyni. Immunrendszeri eredetű cutan mellékhatások Az ipilimumabbal kombinált nivolumab, valamint ritkábban a nivolumab-monoterápia mellett súlyos bőrkiütést észleltek (lásd 4.8 pont). A nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását

fokozatú bőrkiütés esetén el kell halasztani, és 4. fokozatú bőrkiütés esetén abba kell hagyni. A

súlyos bőrkiütést 1–2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű, nagy dózisú kortikoszteroiddal kell kezelni. SJS és TEN ritka eseteit figyelték meg, melyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Ha a SJS vagy TEN okozta jelek vagy tünetek mutatkoznak, a nivolumab- vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab-kezelést meg kell szakítani, és a beteget az ennek kivizsgálására és kezelésére szakosodott osztályra kell irányítani. Ha a betegnél a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab alkalmazása során alakul ki SJS vagy TEN, a kezelés végleges abbahagyása javasolt (lásd 4.2 pont). Elővigyázatosság szükséges, amikor egy olyan betegnél mérlegelik a nivolumab-kezelés alkalmazását, akinél korábban súlyos vagy életveszélyes cután mellékhatást tapasztaltak egy másik, immunstimuláns daganatellenes szerrel történő kezelés során. Egyéb immunrendszeri eredetű mellékhatások Az alábbi immunrendszeri eredetű mellékhatásokról számoltak be a nivolumab-monoterápiával vagy ipilimumabbal kombinációban alkalmazott nivolumabbal kezelt betegek kevesebb, mint 1%-ánál a klinikai vizsgálatokban, a különböző dózisok és tumor típusok mellett: pancreatitis, uveitis, demyelinisatio, autoimmun neuropathia (beleértve a nervus facialis és a nervus abducens paresist is), Guillain-Barré-szindróma, myasthenia gravis, myastheniás szindróma, asepticus meningitis, encephalitis, gastritis, sarcoidosis, duodenitis, myositis, myocarditis, rhabdomyolysis és myelitis. A forgalomba hozatalt követően Vogt–Koyanagi–Harada-szindróma, mellékpajzsmirigy-alulműködés és nem fertőző cystitis eseteiről számoltak be (lásd 4.2 és 4.8 pont). A gyanított immunrendszeri eredetű mellékhatások esetén adekvát vizsgálatot kell végezni az etiológia megerősítése vagy az egyéb okok kizárása érdekében. A mellékhatás súlyossága alapján a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását fel kell függeszteni, és kortikoszteroidokat kell

adni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását újra el lehet kezdeni. A nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását minden olyan súlyos, immunrendszeri eredetű mellékhatás esetén, ami visszatér, és bármilyen életveszélyes immunrendszeri eredetű mellékhatás esetén végleg abba kell hagyni. A nivolumab és az ipilimumabbal kombinált nivolumab kezelés során myotoxicitás (myositis, myocarditis és rhabdomyolysis) eseteiről számoltak be, melyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Ha a betegnél myotoxicitásra utaló jelek és tünetek alakulnak ki, szoros monitorozásra van szükség és a beteget késlekedés nélkül szakorvoshoz kell irányítani kivizsgálás, valamint kezelés céljából. A myotoxicitás súlyosságától függően a nivolumab- vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab-kezelést fel kell függeszteni, vagy végleg abba kell hagyni (lásd 4.2 pont), és megfelelő kezelést kell alkalmazni. A myocarditis diagnosztizálásához erős gyanújelek fennállása szükséges. A cardialis és cardio-pulmonalis tünetekkel rendelkező betegeket ki kell vizsgálni a lehetséges myocarditis szempontjából. Myocarditis gyanúja esetén azonnal nagy dózisú szteroid-kezelést (1–2 mg/ttkg/nap prednizon vagy 1–2 mg/ttkg/nap metilprednizolon) kell elkezdeni és azonnali kardiológiai konzultációt kell kezdeményezni a jelenlegi klinikai irányelveknek megfelelő diagnosztikai eljárásokkal együtt. Amint a myocarditis diagnózisa megerősítést nyert, a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab-kezelést el kell halasztani, vagy véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.2 pont). A forgalomba hozatal utáni szakaszban a transzplantált szerv rejectiójáról számoltak be a PD-1 inhibitorokkal kezelt betegeknél. A nivolumab-kezelés növelheti a szervtranszplantáltak esetén a rejectio kockázatát. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell a nivolumab-kezelés előnyeit a lehetséges kilökődés kockázatával szemben. A monoterápiaként és ipilimumabbal kombinációban alkalmazott nivolumab-kezelés kapcsán haemophagocytás lymphohistiocytosist (HLH) figyeltek meg. Körültekintéssel kell eljárni, ha a nivolumabot monoterápiában vagy ipilimumabbal kombinálva alkalmazzák. Amennyiben HLH-t diagnosztizálnak, az önmagában vagy ipilimumabbal együtt alkalmazott nivolumab adását fel kell függeszteni és meg kell kezdeni a HLH kezelését. Infúziós reakciók A nivolumab, vagy az ipilimumabbal vagy más terápiás készítménnyel kombinált nivolumab klinikai vizsgálataiban infúziós reakciókról (beleértve a súlyos infúziós reakciókat) számoltak be (lásd 4.8 pont). Súlyos vagy életveszélyes infúziós reakció esetén a nivolumab, vagy az ipilimumabbal vagy más terápiás készítménnyel kombinált nivolumab-infúziót fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Azok a betegek, akiknek enyhe vagy közepesen súlyos infúziós reakciójuk van, szoros monitorozás, valamint az infúziós reakciók megelőzésére vonatkozó intézményi terápiás ajánlásokban foglalt premedikáció alkalmazása mellett kaphatják a nivolumabot vagy az ipilimumabbal vagy más terápiás készítménnyel kombinált nivolumabot. Betegségspecifikus óvintézkedések Előrehaladott melanoma Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási teljesítménypontszáma ≥ 2, akiknek aktív agyi metastasisaik vagy leptomeningealis metastasisaik, autoimmun betegségük volt, és azokat a betegeket, akik a vizsgálatba való belépés előtt szisztémás immunszuppresszánsokat kaptak, kizárták a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab pivotális klinikai vizsgálataiból (lásd 4.5 és 5.1 pont). Az ocularis/uvealis melanomában szenvedő betegeket kizárták a melanoma pivotális klinikai vizsgálatokból. Emellett a CA209037 vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek anti-CTLA-4-kezeléssel összefüggő, 4. fokozatú mellékhatásuk volt (lásd 5.1 pont). A CA209172 klinikai vizsgálatba azokat a betegeket is bevonták, akiknek a kiindulási teljesítménypontszáma 2, kezelt leptomeningealis metastasisaik, ocularis/uvealis melanomájuk,

autoimmun betegségük volt, valamint azokat a betegeket, akiknél a korábbi CTLA-4-kezeléssel összefüggő 3.-4. fokozatú mellékhatások fordultak elő (lásd 5.1 pont). A vizsgálatba történő bevonás előtt immunszuppresszáns-kezelésben részesült, és aktív agyi vagy leptomeningealis metastasisban szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek adatok, ezért a nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után, óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban. A nivolumab-monoterápiához képest az ipilimumabbal kombinált nivolumab alkalmazása esetén a progressziómentes túlélés emelkedését csak az alacsony PD-L1-expressziót mutató tumorú betegeknél igazolták. A teljes túlélés javulása a magas PD-L1-expressziót mutató tumorú betegek körében (PD-L1 ≥ 1%) hasonló volt az ipilimumabbal kombinált nivolumab és a nivolumab-monoterápia esetén. A kombináció elkezdése előtt javasolt, hogy az orvosok gondosan értékeljék az egyes betegeket és a daganat jellemzőit, figyelembe véve a kombinációnak a nivolumab monoterápiához viszonyítva megfigyelt előnyeit és toxicitását (lásd 4.8 és 5.1 pont). A nivolumab alkalmazása gyorsan progrediáló melanomás betegeknél Az orvosoknak figyelembe kell venniük, hogy a nivolumab hatása késleltetve jelentkezik, mielőtt olyan betegeknél kezdenék el a kezelést, akik gyorsan progrediáló betegségben szenvednek (lásd 5.1 pont). A melanoma adjuváns kezelése Nincsenek a melanomás betegek adjuváns kezelésre vonatkozó adatok olyanoknál, akiknél az alábbi kockázati tényezők fordultak elő (lásd 4.5 és 5.1 pont):

korábbi autoimmun betegségben szenvedő, illetve szisztémás kortikoszteroidokkal

(naponta ≥ 10 mg vagy azzal egyenértékű prednizon) vagy más immunszuppresszív szerekkel való kezelésre szoruló betegek,

előzőleg melanoma kezelésben részesültek (azok kivételével, akik műtéten estek át, a központi

idegrendszeri léziók idegsebészeti reszekcióját követően adjuváns sugárterápiában részesültek és a korábbi adjuváns interferon-kezelést a randomizációt megelőzően legalább 6 hónappal befejezték),

korábban anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- vagy anti CTLA-4-antitest-

terápiát kaptak (beleértve az ipilimumabot és más, a T-sejt kostimulációs és ellenőrzőpont útvonalakat célzó antitestet vagy készítményt)

18 éven aluliak.

Adatok hiányában a nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után, óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban. Nem kissejtes tüdőcarcinoma A nem kissejtes tüdőcarcinoma első vonalbeli kezelése Azokat a betegeket, akik aktív autoimmun betegségben, tünetekkel járó intersticiális tüdőbetegségben vagy szisztémás immunszuppressziót igénylő betegségekben szenvedtek, aktív (kezeletlen) agyi metastasisaik voltak, akik korábban szisztémás kezelést kaptak előrehaladott betegségre, illetve akik EGFR-mutációt hordoztak vagy akiknél ALK-transzlokalizációk voltak jelen, kizárták a nem kissejtes tüdőcarcinoma első vonalbeli kezelése érdekében végzett pivotális vizsgálatból (lásd 4.5 és 5.1 pont). Idős (≥ 75 éves) betegek vonatkozásában korlátozott a rendelkezésre álló adatok mennyisége (lásd 5.1 pont). Ebben a betegpopulációban az ipilimumabbal és kemoterápiával kombinált nivolumabot körültekintéssel, a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után kell alkalmazni. A nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelése megelőző kemoterápiát követően Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási teljesítménypontszáma ≥ 2, akiknek aktív agyi metastasisaik vannak, vagy autoimmun betegségben, tünetekkel járó interstitialis tüdőbetegségben szenvednek és azokat a betegeket, akik a vizsgálatba való belépés előtt szisztémás immunszuppresszánsokat kaptak, kizárták a nem kissejtes tüdőcarcinomában végzett pivotális klinikai vizsgálatokból (lásd 4.5 és 5.1 pont). Azokat a betegeket is bevonták a CA209171 klinikai vizsgálatba, akiknek a kiindulási teljesítménypontszáma 2 volt (lásd 5.1 pont). A vizsgálatba történő bevonás előtt immunszuppresszáns-kezelésben részesült betegek esetében, továbbá szimptomatikus intersticiális tüdőbetegségben, vagy aktív agyi metastasisban, valamint autoimmun betegségben szenvedő

betegekre vonatkozóan nincsenek adatok, ezért a nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után, óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban. Az orvosoknak figyelembe kell venniük a nivolumab hatásának késleltetett megjelenését a kezelés elkezdése előtt a rosszabb prognosztikai jellemzőjű és/vagy agresszív betegségben szenvedő betegeknél. Nem squamosus nem kissejtes tüdőcarcinomában 3 hónapon belül nagyobb számú halálesetet észleltek a nivolumab mellett, mint a docetaxel esetén. A korai halálozással járó tényezők a rosszabb prognosztikai jellemzők és/vagy az agresszív betegség voltak, amennyiben együtt jártak a tumor által expresszált PD-L1 alacsony szintjével vagy teljes hiányával (lásd 5.1 pont). Az NSCLC neoadjuváns kezelése A reszekálható NSCLC neoadjuváns kezelésében végzett pivotális klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek a kiindulási teljesítménypontszáma ≥ 2 volt, akik autoimmun betegségben vagy tünetekkel járó interstitialis tüdőbetegségben szenvedtek, akiknél szisztémás immunszuppressziót igénylő kórállapot, nem reszekálható vagy metasztatikus betegség állt fenn, akik reszekálható betegségük miatt korábban daganatellenes kezelésben részesültek, vagy akiknél ismert EGFR-mutáció vagy ALK-transzlokáció volt kimutatható (lásd 5.1 pont). A nivolumabot kemoterápiával kombinálva a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után kell alkalmazni ezekben a populációkban, mivel nem állnak rendelkezésre erre vonatkozó adatok. A nem kissejtes tüdőcarcinoma neoadjuváns és adjuváns kezelése Az NSCLC neoadjuváns és adjuváns kezelésében végzett pivotális klinikai vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek a kiindulási teljesítménypontszáma ≥ 2 volt, akik legalább 2. fokozatú perifériás neuropathiában, aktív autoimmun betegségben vagy tünetekkel járó interstitialis tüdőbetegségben szenvedtek, akiknél szisztémás immunszuppressziót igénylő kórállapot, nem reszekálható vagy metasztatikus betegség állt fenn, akik reszekálható betegségük miatt korábban daganatellenes kezelésben részesültek, akiknél EGFR mutáció vagy ismert ALK transzlokáció volt kimutatható, vagy akiknél agyi metasztázis volt jelen (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában a kemoterápiával kombinációban alkalmazott nivolumabot óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban, a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után. Malignus pleuralis mesothelioma A primitív peritonealis, pericardialis, here- vagy tunica vaginalis mesotheliomában, interstitialis tüdőbetegségben, aktív autoimmun betegségben, szisztémás immunszuppressziót igénylő betegségekben és agyi metasztázisban szenvedő betegeket kizárták az MPM első vonalbeli kezelésére végzett pivotális vizsgálatból (kivéve, ha a daganatot műtéti úton eltávolították vagy sztereotaxiás sugárterápiával kezelték, és a vizsgálatba való beválasztás előtti 3 hónapon belül a beteg állapota nem romlott) (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában az ipilimumabbal kombinációban alkalmazott nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő mérlegelése után óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban. Vesesejtes carcinoma Nivolumab vagy ipilimumabbal kombinált nivolumab Azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében bármiféle, egyidejűleg fennálló agyi metastasis, aktív autoimmun betegség vagy szisztémás immunszuppressziót igénylő betegségek szerepeltek, kizárták a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab klinikai vizsgálataiból (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában a nivolumabot vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után, óvatosan kell alkalmazni ezekben a betegpopulációkban. Kabozantinibbel kombinált nivolumab Azokat a betegeket, akiknél bármilyen aktív agyi metastasis, autoimmun betegség vagy szisztémás immunszuppressziót igénylő betegség fennállt, kizárták a kabozantinibbel kombinált nivolumab klinikai vizsgálataiból (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában a kabozantinibbel kombinált nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után, óvatosan kell alkalmazni ezekben a betegpopulációkban.

Előrehaladott vesesejtes carcinomában szenvedő betegeknél kabozantinibbel kombinációban alkalmazott nivolumab-kezelés esetén gyakrabban számoltak be 3. és 4. fokozatú GOT- és GPT-szint emelkedésről, mint nivolumab-monoterápia esetén (lásd 4.8 pont). A májenzim-értékeket a kezelés megkezdése előtt, illetve a kezelés ideje alatt rendszeres időközönként ellenőrizni kell. A szakmai irányelveket mindkét gyógyszerre vonatkozóan be kell tartani (lásd 4.2 pont, és olvassa el a kabozantinib Alkalmazási előírását). Klasszikus Hodgkin-lymphoma Nivolumab-monoterápia Az aktív autoimmun betegségben és a tünetekkel járó interstitialis tüdőbetegségben szenvedő betegeket kizárták a cHL klinikai vizsgálataiból (lásd 5.1 pont). Adatok hiányában ezekben a populációkban a nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után, óvatosan kell alkalmazni. Brentuximab-vedotinnal kombinált nivolumab Azokat a betegeket, akik aktív autoimmun betegségben, noduláris lymphocyta-predomináns Hodgkinlymphomában szenvedtek, és akiket korábban anti-PD1-, anti-PDL1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- vagy anti-CTLA-4-antitesttel, vagy bármely más, kifejezetten a T-sejt-ko-stimulációt vagy a checkpoint útvonalakat célzó antitesttel vagy gyógyszerrel kezeltek, kizárták a nivolumab- és a brentuximabvedotin kombinációt klasszikus Hodgkin-lymphomában (cHL) alkalmazó klinikai vizsgálatból (lásd 5.1 pont). Allogén haemopoeticus őssejt-transzplantáció (haematopoietic stem cell transplant – HSCT) szövődményei klasszikus Hodgkin-lymphomában Akut graft-versus-host betegség (graft-versus-host disease – GVHD) és transzplantációval kapcsolatos halálozás (transplant related mortality – TRM) eseteit figyelték meg a korábbi nivolumab-expozíciót követően allogén HSCT-n átesett cHL-ben szenvedő betegeknél. A HSCT lehetséges előnyeinek és a transzplantációs szövődmények potenciálisan fokozott kockázatának gondos mérlegelése minden esetben egyedileg szükséges (lásd 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követően az allogén HSCT-n átesett, nivolumabbal kezelt betegeknél gyorsan kialakuló és súlyos GVHD-t jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. A nivolumab-kezelés fokozhatja a súlyos GVHD és a haláleset kockázatát azoknál a betegeknél, akik előzetesen allogén HSCT-n estek át, különösen azoknál, akik kórtörténetében GVHD szerepelt. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell a nivolumab-kezelés előnyeit a lehetséges kockázattal szemben (lásd 4.8 pont). Fej–nyaki rák Azokat a betegeket, akinek a kiindulási teljesítménypontszáma ≥ 2 volt, aktív agyi vagy leptomeningealis áttéteik voltak, aktív autoimmun betegségük volt, egészségi állapotuk szisztémás immunszuppressziót igényelt, vagy primer tumoruk nasopharynx vagy nyálmirigy tumor volt, kizárták a fej–nyaki laphámsejtes carcinomában végzett klinikai vizsgálatból (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában a nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után, óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban. Az orvosoknak figyelembe kell venniük a nivolumab hatásának késleltetett megjelenését a kezelés elkezdése előtt a rosszabb prognosztikai jellemzőjű és/vagy agresszív betegségben szenvedő betegeknél. Fej–nyak-rák esetén 3 hónapon belül nagyobb számú halálesetet észleltek a nivolumab mellett, mint a docetaxel esetén. A korai halálozással összefüggő tényezők az ECOGteljesítménystátusz, a korábbi platina-kezelés során gyorsan progrediáló betegség, valamint a nagy tumorméret voltak. Urothelialis carcinoma Az előrehaladott urothelialis carcinoma kezelése Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási teljesítménypontszáma ≥ 2 volt, aktív agyi metasztázisaik vagy leptomeningealis metasztázisaik voltak, aktív autoimmun betegségük volt vagy egészségi

állapotuk szisztémás immunszuppressziót igényelt, kizárták az urothelialis carcinomában végzett klinikai vizsgálatokból (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában a nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után, óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban. Az urothelialis carcinoma adjuváns kezelése Az urothelialis carcinoma adjuváns kezelésének klinikai vizsgálatából kizárták a ≥2-es kiindulási teljesítménypontszámú betegeket (kivéve azokat a 2-es kiindulási teljesítménypontszámú betegeket, akik nem részesültek ciszplatinalapú neoadjuváns kemoterápiában, és akiket ciszplatin adjuváns kemoterápiára nem tartanak alkalmasnak), továbbá kizárták azokat, akiknél a műtétet követően a betegség bizonyítottan fennállt, illetve akiknek aktív autoimmun betegségük vagy szisztémás immunszuppressziót igénylő betegségük volt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában a nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő mérlegelése után óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban. dMMR vagy MSI-H colorectalis carcinoma Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási teljesítménypontszáma ≥ 2 volt, aktív agyi metasztázisaik vagy leptomeningealis metasztázisaik voltak, aktív autoimmun betegségük volt vagy egészségi állapotuk szisztémás immunszuppressziót igényelt, kizárták a dMMR vagy MSI-H metasztatikus colorectalis carcinomában végzett klinikai vizsgálatokból (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában az ipilimumabbal kombinációban alkalmazott nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő mérlegelése után óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban. A nyelőcső laphámsejtes carcinomája Az OSCC első vonalbeli kezelése Az OSCC-ben végzett klinikai vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél a kiindulási teljesítménypontszám ≥ 2, a kórtörténetben egyidejűleg előforduló agyi metasztázisok szerepeltek, aktív autoimmun betegségük, vagy szisztémás immunszupressziót igénylő betegségük volt, illetve a tumornak a nyelőcsődaganattal szomszédos szervekbe való nyilvánvaló inváziója miatt nagy volt a vérzés vagy sipoly kialakulásának kockázata (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában az ipilimumabbal vagy kemoterápiával kombinációban alkalmazott nivolumabot a potenciális előny/kockázat gondos, egyénre szabott mérlegelését követően óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban. Az első vonalbeli OSCC-vizsgálatban az ipilimumabbal kombinált nivolumab esetében magasabb volt a 4 hónapon belüli halálozások száma a kemoterápiához képest. Az orvosoknak figyelembe kell venniük az ipilimumabbal kombinált nivolumab késleltetett hatáskezdetét, mielőtt a kezelést rosszabb prognosztikai jellemzőkkel és/vagy agresszív betegséggel rendelkező betegeknél megkezdik (lásd 5.1 pont). Az OSCC kezelése korábbi első vonalbeli kemoterápiát követően A laphámsejtes nyelőcsőcarcinomáról rendelkezésre álló klinikai adatok többsége ázsiai származású betegekre vonatkozik (lásd 5.1 pont). Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási teljesítménypontszáma ≥ 2 volt, tünetekkel járó vagy kezelést igénylő agyi metastasisaik voltak, nyilvánvaló tumorinvázió volt a nyelőcsőkörnyéki szervekben (pl. az aorta vagy a légutak), aktív autoimmun-betegségük volt vagy egészségi állapotuk szisztémás immunszuppressziót igényelt, kizárták az OSCC-ben végzett klinikai vizsgálatokból (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában a nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után, óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban. Az orvosoknak figyelembe kell venniük a nivolumab-hatás késleltetett megjelenését, mielőtt elkezdik a kezelést az OSCC-ben szenvedő betegeknél. A randomizálást követő 2,5 hónapon belül nagyobb számú halálesetet figyeltek meg a nivolumabbal kezeltek körében a kemoterápiához viszonyítva. A korai halálozással összefüggő konkrét tényező(ke)t nem tudtak azonosítani (lásd 5.1 pont).

A nyelőcső vagy a gastroesophagealis junkció daganatának adjuváns kezelése Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási teljesítménypontszáma ≥ 2 volt, nem kaptak egyidejű kemoradioterápiás (CRT) kezelést a műtéti beavatkozás előtt, IV. stádiumú reszekálható betegségük vagy aktív autoimmun betegségük volt, vagy egészségi állapotuk szisztémás immunszuppressziót igényelt, kizárták a nyelőcső és a gastroesophagealis junkció daganatának klinikai vizsgálatából (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában a nivolumabot a potenciális előny/kockázat-arány egyéni alapon történő gondos mérlegelése után, óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban. Gyomor-, gastroesophagealis junkció- vagy esophagealis adenocarcinoma A gyomor-, a GEJ- vagy a nyelőcső-adenocarcinoma klinikai vizsgálatából kizárták azokat a betegeket, akiknek kiindulási ECOG teljesítménypontszáma ≥ 2 volt, illetve akiknél kezeletlen központi idegrendszeri metasztázisok, aktív, ismert vagy feltételezett autoimmun betegség vagy szisztémás immunszuppressziót igénylő egészségügyi állapot voltak jelen (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában a nivolumabot kemoterápiával kombinálva óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban, a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után. A CA209649 vizsgálatból kizárták az ismert HER2-pozitív státuszú betegeket. A vizsgálatban részt vehettek bizonytalan státuszú betegek, akik a betegpopuláció 40,3%-át képviselték (lásd 5.1 pont). Hepatocellularis carcinoma A hepatocellularis carcinoma klinikai vizsgálatából kizárták azokat a betegeket, akiknek kiindulási ECOG teljesítménypontszáma ≥ 2 volt, illetve akiknél korábbi májátültetés, Child-Pugh C májbetegség, egyidejűleg előforduló agyi metasztázisok, kórtörténetben szereplő hepaticus enkefalopátia (a randomizálást követő 12 hónapon belül), klinikailag jelentős ascites, HIV-fertőzés, vagy hepatitis B-vírus (HBV) és hepatitis C-vírus (HCV) vagy HBV és hepatitis D-vírus (HDV) aktív együttes fertőzése, aktív autoimmun betegség vagy szisztémás immunszuppressziót igénylő betegség voltak jelen (lásd 4.5 és 5.1 pont). A Child-Pugh B stádiumú hepatocellularis carcinomában szenvedő betegek vonatkozásában korlátozott a rendelkezésre álló adatok mennyisége. Adatok hiányában az ipilimumabbal kombinációban alkalmazott nivolumabot, majd azt követően a nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő mérlegelése után óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban. Hepatocellularis carcinomában a ipilimumabbal kombinált nivolumab esetében magasabb volt a 6 hónapon belüli halálozások száma a lenvatinibhez vagy szorafenibhez képest. Lehetséges, hogy a magasabb halálozási kockázat rossz prognosztikai jellemzőkhöz társul. Az orvosoknak mérlegelniük kell a kockázatot az ipilimumabbal kombinált nivolumab-kezelés megkezdése előtt a rosszabb prognosztikai jellemzőkkel rendelkező betegeknél. Kontrollált nátrium-diétát tartó betegek A készítmény milliliterenként 0,1 mmol (azaz 2,5 mg) nátriumot tartalmaz. Ez a készítmény 10 mg nátriumot tartalmaz 4 ml-ben, 25 mg nátriumot tartalmaz 10 ml-ben, 30 mg nátriumot tartalmaz 12 mlben, illetve 60 mg nátriumot tartalmaz 24 ml-ben injekciós üvegenként, ami sorrendben a WHO által felnőtteknek ajánlott, 2 g maximális napi nátriumbevitel 0,5%-ának, 1,25%-ának, 1,5%-ának és 3%ának felel meg. A nátriumbevitel változhat abban az esetben, ha a hígítási lépésekhez nátrium-kloridot használnak. Az OPDIVO poliszorbát 80-at (E433) tartalmaz Ez a gyógyszer 0,94 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 4 ml-es injekciós üvegenként; 2,14 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként; 2,6 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 12 ml-es injekciós üvegenként, és 5,0 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 24 ml-es injekciós üvegenként. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak. Betegkártya Minden OPDIVO-t felírónak ismernie kell az Orvosi információs és kezelési útmutatókat. A felírónak meg kell beszélnie a beteggel az OPDIVO-kezelés kockázatait. A felírás során át kell adni a betegnek a Betegkártyát.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A nivolumab egy humán monoklonális antitest, így farmakokinetikai interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mivel a monoklonális antitesteket nem metabolizálják a citokróm P450- (CYP) enzimek vagy az egyéb, gyógyszer-metabolizáló enzimek, ezeknek az enzimeknek az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel történő gátlása vagy indukciója várhatóan nem befolyásolja a nivolumab farmakokinetikai tulajdonságait. A kölcsönhatások egyéb formái Szisztémás immunszuppresszió A kezelés megkezdésekor, a nivolumab elkezdése előtt a szisztémás kortikoszteroidok és egyéb immunszuppresszánsok alkalmazását kerülni kell, mivel fennáll annak a lehetősége, hogy gátolják a nivolumab farmakodinámiás aktivitását. Ugyanakkor a nivolumab-kezelés elkezdése után az immunrendszeri eredetű mellékhatások kezelésére alkalmazhatók szisztémás kortikoszteroidok és más immunszuppresszánsok. Az előzetes eredmények azt mutatják, hogy úgy tűnik, a szisztémás immunszuppresszió nivolumab-kezelés elkezdése utáni alkalmazása nem zárja ki eleve a nivolumabra adott választ.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A nivolumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során embriofoetalis toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Ismert, hogy a humán IgG4 átjut a placentáris barrieren. A nivolumab egy IgG4, ezért fennáll annak a lehetősége, hogy a nivolumab átjut az anyából a fejlődő magzatba. A nivolumab alkalmazása nem ajánlott terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetén, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást, kivéve, ha a klinikai előnyök meghaladják a potenciális kockázatot. Hatékony fogamzásgátlás alkalmazandó a nivolumab utolsó dózisát követően, legalább 5 hónapon keresztül. Szoptatás Nem ismert, hogy a nivolumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Mivel sok gyógyszer, köztük az antitestek is kiválasztódhatnak a humán anyatejbe, az anyatejjel táplált újszülöttekre/csecsemőkre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A nivolumab alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve. Termékenység A nivolumab fertilitásra gyakorolt hatását értékelő vizsgálatokat nem végeztek. Így a nivolumab férfi és női fertilitásra gyakorolt hatása nem ismert.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A nivolumab, vagy az ipilimumabbal vagy más terápiás készítménnyel kombinált nivolumab kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A potenciális mellékhatások, például a fáradtság miatt (lásd 4.8 pont) a betegeknek azt kell javasolni, hogy legyenek óvatosak, amikor gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek, amíg nem biztosak abban, hogy a nivolumab nem befolyásolja őket hátrányosan.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Nivolumab-monoterápia (lásd 4.2 pont) A biztonságossági profil összefoglalása A nivolumab monoterápia összesített adatállományában a különböző daganattípusok esetén (n = 4646) 2,3-28 hónapos minimális utánkövetési idővel a leggyakoribb mellékhatások (≥ 10%) a következők voltak: fáradtság (44%), mozgásszervi fájdalom (28%), hasmenés (26%), bőrkiütés (24%), köhögés (22%), hányinger (22%), viszketés (19%), csökkent étvágy (17%), ízületi fájdalom (17%), székrekedés (16%), nehézlégzés (16%), alhasi fájdalom (15%), felső légúti fertőzés (15%), láz (13%), fejfájás (13%), anaemia (13%) és hányás (12%). A mellékhatások többsége enyhe – közepesen súlyos (1. vagy 2. fokozatú) volt. A 3-5-ös fokozatú mellékhatások előfordulási gyakorisága 44% volt, amelyből 0,3% volt a vizsgálati készítménynek tulajdonított, halálos kimenetelű mellékhatások aránya. Nem kissejtes tüdőcarcinoma esetén, legalább 63 hónapos követés során új biztonságossági szignált nem azonosítottak. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A nivolumabbal monoterápiában kezelt betegek (n = 4646) esetén az összesített adatállományból származó mellékhatásokat a 17. táblázat mutatja be. Ezek a reakciók szervrendszeri és gyakorisági kategóriánként kerülnek bemutatásra. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló posztmarketing adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

17. táblázat: Mellékhatások nivolumab-monoterápia esetén

Nivolumab-monoterápia

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nagyon gyakori felső légúti fertőzés

a Gyakori pneumonia, bronchitis

Ritka asepticus meningitis

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Ritka histiocytás necrotisáló lymphadenitis (Kikuchi lymphadenitis)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

b b,i b a,b b

Nagyon gyakori	lymphopenia , anaemia , leukopenia , neutropenia , thrombocytopenia
Nem gyakori	eosinophilia
Nem ismert	haemophagocytás lymphohistiocytosis

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori infúzióval összefüggő reakció (beleértve a citokinfelszabadulási szindrómát), túlérzékenység (beleértve az anaphylaxiás reakciót is) Nem gyakori sarcoidosis

f Nem ismert transzplantált szerv rejectiója

Endokrin betegségek és tünetek

Gyakori hypothyreosis, hyperthyreosis, thyreoiditis

j Nem gyakori mellékvesekéreg-elégtelenség, hypopituitarismus, hypophysitis, diabetes mellitus

Ritka diabeteses ketoacidosis, mellékpajzsmirigy-alulműködés

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

b Nagyon gyakori csökkent étvágy, hyperglykaemia

b Gyakori kiszáradás, testtömegcsökkenés, hypoglykaemia Nem gyakori metabolikus acidosis

g Nem ismert tumorlysis-szindróma

Nivolumab-monoterápia

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori	fejfájás
Gyakori	perifériás neuropathia, szédülés
Nem gyakori	polyneuropathia, autoimmun neuropathia (beleértve a nervus facialis és a nervus

abducens paresist is) Ritka Guillain–Barré-szindróma, demyelinisatio, myastheniás szindróma, a,k encephalitis , neuritis optica Nem ismert myelitis (beleértve a transzverzális myelitist is)

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori homályos látás, száraz szem Nem gyakori uveitis

f Nem ismert Vogt–Koyanagi–Harada-szindróma

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori tachycardia, pitvarfibrillatio

a h Nem gyakori myocarditis , pericardium-betegség , arrhythmia (beleértve a ventricularis arrhythmiát is)

Érbetegségek és tünetek

Gyakori hypertonia Ritka vasculitis

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

a Nagyon gyakori dyspnoe, köhögés

a Gyakori pneumonitis , pleuralis folyadékgyülem Nem gyakori pulmonalis infiltratio

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom, székrekedés

Gyakori	colitis , stomatitis, szájszárazság
Nem gyakori	pancreatitis, gastritis
Ritka	ulcus duodeni, exokrin hasnyálmirigy-elégtelenség, coeliakia

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nem gyakori hepatitis, cholestasis

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori	bőrkiütés, pruritus
Gyakori	vitiligo, száraz bőr, erythema, alopecia
Nem gyakori	psoriasis, rosacea, erythema multiforme, urticaria

a,d a Ritka toxicus epidermalis necrolysis , Stevens–Johnson-szindróma

g Nem ismert lichen sclerosus , egyéb lichen-betegség

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori	musculoskeletalis fájdalom , arthralgia
Gyakori	arthritis
Nem gyakori	polymyalgia rheumatica

a Ritka Sjögren-szindróma, myopathia, myositis (beleértve a polymyositist is) , a,d rhabdomyolysis ,

Nivolumab-monoterápia

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

a Gyakori veseelégtelenség (beleértve az akut vesekárosodást is) Ritka tubulointerstitialis nephritis, nem fertőzéses eredetű cystitis

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori fáradtság, láz

l Gyakori fájdalom, mellkasi fájdalom, oedema

b

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nagyon gyakori emelkedett GOT-szint, hyponatraemia, hypoalbuminaemia, emelkedett alkalikus foszfatázszint, emelkedett kreatininszint, emelkedett GPT-szint, emelkedett lipázszint, hyperkalaemia, emelkedett amilázszint, hypocalcaemia, hypomagnesaemia, hypokalaemia, hypercalcaemia Gyakori emelkedett összbilirubinszint, hypernatraemia, hypermagnesaemia A 17. táblázatban bemutatott mellékhatások gyakorisága nem feltétlenül tulajdonítható egyedül a nivolumabnak, mivel ahhoz az alapbetegség is hozzájárulhat. a A befejezett vagy folyamatban lévő klinikai vizsgálatokban fatális kimenetelű eseteket jelentettek. b A laboratóriumi fogalmak esetén a gyakoriságok azoknak a betegeknek az arányát tükrözik, akiknél a vizsgálat megkezdéséhez képest a laboratóriumi értékek romlását észlelték. Lásd az „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása, laboratóriumi eltérések” részt alább. c A bőrkiütés egy több összetevőből álló kifejezés, amelybe beletartozik a maculo papularis bőrkiütés, az erythematosus bőrkiütés, a viszkető bőrkiütés, a follicularis bőrkiütés, a macularis bőrkiütés, a morbilliform bőrkiütés, a papularis bőrkiütés, a pustularis bőrkiütés, a vesicularis bőrkiütés, az exfoliatív bőrkiütés, a dermatitis, a dermatitis acneiformis, az allergiás dermatitis, az atopiás dermatitis, a dermatitis bullosa, az exfoliatív dermatitis, a dermatitis psoriasiformis, a gyógyszer okozta bőrkiütés és a pemphigoid. d Az összesített adatállományon kívüli vizsgálatok során is jelentett mellékhatás. A gyakoriság a vizsgálati programban résztvevő összes beteg expozícióján alapul. e A musculoskeletalis fájdalom egy több összetevőből álló kifejezés, amelybe beletartozik a hátfájás, a csontfájdalom, a musculoskeletalis mellkasi fájdalom, a musculoskeletalis discomfort, a myalgia, a myalgia intercostalis, a nyakfájás, a végtagfájdalom és a gerincfájdalom. f A forgalomba hozatalt követő esemény (lásd még 4.4 pont). g A klinikai vizsgálatokban, és a forgalomba hozatalt követően jelentették. h A pericardium-betegség egy összefoglaló kifejezés, ami tartalmazza a pericarditist, a pericardialis folyadékgyülemet, a szívtamponádot és a Dressler-szindrómát is. i Az anaemia egy összefoglaló kifejezés, amely tartalmazza többek között a haemolyticus anaemiát, az autoimmun anaemiát, az alacsony hemoglobinszintet, a vashiányos anaemiát és az alacsony vörösvértestszámot is. j Beleértve a mellékvesekéreg–elégtelenséget, akut mellékvesekéreg-elégtelenséget és a másodlagos mellékvesekéreg-elégtelenséget. k Beleértve az encephalitist és a limbikus encephalitist. l Az oedema összetett kifejezés, amely magában foglalja a generalizált oedemát, a perifériás oedemát, a perifériás duzzanatot és a duzzanatot. Egyéb terápiás hatóanyagokkal kombinált nivolumab (lásd 4.2 pont) A biztonságossági profil összefoglalása A nivolumab kombinációban történő alkalmazása esetén a kezelés megkezdése előtt olvassa el az egyéb terápiás hatóanyagok alkalmazási előírását a biztonságossági profillal kapcsolatos további információkért. Ipilimumabbal kombinált nivolumab (kemoterápiával vagy anélkül) Az ipilimumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) alkalmazott nivolumab összesített adatállományában, a különböző daganattípusokban (n = 2626), legalább 6–47 hónapos utánkövetéssel, a leggyakoribb mellékhatások (≥ 10%) a következők voltak: fáradtság (47%), hasmenés (35%), bőrkiütés (37%), hányinger (27%), pruritus (29%), csont- és izomrendszeri fájdalom (26%), láz (23%), csökkent étvágy (22%), köhögés (21%), hasi fájdalom (18%), hányás (18%), székrekedés (18%), arthralgia (18%), dyspnoe (17%), hypothyreosis (16%), fejfájás (15%), felső légúti fertőzés (13%), oedema (13%), valamint szédülés (10%). A 3–5-ös fokozatú mellékhatások előfordulási gyakorisága 66% volt az ipilimumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) alkalmazott nivolumab esetében, amelyből 1,0% volt a vizsgálati készítménynek tulajdonított, halálos kimenetelű mellékhatások aránya. Melanoma terápiájára a 3 mg/ttkg ipilimumab és 1 mg/ttkg nivolumab kombinációjával kezelt betegek esetében fáradtságról (62%), bőrkiütésről (57%), hasmenésről (52%), hányingerről (42%), pruritusról (40%), pyrexiáról (36%) és fejfájásról (26%) számoltak be, az

ipilimumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) alkalmazott nivolumab összesített adatállományában szereplő előfordulási gyakorisághoz képest legalább 10%-kal magasabb előfordulási gyakorisággal. NSCLC terápiájára a 1 mg/ttkg ipilimumabbal és kemoterápiával kombinációban alkalmazott 360 mg nivolumabbal kezelt betegek esetében anaemiáról (32%) és neutropeniáról (15%) számoltak be, az ipilimumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) alkalmazott nivolumab összesített adatállományában szereplő előfordulási gyakorisághoz képest legalább 10%-kal magasabb előfordulási gyakorisággal. Kemoterápiával kombinált nivolumab A kéthetente 240 mg vagy háromhetente 360 mg dózisban, kemoterápiával kombinációban alkalmazott nivolumab – különböző daganattípusokra vonatkozó – összesített adatállományában (n = 1800), ahol a reszekálható NSCLC-kezelés 3 ciklusát követően az utánkövetési idő legalább 7,4– 23,6 hónap volt, a leggyakoribb (≥ 10%) mellékhatások a hányinger (48%), fáradtság (40%), perifériás neuropathia (33%), csökkent étvágy (31%), székrekedés (31%), hasmenés (28%), hányás (24%), bőrkiütés (19%), hasi fájdalom (18%), stomatitis (18%), musculoskeletalis fájdalom (18%), láz (16%), köhögés (13%), oedema (beleértve a perifériás oedemát) (12%), és pruritus (11%) voltak. A 3–

fokozatú mellékhatások előfordulási gyakorisága 69% volt a kemoterápiával kombinált nivolumab

alkalmazása esetén, és 1,2%volt a kemoterápiával kombinált nivolumabnak tulajdonított, halálos kimenetelű mellékhatások aránya. A terápia medián időtartama 6,14 hónap (95%-os CI: 5,78; 6,60) volt a nivolumab kemoterápiával kombinált alkalmazása esetén. Reszekálható NSCLC esetében a betegek kilencvenhárom százaléka (93%) kapott 3 ciklus nivolumabot kemoterápiával kombinálva. Kabozantinibbel kombinált nivolumab A napi egyszeri 40 mg kabozantinibbel kombinált, minden 2. héten adott 240 mg nivolumab-kezelésben részesültek adatállományában RCC esetén (n = 320), minimum 16,0 hónapos utánkövetési idővel a leggyakoribb mellékhatások (≥ 10%) a következők voltak: hasmenés (64,7%), fáradtság (51,3%), palmaris–plantaris erythrodysaesthesia szindróma (40,0%), stomatitis (38,8%), musculoskeletalis fájdalom (37,5%), hypertonia (37,2%), bőrkiütés (36,3%), hypothyreosis (35,6%), étvágycsökkenés (30,3%), hányinger (28,8%), hasi fájdalom (25,0%), dysgeusia (23,8%), felső légúti fertőzés (20,6%), köhögés (20,6%), pruritus (20,6%), arthralgia (19,4%), hányás (18,4%), dysphonia (17,8%), fejfájás (16,3%), dyspepsia (15,9%), szédülés (14,1%), székrekedés (14,1%), láz (14,1%), oedema (13,4%), izomgörcs (12,2%), dyspnoe (11,6%), proteinuria (10,9%) és hyperthyreosis (10,0%). A 3-5-ös fokozatú mellékhatások előfordulási gyakorisága 78% volt, amelyből 0,3% volt a vizsgálati készítménynek tulajdonított, halálos kimenetelű mellékhatások aránya. Brentuximab-vedotinnal kombinált nivolumab Az összes relapszáló vagy refrakter cHL-ben szenvedő, kezelt beteg (n = 72) háromhetente 3 mg/ttkg nivolumab- és háromhetente 1,8 mg/ttkg brentuximab-vedotin-kombinációval történő kezelésének adatai alapján, minimum 40,7 hónapos utánkövetési idővel, a leggyakoribb mellékhatások (≥ 10%) a következők voltak: émelygés (50,0%), bőrkiütés (29,2%), pyrexia (26,4%), fejfájás (25,0%), hasmenés (25,0%), csont- és izomrendszeri fájdalom (25,0%), hasi fájdalom (22,2%), túlérzékenység (20,8%), infúzióval összefüggő reakció (18,1%), hányás (18,1%), fáradtság (18,1%), emelkedett transzaminázszintek (13,9%) és székrekedés (11,1%). A 3–5. fokozatú mellékhatások előfordulási gyakorisága 36,1% volt. Halálos kimenetelű, gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatásokról nem számoltak be. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az ipilimumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) alkalmazott nivolumabbal (n = 2626), kemoterápiával kombinált nivolumabbal (n = 1800), illetve kabozantinibbel kombinált nivolumabbal kezelt betegek (n = 320) összesített adatállományából származó mellékhatásokat a

táblázat mutatja be. A mellékhatások szervrendszerenként és gyakorisági kategóriánként kerülnek

bemutatásra. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló posztmarketing adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

18. táblázat: Más terápiás készítményekkel kombinációban alkalmazott nivolumabbal

összefüggő mellékhatások

Kombináció ipilimumabbal Kombináció Kombináció kabozantinibbel

(kemoterápiával vagy kemoterápiával

anélkül)

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nagyon gyakori felső légúti fertőzés felső légúti fertőzés

Gyakori pneumonia, bronchitis, felső légúti fertőzés, pneumonia a conjunctivitis pneumonia Ritka asepticus meningitis

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

b, j b b, b b Nagyon gyakori anaemia , neutropenia , anaemia anaemia , thrombocytopenia , b j b b b thrombocytopenia , , leukopenia , leukopenia , lymphopenia , b b b b leukopenia , lymphopenia , lymphopenia , neutropenia b b neutropenia thrombocytopenia

a Gyakori eosinophilia febrilis neutropenia eosinophilia

Nem gyakori febrilis neutropenia eosinophilia

Nem ismert haemophagocytás lymphohistiocytosis

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori infúzióval összefüggő túlérzékenység, túlérzékenység (beleértve az reakció (beleértve a infúzióval összefüggő anaphylaxiás reakciót is) citokinfelszabadulási reakció (beleértve a szindrómát), túlérzékenység citokinfelszabadulási szindrómát) Nem gyakori infúzióval összefüggő túlérzékenységi reakció Ritka sarcoidosis

Nem ismert transzplantált szerv g kilökődése

Endokrin betegségek és tünetek

Nagyon gyakori hypothyreosis hypothyreosis, hyperthyreosis

Gyakori hyperthyreosis, thyreoiditis, hypothyreosis, mellékvesekéreg-elégtelenség mellékvesekéreg- hyperthyreosis, diabetes elégtelenség, hypophysitis, mellitus hypopituitarismus, diabetes mellitus Nem gyakori diabeteses ketoacidosis mellékvesekéreg- hypophysitis, thyreoiditis elégtelenség, thyreoiditis, hypopituitarismus, hypophysitis Ritka hypoparathyroidismus

Kombináció ipilimumabbal Kombináció Kombináció kabozantinibbel

(kemoterápiával vagy kemoterápiával

anélkül)

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon gyakori csökkent étvágy, csökkent étvágy, csökkent étvágy, b b b hyperglykaemia , hyperglykaemia , hypoglykaemia , b b b hypoglykaemia hypoglykaemia hyperglykaemia , testtömegcsökkenés Gyakori dehydratio, hypoalbuminaemia, dehydratio hypoalbuminaemia, hypophosphataemia hypophosphataemia, testtömegcsökkenés Nem gyakori metabolikus acidózis

Ritka tumorlysis-szindróma

h Nem ismert tumorlysis-szindróma

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori fejfájás perifériás neuropathia dysgeusia, szédülés, fejfájás

Gyakori szédülés, perifériás paraesthesia, szédülés, perifériás neuropathia neuropathia fejfájás Nem gyakori polyneuropathia, nervus Guillain– autoimmun encephalitis, peroneus paresis, autoimmun Barré-szindróma Guillain–Barré-szindróma, neuropathia (beleértve a myastheniás szindróma nervus facialis és a nervus abducens paresist is), encephalitis, myasthenia gravis Ritka Guillain–Barré-szindróma, encephalitis neuritis, myelitis (beleértve a transzverzális myelitist is), neuritis optica Nem ismert myelitis (beleértve a transzverzális myelitist is), neuritis optica

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Gyakori tinnitus

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori homályos látás, száraz szem száraz szem, homályos száraz szem, homályos látás látás Nem gyakori uveitis, episcleritis uveitis uveitis

Ritka Vogt–Koyanagi– Harada-szindróma

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori tachycardia, pitvarfibrilláció tachycardia, pitvarfibrilláció, tachycardia pitvarfibrilláció

a Nem gyakori myocarditis , arrhythmia myocarditis myocarditis (beleértve a ventricularis a arrhythmiát is) , bradycardia

i Nem ismert pericardium-betegség

Érbetegségek és tünetek

Nagyon gyakori hypertonia

a, k k Gyakori hypertonia thrombosis , thrombosis hypertonia, vasculitis

Kombináció ipilimumabbal Kombináció Kombináció kabozantinibbel

(kemoterápiával vagy kemoterápiával

anélkül)

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nagyon gyakori köhögés, dyspnoe köhögés dysphonia, dyspnoe, köhögés

a a a Gyakori pneumonitis, tüdőembólia, pneumonitis, dyspnoe pneumonitis, tüdőembólia, pleuralis folyadékgyülem pleuralis folyadékgyülem, epistaxis

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

a Nagyon gyakori hasmenés, hányás, hányinger, hasmenés , stomatitis, hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom, székrekedés hányás, hányinger, hasi székrekedés, stomatitis, hasi fájdalom, székrekedés fájdalom, dyspepsia

a Gyakori colitis , pancreatitis, colitis, szájszárazság colitis, gastritis, szájüregi stomatitis, gastritis, fájdalom, szájszárazság, szájszárazság aranyér Nem gyakori duodenitis pancreatitis hasnyálmirigy-gyulladás, a vékonybél-perforáció , glossodynia

a Ritka bélperforáció , exokrin hasnyálmirigy-elégtelenség, coeliakia Nem ismert exokrin hasnyálmirigy- exokrin hasnyálmirigyelégtelenség, coeliakia elégtelenség, coeliakia

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Gyakori hepatitis hepatitis

Nem gyakori hepatitis

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

c c Nagyon gyakori bőrkiütés , pruritus bőrkiütés , pruritus palmo–plantaris erythrodysaesthesia szindróma, c bőrkiütés , pruritus Gyakori alopecia, vitiligo, urticaria, palmo-plantaris alopecia, száraz bőr, erythema, száraz bőr, erythema erythrodysaesthaesia a hajszín megváltozása szindróma, a bőr hiperpigmentációja, alopecia, száraz bőr, erythema Nem gyakori Stevens–Johnson-szindróma, psoriasis, urticaria erythema multiforme, psoriasis, egyéb lichend betegség Ritka toxicus epidermalis a,e, necrolysis lichen sclerosus Nem ismert lichen sclerosus, egyéb lichen-betegség

Kombináció ipilimumabbal Kombináció Kombináció kabozantinibbel

(kemoterápiával vagy kemoterápiával

anélkül)

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori csont- és izomrendszeri csont- és izomrendszeri csont- és izomrendszeri f f f fájdalom, arthralgia fájdalom fájdalom, arthralgia, izomgörcs Gyakori izomgörcsök, arthralgia, arthritis izomgyengeség, arthritis izomgyengeség Nem gyakori polymyalgia rheumatica, myopathia, osteonecrosis az myopathia, myositis állkapocsban, fistula a (beleértve a polymyositist is) Ritka spondyloarthropathia, Sjögren-szindróma, a rhabdomyolysis

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Nagyon gyakori proteinuria

a Gyakori veseelégtelenség (beleértve veseelégtelenség veseelégtelenség, akut a az akut vesekárosodást is) vesekárosodás Nem gyakori tubulointerstitialis nephritis, nem fertőzéses eredetű nephritis nephritis cystitis, nephritis

h Ritka nem fertőzéses eredetű nem fertőzéses eredetű cystitis cystitis

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori fáradtság, láz, oedema fáradtság, láz, oedema fáradtság, láz, oedema (beleértve a perifériás (beleértve a perifériás oedemát is) oedemát is) Gyakori mellkasi fájdalom, fájdalom, rosszullét fájdalom, mellkasi fájdalom hidegrázás

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

b Nagyon gyakori emelkedett hypocalcaemia , emelkedett b b alkalikusfoszfatáz-szint , emelkedett glutamát- alkalikusfoszfatáz-szint , b b emelkedett GOT-szint , oxálacetát transzamináz emelkedett GPT-szint , b b b emelkedett GPT-szint , (GOT) , emelkedett emelkedett GOT-szint , b b b emelkedett GPT , hyponatraemia , emelkedett összbilirubinszint , b b összbilirubinszint , emelkedett emelkedett kreatininszint , b b b emelkedett kreatininszint , amilázszint , emelkedett amilázszint , b b b emelkedett amilázszint , hypomagnesaemia , emelkedett lipázszint , b b emelkedett lipázszint , emelkedett hypokalaemia , b b hyponatraemia , alkalikusfoszfatáz-szint hypomagnesaemia , b b b b hyperkalaemia , , hypokalaemia , hyponatraemia , b b hypokalaemia , emelkedett hypocalcaemia , b b b hypercalcaemia , kreatininszint , hypercalcaemia , b b b hypocalcaemia , emelkedett lipázszint , hypophosphataemia , b b b hypomagnesaemia hyperkalaemia , hyperkalaemia , b emelkedett hypermagnesaemia , b b összbilirubinszint hypernatraemia

b b Gyakori hypernatraemia , hypernatraemia , emelkedett koleszterinszint a b b hypermagnesaemia , hypercalcaemia , vérben, hypertriglyceridaemia b pajzsmirigy-stimuláló hypermagnesaemia hormon emelkedett szintje, emelkedett gamma-glutamil-transzferáz A 18. táblázatban bemutatott mellékhatások gyakorisága nem feltétlenül tulajdonítható egyedül a nivolumabnak vagy más terápiás készítménnyel kombinációban való alkalmazásának, hanem ehhez hozzájárulhat maga az alapbetegség és az egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerek. a A befejezett vagy folyamatban lévő klinikai vizsgálatokban halálos eseteket jelentettek.

b A laboratóriumi fogalmak esetén a gyakoriságok azoknak a betegeknek az arányát tükrözik, akiknél a vizsgálat megkezdéséhez képest a laboratóriumi értékek romlását észlelték. Lásd az „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása, laboratóriumi eltérések” részt alább. c A bőrkiütés egy olyan összefoglaló kifejezés, amelybe beletartozik a maculopapulosus bőrkiütés, az erythematosus bőrkiütés, a pruriticus bőrkiütés, a follicularis bőrkiütés, a maculosus bőrkiütés, a morbilliform bőrkiütés, a papulosus bőrkiütés, a pustulosus bőrkiütés, a papulosquamosus bőrkiütés, a vesicularis bőrkiütés, a generalizált bőrkiütés, az exfoliatív bőrkiütés, a dermatitis, a dermatitis acneiformis, az allergiás dermatitis, az atopiás dermatitis, a dermatitis bullosa, az exfoliatív dermatitis, a dermatitis psoriasiformis, a gyógyszer okozta bőrkiütés, a nodularis bőrkiütés és a pemphigoid. d A lichen-betegség egy olyan összefoglaló kifejezés, amelybe beletartozik a lichen keratosis és a lichen planus. e Az összesített adatállományon kívüli vizsgálatok során is jelentett mellékhatás. A gyakoriság a vizsgálati programban részt vevő összes beteg expozícióján alapul. f A csont- és izomrendszeri fájdalom egy több összetevőből álló kifejezés, amelybe beletartozik a hátfájás, a csontfájdalom, a csont- és izomrendszeri mellkasi fájdalom, a csont- és izomrendszeri diszkomfort, a myalgia, a myalgia intercostalis, a nyakfájás, a végtagfájdalom és a gerincfájdalom. g A forgalomba hozatalt követő esemény (lásd még 4.4 pont). h A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően jelentették. i A pericardium-betegség egy összefoglaló kifejezés, ami magában foglalja a pericarditist, a pericardialis effúziót, a szívtamponádot és a Dressler-szindrómát is. j Az anaemia egy összefoglaló kifejezés, amely magában foglalja többek között a haemolyticus anaemiát és az autoimmun anaemiát, valamint az alacsony hemoglobinszintet, a vashiányos anaemiát és az alacsony vörösvértestszámot is. k A thrombosis egy összefoglaló kifejezés, amelybe beletartozik a vena portalis thrombosisa, a vena pulmonalis thrombosisa, a tüdő thrombosisa, az aorta thrombosisa, az artériás thrombosis, a mélyvénás thrombosis, a kismedencei vénás thrombosis, a vena cava thrombosisa, a vénás thrombosis, a végtagok vénás thrombosisa. A brentuximab-vedotinnal kombinált nivolumabbal kezelt betegek (n = 72) esetén jelentett mellékhatásokat a 19. táblázat mutatja be. A mellékhatások szervrendszerenként és gyakorisági kategóriánként kerülnek bemutatásra. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10).

19. táblázat: Brentuximab-vedotinnal kombinációban alkalmazott nivolumabbal összefüggő

mellékhatások

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nagyon gyakori Felső légúti fertőzés

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori neutropenia, anaemia, lymphopenia, lázas neutropenia, leukopenia, thrombocytopenia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori a túlérzékenység , infúzióval összefüggő reakció

Endokrin betegségek és tünetek

Gyakori hyperthyreosis, hypothyreosis

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Gyakori csökkent étvágy, hyperglykaemia, hypokalaemia, hypernatraemia

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori fejfájás

Gyakori perifériás neuropathia, szédülés

Érbetegségek és tünetek

Gyakori thrombosis

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nagyon gyakori köhögés

Gyakori pneumonitis, nehézlégzés

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom, székrekedés

Gyakori stomatitis

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

b Nagyon gyakori kiütés

Gyakori alopecia, pruritus, száraz bőr, erythema, urticaria

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

c Nagyon gyakori csont- és izomrendszeri fájdalom

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Gyakori veseelégtelenség

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori pyrexia, fáradtság

Gyakori oedema

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

d Nagyon gyakori emelkedett transzaminázszintek

Gyakori emelkedett összbilirubinszint, emelkedett amilázszint, emelkedett lipázszint

A 19. táblázatban bemutatott mellékhatások gyakorisága nem feltétlenül tulajdonítható egyedül a nivolumabnak vagy a brentuximab-vedotinnal kombinációban való alkalmazásának, hanem ehhez hozzájárulhat maga az alapbetegség vagy az egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerek. a A túlérzékenység egy összetett kifejezés, amelybe beletartozik az anaphylaxiás reakció. b A bőrkiütés egy összetett kifejezés, amelybe beletartozik a maculopapularis bőrkiütés, az erythematosus bőrkiütés, a viszkető bőrkiütés, a papularis bőrkiütés, az akneiform dermatitis és az allergiás dermatitis. c A csont- és izomrendszeri fájdalom egy összetett kifejezés, amelybe beletartozik a hátfájás, a csontfájdalom, a musculoskeletalis mellkasi fájdalom, a myalgia, a nyakfájás, a végtagfájdalom, a gerincfájdalom, az arthralgia és az állkapocsfájdalom. d Az emelkedett transzaminázszintek egy összetett kifejezés, amelybe beletartozik a glutamát-piruvát-transzaminázszint és a glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint emelkedése. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A nivolumab vagy kombinációban alkalmazott nivolumab immunrendszeri eredetű mellékhatásokkal függ össze. Megfelelő gyógyszeres kezelés mellett az immunrendszeri eredetű mellékhatások a legtöbb esetben rendeződtek. Azoknál a betegeknél, akik egyéb készítményekkel kombinált nivolumabot kaptak, általában nagyobb arányban kellett véglegesen abbahagyni a kezelést, mint a nivolumab monoterápiában részesülő betegeknél. A 20. táblázat azoknak a betegeknek a százalékos arányát mutatja adagolási rezsimek szerint, akiknél az immunrendszeri eredetű mellékhatások miatt a kezelést végleg abba kellett hagyni. Ezenkívül valamilyen eseményt tapasztaló betegeknél a

táblázat adagolási rezsimek szerinti bontásban mutatja be azoknak a betegeknek a százalékos

arányát, akiknek magas dózisú (naponta legalább 40 mg prednizonnal egyenértékű) kortikoszteroid-kezelésre volt szükségük. Az ezeknek a mellékhatásoknak a kezelésére vonatkozó ajánlások a 4.4 pontban kerültek leírásra.

20. táblázat: Immunrendszeri eredetű mellékhatások, amelyek a kezelés végleges leállításához

vezetnek, vagy nagy dózisú kortikoszteroidokat igényelnek az adagolási rezsim

szerint (nivolumab-monoterápiában, ipilimumabbal kombinált nivolumab

[kemoterápiával vagy anélkül], kemoterápiával kombinált nivolumab vagy

kabozantinibbal kombinált nivolumab)

Nivolumab-mo- Ipilimumabbal Kemoterápiával Kabozantinibbel noterápia kombinált kombinált kombinált % nivolumab nivolumab nivolumab (kemoterápiával % % vagy anélkül) %

A kezelés végleges leállításához vezető immunrendszeri eredetű mellékhatások

Pneumonitis	1,4	2,1	2,0	2,5
Colitis	1,2	6	1,8	2,5
Hepatitis	1,1	5	0,7	4,1
Nephritis és veseműködési	0,3	1,1	3,1	0,6

zavar

Endokrin betegségek	0,5	2,2	0,6	1,3
Bőr	0,8	1,0	0,9	2,2
Túlérzékenységi/infúziós	0,1	0,3	1,7	0

reakció

a,b

Nagy dózisú kortikoszteroid-kezelést igénylő immunrendszeri eredetű mellékhatások

Pneumonitis	65	59	59	56
Colitis	14	32	9	8
Hepatitis	21	39	7	23
Nephritis és veseműködési	22	27	9	9

zavar

Endokrin betegségek	5	18	4,3	4,2
Bőr	3,3	8	6	8
Túlérzékenységi/infúziós	18	18	22	0

reakció a legalább napi 40 mg prednizonnal egyenértékű b a gyakoriság azoknak a betegeknek a számán alapul, akiknél immunrendszeri mellékhatás jelentkezett Immunrendszeri eredetű pneumonitis A nivolumab-monoterápiával kezelt betegeknél a pneumonitis előfordulási gyakorisága, beleértve az interstitialis tüdőbetegséget és a tüdőinfiltratiót is, 3,3% (155/4646) volt. Az esetek többsége 1. és

fokozatú volt, amit a betegek sorrendben 0,9%-ánál (42/4646) és 1,7%-ánál (77/4646) jelentettek.
és 4. fokozatú eseteket a betegek sorrendben 0,7%-ánál (33/4646) és < 0,1%-ánál (1/4646)

jelentettek. Hat betegnél (0,1%) következett be halálos kimenetel. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 15,1 hét volt (tartomány: 0,7–85,1). A mellékhatás 107 betegnél (69,0%) múlt el, a + + + megszűnésig eltelt medián időtartam 6,7 hét volt (tartomány: 0,1 –109,1 ); a cenzorált megfigyelést jelez. A nivolumabbal kombinációban (kempoterápiával vagy anélkül) alkalmazott ipilimumabbal kezelt betegeknél a tüdőgyulladás, beleértve az interstitialis tüdőbetegséget is, előfordulási gyakorisága 6, 0% (157/2626) volt. Kettes fokozatú esetekről a betegek 3,0%-ánál (78/2626), hármas fokozatúakról 1,0%-uknál (27/2626), négyes fokozatú esetekről pedig 0,3%-uknál (8/2626) számoltak be. Négy betegnél (0,2%) következett be halálos kimenetel. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 2,7 hónap volt (tartomány: 0,1–56,8). A mellékhatás 129 betegnél (82,2%) múlt el, a + + megszűnésig eltelt medián időtartam 6,1 hét volt (tartomány: 0,1 –149,3 ). A kemoterápiával kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél a pneumonitis (beleértve az interstitialis tüdőbetegséget is) előfordulási gyakorisága 4,4% (80/1800) volt. A betegek 2,2%-ánál (40/1800) számoltak be 2. fokozatú, 0,9%-ánál (17/1800) 3. fokozatú, illetve 0,2%-ánál (3/1800) 4. fokozatú

esetekről. Három betegnél (0,2%) következett be halálos kimenetel. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 24,6 hét volt (tartomány: 0,6–96,9). A mellékhatás 58 betegnél (72,5%) múlt + + el, a megszűnésig eltelt medián időtartam 10,4 hét volt (tartomány: 0,3 –171,4 ). A kabozantinibbel kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél a pneumonitis, beleértve az interstitialis tüdőbetegséget is, előfordulási gyakorisága 5,6% (18/320) volt. 2. fokozatú és 3. fokozatú eseteket sorrendben a betegek 1,9%-ánál (6/320) és 1,6%-ánál (5/320) jelentettek. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 26,9 hét volt (tartomány: 12,3–74,3 hét). A mellékhatás 14 betegnél (77,8%) múlt el, a megszűnésig eltelt medián időtartam 7,5 hét volt (tartomány: 2,1– + 60,7 hét). Immunrendszeri eredetű colitis A nivolumab-monoterápiával kezelt betegeknél a hasmenés, a colitis vagy a gyakori székletürítés előfordulási gyakorisága 15,4% (716/4646) volt. Az esetek többsége 1. és 2. fokozatú volt, amit a betegek sorrendben 9,9%-ánál (462/4646) és 4,0%-ánál (186/4646) jelentettek. 3. és 4. fokozatú eseteket a betegek sorrendben 1,4%-ánál (67/4646) és < 0,1%-ánál (1/4646) jelentettek. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 8,3 hét volt (tartomány: 0,1–115,6). A mellékhatás 639 betegnél + (90,3%) múlt el, a megszűnésig eltelt medián időtartam 2,9 hét volt (tartomány: 0,1–124,4 ). Az ipilimumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) alkalmazott nivolumabbal kezelt betegeknél a hasmenés vagy colitis előfordulási gyakorisága 26,0% (682/2626) volt. Kettes fokozatú eseteket a betegek 8,1%-ánál (212/2626), 3. fokozatú eseteket a betegek 6,4%-ánál (167/2626),

fokozatú eseteket pedig a betegek 0,2%-ánál (4/2626) jelentettek. Két betegnél (< 0,1%) következett

be halálos kimenetel. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 1,4 hónap volt (tartomány: 0,0–48,9). A mellékhatás 618 betegnél (91%) múlt el, a megszűnésig eltelt medián időtartam 2,9 hét + volt (tartomány: 0,1–170,0 ). Melanoma terápiájára a 3 mg/ttkg ipilimumabbal kombinációban alkalmazott 1 mg/ttkg nivolumabbal kezelt betegek esetében a hasmenés vagy colitis előfordulási gyakorisága 46,7% volt, beleértve a 2. fokozatú (13,6%), a 3. fokozatú (15,8%) és a 4. fokozatú (0,4%) eseteket is. Kemoterápiával kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél a hasmenés vagy colitis előfordulási gyakorisága 22,5% (405/1800) volt. A betegek 7,2%-ánál (130/1800) számoltak be 2. fokozatú, 3,1%ánál (56/1800) 3. fokozatú, illetve 0,3%-ánál (6/1800) 4. fokozatú esetekről. Egy betegnél (< 0,1%) következett be halálos kimenetelű mellékhatás. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 4,4 hét volt (tartomány: 0,1–93,6). A mellékhatás 357 betegnél (88,6%) múlt el, a megszűnésig eltelt + medián időtartam 1,6 hét volt (tartomány: 0,1–212,3 ). A kabozantinibbel kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél a hasmenés, a colitis, a gyakori székletürítés vagy az enteritis előfordulási gyakorisága 59,1% (189/320) volt. 2. és 3. fokozatú eseteket sorrendben a betegek 25,6%-ánál (82/320) és 6,3%-ánál (20/320) jelentettek. 4. fokozatú eseteket a betegek 0,6%-ánál (2/320) jelentettek. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 12,9 hét volt (tartomány: 0,3–110,9 hét). A mellékhatás 143 betegnél (76,1%) múlt el, a megszűnésig + eltelt medián időtartam 12,9 hét volt (tartomány: 0,1–139,7 hét). Immunrendszeri eredetű hepatitis A nivolumab-monoterápiával kezelt betegeknél a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények előfordulási gyakorisága 8,0% (371/4646) volt. Az esetek többsége 1. és 2. fokozatú volt, amit a betegek sorrendben 4,3%-ánál (200/4646) és 1,8%-ánál (82/4646) jelentettek. 3. és 4. fokozatú eseteket a betegek sorrendben 1,6%-ánál (74/4646) és 0,3%-ánál (15/4646) jelentettek. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 10,6 hét volt (tartomány: 0,1–132,0). A mellékhatás 298 betegnél (81,4%) múlt el, a megszűnésig eltelt medián időtartam 6,1 hét volt (tartomány: 0,1– + 126,4 ). Az ipilimumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) alkalmazott nivolumabbal kezelt betegeknél a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények előfordulási gyakorisága 21,2% (556/2626) volt. Kettes fokozatú eseteket a betegek 5,0%-ánál (132/2626), 3. fokozatú eseteket a betegek 8,3%ánál (218/2626), 4. fokozatú eseteket pedig a betegek 1,3%-ánál (34/2626) jelentettek. Hét betegnél

(0,3%) fordult elő halálos kimenetel. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 1,5 hónap volt (tartomány: 0,0-36,6). A mellékhatás 482 betegnél (87,0%) múlt el, a megszűnésig eltelt medián + időtartam 5,9 hét volt (tartomány: 0,1-175,9 ). Melanoma terápiájára a 3 mg/ttkg ipilimumabbal kombinációban alkalmazott 1 mg/ttkg nivolumabbal kezelt betegek esetében a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények előfordulási gyakorisága 30,1% volt, beleértve a 2. fokozatú (6,9%), a

fokozatú (15,8%) és a 4. fokozatú (1,8%) eseteket is. A hepatocellularis carcinoma terápiájára

3 mg/ttkg ipilimumabbal kombinációban alkalmazott 1 mg/ttkg nivolumabbal kezelt betegek esetében a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények előfordulási gyakorisága 34,3% volt, beleértve a

fokozatú (8,4%), a 3. fokozatú (14,2%) és a 4. fokozatú (2,7%) eseteket is.

A nivolumabbal kombinált kemoterápiával kezelt betegeknél a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények előfordulási gyakorisága 18% (322/1800) volt. Kettes fokozatú eseteket a betegek 5,1%ánál (92/1800), 3. fokozatú eseteket a betegek 2,6%-ánál (47/1800), 4. fokozatú eseteket pedig a betegek < 0,1%-ánál (1/1800) jelentettek. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 7,0 hét volt (tartomány: 0,1–99,0). A mellékhatás 258 betegnél (81,1%) múlt el, a megszűnésig eltelt medián + időtartam 7,4 hét volt (tartomány: 0,4–240,0 ). A kabozantinibbel kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények előfordulási gyakorisága 41,6% (133/320) volt. 2., 3. és 4. fokozatú esetekről sorrendben a betegek 14,7%-ánál (47/320), 10,3%-ánál (33/320) és 0,6%-ánál (2/320) számoltak be. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 8,3 hét volt (tartomány: 0,1–107,9 hét). A mellékhatás 101 betegnél (75,9%) múlt el, a megszűnésig eltelt medián időtartam 9,6 hét volt + (tartomány: 0,1–89,3 hét). Immunrendszeri eredetű nephritis és veseműködési zavar A nivolumab-monoterápiával kezelt betegeknél a nephritis vagy a veseműködési zavar előfordulási gyakorisága 2,6% (121/4646) volt. Az esetek többsége 1. és 2. fokozatú volt, amit a betegek sorrendben 1,5%-ánál (69/4646) és 0,7%-ánál (32/4646) jelentettek. 3. és 4. fokozatú eseteket a betegek sorrendben 0,4%-ánál (18/4646) és < 0,1%-ánál (2/4646) jelentettek. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 12,1 hét volt (tartomány: 0,1–79,1). A mellékhatás 80 betegnél + (69,0%) múlt el, a megszűnésig eltelt medián időtartam 8,0 hét volt (tartomány: 0,3–79,1 ). Az ipilimumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) alkalmazott nivolumabbal kezelt betegeknél a nephritis vagy veseműködési zavar előfordulási gyakorisága 5,4% (141/2626) volt. Kettes fokozatú eseteket a betegek 2,0%-ánál (52/2626), 3. fokozatú eseteket a betegek 0,8%-ánál (21/2626), 4. fokozatú eseteket pedig a betegek 0,4%-ánál (11/2626) jelentettek. Két betegnél (< 0,1%) következett be halálos kimenetel. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 2,6 hónap volt (tartomány: 0,0–34,8). A mellékhatás 110 betegnél (78,0%) múlt el, a megszűnésig + eltelt medián időtartam 5,9 hét volt (tartomány: 0,1–172,1 ). A kemoterápiával kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél a nephritis vagy veseműködési zavar előfordulási gyakorisága 10,9% (196/1800) volt. A betegek 3,7%-ánál (66/1800) számoltak be

fokozatú, 1,4%-ánál (25/1800) 3. fokozatú, illetve 0,2%-ánál (3/1800) 4. fokozatú esetekről. Két

betegnél (0,1%) következett be halálos kimenetelű mellékhatás. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 6,7 hét volt (tartomány: 0,1–60,7). A mellékhatás 133 betegnél (67,9%) múlt el, a + megszűnésig eltelt medián időtartam 9,1 hét volt (tartomány: 0,1–226,0 ). A kabozantinibbel kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél a nephritis, az immunmediált nephritis, a veseelégtelenség, az akut vesekárosodás, az emelkedett kreatininszint vagy az emelkedett karbamidszint előfordulási gyakorisága 10,0% (32/320) volt. 2. és 3. fokozatú eseteket sorrendben a betegek 3,4%-ánál (11/320) és 1,3%-ánál (4/320) jelentettek. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 14,2 hét volt (tartomány: 2,1–87,1 hét). A mellékhatás 18 betegnél (58,1%) múlt el, + a megszűnésig eltelt medián időtartam 10,1 hét volt (tartomány: 0,6–90,9 hét). Immunrendszeri eredetű endokrin betegségek A nivolumab-monoterápiával kezelt betegeknél a pajzsmirigybetegségek előfordulási gyakorisága, beleértve a hypothyreosist vagy a hyperthyreosist is, 13,0% (603/4646) volt. Az esetek többsége 1. és

fokozatú volt, amit a betegek sorrendben 6,6%-ánál (305/4646) és 6,2%-ánál (290/4646) jelentettek.
fokozatú pajzsmirigybetegségeket a betegek 0,2%-ánál (8/4646) jelentettek. Hypophysitist (három
fokozatú, hét 2. fokozatú, kilenc 3. fokozatú és egy 4. fokozatú), hypopituitarismust (hat 2. fokozatú

és egy 3. fokozatú), mellékvesekéreg-elégtelenséget (beleértve a secunder adrenocorticalis elégtelenséget, az akut adrenocorticalis elégtelenséget és a vér csökkent kortikotropinszintjét) (két 1. fokozatú, huszonhárom 2. fokozatú és tizenegy 3. fokozatú), diabetes mellitust (beleértve az 1es típusú diabetes mellitust és a diabeteses ketoacidosist is) (egy 1. fokozatú, három 2. fokozatú, nyolc

fokozatú és két 4. fokozatú) jelentettek. Ezeknek az endokrin betegségeknek a megjelenéséig eltelt

medián időtartam 11,1 hét volt (tartomány: 0,1–126,7). A mellékhatás 323 betegnél (48,7%) múlt el. A + megszűnésig eltelt medián időtartam 48,6 hét (tartomány: 0,4–204,4 ) volt. Ipilimumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) alkalmazott nivolumabbal kezelt betegeknél a pajzsmirigybetegségek előfordulási gyakorisága 23,2% (608/2626) volt. Kettes és

fokozatú pajzsmirigybetegségekről a betegek 12,7%-ánál (333/2626), illetve 1,0%-ánál (27/2626)

fokozatú, 0,2%-ánál (3/1800) 3. fokozatú és < 0,1%-ánál (1/1800) 4. fokozatú mellékvesekéreg-

elégtelenség. Egy beteg (< 0,1%) esetében a mellékvesekéreg-elégtelenség végzetes volt. Diabetes mellitus (beleértve az 1-es típusú diabetes mellitust és a fulmináns 1-es típusú diabetes mellitust) (négy 2. fokozatú, kettő 3. fokozatú és egy 4. fokozatú) és diabeteses ketoacidózis (egy 2. fokozatú és egy 4. fokozatú) előfordulásáról számoltak be. Ezen endocrinopathiák kialakulásáig eltelt medián időtartam 15,3 hét volt (tartomány: 1,1–124,3). A mellékhatás 101 betegnél (40,1%) múlt el. A + + megszűnésig eltelt idő 0,3 és 233,6 hét között volt. A kabozantinibbel kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél a pajzsmirigybetegségek előfordulási gyakorisága 43,1% (138/320) volt. 2. és 3. fokozatú pajzsmirigybetegségekről sorrendben a betegek 23,1%-ánál (74/320) és 0,9%-ánál (3/320) számoltak be. Hypophysitis a betegek 0,6%-ánál (2/320) fordult elő, és mindegyik 2. fokozatú volt. Mellékvesekéreg-elégtelenség (beleértve a secunder adrenocorticalis elégtelenséget is) a betegek 4,7%-ánál (15/320) fordult elő. 2. és 3. fokozatú mellékvesekéreg-elégtelenséget sorrendben a betegek 2,2%-ánál (7/320) és 1,9%-ánál (6/320) jelentettek. Ezeknek az endokrin betegségeknek a megjelenéséig eltelt medián időtartama 12,3 hét volt (tartomány: 2,0–89,7 hét). A mellékhatás 50 betegnél (35,2%) múlt el. A megszűnésig eltelt időtartam + 0,9 –132,0 hét tartományba esett. Immunrendszeri eredetű cutan mellékhatások A nivolumab-monoterápiával kezelt betegeknél a bőrkiütés előfordulási gyakorisága 30,0% (1396/4646) volt. Az esetek többsége 1. fokozatú volt, amit a betegek 22,8%-ánál (1060/4646) jelentettek. 2. fokozatú és 3. fokozatú eseteket a betegek sorrendben 5,9%-ánál (274/4646) és 1,3%ánál (62/4646) jelentettek. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 6,7 hét volt (tartomány: 0,1–121,1). A mellékhatás 896 betegnél (64,6%) múlt el, a megszűnésig eltelt medián + időtartam 20,1 hét volt (0,1–192,7 ).

Az ipilimumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) alkalmazott nivolumabbal kezelt betegeknél a bőrkiütések előfordulási gyakorisága 46,1% (1210/2626) volt. A betegek 14,3%-ánál (375/2626) számoltak be 2. fokozatú, 4,6%-ánál (120/2626) 3. fokozatú, illetve 0,1%-ánál (3/2626)

fokozatú esetekről. A tünetek megjelenéséig eltelt medián időtartam 0,7 hónap volt (tartomány: 0,0–

fokozatú, 1,1%-ánál (20/1800) 3. fokozatú, illetve 0,2%-ánál (3/1800) 4. fokozatú esetekről.

A kabozantinibbel kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél a túlérzékenységi reakciók/infúzióval összefüggő reakciók előfordulási gyakorisága 2,5% (8/320) volt. Mind a 8 eset 1. vagy 2. fokozatú volt. 2. fokozatú eseteket a betegek 0,3%-ánál (1/320) jelentettek. Allogén haemopoeticus őssejt-transzplantáció (HSCT) szövődményei klasszikus Hodgkin-lymphomában Gyorsan kialakuló GVHD-t jelentettek az allogén HSCT előtt vagy után nivolumab-kezelésben részesült betegeknél (lásd 4.4 pont). Két, az autológ őssejt‑transzplantációt (ASCT) követően kiújuló, vagy azokra nem reagáló cHL-ben szenvedő felnőtt betegek kezelését értékelő cHL-vizsgálatban részt vevő, a nivolumab-monoterápia abbahagyását követően allogén HSCT-n átesett 62 értékelt betegből 17/62 betegnél (27,4%) jelentettek

vagy 4. fokozatú akut GVHD-t. Négy betegnél (6%) számoltak be hiperakut GVHD-ról, amelyet a

következőként határoztak meg: az őssejtinfúziót követően 14 napon belül kialakuló akut GVHD. Azonosítható fertőzéses ok nélküli, szteroid-kezelést igénylő febrilis szindrómát 6 betegnél (12%) jelentettek a transzplantációt követő 6 héten belül. Szteroidot alkalmaztak négy betegnél, és 3 beteg reagált a szteroidokra. Venoocclusiv májbetegség két betegnél fordult elő, akik közül az egyik GVHD

és többszervi elégtelenség következtében meghalt. A 62-ből tizenkilenc beteg (30,6%) halt meg a nivolumab-kezelést követő allogén HSCT szövődményeinek következtében. A 62 beteg követésének medián időtartama a későbbi allogén HSCT-től számítva 38,5 hónap (tartomány: 0–68 hónap) volt. Emelkedett májenzimek kabozantinibbel kombinált nivolumabbal kezelt, RCC-ben szenvedő betegeknél Egy klinikai vizsgálatban a kabozantinibbel kombinált nivolumabot kapó, korábban nem kezelt, RCCben szenvedő betegeknél nagyobb gyakorisággal figyeltek meg 3. és 4. fokozatú emelkedett GPT- (10,1%) és GOT-szintet (8,2%), mint az előrehaladott RCC-ben szenvedő, nivolumab monoterápiában részesülő betegeknél. A ≥2. fokozatú GPT- vagy GOT-szintemelkedést tapasztaló betegeknél (n = 85) a megjelenésig eltelt medián időtartam 10,1 hét volt (tartomány: 2,0–106,6 hét); 26%-uk átlagosan 1,4 hétig kortikoszteroidokat kapott (tartomány: 0,9–75,3 hét), és 91%-uknál 0-1. fokozatúra + mérséklődött, és az addig eltelt medián időtartam 2,3 hét volt (tartomány: 0,4-108,1 hét). Megfigyelték, hogy a 45 beteg közül, akiknél ≥2-es fokozatú GPT- vagy GOT-szintemelkedést észleltek, és akiknél újraindították vagy a nivolumab- (n = 10) vagy a kabozantinib-kezelést (n = 10) monoterápiában vagy a kettő kombinációjával (n = 25), ≥2. fokozatú GPT- vagy GOT-szintemelkedés újra megjelent 3 OPDIVO-val, 4 kabozantinibbel és 8 OPDIVO-val és kabozantinibbel kezelt betegnél. Laboratóriumi eltérések A nivolumab-monoterápiával kezelt betegeknél a kiindulási értékről 3. vagy 4. fokozatú laboratóriumi eltérésekre történő változást a betegek következő arányánál észlelték: 3,4%-nál anaemia (mind

fokozatú), 0,7%-nál thrombocytopenia, 0,7%-nál leukopenia, 8,7%-nál lymphopenia, 0,9%-

nál neutropenia, 1,7%-nál emelkedett alkalikusfoszfatáz-, 2,6%-nál emelkedett GOT-, 2,3%nál emelkedett GPT-, 0,8%-nál emelkedett összbilirubinszint, 0,7%-nál emelkedett kreatininszint, 2,0%-nál hyperglykaemia, 0,7%-nál hypoglykaemia, 3,8%-nál emelkedett amilázszint, 6,9%nál emelkedett lipázszint, 4,7%-nál hyponatraemia, 1,6%-nál hyperkalaemia, 1,3%-nál hypokalaemia, 1,1%-nál hypercalcaemia, 0,6%-nál hypermagnesaemia, 0,4%-nál hypomagnesaemia, 0,6%nál hypocalcaemia, 0,6%-nál hypoalbuminaemia és < 0,1%-nál hypernatraemia. Az ipilimumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) alkalmazott nivolumabbal kezelt betegeknél a laboratóriumi értékek kiindulási értékről 3. vagy 4. fokozatúra történő rosszabbodását a betegek következő arányainál észlelték: anaemia: 4,8%-nál, thrombocytopenia: 1,8%-nál, leukopenia: 2,2%-nál, lymphopenia: 6,9%-nál, neutropenia: 3,3%-nál, emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint: 2,7%nál, emelkedett GOT-szint: 9,8%-nál, emelkedett GPT-szint: 9,3%-nál, emelkedett összbilirubinszint: 2,3%-nál, emelkedett kreatininszint: 1,8%-nál, hypoalbuminaemia: 1,4%-nál, hyperglykaemia: 7,1%nál, hypoglykaemia: 0,7%-nál, emelkedett amilázszint: 7,8%-nál, emelkedett lipázszint: 16,3%-nál, hypocalcaemia: 0,8%-nál, hypernatraemia: 0,2%-nál, hypercalcaemia: 0,8%-nál, hyperkalaemia: 2,0%-nál, hypermagnesaemia: 0,8%-nál, hypomagnesaemia: 0,4%-nál, hypokalaemia: 3,0%-nál és hyponatraemia: 8,7%-nál. A melanoma terápiájára 3 mg/ttkg ipilimumabbal kombinációban alkalmazott 1 mg/ttkg nivolumabbal kezelt betegeknél a betegek nagyobb arányánál jelentkezett az emelkedett GPT-szint kiindulási értékről 3. vagy 4. fokozatúra való rosszabbodása (15,3%). Kemoterápiával kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél a kiinduláshoz képest 3. vagy 4. fokozatú laboratóriumi eltérésekre történő rosszabbodást a betegek következő arányánál észleltek: 14,7%-ban anaemia, 6,2%-ban thrombocytopenia, 11,7%-ban leukopenia, 13,6%-ban lymphopenia, 26,3%-ban neutropenia, 2,0%-ban emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint, 3,3%-ban emelkedett GOT-szint, 2,6%-ban emelkedett GPT-szint, 1,9%-ban emelkedett összbilirubinszint, 1,3%-ban emelkedett kreatininszint, 4,5%-ban emelkedett amilázszint, 5,2%-ban emelkedett lipázszint, 0,4% hypernatraemia, 8,1% hyponatraemia, 1,8% hyperkalaemia, 5,1% hypokalaemia, 0,7% hypercalcaemia, 1,8% hypocalcaemia, 1,5% hypermagnesaemia, 2,9% hypomagnesaemia, 3,7% hyperglykaemia és 0,6% hypoglykaemia. A kabozantinibbel kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél a kiindulási értékről 3. vagy 4. fokozatú laboratóriumi eltérésekre történő rosszabbodást a betegek következő arányánál észlelték: 3,5% anaemia (mindegyik 3. fokozatú), 0,3% thrombocytopenia, 0,3% leukopenia,

7,5% lymphopenia, 3,5% neutropenia, 3,2% emelkedett alkalikusfoszfatáz-, 8,2% emelkedett GOT-, 10,1% emelkedett GPT-, 1,3% emelkedett összbilirubinszint, 1,3% emelkedett kreatininszint, 11,9% emelkedett amilázszint, 15,6% emelkedett lipázszint, 3,5% hyperglykaemia, 0,8% hypoglykaemia, 2,2% hypocalcaemia, 0,3% hypercalcaemia, 5,4% hyperkalaemia, 4,2% hypermagnesaemia, 1,9% hypomagnesaemia, 3,2% hypokalaemia, 12,3% hyponatraemia és 21,2% hypophosphataemia. Immunogenitás A kéthetente 3 mg/ttkg vagy 240 mg nivolumab-monoterápiával kezelt és a gyógyszerellenes antitestek jelenlétének vizsgálatára alkalmas 3529 beteg közül 328 beteg (9,3%) kezelés következtében kialakult gyógyszerellenes antitest-teszteredménye volt pozitív, közülük 21 betegnek (0,6%) voltak neutralizáló antitestjei. A kemoterápiával való együttes alkalmazás nem befolyásolta a nivolumab immunogenitását. Azon 1407 beteg közül, akiket kemoterápiával kombinálva, kéthetente 240 mg nivolumabbal vagy háromhetente 360 mg nivolumabbal kezeltek, és akik a gyógyszerellenes antitestek jelenlétének vizsgálatára alkalmasak voltak, 7,2%-nál volt pozitív a kezelés következtében kialakult gyógyszerellenes antitestek tesztje, 0,5%-nál volt pozitív a neutralizáló antitestek tesztje. Az ipilimumabbal kombinált nivolumabbal kezelt, és a nivolumab-ellenes antitestek jelenlétének vizsgálatára alkalmas betegeknél, a nivolumab elleni antitestek előfordulási gyakorisága 26,0% volt a háromhetente alkalmazott 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinált 3 mg/ttkg nivolumab, 24,9% volt a hathetente alkalmazott 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinált kéthetente alkalmazott 3 mg/ttkg nivolumab és 37,8% volt a háromhetente alkalmazott 3 mg/ttkg ipilimumabbal kombinált 1 mg/ttkg nivolumab esetén. A nivolumab elleni neutralizáló antitestek előfordulási gyakorisága 0,8% volt a háromhetente alkalmazott 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinált 3 mg/ttkg nivolumab, 1,5% volt a hathetente alkalmazott 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinált kéthetente alkalmazott 3 mg/ttkg nivolumab és 4,6% volt a háromhetente alkalmazott 3 mg/ttkg ipilimumabbal kombinált 1 mg/ttkg nivolumab esetén. Az ipilimumab elleni antitestek jelenlétének vizsgálatára alkalmas betegek közül az ipilimumab elleni antitestek előfordulási gyakorisága a 6,3–13,7% közötti tartományban, az ipilimumab elleni neutralizáló antitestek előfordulási gyakorisága pedig a 0–0,4% tartományban volt. Az ipilimumabbal és kemoterápiával kombinált nivolumab-kezelésben részesült, és a nivolumab-ellenes antitestek, illetve a nivolumab elleni neutralizáló antitestek jelenlétének vizsgálatára alkalmas betegeknél a nivolumab-ellenes antitestek előfordulási gyakorisága 33,8% és a neutralizáló antitestek előfordulási gyakorisága 2,6% volt. Az ipilimumabbal és kemoterápiával kombinált nivolumab-kezelésben részesült, és az ipilimumab-ellenes antitestek, illetve az ipilimumab elleni neutralizáló antitestek jelenlétének vizsgálatára alkalmas betegeknél az ipilimumab-ellenes antitestek előfordulási gyakorisága 7,5% és a neutralizáló antitestek előfordulási gyakorisága 1,6% volt. Azon betegek közül, akik brentuximab-vedotinnal kombinált nivolumab-kezelésben részesültek, és alkalmasak voltak a nivolumab-ellenes antitestek jelenlétének vizsgálatára, a nivolumab-ellenes antitestek előfordulási gyakorisága az alacsony relapszuskockázatú betegeknél 36%, a standard relapszuskockázatú betegeknél pedig 12,5% volt. Egyetlen beteg sem volt pozitív a nivolumab elleni neutralizáló antitestek tekintetében. Azon betegek közül, akik brentuximab-vedotinnal kombinált nivolumab-kezelésben részesültek, és alkalmasak voltak a brentuximab-vedotin-ellenes antitestek jelenlétének vizsgálatára, a brentuximab-vedotin-ellenes antitestek előfordulási gyakorisága az alacsony relapszuskockázatú betegeknél 95,8%, a standard relapszuskockázatú betegeknél pedig 58,5% volt. Minden olyan beteg, akinél brentuximab-vedotin-ellenes antitestek alakultak ki, brentuximab-vedotin elleni neutralizáló antitestek tekintetében is pozitív eredményt adott. Bár a nivolumab clearance-e nivolumab-ellenes antitestek jelenlétében 20%-kal emelkedett, nincs bizonyíték a hatásosság elvesztésére vagy a toxicitási profil megváltozására nivolumab antitestek

jelenlétében a farmakokinetikai és expozíciós válasz elemzések alapján sem monoterápia, sem kombináció esetén. Gyermekek és serdülők Nivolumab-monoterápia vagy ipilimumabbal kombinált nivolumab A nivolumab biztonságosságát monoterápiában (3 mg/ttkg kéthetente) és ipilimumabbal kombinálva (1 mg/ttkg vagy 3 mg/ttkg nivolumab 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinálva, minden 3. héten az első 4 dózis alkalmával, majd ezt követően 3 mg/ttkg nivolumab monoterápiában kéthetente) 97 olyan ≥ 1 év és < 18 év közötti (köztük 53, 12 és < 18 év közötti) gyermek és serdülőkorú betegnél értékelték a CA209070 klinikai vizsgálatban, akik kiújuló vagy refrakter szolid vagy hematológiai daganatban szenvedtek, beleértve az előrehaladott melanomát is. A gyermek és serdülőkorú betegek esetében a biztonságossági profil általában hasonló volt a nivolumab-monoterápiával vagy a nivolumab-ipilimumab kombinációval kezelt felnőttekéhez. Új biztonságossági jelzéseket nem azonosítottak. A nivolumab használatára vonatkozóan a 12 éves és idősebb serdülők esetében hosszú távú biztonságossági adatok nem állnak rendelkezésre. A nivolumab-monoterápiával kezelt gyermek és serdülőkorú betegeknél jelentkező leggyakrabban jelentett mellékhatások (a gyermek és serdülőkorú betegek legalább 20%-ánál jelentették) a fáradtság (35,9%) és az étvágycsökkenés (21,9%) voltak. A nivolumab-monoterápia során jelentett mellékhatások többsége 1. vagy 2. fokozatú volt. Egy vagy több 3-4. fokozatú mellékhatást jelentettek huszonegy betegnél (33%). A nivolumab és ipilimumab kombinációval kezelt gyermek- és serdülőkorú betegeknél jelentkező leggyakrabban jelentett mellékhatások (a gyermek- és serdülőkorú betegek legalább 20%-ánál jelentették) a fáradtság (33,3%) és a makulopapuláris bőrkiütés (21,2%) voltak. Az ipilimumabbal kombinált nivolumab alkalmazása során jelentett mellékhatások többsége 1. vagy 2. fokozatú volt. Egy vagy több 3-4. fokozatú mellékhatást jelentettek tíz betegnél (30%). A nivolumab-monoterápia (3 mg/ttkg kéthetente) és az ipilimumabbal kombinált nivolumab (3 mg/ttkg nivolumab majd 1 mg/ttkg ipilimumab, háromhetente 4 dózisig, majd nivolumabmonoterápia 3 mg/ttkg kéthetente) biztonságosságát 151, nagy malignitású, primer központi idegrendszeri rosszindulatú daganatban szenvedő, ≥ 6 hónap és < 18 év közötti gyermek- és serdülőkorú beteg esetében értékelték. Egyik indikációban sem észleltek új biztonságossági jelzéseket (lásd 5.1 pont) a felnőttek körében végzett vizsgálatokban rendelkezésre álló adatokkal összehasonlítva. Brentuximab-vedotinnal kombinált nivolumab A nivolumab- (3 mg/ttkg háromhetente) és a brentuximab-vedotin- (1,8 mg/ttkg háromhetente) kombináció biztonságosságát 49, ≥ 5 és < 18 év közötti, relapszált vagy refrakter cHL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú beteg esetében értékelték a CA209744 klinikai vizsgálatban. Új biztonságossági jelzéseket nem azonosítottak. A brentuximab-vedotinnal kombinált nivolumabbal kezelt gyermek- és serdülőkorú betegeknek legalább a 20%-ánál előforduló, leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: émelygés (57,1%), pyrexia (30,6%), hasi fájdalom (26,5%), bőrkiütés (24,5%), fejfájás (22,4%), csont- és izomrendszeri fájdalom (22,4%), hasmenés (20,4%), hányás (20,4%), fáradtság (20,4%), infúzióval összefüggő reakció (20,4%) és túlérzékenység (20,4%). A brentuximab-vedotinnal kombinált nivolumab alkalmazása során jelentett mellékhatások többsége 1. vagy 2. fokozatú volt. 3-4. fokozatú mellékhatást 17 betegnél (34,7%) jelentettek. Idősek Nem számoltak be az idős (≥ 65 éves) és fiatalabb betegek (< 65 éves) között mutatkozó, a biztonságosságra vonatkozó általános különbségekről. A fej-nyaki laphámsejtes carcinomában és adjuváns kezelésben részesülő, melanomában, és adjuváns kezelésben részesülő, OC-ben vagy GEJCben szenvedő 75 éves vagy idősebb betegekkel nyert adatok mennyisége túlságosan korlátozott ahhoz, hogy erre a populációra vonatkozóan következtetéseket lehessen levonni (lásd 5.1 pont). A dMMR

vagy MSI-H colorectalis carcinomában szenvedő 75 éves vagy annál idősebb betegekkel nyert adatok mennyisége korlátozott (lásd 5.1 pont). A 65 éves vagy annál idősebb, cHL-ban szenvedő betegektől származó adatok mennyisége túlságosan korlátozott ahhoz, hogy erre a populációra vonatkozóan következtetéseket lehessen levonni (lásd 5.1 pont). Malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő betegeknél a súlyos mellékhatások aránya és a mellékhatások miatti kezelésleállítási arány magasabb volt a 75 éves vagy annál idősebb betegeknél (sorrendben 68%, illetve 35%), összehasonlítva az összes olyan beteggel, aki nivolumab és ipilimumab kombinációt kaptak (sorrendben 54%, illetve 28%). Hepatocellularis carcinomában szenvedő betegeknél súlyos mellékhatás és a mellékhatások miatti kezelésleállítás nagyobb arányban fordult elő a 75 éves vagy annál idősebb betegeknél (sorrendben 67%, illetve 35%), összehasonlítva az összes olyan beteggel, aki nivolumab- és ipilimumab-kombinációt kapott (sorrendben 53%, illetve 27%). A kabozantinibbel kombinált nivolumabbal kezelt, 75 éves vagy annál idősebb, RCC-ben szenvedő betegektől származó adat mennyisége túlságosan korlátozott ahhoz, hogy erre a populációra vonatkozóan következtetéseket lehessen levonni (lásd 5.1 pont). Máj- vagy vesekárosodás A nem squamosus nem kissejtes tüdőcarcinomában végzett vizsgálatban (CA209057) a vizsgálat megkezdésekor vese- vagy a májkárosodásban szenvedő betegek esetén a biztonságossági profil hasonló volt a teljes populációban észlelthez. Ezeket az eredményeket az alcsoportok kis mintaszáma miatt óvatosan kell értelmezni. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatokban túladagolásról nem számoltak be. Túladagolás esetén a betegnél a mellékhatások okozta valamennyi jelet és tünetet gondosan monitorozni kell, és azonnal megfelelő tüneti kezelést kell elkezdeni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, monoclonalis antitestek és antitest–gyógyszerkonjugátumok, PD-1/PDL-1- (programozott sejthalál fehérje 1/ligandum 1) inhibitorok. ATC-kód: L01FF01. Hatásmechanizmus A nivolumab egy humán monoklonális immunglobulin G4 (IgG4) antitest (HuMAb), ami kötődik a programozott sejthalál-1- (programmed death-1, PD-1) receptorhoz, és blokkolja annak kölcsönhatását a PD-L1-gyel és PD-L2-vel. A PD-1-receptor a T-sejt-aktivitás egyik negatív regulátora, amelyről kimutatták, hogy részt vesz a T-sejtes immunválaszok irányításában. A PD-1-nek az antigén prezentáló sejteken expresszálódó PD-L1 és PD-L2 ligandokkal történő összekapcsolódása, amelyeket a tumorok vagy a tumorok mikrokörnyezetében lévő egyéb sejtek expresszálhatnak, a T-sejtproliferáció és a cytokin-szekréció gátlását eredményezheti. A nivolumab potenciálja a T-sejtes válaszreakciókat, beleértve a daganatellenes válaszokat is, a PD-L1- és PD-L2-ligandokhoz kötődő

PD-1 blokádján keresztül. A szingénikus egérmodellekben a PD-1-aktivitás gátlása csökkent daganatnövekedést eredményezett. A kombinált nivolumab (anti-PD-1) és ipilimumab (anti-CTLA-4) által mediált gátlás kedvezőbb daganatellenes választ eredményez áttétes melanomában. A szingenikus egérmodellekben a PD-1 és a CTLA-4 kettős gátlása szinergizáló daganatellenes hatást eredményezett. Klinikai hatásosság és biztonságosság A dózis/expozíció, hatásosság és biztonságosság kapcsolatának modellezése alapján, nincsenek klinikailag jelentős különbségek a minden 2. héten 240 mg nivolumab, vagy a minden 2. héten 3 mg/ttkg nivolumab dózisok hatásossága és biztonságossága között. Ezenkívül, ezeknek az összefüggéseknek az alapján nem volt klinikailag jelentős különbség a nivolumab minden 4. héten 480 mg, vagy a minden 2. héten 3 mg/ttkg adagolása között a melanoma, az előrehaladott melanoma és az előrehaladott vesesejtes carcinoma adjuváns kezelésében. Melanoma Melanoma adjuváns kezelése Nivolumab vs. placebo randomizált III. fázisú vizsgálat (CA20976K) A teljes melanomareszekción átesett betegek kezelésére monoterápiában adott 480 mg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, kettős vak vizsgálatban (CA20976K) értékelték. A vizsgálatban olyan 0-ás vagy 1-es ECOG-teljesítménystátuszú betegek vettek részt, akik szövettani vizsgálattal igazolt, az American Joint Committee on Cancer (AJCC) fokozati rendszerének

kiadása alapján IIB vagy IIC stádiumú melanomáját műtéti úton teljesen reszekálták. Beválasztási

feltétel volt a primer melanoma teljes reszekciója negatív szélekkel és a randomizáció előtt 12 héten belül végzett, negatív eredményű senitelnyirokcsomó-biopszia. A betegeket a tumor PD-L1-státuszától függetlenül vonták be. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik ocularis/uvealis vagy nyálkahártya-melanomában szenvedtek, akiknek aktív autoimmun-betegségük volt, kortikoszteroiddal (napi ≥ 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű gyógyszer) vagy más immunszuppresszív gyógyszerrel való szisztémás kezelést igénylő bármilyen betegségük volt, illetve akik korábban melanoma-terápiában részesültek, kivéve a műtéti eljárást. Összesen 790 beteget randomizáltak (2:1 arányban), akik vagy 480 mg, intravénásan 30 perc alatt beadott nivolumabot kaptak minden 4. héten (n = 526) vagy placebót (n = 264), legfeljebb 1 éven keresztül vagy a betegség kiújulásáig, illetve elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig. A randomizációt az AJCC fokozati rendszer 8. kiadásának T-kategóriája (T3b vs. T4a vs. T4b) alapján stratifikálták. A tumor értékelését az 1–3. évben 26 hetente, és a 3–5. évben 52 hetente végezték. Az elsődleges hatásossági végpont a kiújulásmentes túlélés (recurrence-free survival, RFS) volt. A vizsgálóorvos által értékelt RFS-t úgy definiálták, mint a randomizáció és az első kiújulás (lokális, regionális vagy távoli metastasis), új primer melanoma jelentkezése vagy a bármilyen okból bekövetkező halálozás között eltelt idő, bármelyik is következik be előbb. A másodlagos végpontok között volt a teljes túlélés (overall survival, OS) és a távolimetasztázis-mentes túlélés (distant metastasis-free survival, DMFS). A kiindulási betegjellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak a két csoport között. A medián életkor 62 év volt (tartomány: 19–92), a betegek 61%-a férfi és 98%-a fehérbőrű volt. A kiindulási ECOG teljesítménystátusz-pontszám 0 (94%) vagy 1 (6%) volt. Hatvan százaléknál volt IIB stádiumú és 40%-nál IIC stádiumú betegség. Az előre meghatározott, elsődleges időközi elemzéskor (legalább 7,8 hónapos utánkövetés) az RFS statisztikailag szignifikáns javulását igazolták a nivolumab-kezelés esetén a placebóval összehasonlítva (relatív hazárd = 0,42; 95%-os CI: 0,30; 0,59; p < 0,0001). Az RFS egy aktualizált leíró elemzésekor (minimum 15,6 hónapos utánkövetési idő) a nivolumab-kezelés mellett továbbra is javult az RFS (relatív hazárd = 0,53; 95%-os CI: 0,40; 0,71). Az OS még nem volt értékelhető. Az RFS egy további leíró elemzésekor (minimum 26,9 hónapos utánkövetési idő) a nivolumab-kezelés mellett továbbra is javult az RFS (relatív hazárd = 0,62; 95%-os CI: 0,47–0,80). A medián

utánkövetési idő a nivolumab-kar esetében 34,25 hónap, a placebokar esetében pedig 33,92 hónap volt. A kimenetelek összhangban voltak a hivatalos időközi elemzéssel. A 15,6 hónapos minimális utánkövetési idő után végzett elemzések eredményeit a 21. táblázat és a 1. ábra szemlélteti.

21. táblázat: Hatásossági eredmények (CA20976K)

nivolumab placebo

(n = 526) (n = 264)

Kiújulásmentes túlélés – legalább 15,6 hónapos követés esetén

Kiújulásmentes túlélés

Események 102 (19,4%) 84 (31,8%)

a Relatív hazárd 0,53 95%-os CI (0,40; 0,71)

Medián (95%-os CI), hónap Nem került elérésre 36,14 (24,77; nem került elérésre) Arány (95%-os CI) a 88,8 (85,6; 91,2) 81,1 (75,7; 85,4) b

hónapban

Arány (95%-os CI) a 83,9 (80,3; 86,9) 70,7 (64,5; 76,1) b

hónapban

a Stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján. b Kaplan–Meier-becslések alapján. Az RFS-re vonatkozó előny mértéke az alcsoportok (beleértve a betegségstádiumokat, T-kategóriákat és a kort) között konzisztens volt.

A kiújulásmentes túlélés valószínűsége

1. ábra: Kiújulásmentes túlélés (CA20976K)

Kiújulásmentes túlélés a vizsgálatot végző szerint (hónapok) A kockázatnak kitett betegek száma Nivolumab 526 492 474 456 422 386 291 210 122 74 40 22 13 0 Placebo 264 244 224 208 193 165 120 77 44 25 12 7 4 0  Nivolumab (események: 102/526), medián és 95%-os CI: nem került elérésre

- -- - - Placebo (események: 84/264), medián és 95%-os CI: 36,14 (24,77; nem került elérésre)

Nivolumab vs. Placebo – HR (95%-os CI): 0,53 (0,40; 0,71) Az adatok 2023. febr. 21-i lezárása alapján, minimális utánkövetési idő 15,6 hónap A PD-L1-tumorexpresszió adatai 302/790 (38,2%) randomizált beteg esetében álltak rendelkezésre (36,3% a nivolumab-karon és 42,0% a placebokaron), mivel a PD-L1-expresszió nem volt stratifikációs faktor a randomizálás során. A kiújulásmentes túlélés (RFS) PD-L1-expresszió alapján végzett feltáró elemzése az alábbi relatívkockázat- (HR) értékeket eredményezte a placebohoz viszonyított nivolumab-terápiára vonatkozóan: 0,43 (95%-os CI: 0,22; 0,84) azoknál a betegeknél (N = 167), akiknél a PD-L1-expresszió ≥ 1% volt; 0,82 (95%-os CI: 0,44; 1,54) azoknál a betegeknél (N = 135), akiknél a PD-L1-expresszió < 1% volt; és 0,50 (95%-os CI: 0,34; 0,73) azoknál a betegeknél (N = 488), akiknél a PD-L1-expresszió bizonytalan volt/nem jelentették/nem volt értékelhető. A nivolumab és a 10 mg/ttkg ipilimumab III. fázisú, randomizált összehasonlító vizsgálata (CA209238) A teljesen reszekált melanomában szenvedő betegek kezelésére monoterápiában adott 3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, kettős vak vizsgálatban (CA209238) értékelték. A vizsgálatban műtéti úton teljesen reszekált, szövettani vizsgálattal igazolt, az American Joint Committee on Cancer (AJCC) fokozati rendszerének 7. kiadása alapján IIIB/C. vagy IV. stádiumú melanomában szenvedő, és 0-ás vagy 1-es ECOGteljesítménystátuszú felnőttek vettek részt. Az AJCC 8. kiadása szerint ez azoknak a betegeknek felel meg, akiknél nyirokcsomó-érintettség vagy metastasisok vannak. A betegeket tumoruk PD-L1státuszától függetlenül vonták be. Azokat a betegeket, akiknek korábban autoimmun betegségük, illetve szisztémás kortikoszteroidokkal (naponta ≥ 10 mg vagy azzal egyenértékű prednizon) vagy más immunszuppresszív szerekkel való kezelésre szoruló betegségük volt, valamint azokat a betegeket, akik előzőleg melanoma-kezelésben részesültek (azok kivételével, akik műtéten estek át, a központi idegrendszeri léziók idegsebészeti reszekcióját követően adjuváns sugárterápiában részesültek, és a korábbi adjuváns interferon-kezelést a randomizálást megelőzően legalább 6 hónappal befejezték),

illetve anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- vagy anti CTLA-4-antitestterápiát kaptak (beleértve az ipilimumabot és más, a T-sejt kostimulációs és ellenőrzőpont-útvonalakat célzó antitestet vagy készítményt), kizárták a vizsgálatból. Összesen 906 beteget randomizáltak, akik vagy 3 mg/ttkg nivolumabot kaptak minden 2. héten (n = 453), vagy 10 mg/ttkg ipilimumabot (n = 453), minden 3. héten az első 4 dózis alkalmával, majd a 24. héttől kezdődően minden 12. héten, legfeljebb 1 éven át. A randomizációt a tumor PD-L1expressziós státusza (≥5% versus <5%/nem meghatározható) és a betegség AJCC fokozati rendszer szerinti stádiuma alapján stratifikálták. A tumor értékelését az első 2 évben 12 hetente, majd azt követően 6 havonta végezték. Az elsődleges végpont a kiújulásmentes túlélés (recurrence-free survival, RFS) volt. A vizsgálóorvos által értékelt RFS-t úgy definiálták, mint a randomizálás és az első kiújulás (lokális, regionális vagy távoli metastasis), új elsődleges melanoma jelentkezése vagy a bármilyen okból bekövetkező halálozás között eltelt idő, bármelyik is következik be előbb. A kiindulási jellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak a két csoport között. A medián életkor 55 év volt (tartomány: 18–86), 58%-uk férfi és 95%-uk fehérbőrű volt. A kiindulási ECOG teljesítménystátusz-pontszám 0 (90%) vagy 1 (10%) volt. A betegek többségénél a betegség az AJCC szerinti III. (81%) vagy IV. (19%) stádiumú volt. A betegek 48%-ának makroszkópos nyirokcsomó-elváltozásai voltak, 32%-uknál pedig a daganat kifekélyesedett. A betegek 42%-a BRAF V600 mutációpozitív volt, 45%-a BRAF vad típusú melanomában szenvedett, és 13%-uknál a BRAF-státusz ismeretlen volt. A tumor PD-L1-expressziója ≥ 5% volt a betegek 34%-ánál, és 62%uknál < 5% volt a klinikai vizsgálati assay alapján. A mérhető tumor PD-L1-expresszióval rendelkező betegek esetén a betegek eloszlása kiegyensúlyozott volt a kezelési csoportok között. A tumor PD-L1-expresszióját PD-L1 IHC 28-8 pharmDx vizsgálattal határozták meg. Az előre meghatározott, elsődleges időközi elemzéskor (legalább 18 hónapos követés) az RFS statisztikailag szignifikáns javulását igazolták a nivolumab esetén az ipilimumabbal összehasonlítva (relatív hazárd = 0,65; 97,56%-os CI: 0,51; 0,83; stratifikált logrank p < 0,0001). Az RFS egy aktualizált leíró elemzésekor, ahol minimum 24 hónapos volt az utánkövetési idő, az RFS javulását igazolták (relatív hazárd = 0,66; 95%-os CI: 0,54; 0,81; p < 0,0001), és az OS még nem volt értékelhető. A minimum 36 hónapos utánkövetési idő (az RFS előre meghatározott végleges elemzése) és a minimum 48 hónapos utánkövetési idő (az OS előre meghatározott végleges elemzése) esetén kapott hatásossági eredményeket a 22. táblázat és a 2. és a 3. ábra mutatja be (minden randomizált populációra vonatkozóan).

22. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209238)

nivolumab ipilimumab 10 mg/ttkg

(n = 453) (n = 453)

Végleges előre meghatározott elemzés

Kiújulásmentes túlélés – legalább 36 hónapos követés esetén

Események 188 (41,5%) 239 (52,8%)

a Relatív hazárd 0,68 95%-os CI (0,56; 0,82) p-érték p < 0,0001 Medián (95%-os CI), hónap Nem került elérésre (38,67; nem 24,87 (16,62; 35,12) került elérésre)

Kiújulásmentes túlélés – legalább 48 hónapos követés esetén

Események 212 (46,8%) 253 (55,8%)

a Relatív hazárd 0,71 95%-os CI (0,60; 0,86) Medián (95%-os CI) hónapok 52,37 (42,51; nem került elérésre) 24,08 (16,56; 35,09) Arány (95%-os CI) a 70,4 (65,9; 74,4) 60,0 (55,2; 64,5)

hónapban

nivolumab ipilimumab 10 mg/ttkg

(n = 453) (n = 453)

Arány (95%-os CI) a 65,8 (61,2; 70,0) 53,0 (48,1; 57,6)

hónapban

Arány (95%-os CI) a 62,6 (57,9; 67,0) 50,2 (45,3; 54,8)

hónapban

Arány (95%-os CI) a 57,6 (52,8; 62,1) 44,4 (39,6; 49,1)

hónapban

Arány (95%-os CI) a 51,7 (46,8; 56,3) 41,2 (36,4; 45,9)

hónapban

Végleges előre meghatározott elemzés

Teljes túlélés (OS) – legalább 48 hónapos követés

Események 100 (22,1%) 111 (24,5%)

a Relatív hazárd 0,87 95,03%-os CI (0,66; 1,14) p-érték 0,3148 Medián (95%-os CI) hónapok Nem került elérésre Nem került elérésre Arány (95%-os CI) a 96,2 (93,9; 97,6) 95,3 (92,8; 96,9)

hónapban

Arány (95%-os CI) a 91,9 (88,9; 94,1) 91,8 (88,8; 94,0)

hónapban

Arány (95%-os CI) a 88,0 (84,6; 90,7) 87,8 (84,4; 90,6)

hónapban

Arány (95%-os CI) a 81,7 (77,8; 85,1) 81,6 (77,6; 85,0)

hónapban

Arány (95%-os CI) a 77,9 (73,7; 81,5) 76,6 (72,2; 80,3)

hónapban

a Stratifikált arányossági hazárd modellből származik. Harminchat hónapos minimális utánkövetési idővel a vizsgálat az RFS statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a nivolumab-karba randomizált betegek esetén, a 10 mg/ttkg ipilimumabot kapó karral összehasonlítva. Az RFS-re vonatkozó előny minden alcsoportban következetesen kimutatható volt, a tumor PD-L1-expressziója, a BRAF-státusz és a betegség stádiuma szerinti csoportokban egyaránt. Negyvennyolc hónapos minimális utánkövetési idővel a vizsgálat tovább igazolta az RFS javulását a nivolumab-karon az ipilimumab-karral összehasonlítva, amelyet a 2. ábra mutat be. Az RFS-re vonatkozó előny fennmaradt minden alcsoportban.

2. ábra: Kiújulásmentes túlélés (CA209238) A kiújulásmentes túlélés valószínűsége

Kiújulásmentes túlélés (hónap) A veszélyeztetett betegek száma Nivolumab 453 395 354 332 311 293 283 271 262 250 245 240 233 224 218 206 147 37 11 0 Ipilimumab 453 366 316 273 253 234 220 208 201 191 185 177 171 168 163 154 113 32 10 0

- -- - - Nivolumab  Ipilimumab

3. ábra: Teljes túlélés (CA209238) A teljes túlélés valószínűsége

Teljes túlélés (hónap) A veszélyeztetett betegek száma Nivolumab 453 450 447 438 427 416 405 388 383 373 366 359 350 341 337 332 324 237 45 1 0 Ipilimumab 453 447 442 430 416 407 395 382 373 363 350 345 340 333 322 316 315 218 40 0 0

- -- - - Nivolumab  Ipilimumab

Negyvennyolc hónapos minimális utánkövetési idővel a medián OS-t egyik csoportban sem érték el (relatív hazárd = 0,87; 95,03%-os CI: 0,66; 1,14; p-érték: 0,3148); ezt a 3. ábra mutatja be. A teljes túlélésre vonatkozó adatokra zavaró hatással vannak a későbbi, hatásos rákellenes kezelések hatásai. A nivolumab-karon a betegek 33%-a, az ipilimumab-karon pedig 42%-a kapott későbbi szisztémás kezelést. Későbbi immunterápiát (beleértve az anti-PD1-terápiát, az anti-CTLA-4-kezelést vagy egyéb immunterápiát is) a betegek 23%-a kapott a nivolumab-karon és 34%-a az ipilimumab-karon. A nivolumab esetén az életminőség a kezelés során stabil és a kiindulási értékhez közeli maradt, amelyet olyan, érvényes és megbízható skálákkal értékeltek, mint például a European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QLQ-C30 és az EQ-5D hasznossági index és a vizuális analóg skála (VAS). Előrehaladott melanoma kezelése Randomizált, III. fázisú vizsgálat versus dakarbazin (CA209066) Az előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanoma kezelésére adott 3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, kettős vak vizsgálatban (CA209066) értékelték. A vizsgálatban igazolt, korábban még nem kezelt, III. vagy IV. stádiumú, BRAF vad típusú melanomában szenvedő és 0-ás vagy 1-es ECOG-teljesítménystátuszú felnőtt (18 éves vagy idősebb) betegek vettek részt. Az aktív autoimmun betegségben, ocularis melanomában

szenvedő vagy aktív agyi vagy leptomeningealis metastasisokkal bíró betegeket kizárták a vizsgálatból. Összesen 418 beteget randomizáltak, akik vagy 3 mg/ttkg, intravénásan 60 perc alatt beadott 2 nivolumabot kaptak minden 2. héten (n = 210), vagy dakarbazint 1000 mg/m dózisban, minden

héten (n = 208). A randomizációt a tumor PD-L1-státusza és az M stádium szerint stratifikálták

(M0/M1a/M1b versus M1c). A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amikortól a kezelés már nem volt tovább tolerálható. A betegség progressziója utáni kezelés megengedett volt azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot végző szerint ebből kedvező klinikai hatás származott, és akiknél a vizsgálati készítménytől nem voltak jelentős nemkívánatos események. A válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours - RECIST) 1.1-es verziója szerinti daganatértékeléseket 9 héttel a randomizáció után végezték, majd az első évben 6 hetente, azt követően pedig 12 hetente folytatták. Az elsődleges hatásossági végpont mértéke az OS volt. A legfontosabb másodlagos hatásossági végpont mértéke a vizsgálatot végző által értékelt progressziómentes túlélés (progression-free survival – PFS) és az objektív válaszadási arány (objective response rate – ORR) volt. A betegek jellemző tulajdonságai a vizsgálat megkezdésekor egyensúlyban voltak a két csoportban. A medián életkor 65 év volt (tartomány: 18–87), 59%-uk volt férfi, és 99,5%-uk volt fehérbőrű. A legtöbb beteg ECOG teljesítménypontszáma 0 (64%) vagy 1 (34%) volt. A betegek 61%-ának a vizsgálatba való belépéskor M1c stádiumú betegsége volt. A betegek 74%-ának cutan melanomája, 11%-ának mucosalis melanomája volt. A betegek 35%-ának PD-L1-pozitív melanomája volt (≥ 5%-os tumorsejt membránexpresszió). A betegek 16%-a kapott korábban adjuváns kezelést. A leggyakoribb adjuváns kezelés az interferon volt (9%). A betegek 4%-ának anamnézisében szerepeltek agyi áttétek, és a betegek 37%-ának volt a vizsgálatba való belépéskor a kiindulási LDH-szintje magasabb, mint a normálérték felső határa. A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéit a 4. ábra mutatja.

4. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (CA209066)

A túlélés valószínűsége

Teljes túlélés (hónap) A veszélyeztetett betegek száma Nivolumab 210 185 150 105 45 8 0 Dakarbazin 208 177 123 82 22 3 0  Nivolumab (események: 50/210), medián és 95%-os CI: N.A. (Nem elérhető)

- -- - - Dakarbazin (események: 96/208), medián és 95%-os CI: 10,84 (9,33; 12,09)

A teljes túlélésben észlelt kedvező hatást konzisztensen igazolták a betegek alcsoportjaiban, beleértve a kiindulási ECOG-teljesítménystátuszt, az M- [metasztázis] stádiumot, az anamnézisben szereplő agyi metastasisokat és a kiindulási laktát-dehidrogenáz-szintet. A túlélési előnyt attól függetlenül is megfigyelték, hogy a betegeknek PD-L1-negatívnak vagy -pozitívnak nevezett tumora volt (tumormembránexpressziós határérték 5% vagy 10%). A rendelkezésre álló adatok alapján a nivolumab -hatás jelentkezése olyan mértékben késleltetett, hogy a nivolumab terápiás előnyének megjelenése a kemoterápiával szemben 2–3 hónapig is eltarthat. A hatásossági eredményeket a 23. táblázat mutatja.

23. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209066)

nivolumab dakarbazin

(n = 210) (n = 208)

Teljes túlélés

hónapban 84,1 (78,3; 88,5) 71,8 (64,9; 77,6)
hónapban 72,9 (65,5; 78,9) 42,1 (33,0; 50,9)

nivolumab dakarbazin

(n = 210) (n = 208)

Progressziómentes túlélés

Események 108 (51,4%) 163 (78,4%) Relatív hazárd 0,43 95%-os CI (0,34; 0,56) p-érték < 0,0001 Medián (95%-os CI) 5,1 (3,48; 10,81) 2,2 (2,10; 2,40) Arány (95%-os CI)

hónapban 48,0 (40,8; 54,9) 18,5 (13,1; 24,6)
hónapban 41,8 (34,0; 49,3) N.A. (Nem elérhető)

Objektív válasz 84 (40,0%) 29 (13,9%) (95%‑os CI) (33,3; 47,0) (9,5; 19,4) Esélyhányados (95%-os CI) 4,06 (2,52; 6,54) p-érték < 0,0001 Teljes remisszió (CR) 16 (7,6%) 2 (1,0%) Részleges remisszió (PR) 68 (32,4%) 27 (13,0%) Állapotstabilizálódás (SD) 35 (16,7%) 46 (22,1%)

A válaszreakció medián időtartama

+ + + Hónap (tartomány) Nem került (0 –12,5 ) 6,0 (1,1-10,0 ) elérésre

A válaszadásig eltelt medián

időtartam

Hónap (tartomány) 2,1 (1,2–7,6) 2,1 (1,8-3,6) + „ ” Cenzorált megfigyelést jelez. Randomizált, III. fázisú vizsgálat versus kemoterápia (CA209037) Az előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanoma kezelésére adott 3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban (CA209037) értékelték. A vizsgálatban olyan felnőttek vettek részt, akiknek a betegsége az ipilimumab alkalmazása alatt vagy után progrediált, és ha BRAF V600 mutáció pozitív volt, akkor a BRAF kináz inhibitor kezelés alatt vagy után is progrediált. Az aktív autoimmun betegségben, ocularis melanomában szenvedő, aktív agyi vagy leptomeningealis áttétes betegeket, illetve azokat a betegeket, akiknek az anamnézisben ismert, korábbi, ipilimumabbal összefüggő, high-grade (CTCAE 4.0 verzió szerinti 4. fokozatú) mellékhatások szerepeltek, kivéve a megszűnt hányingert, fáradtságot, infúziós reakciókat vagy endokrin betegségeket, kizárták a vizsgálatból. Összesen 405 beteget randomizáltak, akik vagy 3 mg/ttkg intravénásan 60 perc alatt beadott nivolumabot kaptak minden 2. héten (n = 272), vagy kemoterápiát (n = 133), ami a vizsgálatot végző 2 választása szerint vagy dakarbazinból (1000 mg/m minden 3. héten) vagy karboplatinból 2 (AUC 6 minden 3. héten) és paklitaxelből állt (175 mg/m minden 3. héten). A randomizációt BRAFés a tumor PD-L1 státusza, valamint az ipilimumab előtti legjobb válaszreakció szerint stratifikálták. Az elsődleges hatásossági összetett végpont mértéke a független radiológiai felülvizsgáló bizottság (independent radiology review committee - IRRC) által a RECIST 1.1 verziójának alkalmazásával mért, igazolt objektív válaszadási arány (az első 120, nivolumabbal kezelt betegnél) és a teljes túlélés összehasonlítása volt a nivolumab és a kemoterápia esetén. A további végpont mértékek közé tartozott a válaszreakció időtartama és időzítése.

A medián életkor 60 év volt (tartomány: 23–88). A betegek 64%-a férfi, és 98%-a fehérbőrű volt. Az ECOG-teljesítménypontszám 0 volt a betegek 61%-ánál, és 1 volt a betegek 39%-ánál. A betegek többségének (75%) a vizsgálatba való belépéskor M1c stádiumú betegsége volt. A betegek 73%-ának cutan melanomája, 10%-ának mucosalis melanomája volt. A korábban kapott szisztémás rezsimek száma 1 volt a betegek 27%-ánál, 2 a betegek 51%-ánál, és > 2 a betegek 21%-ánál. A betegek 22%ának volt BRAF-mutáció pozitív, és 50%-ának PD-L1 pozitívnak tekintett daganata. A betegek 64%-ánál a korábbi ipilimumab nem járt kedvező klinikai hatással (CR/PR vagy SD). A csoportok kiindulási jellemzői egyensúlyban voltak, kivéve azoknak a betegeknek az arányát, akiknek az anamnézisében agyi áttétek szerepeltek (19% a nivolumab-csoportban és 13% a kemoterápiás csoportban), és azokét a betegekét, akiknél a vizsgálat megkezdésekor az LDH magasabb volt, mint a normálérték felső határa (sorrendben 51% és 35%). Ennek a végső objektív válaszadási arány analízisnek az időpontjában 120, nivolumabbal kezelt és 47, kemoterápiával kezelt olyan beteg adatait elemezték, akiket legalább 6 hónapig követtek. A hatásossági eredményeket a 24. táblázat mutatja.

24. táblázat: A legjobb teljes válasz, a válaszadásig eltelt idő és válaszadás időtartama

(CA209037)

nivolumab kemoterápia

(n = 120) (n = 47)

Megerősített objektív válasz (IRRC) 38 (31,7%) 5 (10,6%)

(95%-os CI) (23,5; 40,8) (3,5; 23,1) Teljes remisszió (CR) 4 (3,3%) 0 Részleges remisszió (PR) 34 (28,3%) 5 (10,6%) Állapotstabilizálódás (SD) 28 (23,3%) 16 (34,0%)

A válaszreakció medián időtartama

Hónap (tartomány) Nem került elérésre 3,6 (Nem áll rendelkezésre)

A válaszadásig eltelt medián időtartam

Hónap (tartomány) 2,1 (1,6–7,4) 3,5 (2,1–6,1) A rendelkezésre álló adatok alapján a nivolumab hatás jelentkezése olyan mértékben késleltetett, hogy a nivolumab terápiás előnyének megjelenése a kemoterápiával szemben 2–3 hónapig is eltarthat. Aktualizált elemzés (24 hónapos követés) Az összes randomizált betegnél az objektív válaszadási arány (ORR) 27,2% (95%-os CI: 22,0; 32,9) volt a nivolumab, és 9,8% (95%-os CI: 5,3; 16,1) volt a kemoterápiás csoportban. A válaszreakció + + medián időtartama sorrendben 31,9 hónap (tartomány: 1,4 –31,9) és 12,8 hónap (tartomány: 1,3 – + 13,6 ) volt. A nivolumab kemoterápiához viszonyított progressziómentes túlélésre (PFS) vonatkozó relatív hazárd értéke 1,03 (95%-os CI: 0,78; 1,36) volt. Az objektív válaszadási arány (ORR) és a progressziómentes túlélés (PFS) értékelését független radiológiai bizottság (IRRC) végezte a RECIST 1.1 verziója alapján. A teljes túlélésre (OS) vonatkozó végleges analízisben nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a nivolumab és a kemoterápia között. A teljes túlélésre vonatkozó elsődleges analízist nem korrigálták a későbbi kezelések adataival, miközben a kemoterápiás karon 54 beteg (40,6%) később egy PD-1-ellenes kezelést kapott. A teljes túlélésre zavaró hatással lehetnek a kieső betegek, a későbbi kezelések kiegyensúlyozatlansága, valamint a kiindulási tényezők különbözősége. A nivolumab karon több volt a rossz prognosztikai tényezőkkel (emelkedett LDH-szint és agyi metasztázisok) rendelkező beteg, mint a kemoterápiás karon. Hatásosság BRAF-státusz alapján: A nivolumabra adott objektív válaszokat (az elsődleges összetett végpont definíciójának megfelelően) a BRAF-mutáció pozitív, illetve a BRAF vad típusú

melanomában szenvedő betegeknél is megfigyelték. Az objektív válaszadási arány (ORR) a BRAF-mutáció pozitív alcsoportban 17% volt (95%-os CI: 8,4; 29,0) a nivolumab mellett, és 11% (95%-os CI: 2,4; 29,2) volt a kemoterápia esetén, és a BRAF vad típusú daganatban szenvedő betegek alcsoportjában sorrendben 30% (95%-os CI: 24,0; 36,7) és 9% (95%-os CI: 4,6; 16,7) volt. A nivolumab kemoterápiához viszonyított, progressziómentes túlélésre (PFS) vonatkozó relatív hazárd (HR) értéke 1,58 (95%-os CI: 0,87; 2,87) volt a BRAF-mutáció pozitív betegeknél, és 0,82 (95%os CI: 0,60; 1,12) volt a BRAF vad típusú daganatban szenvedő betegeknél. A nivolumab kemoterápiához viszonyított, teljes túlélésre (OS) vonatkozó relatív hazárd értéke (HR) 1,32 (95%os CI: 0,75; 2,32) volt a BRAF-mutáció pozitív betegeknél, és 0,83 (95%-os CI: 0,62; 1,11) volt a BRAF vad típusú daganatban szenvedő betegeknél. Hatásosság a tumor PD-L1-expresszió alapján: a nivolumabra adott objektív válaszreakciót a tumor PD-L1-expressziótól függetlenül is megfigyelték, habár ennek a biomarkernek (a tumor PD-L1-expressziója) a szerepét még nem sikerült teljesen tisztázni. Azoknál a betegeknél, akiknél a tumor PD-L1-expressziója ≥ 1% volt, az objektív válaszadási arány (ORR) 33,5% (n = 179; 95%-os CI: 26,7; 40,9) volt a nivolumab mellett, és 13,5% (n = 74; 95%os CI: 6,7; 23,5) volt a kemoterápia esetén. Az 1%-nál alacsonyabb tumor PD-L1-expressziós szintet mutató betegeknél a független radiológiai felülvizsgáló bizottság (IRRC) értékelése alapján az objektív válaszadási arány (ORR) sorrendben 13,0% (n = 69; 95%-os CI: 6,1; 23,3) és 12,0% (n = 25; 95%-os CI: 2,5; 31,2) volt. A nivolumab kemoterápiához viszonyított, progressziómentes túlélésre (PFS) vonatkozó relatív hazárd (HR) értéke 0,76 (95%-os CI: 0,54; 1,07) volt a legalább 1% tumor PD-L1-expressziós szintet mutató betegeknél, és 1,92 (95%-os CI: 1,05; 3,5) volt az 1%-nál alacsonyabb tumor PD-L1-expressziós szintet mutató betegeknél. A nivolumab kemoterápiához viszonyított, teljes túlélésre (OS) vonatkozó relatív hazárd (HR) értéke 0,69 (95%-os CI: 0,49; 0,96) volt a legalább 1% tumor PD-L1-expressziós szintet mutató betegeknél, és 1,52 (95%-os CI: 0,89; 2,57) volt az 1%-nál alacsonyabb tumor PD-L1-expressziós szintet mutató betegeknél. Ezeknek az alcsoportoknak az analíziseit, tekintettel az alcsoportok kis méretére, valamint az összes randomizált beteg teljes túlélésére vonatkozó, statisztikailag szignifikáns különbségének hiánya miatt, óvatosan kell értelmezni. Nyílt elrendezésű, I. fázisú, dóziseszkalációs vizsgálat (MDX1106-03) A nivolumab biztonságosságát és tolerabilitását egy I. fázisú, nyílt elrendezésű, dóziseszkalációs vizsgálatban különböző tumor típusokban, köztük malignus melanomában is vizsgálták. A vizsgálatba 306, korábban már kezelt beteget vontak be, közülük 107-nek volt melanomája, és nivolumabot kaptak 0,1 mg/ttkg-os, 0,3 mg/ttkg-os, 1 mg/ttkg-os, 3 mg/ttkg-os vagy 10 mg/ttkg-os dózisban, maximum 2 évig. Ebben a betegpopulációban objektív választ 33 betegnél jelentettek (31%), a válaszreakció medián időtartama 22,9 hónap volt (95%-os CI: 17,0; nem került elérésre (NR). A medián progressziómentes túlélés (PFS) 3,7 hónap volt (95%-os CI: 1,9; 9,3). A medián teljes túlélés (OS) 17,3 hónap volt (95%-os CI: 12,5; 37,8), és a becsült teljes túlélési ráta 42% volt (95%-os CI: 32; 51) a 3. évben, 35% (95%-os CI: 26; 44) a 4. évben és 34% (95%-os CI: 25; 43) az 5. évben (legalább 45 hónapos követés). Egykaros II. fázisú vizsgálat (CA209172) A CA209172 vizsgálat egy egykaros, nyílt elrendezésű vizsgálat volt a nivolumab monoterápiát kapó, III. stádiumú (nem reszekábilis) vagy IV. stádiumú metasztatikus melanomában szenvedő olyan betegeken, akik előzetesen egy anti-CTLA-4 monoklonális antitestet tartalmazó kezelésben részesültek. Az elsődleges végpont a biztonságosság és a másodlagos végpont a hatásosság volt. Az 1008 kezelt beteg közül 103-nak (10%) volt ocularis/uvealis melanomája, 66-nak (7%) volt az ECOG teljesítménypontszáma 2, 165-nek (16%) voltak tünetmentes, kezelt vagy kezeletlen központi idegrendszeri metastasisai, 13-nak (1,3%) kezelt leptomeningealis metastasisai, 25-nek (2%) volt

autoimmun betegsége és 84 (8%) betegnél fordultak elő CTLA-4-ellenes kezelést követően 3.-4. fokozatú immunrendszerrel összefüggő mellékhatások. Új biztonságossági szignált nem azonosítottak a kezelt betegeknél, és a nivolumab biztonságossági profilja hasonló volt az alcsoportok között. A 12. héten a vizsgálatot végző által értékelt, válaszadási arányokon alapuló hatásossági eredményeket az alábbi 25. táblázat mutatja.

25. táblázat: Válaszadási arány a 12. héten – minden értékelhető beteg válasza és az

alcsoportok szerint (CA209172)

Összesen Ocularis/ ECOG PS 2 Központi Autoimmun 3.-4.

Uvealis ideg- betegség fokozatú

melanoma rendszeri immun-

metastasis rendszerrel

összefüggő

mellékhatás

előzetes

anti-CTLA-4

kezeléssel

n 161/588 4/61 4/20 20/73 3/16 13/46 a (%) (27,4) (6,6) (20,0) (27,4) (18,8) (28,3) a A válaszokat a RECIST 1.1 alapján, az 1008 beteg közül annál az 588 (58,3%) betegnél értékelték, akiknél a

hétig folytatták a kezelést és a 12. héten volt a követő felülvizsgálat.

Randomizált, III. fázisú vizsgálat, ipilimumabbal kombinált vagy monoterápiában alkalmazott nivolumab versus monoterápiában alkalmazott ipilimumab (CA209067) A 3 mg/ttkg ipilimumabbal kombinált 1 mg/ttkg nivolumabnak, vagy a monoterápiában alkalmazott 3 mg/ttkg nivolumabnak a monoterápiában alkalmazott 3 mg/ttkg ipilimumabbal szembeni biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, kettős vak vizsgálat (CA209067) során értékelték előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanomában. A két, nivolumabot kapó csoport közti különbségekről leíró értékelés készült. A vizsgálatban igazoltan nem reszekábilis, III. vagy IV. stádiumú melanomában szenvedő felnőttek vettek részt. A betegeknek 0-ás vagy 1-es ECOG-teljesítménystátusz-pontszámmal kellett rendelkezniük. Olyan betegeket választottak be, akik korábban nem kaptak szisztémás daganatellenes kezelést nem reszekábilis vagy metasztatikus melanomában. Korábbi adjuváns vagy neoadjuvánskezelés megengedett volt, amennyiben a kezelés, a randomizálás előtt legalább 6 héttel befejeződött. Az aktív autoimmun betegségben, ocularis/uvealis melanomában szenvedő vagy aktív agyi vagy leptomeningealis metastasisokkal bíró betegeket kizárták a vizsgálatból. Összesen 945 beteget randomizáltak, akiket ipilimumabbal kombinált nivolumabbal (n = 314), monoterápiában alkalmazott nivolumabbal (n = 316) vagy monoterápiában alkalmazott ipilimumabbal (n = 315) kezeltek. A kombinált kezelési karba tartozó betegek az első 4 dózis alkalmával 3 hetente 1 mg/ttkg nivolumabot kaptak 60 perc alatt és 3 mg/ttkg ipilimumabot 90 perc alatt intravénásan, amelyet kéthetente alkalmazott, monoterápiában adott 3 mg/ttkg nivolumab követett. A nivolumab monoterápiás karba tartozó betegek kéthetente 3 mg/ttkg nivolumabot kaptak. A komparátor karba tartozó betegek az első 4 dózis alkalmával 3 hetente 3 mg/ttkg ipilimumabot, és a nivolumabra hasonlító placebót kaptak intravénásan, amelyet kéthetente beadott placebo követett. A randomizációt a PD-L1-expressziója (≥ 5%-os versus < 5%-os tumorsejt-membránexpresszió), a BRAF-státusz, valamint az M stádium szerint stratifikálták az American Joint Committee on Cancer (AJCC) fokozati rendszere alapján. A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amikortól a kezelés már nem volt tovább tolerálható. A daganatok értékelését 12 héttel a randomizálás után, majd az első évben 6 hetente, azt követően pedig 12 hetente végezték. Az elsődleges végpontok a progressziómentes túlélés és a teljes túlélés voltak. Az objektív válaszadási arányt és a válaszreakció időtartamát is értékelték. A kiindulási jellemzők mindhárom kezelési csoportban egyensúlyban voltak. A medián életkor 61 év volt (tartomány: 18–90 év), a betegek 65%-a férfi volt, 97%-a pedig fehérbőrű. Az ECOG teljesítmény-státusz pontszám 0 (73%) vagy 1 (27%) volt. A legtöbb beteg (93%) AJCC IV. stádiumú betegségben szenvedett; 58%-uknak M1c stádiumú betegsége volt a vizsgálatba való belépéskor. A betegek 22%-a kapott korábbi adjuváns kezelést. A betegek 32%-ának volt

BRAF-mutáció-pozitív melanomája; a betegek 26,5%-ának volt a PD-L1 tumorsejt-membránexpressziója ≥ 5%-os. A betegek 4%-ának szerepelt a kórelőzményében agyi metasztázis, valamint a betegek 36%-ának volt a kiindulási LDH-szintje magasabb a normálérték felső határánál a vizsgálatba való belépéskor. A kimutatható PD-L1-expressziót mutató tumorú betegek eloszlása egyensúlyban volt a három kezelési csoportban. A tumor PD-L1-expresszióját PD-L1 immunhisztokémiai (IHC) 28-8 pharmDx vizsgálattal határozták meg. Az elsődleges elemzéskor (legalább 9 hónapos követés) a medián PFS a nivolumab-csoportban 6,9 hónap volt az ipilimumab-csoport 2,9 hónapjával összehasonlítva (HR = 0,57; 99,5%os CI: 0,43; 0,76; p < 0.0001). A medián PFS az ipilimumabbal kombinált nivolumab-csoportban 11,5 hónap volt az ipilimumab-csoport 2,9 hónapjával összehasonlítva (HR = 0,42; 99,5%os CI: 0,31; 0,57; p < 0.0001). A leíró elemzésből a progressziómentes túlélésre vonatkozó eredményeket (90 hónapos minimális követési idővel) az 5. ábra (az összes randomizált beteg), a 6. ábra (a tumor PD-L1 5%-os határértékénél) és a 7. ábra (a tumor PD-L1 1%-os határértékénél) mutatja be.

5. ábra: Progressziómentes túlélés (CA209067)

Progressziómentes túlélés (hónap) a vizsgálatot végző szerint A veszélyeztetett betegek száma Nivolumab + ipilimumab 314 175 138 126 112 103 99 93 87 84 78 76 70 66 57 33 1 - Nivolumab 316 151 120 106 97 84 78 73 69 66 62 57 54 50 44 21 0 - Ipilimumab 315 78 46 34 31 28 21 18 16 15 12 11 10 9 9 7 1 -

- -- - - Nivolumab+ipilimumab (események: 189/314), medián és 95%-os CI: 11,50 (8,90; 20,04)

PFS aránya a 12. hónapban és 95%-os CI: 49% (44; 55), PFS a 60. hónapban és 95%-os CI: 36% (32; 42), PFS a

hónapban és 95%-os CI: 33% (27; 39)

 Nivolumab (események: 208/316), medián és 95%-os CI: 6,93 (5,13; 10,18) PFS aránya a 12. hónapban és 95%-os CI: 42% (36; 47), PFS a 60. hónapban és 95%-os CI: 29% (24; 35), PFS a

hónapban és 95%-os CI: 27% (22; 33)

- -- - - Ipilimumab (események: 261/315), medián és 95%-os CI: 2,86 (2,79; 3,09)

PFS aránya a 12. hónapban és 95%-os CI: 18% (14; 23), PFS a 60. hónapban és 95%-os CI: 8% (5; 12), PFS a

hónapban és 95%-os CI: 7% (4; 11)

Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,42 (0,35; 0,51) Nivolumab vs. ipilimumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,53 (0,44; 0,64) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,79 (0,65; 0,97)

6. ábra: Progressziómentes túlélés 5%-os PD-L1-expressziós határértéknél (CA209067)

PD-L1-expresszió < 5%

Progressziómentes túlélés (hónap) A veszélyeztetett betegek száma Nivolumab + ipilimumab 210 113 87 78 71 64 60 56 54 52 50 49 45 43 39 22 0 - Nivolumab 208 91 73 66 60 51 49 46 42 40 38 33 31 29 27 12 0 - Ipilimumab 202 45 26 19 18 16 14 13 11 10 7 6 5 4 4 3 0 -

- - -- - -	Nivolumab+ipilimumab (események: 127/210), medián és 95%-os CI: 11,17 (7,98; 17,51)
	Nivolumab (események: 139/208), medián és 95%-os CI: 5,39 (2,96; 7,13)
- - -- - -	Ipilimumab (események: 171/202), medián és 95%-os CI: 2,79 (2,76; 3,02)

Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,42 (0,33; 0,53) Nivolumab vs. ipilimumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,54 (0,43; 0,68) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,77 (0,61; 0,98)

PD-L1-expresszió ≥ 5%

Progressziómentes túlélés (hónap) A veszélyeztetett betegek száma Nivolumab + ipilimumab 68 45 37 35 30 29 29 27 24 23 20 19 17 15 13 8 1 - Nivolumab 80 52 41 36 33 29 26 24 24 23 21 21 20 18 14 7 0 - Ipilimumab 75 21 14 10 10 9 5 5 5 5 5 5 5 5 5 4 1 -

- - -- - -	Nivolumab+ipilimumab (események: 36/68), medián és 95%-os CI: 22,11 (9,72; 82,07)
--------	Nivolumab (események: 48/80), medián és 95%-os CI: 22,34 (9,46; 39,13)
- - -- - -	Ipilimumab (események: 60/75), medián és 95%-os CI: 3,94 (2,79; 4,21)

Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,38 (0,25; 0,58) Nivolumab vs. ipilimumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,43 (0,29; 0,64) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,89 (0,58; 1,35)

ábra: Progressziómentes túlélés 1%-os PD-L1-expressziós határértéknél (CA209067) A progressziómentes túlélés valószínűsége

PD-L1-expresszió < 1%

Progressziómentes túlélés (hónap) A veszélyeztetett betegek száma Nivolumab + ipilimumab 123 65 51 46 41 38 36 33 31 29 29 28 25 24 21 13 0 - Nivolumab 117 44 35 33 30 26 24 21 19 17 15 11 11 9 9 5 0 - Ipilimumab 113 20 12 9 9 7 5 5 3 3 3 2 1 0 0 0 0 -

- - -- - -	Nivolumab+ipilimumab (események: 76/123), medián és 95%-os CI: 11,17 (6,93; 22,18)
	Nivolumab (események: 85/117), medián és 95%-os CI: 2,83 (2,76; 5,62)
- - -- - -	Ipilimumab (események: 94/113), medián és 95%-os CI: 2,73 (2,66; 2,83)

Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,39 (0,28; 0,53) Nivolumab vs. ipilimumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,59 (0,44; 0,79) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,66 (0,48; 0,90)

PD-L1-expresszió ≥ 1% A

progressziómentes túlélés valószínűsége

Progressziómentes túlélés (hónap) A veszélyeztetett betegek száma Nivolumab + ipilimumab 155 93 73 67 60 55 53 50 47 46 41 40 37 34 31 17 1 - Nivolumab 171 99 79 69 63 54 51 49 47 46 44 43 40 38 32 14 0 - Ipilimumab 164 46 28 20 19 18 14 13 13 12 9 9 9 9 9 7 1 -

- - -- - -	Nivolumab+ipilimumab (események: 90/155), medián és 95%-os CI: 16,13 (8,90; 45,08)
--------	Nivolumab (események: 102/171), medián és 95%-os CI: 16,20 (8,11; 27,60)
- - -- - -	Ipilimumab (események: 137/164), medián és 95%-os CI: 3,48 (2,83; 4,17)

Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,42 (0,32; 0,55) Nivolumab vs. ipilimumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,45 (0,35; 0,59) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,92 (0,69; 1,22) Az OS (elsődleges) elemzésére akkor került sor, amikor minden betegnél legalább 28 hónapig zajlott a követés. A medián OS-t a nivolumab-csoportban nem érték el a 28. hónapban, szemben az ipilimumab-csoport 19,98 hónapjával (relatív hazárd = 0,63, 98%-os CI: 0,48; 0,81; p-érték: < 0,0001). A medián OS-t az ipilimumabbal kombinált nivolumab-csoportban nem érték el, az ipilimumab csoporttal összehasonlítva (relatív hazárd = 0,55, 98%-os CI: 0,42; 0,72; p-érték: < 0,0001) A legalább 90 hónapos minimális követési idő elérésekor elvégzett további leíró elemzés során kapott OS-eredmények az eredeti, elsődleges elemzéssel összhangban álló kimeneteleket mutatnak. Az ebből a követéses elemzésből származó OS-eredményeket a 8. ábra (összes randomizált beteg), a

és 10. ábra (a tumor PD-L1 5%-os és 1%-os határértékénél) ismerteti.

Az OS elemzését nem korrigálták a később kapott terápiákra nézve. Későbbi szisztémás kezelést a betegek 36,0%-a, 49,1%-a és 66,3%-a kapott sorrendben a kombinációval, a nivolumab-monoterápiával, illetve az ipilimumabbal kezelt karon. Későbbi immunterápiát (beleértve az anti-PD1-terápiát, anti-CTLA-4- antitestkezelést, vagy más immunterápiát is) a betegek 19,1%, 34,2% és 48,3%-a kapott sorrendben a kombinációval a nivolumab-monoterápiával, illetve az ipilimumabbal kezelt karon.

8. ábra Teljes túlélés (CA209067) – legalább 90 hónapos követés A

teljes túlélés valószínűsége

Teljes túlélés (hónap) A veszélyeztetett betegek száma Nivolumab+ipilimumab 314 265 227 210 199 187 179 169 163 158 156 153 147 144 141 129 7 - Nivolumab 316 266 231 201 181 171 158 145 141 137 134 130 126 123 120 107 4 - Ipilimumab 315 253 203 163 135 113 100 94 87 81 75 68 64 63 63 57 5 -

- -- - - Nivolumab+ipilimumab (események: 162/314), medián és 95%-os CI: 72,08 (38,18; nem elérhető)

OS-arány és 95%-os CI a 12. hónapban: 73% (68; 78), 24. hónapban: 64% (59; 69),

hónapban: 58% (52; 63), 60. hónapban: 52% (46; 57) és a 90. hónapban: 48% (42; 53)

Nivolumab (események: 182/316), medián és 95%-os CI: 36,93 hónap (28,25; 58,71)  OS-arány és 95%-os CI a 12. hónapban: 74% (69; 79), 24. hónapban: 59% (53; 64),

hónapban: 52% (46; 57), 60. hónapban: 44% (39; 50) és a 90. hónapban: 42% (36; 47)

- -- - - Ipilimumab (események: 235/315), medián és 95%-os CI: 19,94 hónap (16,85; 24,61)

OS-arány és 95%-os CI a 12. hónapban: 67% (61; 72), 24. hónapban: 45% (39; 50),

hónapban: 34% (29; 39), 60. hónapban: 26% (22; 31) és a 90. hónapban: 22% (18; 27)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab – relatív hazárd (95%-os CI): 0,53 (0,44; 0,65)

Nivolumab vs ipilimumab – relatív hazárd (95%-os CI): 0,63 (0,52; 0,77)

Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab – relatív hazárd (95%-os CI): 0,84 (0,68; 1,04)

9. ábra: Teljes túlélés a PD-L1-expresszió szerinti 5%-os határértéknél (CA209067) –

PD-L1-expresszió < 5%

Teljes túlélés (hónap) A veszélyeztetett betegek száma Nivolumab+ipilimumab 210 178 146 139 130 123 116 109 106 104 102 100 98 96 96 88 6 - Nivolumab 208 169 144 123 112 108 102 92 90 88 86 84 83 80 79 70 3 - Ipilimumab 202 158 124 99 80 69 59 57 55 50 46 41 39 38 38 33 0 -

- - -- - -	Nivolumab+ipilimumab (események: 109/210), medián és 95%-os CI: 65,94 (32,72; nem elérhető)
	Nivolumab (események: 121/208), medián és 95%-os CI: 35,94 hónap (23,06; 60,91)
- - -- - -	Ipilimumab (események: 157/202), medián és 95%-os CI: 18,40 hónap (13,70; 22,51)

Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - relatív hazárd (95%-os CI): 0,51 (0,40; 0,66) Nivolumab vs. ipilimumab - relatív hazárd (95%-os CI): 0,62 (0,49; 0,79) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - relatív hazárd (95%-os CI): 0,83 (0,64; 1,07)

PD-L1-expresszió ≥ 5 A

teljes túlélés valószínűsége

Teljes túlélés (hónap) A veszélyeztetett betegek száma Nivolumab+ipilimumab 68 56 52 45 45 43 43 41 40 37 37 36 33 32 30 27 1 - Nivolumab 80 76 69 61 57 53 47 44 43 41 41 40 38 38 36 33 1 - Ipilimumab 75 66 60 46 40 34 32 29 25 24 22 20 19 19 19 18 4 -

- - -- - -	Nivolumab+ipilimumab (események: 33/68), medián és 95%-os CI: nem elérhető (39,06; nem elérhető)
--------	Nivolumab (események: 41/80), medián és 95%-os CI: 64,28 (33,64; nem elérhető)
- - -- - -	Ipilimumab (események: 51/75), medián és 95%-os CI: 28,88 hónap (18,10; 44,16)

Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - relatív hazárd (95%-os CI): 0,61 (0,39; 0,94) Nivolumab vs. ipilimumab - relatív hazárd (95%-os CI): 0,61 (0,41; 0,93) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - relatív hazárd (95%-os CI): 0,99 (0,63; 1,57)

10. ábra: Teljes túlélés a PD-L1 expresszió szerinti 1%-os határértéknél (CA209067) –

PD-L1-expresszió < 1%

Teljes túlélés (hónap) A veszélyeztetett betegek száma Nivolumab+ipilimumab 123 102 82 79 74 70 65 63 62 62 62 60 59 57 56 50 5 - Nivolumab 117 86 73 62 57 53 49 43 43 42 41 41 40 38 37 33 2 - Ipilimumab 113 87 71 57 44 36 33 32 31 28 27 22 22 22 22 18 0 -

- - -- - -	Nivolumab+ipilimumab (események: 66/123), medián és 95%-os CI: 61,44 (26,45; nem elérhető)
	Nivolumab (események: 76/117), medián és 95%-os CI: 23,46 hónap (13,01; 36,53)
- - -- - -	Ipilimumab (események: 87/113), medián és 95%-os CI: 18,56 hónap (13,67; 23,20)

Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - relatív hazárd (95%-os CI): 0,55 (0,40; 0,76) Nivolumab vs. ipilimumab - relatív hazárd (95%-os CI): 0,77 (0,57; 1,05) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - relatív hazárd (95%-os CI): 0,71 (0,51; 0,99)

Teljes túlélés (hónap) A veszélyeztetett betegek száma Nivolumab+ipilimumab 155 132 116 105 101 96 94 87 84 79 79 77 74 72 70 65 2 - Nivolumab 171 159 140 122 112 108 100 93 90 87 86 83 81 80 78 70 2 - Ipilimumab 164 137 113 88 76 67 58 54 49 46 41 39 36 35 35 33 4 -

- - -- - -	Nivolumab+ipilimumab (események: 76/155), medián és 95%-os CI: 82,30 (39,06; nem elérhető)
--------	Nivolumab (események: 86/171), medián és 95%-os CI: 85,09 hónap (39,00; nem elérhető)
- - -- - -	Ipilimumab (események: 121/164), medián és 95%-os CI: 21,49 hónap (16,85; 29,08)

Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - relatív hazárd (95%-os CI): 0,52 (0,39; 0,70) Nivolumab vs. ipilimumab - relatív hazárd (95%-os CI): 0,52 (0,39; 0,69) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - relatív hazárd (95%-os CI): 1,01 (0,74; 1,37)

Az ORR elemzése esetén a minimális követési idő 90 hónap volt. A válaszokat a 26. táblázat foglalja össze.

26. táblázat: Objektív válasz (CA209067)

nivolumab +

ipilimumab nivolumab ipilimumab

(n = 314) (n = 316) (n = 315)

Objektív válasz 183 (58%) 142 (45%) 60 (19%) (95%-os CI) (52,6; 63,8) (39,4; 50,6) (14,9; 23,8) Esélyhányados (versus 6,35 3,5 ipilimumab) (95%-os CI) (4,38; 9,22) (2,49; 5,16)

Teljes remisszió (CR)	71 (23%)	59 (19%)	19 (6%)
Részleges remisszió (PR)	112 (36%)	83 (26%)	41 (13%)
Állapotstabilizálódás (SD)	38 (12%)	29 (9%)	69 (22%)

A válaszreakció időtartama

nem elérhető 90,8 19,3 Medián (tartomány), hónap (69,1–nem elérhető) (45,7–nem elérhető) (8,8–47,4) Legalább 12 hónapos időtartam 68% 73% 44% aránya Legalább 24 hónapos időtartam 58% 63% 30% aránya

Objektív válaszadási arány (95%-os CI) a tumor

PD-L1-expresszió szerint

56% (48,7; 62,5) 43% (36; 49,8) 18% (12,8; 23,8) < 5% n = 210 n = 208 n = 202 72% (59,9; 82,3) 59% (47,2; 69,6) 21% (12,7; 32,3) ≥ 5% n = 68 n = 80 n = 75 54% (44,4; 62,7) 36% (27,2; 45,3) 18% (11,2; 26,0) < 1% n = 123 n = 117 n = 113 65% (56,4; 72) 55% (47,2; 62,6) 20% (13,7; 26,4) ≥ 1% n = 155 n = 171 n = 164 A progressziómentes túlélésben és a teljes túlélésben jelentős előnyt és nagyobb objektív válaszadási arányt mutattak ki mindkét nivolumabot kapó karon az ipilimumabot önmagában kapókkal összehasonlítva. A 18 hónapos követés során megfigyelt progressziómentes túlélés, valamint a 28 hónapos követéskor észlelt objektív válaszadási arány és a teljes túlélés eredményeit konzisztensen igazolták a betegek alcsoportjaiban, beleértve a kiindulási ECOG-teljesítménystátuszt, a BRAF-státuszt, az M stádiumot, az életkort, az anamnézisben szereplő agyi metastasisokat és a kiindulási laktát-dehidrogenáz-szintet. Ez a megfigyelés a legalább 90 hónapos követési idővel kapott OS eredményekben is fennmaradt. A kombináció alkalmazását mellékhatás miatt abbahagyó 131 betegnél az objektív válaszadási arány a 28 hónapos követés után 71% (93/131) volt, a betegek 20%-a (26/131) ért el teljes remissziót, és a medián OS-t nem érték el. Mindkét nivolumabot alkalmazó kezelési karon nagyobb objektív válaszadási arányt igazoltak, mint az ipilimumab esetén, függetlenül a PD-L1-expressziós szinttől. 90 hónapos követés után az objektív válaszadási arányok a daganatok összes PD-L1-expressziós szintjén magasabbak voltak az ipilimumab és a nivolumab kombinációjának alkalmazásakor, mint a monoterápiában alkalmazott nivolumab esetén (26. táblázat), a teljes remissziónak megfelelő legjobb összesített válasz jobb túlélési aránnyal függött össze. 90 hónapos követés után a tumor ≥ 5% PD-L1-expressziós szintet mutató betegeknél a terápiás válasz medián időtartama 78,19 hónap volt a kombinációt kapó karon (tartomány: 18,07–nem elérhető), 77,21 hónap volt a monoterápiában alkalmazott nivolumabot kapó karon (tartomány: 26,25–nem

elérhető), és 31,28 hónap volt az ipilimumabot kapó karon (tartomány: 6,08–nem elérhető). A tumor < 5% PD-L1-expressziós szintjén a terápiás válasz medián időtartamát nem érték el (tartomány: 61,93–nem elérhető) a kombinációt kapó karon, 90,84 hónap volt a nivolumab monoterápiás karon (tartomány: 50,43–nem elérhető), és 19,25 hónap (tartomány: 5,32–47,44) volt az ipilimumab monoterápiás karon. A PD-L1-expresszió szintjének egyértelmű határértékét nem lehet megbízhatóan megállapítani a tumorválaszra, a progressziómentes túlélésre és a teljes túlélésre vonatkozó releváns végpontok szempontjából. A feltáró, többváltozós elemzések eredményei egyéb beteg- és tumorjellemzőket azonosítottak (ECOG-teljesítménystátusz, M stádium, kiindulási LDH, BRAF mutációs státusz, PD-L1 státusz és nem), amelyek hozzájárulhatnak a túlélési kimenetelhez. Hatásosság BRAF-státusz szerint: Az ipilimumabbal kombinált nivolumabot kapó kezelési karba randomizált BRAF V600-mutáció-pozitív és BRAF vad típusú betegeknél a progressziómentes túlélés mediánja 90 hónapos követés után sorrendben 16,76 hónap (95%-os CI: 8,28; 32,0), illetve 11,7 hónap (95%-os CI: 7,0; 19,32) volt, míg a nivolumab-monoterápiával kezelt karon a medián PFS 5,6 hónap (95%-os CI: 2,79; 9,46), illetve 8,18 hónap (95%-os CI: 5,13; 19,55) volt. Az ipilimumabot monoterápiában kapó kezelési karba randomizált BRAF V600-mutáció-pozitív és BRAF vad típusú betegeknél a PFS mediánja sorrendben 3,09 hónap (95%-os CI: 2,79; 5,19), illetve 2,83 hónap (95%-os CI: 2,76; 3,06) volt. Az ipilimumabbal kombinált nivolumabra randomizált BRAF V600-mutáció-pozitív és BRAF vad típusú betegeknél 90 hónapos követés után az objektív válaszadási arány sorrendben 67,0% (95%-os CI: 57,0; 75,9; n = 103) és 54,0% (95%-os CI: 47,1; 60,9; n = 211) volt, míg a nivolumabot monoterápiában kapó karon az objektív válaszadási arány sorrendben 37,87% (95%-os CI: 28,2; 48,1; n = 98) és 48,2% (95%-os CI: 41,4; 55,0; n = 218) volt. Az ipilimumabot monoterápiában kapó kezelési karba randomizált BRAF V600-mutáció-pozitív és BRAF vad típusú betegeknél az objektív válaszadási arány 23,0% (95%-os CI: 15,2; 32,5 n = 100) és 17,2% (95%-os CI: 12,4; 22,9 n = 215) volt. 90 hónapos követési idő után a medián teljes túlélést a BRAF V600-mutációpozitív betegeknél a kombinációs karon nem érték el, és 45,5 hónap volt a nivolumab monoterápiás karon. A medián teljes túlélés a BRAF V600-mutációpozitív betegeknél az ipilimumab monoterápiás karon 24,6 hónap volt. A BRAF vad típusú betegeknél a medián teljes túlélés 39,06 hónap volt a kombinációs karon, 34,37 hónap a nivolumab monoterápiás karon és 18,5 hónap az ipilimumab monoterápiás karon. A teljes túlélésre vonatkozó relatív hazard az ipilimumabbal kombinált nivolumab és a nivolumab-monoterápia összehasonlításában 0,66 (95%-os CI: 0,44; 0,98) volt a BRAF V600-mutációpozitív betegeknél és 0,95 (95%-os CI: 0,74; 1,22) volt a BRAF vad típusú betegeknél. Az ipilimumabbal kombinált nivolumab és az ipilimumab randomizált, II. fázisú vizsgálata (CA209069) A CA209069 randomizált, II. fázisú, kettős vak vizsgálatban az ipilimumab és nivolumab kombinációját, valamint az önmagában alkalmazott ipilimumabot hasonlították össze 142, előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanomában szenvedő betegnél, a CA209067 vizsgálathoz hasonló beválasztási feltételek, és a BRAF vad típusú melanomában szenvedő betegeken (a betegek 77%-a) végzett elsődleges elemzés figyelembevételével. A vizsgáló értékelése szerinti objektív válaszadási arány 61% (95%-os CI: 48,9; 72,4) volt a kombinációt kapó karon (n = 72) szemben az ipilimumab karon (n = 37) tapasztalt 11%-kal (95%-os CI: 3,0; 25,4). A 2 és 3 éves becsült teljes túlélési ráta a kombinációt kapó karon (n = 73) sorrendben 68% (95%os CI: 56; 78) és 61% (95%-os CI: 49; 71) volt, és az ipilimumab-karon (n = 37) sorrendben 53% (95%-os CI: 36; 68) és 44% (95%-os CI: 28; 60) volt.

Nem kissejtes tüdőcarcinoma Az NSCLC neoadjuváns kezelése A platinaalapú kemoterápiával kombinált nivolumab és a platinaalapú kemoterápia randomizált, nyílt, III. fázisú összehasonlító vizsgálata (CA209816) A platinaalapú kemoterápiával kombinált, 3 ciklusban alkalmazott nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, nyílt vizsgálatban (CA209816) értékelték. A vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknek ECOG-teljesítménystátusza 0 vagy 1, betegségük mérhető volt (a RECIST 1.1. verziója szerint), és akiknek tumora reszekálható, szövettanilag igazolt IB (≥ 4 cm), II. vagy IIIA stádiumú NSCLC volt (az AJCC/Union for International Cancer Control (UICC)

kiadása szerinti stádiumbeosztási kritériumai alapján).

Az alábbi kiválasztási kritériumok határozzák meg azokat a terápiás indikációba tartozó betegeket, akiknél a betegség kiújulási kockázata magas, és akik az AJCC/UICC 7. kiadásának stádiumbeosztási kritériumai szerint II – IIIA stádiumú betegségben szenvedő betegpopulációhoz tartoznak: bármely beteg, akinek a daganata ≥ 5 cm méretű; bármely N1 vagy N2 státuszú betegségben szenvedő beteg (függetlenül az elsődleges daganat méretétől); olyan betegek, akiknél több daganatos góc található ugyanabban a lebenyben vagy különböző azonos oldali lebenyekben; olyan betegek, akiknél a daganat a mellkasi struktúrákat invazívan érinti (közvetlenül a pleura viscerális részét, a pleura parietális részét, a mellkasfalat, a rekeszizmot, a nervus phrenicust, a pleura mediastinalis részét, a parietális pericardiumot, a mediastinumot, a szívet, a nagyereket, a tracheát, a nervus laryngeus recurrenst, a nyelőcsövet, a csigolyatestet, a carinát); vagy a főhörgőt érintő daganatok vannak jelen; vagy olyan daganatok, amelyek a hilus régióra kiterjedő vagy az egész tüdőt érintő atelectasiával vagy obstruktív tüdőgyulladással járnak. A vizsgálat nem terjedt ki azokra az N2 státuszú betegekre, akiknél a daganat a mediastinumot, a szívet, a nagyereket, a légcsövet, a nervus laryngeus rekurrens ágát, a nyelőcsövet, a csigolyatestet, a carinát is érintette, vagy akiknél különálló daganatos csomó(k) fordult(ak) elő egy másik, azonos oldali lebenyben. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél nem operálható vagy metasztatikus NSCLC, ismert EGFR-mutáció vagy ALK-transzlokáció (az EGFR-mutáció vagy ALK-transzlokáció vizsgálata nem volt kötelező a vizsgálatba való belépés során), 2. vagy magasabb fokú perifériás neuropátia, aktív autoimmun betegség vagy szisztémás immunszuppressziót igénylő betegség volt. A randomizálást a daganat PD-L1-expressziós szintje (≥ 1% vs. < 1% vagy nem számszerűsíthető), a betegség stádiuma (IB/II vs. IIIA) és a nem (férfi vs. nő) alapján rétegezték. A betegek bevonásánál a tumor PD-L1 státuszát nem vették figyelembe. A daganat PD-L1-expresszióját PD-L1 immunhisztokémiai (IHC) 28-8 pharmDx vizsgálattal határozták meg. Összesen 358 beteget randomizáltak, akiket platinaalapú kemoterápiával kombinált nivolumabbal (n = 179) vagy platinaalapú kemoterápiával (n = 179) kezeltek. A kemoterápiával kombinált nivolumabbal kezelt betegek minden 3. héten 360 mg nivolumabot kaptak intravénásan 30 perc alatt, legfeljebb 3 cikluson keresztül, platinaalapú kemoterápiával kombinálva. A kemoterápiában részesülő betegek legfeljebb 3 cikluson keresztül minden 3. héten platinaalapú kemoterápiát kaptak. A 2 2 platinaalapú kemoterápia a vizsgáló által választott paklitaxel 175 mg/m vagy 200 mg/m és 2 karboplatin AUC 5 vagy AUC 6 (bármilyen szövettani típus); pemetrexed 500 mg/m és ciszplatin 2 2 2 75 mg/m (nem laphámsejtes szövettan); vagy gemcitabin 1000 mg/m vagy 1250 mg/m és ciszplatin 2 75 mg/m (laphámsejtes szövettan) volt. A kemoterápiás csoportban két további kezelési lehetőség 2 2 2 2 volt: vinorelbin 25 mg/m vagy 30 mg/m és ciszplatin 75 mg/m ; vagy docetaxel 60 mg/m vagy 2 2 75 mg/m és ciszplatin 75 mg/m (bármilyen szövettan). A daganatértékeléseket a kiinduláskor, a műtétet követő 14 napon belül, a műtétet követő első 2 évben 12 hetente, majd 3 éven át 6 havonta, majd 5 éven át évente végezték a betegség kiújulásáig vagy progressziójáig. Az elsődleges hatásossági mérőszámok az eseménymentes túlélés (event-free survival, EFS) volt a BICR értékelése alapján, valamint a patológiai teljes válaszarány (pathological complete response rate, pCR) a vak-független patológiai felülvizsgálat (blinded-independent

pathology review, BIPR) alapján. A teljes túlélés (overall survival, OS) kulcsfontosságú másodlagos hatásossági eredménymutató, és a feltáró végpontok közé tartozott a műtét megvalósíthatósága. A kiindulási jellemzők az ITT-populációban általában kiegyensúlyozottak voltak a kezelési csoportok között. Az átlagéletkor 65 év volt (tartomány: 34-84) a betegek 51%-a ≥ 65 éves és 7%-a ≥ 75 éves volt; a betegek 50%-a ázsiai, 47%-a fehér és 71%-a férfi. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (67%) vagy 1 (33%) volt; a betegek 50%-ánál a PD-L1 ≥ 1% volt, 43%-uknál pedig a PD-L1 < 1% volt; 5%-uknál IB stádiumú, 17%-uknál IIA stádiumú, 13%-uknál IIB stádiumú, 64%-uknál pedig IIIA stádiumú volt a betegség; a daganat szövettani típusa 51%-uknál laphámsejtes, 49%-uknál pedig nem laphámsejtes volt; és 89%-uk korábbi/aktív dohányos volt. A kemoterápiával kombinált nivolumabbal kezelt betegek 83%-a, illetve a kemoterápiával kezelt betegek 75%-a esetében végeztek definitív műtétet. A kemoterápiával kombinált nivolumabbal kezelt betegeknek 14,8%-a, a kemoterápiával kezelt betegeknek pedig 25%-a részesült adjuváns szisztémás kezelésben. Az összes randomizált beteg adatainak felhasználásával végzett végső pCR-elemzés és az előre meghatározott időközi EFS-elemzés (minimális utánkövetési idő 21 hónap) során a pCR és az EFS tekintetében statisztikailag szignifikáns javulást igazoltak a kemoterápiával kombinált nivolumabkezelésre randomizált betegek esetében az önmagában alkalmazott kemoterápiához képest. A pCRválasz aránya 24% volt a kemoterápiával kombinált nivolumabbal kezelt betegek esetében és 2,2% a kemoterápiával kezelt betegek esetében (a pCR különbsége 21,6, 99% CI: 13,0; 30,3; a pCR esélyhányadosa 13,9, 99% CI: 3,49; 55,75; rétegzett p-érték < 0,0001). Az EFS mediánja 31,6 hónap volt a kemoterápiával kombinált nivolumabbal kezelt betegek esetében és 20,8 hónap a kemoterápiával kezelt betegek esetében (HR = 0,63, 97,38% CI: 0,43; 0,91; rétegzett logrank p-érték 0,0052). Az előre meghatározott, időközi elemzéskor az OS HR-értéke (minimum 21 hónapos utánkövetési idő) 0,57 (99,67%-os CI: 0,30; 1,07) volt a kemoterápiával kombinációban alkalmazott nivolumab esetében a kemoterápiával szemben. A végleges OS-elemzés idején minimum 59,9 hónapos utánkövetési idővel az OS HR-értéke 0,72 volt (95,18%-os CI: 0,52; 1,00), statisztikailag szignifikáns, 0,0479-es p-értékkel (stratifikált lograng-próba) a kemoterápiával kombinált nivolumab-kezelés esetében a kemoterápiával szemben. Feltáró alcsoport-elemzés a tumor PD-L1 expressziója és a betegség stádiuma szerint A legalább 32,9 hónapos követési idővel végzett feltáró elemzésből származó, ≥ 1%-os tumor PD-L1expressziót mutató és II-IIIA stádiumú betegségben szenvedő betegek alcsoportjának legfontosabb hatékonysági eredményeit a 27. táblázat foglalja össze.

27. táblázat: Hatásossági eredmények daganatos PD-L1 ≥ 1%-os és II-IIIA stádiumú

betegségben szenvedő betegeknél (CA209816)

nivolumab + kemoterápia kemoterápia

(n = 81) (n = 86)

Eseménymentes túlélés a BICR szerint

Események 22 (27,2%) 39 (45,3%)

a Relatív hazard 0,49 (95%-os CI) (0,29; 0,83)

b Medián (hónap) Nem került elérésre 26,71 (95%-os CI) (44,42; Nem került elérésre) (13,40; Nem került elérésre)

Patológiai teljes válasz a BIPR szerint

Válaszok 26 (32,1%) 2 (2,3%)

c (95%-os CI) (22,2; 43,4) (0,3; 8,1)

A pCR különbsége (95%d 29,8% (19,0; 40,7) os CI)

a Nem stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján. b Kaplan–Meier-becslés. c A Clopper–Pearson-módszer alapján. d A súlyozatlan különbség kétoldalas 95%-os konfidenciaintervallumát a Newcombe-módszerrel számították ki.

AJCC/UICC 7. kiadásának stádiumbeosztási kritériumai.

Az EFS minimális követési ideje 32,9 hónap volt, az adatok lezárása: 2022.-szept.-06. pCR-adatok lezárása: 2020.-júl.-28. A 11. ábra mutatja az EFS Kaplan–Meier-görbéket a legalább 1%-os tumor-PD-L1-expressziót mutató és II-IIIA stádiumú betegségben szenvedő, legalább 32,9 hónapos követési idővel rendelkező betegek alcsoportjára vonatkozóan.

11. ábra: Az eseménymentes túlélés (EFS) Kaplan–Meier-görbéi a tumor PD-L1 ≥ 1%-os

és II-IIIA stádiumú betegségben szenvedő betegek esetében (CA209816)

Eseménymentes túlélés a BICR szerint (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma Nivolumab + kemoterápia 81 69 62 59 58 55 53 51 51 50 47 37 32 21 10 5 1 1 0 Kemoterápia 86 71 60 52 44 40 38 36 34 31 30 23 18 14 7 6 1 1 0  Nivolumab + kemoterápia (események: 22/81), medián és 95%-os CI: Nem került elérésre (44,42; nem került elérésre)

- -- - - Kemoterápia (események: 39/86), medián és 95%-os CI: 26,71 (13,40; nem került elérésre)

Az adatok lezárása alapján: 2022.-szept.-06., minimális utánkövetési idő 32,9 hónap Az aktualizált EFS-elemzés idején egy előre meghatározott, időközi elemzést végeztek az OS tekintetében (minimális utánkövetési idő 32,9 hónap). A daganat PD-L1-expressziója ≥ 1% és II-IIIA stádiumú betegség esetén az OS feltáró, leíró HR-értéke 0,43 (95%-os CI: 0,22, 0,83) volt a nivolumab kemoterápiával kombinált kezelésére a kemoterápiával szemben. Azoknál a betegeknél, akiknél a daganat PD-L1-expressziója ≥ 1% és II IIIA stádiumú betegségben szenvedtek, a végső elemzés időpontjában (59,9 hónapos minimum utánkövetési idő mellett) az OS HR-értéke 0,59 volt (95%-os CI: 0,35; 0,98) a kemoterápiával kombinált nivolumab-kezelés esetében a kemoterápiával szemben. A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéit a 12. ábra mutatja be.

12. ábra: A teljes túlélés (OS) Kaplan–Meier-görbéi a tumor PD-L1 ≥ 1%-os expressziót

mutató és II-IIIA stádiumú betegségben szenvedő betegek esetében (CA209816)

Teljes túlélés (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma Nivolumab + kemoterápia 81 80 76 76 74 73 71 69 69 69 68 68 67 66 64 63 61 61 61 59 59 48 35 23 12 7 3 1 0 Kemoterápia 86 85 81 80 78 75 69 63 61 58 57 57 57 54 53 52 49 49 49 47 45 38 30 22 15 6 2 0 0  Nivolumab + kemoterápia (események: 24/81), medián és 95%-os CI: Nem került elérésre (71,59; nem került elérésre)

- -- - - Kemoterápia (események: 38/86), medián és 95%-os CI: 73,72 (47,34; nem került elérésre)

Az adatok lezárása alapján: 2025. jan. 23., minimum utánkövetési idő 59,9 hónap Az NSCLC neoadjuváns és adjuváns kezelése A platinaalapú kemoterápiával kombinált neoadjuváns nivolumab és a platinaalapú kemoterápia, valamint az adjuváns nivolumab monoterápia és a placebo randomizált, kettős vak, III. fázisú összehasonlító vizsgálata (CA20977T) A platinaalapú kemoterápiával kombinált, 4 ciklusban alkalmazott nivolumab, majd azt követő nivolumab-monoterápia biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, kettős vak vizsgálatban (CA20977T) értékelték. A vizsgálatba olyan NSCLC-betegeket vontak be, akiknek ECOG teljesítménystátusza 0 vagy 1, vélhetően vagy szövettanilag igazoltan IIA (> 4 cm) – IIIB stádiumú (T3 T4 N2), reszekálható daganatuk volt (az American Joint Committee on Cancer [AJCC] Staging Manual 8. kiadása szerint). A betegek bevonásánál a tumor PD-L1 státuszát nem vették figyelembe. Az alábbi kiválasztási kritériumok határozzák meg azokat a terápiás indikációba tartozó betegeket, akiknél a betegség kiújulási kockázata magas, és akik az AJCC/UICC 8. kiadásának stádiumbeosztási kritériumai szerint IIA – IIIB stádiumú betegségben szenvedő betegpopulációhoz tartoznak: bármely beteg, akinek a daganata > 4 cm méretű; bármely N1 vagy N2 státuszú betegségben szenvedő beteg (függetlenül az elsődleges daganat méretétől); olyan betegek, akiknél több daganatos góc található ugyanabban a lebenyben vagy különböző azonos oldali lebenyekben; olyan betegek, akiknél a daganat a mellkasi struktúrákat invazívan érinti (közvetlenül a pleura viscerális részét, a pleura parietális részét, a mellkasfalat, a rekeszizmot, a nervus phrenicust, a pleura mediastinalis részét, a parietális pericardiumot, a mediastinumot, a szívet, a nagyereket, a tracheát, a nervus laryngeus recurrenst, a nyelőcsövet, a csigolyatestet, a carinát); vagy a főhörgőt érintő daganatok vannak jelen; vagy olyan daganatok, amelyek a hilus régióra kiterjedő vagy az egész tüdőt érintő atelectasiával vagy obstruktív tüdőgyulladással járnak.

A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél nem operálható vagy metasztatikus NSCLC, EGFR mutáció vagy ismert ALK transzlokáció (az ALK transzlokáció vizsgálata nem volt kötelező a vizsgálatba való belépés során), agyi metasztázis, 2. vagy magasabb fokú perifériás neuropathia, interstitialis tüdőbetegség vagy (tünetekkel járó és/vagy kezelést igénylő) aktív, nem fertőzéses pneumonitis, aktív autoimmun betegség vagy szisztémás immunszuppressziót igénylő betegség állt fenn. Összesen 461 beteget randomizáltak, akiket platinaalapú kemoterápiával kombinált nivolumabbal és azt követően nivolumab-monoterápiával (n = 229) vagy platinaalapú kemoterápiával és azt követően placebóval (n = 232) kezeltek. A neoadjuváns fázisban a betegek minden 3. héten 360 mg nivolumabot kaptak intravénásan 30 perc alatt és platinaalapú kettős kemoterápiát, vagy minden

héten placebót és platinaalapú kettős kemoterápiát kaptak a betegség progressziójáig vagy

elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, legfeljebb 4 cikluson keresztül. A betegek mindkét karban részesülhettek posztoperatív sugárterápiában (PORT) a standard ellátás részeként. Az adjuváns fázisban a műtétet követő 90 napon belül a betegek minden 4. héten 480 mg nivolumabot kaptak intravénásan 30 perc alatt, vagy minden 4. héten placebót kaptak a betegség progressziójáig, a kiújulásig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, legfeljebb 13 cikluson keresztül. A 2 2 platinaalapú kemoterápia paklitaxel 175 mg/m vagy 200 mg/m és karboplatin AUC 5 vagy AUC 6 2 2 (bármilyen szövettani típus esetén); pemetrexed 500 mg/m és ciszplatin 75 mg/m vagy karboplatin 2 AUC 5 vagy AUC 6 (nem laphámsejtes szövettan esetén); vagy ciszplatin 75 mg/m és docetaxel 2 75 mg/m (laphámsejtes szövettan esetén) volt. A stratifikációs faktorok a randomizálás során a következők voltak: PD-L1 tumorexpresszió (≥ 1% versus < 1% versus nem meghatározható), a betegség stádiuma (II. stádium versus III. stádium) és a daganat szövettana (laphámsejtes versus nem laphámsejtes). A tumor PD-L1-expressziós szintje a PD-L1 IHC 28-8 pharmDx teszttel került meghatározásra. A daganatértékeléseket a kiinduláskor, a neoadjuváns kezelés utolsó dózisát követő 14 napon belül és a műtét előtt, a műtétet követően az adjuváns kezelés megkezdését megelőző 7 napon belül, az adjuváns kezelés első dózisát követően 12 hetente 2 éven át, majd legfeljebb 5 éven át 24 hetente végezték a betegség BICR által megerősített kiújulásáig vagy progressziójáig. A CA20977T vizsgálatban részt vevő 442 beteg közül 256 (58%) esetében volt a tumor PD-L1 expressziója ≥ 1% a PD-L1 IHC 28-8 pharmDx teszt alapján. A medián életkor 66 év volt (tartomány: 35–86), a betegek 55%-a ≥ 65 év és a betegek 7%-a ≥ 75 év, 69%-a fehérbőrű, 28%-a ázsiai, 2%-a feketebőrű és 75%-a férfi volt. A kiindulási ECOG teljesítménystátusz 0 (59%) vagy 1 (41%) volt; a betegek 36%-ánál II. és 63%-uknál III. stádiumú volt a betegség; 24%-uk N1 és 39%-uk N2 státuszú volt; 25%-uk nyirokcsomó-érintettség szempontjából egyállomásos és 14%-uk többállomásos volt; a daganat szövettani típusa 61%-uknál laphámsejtes, 39%-uknál pedig nem laphámsejtes volt; és 91%-uk volt korábbi vagy jelenleg is aktív dohányos. A platinaalapú kettős kemoterápiával kombinált neoadjuváns nivolumabot, majd adjuváns nivolumabot kapó karban a betegek 78%-ánál, míg a platinaalapú kettős kemoterápiával kombinált neoadjuváns placebót, majd placebót kapó karban a betegek 77%-ánál végeztek definitív műtétet. Mindkét kezelési karban a betegek körülbelül 5%-a kapott PORT-t. Az elsődleges hatásossági mérőszám az eseménymentes túlélés (event-free survival, EFS) volt a BICR értékelése alapján. A további hatásossági mérőszámok a teljes túlélés (overall survival, OS), a patológiai teljes válasz (pathological complete response, pCR) és a jelentős patológiai válasz (major pathologic response) voltak a vizsgálati besorolást nem ismerő, független patológiai felülvizsgálat (blinded-independent pathology review, BIPR) értékelése alapján. Egy előre meghatározott időközi elemzés során, amelyet az összes randomizált beteg esetében végeztek, 25,4 hónap (tartomány: 15,7–44,2 hónap) medián utánkövetési idővel, a vizsgálat az EFS statisztikailag szignifikáns javulását igazolta. Az EFS mediánját nem érték el (95%-os CI: 28,94; NB) a kemoterápiával kombinált nivolumab/nivolumab-karban, és 18,43 hónap volt (95%-os CI: 13,63– 28,06) a kemoterápiával kombinált placebo/placebókarban (HR = 0,58; 97,36%-os CI: 0,42–0,81;

rétegzett log-rank p-érték: 0,00025). Egy előre meghatározott időközi elemzéskor az összes randomizált betegnél, 41 hónapos medián utókövetési idővel (tartomány: 31,3–59,8 hónap), a medián OS-t nem érték el sem a kemoterápiával kombinált nivolumab/nivolumab-, sem a kemoterápiával kombinált placebo/placebókarban (HR = 0,85; 97,63%-os CI: 0,58–1,25). Feltáró alcsoportelemzés a tumor PD-L1 expressziója szerint Az EFS-t azon betegek alcsoportjában, akiknél a tumor PD-L1 expressziója ≥ 1% volt, és az utókövetési idő mediánja 41 hónap volt (tartomány: 31,3–59,8 hónap) a 28. táblázat és a 13. ábra mutatja be.

28. táblázat: Hatásossági eredmények ≥ 1%-os PD-L1 tumorexpressziót mutató betegek

esetében (CA20977T)

kemoterápiával kombinált kemoterápiával kombinált

nivolumab/ nivolumab placebo/ placebo

(n = 128) (n = 128)

Eseménymentes túlélés (EFS) a BICR szerint

Események (%) 47 (37%) 70 (55%)

a Medián (hónapok) 46,55 15,08 (95%-os CI) (35,81; NB) (9,33; 31,41)

b Relatív hazárd 0,53 (95%-os CI) (0,36; 0,76) NB = nem becsülhető Az EFS minimális követési ideje 31,3 hónap volt, az adatok lezárása: 2024. nov. 11. a Kaplan–Meier-becslés. b Nem stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján.

13. ábra: Az EFS Kaplan–Meier-görbéi a ≥ 1%-os PD-L1 tumorexpressziót mutató

betegek esetében (CA20977T)

Eseménymentes túlélés a BICR szerint (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma

128 119 95 89 83 80 78 75 73 70 61 55 44 35 17 11 2 1 1 1 0

128 110 87 68 57 54 46 44 42 42 40 36 23 20 9 8 2 1 0 0 0  nivolumab + kemoterápia/nivolumab (események: 47/128), medián és 95%-os CI: 46,55 (35,81; NB)

- -- - - placebo + kemoterápia/placebo (események: 70/128), medián és 95%-os CI: 15,08 (9,33; 31,41)

Az aktualizált EFS-elemzés idején egy előre meghatározott, időközi elemzést végeztek az OS tekintetében (minimális utánkövetési idő 31,3 hónap). A daganat PD-L1 expressziója ≥ 1% esetén az OS feltáró, leíró HR-értéke 0,61 (95%-os CI: 0,39; 0,97) volt a kemoterápiával kombinált nivolumab/nivolumab-karban a kemoterápiával kombinált placebo/placebókarral szemben. A 14. ábra mutatja az OS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket azon betegek alcsoportjában, akiknél a tumor PD-L1 expressziója ≥ 1% volt.

14. ábra: Az OS Kaplan–Meier-görbéi a ≥ 1%-os PD-L1 tumorexpressziót mutató betegek

esetében (CA20977T)

Teljes túlélés (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma

128 123 114 108 103 99 96 94 92 90 90 80 67 55 42 26 15 4 2 1 0

128 126 116 106 101 96 88 86 77 77 73 65 54 36 25 17 10 5 4 0 0  nivolumab + kemoterápia/nivolumab (események: 31/128), medián és 95%-os CI: nem került elérésre

- -- - - placebo + kemoterápia/placebo (események: 46/128), medián és 95%-os CI: NR/nem került

elérésre (38,08; NE)

A nem kissejtes tüdőcarcinoma első vonalbeli kezelése Az ipilimumabbal és 2 ciklus platinaalapú kemoterápiával kombinált nivolumab versus4 ciklus platinaalapú kemoterápia randomizált, III. fázisú összehasonlító vizsgálata (CA2099LA) A III. fázisú randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban (CA2099LA) a minden 6. héten 1 mg/ttkg dózisban beadott ipilimumabbal és 2 ciklus platinaalapú kemoterápiával kombinált, minden 3. héten beadott 360 mg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát értékelték. A vizsgálatban (a Nemzetközi Rákkutató Ügynökség – International Association for the Study of Lung Cancer – által kidolgozott,

kiadású stádiummeghatározási rendszer szerinti) IV. stádiumú vagy recidiváló, szövettanilag igazolt

laphámsejtes vagy nem laphámsejtes NSCLC-ben szenvedő, 0 vagy 1-es ECOG-teljesítménystátuszú, korábban daganatellenes (ideértve az EGFR- vagy ALK-gátló) kezelésben nem részesült (18 éves vagy idősebb) betegek vettek részt. A betegek beválasztása független volt a tumoruk PD-L1-státuszától. A vizsgálatból kizárták az EGFR mutációkkal vagy ALK transzlokációkkal, aktív (nem kezelt) agyi metastasisokkal rendelkező, illetve daganatos meningitisben, aktív autoimmun betegségben szenvedő, illetve a rendszeres immunszuppresszáns terápiát igénylő betegeket. Az agyi metastasisokkal kezelt betegek akkor voltak beválogathatók, ha a beválogatás előtt legalább 2 héttel neurológiai szempontból visszatértek az alapszintre, és vagy leállították őket a kortikoszteroidokról, vagy stabil vagy csökkenő, napi < 10 mg prednizon ekvivalenst kaptak. A randomizációt a szövettan (laphámsejtes vs. nem laphámsejtes), a tumor PD-L1 expressziós szintje (≥ 1% vs. < 1%) és a nem (férfi vs. nő) alapján stratifikálták.

Összesen 719 beteget randomizáltak, akiket ipilimumabbal és platinaalapú kemoterápiával kombinált nivolumabbal (n = 361), vagy platinaalapú kemoterápiával (n = 358) kezeltek. Az ipilimumabbal és platinaalapú kemoterápiával kombinált nivolumab-karon a betegek az 1 mg/ttkg intravénásan 30 perc alatt minden 6. héten beadott ipilimumabbal és 2 ciklus, minden 3. héten alkalmazott platinaalapú kemoterápiával kombinált minden 3. héten intravénásan 30 perc alatt beadott 360 mg nivolumabot kaptak. A kemoterápiás karon a betegek 4 ciklus, minden 3. héten alkalmazott platinaalapú kemoterápiát kaptak. A nem laphámsejtes szövettanú betegek opcionális pemetrexed fenntartó terápiát kaphattak. A platinaalapú kemoterápia nem laphámsejtes NSCLC esetén karboplatinból (AUC 5 vagy 6) és 2 2 2 500 mg/m pemetrexedből, vagy 75 mg/m ciszplatinból és 500 mg/m pemetrexedből, illetve 2 laphámsejtes NSCLC-ben karboplatinból (AUC 6) és 200 mg/m paklitaxelből állt. A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, illetve legfeljebb 24 hónapig folytatódott. A kezelés a betegség progressziója után is folytatódhatott, ha a beteg klinikailag stabil volt, és a vizsgáló megítélése szerint a kezelésből klinikai előnye származott. Azok a betegek, akik az ipilimumabnak tulajdonított mellékhatás miatt abbahagyták a kombinációs terápiát, folytathatták a kezelést nivolumab-monoterápiával. A daganatértékeléseket az első 12 hónapban a vizsgálati kezelés első dózisát követően 6 hetente, majd 12 hetente végezték a betegség progressziójáig vagy a vizsgálati kezelés leállításáig. A CA2099LA vizsgálatban a kiindulási jellemzők általában egyenletesen oszlottak meg minden kezelési csoportban. A medián életkor 65 év volt (tartomány: 26–86 év), 51% ≥ 65 éves és 10% ≥ 75 éves volt. A betegek többsége fehérbőrű (89%) és férfi (70%) volt. A kiindulási ECOGteljesítménystátusz 0 (31%) vagy 1 (68%) volt, a betegek 57%-a PD-L1≥ 1%-os, 37%-a PD-L1 < 1%os volt, 31%-a laphámsejtes, 69%-a nem laphámsejtes szövettanú, 17%-nak voltak agyi metastasisai, 86%-uk korábbi, illetve a vizsgálat időpontjában is aktív dohányos volt. Egyetlen beteg sem kapott korábban immunterápiát. A CA2099LA vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az OS volt. A további hatásossági végpontok a PFS, az ORR és a válasz időtartama voltak a BICR értékelése alapján. A vizsgálat statisztikailag szignifikáns előnyt igazolt az OS, a PFS és az ORR vonatkozásában az ipilimumabbal és platinaalapú kemoterápiával kombinált nivolumabra randomizált betegeknél összehasonlítva a kizárólag platinaalapú kemoterápiával az előre meghatározott időközi analízis időpontjában, amikor 351 eseményt figyeltek meg (a végső analízishez tervezett események számának 87%-a). Az OS minimális követése 8,1 hónap volt. A hatásossági eredményeket a 15. ábra (az OS aktualizált elemzése minimum 12,7 hónapos utánkövetéssel) és a 29. táblázat (elsődleges elemzés minimum 8,1 hónapos utánkövetéssel) mutatja be. A hatásosság aktualizált elemzését akkor végezték, amikor az utánkövetés minimális időtartama minden betegnél legalább 12,7 hónap volt (lásd 15. ábra). Az elemzés időpontjában az OS relatív hazárd értéke 0,66 (95%-os CI: 0,55; 0,80), a PFS relatív hazárd értéke 0,68 (95%-os CI: 0,57; 0,82) volt.

15. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (CA2099LA)

A túlélés valószínűsége

Teljes túlélés (hónap) A veszélyeztetett betegek száma nivolumab + ipilimumab + kemoterápia 361 326 292 250 227 153 86 33 10 1 0 kemoterápia 358 319 260 208 166 116 67 26 11 0 0  nivolumab + ipilimumab + kemoterápia (események: 190/361), medián és 95%os CI: 15,64 (13,93; 19,98)

- -- - - kemoterápia (események: 242/358), medián és 95%-os CI: 10,91 (9,46; 12,55)

29. táblázat: Hatásossági eredmények (CA2099LA)

nivolumab + ipilimumab + kemot

kemoterápia

erápia

(n = 358)

(n = 361)

Teljes túlélés

Események 156 (43,2%) 195 (54,5%) Relatív hazárd 0,69 a (96,71%-os CI) (0,55; 0,87)

b Stratifikált lograng p-érték 0,0006 Medián (hónap) 14,1 10,7 (95%-os CI) (13,24; 16,16) (9,46; 12,45) Arány (95%-os CI) a 80,9 (76,4; 84,6) 72,3 (67,4; 76,7)

hónapnál

nivolumab + ipilimumab + kemot

kemoterápia

erápia

(n = 358)

(n = 361)

Progressziómentes túlélés

Események 232 (64,3%) 249 (69,6%) Relatív hazárd 0,70 a (97,48%-os CI) (0,57; 0,86)

c Stratifikált lograng p-érték 0,0001

d Medián (hónap) 6,83 4,96 (95%‑os CI) (5,55; 7,66) (4,27; 5,55) Arány (95%-os CI) a 51,7 (46,2; 56,8) 35,9 (30,5; 41,3)

hónapnál

e

Teljes válaszadási arány 136 (37,7%) 90 (25,1%)

(95%-os CI) (32,7; 42,9) (20,7; 30,0) Stratifikált CMH teszt f 0,0003 p-értéke Teljes remisszió (CR) 7 (1,9%) 3 (0,8%) Részleges remisszió (PR) 129 (35,7%) 87 (24,3%)

A válaszreakció időtartama

Medián (hónap) 10,02 5,09 d (95%‑os CI) (8,21; 13,01) (4,34; 7,00)

g % ≥ 6 hónapos időtartammal 74 41 a Stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján. b A p-érték az ezen időközi analízisre meghatározott 0,0329 alfaszinttel van összehasonlítva. c A p-érték az ezen időközi analízisre meghatározott 0,0252 alfaszinttel van összehasonlítva. d Kaplan-Meier-becslés. e A teljes vagy részleges remisszióhoz viszonyítva; a vonatkozó konfidencia intervallumot a Clopper–Pearson-módszer alkalmazásával számították. f A p-érték az ezen időközi analízisre meghatározott 0,025 alfaszinttel van összehasonlítva. g A válaszreakció időtartama Kaplan-Meier-becslések alapján. CMH = Cochran–Mantel–Haenszel Későbbi szisztémás kezelést a betegek 28,8%-a és 41,1%-a kapott a kombinációs, illetve a kemoterápiás karon. Későbbi immunterápiát (beleértve az anti-PD-1, anti-PD-L1 és anti-CTLA4-t is) a betegek 3,9%-a és 27,9%-a kapott a kombinációs, illetve a kemoterápiás karon. A CA2099LA vizsgálat kemoterápiás alcsoportot leíró elemzésében OS-előnyt mutattak ki az ipilimumabbal és kemoterápiával kombinált nivolumabbal kezelt, laphámsejtes szövettanú (HR [95%os CI] 0,65 [0,46; 0,93], n = 227) és a nem laphámsejtes szövettanú (HR [95%os CI] 0,72 [0,55; 0,93], n = 492) betegeknél. A 30. táblázat az OS, a PFS és az ORR hatásossági eredményeit foglalja össze a daganat PD-L1 expressziója alapján előre meghatározott alcsoport-elemzésekben.

30. táblázat: Hatásossági eredmények a daganat PD-L1-expressziója alapján (CA2099LA)

nivolumab nivolumab

+ + + +

kemo- kemo- ipilimumab kemo- ipilimumab kemo-

ipilimumab ipilimumab

terápia terápia + terápia + terápia

+ +

kemo- kemo-

kemoterápia kemoterápia

terápia terápia

PD-L1 < 1%, PD-L1 ≥ 1% PD-L1≥ 1%–49% PD-L1 ≥ 50%

(n = 264) (n = 406) (n = 233) (n = 173)

OS relatív

hazárd 0,65 0,67 0,69 0,64 (95%- (0,46; 0,92) (0,51; 0,89) (0,48; 0,98) (0,41; 1,02)

a

os CI)

PFS

relatív

0,77 0,67 0,71 0,59

hazárd

(0,57; 1,03) (0,53; 0,85) (0,52; 0,97) (0,40; 0,86) (95%-

a

os CI)

ORR (%) 31,1 20,9 41,9 27,6 37,8 24,5 48,7 30,9 a Relatív hazárd a nem stratifikált Cox-féle arányossági hazárd modell alapján. A CA2099LA vizsgálatba összesen 70, 75 éves vagy idősebb, NSCLC-ben szenvedő beteget vontak be (37 beteget az ipilimumabbal és kemoterápiával kombinált nivolumab karba és 33 beteget a kemoterápiás karba). Ebben a vizsgálati alcsoportban 1,36 (95%-os CI: 0,74; 2,52) relatív hazárd értéket figyeltek meg az OS-re és 1,12 (95%-os CI: 0,64; 1,96) relatív hazárd értéket a PFS-re az ipilimumabbal és kemoterápiával kombinált nivolumab kezelési karon a kemoterápiával szemben. Az ORR 27,0% volt az ipilimumabbal és kemoterápiával kombinált nivolumab-karon és 15,2% a kemoterápiás karon. A ≥ 75 éves betegek 43%-a abbahagyta a kezelést az ipilimumabbal és kemoterápiával kombinált nivolumabbal. Ebben a betegpopulációban a hatásossági és biztonságossági adatok korlátozottak az ipilimumabbal és kemoterápiával kombinált nivolumabra vonatkozóan. Egy alcsoport-elemzés során az ipilimumabbal és kemoterápiával kombinált nivolumab alkalmazásakor csökkent túlélési előnyt figyeltek meg a kemoterápiához viszonyítva a soha nem dohányzó betegeknél. Azonban a kis betegszám miatt határozott következtetések nem vonhatók le ezekből az adatokból. A nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelése megelőző kemoterápiát követően Squamosus nem kissejtes tüdőcarcinoma Randomizált, III. fázisú vizsgálat versus docetaxel (CA209017) Az előrehaladott vagy metasztatizáló squamosus, nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére monoterápiában adott 3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban (CA209017) értékelték. A vizsgálatban olyan betegek vettek részt (18 éves vagy idősebb), akiknél egy korábbi platinabázisú-doublet kemoterápia alatt vagy után a betegség progresszióját tapasztalták és 0-ás vagy 1-es ECOG-teljesítménystátuszúak voltak. A betegek a tumor PD-L1 státuszától függetlenül beválogatásra kerültek. Az aktív autoimmun betegségben, tüneteket okozó interstitialis tüdőbetegségben szenvedő vagy aktív agyi áttétes betegeket kizárták a vizsgálatból. Az agyi metastasisokkal kezelt betegek akkor voltak beválogathatók, ha a beválogatás előtt legalább 2 héttel neurológiai szempontból visszatértek a kiindulási szintre, és vagy leállították őket a kortikoszteroidokról, vagy stabil vagy csökkenő, napi < 10 mg prednizon ekvivalenst kaptak. Összesen 272 beteget randomizáltak, akik vagy 3 mg/ttkg, intravénásan 60 perc alatt beadott 2 nivolumabot kaptak minden 2. héten (n = 135), vagy docetaxelt 75 mg/m dózisban, minden 3. héten (n = 137). A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amikortól a kezelés már nem volt tovább tolerálható. A RECIST 1.1-es verziója szerinti daganat-értékeléseket 9 héttel a randomizáció után végezték, majd azt követően 6 hetente folytatták. Az elsődleges

hatásossági végpont mértéke a teljes túlélés (overall survival – OS) volt. A legfontosabb másodlagos hatásossági végpont mértéke a vizsgálatot végző által értékelt objektív válaszadási arány (objective response rate – ORR) és a progressziómentes túlélés (progression-free survival – PFS) volt. Emellett a A túlélés valószínűsége tünetek javulását és a teljes egészségi állapotot sorrendben a tüdőrák tünetpontszámmal (Lung cancer symptom score – LCSS), az átlagos, tünetek okozta megterhelési indexszel és az EQ-5D vizuális analóg skálával (EQ-VAS) mérték. A betegek jellemző tulajdonságai a vizsgálat megkezdésekor általában egyensúlyban voltak a két csoportban. A medián életkor 63 év volt (tartomány: 39–85) 44%-uk ≥ 65 éves és 11%-uk ≥ 75 éves volt. A betegek többsége fehér (93%) vagy férfi (76%) volt. Harmincegy százalékuknál a legutóbbi korábbi rezsimre adott legjobb válaszreakcióként progresszív betegséget jelentettek, és 45%-uk kapott nivolumabot a legutóbbi korábbi rezsimük befejezését követő 3 hónapon belül. A kiindulási ECOGteljesítménystátusz 0 (24%) vagy 1 volt (76%). A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéit a 16. ábra mutatja be.

16. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (CA209017)

Teljes túlélés (hónap) A veszélyeztetett betegek száma nivolumab 3 mg/ttkg 135 113 86 69 52 31 15 7 0 docetaxel 137 103 68 45 30 14 7 2 0  nivolumab 3 mg/ttkg (események: 86/135), medián és 95%-os CI: 9,23 (7,33; 13,27)

- -- - - docetaxel (események: 113/137), medián és 95%-os CI: 6,01 (5,13; 7,33)

A teljes túlélésben észlelt kedvező hatást konzisztensen igazolták a betegek alcsoportjaiban. A túlélési előnyt attól függetlenül is megfigyelték, hogy a betegeknek PD-L1-negatívnak vagy -pozitívnak minősített tumora volt (tumor membránexpressziós határérték 1%, 5% vagy 10%). Habár ennek a biomarkernek (a tumor PD-L1-expressziója) a szerepét még nem sikerült teljesen tisztázni. Legalább 62,6 hónapos követés során a teljes túlélésben észlelt kedvező hatás továbbra is konzisztensnek bizonyult a betegek alcsoportjaiban. A CA209017 vizsgálatba csak korlátozott számú ≥ 75 éves beteget vontak be (11-et a nivolumab-csoportba és 18-at a docetaxel-csoportba). A nivolumab számszerűen kisebb hatással volt a teljes túlélésre (relatív hazárd 1,85; 95%-os CI: 0,76; 4,51), a progressziómentes túlélésre (relatív

hazárd = 1,76; 95%-os CI: 0,77; 4,05) és az objektív válaszadási arányra (9,1% vs. 16,7%). A minta kis mérete miatt nem lehet végleges következtetéseket levonni ezekből az adatokból. A hatásossági eredményeket a 31. táblázat mutatja be.

31. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209017)

nivolumab docetaxel

(n = 135) (n = 137)

Elsődleges elemzés

Követés: legalább 10,6 hónap

Teljes túlélés

Események 86 (63,7%) 113 (82,5%) Relatív hazárd 0,59 96,85%-os CI (0,43; 0,81) p-érték 0,0002 Medián (95%-os CI) hónapok 9,23 (7,33; 13,27) 6,01 (5,13; 7,33) Arány (95%-os CI) a 42,1 (33,7; 50,3) 23,7 (16,9; 31,1)

hónapban

Megerősített objektív válasz 27 (20,0%) 12 (8,8%)

(95%-os CI) (13,6; 27,7) (4,6; 14,8) Esélyhányados (95%-os CI) 2,64 (1,27; 5,49) p-érték 0,0083 Teljes remisszió (CR) 1 (0,7%) 0 Részleges remisszió (PR) 26 (19,3%) 12 (8,8%) Állapotstabilizálódás (SD) 39 (28,9%) 47 (34,3%)

A válaszreakció medián

időtartama

+ + + Hónap (tartomány) Nem került elérésre (2,9–20,5 ) 8,4 (1,4 –15,2 )

A válaszadásig eltelt medián

időtartam

Hónap (tartomány) 2,2 (1,6–11,8) 2,1 (1,8–9,5)

Progressziómentes túlélés

Események 105 (77,8%) 122 (89,1%) Relatív hazárd 0,62 95%-os CI (0,47; 0,81) p-érték < 0,0004 Medián (95%-os CI) (hónapok) 3,48 (2,14; 4,86) 2,83 (2,10; 3,52) Arány (95%-os CI) a 20,8 (14,0; 28,4) 6,4 (2,9; 11,8)

hónapban

nivolumab docetaxel

(n = 135) (n = 137)

Felülvizsgált elemzés

Követés: legalább 24,2 hónap

a

Teljes túlélés

Események 110 (81,4%) 128 (93,4%) Relatív hazárd 0,62 95%-os CI (0,47; 0,80) Arány (95%-os CI) a 22,9 (16,2; 30,3) 8 (4,3; 13,3)

hónapban

Megerősített objektív válasz 20,0% 8,8%

(95%-os CI) (13,6; 27,7) (4,6; 14,8)

A válaszreakció medián

időtartama

+ + Hónap (tartomány) 25,2 (2,9–30,4) 8,4 (1,4 –18,0 )

Progressziómentes túlélés

Arány (95%-os CI) a 15,6 (9,7; 22,7) A betegek mindegyikénél vagy a

hónapban betegség progrediált, az adatok

cenzorálásra kerültek, vagy a követés nem volt lehetséges.

Felülvizsgált elemzés

Követés: legalább 62,6 hónap

a

Teljes túlélés

Események 118 (87,4%) 133 (97,1%) Relatív hazárd 0,62 95%-os CI (0,48; 0,79) Arány (95%-os CI) a 12,3 (7,4; 18,5) 3,6 (1,4; 7,8)

hónapban

Megerősített objektív válasz 20,0% 8,8%

(95%-os CI) (13,6; 27,7) (4,6; 14,8)

A válaszreakció median

időtartama

+ + + Hónap (tartomány) 25,2 (2,9–70,6 ) 7,5 (0,0 –18,0 )

Progresszió mentes túlélés

Arány (95%-os CI) a 9,4 (4,8; 15,8) A betegek mindegyikénél vagy a

hónapban betegség progrediált, az adatok

Egykaros II. fázisú vizsgálat (CA209063) A CA209063 vizsgálat egy egykaros, nyílt elrendezésű vizsgálat, amelyet 117, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, squamosus, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegen végeztek, akik két vagy több korábbi kezelést kaptak. A többi beválasztási kritérium hasonló volt a CA209017 vizsgálatban alkalmazottal. A 3 mg/ttkg nivolumab 14,5% (95%-os CI: 8,7; 22,2) teljes válaszadási arányt, 8,21 hónapos medián teljes túlélést (95%-os CI: 6,05; 10,9 hónap) és 1,87 hónapos medián progressziómentes túlélést (95%-os CI: 1,77; 3,15 hónap) mutatott. A progressziómentes túlélést a RECIST 1.1-es verziója szerint értékelték. A becsült 1 éves túlélési arány 41% volt. Egykaros II. fázisú vizsgálat (CA209171) A CA209171 vizsgálat egy egykaros, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, a nivolumab monoterápiát kapó, előrehaladott vagy metasztatikus, squamosus, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek bevonásával, akik korábban kezelésben részesültek. Az elsődleges végpont a biztonságosság és a másodlagos végpont a hatásosság volt. A 811 kezelt beteg közül, 103-nak (13%) volt az ECOG-teljesítménypontszáma-2, továbbá 686 (85%) beteg volt 75 évesnél fiatalabb, és 125 (15%) volt 75 éves vagy annál idősebb. Új biztonságossági szignált nem azonosítottak a kezelt betegeknél, és a nivolumab biztonságossági profilja hasonló volt az alcsoportok között. A vizsgálatot végző által értékelt teljes válaszadási arányokon (ORR) alapuló hatásossági eredményeket az alábbi 32. táblázat mutatja be.

32. táblázat: ORR minden értékelhető beteg válasza alapján – összesen és alcsoportok szerint

(CA209171)

Eredmények Összesen ECOG PS 2 < 75 éves ≥ 75 éves

N válaszadók/ N a 66/671 1/64 55/568 11/103 értékelhető (9,8) (6,1) (9,7) (10,7) (%) b (7,7; 12,3) (0,0; 8,4) (7,4; 12.4) (5,5; 18,3) 95%-os CI a Beleértve a megerősített és nem megerősített válaszokat is, felülvizsgálat csak a 8/9. és az 52. héten volt kötelező. b CR+PR, konfidenciaintervallum a Clopper és Pearson módszer alapján. Nem squamosus nem kissejtes tüdőkarcinoma Randomizált, III. fázisú vizsgálat versus docetaxel (CA209057) Az előrehaladott vagy metasztatizáló, nem squamosus, nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére monoterápiában adott 3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban (CA209057) értékelték. A vizsgálatban olyan (18 éves vagy idősebb) betegek vettek részt, akiknél a betegség progresszióját tapasztalták egy korábbi platinabázisú-doublet kemoterápia alatt vagy után, amelyhez fenntartó kezelés is tartozhatott, és akiknek az ECOG-teljesítménystátusz-pontszáma 0 vagy 1 volt. Egy kiegészítő vonalként tirozin-kináz inhibitorral (TKI) végzett kezelés megengedett volt azoknál a betegeknél, akinél ismert EGFR mutáció vagy ALK transzlokáció állt fenn. A betegek beválasztása független volt a tumor PD-L1 státuszától. Az aktív autoimmun betegségben, tüneteket okozó interstitialis tüdőbetegségben szenvedő vagy aktív agyi áttétes betegeket kizárták a vizsgálatból. Az agyi metastasisokkal kezelt betegek akkor voltak beválogathatóak, ha a beválogatás előtt legalább 2 héttel neurológiai szempontból visszatértek a kiindulási szintre, és/vagy leállították őket a kortikoszteroidokról, vagy stabil vagy csökkenő, napi < 10 mg prednizon ekvivalenst kaptak. Összesen 582 beteget randomizáltak, akik vagy 3 mg/ttkg, 60 perc alatt intravénásan beadott 2 nivolumabot kaptak minden 2. héten (n = 292), vagy docetaxelt 75 mg/m dózisban, minden 3. héten (n = 290). A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amikortól a kezelés már nem volt tovább tolerálható. A daganat értékelését a RECIST 1.1-es verziója szerint végezték. Az elsődleges hatásossági végpont mértéke a teljes túlélés (OS) volt. A másodlagos kulcsfontosságú hatásossági végpont mérték a vizsgálatot végző által értékelt teljes válaszadási arány (ORR) és a progressziómentes túlélés (PFS). A hatásosságnak a daganat előre meghatározott 1%-os, 5%-os és 10%-os PD-L1-expressziós szintje esetén történő értékeléséhez további, előre meghatározott

alcsoport-analíziseket végeztek. A különálló PD-L1-expressziós intervallumok szerinti értékelést az intervallumokon belüli kis mintaméretek miatt nem vonták be az előre meghatározott analízisekbe. A túlélés valószínűsége A vizsgálat előtti, daganatból származó szövetmintákat a randomizáció előtt szisztematikusan összegyűjtötték, hogy a hatásosságnak a tumor PD-L1-expressziója szerinti, előre megtervezett analízisét elvégezzék. A daganat PD-L1-expresszióját PD-L1 immunhisztokémiai (IHC) 28-8 pharmDx vizsgálattal határozták meg. A medián életkor 62 év volt (tartomány: 21–85) 34%-uk ≥ 65 éves és 7%-uk ≥ 75 éves volt. A betegek többsége fehérbőrű (92%) és férfi (55%) volt. A kiindulási ECOG teljesítménystátusz 0 (31%) vagy 1 (69%) volt. A betegek 79%-a volt korábban vagy aktuálisan dohányos. A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéit a 17. ábra mutatja.

17. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (CA209057)

Teljes túlélés (hónap) A veszélyeztetett betegek száma nivolumab 3 mg/ttkg 292 232 194 169 146 123 62 32 9 0 docetaxel 290 244 194 150 111 88 34 10 5 0  nivolumab 3 mg/ttkg (események: 190/292), medián és 95%-os CI: 12,19 (9,66; 14,98)

- -- - - docetaxel (események: 223/290), medián és 95%-os CI: 9,36 (8,05; 10,68)

A vizsgálat az előre meghatározott időközi analízis időpontjában, amikor 413 eseményt figyeltek meg (a végső analízishez tervezett események számának 93%-a), a teljes túlélés (OS) statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a nivolumabra randomizált betegeknél, a docetaxelhez képest. A hatásossági eredményeket a 33. táblázat mutatja be.

33. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209057)

nivolumab docetaxel

Előre meghatározott időközi elemzés

Követés: legalább 13,2 hónap

Teljes túlélés

Események 190 (65,1%) 223 (76,9%)

a Relatív hazárd 0,73 (95,92%-os CI) (0,59; 0,89)

b p-érték 0,0015 Medián (95%-os CI) hónap 12,19 (9,66; 14,98) 9,36 (8,05; 10,68) Arány (95%-os CI) a 12. hónapban 50,5 (44,6; 56,1) 39,0 (33,3; 44,6)

Megerősített objektív válasz 56 (19,2%) 36 (12,4%)

(95%-os CI) (14,8; 24,2) (8,8; 16,8) Esélyhányados (95%-os CI) 1,68 (1,07; 2,64) p-érték 0,0246 Teljes remisszió (CR) 4 (1,4%) 1 (0,3%) Részleges remisszió (PR) 52 (17,8%) 35 (12,1%) Állapotstabilizálódás (SD) 74 (25,3%) 122 (42,1%)

A válaszreakció medián időtartama

+ + + Hónap (tartomány) 17,15 (1,8–22,6 ) 5,55 (1,2 –15,2 )

A válaszadásig eltelt medián időtartam

Hónap (tartomány) 2,10 (1,2–8,6) 2,61 (1,4–6,3)

Progressziómentes túlélés

Események 234 (80,1%) 245 (84,5%) Relatív hazárd 0,92 95%-os CI (0,77; 1,11) p-érték 0,3932 Medián (95%-os CI) (hónap) 2,33 (2,17; 3,32) 4,21 (3,45; 4,86) Arány (95%-os CI) a 12. hónapban 18,5 (14,1; 23,4) 8,1 (5,1; 12,0)

nivolumab docetaxel

Felülvizsgált elemzés

Követés: legalább 24,2 hónap

c

Teljes túlélés

Események 228 (78,1%) 247 (85,1%)

a Relatív hazárd 0,75 (95%-os CI) (0,63; 0,91) Arány (95%-os CI) a 24. hónapban 28,7 (23,6; 34,0) 15,8 (11,9; 20,3)

Megerősített objektív válasz 19,2% 12,4%

(95%-os CI) (14,8; 24,2) (8,8; 16,8)

A válaszreakció medián időtartama

+ + Hónap (tartomány) 17,2 (1,8–33,7 ) 5,6 (1,2 –16,8)

Progressziómentes túlélés

Arány (95%-os CI) a 24. hónapban 11,9 (8,3; 16,2) 1,0 (0,2; 3,3)

Felülvizsgált elemzés

Követés: legalább 62,7 hónap

d

Teljes túlélés

Események 250 (85,6%) 279 (96,2)

a Relatív hazard 0,70 (95%-os CI) (0,58; 0,83) Arány (95%-os CI) a 60. hónapban 14.0 (10,2; 18,3) 2,1 (0,9; 4,4)

Megerősített objektív válasz 19,5% 12,4%

(95%-os CI) (15,1; 24,5) (8,8; 16,8)

A válaszreakció medián időtartama

+ + Hónapok (tartomány) 17,2 (1,8–70,4 ) 5,6 (0,0 –33,4)

Progressziómentes túlélés

Arány (95%-os CI) a 60. hónapban 7,5 (4,5; 11,4) A betegek mindegyikénél vagy a betegség progrediált, az adatok cenzorálásra kerültek, vagy a követés nem volt lehetséges. a Stratifikált arányossági hazárd modellből származik. b A p-érték a korábbi fenntartó kezelés és a kezelési vonal szerint stratifikált lograng-próbából származik. A megfelelő O’Brien-Fleming-féle hatásossági határérték szignifikancia-szintje 0,0408. c Tizenhat beteg (6%), akiket a docetaxel-csoportba randomizáltak (crossover keretében) nivolumab-kezelésre tért át. d Tizenhét beteg (6%), akiket a docetaxel-csoportba randomizáltak (crossover keretében) nivolumab-kezelésre tért át. „+” Cenzorált megfigyelést jelez. A tumor mennyiségileg meghatározható PD-L1 expresszióját a nivolumab-csoport betegeinek 79%ánál és a docetaxel-csoport betegeinek 77%-ánál mérték. A daganatok PD-L1-expressziós szintje a két terápiás csoport között egyensúlyban volt (nivolumab vs. docetaxel) a daganat minden, előre meghatározott PD-L1-expressziós szintjén: ≥ 1% (53% vs. 55%), ≥ 5% (41% vs. 38%) vagy ≥ 10% (37% vs. 35%). Azok a betegek, akiknél bármely előre meghatározott expressziós szintnél a tumor PD-L1 expresszióját figyelték meg nagyobb valószínűséggel mutattak jobb túlélést a nivolumab-csoportban, mint a docetaxel-csoportban, míg az alacsony PD-L1-expressziójú vagy nem expresszáló tumorú betegeknél a docetaxel melletti túlélés hasonló volt. Az objektív válaszadási arányt (ORR) illetően, a

növekvő PD-L1-expresszió nagyobb objektív válaszadási aránnyal járt. A teljes populációhoz hasonlóan, a válaszreakció medián időtartama nagyobb volt a nivolumab, mint a docetaxel mellett a PD-L1-expressziót nem (18,3 hónap, illetve 5,6 hónap) és a PD-L1-expressziót mutató betegeknél (16,0 hónap, illetve 5,6 hónap). A 34. táblázat a daganat PD-L1 expressziója alapján foglalja össze az objektív válaszadási arány és a teljes túlélés eredményeit.

34. táblázat: Az objektív válaszadási arány (ORR) és a teljes túlélés (OS) a daganat

PD-L1-expressziója alapján (CA209057)

PD-L1-expresszió nivolumab docetaxel

Az objektív válaszadási arány (ORR) a daganat PD-L1 expressziója alapján

Követés: legalább 13,2 hónap

Esélyhányados

(95%-os CI)

< 1% 10/108 (9,3%) 15/101 (14,9%) 0,59 (0,22; 1,48) 95%-os CI: 4,5; 16,4 95%-os CI: 8,6; 23,3 ≥ 1% 38/123 (30,9%) 15/123 (12,2%) 3,22 (1,60; 6,71) 95%-os CI: 22,9; 39,9 95%-os CI: 7,0; 19,3

a ≥ 1% – < 10% 6/37 (16,2%) 5/44 (11,4%) 1,51 (0,35; 6,85) 95%-os CI: 6,2; 32,0 95%-os CI: 3,8; 24,6

a ≥ 10% – < 50% 5/20 (25,0%) 7/33 (21,2%) 1,24 (0,26; 5,48) 95%-os CI: 8,7; 49,1 95%-os CI: 9,0; 38,9

a ≥ 50% 27/66 (40,9%) 3/46 (6,5%) 9,92 (2,68; 54,09) 95%-os CI: 29,0; 53,7 95%-os CI: 1,4; 17,9

A teljes túlélés (OS) a daganat PD-L1 expressziója alapján

Követés: legalább 13,2 hónap

Az események száma (a betegek száma) Nem stratifikált

relatív hazárd (95%-

os CI)

< 1% 77 (108) 75 (101) 0,90 (0,66; 1,24) ≥ 1% 68 (123) 93 (123) 0,59 (0,43; 0,82)

a ≥ 1% – < 10% 27 (37) 30 (44) 1,33 (0,79; 2,24)

a ≥ 10% – < 50% 11 (20) 26 (33) 0,61 (0,30; 1,23)

a ≥ 50% 30 (66) 37 (46) 0,32 (0,20; 0,53)

Felülvizsgált elemzés

Követés: legalább 24,2 hónap < 1% 91 (108) 86 (101) 0,91 (0,67; 1,22) ≥ 1% 87 (123) 103 (123) 0,62 (0,47; 0,83)

Felülvizsgált elemzés

Követés: legalább 62,7 hónap <1% 100 (109) 96 (101) 0,87 (0,66; 1,16) ≥1% 96 (122) 119 (123) 0,55 (0,42; 0,73) a Post-hoc analízis; az eredményeket az alcsoportok kis mintamérete miatt, valamint azért is óvatosan kell értelmezni, mert az analízis időpontjában a PD-L1 immunhisztokémiai (IHC) 28-8 pharmDx vizsgálat a 10%-os vagy az 50%-os expressziós szinteken analitikailag nem volt validálva. A nivolumab-karon a betegek nagyobb arányánál észleltek halálozást az első 3 hónapon belül (59/292, 20,2%), mint a docetaxel-karon (44/290, 15,2%). Egy post-hoc, előzetes, multivariáns analízis eredményei azt mutatták, hogy a rosszabb prognosztikai jellemzőjű és/vagy agresszív betegségben szenvedő, nivolumabbal kezelt betegeknél, ha az egy alacsonyabb (pl. < 50%) PD-L1-expresszióval vagy annak teljes hiányával társul, az első 3 hónapon belül nagyobb lehet a halálozás kockázata.

Az alcsoport-analízisekben a docetaxelhez viszonyítva nem észleltek a túlélésben mutatkozó kedvező hatást a soha nem dohányzó betegeknél, vagy azoknál, akiknek a daganata EGFR-aktiváló mutációkat hordozott. Ugyanakkor a betegek kis száma miatt, ezekből az adatokból nem vonhatók le határozott következtetések. Malignus pleuralis mesothelioma A ipilimumabbal kombinált nivolumab randomizált, III. fázisú vizsgálata versus kemoterápia (CA209743) A 6 hetente 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinált kéthetente 3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, nyílt vizsgálatban értékelték (CA209743). A vizsgálatba szövettani vizsgálattal igazolt és korábban még nem kezelt, epithelioid vagy nem-epithelioid szövettanú malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő, 0-ás vagy 1-es ECOG-teljesítménystátuszú és az első vizsgálati terápiát megelőző 14 napon belül palliatív sugárterápiában nem részesült felnőtt (18 éves vagy idősebb) betegeket választottak be. A betegek bevonásánál a tumor PD-L1 státuszát nem vették figyelembe. A primitív peritonealis, pericardialis, here- vagy tunica vaginalis mesotheliomában, interstitialis tüdőbetegségben, aktív autoimmun betegségben, szisztémás immunszuppressziót igénylő betegségekben és agyi metasztázisban szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból (kivéve, ha a daganatot műtéti úton eltávolították vagy sztereotaxiás sugárterápiával kezelték, és a vizsgálatba való beválasztás előtti 3 hónapon belül a beteg állapota nem romlott). A randomizálást a szövettan (epithelioid versus sarcomatosus vagy kevert szövettani altípusú) és a nem (férfi versus nő) alapján rétegezték. Összesen 605 beteget randomizáltak, akik vagy ipilimumabbal kombinált nivolumabot (n=303) vagy kemoterápiát (n=302) kaptak. Az ipilimumabbal kombinált nivolumab karban részt vevő betegek kéthetente 3 mg/ttkg nivolumabot kaptak 30 perces intravénás infúzió formájában és hathetente 1 mg/ttkg ipilimumabot 30 perces intravénás infúzió formájában, legfeljebb 2 éven át. A kemoterápiás csoportban lévő betegek legfeljebb 6 ciklusban kaptak kemoterápiát (minden ciklus 21 napos volt). A 2 2 kemoterápia 75 mg/m ciszplatinból és 500 mg/m pemetrexedből vagy 5 AUC-nek megfelelő 2 karboplatinból és 500 mg/m pemetrexedből állt. A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 24 hónapig folytatódott. A kezelés a betegség progressziója után is folytatódhatott, ha a beteg klinikailag stabil volt, és a vizsgálóorvos megítélése szerint a kezelésből klinikai előnye származott. A kombinációs terápiát az ipilimumabnak tulajdonítható mellékhatás miatt abbahagyó betegek számára engedélyezték a nivolumab monoterápiával való folytatást. A daganatértékeléseket vizsgálati kezelés első dózisa után hathetente végezték el az első 12 hónapban, majd 12 hetente a betegség progressziójáig vagy a vizsgálati kezelés befejezéséig. A CA209743 vizsgálat kiindulási jellemzői általában kiegyensúlyozottak voltak az egyes kezelési csoportok között. A medián életkor 69 év volt (tartomány: 25–89); a betegek 72%-a ≥ 65 éves, 26% pedig ≥ 75 éves volt. A betegek többsége fehérbőrű (85%) és férfi (77%) volt. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (40%) vagy 1 (60%) volt, a betegek 80%-a PD-L1 ≥1%, 20%-a pedig a PD-L1 <1% státuszú volt, 75%-uk epithelioid és 25%-uk nem epithelioid szövettanú volt. A CA209743 elsődleges hatásossági mutató (elsődleges végpont) az OS volt. A legfontosabb másodlagos hatásossági végpontok a PFS, az ORR és a válasz időtartama voltak, a kezelési módokat nem ismerő, független központi felülvizsgáló (Blinded Independent Central Review, BICR) értékelése alapján, a pleuralis mesothelioma módosított RECIST kritériumait alkalmazva. Ezen másodlagos végpontok leíró elemzését a 35. táblázat mutatja be. A vizsgálat az OS statisztikailag szignifikáns javulását igazolta az ipilimumabbal kombinált nivolumab karra randomizált betegek esetén, a kemoterápiával összehasonlítva, az előre meghatározott időközi analízis időpontjában, amikor 419 eseményt figyeltek meg (a végleges analízishez tervezett események számának 89%-a). Az OS minimális utánkövetése 22 hónap volt.

A hatásossági eredményeket a 18. ábra és a 35. táblázat mutatja be. Túlélés valószínűsége

18. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (CA209743)

Teljes túlélés (hónap). A veszélyeztetett betegek száma nivolumab + ipilimumab 303 273 251 226 200 173 143 124 101 65 30 11 2 0 kemoterápia 302 268 233 190 162 136 113 95 62 38 20 11 1 0  nivolumab + ipilimumab (események: 200/303), medián és 95%-os CI: 18,07 (16,82; 21,45)

- -- - - kemoterápia (események: 219/302), medián és 95%-os CI: 14,09 (12,45; 16,23)

35. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209743)

nivolumab + ipilimumab kemoterápia

(n = 303) (n = 302)

Teljes túlélés

Események 200 (66%) 219 (73%) Relatív hazárd 0,74 a (96,6%-os CI) (0,60; 0,91)

b Stratifikált lograng p-érték 0,002

c Medián (hónap) 18,1 14,1 (95%-os CI) (16,8; 21,5) (12,5; 16,2) Arány (95%-os CI) a 24. c 41% (35,1; 46,5) 27% (21,9; 32,4) hónapnál

Progressziómentes túlélés

Események 218 (72%) 209 (69%) Relatív hazárd 1,0 a (95%-os CI) (0,82; 1,21)

c Medián (hónap) 6,8 7,2 (95%-os CI) (5,6; 7,4) (6,9; 8,1)

nivolumab + ipilimumab kemoterápia

(n = 303) (n = 302)

Teljes válaszadási arány 40% 43%

(95%-os CI) (34,1; 45,4) (37,1; 48,5) Teljes válasz (CR) 1,7% 0 Részleges válasz (PR) 38% 43%

A válaszreakció időtartama

c Medián (hónap) 11,0 6,7 (95%-os CI) (8,1; 16,5) (5,3; 7,1) a Stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján. b A p-érték az ezen időközi analízisre meghatározott 0,0345 alfaszinttel van összehasonlítva c Kaplan-Meier-becslés. Későbbi szisztémás kezelést a betegek 44,2%-a kapott a kombinációs, illetve 40,7%-a kemoterápiás karon. Későbbi immunterápiát (beleértve az anti-PD-1, anti-PD-L1 és anti-CTLA-4-t is) a betegek 3,3%-a kapott a kombinációs, illetve és 20,2%-a a kemoterápiás karon. A 36. táblázat az OS, a PFS és az ORR hatásossági eredményeit foglalja össze szövettan szerint, az előre meghatározott alcsoport-elemzésekben.

36. táblázat: Hatásossági eredmények a szövettan alapján (CA209743)

Epithelioid Nem-epithelioid

(n = 471) (n = 134)

nivolumab kemoterápia nivolumab kemoterápia

+ (n = 235) + (n = 67)

ipilimumab ipilimumab

(n = 236) (n = 67)

Teljes túlélés

Események 157 164 43 55 Relatív hazárd 0,85 0,46 a (95%-os CI) (0,68; 1,06) (0,31; 0,70) Medián (hónap) 18,73 16,23 16,89 8,80 (95%-os CI) (17,05; 21,72) (14,09; 19,15) (11,83; 25,20) (7,62; 11,76) Arány (95%-os CI) a 41,2 31,8 39,5 9,7

hónapnál (34,7; 47,6) (25,7; 38,1) (27,5; 51,2) (3,8; 18,9)

Progressziómentes túlélés

Relatív hazárd 1,14 0,58 a (95%-os CI) (0,92; 1,41) (0,38; 0,90) Medián (hónap) 6,18 7,66 8,31 5,59 (95%-os CI) (5,49; 7,03) (7,03; 8,31) (3,84; 11,01) (5,13; 7,16) Teljes válaszadási arány 38,6% 47,2% 43,3% 26,9%

b (95%-os CI) (32,3; 45,1) (40,7; 53,8) (31,2; 56,0) (16,8; 39,1)

A válaszreakció

8,44 6,83 24,02 4,21

időtartama

Medián (hónap) c (7,16; 14,59) (5,59; 7,13) (8.31, N/A) (2,79; 7,03) (95%-os CI) a Relatív hazárd a nem stratifikált Cox-féle arányossági hazárd modell alapján. b Konfidenciaintervallum a Clopper és Pearson módszer alapján. c A medián kiszámítása Kaplan-Meier módszerrel történt A 37. táblázat az OS, a PFS és az ORR hatásossági eredményeit foglalja össze a daganat PD-L1 kiindulási expressziója alapján az előre meghatározott alcsoport-elemzésekben.

37. táblázat: Hatásossági eredmények a tumor PD-L1-expressziójával (CA209743)

PD-L1 < 1% PD-L1 ≥ 1%

(n = 135) (n = 451)

nivolumab kemoterápia nivolumab kemoterápia

+ (n = 78) + (n = 219)

ipilimumab ipilimumab

(n = 57) (n = 232)

Teljes túlélés

Események 40 58 150 157 Relatív hazárd 0,94 0,69 a (95%-os CI) (0,62; 1,40) (0,55; 0,87) Medián (hónap) 17,3 16,5 18,0 13,3 b (95%-os CI) (10,1; 24,3) (13,4; 20,5) (16,8; 21,5) (11,6; 15,4) Arány (95%-os CI) a 38,7 24,6 40,8 28,3

hónapnál (25,9; 51,3) (15,5; 35,0) (34.3; 47,2) (22,1; 34,7)

Progressziómentes túlélés

Relatív hazárd 1,79 0,81 (95%-os CI) (1,21; 2,64) (0,64; 1,01) Medián (hónapok) 4,1 8,3 7,0 7,1 b (95%-os CI) (2,7; 5,6) (7,0; 11,1) (5,8; 8,5) (6,2; 7,6) Teljes válaszadási arány 21,1% 38,5% 43,5% 44,3%

c (95%-os CI) (11,4; 33,9) (27,7; 50,2) (37,1; 50,2) (37,6; 51,1) a Relatív hazárd a nem stratifikált Cox-féle arányossági hazárd modell alapján. b A medián kiszámítása a Kaplan–Meier-módszerrel történt. c Konfidencia intervallum a Clopper és Pearson módszer alapján. Összesen 157, ≥ 75 éves életkorú MPM beteget választottak be a CA209743 vizsgálatba (78 beteget a ipilimumabbal kombinált nivolumab karba, 79 beteget pedig a kemoterápiás karba. Az OS-re vonatkozóan a megfigyelt HR 1,02 (95%-os CI: 0,70; 1,48) volt a ipilimumabbal kombinált nivolumab karban a kemoterápiával összehasonlítva, ezen a vizsgálati alcsoporton belül. A súlyos mellékhatások aránya és a mellékhatások miatti kezelésleállítási arány igazoltan magasabb volt a 75 éves vagy annál idősebb betegeknél, összehasonlítva az összes olyan beteggel, aki ipilimumabbal kombinált nivolumab kaptak (lásd 4.8 pont). Ezen alcsoportelemzés feltáró jellege miatt azonban határozott következtetések nem vonhatók le. Az ipilimumabbal kombinált nivolumab vs. szunitinib randomizált, III. fázisú vizsgálata (CA209214) Az előrehaladott/metastaticus RCC kezelésére adott 1 mg/ttkg ipilimumabbbal kombinált 3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban (CA209214) értékelték. A vizsgálatba előzőleg nem kezelt (18 éves vagy annál idősebb), előrehaladott vagy metastaticus, világossejtes komponenssel rendelkező, vesesejtes carcinomában szenvedő betegeket vontak be. Az elsődleges hatásossági populációba azokat az intermedier/rossz prognózisú betegeket vonták be, akiknél a 6 prognosztikus kockázati tényezőből legalább 1 vagy több tényező állt fenn az International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) kritériumai alapján (a vesesejtes carcinoma elsődleges diagnózisától számított kevesebb mint egy év telt el a randomizálásig, a Karnofsky-féle teljesítménypontszáma (Karnofsky Performance Score – KPS) < 80%, a hemoglobinszint a normálérték alsó határa alatt, a korrigált kalciumszint 10 mg/dl-nél magasabb, a thrombocytaszám a normálérték felső határánál magasabb, és az abszolút neutrofilszám a normálérték felső határánál magasabb). A vizsgálatban a betegek a tumor PD-L1-státuszától függetlenül vettek részt. Azokat a betegeket, akiknek a Karnofsky-féle teljesítménypontszáma < 70% és azokat, akiknél a vizsgálattal egyidejűleg, vagy a kórelőzményükben agyi metastasis, aktív autoimmun betegség vagy szisztémás immunszuppressziót igénylő betegségük volt, kizárták a vizsgálatból. A betegeket az IMDC prognosztikai pontszám és a régió szerint stratifikálták.

Összesen 1096 beteget randomizáltak a vizsgálatba, akik közül 847 intermedier/rossz prognózisú RCC-ban szenvedő beteg volt, akik vagy 1 mg/ttkg intravénásan 30 perc alatt beadott ipilimumabbal kombinált, intravénásan 60 perc alatt beadott 3 mg/ttkg nivolumabot kaptak minden 3. héten, 4 dózisban, majd ezt követően monoterápiában adott, 3 mg/ttkg nivolumab-kezelésben részesültek kéthetente (n = 425), vagy szunitinibet kaptak napi 50 mg-os dózisban, szájon át 4 hétig, utána 2 hetes szünettel ciklusonként (n = 422). A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amikortól a kezelés már nem volt tovább tolerálható. Az első daganatértékeléseket 12 héttel a randomizáció után végezték, majd 6 hetente folytatták az első évben, azt követően pedig 12 hetente a betegség progressziójáig vagy a kezelés abbahagyásáig, attól függően, hogy melyik következett be később. A vizsgáló által, a kezdeti értékhez viszonyított, a RECIST 1.1 verziója alapján értékelt progresszió utáni kezelés akkor volt megengedett, ha a betegnél a vizsgálatot végző által meghatározott kedvező klinikai hatás és a vizsgálati készítménnyel szembeni tolerancia mutatkozott. Az elsődleges hatásossági végpont mértéke a BICR által meghatározott teljes túlélés (OS), objektív válaszadási arány (ORR) és a progressziómentes túlélés (PFS) volt az intermedier/rossz prognózisú betegeknél. A kiindulási betegjellemzők általában egyensúlyban voltak a két csoport között. A medián életkor 61 év volt (tartomány: 21–85), 38%-uk ≥ 65 éves, és 8%-uk ≥ 75 éves volt. A betegek többsége férfi (73%) és fehérbőrű (87%) volt, és a betegek 31%-ánál, illetve 69%-ánál volt a kiindulási KPS sorrendben 70–80% és 90–100% között. A kezdeti diagnózistól a randomizációig eltelt medián időtartam mind az 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinált 3 mg/ttkg nivolumab, mind a szunitinib csoportban 0,4 év volt. A kezelés medián időtartama 7,9 hónap volt (tartomány: 1 nap–21,4+ hónap) az ipilimumabbal kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél, és 7,8 hónap (tartomány: 1 nap– 20,2+ hónap) a szunitinibbel kezelt betegeknél. Az ipilimumabbal kombinált nivolumabot a progressziót követően a betegek 29%-ánál folytatták. Az intermedier/rossz prognózisú betegek esetében a hatásossági eredményeket a 38. táblázat (elsődleges elemzés legalább 17,5 hónapos utánkövetési idővel és minimum 60 hónapos utánkövetési idővel) és a 19. ábra (minimum 60 hónapos utánkövetési idő) mutatja be. A minimum 60 hónapos utánkövetés mellett végzett további leíró elemzés OS-eredményei az eredeti elsődleges elemzéssel összhangban lévő eredményeket mutatnak.

38. táblázat: Hatásossági eredmények az intermedier/rossz prognózisú betegek esetén

(CA209214)

nivolumab + ipilimumab szunitinib

(n = 425) (n = 422)

Elsődleges elemzés

minimális utánkövetés: 17,5 hónap

Teljes túlélés

Események 140 (33%) 188 (45%)

a Relatív hazárd 0,63 99,8%-os CI (0,44; 0,89)

b, c p-érték < 0,0001 Medián (95%-os CI) NE (28,2; NE) 25,9 (22,1; NE) Arány (95%-os CI) A 6. hónapban 89,5 (86,1; 92,1) 86,2 (82,4 89,1) A 12. hónapban 80,1 (75,9; 83,6) 72,1 (67,4; 76,2)

nivolumab + ipilimumab szunitinib

(n = 425) (n = 422)

Progressziómentes túlélés

Események 228 (53,6%) 228 (54,0%)

a Relatív hazárd 0,82 99,1%-os CI (0,64; 1,05)

b,h p-érték 0,0331 Medián (95%-os CI) 11,6 (8,71; 15,51) 8,4 (7,03; 10,81)

Megerősített objektív válasz 177 (41,6%) 112 (26,5%)

(BICR)

(95%-os CI) (36,9; 46,5) (22,4; 31,0)

d ORR különbség (95%-os CI) 16,0 (9,8; 22,2)

e,f p-érték < 0,0001 Teljes remisszió (CR) 40 (9,4%) 5 (1,2%) Részleges remisszió (PR) 137 (32,2%) 107 (25,4%) Állapotstabilizálódás (SD) 133 (31,3%) 188 (44,5%)

g

A válasz medián időtartama

+ + + + Hónapok (tartomány) NE (1,4 –25,5 ) 18,17 (1,3 –23,6 )

A válasz megjelenéséig eltelt

medián időtartam

Hónap (tartomány) 2,8 (0,9–11,3) 3,0 (0,6–15,0)

Aktualizált elemzés*

minimális utánkövetés: 60 hónap

Teljes túlélés

Események 242 (57%) 282 (67%)

a Relatív hazárd 0,68 95%-os CI (0,58; 0,81) Medián (95%-os CI) 46,95 (35,35; 57,43) 26,64 (22,08; 33,54) Arány (95%-os CI)

24. hónapnál	66,3 (61,5; 70,6)	52,4 (47,4; 57,1)
36. hónapnál	54,6 (49,7; 59,3)	43,7 (38,7; 48,5)
48. hónapnál	49,9 (44,9; 54,6)	35,8 (31,1; 40,5)
60. hónapnál	43,0 (38,1; 47,7)	31,3 (26,8; 35,9)

Progressziómentes túlélés

Események 245 (57,6%) 253 (60,0%)

a Relatív hazárd 0,73 95%-os CI (0,61; 0,87) Medián (95%-os CI) 11,6 (8,44; 16,63) 8,3 (7,03; 10,41)

nivolumab + ipilimumab szunitinib

(n = 425) (n = 422)

Megerősített objektív válasz 179 (42,1%) 113 (26,8%)

(BICR)

(95%-os CI) (37,4; 47,0) (22,6; 31,3) Objektív válaszadási arány (ORR) 16,2 (10,0; 22,5) d,e különbsége (95%-os CI) Teljes remisszió (CR) 48 (11,3%) 9 (2,1%) Részleges remisszió (PR) 131 (30,8%) 104 (24,6%) Állapotstabilizálódás (SD) 131 (30,8%) 187 (44,3%)

g

A válaszr medián időtartama

Hónapok (tartomány) NE (50,89–NE) 19,38 (15,38–25,10)

A válasz megjelenéséig eltelt

medián időtartam

Hónapok (tartomány) 2,8 (0,9–35,0) 3,1 (0,6–23,6) a Stratifikált arányossági hazárd modell alapján. b Stratifikált lograng-próba alapján. c A p-érték 0,002 alfaszinttel van összehasonlítva a statisztikai szignifikancia elérése érdekében. d Rétegekre korrigált különbség. e A rétegzett DerSimonian-Laird teszt alapján. f A p-érték 0,001 alfaszinttel van összehasonlítva a statisztikai szignifikancia elérése érdekében. g A számítás Kaplan-Meier-féle módszerrel történt. h A p-érték 0,009 alfaszinttel van összehasonlítva a statisztikai szignifikancia elérése érdekében. „+” Cenzorált megfigyelést jelez. NE = nem becsülhető

Leíró elemzés az adatbázis lezárása alapján: 2021. febr. 26.

19. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéi az intermedier/rossz prognózisú

A túlélés valószínűsége

betegek esetén (CA209214) Minimum 60 hónapos utánkövetési idővel

Teljes túlélés (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma nivolumab + ipilimumab 425 372 332 306 270 241 220 207 196 181 163 79 2 0 szunitinib 422 353 291 237 206 184 169 151 137 125 112 58 3 0  nivolumab + ipilimumab (események: 242/425), medián és 95,0%-os CI: 46,95 (35,35; 57,43)

- -- - - szunitinib (események: 282/422), medián és 95,0%-os CI: 26,64 (22,08; 33,54)

Az OS aktualizált leíró elemzésére akkor került sor, amikor minden betegnél legalább 24 hónapig tartott az utánkövetés. Az elemzés időpontjában a relatív hazárd 0,66 (99,8%-os CI: 0,48; 0,91) volt 166/425 eseménnyel a kombinációs és 209/422 eseménnyel a szunitinib-karon. Az intermedier/rossz prognózisú betegeknél az ipilimumabbal kombinációban alkalmazott nivolumab-karon a teljes túlélésben előnyt figyeltek meg a szunitinibhez képest, a PD-L1-expressziós szintre való tekintet nélkül. A tumor-PD-L1-et ≥ 1%-ban expresszálók esetén a medián OS-t az ipilimumabbal kombinált nivolumab-kezeléssel nem érték el, a szunitinib-karon pedig 19,61 hónap volt (HR = 0,52; 95%os CI: 0,34; 0,78). A tumor-PD-L1-et < 1%-ban expresszálók esetén a medián OS az ipilimumabbal kombinált nivolumab-karon 34,7 hónap, a szunitinib-karon pedig 32,2 hónap volt (HR = 0,70; 95%os CI: 0,54; 0,92). A CA209214 vizsgálatba 249 jó prognózisú beteget is randomizáltak az IMDC kritériumoknak megfelelően, az ipilimumabbal kombinált nivolumab- (n = 125) vagy a szunitinib- (n = 124) karba. Ezeket a betegeket az elsődleges hatásossági populáció értékelésébe nem vonták be. A jó prognózisú betegeknél, minimum 24 hónapos utánkövetés mellett, az OS relatív hazárd értéke az ipilimumabbal kombinált nivolumab-karon a szunitinib-karhoz viszonyítva 1,13 volt (95%-os CI: 0,64; 1,99; p = 0,6710). Minimum 60 hónapos utánkövetés mellett az OS HR-értéke 0,94 volt (95%-os CI: 0,65; 1,37). Az ipilimumabbal kombinált nivolumab első vonalbeli alkalmazásával kapcsolatban a kizárólag nem világossejtes szövettanú RCC esetén nincs adat.

A ≥ 75 éves betegcsoport az intermedier/rossz prognózisú betegek csoportjának 8%-át tette ki a CA209214 vizsgálatban, és ebben az alcsoportban az ipilimumabbal kombinált nivolumab számszerűen kisebb hatással volt a teljes túlélésre minimum 17,5 hónapos utánkövetés mellett (HR = 0,97; 95%-os CI: 0,48; 1,95), mint a teljes populációban. Az alcsoport kis betegszáma miatt nem lehet végleges következtetéseket levonni ezekből az adatokból. Kabozantinibbel kombinált nivolumab vs. szunitinib randomizált, III. fázisú vizsgálata (CA2099ER) Az előrehaladott/metasztatikus RCC első vonalbeli kezelésére a 40 mg kabozantinibbel kombinált 240 mg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték (CA2099ER). A vizsgálatban előrehaladott vagy metasztatikus, világossejtes komponenssel rendelkező vesecarcinomában szenvedő betegek (18 éves vagy idősebb) vettek részt, a Karnofsky-féle teljesítménypontszám (Karnofsky Performance Status, KPS) ≥ 70%, és a RECIST v1.1 szerint mérhető betegségük volt, a PD-L1 státuszuktól vagy az IMDC kockázati csoportjuktól függetlenül. Azokat a betegeket, akik autoimmun betegségben vagy egyéb, szisztémás immunszuppressziót igénylő betegségben szenvedtek, akik előzőleg anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 vagy anti-CTLA-4 antitest-terápiában részesültek, akiknél a vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére nem megfelelően kontrollált hypertonia állt fenn, aktív agyi metastasisaik voltak, illetve nem megfelelően kontrollált mellékvesekéreg-elégtelenségben szenvedtek, kizárták a vizsgálatból. A betegeket az IMDC prognosztikai pontszám, a tumor PD-L1expressziója és a régió szerint stratifikálták. Összesen 651 beteget randomizáltak, akik napi egyszeri per os adott 40 mg kabozantinibbel kombinált 240 mg nivolumabot (n = 323) kaptak intravénásan minden 2. héten vagy szunitinibet (n = 328) kaptak napi 50 mg-os dózisban, szájon át 4 hétig, utána 2 hetes szünettel. A kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig folytatták, a nivolumab legfeljebb 24 hónapig történő alkalmazásával. A vizsgáló által, a kezdeti értékhez viszonyított, a RECIST 1.1 verziója alapján értékelt progresszió utáni kezelés akkor volt megengedett, ha a betegnél a vizsgáló által meghatározott kedvező klinikai hatás jelentkezett és a vizsgáló úgy ítélte meg, hogy a beteg jól tolerálta a vizsgálati készítményt. A kiindulás utáni első tumorértékelést a randomizációt követő 12. héten (±7 nap) végezték el. Az ezt követő tumorértékeléseket a 60. hétig 6 hetente (±7 nap), majd a kezelési módokat nem ismerő, független központi felülvizsgáló (Blinded Independent Central Review, BICR) által megerősített radiológiai progresszióig 12 hetente (±14 nap) végezték. Az elsődleges hatásossági végpont a BICR által meghatározott progressziómentes túlélés (PFS) volt. A további hatásossági mutatók közé tartozott az OS és az ORR, mint kulcsfontosságú másodlagos végpontok. A kiindulási jellemzők általában egyensúlyban voltak a két csoport között. A medián életkor 61 év volt (tartomány: 28–90), 38,4%-uk ≥ 65 éves és 9,5%-uk ≥ 75 éves volt. A betegek többsége férfi (73,9%) és fehérbőrű (81,9%) volt. A betegek nyolc százaléka ázsiai volt, és a betegek 23,2%-ánál, illetve 76,5%-ánál volt a kiindulási KPS sorrendben 70–80%, és 90–100% között. A betegek IMDC kockázati kategóriák szerinti megoszlása: 22,6% jó, 57,6% intermedier és 19,7% rossz prognózisú. A tumor PD-L1-expressziója szempontjából a betegek 72,5%-ánál a PD-L1-expresszió < 1% vagy nem meghatározható, valamint 24,9%-uknál a PD-L1 expresszió ≥ 1% volt. A betegek 11,5%-ánál sarcomatoid jellegű tumorok voltak jelen. A kezelés medián időtartama 14,26 hónap volt (tartomány: 0,2–27,3 hónap) a nivolumabbal és kabozantinibbel kezelt betegeknél, és 9,23 hónap volt (tartomány: 0,8–27,6 hónap) a szunitinibbel kezelt betegeknél. A vizsgálat statisztikailag szignifikáns előnyt igazolt a PFS, az OS és az ORR vonatkozásában a kabozantinibbel kombinált nivolumabra randomizált betegeknél a szunitinibbel összehasonlítva. Az elsődleges elemzésből származó hatásossági eredményeket (legalább 10,6 hónapos és medián 18,1 hónapos utánkövetés) a 39. táblázat mutatja be.

39. táblázat: Hatásossági eredmények (CA2099ER)

nivolumab + kabozantinib szunitinib

(n = 323) (n = 328)

Progressziómentes túlélés

Események 144 (44,6%) 191 (58,2%)

a Relatív hazárd 0,51 95%-os CI (0,41; 0,64)

b, c p-érték < 0,0001

d Medián (95%-os CI) 16,59 (12,45; 24,94) 8,31 (6,97; 9,69)

Teljes túlélés

Események 67 (20,7%) 99 (30,2%)

a Relatív hazárd 0,60 98,89%-os CI (0,40; 0,89)

b,c,e p-érték 0,0010 Medián (95%-os CI) N.E. N.E. (22,6; N.E.) Arány (95%-os CI) a 6. hónapban 93,1 (89,7; 95,4) 86,2 (81,9; 89,5)

Megerősített objektív válasz 180 (55,7%) 89 (27,1%)

(BICR)

f (95%-os CI) (50,1; 61.2) (22,4; 32.3)

g ORR különbség (95%-os CI) 28,6 (21,7; 35,6)

h p-érték < 0,0001 Teljes válasz (CR) 26 (8,0%) 15 (4,6%) Részleges válasz (PR) 154 (47,7%) 74 (22,6%) Stabil betegség (SD) 104 (32,2%) 138 (42,1%)

d

A válaszadásadás medián időtartama

Hónap (tartomány) 20,17 (17,31; N.E.) 11,47 (8,31; 18,43)

A válaszadásig eltelt medián időtartam

Hónap (tartomány) 2,83 (1,0–19,4) 4,17 (1,7–12,3) a Stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell. A relatív hazárd a nivolumab–kabozantinib-kombinációnak a szunitinibhez viszonyított aránya. b Az IMDC prognosztikai kockázati pontszám (0, 1–2, 3–6), a PD-L1-tumorexpresszió ((≥ 1% versus < 1% vagy nem meghatározható) és a régió (USA/Kanada/Nyugat-Európa/Észak-Európa, a világ többi országa) alapján stratifikált logrank-próba, az IRT-ben rögzítettek szerint. c A stratifikált rendszeres logrank-próbából származó kétoldalas p-értékek. d Kaplan–Meier-becslés alapján. e A statisztikai szignifikancia határértéke: p-érték < 0,0111. f CI-érték a Clopper–Pearson-módszer alapján. g Az objektív válaszarányban megfigyelt, rétegekre korrigált különbség (nivolumab + kabozantinib – szunitinib) a DerSimonian–Laird-módszer alapján. h A CMH-próbából származó kétoldalas p-érték. NE = nem becsülhető A PFS elsődleges elemzése magába foglalta az új daganatellenes kezelés cenzorálását is (39. táblázat). Az új daganatellenes kezelés cenzorált, illetve nem cenzorált PFS-eredményei konzisztensek voltak. A kabozantinibbel kombinált nivolumab-karon PFS-előnyt figyeltek meg a szunitinibbel szemben, függetlenül az IMDC kockázati kategóriától. A jó prognózisú csoportban a medián PFS-t nem érték el a kabozantinibbel kombinált nivolumab-karon; a medián PFS 12,81 hónap volt a szunitinib-karon (HR = 0,60; 95%-os CI: 0,37–0,98). Az intermedier prognózisú csoportban a medián PFS a kabozantinibbel kombinált nivolumab-karon 17,71 hónap, illetve a szunitinib-karon 8,38 hónap volt (HR = 0,54; 95%-os CI: 0,41–0,73). A rossz prognózisú csoportban a medián PFS a kabozantinibbel

kombinált nivolumab-karon 12,29 hónap, és a szunitinib-karon 4,21 hónap volt (HR = 0,36; 95%os CI: 0,23–0,58). A progressziómentes túlélés valószínűsége A kabozantinibbel kombinált nivolumab-karon PFS-előnyt figyeltek meg a szunitinibbel szemben, a tumor PD-L1 expressziójától függetlenül. A tumor PD-L1 expresszió ≥ 1% esetén a medián PFS a kabozantinibbel kombinált nivolumab-karon 13,08 hónap, illetve a szunitinib-karon 4,67 hónap volt (HR = 0,45; 95%-os CI: 0,29–0,68). A tumor PD-L1 expresszió < 1% esetén a medián PFS a kabozantinibbel kombinált nivolumab-karon 19,84 hónap, a szunitinib-karon 9,26 hónap volt (HR = 0,50; 95%-os CI: 0,38–0,65). A PFS és az OS aktualizált elemzését akkor végezték, amikor az összes betegnél legalább 16,0 hónapig tartott a követés és a medián követés 23,5 hónap volt (lásd 20. és 21. ábra). A PFS-re vonatkozó relatív hazárd 0,52 volt (95%-os CI: 0,43–0,64). Az OS-re vonatkozó relatív hazárd 0,66 volt (95%-os CI: 0,50–0,87). Az IMDC kockázati kategóriák és a PD-L1 expressziószintek alcsoportjainak aktualizált hatásossági adatai (PFS és OS) megerősítették az eredeti eredményeket. Az aktualizált elemzés szerint a medián PFS-t elérték a jó prognózisú csoportban.

20. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (CA2099ER)

Progressziómentes túlélés BICR szerint (hónap) A veszélyeztetett betegek száma nivolumab + kabozantinib 323 280 236 201 166 145 102 56 26 5 2 0 szunitinib 328 230 160 122 87 61 37 17 7 2 1 0  nivolumab + kabozantinib (események: 175/323), medián és 95,0%-os CI: 16,95 (12,58; 19,38)

- -- - - szunitinib (események: 206/328), medián és 95,0%-os CI: 8,31 (6,93; 9,69)

21. ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje (CA2099ER) A túlélés valószínűsége

Teljes túlélés (hónap) A veszélyeztetett betegek száma nivolumab + kabozantinib 323 308 295 283 269 255 220 147 84 40 10 0 szunitinib 328 295 272 254 236 217 189 118 62 22 4 0  nivolumab + kabozantinib (események: 86/323), medián és 95%-os CI: NE

- -- - - szunitinib (események: 116/328), medián és 95%-os CI: 29,47 (28,35; NE)

NE = nem becsülhető Vesesejtes carcinoma Randomizált, III. fázisú vizsgálat, monoterápiában alkalmazott nivolumab versus everolimusz (CA209025) A világossejtes komponensű, előrehaladott vesesejtes carcinoma kezelésére monoterápiában adott 3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban (CA209025) értékelték. A vizsgálatban olyan (18 éves vagy idősebb) betegek vettek részt, akiknél a betegség progresszióját tapasztalták 1 vagy 2, angiogenesist gátló terápiás rezsim alatt vagy után, de nem kaptak korábban összesen 3-nál több szisztémás terápiás rezsimet. A betegek Karnofsky-féle teljesítmény-pontszámának (Karnofsky Performance Score – KPS) ≥ 70% kellett lennie. A vizsgálatban a betegek a tumor PD-L1-státuszától függetlenül vettek részt. Azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében vagy a vizsgálattal egyidejűleg agyi metastasisok, emlős rapamicin-célpont- (mammalian target of rapamycin – mTOR) inhibitorral végzett kezelés, aktív autoimmun betegség vagy szisztémás immunszuppressziót igénylő betegség volt jelen, kizárták a vizsgálatból. Összesen 821 beteget randomizáltak, akik vagy 3 mg/ttkg, intravénásan 60 perc alatt beadott nivolumabot kaptak minden 2. héten (n = 410), vagy everolimuszt napi 10 mg-os dózisban, szájon át (n = 411). A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amikortól a kezelés már nem volt tovább tolerálható. Az első daganatértékeléseket 8 héttel a randomizáció után végezték, majd az első évben nyolchetente, azt követően pedig 12 hetente folytatták a betegség

progressziójáig vagy a kezelés abbahagyásáig, attól függően, hogy melyik következett be később. A daganatértékeléseket a kezelés abbahagyása után is folytTatútláéklé as zvoaklónsázlí naű bséegtee geknél, akik a betegség progressziójától eltérő, egyéb okok miatt hagyták abba a kezelést. A kezdeti, a vizsgálatot végző által a RECIST 1.1 verziójának kritériumai alapján definiált progresszió utáni kezelés akkor volt megengedett, ha a betegnél a vizsgálatot végző által meghatározott kedvező klinikai hatás és a vizsgálati készítménnyel szembeni tolerancia mutatkozott. Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt. A másodlagos hatásossági értékelésbe a vizsgálatot végző által értékelt objektív válaszadási arány (ORR) és a progressziómentes túlélés (PFS) tartozott. A betegek jellemző tulajdonságai a vizsgálat megkezdésekor általában egyensúlyban voltak a két csoportban. A medián életkor 62 év volt (tartomány: 18–88) 40%-uk ≥ 65 éves és 9%-uk ≥ 75 éves volt. A betegek többsége férfi (75%) és fehérbőrű (88%) volt, az összes, Memorial Sloan Kettering Cancer Center- (MSKCC) féle kockázati csoport képviseltette magát, és a betegek 34%-ánál, illetve 66%-ánál volt a kiindulási Karnofsky-féle teljesítménypontszám (KPS) sorrendben 70–80%, és 90– 100% között. A betegek többségét (72%) egyetlen angiogenesist gátló kezeléssel kezelték korábban. A kezdeti diagnózistól a randomizációig eltelt medián időtartam mind a nivolumab-, mind az everolimusz-csoportban 2,6 év volt. A kezelés medián időtartama 5,5 hónap volt (tartomány: 0– 29,6+ hónap) a nivolumabbal kezelt betegeknél, és 3,7 hónap (tartomány: 6 nap–25,7+ hónap) az everolimusszal kezelt betegeknél. A nivolumab-kezelést a progressziót követően a betegek 44%-ánál folytatták. A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéit a 22. ábra mutatja be.

22. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (CA209025)

Teljes túlélés (hónap). A veszélyeztetett betegek száma Nivolumab 410 389 359 337 305 275 213 139 73 29 3 0 Everolimusz 411 366 324 287 265 241 187 115 61 20 2 0  Nivolumab 3 mg/ttkg (események: 183/410), medián és 95%-os CI: 25,00 (21,75; nem elérhető)

- -- - - Everolimusz 10 mg (események: 215/411), medián és 95%-os CI: 19,55 (17,64; 23,06)

A vizsgálat az előre meghatározott időközi analízis időpontjában, amikor 398 eseményt figyeltek meg (a végső analízishez tervezett események számának 70%-a), a teljes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a nivolumabra randomizált betegeknél, az everolimuszhoz képest (40. táblázat és

ábra). A teljes túlélésben mutatkozó előny a PD-L1-expressziós szintre való tekintet nélkül

megfigyelhető volt. A hatásossági eredményeket a 40. táblázat mutatja be.

40. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209025)

nivolumab everolimusz

(n = 410) (n = 411)

Teljes túlélés

Események 183 (45%) 215 (52%) Relatív hazárd 0,73 98,52%-os CI (0,57; 0,93) p-érték 0,0018 Medián (95%-os CI) 25,0 (21,7; NB) 19,6 (17,6; 23,1) Ráta (95%-os CI) A 6. hónapban 89,2 (85,7; 91,8) 81,2 (77,0; 84,7) A 12. hónapban 76,0 (71,5; 79,9) 66,7 (61,8; 71,0) Objektív válaszadás 103 (25,1%) 22 (5,4%) (95%-os CI) (21,0, 29,6) (3,4, 8,0) Esélyhányados (95%-os CI) 5,98 (3,68; 9,72) p-érték < 0,0001 Teljes remisszió (CR) 4 (1,0%) 2 (0,5%) Részleges remisszió (PR) 99 (24,1%) 20 (4,9%) Állapotstabilizálódás (SD) 141 (34,4%) 227 (55,2%)

A válaszadás medián időtartama

+ + + Hónap (tartomány) 11,99 (0,0–27,6 ) 11,99 (0,0 –22,2 )

A válaszadásig eltelt medián

időtartam

Hónap (tartomány) 3,5 (1,4–24,8) 3,7 (1,5–11,2)

Progressziómentes túlélés

Események 318 (77,6%) 322 (78,3%) Relatív hazárd 0,88 95%-os CI (0,75; 1,03) p-érték 0,1135 Medián (95%-os CI) 4,6 (3,71; 5,39) 4,4 (3,71; 5,52) „+” Cenzorált megfigyelést jelez. NE = nem becsülhető Az objektív válasz megjelenéséig eltelt medián időtartam 3,5 hónap volt (tartomány: 1,4–24,8 hónap) a nivolumab-kezelés elkezdése után. Negyvenkilenc (47,6%) reszpondernek volt folyamatban lévő + válaszreakciója, melynek időtartama 0,0–27,6 hónap közé esett. A teljes túlélést a betegséggel összefüggő tüneteknek és a nem betegségspecifikus életminőségnek az idő múlásával összefüggő javulása kísérhette, amelyet a Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms (FKSI-DRS) és az EuroQoL EQ-5D érvényes és megbízható skáláival értékeltek. A tünetek nyilvánvalóan jelentős javulása (MID = 2 pontos változás a FKSI-DRS pontszámban; p <0,001) és a javulásig eltelt idő (relatív hazárd = 1,66 (1,33; 2,08), p < 0,001) szignifikánsan jobbak voltak a nivolumab-karon lévő betegek

esetén. Miközben a vizsgálat mindkét karja aktív kezelést kapott, az életminőségi adatokat, a vizsgálat nyílt elrendezésével összefüggésében, óvatosan kell értelmezni. III.b/IV. fázisú biztonságossági vizsgálat (CA209374) További biztonságossági és leíró hatásossági adatok állnak rendelkezésre a CA209374-es nyílt, III.b/IV. fázisú biztonságossági vizsgálatból, amelyben előrehaladott vagy metasztatikus vesesejtes carcinomában szenvedő betegek (n = 142) nivolumab-monoterápiában részesültek (minden 2. héten 240 mg), beleértve 44 nem világossejtes szövettanú beteget is. A megközelítőleg 16,7 hónapos minimális követési idő mellett az objektív válaszadási arány (ORR) és a válaszadás medián időtartama sorrendben 13,6% és 10,2 hónap volt a nem világossejtes szövettanú betegeknél. Klinikai aktivitás a PD-L1-expressziós szinttől függetlenül megfigyelhető volt. Klasszikus Hodgkin-lymphoma A nivolumab-monoterápia nyílt, II. fázisú vizsgálata (CA209205) és nyílt, Ib. fázisú vizsgálata (CA209039) Az autológ őssejt-transzplantációt követően kiújuló, vagy azokra nem reagáló cHL kezelésére a monoterápiában alkalmazott 3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát két multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykarú vizsgálatban (CA209205 és CA209039) értékelték. A CA209205, a cHL-ban alkalmazott nivolumab II. fázisú, nyílt elrendezésű, több kohorszos, egykarú vizsgálata. Ebbe 243 olyan beteg került beválasztásra, akinek autológ őssejt-transzplantációja volt. Az A kohorszba 63 (26%) olyan beteget vontak be, akik korábban nem kaptak brentuximab-vedotint. A B kohorszba 80 (33%) olyan beteget választottak be, akik az autológ őssejt-transzplantáció sikertelensége után brentuximab-vedotint kaptak, és a C kohorszba 100 (41%) olyan beteg került beválasztásra, aki az autológ őssejt-transzplantáció előtt és/vagy után brentuximab-vedotint kapott, akik közül 33 beteg (14%) csak az autológ őssejt-transzplantáció előtt kapott brentuximab-vedotint. Minden beteg 3 mg/ttkg nivolumab-monoterápiát kapott intravénásan, 60 perc alatt, minden 2. héten. Az első daganat-értékeléseket 9 héttel a kezelés megkezdése után végezték, majd a betegség progressziójáig, illetve a kezelés abbahagyásáig folytatták. Az elsődleges hatásossági eredményt mutató mérőszám a független radiológiai értékelő bizottság szerint meghatározott objektív válaszadási arány (ORR) volt. A további hatásossági mérőszámok közé tartozott a válaszadás időtartama, a progressziómentes túlélés és a teljes túlélés is. A CA209039 a nivolumab Ib. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus, dóziseszkalációs és több dózisú vizsgálata relapszáló/refrakter hematológiai malignitásokban szenvedő betegeknél, amelyben 23 cHL-ás beteget 3 mg/ttkg nivolumabbal kezeltek monoterápiában; közülük 15 beteg – a CA209205 vizsgálat B kohorszához hasonlóan – kapott korábban brentuximab-vedotin-kezelést ASCT-t követő mentő kezelésként. Az első daganat-értékeléseket 4 héttel a kezelés megkezdése után végezték, majd a betegség progressziójáig, illetve a kezelés abbahagyásáig folytatták. A hatásosság értékelése a következőkből állt: a vizsgálóorvos értékelése szerinti ORR, amelyet egy független radiológiai értékelő bizottság retrospektíven értékelt, valamint a válaszadás időtartama. A CA209205 vizsgálat B kohorszához tartozó 80 beteg, valamint a CA209039 vizsgálatban részt vevő, korábban az ASCT-t követően brentuximab-vedotin-kezelést kapó 15 beteg adatait összesítették. A CA209205 vizsgálat C kohorszában lévő, az autológ őssejt-transzplantáció előtt és/vagy után brentuximabot kapott 100 betegtől származó kiegészítő adatok szintén bemutatásra kerülnek. A kiindulási jellemzők a két vizsgálatban és kohorszban hasonlóak voltak (lásd alább a 41. táblázatot).

41. táblázat: A beteg kiindulási jellemzői a CA209205 vizsgálat B kohorszában és

C kohorszában, valamint a CA209039 vizsgálatban

CA209205 CA209205 CA209039 CA209205 vizsgálat

b

vizsgálat vizsgálat C kohorsz

a

B kohorsz és B kohorsz

CA209039

vizsgálat

(n = 95) (n = 80) (n = 15) (n = 100)

Medián életkor, év (tartomány) 37,0 (18–72) 37,0 (18–72) 40,0 (24–54) 32,0 (19–69) Nem 61 (64%) F 51 (64%) F 10 (67%) F 56 (56%) F 34 (36%) N 29 (36%) N 5 (33%) N 44 (44%) N ECOG státusz 0 49 (52%) 42 (52,5%) 7 (47%) 50 (50%) 1 46 (48%) 38 (47,5%) 8 (53%) 50 (50%) ≥ 5 korábbi szisztémás kezelés 49 (52%) 39 (49%) 10 (67%) 30 (30%) Korábbi sugárkezelés 72 (76%) 59 (74%) 13 (87%) 69 (69%) Korábbi ASCT 1 87 (92%) 74 (92,5%) 13 (87%) 100 (100%) ≥ 2 8 (8%) 6 (7,5%) 2 (13%) 0 (0%) A legutóbbi transzplantációtól a 3,5 (0,2–19,0) 3,4 (0,2–19,0) 5,6 (0,5–15,0) 1,7 (0,2–17,0) vizsgált kezelés első dózisáig eltelt évek mediánja (min. – max.) a A CA209205 vizsgálat B kohorszának betegei közül 18/80 (22,5%) mutatott B-tüneteket a vizsgálat megkezdésekor. b A CA209205 vizsgálat C kohorszának betegei közül 25/100 (25%) mutatott B-tüneteket a vizsgálat megkezdésekor. A hatásosságot mindkét vizsgálatban ugyanaz a független radiológiai értékelő bizottság értékelte. Az eredményeket a 42. táblázat mutatja be.

42. táblázat: Hatásossági eredmények relapszáló/refrakter klasszikus Hodgkin-lymphomában

szenvedő betegeknél

CA209205 vizsgála CA209205 vizsgálat CA209039

a a

t B kohorsz és B kohorsz

CA209039 vizsgála

t

Szám (n)/ minimális követés (hó) (n = 95/12,0) (n = 80/12,0) (n = 15/12,0)

Objektív válasz, n (%); (95%-os CI) 63 (66%); (56; 76) 54 (68%); (56; 78) 9 (60%); (32; 84) Teljes remisszió (CR), n (%); (95%-os CI) 6 (6%); (2; 13) 6 (8%); (3; 16) 0 (0%); (0; 22) Részleges remisszió (PR), n (%); (95%- 57 (60%); (49; 70) 48 (60%); (48; 71) 9 (60%); (32; os CI) 84) Állapotstabilizálódás, n (%) 22 (23) 17 (21) 5 (33)

A válaszreakció időtartama (hónap)

Medián (95%-os CI) 13,1 (9,5; NE) 13,1 (8,7; NE) 12,0 (1,8; NE)

+ + + + + Tartomány 0,0 –23,1 0,0 –14,2 1,8–23,1

A válaszadásig eltelt medián időtartam

Hónap (tartomány) 2,0 (0,7–11,1) 2,1 (1,6–11,1) 0,8 (0,7–4,1)

A követés medián időtartama

Hónap (tartomány) 15,8 (1,9–27,6) 15,4 (1,9–18,5) 21,9 (11,2– 27,6)

Progressziómentes túlélés

Arány (95%-os CI) a 12. hónapban 57 (45; 68) 55 (41; 66) 69 (37; 88) „+” cenzorált megfigyelést jelez. a Az adatok benyújtásakor a követés még folyamatban volt. b A cenzorálás eredményeként a B kohorsz korlátozott válaszadási időtartama miatt az adatok nem megbízhatóak. NE = nem becsülhető

A CA209205 vizsgálat B kohorszának (minimálisan 68,7 hónap) és C kohorszának (minimálisan 61,9 hónap) hosszabb követési adatainak aktualizált hatásossági eredményei az alábbi, 43. táblázatban kerülnek bemutatásra.

43. táblázat: A hosszabb követési idejű CA209205 vizsgálatból származó aktualizált

hatásossági eredmények a relapszáló/refrakter klasszikus

Hodgkin-lymphomában szenvedő betegeknél

CA209205 vizsgálat CA209205 vizsgálat C kohorsz

B kohorsz

a

Szám (n)/ minimális követés (hó) (n = 80/68,7) (n = 100/61,9)

Objektív válasz, n (%); (95%-os CI) 57 (71%); (60; 81) 75 (75%); (65; 83) Teljes remisszió (CR), n (%); (95%-os CI) 11 (14%); (7; 23) 21 (21%); (14; 30) Részleges remisszió (PR), n (%); (95%- 46 (58%); (46; 69) 54 (54%); (44; 64) os CI) Állapotstabilizálódás, n (%) 14 (18%) 12 (12%) b

A válaszreakció időtartama az összes reszpondernél (hónap)

Medián (95%-os CI) 16,6 (9,3; 25,7) 18,2 (11,6; 30,9)

+ + + + Tartomány 0,0 –71,0 0,0 –59,8

CR-ban a válaszreakció időtartama (hónap)

Medián (95%-os CI) 30,3 (2,4; NE) 26,4 (7,1; NE)

+ + + + Tartomány 0,7 –50.0 0,0 –55,7

PR-ban a válaszreakció időtartama (hónap)

Medián (95%-os CI) 10,6 (7,5; 25,3) 14,7 (9,4; 30,4)

+ + + + Tartomány 0,0 –67,9 0,0 –55,9

A válaszadásig eltelt medián időtartam

Hónap (tartomány) 2,2 (1,6–11,1) 2,1 (0,8–17,9)

A követés medián időtartama

Hónap (tartomány) 58,5 (1,9–74,3) 53,5 (1,4–70,4)

Progressziómentes túlélés

Medián (95%-os CI) 14,8 (11,0; 19,8) 15,1 (11,1; 19,1)

Arány (95%-os CI) a 12. hónapban	52 (39; 63)	53 (42; 64)
Arány (95%-os CI) a 24. hónapban	36 (24; 48)	37 (25; 48)
Arány (95%‑os CI) a 60. hónapban	16 (6; 29)	15 (6; 28)

Teljes túlélés

Medián Nem került elérésre Nem került elérésre

Arány (95%-os CI) a 12. hónapban	95 (87; 98)	90 (82; 94)
Arány (95%-os CI) a 24. hónapban	87 (77; 93)	86 (77; 91)
Arány (95%-os CI) a 60. hónapban	72 (60; 81)	67 (56; 75)

„+” cenzorált megfigyelést jelez. a Azoknál a C kohorszban lévő betegeknél (n = 33), akik csak az autológ őssejt-transzplantáció előtt kaptak brentuximab-vedotint, az ORR 73% (95%-os CI: 55; 87), a CR 21% (95%-os CI: 9; 39), és a PR 52% volt (95%os CI: 34; 69). A válaszreakció medián időtartama 13,5 hónap volt (95%-os CI: 9,4; 30,9). b A CR- vagy PR-betegeknél meghatározva. NE = nem becsülhető A CA209205 vizsgálatban a vizsgálat megkezdésekor a betegek 22%-ánál (53/243) jelentkeztek B-tünetek. A nivolumab-kezelés a B-tünetek gyors megszűnését eredményezte a betegek 88,7%-ánál (47/53), a megszűnésig eltelt idő mediánja 1,9 hónap. A CA209205 vizsgálat B kohorszába tartozó 80 beteg post hoc elemzése alapján 37 betegnél nem alakult ki válasz a korábbi brentuximab-vedotin-kezelésre. Ennél a 37 betegnél a nivolumab-kezelés 62,2%-os (23/37) ORR-t eredményezett. A 23, nivolumabra választ adó betegnél, akik a korábbi brentuximab-vedotin-kezelés során nem mutattak válaszreakciót, a válaszadás medián időtartama 25,6 hónap (10,6; 56,5) volt.

A brentuximab-vedotinnal kombinált nivolumab nyílt, II. fázisú vizsgálata (CA209744) A 3 mg/ttkg nivolumab- és 1,8 mg/ttkg brentuximab-vedotin-kombináció biztonságosságát és hatásosságát egy korábbi terápiás vonal után relapszált vagy refrakter cHL kezelésében egy kockázatalapú, válaszhoz igazított, nyílt elrendezésű, II. fázisú vizsgálatban értékelték. Az R1 kohorszba 28, alacsony relapszuskockázatú beteget, az R2 kohorszba pedig 44, standard relapszuskockázatú beteget választottak be. A kockázat stratifikációja a következők alapján történt: stádium a kezdeti diagnóziskor, relapszusig eltelt idő (a terápia befejezésétől számítva), a relapszuskor jelentkező B-tünetek vagy extranodális betegség, kiterjedt betegség, ahol a sugárterápia a relapszuskor ellenjavallt volt, illetve a korábbi sugárterápiás területen jelentkező relapszus; a kockázatstratifikációt a 44. táblázat mutatja be. A CD30-expressziót a vizsgálatba való beválasztás előtt nem mérték.

44. táblázat: Kockázati besorolási algoritmus a CA209744 vizsgálatban

A relapszuskor jelentkező B-tünetek

vagy extranodális betegség, kiterjedt

betegség, ahol a sugárterápia a

Stádium a A relapszusig eltelt idő relapszuskor ellenjavallt volt, illetve a

kezdeti (a terápia befejezésétől korábbi sugárterápiás területen Relapszuskocká

diagnóziskor számítva) jelentkező relapszus zati kategória

≥ 12 hónap Nem

3–12 hónap R1 kohorsz

IA, IIA (≤ 3 ciklus és nincs Nem Alacsony sugárterápia) kockázat IB, IIB, IIIA > 12 hónap Nem

R2 kohorsz

Minden egyéb Standard

kockázat

Az első daganatértékeléseket 6 héttel a kezelés megkezdése után végezték, majd a betegség progressziójáig, illetve a kezelés befejezéséig vagy abbahagyásáig folytatták. Az R1 kohorszban az elsődleges hatásossági összetett végpontok a következők voltak: a sugárterápia előtti bármely időpontban a teljes metabolikus válaszarány (complete metabolic response, CMR) a BICR értékelése alapján, és az EFS aránya a BICR értékelése alapján 3 év elteltével. Az R2 kohorszban az elsődleges hatásossági végpont a CMR-arány volt a BICR értékelése alapján a nagy dózisú kemoterápia (HDCT/ASCT) előtti bármely időpontban. A további hatásossági mutatók közé tartozott: az ORR a BICR értékelése alapján 4 ciklus brentuximab-vedotinnal kombinált nivolumab után, valamint a PFSarány a BICR értékelése alapján 3 év elteltével. A korábban anti-PD(L) 1/2 vagy brentuximab-vedotin kezelésben részesült betegeket kizárták a vizsgálatból. Minden beteg belépett az indukciós fázisba, és brentuximab-vedotinnal kombinált nivolumab-kezelést kapott. Azokat a betegeket, akiknél a vizsgálóorvos két ciklus után a daganat progresszióját állapította meg, kivonták a kezelésből. Azok a betegek, akik 4 ciklus brentuximab-vedotinnal kombinált nivolumab-kezelés után nem értek el CMR-t, átkerültek az intenzív kezelési fázisba, és 2 ciklus 2 (R1 kohorsz) vagy 2–4 ciklus (R2 kohorsz) brentuximab-vedotint kaptak 90 mg/m /nap bendamusztinnal, a CMR elérése érdekében. Azok a betegek, akik az R1 kohorszban a 4 ciklus brentuximab-vedotinnal kombinált nivolumab-kezelés után CMR-t értek el, a konszolidációs fázis előtt további 2 ciklus brentuximab-vedotinnal kombinált nivolumabot kaptak. Azok a betegek, akik az indukciós vagy intenzív kezelési fázis után CMR-t értek el, átkerültek a konszolidációs fázisba, ahol sugárterápiát (R1 kohorsz) vagy HDCT/ASCT-t kaptak (R2 kohorsz). A kiindulási jellemzők kiegyensúlyozottak voltak a kezelési csoportokban. A betegek többsége az R1 és R2 kohorszokban egyaránt a ≥ 5 év és < 18 év közötti korcsoportba tartozott (64,3% és 70,5%). Az R1 kohorszban 3 gyermek (5 és betöltött 12 éves kor közötti), 15 serdülő (12 és betöltött 18 éves kor közötti) és 10 felnőtt (18–30 éves), az R2 kohorszban pedig 4 gyermek (5 és betöltött 12 éves kor közötti), 27 serdülő (12 és betöltött 18 éves kor közötti) és 13 felnőtt (18–30 éves) részesült kezelésben. Az R1 kohorszban 64,3% volt lány/nő, míg az R2 kohorszban 65,9% volt fiú/férfi. A vizsgálatba való belépéskor az R1 kohorszban a betegek 64,3%-a IIA stádiumú volt, míg az

R2 kohorszban a betegek 25%-a IIA, 22,7%-a IIB és 25%-a IVA stádiumú volt. A Karnofsky és Lansky teljesítményistátusz átlaga mindkét kohorszban > 95% volt. Az R1 kohorszban a betegek 82,1%-a esetében a korábbi terápia befejezése és a relapszus között ≥ 12 hónap telt el. Az R2 kohorszban a betegek 36,4%-a esetében a korábbi terápia befejezése és a relapszus között < 3 hónap telt el, míg 40,9% esetében a korábbi terápia befejezése és a relapszus között ≥ 3 hónap és < 12 hónap közötti idő telt el. Az R1 kohorszban a betegek 96,4%-a relapszált volt a korábbi terápiás vonal után, míg az R2 kohorszban általában egyenletes volt az eloszlás a relapszált (45,5%) és a refrakter (54,5%) válaszok között a korábbi terápiás vonal után. Az R1 és R2 kohorszokban az összes beteg részesült már korábban daganatellenes kezelésben. A leggyakoribb korábbi daganatellenes kezelés mind az R1 kohorszban (42,9%), mind az R2 kohorszban (45,5%) az OEPA/COPDAC volt. A kezelt gyermek- és serdülőkorú betegek kiindulási jellemzői és korábbi daganatellenes kezelései összhangban voltak a CA209744 vizsgálatban kezelt összes betegével. A hatásossági eredményeket a 45. táblázat mutatja be.

45. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209744)

R1 kohorsz R2 kohorsz

Alacsony relapszuskockázat Standard relapszuskockázat

Minden kezelt Kezelt gyermek- és Minden kezelt Kezelt gyermek- és

beteg serdülőkorú betegek beteg serdülőkorú betegek

(n = 28) (n = 18) (n = 44) (n = 31)

a,b

Teljes metabolikus válasz a konszolidácis terápia előtt

n (%) 26 (92,9) 16 (88,9) 39 (88,6) 28 (90,3) 95%-os CI (76,5; 99,1) (65,3; 98,6) (75,4; 96,2) (74,2; 98,0)

c

Összesített válaszarány 4 ciklus indukciós kezelés után

n (%) 27 (96,4) 17 (94,4) 41 (93,2) 29 (93,5) 95%-os CI (81,7; 99,9) (72,7; 99,9) (81,3; 98,6) (78,6; 99,2)

Teljes metabolikus válasz, n (%)

23 (82,1) 13 (72,2) 33 (75,0) 23 (74,2)

Részleges metabolikus válasz, n (%)

4 (14,3) 4 (22,2) 8 (18,2) 6 (19,4) a A nevező a válasz tekintetében értékelhető betegek száma. Minden kezelt beteg/kezelt gyermek- és serdülőkorú beteg a válasz tekintetében értékelhető volt. Az R1 kohorszban 6 beteg, az R2 kohorszban pedig 11 beteg kapott brentuximab-vedotin- és bendamusztinkombinációt intenzív kemoterápiaként a konszolidációs terápia előtt, mivel 4 ciklus brentuximab-vedotinnal kombinált nivolumab-kezelés után nem értek el CMR-t. b Az R1 kohorszban 22 beteg folytatta a konszolidációs kezelést sugárterápiával a vizsgálat keretein belül. Az R2 kohorszban 41 beteg kapott HDCT + ASCT konszolidációs terápiát (32 a vizsgálatban, 9 a vizsgálaton kívül, a vizsgálatvezető döntése alapján). c A nevező a 4 ciklus brentuximab-vedotinnal kombinált nivolumab-kezelés után értékelhető alanyok száma. Fej–nyaki laphámsejtes carcinoma A metasztatizáló vagy recidiváló fej–nyaki laphámsejtes carcinoma kezelésére monoterápiában adott 3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban (CA209141) értékelték. A vizsgálatban olyan, szövettanilag igazolt, visszatérő vagy metasztatikus SCCHN (szájüreg, garat, gége), III/IV. stádiumú, és helyi kezelésre alkalmatlan (műtét vagy sugárkezelés kemoterápiával vagy anélkül) betegek (18 éves vagy idősebb) vettek részt, akiknél egy platinabázisú terápiás rezsim alatt, vagy azt követően 6 hónapon belül a betegség progresszióját tapasztalták, és a betegek ECOG-teljesítménystátusz-pontszáma 0 vagy 1 volt. A korábbi platina-alapú kezelést adjuváns vagy neoadjuváns kezelésként, primer, recidív vagy metasztatizáló betegség esetén alkalmazták. A betegeket a daganat PD-L1- vagy humán papilloma vírus- (HPV) státuszára való tekintet nélkül vonták be a vizsgálatba. Azokat a betegeket, akiknek aktív autoimmun betegségük, immunszuppressziót igénylő egészségi állapotuk, recidív vagy metasztatizáló nasopharynx

carcinomájuk, laphámsejtes carcinoma típusú, ismeretlen eredetű primer tumoruk, nyálmirigy- vagy nem laphámsejtes szövettanú tumoruk (pl. nyálkahártya melanoma) vagy aktív agyi vagy leptomeningealis metasztázisuk volt, kizárták a vizsgálatból. Az agyi metastasisokkal kezelt betegek akkor voltak beválogathatók, ha a beválogatás előtt legalább 2 héttel neurológiai szempontból visszatértek a kiindulási szintre, és vagy leállították őket a kortikoszteroidokról, vagy stabil vagy csökkenő dózisban, napi < 10 mg prednizon ekvivalenst kaptak. Összesen 361 beteget randomizálták, akik vagy 3 mg/ttkg, intravénásan 60 perc alatt beadott nivolumabot (n = 240) kaptak minden 2. héten, vagy a vizsgálatot végző választása alapján a 2 2 következők valamelyikét: cetuximab (n = 15) 400 mg/m telítő dózist követően hetente 250 mg/m 2 2 dózisban, vagy metotrexát (n = 52) 40–60 mg/m hetente, vagy docetaxel (n = 54) 30–40 mg/m hetente. A randomizációt a korábbi cetuximab-kezelés alapján stratifikálták. A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amikortól a kezelés már nem volt tovább tolerálható. A RECIST 1.1-es verziója szerinti daganat-értékeléseket 9 héttel a randomizáció után végezték, majd azt követően 6 hetente folytatták. A kezdeti, a vizsgálatot végző által a RECIST 1.1-es verziója szerinti kritériumok alapján definiált progresszió utáni kezelés akkor volt megengedett a nivolumabot kapó betegeknél, ha a vizsgálatot végző által meghatározva a betegnél kedvező klinikai hatás mutatkozott, és tolerálta a kezelést. Az elsődleges hatásossági végpont mértéke a teljes túlélés (OS) volt. A másodlagos hatásossági végpont mértéke a vizsgálatot végző által értékelt progressziómentes túlélés (PFS) és objektív válaszadási arány (ORR) volt. A hatásosságnak a daganat előre meghatározott 1%-os, 5%-os és 10%-os PD-L1-expressziós szintje esetén történő értékeléséhez további, előre meghatározott alcsoport-analíziseket végeztek. A vizsgálat előtti, daganatból származó szövetmintákat a randomizáció előtt szisztematikusan összegyűjtötték, hogy a hatásosságnak a tumor PD-L1-expressziója szerinti, előre megtervezett analízisét elvégezzék. A daganat PD-L1-expresszióját PD-L1 immunhisztokémiai (IHC) 28-8 pharmDx vizsgálattal határozták meg. A kiindulási jellemzők általánosan egyensúlyban voltak a két csoportban. A medián életkor 60 év volt (tartomány: 28–83), 31%-uk ≥ 65 éves és 5%-uk ≥ 75 éves, 83%-uk férfi, és 83%-uk fehérbőrű volt. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz-pontszám 0 (20%) vagy 1 (78%) volt, 77% volt korábban/aktuálisan dohányzó, 90%-nak volt IV. stádiumú betegsége, 66%-nak volt két vagy több léziója, sorrendben 45%, 34% és 20% kapott korábban 1, 2 vagy 3 vagy több vonal szisztémás kezelést, és 25%-nál volt pozitív a HPV-16 státusz. Egy minimum 11,4 hónapos követési idővel a vizsgálat a nivolumabra randomizált betegeknél a teljes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását igazolta, a vizsgálatot végző által választott kezeléssel összehasonlítva. A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéit a 23. ábra mutatja be. A hatásossági eredményeket a 46. táblázat mutatja be.

23. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (CA209141)

A túlélés valószínűsége

Teljes túlélés (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma nivolumab 240 169 132 98 76 45 27 12 3 a vizsgálatot végző által választott kezelés 121 88 51 32 22 9 4 3 0  nivolumab 3 mg/ttkg (események: 184/240), medián és 95%-os CI: 7,72 (5,68; 8,77)

- -- - - a vizsgálatot végző által választott kezelés (események: 105/121), medián és 95%-

os CI: 5,06 (4,04; 6,24)

46. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209141)

nivolumab A vizsgálatot végző által

(n = 240) választott kezelés

(n = 121)

Teljes túlélés

Események 184 (76,7%) 105 (86,8%)

a Relatív hazárd 0,71 (95%-os CI) (0,55; 0,90)

b p-érték 0,0048

Medián (95%-os CI) (hónap)	7,72 (5,68; 8,77)	5,06 (4,04; 6,24)
Arány (95%-os CI) a 6. hónapban	56,5 (49,9; 62,5)	43,0 (34,0; 51,7)
Arány (95%-os CI) a 12. hónapban	34,0 (28,0; 40,1)	19,7 (13,0; 27,3)

Arány (95%-os CI) a 18. hónapban 21,5 (16,2; 27,4) 8,3 (3,6; 15,7)

Progressziómentes túlélés

Események 204 (85,0%) 104 (86,0%) Relatív hazárd 0,87 95%-os CI (0,69; 1,11) p-érték 0,2597 Medián (95%-os CI) (hónap) 2,04 (1,91; 2,14) 2,33 (1,97; 3,12) Arány (95%-os CI) a 6. hónapban 21,0 (15,9; 26,6) 11,1 (5,9; 18,3) Arány (95%-os CI) a 12. hónapban 9,5 (6,0; 13,9) 2,5 (0,5; 7,8)

nivolumab A vizsgálatot végző által

(n = 240) választott kezelés

(n = 121)

c

Megerősített objektív válasz 32 (13,3%) 7 (5,8%)

(95%-os CI) (9,3; 18,3) (2,4; 11,6) Esélyhányados (95%‑os CI) 2,49 (1,07; 5,82) Teljes remisszió (CR) 6 (2,5%) 1 (0,8%) Részleges remisszió (PR) 26 (10,8%) 6 (5,0%) Állapotstabilizálódás (SD) 55 (22,9%) 43 (35,5%)

A válaszadásig eltelt medián időtartam

Hónap (tartomány) 2,1 (1,8–7,4) 2,0 (1,9–4,6)

A válaszreakció medián időtartama

Hónap (tartomány) 9,7 (2,8–20,3+) 4,0 (1,5+–8,5+) a Stratifikált arányossági hazárd modellből származik. b A p-érték a korábbi cetuximab-kezelés szerint stratifikált lograng-próbából származik. A megfelelő O’Brien– Fleming-féle hatásossági határérték szignifikancia-szint 0,0227. c A nivolumab-csoportban két beteg teljes remissziót, hét beteg pedig részleges remissziót mutatott, akiknél a tumor PD-L1-expressziója < 1% volt. Mennyiségileg meghatározható tumor PD-L1-expressziót a nivolumab-csoport betegeinek 67%-ánál és a vizsgálatot végző választása szerinti kezelési csoport betegeinek 82%-ánál mértek. A daganatok PD-L1-expressziós szintje kiegyensúlyozott volt a két terápiás csoport között (nivolumab vs. a vizsgálatot végző által választott kezelés) a daganat minden előre meghatározott PD-L1-expressziós szintjén: ≥ 1% (55% vs. 62%), ≥ 5% (34% vs. 43%) vagy ≥ 10% (27% vs. 34%). A nivolumab-csoport PD-L1-et expresszáló tumorú betegeinél, az összes előre meghatározott expressziós szinten a túlélés javulásának nagyobb valószínűségét igazolták, mint a vizsgálatot végző által választott kezelés esetén. A teljes túlélésben mutatkozó kedvező hatás mértéke a daganat ≥ 1%os, ≥ 5%-os vagy ≥ 10%-os PD-L1 expressziós szintjein konzisztens volt (lásd 47. táblázat).

47. táblázat: Teljes túlélés a daganat PD-L1 expressziója alapján (CA209141)

PD-L1-expresszió nivolumab A vizsgálatot végző által

választott kezelés

A teljes túlélés a daganat PD-L1 expressziója alapján

Az események száma (a betegek száma) Nem stratifikált relatív

hazárd (95%-os CI)

< 1%	56 (73)	32 (38)	0,83 (0,54; 1,29)
≥ 1%	66 (88)	55 (61)	0,53 (0,37; 0,77)
≥ 5%	39 (54)	40 (43)	0,51 (0,32; 0,80)
≥ 10%	30 (43)	31 (34)	0,57 (0,34; 0,95)

Egy feltáró jellegű, nem validált vizsgálatot alkalmazó post-hoc analízisben mind a tumorsejt PD-L1 expressziót, mind a daganat-asszociált immunsejt (tumour-associated immune cell – TAIC) PD-L1 expressziót elemezték a nivolumab, valamint a vizsgálatot végző által választott kezelés által kiváltott terápiás hatás mértékének összehasonlítására. Ez az elemzés azt mutatta, hogy a nivolumab kedvező hatása nemcsak a tumorsejt PD-L1 expressziója, hanem a daganat asszociált immunsejt PD-L1 expressziója esetén is előnyösnek mutatkozott a vizsgálatot végző által választott kezelés hatásához viszonyítva (lásd 48. táblázat). Az alcsoportok betegeinek kis száma, valamint az analízis feltáró jellege miatt határozott következtetések nem vonhatók le ezekből az adatokból.

48. táblázat: Hatásosság a tumorsejt és a daganat-asszociált immunsejt PD-L1-expressziója

alapján (CA209141)

a

Teljes túlélés mediánja (hónap) Progressziómentes túlélés Objektív válaszadási arány

a

mediánja (hónap) (%)

b b c

Relatív hazárd (95%-os CI) Relatív hazárd (95%- (95%-os CI)

os CI)

Nivolumab A vizsgálatot Nivolumab A vizsgálatot Nivolumab A vizsgálatot

végző által végző által végző által

választott választott választott

kezelés kezelés kezelés

PD-L1 ≥ 1%, 9,10 4,60 3,19 1,97 19,7 0 PD-L1+ TAIC 0,43 (0,28; 0,67) 0,48 (0,31; 0,75) (10,6; 31,8) (0; 7,5)

d

gazdag

(61 nivolumab, 47 a vizsgálatot végző által választott kezelés) PD-L1 ≥ 1%, 6,67 4,93 1,99 2,04 11,1 7,1 PD-L1+ TAIC 0,89 (0,44; 1,80) 0,93 (0,46; 1,88) (2,4; 29,2) (0,2; 33,9)

d

szegény

(27 nivolumab, 14 a vizsgálatot végző által választott kezelés) PD-L1 < 1%, 11,73 6,51 2,10 2,73 18,6 12,0 PD-L1+ TAIC 0,67 (0,38; 1,18) 0,96 (0,55; 1,67) (8,4; 33,4) (2,5; 31,2)

d

gazdag

(43 nivolumab, 25 a vizsgálatot végző által választott kezelés) PD-L1 < 1%, 3,71 4,85 1,84 2,12 3,7 10,0 PD-L1+ TAIC 1,09 (0,50; 2,36) 1,91 (0,84; 4,36) (< 0,1; 19,0) (0,3; 44,5)

d

szegény

(27 nivolumab, 10 a vizsgálatot végző által választott kezelés) a A teljes túlélést és a progressziómentes túlélést a Kaplan–Meier-féle módszerrel becsülték. b A relatív hazárd minden egyes alcsoport esetén a Cox-féle arányos hazárd modellből származott, ahol a kezelés volt az egyetlen kovariáns. c Az objektív válaszadási arányra vonatkozó konfidenciaintervallumot a Clopper-Pearson módszer alkalmazásával számították. d A tumor mikrokörnyezetében a PD-L1+ TAIC-ot kvalitatív módon értékelték, és a patológiai értékelés alapján „számos”, „közepes” és „ritka” csoportokba sorolták. A „számos” és „közepes” csoportokat összevonták, és ez alkotja a „gazdag” csoportot. Azokat a betegeket, akiknél a vizsgálatot végző értékelése szerint a primer tumor lokalizációja az oropharynx volt, HPV-re is vizsgálták (p16 immunhisztokémiával [IHC] határozták meg). A teljes túlélésre gyakorolt kedvező hatást a HPV-státuszra való tekintet nélkül megfigyelték (HPV-pozitív: HR = 0,63; 95%-os CI: 0,38; 1,04; HPV-negatív: HR = 0,64; 95%-os CI: 0,40; 1,03; nem ismert HPV: HR = 0,78; 95%-os CI: 0,55; 1,10). A betegek által jelentett eredményeket az EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35, valamint a 3-szintes EQ-5D kérdőívek alkalmazásával értékelték. A 15 hetes követés során a nivolumabbal kezelt betegeknél stabilak voltak a betegek által jelentett eredmények, miközben a vizsgálatot végző

választása alapján kezelteknél jelentősen csökkentek a funkciók (pl. fizikális, szerep és társadalmi), romlott az egészségi állapot, és fokozódtak a tünetek (pl. fáradtság, dyspnoe, étvágytalanság, fájdalom, szenzoros problémák, társadalmi érintkezési problémák). A betegek által jelentett eredményekre vonatkozó adatokat a nyílt elrendezésű vizsgálati tervezet kontextusában kell értelmezni, és ezért óvatosan kell értékelni. Előrehaladott urothelialis carcinoma Az urothelialis carcinoma adjuváns kezelése Az adjuváns nivolumab vs. placebo randomizált III. fázisú vizsgálata (CA209274) Az urothelialis carcinoma adjuváns kezelésére alkalmazott nivolumabmonoterápia biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, multicentrikus, randomizált, placebokontrollos, kettős vak vizsgálatban (CA209274) értékelték. A vizsgálatba olyan (18 éves vagy idősebb) betegeket vontak be, akik a húgyhólyagból vagy a felső húgyutakból (vesemedence vagy húgyvezeték) kiinduló, izominvazív urothelialis carcinoma (MIUC) radikális reszekcióján estek át, és akiknél magas a kiújulás kockázata. A MIUC patológiai stádiumbeosztási kritériuma, ami meghatározza a magas kockázatú betegeket, a + következő volt: ypT2-ypT4a vagy ypN azon felnőtt betegek esetében, akik neoadjuváns ciszplatin + kemoterápiában részesültek, és pT3-pT4a vagy pN azon felnőtt betegek esetében, akik nem részesültek neoadjuváns ciszplatin kemoterápiában, és nem voltak alkalmasak az adjuváns ciszplatin kemoterápiára, vagy elutasították azt. A vizsgálatba PD-L1-státuszuktól függetlenül olyan betegek vettek részt, akiknek az ECOG-teljesítménystátusz-pontszáma 0 vagy 1 volt (a neoadjuváns ciszplatin kemoterápiára nem alkalmas betegek esetében az ECOG PS 2 megengedett volt). A PD-L1-tumorsejtexpressziót PD-L1 IHC 28-8 pharmDx assay segítségével határozták meg. A vizsgálatból kizárták az aktív, ismert vagy feltételezett autoimmun betegségben szenvedőket, valamint azokat a betegeket, akiket a vizsgálati kezelés első alkalmazását megelőző 28 napon belül bármilyen kemoterápiával, sugárterápiával, daganatellenes biológiai készítményekkel, intravesicalis terápiával vagy vizsgálati terápiával kezeltek. Összesen 709 beteget randomizáltak, akik kéthetente 240 mg nivolumabot (n = 353) vagy kéthetente placebót (n = 356) kaptak a betegség kiújulásáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig, de legfeljebb 1 évig, ami a kezelés maximális időtartama volt. Közülük 282 betegnél a PD-L1-tumorsejtexpresszió ≥ 1% volt; 140 betegnél a nivolumab- és 142 betegnél a placebókaron. A randomizálást a patológiás nyirokcsomóstátusz (N+ vs. N0/x < 10 eltávolított csomóval vs. N0 ≥ 10 eltávolított csomóval), a PD-L1-tumorsejt-expresszió (≥ 1% vs. < 1%/meghatározatlan) és a ciszplatin neoadjuváns kemoterápia alkalmazása alapján rétegezték. A daganat képalkotó értékelését 12 hetente kellett elvégezni az első dózistól a 96. hétig, majd 16 hetente a 96. héttől a 160. hétig, majd 24 hetente a nem urothelialis traktust érintő kiújulásáig vagy a kezelés abbahagyásáig (amelyik később következett be), de legfeljebb 5 évig. Az elsődleges hatásossági végpont a betegségmentes túlélés (disease-free survival – DFS) volt az összes randomizált betegnél, valamint a DFS azon randomizált betegeknél, akiknél a PD-L1-tumorsejt-expresszió ≥ 1% volt. A DFS-t a randomizálás időpontja és a vizsgáló által megállapított, első dokumentált kiújulás (helyi urothelialis traktust érintő, helyi nem urothelialis traktust érintő vagy távoli) vagy a (bármilyen okból bekövetkező) halálozás időpontja közötti időtartamként határozták meg, attól függően, hogy melyik következett be előbb. A másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a teljes túlélés (OS). A kiindulási jellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak a kezelési csoportokban. A ≥ 1%-os PD-L1-tumorsejt-expressziót mutató betegeknél a medián életkor 66 év volt (tartomány: 34–92 év), 76%-uk férfi és 76%-uk fehérbőrű volt. A betegek 82%-ának izominvazív hólyagrákja (MIBC), 18%ának felső urothelialis (vesemedence és ureter) carcinomája (upper tract urothelial carcinoma – UTUC) volt, 42%-uk kapott korábban ciszplatint neoadjuváns kezelés formájában, 45%-uk N+ volt a radikális reszekció időpontjában, a betegek ECOG-teljesítménystátusza 0 (61%), 1 (37%) vagy 2 (2%) volt, és a betegek 7%-ának hemoglobinszintje < 10 g/dl volt. Az elsődleges, előre meghatározott időközi elemzéskor a ≥ 1%-os PD-L1-tumorsejt-expressziót mutató betegeknél (a nivolumab-karban a minimális utánkövetési idő 6,3 hónap, a medián utánkövetési idő 22,1 hónap) a vizsgálat a DFS statisztikailag szignifikáns javulását mutatta a

nivolumab-kezelésre randomizált betegek esetében a placebóhoz képest. A vizsgáló által meghatározott medián DFS-t a nivolumab esetében nem érték el (95%-os CI: 21,19; NE), a placebo esetében pedig 8,41 hónap volt (95%-os CI: 5,59; 21,19), HR: 0,55 (98,72%-os CI: 0,35; 0,85), p-érték = 0,0005. A DFS elsődleges elemzése magába foglalta az új daganatellenes kezelés cenzorálását is. A DFS eredményei az új daganatellenes kezelésre vonatkozó cenzorálással és anélkül konzisztensek voltak. A ≥ 1%-os PD-L1-tumorsejt-expressziót mutató betegek frissített leíró DFS-elemzése (a nivolumab-karon a minimális utánkövetési idő 11,4 hónap, a medián utánkövetési idő 25,5 hónap) megerősítette a DFS javulását. Ezen frissített leíró elemzés hatásossági eredményeit a 49. táblázat és a 24. ábra mutatja be.

49. táblázat: Hatásossági eredmények ≥ 1%-os PD-L1-tumorsejt-expressziót mutató betegek

esetében (CA209274)

nivolumab placebo

(n = 140) (n = 142) Betegségmentes túlélés Minimális utánkövetési idő 11,4 hónap Események (%) 56 (40,0) 85 (59,9) a Relatív hazárd (95%-os CI) 0,53 (0,38; 0,75) b Medián (95%-os CI) (hónap) NE (22,11; NB) 8,41 (5,59; 20,04)

Arány (95%-os CI) 6 hónap alatt	74,5 (66,2; 81,1)	55,7 (46,8; 63,6)
Arány (95%-os CI) 12 hónap alatt	67,6 (59,0; 74,9)	46,3 (37,6; 54,5)
Arány (95%-os CI) 24 hónap alatt	58,6 (49,3; 66,9)	37,4 (29,0; 45,8)

NE: nem érték el, NB: nem becsülhető. a Rétegzett Cox-féle arányos hazárd modell. Relatív hazárd a nivolumab esetében a placebóhoz képest. b Kaplan–Meier-becslések alapján.

24. ábra: A DFS Kaplan–Meier-görbéi a ≥ 1%-os PD-L1-tumorsejt-expressziót mutató

betegek esetében (CA209274)

Betegségmentes túlélés (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma Placebo 142 90 74 62 57 53 49 44 36 29 23 21 18 14 9 5 3 2 1 0 Nivolumab 140 113 99 96 85 75 67 58 50 38 33 30 29 22 19 8 3 1 0 0

- -- - - Placebo (események: 85/142), medián és 95%-os CI: 8,41 (5,59; 20,04)

 Nivolumab (események: 56/140), medián és 95%-os CI: nem elérhető (22,11; nem elérhető) Minimális utánkövetési idő 11,4 hónap Feltáró jellegű, leíró elemzést végeztek előre meghatározott alcsoportokkal a korábbi neoadjuváns kezelésként alkalmazott ciszplatin-kezelés alapján. A ≥ 1%-os PD-L1-tumorsejt-expressziót mutató betegek alcsoportjában, akik neoadjuváns kezelésben korábban ciszplatint kaptak (n = 118), a DFS HR: 0,37 (95%-os CI: 0,22; 0,64) volt, a medián DFS-t nem érték el a nivolumab-karon, illetve 8,41 hónap volt a placebókaron. A ≥ 1%-os PD-L1tumorsejt-expressziót mutató betegek alcsoportjában, akik korábban nem kaptak ciszplatint neoadjuváns kezelés formájában (n = 164), a DFS HR: 0,69 (95%-os CI: 0,44; 1,08) volt, a medián DFS: 29,67 hónap volt a nivolumab-karon, illetve 11,37 hónap a placebókaron. A kemoterápiával kombinált nivolumab és a kemoterápia randomizált, nyílt, III. fázisú összehasonlító vizsgálata (CA209901) A ciszplatinnal és gemcitabinnal kombinációban alkalmazott nivolumab-kezelés, majd ezt követő nivolumab monoterápia biztonságosságát és hatásosságát értékelték a randomizált, nyílt elrendezésű CA209901 vizsgálatban a ciszplatin-kezelésre alkalmas, nem reszekábilis vagy metasztatikus urothelialis carcinomában szenvedő betegeknél. A vizsgálatban olyan (18 éves vagy annál idősebb) betegek vettek részt, akiknél szövettani vagy citológiai lelettel igazolt metasztatikus vagy műtétileg nem reszekálható átmeneti sejtes urothelium carcinoma (TCC) áll fenn, amely érintheti a vesemedencét, az uretert, a húgyhólyagot vagy az urethrát, és akik alkalmasak a ciszplatin- és

gemcitabin-kezelésre. Kismértékű szövettani variációk (összességében < 50%) elfogadhatók voltak (a domináns szövettani komponensnek a TCC-nek kellett lennie). Feltétel volt minden betegnél a komputertomográfos (CT) vagy mágnesesrezonanciás képalkotó vizsgálattal (MR a RECIST 1.1 kritériumok alapján a mérhető betegség igazolása. Korábbi szisztémás daganatellenes terápia a metasztatikus vagy műtétileg nem reszekábilható urothelialis carcinoma kezelésére nem volt megengedett. A korábbi neoadjuváns kemoterápia vagy korábbi radikális cystectomiát követő adjuváns platinaalapú kemoterápia megengedett volt, amennyiben a betegség kiújulására a terápia befejezését követő 12 hónapon túl került sor. A korábbi intravesicalis terápia megengedett volt, ha a befejezése és a vizsgálati kezelés megkezdése között legalább 4 hét eltelt. Kuratív célú sugárterápia (kemoterápiával együtt vagy anélkül) megengedett volt, ha a kezelés befejezése és a beválasztás között ≥ 12 hónap eltelt. Palliatív sugárterápia megengedett volt, amennyiben legalább 2 héttel a terápia előtt befejeződött. Összesen 608 beteget randomizáltak a ciszplatinnal és gemcitabinnal kombinációban alkalmazott nivolumab csoportba (n = 304) vagy a ciszplatin és gemcitabin csoportba (n = 304). A randomizálás rétegzése a daganat PD-L1 státusza (≥ 1% vagy < 1%, illetve nem meghatározott) és a májáttét (igen vagy nem) alapján történt. A medián életkor 65 év volt (tartomány: 32-86), a betegek 51%-a volt ≥ 65 éves, a betegek 12%-a volt ≥ 75 éves, 23% volt ázsiai, 72% volt fehér, 0,3% volt fekete; 77 %volt férfi és 23% volt nő. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (53%) vagy 1 (46%) volt. A ciszplatinnal és gemcitabinnal kombinált nivolumab karon lévő betegek háromhetente kaptak 360 mg nivolumabkezelést ciszplatinnal és gemcitabinnal kombinációban legfeljebb 6 cikluson keresztül, majd ezt követlően a betegek 480 mg nivolumab monoterápiát kaptak négyhetente, összesen legfeljebb 24 2 hónapon keresztül. A betegek a gemcitabint 1000 mg/m iv. dózisban kapták 30 percen keresztül 2 beadva a háromhetes kezelési ciklus 1. és 8. napján, a ciszplatint pedig 70 mg/m iv. dózisban kapták 30-120 percen keresztül beadva a háromhetes kezelési ciklus 1. napján. Összesen 92 beteg (49 beteg a ciszplatinnal és gemcitabinnal kombinációban alkalmazott nivolumab karon és 43 beteg a ciszplatin és gemcitabin karon) váltott ciszplatinról karboplatinra legalább egy ciklus ciszplatin-kezelést követően. A vizsgálat a ciszplatinnal és gemcitabinnal kombinációban alkalmazott nivolumabbal kezelt betegeknél a teljes túlélésben (OS) és a progressziómentes túlélésben (PFS) megmutatkozó statisztikailag szignifikáns előnyt igazolt a csak ciszplatinnal és gemcitabinnal kezelt betegekhez képest. A hatásossági eredményeket az 50. táblázat, valamint a 25. és 26. ábra mutatja be.

50. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209901)

nivolumab és ciszplatin- ciszplatin-gemcitabin

gemcitabin kemoterápia kemoterápia

(n = 304) (n = 304)

a

Teljes túlélés

Események 172 (56,6) 193 (63,5) Medián (hónapok) 21,7 18,9 (95%-os CI) (18,6; 26,4) (14,7; 22,4) b Relatív hazárd (95%-os CI) 0,78 (0,63; 0,96) c p-érték 0,0171

a

Progressziómentes túlélés

Események 211 (69,4) 191 (62,8) Medián (hónapok) 7,92 7,56 (95%-os CI) (7,62; 9,49) (6,05; 7,75) b Relatív hazárd (95%-os CI) 0,72 (0,59; 0,88) c p-érték 0,0012

Objektív válaszarány

Reagálók 175 (57,6) 131 (43,1) (95%-os CI) (51,8; 63,2) (37,5; 48,9)

a Kaplan–Meier-becslések alapján

b Rétegzett Cox-féle arányos hazárd modell. c Stratifikált logrank-próbából származó kétoldalas p-érték. Túlélés valószínűsége

25. ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéi (CA209901)

Teljes túlélés (hónap). A kockázatnak kitett betegek száma nivolumab + gemcitabin-ciszplatin kemoterápia 304 286 264 228 196 167 142 119 97 84 69 58 48 36 25 20 15 12 7 4 2 0 gemcitabin-ciszplatin kemoterápia 304 277 242 208 166 140 122 102 82 65 49 39 33 24 17 16 13 9 4 4 1 0 - nivolumab + gemcitabin-ciszplatin kemoterápia (események: 172/304), medián és 95%-os CI: 21,72 (18,63; 26,38)

- -- - - gemcitabin-ciszplatin kemoterápia (események: 193/304), medián és 95%-os CI: 18,85 (14,72;

22,44) A klinikai vizsgálati adatzárás alapján: 2023. máj. 9., minimális utánkövetési idő 7,4 hónap

26. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéi (CA209901)

Progressziómentes túlélés (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma nivolumab + gemcitabin-ciszplatin kemoterápia 304 253 179 116 82 65 57 49 41 36 31 26 19 14 11 10 10 6 5 1 0 gemcitabin-ciszplatin kemoterápia 304 223 119 63 35 25 17 12 12 10 9 8 6 5 2 1 1 0 0 0 0  nivolumab + gemcitabin-ciszplatin kemoterápia (események: 211/304), medián és 95%-os CI: 7,92 (7,62; 9,49)

- -- - - gemcitabin-ciszplatin kemoterápia (események: 191/304), medián és 95%-os CI: 7,56 (6,05; 7,75)

A klinikai vizsgálati adatzárás alapján: 2023.-máj.-9., minimális utánkövetési idő 7,4 hónap A PFS elsődleges elemzésének része volt az új daganatellenes kezelés cenzorálása a betegség progressziója előtt (50. táblázat). A betegség progressziója előtt alkalmazott új daganatellenes kezelés cenzorálásával kapott, illetve nem cenzorált PFS-eredmények konzisztensek voltak. Nyílt elrendezésű, II. fázisú vizsgálat (CA209275) A lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló urothelialis carcinoma kezelésére monoterápiában adott 3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy II. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálatban (CA209275) értékelték. A vizsgálatban olyan (18 éves vagy idősebb) betegek vettek részt, akiknek előrehaladott, vagy metasztatizáló betegsége a platina tartalmú kemoterápia alatt vagy azt követően progrediált, vagy akiknek a betegsége a platina tartalmú kemoterápiával végzett neoadjuváns vagy adjuváns kezelést követő 12 hónapon belül progrediált. A betegek ECOG-teljesítménystátusz-pontszáma 0 vagy 1 volt, és a daganatuk PD-L1-státuszára való tekintet nélkül kerültek bevonásra. Azokat a betegeket, akiknek aktív agyi metasztázisaik vagy leptomeningealis metasztázisaik voltak, aktív autoimmun betegségük volt, vagy egészségi állapotuk szisztémás immunszuppressziót igényelt, kizárták a klinikai vizsgálatból. Azokat a betegeket, akik korábban több mint 2 vonalnyi kemoterápiát kaptak és májmetasztázisaik voltak, kizárták a vizsgálatból.

Összesen 270 olyan beteg volt értékelhető a hatásosság szempontjából, aki 3 mg/ttkg, intravénásan 60 perc alatt beadott nivolumabot kapott minden 2. héten, a legalább 8,3 hónapos követési idő alatt. A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amikortól a kezelés már nem volt tovább tolerálható. Az első daganat-értékeléseket 8 héttel a kezelés elkezdése után végezték, majd 8 hetente folytatták a 48. hétig, azt követően pedig 12 hetente a betegség progressziójáig vagy a kezelés abbahagyásáig, amelyik később következett be. A daganat-értékeléseket a kezelés abbahagyása után folytatták azoknál a betegeknél, akiknél a kezelést a progressziótól eltérő, egyéb okok miatt hagyták abba. A kezdeti, a vizsgálatot végző által a RECIST 1.1 verziója alapján definiált progresszió utáni kezelés akkor volt megengedett, ha a vizsgálatot végző által meghatározva a betegnél kedvező klinikai hatás mutatkozott, nem volt gyors progresszió, és tolerálta a vizsgálati készítményt. Az elsődleges hatásossági végpont mértéke a kezelési módokat nem ismerő, független központi felülvizsgáló (BICR) által meghatározott objektív válaszadási arány (ORR) volt. A hatásosság további mérésére szolgált még a válaszreakció időtartama, a progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS). A medián életkor 66 év volt (tartomány: 38−90) 55%-uk ≥ 65 éves és 14%-uk ≥ 75 éves volt. A betegek többsége fehérbőrű (86%) és férfi (78%) volt. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (54%) vagy 1 (46%) volt.

a

51. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209275)

nivolumab

(n = 270)

Megerősített objektív válasz 54 (20,0%)

(95%-os CI) (15,4; 25,3) Teljes remisszió (CR) 8 (3,0%) Részleges remisszió (PR) 46 (17,0%) Állapotstabilizálódás (SD) 60 (22,2%)

b

A válaszreakció medián időtartama

+ + Hónap (tartomány) 10,4 (1,9 −12,0 )

A válaszadásig eltelt medián időtartam

Hónap (tartomány) 1,9 (1,6−7,2)

Progressziómentes túlélés

Események (%) 216 (80) Medián (95%-os CI) hónap 2,0 (1,9; 2,6) Arány (95%-os CI) a 6. hónapban 26,1 (20,9; 31,5)

c

Teljes túlélés

Események (%) 154 (57) Medián (95%-os CI) hónap 8,6 (6,05; 11,27) Arány (95%-os CI) a 12. hónapban 41,0 (34,8; 47,1)

nivolumab

(n = 270)

A daganat PD-L1-expressziós szintje

< 1% ≥ 1%

Megerősített objektív válasz

(95%‑os CI)

16% (10,3; 22,7) 25% (17,7; 33,6) n = 146 n = 124

A válaszreakció medián időtartama

Hónap (tartomány)

+ + + 10,4 (3,7−12,0 ) Nem sikerült elérni (1,9 −12,0 )

Progressziómentes túlélés

Medián (95%-os CI) hónap 1,9 (1,8; 2,0) 3,6 (1,9; 3,7) Arány (95%-os CI) a 22,0 (15,6; 29,2) 30,8 (22,7; 39,3)

hónapban

Teljes túlélés

Medián (95%-os CI) hónap 5,9 (4,37; 8,08) 11,6 (9,10; NE) Arány (95%-os CI) a 34,0 (26,1; 42,1) 49,2 (39,6; 58,1)

hónapban

+ „ ” cenzorált megfigyelést jelez. a medián követési idő 11,5 hónap. b Az adatok a válaszreakció korlátozott időtartama miatt nem megbízhatóak. c 4 gyógyszerrel összefüggő haláleset, köztük: 1 pneumonitis, 1 akut légzési elégtelenség, 1 légzési elégtelenség és 1 cardiovascularis elégtelenség. NE: nem becsülhető Post-hoc, feltáró jellegű analízisekből származó eredmények azt mutatják, hogy azoknál a betegeknél, akiknél a daganat PD-L1 expressziója alacsony (pl. < 1%), vagy nincs PD-L1-expresszió, a betegek egyéb jellemző tulajdonságai (pl. májmetasztázisok, visceralis metasztázisok, 10 g/dl-nél alacsonyabb kiindulási haemoglobinszint és ECOG-teljesítménystátusz = 1) hozzájárulhatnak a klinikai kimenetelhez. Nyílt elrendezésű, I/II. fázisú vizsgálat (CA209032) A CA209032 vizsgálat egy olyan I/II. fázisú, nyílt elrendezésű, multikohorszos vizsgálat volt, amelynek része volt egy olyan, 78 betegből álló kohorsz is (beleértve 18 olyan beteget is, akik tervezett keresztezett elrendezésben 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinált 3 mg/ttkg nivolumab-kezelést kaptak), akiknél a bevonási kritériumok hasonlóak voltak az urothelialis carcinomában 3 mg/ttkg nivolumab monoterápiát alkalmazó CA209275 vizsgálatéhoz. A legalább 9 hónapos követésnél a vizsgálatot végző által értékelt és megerősített objektív válaszadási arány (ORR) 24,4% volt (95%-os CI: 15,3; 35,4). A válaszreakció medián időtartama nem került elérésre + (tartomány: 4,4−16,6 hónap). A medián teljes túlélés (OS) 9,7 hónap (95%-os CI: 7,26; 16,16) és a becsült teljes túlélési (OS) arány 69,2% volt (CI: 57,7; 78,2) a 6. hónapban, és 45,6% volt (CI: 34,2; 56,3) a 12. hónapban. dMMR vagy MSI-H colorectalis carcinoma Nyílt vizsgálat a nivolumab és ipilimumab kombináció értékelésére kemoterápiával összehasonlítva dMMR-ben vagy MSI-H CRC-ben szenvedő betegeknél, akik nem részesültek kezelésben a metasztatikus betegségre Egy randomizált, többkaros, III. fázisú, nyílt vizsgálatban (CA2098HW) értékelték az 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinált 240 mg nivolumab 3 hetente adagolva, legfeljebb 4 dózisban, majd a 4 hetente alkalmazott 480 mg nivolumab monoterápia alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát a nem reszekábilis vagy metasztatikus CRC első vonalbeli kezelésében, ismert tumor MSI-H vagy dMMR státusszal. A vizsgálat kezelési karjai között szerepelt a nivolumab monoterápia, a ipilimumabbal kombinált nivolumab, vagy a vizsgálatot végző által választott kemoterápia. Az MSI-H vagy dMMR tumorstátuszt a helyi standard gyakorlatnak megfelelően határozták meg PCR, NGS vagy IHC vizsgálatokkal. Az MSI-H-státusz központi értékelését PCR (Idylla MSI) teszt segítségével,

a dMMR-státuszét pedig IHC (Omnis MMR) teszt segítségével végezték el retrospektív módon a MSI-H/dMMR-státusz helyi meghatározásához használt tumormintákon. Azok a betegek, akiknél az MSI-H/dMMR-státuszt bármelyik központi vizsgálat megerősítette, alkották az elsődleges hatásossági populációt. A vizsgálatból kizárták azokat az agyi áttétes betegeket, akiknek tünetei voltak, aktív autoimmun betegségben szenvedtek, szisztémás kortikoszteroidokat vagy immunszuppresszív szereket kaptak, vagy akiket előzetesen immunellenőrzőpont-gátlókkal kezeltek. A randomizálást a tumor elhelyezkedése szerint rétegezték (jobb vs. bal). A kemoterápiás karba randomizált betegek a BICR által értékelt progresszió után nivolumab plusz ipilimumab kombinációt kaphattak. Összesen 303, korábban nem kezelt, áttétes beteget randomizáltak a vizsgálatba, köztük 202 beteget az ipilimumabbal kombinált nivolumabra és 101 beteget kemoterápiára. Közülük 255 betegnek volt központilag megerősített MSI-H/dMMR-státusza, 171 betegnek az ipilimumabbal kombinált nivolumab karban és 84 betegnek a kemoterápiás karban. A nivolumab plusz ipilimumab karban a betegek háromhetente 240 mg nivolumabot kaptak háromhetente 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinálva, maximum 4 adagig, majd ezt követően négyhetente 480 mg nivolumab monoterápiát. A kemoterápiás karban a betegek a következőket kapták: mFOLFOX6 (oxaliplatin, leukovorin és 2 2 fluorouracil) bevacizumabbal vagy cetuximabbal vagy anélkül: 85 mg/m oxaliplatin, 400 mg/m 2 2 leukovorin és 400 mg/m fluorouracil bólus, majd 2400 mg/m fluorouracil 46 órán keresztül, 2 2 hetente. 5 mg/kg bevacizumab vagy 500 mg/m cetuximab az mFOLFOX6 előtt kéthetente; vagy FOLFIRI (irinotekán, leukovorin és fluorouracil) bevacizumabbal vagy cetuximabbal vagy anélkül: 2 2 2 2 180 mg/m irinotekán, 400 mg/m leukovorin és 400 mg/m fluorouracil bólus és 2400 mg/m 2 fluorouracil 46 órán keresztül, kéthetente. 5 mg/ttkg bevacizumab vagy 500 mg/m cetuximab a FOLFIRI előtt alkalmazva, kéthetente. A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy, ipilimumabbal kombináltan alkalmazott nivolumab esetében, legfeljebb 24 hónapig folytatódott. A kombinációs terápiát az ipilimumabnak tulajdonítható mellékhatás miatt abbahagyó betegek számára engedélyezték a nivolumab monoterápiával való folytatást. A daganat RECIST 1.1. verzió szerinti értékelését az első 24 hétben hathetente, majd azt követően a 96. hétig 8 hetente, ezután a 146. hétig 16 hetente, majd 24 hetente végezték el. Az összes randomizált, korábban metasztatikus betegség miatt nem kezelt beteg kiindulási jellemzői a következők voltak: a medián életkor 63 év (tartomány: 21–87 év), 46% ≥ 65 éves és 18% ≥ 75 éves; 46% férfi és 86% fehérbőrű volt. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (54%) és ≥ 1 (46%) volt; a daganat lokalizációja a betegek 68%-ánál jobb-, illetve 32%-ánál baloldali volt; és a 223 ismert státuszú beteg közül 39 betegnél igazolódott Lynch-szindróma. A korábban metasztatikus betegség miatt nem kezelt, központilag megerősített MSI-H/dMMR-státuszú, randomizált betegek kiindulási jellemzői megegyeztek az összes randomizált, korábban nem kezelt betegével. A kemoterápiára randomizált 101 beteg közül 88 részesült kemoterápiában a protokoll szerint, beleértve az oxaliplatintartalmú (58%) és az irinotekán-tartalmú (42%) kezeléseket. Ezenkívül 66 beteg kapott célzott készítményt, azaz bevacizumabot (64%) vagy cetuximabot (11%). A vizsgálat elsődleges hatásossági mutatója a RECIST 1.1. verzió szerinti, BICR által értékelt PFS volt. A további hatásossági mutatók közé tartozott a BICR által értékelt ORR, az OS és a válasz időtartama. A vizsgálat a tervezett időközi elemzés során elérte az elsődleges végpontot, és a BICR által értékelt PFS statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a központilag megerősített MSI-H/dMMR-státuszú betegek esetében, az ipilimumabbal kombinált nivolumab karban a kemoterápiás karhoz képest. A BICR által értékelt PFS-eredményeket az 52. táblázat és a 27. ábra mutatja be. Ezen időközi elemzés idején a többi végpontot, beleértve a nivolumab monoterápiás kar adatait, a vizsgálati hierarchia miatt nem tesztelték.

táblázat: Hatásossági eredmények a központilag megerősíteAtt pMroSgIre-Hssz/dióMmeMntRes CtúRléClé se vlsaőló színűsége

a

vonalbeli kezelésében (CA2098HW)

nivolumab + ipilimumab kemoterápia

(n = 171) (n = 84)

Progressziómentes túlélés

Események 48 (28%) 52 (62%) Relatív hazárd 0,21 95%-os CI (0,14; 0,32)

b p-érték < 0,0001

Medián (95%-os CI) (hónap) Nem került elérésre (38,4; nem került 5,9 (4,4; 7,8) elérésre) a 31,5 hónapos medián utánkövetés (tartomány: 6,1-48,4 hónap). b Stratifikált kétoldalas logrank-próba alapján.

27. ábra: A PFS Kaplan–Meier-görbéje MSI-H/dMMR központilag megerősített CRC-ben

szenvedő betegek első vonalbeli kezelésében (CA2098HW)

Progressziómentes túlélés (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma nivolumab + ipilimumab 171 144 132 122 108 95 92 77 64 53 42 37 22 10 9 1 0 kemoterápia 84 53 29 20 10 6 5 5 3 2 0 0 0 0 0 0 0  nivolumab + ipilimumab (események: 48/171), medián és 95%-os CI: nem elérhető (38,44; nem elérhető)

- -  - - - kemoterápia (események: 52/84), medián és 95%-os CI: 5,85 (4,37; 7,79)

Az ipilimumabbal kombinált nivolumab nyílt vizsgálata dMMR vagy MSI-H CRC-ben szenvedő olyan betegeknél, akik korábban fluoropirimidin-alapú kombinált kemoterápiában részesültek A dMMR vagy MSI-H metasztatikus colorectalis carcinoma kezelésére 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinált 3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy II. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálatban (CA209142) értékelték. A vizsgálatban olyan (18 éves vagy idősebb), helyi szinten meghatározott dMMR vagy MSI-H státuszú betegek vettek részt, akiknek betegsége a korábbi fluoropirimidin és oxaliplatin vagy irinotekán-terápia alatt vagy azt követően progrediált, vagy akik ezt a terápiát nem tolerálták. Azoknál a betegeknél, akiknek a legutóbbi megelőző terápiáját adjuváns kezelés keretében végezték, az adjuváns kemoterápia befejezésekor vagy az azt követő 6 hónapon belül kellett bekövetkeznie a

progressziónak. A betegek ECOG-teljesítménystátusz-pontszáma 0 vagy 1 volt, és a daganatuk PD-L1 státuszára való tekintet nélkül kerültek bevonásra. Azokat a betegeket, akiknek aktív agyi metasztázisaik, aktív autoimmun betegségük volt, vagy egészségi állapotuk szisztémás immunszuppressziót igényelt, kizárták a klinikai vizsgálatból. Összesen 119 beteget kezeltek 3 hetente 3 mg/ttkg, intravénásan 60 perc alatt beadott nivolumab és 1 mg/ttkg, intravénásan 90 perc alatt beadott ipilimumab kombinációjával, 4 dózisban, majd ezt követőn kéthetente 3 mg/ttkg nivolumab-monoterápiával. A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amíg a kezelés már nem volt tovább tolerálható. A daganat RECIST 1.1. verzió szerinti értékelését az első 24 hétben hathetente, majd azt követően 12 hetente végezték el. Az elsődleges végpont a vizsgálatot végző által értékelt objektív válaszadási arány volt. A másodlagos végpontok a kezelési módokat nem ismerő, független központi felülvizsgáló (Blinded Independent Central Reviewer, BICR) által értékelt objektív válaszadási arány és a betegségkontroll arány voltak. Az objektív válaszadási arány elemzése magába foglalta a válaszig eltelt idő és a válasz időtartamának az elemzését. A feltáró végpontok a PFS és az OS voltak. A medián életkor 58 év volt (tartomány: 21–88); a betegek 32%-a ≥ 65 éves, 9% pedig ≥ 75 éves, 59% férfi és 92% fehérbőrű volt. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (45%) vagy 1 (55%) volt, a betegek 25%-a volt BRAF-mutációpozitív, 37%-a KRAS mutációpozitív, 12%-a pedig ismeretlen státuszú. A 119 kezelt beteg közül 109 kapott korábban fluoropirimidin alapú kemoterápiát metasztatizáló betegség miatt, 9-en pedig adjuváns kezelésként. A vizsgálatba való beválasztás előtt a 119 kezelt beteg közül 118 (99%) fluorouracilt, 111 (93%) oxaliplatint, 87 (73%) irinotekánt kapott a korábbi terápiák részeként; 82 (69%) pedig előzőleg fluoropirimidin-, oxaliplatin- és irinotekánkezelésben részesült. 23%, 36%, 24% és 16% kapott sorrendben 1, 2, 3, illetve 4 vagy több korábbi terápiát, és a betegek 29%-a kapott EGFR-gátlót. A hatásossági eredmények (minimum 46,9 hónap utánkövetés, 51,1 hónap medián utánkövetés) az

táblázatban kerülnek bemutatásra.

53. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209142)*

nivolumab + ipilimumab

(n = 119)

Megerősített objektív válasz, n (%) 77 (64,7)

(95%‑os CI) (55,4; 73,2)

Teljes válasz (CR), n (%)	15 (12,6)
Részleges válasz (PR), n (%)	62 (52,1)
Állapotstabilizálódás (SD), n (%)	25 (21,0)

A válaszreakció időtartama

Medián (tartomány) hónap NR (1,4; 58,0+)

A válaszig eltelt medián időtartam

Hónap (tartomány) 2,8 (1,1; 37,1)

a vizsgálatot végző értékelése alapján

+ „ ” cenzorált megfigyelést jelez. NE= Nem érték el A BICR által értékelt objektív válaszadási arány 61,3% (95%-os CI: 52,0; 70,1) volt, beleértve a 20,2%-os CR arányt (95%-os CI: 13,4; 28,5), a 41,2%-os PR-arányt (95%-os CI: 32,2; 50,6) és a 22,7%-ban jelentett stabil betegségállapotot. A BICR általi értékelés általában összhangban volt a vizsgálatot végző értékelésével. A BRAF- vagy KRAS-mutációs státusztól és a tumor PD-L1expressziós szintjétől függetlenül megerősített válaszokat figyeltek meg. A 119 közül 11 (9,2%) beteg volt ≥ 75 éves. A vizsgálatot végző által értékelt objektív válaszadási arány a ≥ 75 éves betegek esetében 45,5% (95%-os CI: 16,7; 76,6) volt.

A nyelőcső laphámsejtes carcinomája Randomizált, III. fázisú vizsgálat az ipilimumabbal kombinált nivolumab és a kemoterápia összehasonlítására, valamint a kemoterápiával kombinációban adott nivolumab és a kemoterápia összehasonlítására, első vonalbeli kezelésként (CA209648) Az ipilimumabbal kombinációban adott nivolumab és a kemoterápiával kombinációban adott nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, aktív készítménnyel kontrollált, nyílt vizsgálatban értékelték (CA209648). A vizsgálatba felnőtt (18 éves vagy idősebb), korábban nem kezelt, nem reszekálható, előrehaladott, recidiváló vagy metasztatizáló OSCC-ben szenvedő betegeket vontak be. A betegeket a PD-L1-tumor státuszuktól függetlenül vonták be a vizsgálatba, és a PD-L1– tumorsejt expresszióját a PD-L1 IHC 28-8 pharmDx assay segítségével határozták meg. A betegeknél feltétel volt a nyelőcső laphámsejtes carcinomájának vagy adenosquamosus carcinomájának jelenléte, amely nem volt alkalmas kemoradiációra és/vagy műtéti eltávolításra. Korábbi adjuváns, neoadjuváns vagy definitív kemoterápia, sugárkezelés vagy kemoradioterápia megengedett volt, ha azt a vizsgálatba való beválasztás előtt kuratív szándékú kezelés részeként adták. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek a kiindulási teljesítménypontszáma ≥ 2 volt, akiknek tüneteket okozó agyi áttétei voltak, akiknek aktív autoimmun betegségük volt, akik szisztémás kortikoszteroidokat vagy immunszuppresszív szereket kaptak, illetve akiknél a nyelőcsőtumorral szomszédos szervekbe való nyilvánvaló tumorinvázió miatt nagy volt a vérzés vagy sipoly kialakulásának kockázata. A randomizálást a PD-L1–tumorsejt státusza (≥ 1% vs. < 1% vagy meghatározatlan), a régió (Kelet- Ázsia vs. Ázisa többi része vs. a világ többi része), az ECOG teljesítménystátusz (0 vs. 1) és a metasztatizáló szervek száma (≤ 1 vs. ≥ 2) szerint rétegezték. Összesen 970 beteget randomizáltak, akik ipilimumabbal kombinált nivoliumab (n = 325), nivolumab és kemoterápia kombinációt (n = 321) vagy kemoterápiát (n = 324) kaptak. Közülük 473 beteg esetében a PD-L1–tumorsejtek expressziója ≥ 1% volt, az ipilimumabbal kombinált nivolumab-karban 158 beteg, a nivolumab és kemoterápia-karban 158 beteg, a kemoterápiás karban pedig 157 beteg esetében. Az ipilimumabbal kombinált nivolumab-karban a betegek kéthetente 3 mg/ttkg nivolumabot kaptak hathetente 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinálva, a kemoterápiával kombinációban adott nivolumab-karban pedig a betegek kéthetente 240 mg nivolumabot kaptak az 1. és 15. napon, 2 2 800 mg/m /nap fluorouracilt intravénásan az 1–5. napon (5 napon keresztül), és 80 mg/m ciszplatint 2 intravénásan az 1. napon (egy 4 hetes ciklusban). A kemoterápiás karban a betegek 800 mg/m /nap 2 fluorouracilt kaptak intravénásan az 1–5. napon (5 napon keresztül), és 80 mg/m ciszplatint intravénásan az 1. napon (egy 4 hetes ciklusban). A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 24 hónapig tartott. Azoknak az ipilimumabbal kombinált nivolumab-karba beválogatott betegeknek, akik az ipilimumabnak tulajdonítható mellékhatás miatt hagyták abba a kombinációs terápiát, engedélyezték a nivolumab monoterápiaként való folytatását. Azoknál a nivolumab plusz kemoterápia karba beválogatott betegeknél, akiknél a fluorouracil és/vagy ciszplatin alkalmazását abbahagyták, megengedett volt a kezelés folytatása a kezelési séma többi összetevőjével. A kiindulási jellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak a kezelési csoportokban. A ≥ 1%-os PD-L1–tumorsejt-expressziót mutató betegeknél a medián életkor 63 év volt (tartomány: 26–85), 8,5%-uk ≥75 éves, 81,8%-uk férfi, 73,1%-uk ázsiai és 23,3%-uk fehérbőrű volt. A betegeknél a nyelőcső szövettanilag igazolt laphámsejtes carcinomája (98,9%) vagy adenosquamosus carcinomája (1,1%) volt jelen. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (45,2%) vagy 1 (54,8%) volt. Ipilimumabbal kombinált nivolumab vs. kemoterápia Az elsődleges hatásossági mutató a PFS (BICR alapján) és az OS volt, amelyeket a ≥ 1%-os PD-L1 tumorsejt-expressziót mutató betegeknél értékeltek. Az előre meghatározott hierarchikus vizsgálat szerinti másodlagos végpontok közé tartozott az OS, a PFS (BICR szerint) és az ORR (BICR szerint) minden randomizált betegnél. A RECIST v1.1 szerinti daganatértékelésekre 6 hetente került sor a

hétig (a 48. hetet is beleértve), majd ezt követően 12 hetente.

Az előre meghatározott elsődleges elemzés során, legalább 13,1 hónapos utánkövetési idővel, a vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az OS tekintetében a ≥ 1%-os PD-L1 tumorsejt-expressziót mutató betegeknél. A hatásossági eredményeket az 54. táblázat mutatja be.

54. táblázat: Hatásossági eredmények a ≥ 1%-os PD-L1 tumorsejt-expressziót mutató betegek

esetében (CA209648)

a

nivolumab + ipilimumab kemoterápia

(n = 158) (n = 157)

Teljes túlélés

Események 106 (67,1%) 121 (77,1%)

b Relatív hazárd (98,6%-os CI) 0,64 (0,46; 0,90)

c p-érték 0,0010

d Medián (95%-os CI) (hónap) 13,70 (11,24, 17,02) 9,07 (7,69; 9,95)

d Arány (95%-os CI) 12 hónap alatt 57,1 (49,0, 64,4) 37,1 (29,2; 44,9)

e

Progressziómentes túlélés

Események 123 (77,8%) 100 (63,7%)

b Relatív hazárd (98,5%-os CI) 1,02 (0,73; 1,43)

c p-érték 0,8958

d Medián (95%-os CI) (hónap) 4,04 (2,40; 4,93) 4,44 (2,89; 5,82)

d Arány (95%-os CI) 12 hónap alatt 26,4 (19,5; 33,9) 10,5 (4,7; 18,8)

e

Összesített válaszarány, n (%) 56 (35,4) 31 (19,7)

(95%-os CI) (28,0; 43,4) (13,8; 26,8) Teljes válasz 28 (17,7) 8 (5,1) Részleges válasz 28 (17,7) 23 (14,6)

e

A válasz időtartama

d Medián (95%-os CI) (hónap) 11,83 (7,10; 27,43) 5,68 (4,40; 8,67)

+ + + + Tartomány 1,4 , 34,5 1,4 , 31,8 a Fluorouracil és ciszplatin. b Stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján. c Stratifikált kétoldalas logrank-próba alapján. d Kaplan-Meier-becslések alapján. e BICR szerint értékelve. A legalább 20 hónapos utánkövetési idővel végzett aktualizált leíró elemzés során az OS javulása összhangban volt az elsődleges elemzés eredményeivel. A medián OS 13,70 hónap volt (95%-os CI: 11,24; 17,41) az ipilimumabbal kombinált nivolumab esetében, illetve 9,07 hónap (95%-os CI: 7,69; 10,02) a kemoterápia esetében (HR = 0,63; 95%-os CI: 0,49; 0,82). A medián PFS 4,04 hónap volt (95%-os CI: 2,40; 4,93) a nivolumab plusz ipilimumab esetében, illetve 4,44 hónap (95%-os CI: 2,89, 5,82) a kemoterápia esetében (HR = 1,02; 95%-os CI: 0,77; 1,34). Az ORR 35,4% volt (95%-os CI: 28,0; 43,4) az ipilimumabbal kombinált nivolumab esetében, illetve 19,7% (95%-os CI: 13,8; 26,8) a kemoterápia esetében. A 20 hónapos minimális utánkövetési idővel kapott teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéit a 28. ábra mutatja be.

28. ábra: Az OS Kaplan–Meier-görbéi a ≥ 1%-os PD-L1-tumorsejt-expressziót mutató

A túlélés valószínűsége

Teljes túlélés (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma nivolumab + ipilimumab 158 136 116 98 89 72 63 55 43 31 20 16 10 9 4 2 0 kemoterápia 157 137 107 73 53 40 30 21 15 12 8 6 3 2 1 0 0  nivolumab + ipilimumab (események: 119/158), medián és 95%-os CI: 13,70 (11,24; 17,41)

- -  - - - kemoterápia (események: 130/157), medián és 95%-os CI: 9,07 (7,69; 10,02)

A 2021. aug. 23-i adatbáziszárás alapján; minimális utánkövetési idő 20 hónap Kemoterápiával kombinált nivolumab vs. kemoterápia Az elsődleges hatásossági mutató a PFS (BICR szerint) és az OS volt a ≥ 1%-os PD-L1 tumorsejtexpressziót mutató betegeknél. Az előre meghatározott hierarchikus tesztelés szerinti másodlagos végpontok közé tartozott az OS, a PFS (BICR szerint) és az ORR (BICR szerint) valamennyi randomizált beteg esetében. A RECIST v1.1 szerinti daganatértékelésekre 6 hetente került sor a

hétig (a 48. hetet is beleértve), majd ezt követően 12 hetente.

Az előre meghatározott elsődleges elemzés során, legalább 12,9 hónapos utánkövetési idővel, a vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az OS és PFS tekintetében a ≥ 1%-os PD-L1 tumorsejt-expressziót mutató betegeknél. A hatásossági eredményeket az 55. táblázat mutatja be.

55. táblázat: Hatásossági eredmények a ≥ 1%-os PD-L1 tumorsejt-expressziót mutató betegek

esetében (CA209648)

a

nivolumab + kemoterápia kemoterápia

(n = 158) (n = 157)

Teljes túlélés

Események 98 (62,0%) 121 (77,1%)

b Relatív hazárd (99,5%-os CI) 0,54 (0,37; 0,80)

c p-érték < 0,0001

d Medián (95%-os CI) (hónap) 15,44 (11,93; 19,52) 9,07 (7,69; 9,95) Arány (95%-os CI) a 12. d 58,0 (49,8; 65,3) 37,1 (29,2; 44,9) hónapban

e

Progressziómentes túlélés

Események 117 (74,1%) 100 (63,7%)

b Relatív hazárd (98,5%-os CI) 0,65 (0,46; 0,92)

c p-érték 0,0023

d Medián (95%-os CI) (hónap) 6,93 (5,68; 8,34) 4,44 (2,89; 5,82) Arány (95%-os CI) a 12. d 25,4 (18,2; 33,2) 10,5 (4,7; 18,8) hónapban

e

Összesített válaszarány, n (%) 84 (53,2) 31 (19,7)

(95%-os CI) (45,1; 61,1) (13,8; 26,8) Teljes válasz 26 (16,5) 8 (5,1) Részleges válasz 58 (36,7) 23 (14,6)

e

A válasz időtartama

d Medián (95%-os CI) (hónap) 8,38 (6,90; 12,35) 5,68 (4,40; 8,67)

+ + + Tartomány 1,4 , 34,6 1,4 , 31,8 a Fluorouracil és ciszplatin. b Stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján. c Stratifikált kétoldalas logrank–próba alapján. d Kaplan-Meier becslések alapján. e BICR szerint értékelve. A legalább 20 hónapos utánkövetési idővel végzett aktualizált leíró elemzés során az OS javulása összhangban volt az elsődleges elemzés eredményeivel. A medián OS 15,05 hónap volt (95%-os CI: 11,93; 18,63) a nivolumab plusz kemoterápia esetében, illetve 9,07 hónap (95%-os CI: 7,69; 10,02) a kemoterápia esetében (HR = 0,59; 95%-os CI: 0,46; 0,76). A medián PFS 6,93 hónap volt (95%-os CI: 5,68; 8,35) a nivolumab plusz kemoterápia esetében, illetve 4,44 hónap (95%-os CI: 2,89; 5,82) a kemoterápia esetében (HR = 0,66; 95%-os CI: 0,50; 0,87). Az ORR 53,2% volt (95%-os CI: 45,1; 61,1) a kemoterápiával kombinált nivolumab esetében, illetve 19,7% (95%-os CI: 13,8; 26,8) a kemoterápia esetében. A 20 hónapos minimális utánkövetési idővel kapott teljes túlélés és progressziómentes túlélés Kaplan– Meier-görbéit a 29. és a 30. ábra mutatja be.

29. ábra: Az OS Kaplan–Meier-görbéi a ≥ 1%-os PD-L1-tumorsejt-expressziót mutató A túlélés valószínűsége

Teljes túlélés (hónap) A veszélyeztetett betegek száma nivolumab + kemoterápia 158 143 129 105 88 76 66 52 38 32 19 15 5 1 0 0 kemoterápia 157 137 107 73 53 40 30 21 15 12 8 6 3 2 1 0

- -- - - nivolumab + kemoterápia (események: 118/158), medián és 95%-os CI: 15,05 (11,93; 18,63)
- -- - - kemoterápia (események: 130/157), medián és 95%-os CI: 9,07 (7,69; 10,02)

A 2021. aug. 23-i adatbáziszárás alapján; minimális utánkövetési idő 20 hónap

30. ábra: Az PFS Kaplan-Meier-görbéi a ≥ 1%-os PD-L1 tumorsejt–expressziót mutató

Progressziómentes túlélés (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma nivolumab + kemoterápia 158 107 75 47 30 22 16 10 10 7 6 4 0 0 0 kemoterápia 157 68 36 17 5 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0

- -- - - nivolumab + kemoterápia (események: 123/158), medián és 95%-os CI: 6,93 (5,65; 8,35)
- -- - - kemoterápia (események: 101/157), medián és 95%-os CI: 4,44 (2,89; 5,82)

A 2021. aug. 23-i adatbáziszárás alapján; minimális utánkövetési idő 20 hónap Randomizált, III. fázisú vizsgálat a nivolumab-monoterápia értékelésére, korábban kezelt betegeknél (ONO-4538-24/ CA209473) A monoterápiában adott 240 mg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát a nem reszekálható, előrehaladott, kiújuló vagy metasztatikus laphámsejtes nyelőcsőcarcinoma (OSCC) kezelésére egy III. fázisú, randomizált, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálatban (ONO-4538-24/CA209473) értékelték. A vizsgálatban olyan felnőttek (20 éves vagy idősebb) vettek részt, akik nem reagáltak vagy intoleránsak voltak legalább egy fluoropirimidinnel kombinált platinaalapú kezelésre, és a betegek beválasztása független volt a tumor PD-L1-expressziójának szintjétől. Azokat a betegeket, akik refrakterek vagy intoleránsak voltak a taxán-terápiára, tünetekkel járó vagy kezelést igénylő agyi metasztázisaik voltak, aktív autoimmun betegségük volt, egészségi állapotuk szisztémás immunszuppressziót igényelt, illetve azokat, akiknél nyilvánvaló tumorinvázió volt a nyelőcső környéki szervekben (pl. az aorta és a légutak) kizárták a vizsgálatból. Összesen 419 beteget randomizáltak 1:1 arányban, akik vagy 240 mg nivolumabot kaptak intravénásan 30 perc alatt minden második héten (n = 210) vagy a vizsgálatot végző által választott 2 taxán kemoterápiát: minden harmadik héten 75 mg/m docetaxelt intravénásan (n = 65) vagy 2 100 mg/m paklitaxelt intravénásan hetente egyszer hat héten át, utána egy hét kihagyással (n = 144). A randomizálást a helyszín (Japán vs. a világ többi része), a metasztázisos szervek száma (≤1 vs. ≥2) és a tumor PD-L1-expressziója (≥1% vs. <1% vagy nem meghatározott) szerint stratifikálták. A kezelést a vizsgálatot végző által a RECIST 1.1-es verziója alapján értékelt betegségprogresszióig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig folytatták. A daganatértékeléseket 1 éven át hathetente, majd ezt követően 12 hetente végezték. A vizsgálatot végző által értékelt kezdeti progresszió utáni kezelés akkor volt megengedett a nivolumabot kapó betegeknél, ha nem volt gyors progresszió, a vizsgáló által értékelt kedvező hatás jelentkezett, ha a kezeléssel szemben tolerancia mutatkozott, ha stabil volt

a teljesítménystátusz, és akiknél a progresszió utáni kezelés nem késleltette a betegség progressziójával összefüggő súlyos szövődmények (pl. agyi metastasis) megelőzését célzó azonnali beavatkozást. Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt. A legfontosabb másodlagos hatásossági végpont a vizsgálatot végző által értékelt objektív válaszadási arány (objective response rate – ORR) és a progressziómentes túlélés (progression-free survival – PFS) volt. További előre meghatározott alcsoport-analíziseket végeztek a hatásosság értékelésére előre meghatározott, 1%-os tumor-PD-L1-expressziós szintnél. A tumor PD-L1-expresszióját PD-L1 immunhisztokémiai (ICH) 28-8 pharmDx vizsgálattal határozták meg. A kiindulási jellemzők általában egyensúlyban voltak a két csoportban. A medián életkor 65 év volt (tartomány: 33–87), 53%-uk ≥ 65 éves, 10%-uk ≥ 75 éves, 87%-uk férfi, 96%-uk ázsiai és 4%-uk fehérbőrű volt. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (50%) vagy 1 (50%) volt. Minimum 17,6 hónapos követéssel a vizsgálat az OS statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a nivolumabra randomizált betegeknél a vizsgáló által választott taxán kemoterápiához viszonyítva. A hatásossági eredményeket az 56. táblázat és a 31. ábra mutatja be. Az első 2,5 hónapban a betegek nagyobb arányánál észleltek halálozást a nivolumab-karon (32/210, 15,2%), a kemoterápiás karhoz viszonyítva (15/209, 7,2%). A korai halálozással összefüggő konkrét tényező(ke)t nem tudtak azonosítani.

56. táblázat: Hatásossági eredmények (ONO-4538-24/CA209473)

A vizsgálatot végző által

Nivolumab

választott kezelés

(n = 210)

(n = 209)

a

Teljes túlélés

Események 160 (76%) 173 (83%)

b Relatív hazárd (95%-os CI) 0,77 (0,62; 0,96)

c p-érték 0,0189 Medián (95%-os CI) (hónap) 10,9 (9,2; 13,3) 8,4 (7,2; 9,9)

d,e

Objektív válaszarány 33 (19,3%) 34 (21,5%) (95%-os CI) (13,7; 26,0) (15,4; 28,8) Teljes válasz 1 (0,6%) 2 (1,3%) Részleges válasz 32 (18,7%) 32 (20,3%) Stabil betegség 31 (18,1%) 65 (41,1%) A válasz medián időtartama (95%-os CI) (hónap) 6,9 (5,4; 11,1) 3,9 (2,8; 4,2)

a

Progressziómentes túlélés

Események 187 (89%) 176 (84%) Medián (95%-os CI) (hónap) 1,7 (1,5; 2,7) 3,4 (3,0; 4,2)

b Relatív hazárd (95%-os CI) 1,1 (0,9, 1,3) a ITT-elemzés alapján. b Stratifikált arányossági hazárd modell alapján. c Stratifikált lograng-próba alapján. d A Response Evaluable Set (RES) elemzés alapján, n = 171 a nivolumab-csoportban és n = 158 a vizsgálatot végző által választott csoportban. e Nem szignifikáns, p-érték 0,6323.

31. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (ONO-4538-24/CA209473)

A teljes túlélés valószínűsége (%)

Teljes túlélés (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma nivolumab 210 182 167 147 126 111 95 82 70 60 43 25 17 13 7 4 3 0 0 a vizsgáló által választott kezelés 209 196 169 126 105 84 68 57 49 40 27 17 12 6 2 1 1 1 0  nivolumab - - - - - - a vizsgáló által választott kezelés A 419 beteg közül 48%-nak volt ≥ 1% a tumor PD-L1-expressziója. A betegek fennmaradó 52%-a esetében a tumor PD-L1-expressziója < 1% volt. A pozitív tumor-PD-L1-alcsoportban a teljes túlélés (OS) relatív hazárd értéke (HR) 0,69 (95%-os CI: 0,51; 0,94), a medián túlélés sorrendben 10,9 és 8,1 hónap volt a nivolumab-, illetve a vizsgálatot végző által választott taxán kemoterápiás karon. A negatív tumor-PD-L1 OSCC-alcsoportban a teljes túlélésre (OS) vonatkozó relatív hazárd értéke (HR) 0,84 (95%-os CI: 0,62; 1,14), a medián túlélés sorrendben 10,9 és 9,3 hónap volt a nivolumab-, illetve a kemoterápiás karon. A nyelőcső vagy a gastroesophagealis junkció daganatának adjuváns kezelése. A nyelőcső vagy a gastroesophagealis junkció daganatában szenvedő betegek adjuváns kezelésére adott nivolumab-monoterápia biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú multicentrikus, randomizált, placebo kontrollos, kettős vak vizsgálatban (CA209577) értékelték. A vizsgálatban olyan felnőtt betegek vettek részt, akik CRT-kezelést kaptak, majd ezt követően a karcinómájukat komplett sebészi reszekcióval eltávolították a randomizációt megelőző 16 héten belül, és akiknél patológiai reziduális betegséget igazolt a vizsgálóorvos, legalább ypN1-t vagy ypT1-t. Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási teljesítménypontszáma ≥ 2 volt, nem kaptak egyidejű CRT-kezelést a műtéti beavatkozás előtt, IV. stádiumú reszekálható betegségük vagy aktív autoimmun betegségük volt, vagy egészségi állapotuk szisztémás immunszuppressziót igényelt, kizárták a klinikai vizsgálatokból. A betegek beválasztása független volt a tumor PD-L1-státuszától. Összesen 794 beteget randomizáltak, akik 2:1 arányban 240 mg nivolumabot (n = 532) vagy placebót (n = 262) kaptak. A betegek 16 hétig kéthetente, 30 perc alatt, intravénásan kapták meg a nivolumabot, majd a 17. héttől kezdve négyhetente, 30 perc alatt 480 mg dózist kaptak. A placebo-karba

randomizált betegek a placebót a nivolumabbal megegyező adagolási rendben kapták 30 percen keresztül. A randomizációt a tumor PD-L1-státusza (≥ 1% vs. < 1% vagy nem eldönthető vagy nem értékelhető), a patológiai nyirokcsomóstátusz (pozitív ≥ ypN1 vs. negatív yPN0), és a szövettan (laphám- vs. adenokarcinóma) szerint stratifikálták. A kezelés a betegség kiújulásáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 1 évig folytatódott. Az elsődleges hatásossági végpont a vizsgálóorvos által értékelt betegségmentes túlélés (disease-free survival, DFS) volt, amit úgy definiáltak, mint a randomizálás és az első kiújulás (lokális, regionális vagy az elsődleges reszekció helyétől távoli) vagy a bármilyen okból bekövetkező halálozás között eltelt idő, bármelyik is következik be előbb. A kezelés alatt álló betegeknél az első 2 éven át 12 hetente, a 3–5. évben pedig 6–12 havonta legalább egy képalkotó vizsgálatot végeztek el a tumor kiújulásának kimutatására. A kiindulási jellemzők általában egyensúlyban voltak a két csoport között. A medián életkor 62 év volt (tartomány: 26–86); a betegek 36%-a ≥ 65 éves, 5% pedig ≥ 75 éves volt. A betegek többsége fehérbőrű (82%) és férfi (85%) volt. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (58%) vagy 1 (42%) volt. Az előre meghatározott elsődleges időközi elemzéskor (legalább 6,2 hónapos utókövetés 24,4 hónapos középértékkel) a vizsgálat a DFS statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a nivolumabra randomizált betegeknél a placebóhoz képest. A vizsgálóorvos által meghatározott DFS középértéke 22,41 hónap (95%-os CI: 16,62; 34,00) volt a nivolumab, illetve 11,04 hónap (95%-os CI: 8,34; 14,32) a placebo esetében, HR: 0,69 (96,4%-os CI: 0,56; 0,86; p-érték: < 0,0003). A DFS elsődleges elemzése magába foglalta az új daganatellenes kezelés cenzorálását is. Az új daganatellenes kezelés cenzorált, illetve nem cenzorált DFS-eredményei konzisztensek voltak. A DFS egy aktualizált leíró elemzése során, amelyben az utánkövetési idő minimum 14 hónap volt 32,2 hónapos középértékkel, a DFS javulását igazolták. Ennek a leíró másodlagos elemzésnek a hatásossági eredményeit az

táblázat és a 32. ábra mutatja be.

57. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209577)

nivolumab placebo

(n = 532) (n = 262)

a c Betegségmentes túlélés legalább 14 hónapos követés esetén Események (%) 268 (50) 171(65)

b Relatív hazárd (95%-os CI) 0,67 (0,55; 0,81) Medián (95%-os CI) (hónap) 22,4 (17,0; 33,6) 10,4 (8,3; 13,9)

Arány (95%-os CI) a 6. hónapban	72,6 (68,5; 76,3)	61,5 (55,3; 67,1)
Arány (95%-os CI) a 12. hónapban	61,8 (57,4; 65,8)	45,5 (39,3; 51,4)
Arány (95%-os CI) a 24. hónapnál	48,3 (43,7; 52,8)	36,0 (29,9; 42,0)

a Minden randomizált beteg alapján. b Stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján. c Leíró elemzés a 2021. február 18-áig lezárt adatok alapján.

32. ábra: A DFS Kaplan–Meier-féle görbéje (CA209577)

Betegségmentes túlélés (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma nivolumab 532 433 371 342 307 272 228 194 160 137 106 84 57 34 19 4 4 0

262 211 158 134 114 107 88 73 62 50 33 30 18 11 5 3 1 0  nivolumab (események: 268/532), medián és 95%-os CI: 22,41 (16,95; 33,64)

- -- - - placebo (események: 171/262), medián és 95%-os CI: 10,35 (8,31; 13,93)

A 2021. február 18-án lezárt adatok alapján, legalább 14 hónapos utánkövetés A végső OS-elemzésnél, legalább 60 hónapos utánkövetéssel, a teljes túlélésre (OS) vonatkozó relatív hazárd értéke (HR) 0,85 (95,87%-os CI: 0,70; 1,04) volt, pérték = 0,1064. A medián OS 51,71 hónap (95%-os CI: 41,03; 61,63) volt a nivolumab karon, és 35,25 hónap (95%-os CI: 30,72; 48,76) volt a placebókaron. A 60 hónapos minimális utánkövetési idővel kapott teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéit a 33. ábra mutatja be.

33. ábra: Az OS Kaplan–Meier-görbéje (CA209577) A teljes túlélés valószínűsége

Teljes túlélés (hónap) nivolumab 532 501 460 402 354 325 292 278 261 244 230 185 150 111 59 22 1 0

262 239 217 195 168 146 127 117 112 105 101 80 64 46 26 8 1 0  Nivolumab (események: 299/532), medián és 95%-os CI: 51,71 (41,03; 61,63)

- -- - - Placebo (események: 162/262), medián és 95%-os CI: 35,25 (30,72; 48,76)

A 2024. dec. 17-én lezárt adatok alapján, minimális utánkövetési idő 60 hónap A gyomor, a gastroesophagealis junkció vagy a nyelőcső adenocarcinomája A kemoterápiával kombinált kéthetente 240 mg vagy háromhetente 360 mg nivolumab (a nivolumab dózisát és ütemezését az alkalmazott kemoterápiás sémától függően választották ki, lásd alább) biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, nyílt vizsgálatban (CA209649) értékelték. A vizsgálatba olyan felnőtt (18 éves vagy idősebb) betegeket vontak be, akik korábban nem kezelt, előrehaladott vagy metasztatikus gyomor-, gastro-oesophagealis junctio- (GEJ) vagy nyelőcsőadenocarcinomában szenvedtek, előzőleg nem részesültek szisztémás kezelésben (beleértve a HER2gátlókat is), és az ECOG-teljesítménystátuszuk 0 vagy 1 volt. A betegeket a tumorsejt PD-L1-státuszától függetlenül vonták be a vizsgálatba, és a tumorsejt PD-L1-expresszióját a PD-L1 IHC 28-8 pharmDx teszt segítségével határozták meg. A betegek tumor PD-L1-státuszának CPS segítségével történő retrospektív újraértékelését a randomizáláshoz használt PD-L1-festett tumorminták felhasználásával végezték el. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek ismert HER2-pozitív daganata volt, akiknek ECOG-teljesítménypontszámának kiindulási értéke ≥ 2 volt, akiknél nem kezelt központi idegrendszeri metasztázis vagy aktív, ismert vagy feltételezett autoimmun betegségük volt, illetve egészségi állapotuk szisztémás immunszuppressziót igényelt. Összesen 643 meghatározatlan HER2-státuszú beteget (a vizsgált populáció 40,3%-a) vontak be a vizsgálatba. A randomizálást a tumorsejt PD-L1-státusza (≥ 1% vs. < 1% vagy meghatározatlan), a régió (Ázsia vs. Amerikai Egyesült Államok vs. a világ többi része), az ECOG-teljesítménystátusz (0 vs. 1) és a

kemoterápiás kezelés szerint rétegezték. A kemoterápia FOLFOX (fluorouracil, leukovorin és oxaliplatin) vagy CapeOX (kapecitabin és oxaliplatin) volt. Összesen 1581 beteget randomizáltak kemoterápiával kombinált nivolumab-kezelésre vagy kemoterápiás kezelésre. Közülük 955 beteg PD-L1 CPS-értéke ≥ 5 volt; 473 beteg a nivolumab és kemoterápia karban, 482 beteg pedig a kemoterápiás karban vett részt. A nivolumab plusz kemoterápiás karban a betegek 240 mg nivolumabot kaptak intravénás infúzióban 30 perc alatt, 2 2 2 kéthetente FOLFOX rezsimmel (85 mg/m oxaliplatin, 400 mg/m leukovorin és 400 mg/m 2 fluorouracil intravénásan az 1. napon és 1200 mg/m fluorouracil intravénásan folyamatos infúzióban napi 24 órán keresztül vagy a helyi standard gyakorlat szerint az 1. és 2. napon) kombinálva, vagy 2 360 mg nivolumabot intravénás infúzióban 30 perc alatt, CapeOX rezsimmel (130 mg/m oxaliplatin 2 intravénásan az 1. napon és 1000 mg/m kapecitabin szájon át alkalmazva naponta kétszer az 1–

napon) kombinálva 3 hetente. A kezelést a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitásig,

vagy csak a nivolumab esetében legfeljebb 24 hónapig folytatták. Azoknál a betegeknél, akik nivolumabot és kemoterápiát kaptak, és akiknél a kemoterápiát abbahagyták, a nivolumabmonoterápiát kéthetente 240 mg, háromhetente 360 mg vagy négyhetente 480 mg dózisban a kezelés megkezdését követő 24 hónapig alkalmazhatták. A tumorértékelésekre hathetente került sor a 48. hétig (a 48. hetet is beleértve), majd ezt követően 12 hetente. A kiindulási jellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak a kezelési csoportokban. A PD-L1 CPS ≥ 5 -t mutató betegeknél a medián életkor 62 év volt (tartomány: 18–90), 11%-uk ≥75 éves, 71%uk férfi, 25%-uk ázsiai és 69%-uk fehérbőrű volt. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (42%) vagy 1 (58%) volt. A tumor lokalizációja a gyomor (70%), a GEJ (18%) és a nyelőcső (12%) volt. Az elsődleges hatásossági mérőszámok a PFS (BICR alapján) és az OS voltak a PD-L1 CPS ≥ 5 -t mutató betegeknél, a PD-L1 IHC 28-8 pharmDX alapján. Az előre meghatározott hierarchikus tesztelés szerinti másodlagos végpont az OS volt a PD-L1 CPS ≥ 1 -t mutató és az összes randomizált beteg esetében; a további végpontok közé tartozott az ORR (BICR) a PD-L1 CPS ≥ 5 -t mutató és az összes randomizált beteg esetében. Az előre meghatározott elsődleges elemzés során, legalább 12,1 hónapos utánkövetési idővel, a vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az OS és a PFS tekintetében a PD-L1 CPS ≥ 5 -t mutató betegeknél. A medián OS 14,4 hónap volt (95%-os CI: 13,1; 16,2) a kemoterápiával kombinált nivolumab esetében, illetve 11,1 hónap (95%-os CI: 10,0; 12,1) a kemoterápia esetében (HR = 0,71; 98,4%-os CI: 0,59; 0,86; p-érték < 0,0001). A medián PFS 7,69 hónap volt (95% CI: 7,03; 9,17) a kemoterápiával kombinált nivolumab esetében, illetve 6,05 hónap (95%-os CI: 5,55; 6,90) a kemoterápia esetében (HR = 0,68; 98%-os CI: 0,56; 0,81; p-érték < 0,0001). Az ORR 60% volt (95%-os CI: 55; 65) a kemoterápiával kombinált nivolumab esetében, illetve 45% (95%-os CI: 40; 50) a kemoterápia esetében. A legalább 19,4 hónapos utánkövetési idővel végzett aktualizált leíró elemzés során az OS javulása összhangban volt az elsődleges elemzés eredményeivel. A hatásossági eredményeket az 58. táblázat, valamint a 34. és 35. ábra mutatja be.

58. táblázat: Hatásossági eredmények a PD-L1 CPS ≥ 5 pontszámmal rendelkező betegek

esetében (CA209649)

nivolumab + kemoterápia kemoterápia

(n = 473) (n = 482)

a Minimális utánkövetési idő 19,4 hónap

Teljes túlélés

Események 344 (73%) 397 (82%)

b Relatív hazárd (95%-os CI) 0,69 (0,60; 0,81)

c Medián (95%-os CI) (hónap) 14,4 (13,1; 16,3) 11,1 (10,0; 12,1) Arány (95%-os CI) a 12. hónapban 57,3 (52,6; 61,6) 46,4 (41,8; 50,8)

nivolumab + kemoterápia kemoterápia

(n = 47A3 )tú lélés valószínűsége (n = 482)

d

Progressziómentes túlélés

Események 342 (72,3%) 366 (75,9%)

b Relatív hazárd (95%-os CI) 0,68 (0,59; 0,79)

c Medián (95%-os CI) (hónap) 8,31 (7,03; 9,26) 6,05 (5,55; 6,90) Arány (95%-os CI) a 12. hónapban 36,3 (31,7; 41,0) 21,9 (17,8; 26,1)

d,e

Objektív válaszadási arány, n 227/378 (60%) 176/390 (45%)

(95%-os CI) (54,9; 65,0) (40,1; 50,2) Teljes válasz 12,2% 6,7% Részleges válasz 47,9% 38,5%

d,e

A válaszreakció időtartama

c Medián (95%-os CI) (hónap) 9,69 (8,25; 12,22) 6,97 (5,62; 7,85) a Leíró elemzés az adatbáziszárás időpontjában: 2021. jan. 04. b Stratifikált hosszú Cox-féle arányos hazárd modell alapján. c Kaplan–Meier-becslés. d BICR által megerősítve. e A kiinduláskor mérhető betegséggel rendelkező betegek alapján.

34. ábra: Az OS Kaplan-Meier-görbéi a PD-L1 CPS ≥ 5 pontszámmal rendelkező betegek

esetében (CA209649)

Teljes túlélés (hónap) A veszélyeztetett betegek száma nivolumab + kemoterápia 473 439 378 314 263 223 187 155 118 78 56 37 23 13 4 0 kemoterápia 482 421 350 272 213 152 122 92 68 44 28 16 8 2 0 0  nivolumab + kemoterápia (események: 344/473), medián és 95%-os CI: 14,42 (13,14; 16,26)

- -- - - kemoterápia (események: 397/482), medián és 95%-os CI: 11,10 (10,02; 12,09)

Minimális utánkövetési idő 19,4 hónap

35. ábra: Az PFS Kaplan–Meier-görbéi a PD-L1 CPS ≥ 5 pontszámmal rendelkező betegek

esetében (CA209649)

Progressziómentes túlélés (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma nivolumab + kemoterápia 473 386 259 186 143 115 88 67 47 31 20 11 4 1 0 kemoterápia 482 328 202 114 81 58 46 30 20 16 12 7 3 0 0  nivolumab + kemoterápia (események: 342/473), medián és 95%-os CI: 8,31 (7,03; 9,26)

- -- - - kemoterápia (események: 397/482), medián és 95%-os CI: 6,05 (5,55; 6,90)

Minimális utánkövetési idő 19,4 hónap Hepatocellularis carcinoma Egy III. fázisú, randomizált, aktív kontrollos, nyílt vizsgálatban (CA2099DW) értékelték a legfeljebb 4 dózisban, 3 hetente adagolt, 3 mg/ttkg ipilimumabbal kombinált 1 mg/ttkg nivolumab, majd a 4 hetente alkalmazott 480 mg nivolumab-monoterápia biztonságosságát és hatásosságát a nem reszekábilis vagy előrehaladott hepatocellularis carcinoma (HCC) első vonalbeli kezelésében. A vizsgálatba olyan felnőtt (18 éves vagy idősebb) betegeket vontak be, akik szövettani vizsgálattal igazolt hepatocellularis carcinomában szenvedtek, Child–Pugh A stádiumúak voltak, és az ECOGteljesítménystátuszuk 0 vagy 1 volt, és előzőleg nem részesültek szisztémás terápiában az előrehaladott betegség kezelésére. Az oesophagogastroduodenoscopia nem volt kötelező a beválasztás előtt. A vizsgálatba olyan felnőtteket vontak be, akiknek a betegsége nem volt kezelhető sebészeti beavatkozással és/vagy lokoregionális terápiával, vagy azok mellett progrediált. Korábbi neoadjuváns vagy adjuváns szisztémás terápia megengedett volt. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél aktív autoimmun betegség, agyi vagy leptomeningealis áttétek, korábbi májátültetés, kórtörténetben szereplő hepaticus enkefalopátia (a randomizálást követő 12 hónapon belül), klinikailag jelentős ascites, szisztémás immunszuppressziót igénylő betegség, HIV-fertőzés, vagy hepatitis B-vírus (HBV) és hepatitis C-vírus (HCV) vagy HBV és hepatitis D-vírus (HDV) aktív együttes fertőzése voltak jelen. A randomizálást etiológia (HBV vs. HCV vs. nem vírusos),

makrovaszkuláris invázió és/vagy extrahepatikus terjedés (van vagy nincs), valamint alfa-foetoproteinszint (≥ 400 vagy < 400 ng/ml) alapján rétegezték. Összesen 668 beteget randomizáltak, akik ipilimumabbal kombinált nivolumabot (n = 335) vagy a vizsgáló által választott (n = 333) lenvatinibet vagy szorafenibet kaptak. A vizsgáló által választott karban a kezelt betegek 85%-a lenvatinibet, illetve 15%-a szorafenibet kapott. A nivolumab plusz ipilimumab-karban a betegek háromhetente 1 mg/ttkg nivolumabot kaptak háromhetente 3 mg/ttkg ipilimumabbal kombinálva, maximum 4 dózisig, majd ezt követően négyhetente 480 mg nivolumab monoterápiát. A vizsgáló által választott karban a betegek vagy naponta 8 mg lenvatinibet (ha a testtömeg < 60 kg) vagy naponta 12 mg lenvatinibet (ha a testtömeg ≥ 60 kg) vagy naponta kétszer 400 mg szorbafenibet kaptak szájon át. A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 24 hónapig folytatódott. A kombinációs terápiát az ipilimumabnak tulajdonítható mellékhatás miatt abbahagyó betegek számára engedélyezték a nivolumab monoterápiával való folytatást. A daganatértékeléseket a kiinduláskor, a randomizálást követően a 9. és a 16. héten, majd 48 hétig 8 hetente, ezt követően pedig 12 hetente végezték a betegség progressziójáig, a kezelés abbahagyásáig vagy a következő terápia megkezdéséig. A kiindulási jellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak a kezelési csoportokban. A medián életkor 66 év volt (tartomány: 20–89) a betegek 53%-a ≥ 65 éves és 16%-a ≥ 75 éves volt; a betegek 53%-a fehérbőrű, 44%-a ázsiai, 2,2%-a feketebőrű és 82%-a férfi volt. A kiindulási ECOGteljesítménystátusz 0 (71%) vagy 1 (29%) volt. A betegek harmincnégy százalékának (34%) volt HBV-fertőzése, 28%-ának HCV-fertőzése, 36%-uknál pedig nem volt igazolható HBV- vagy HCVfertőzés. A betegek tizenkilenc százalékának (19%) volt alkoholos májbetegsége és 11%-ának nem alkoholos zsírmájbetegsége. A betegek többségének (73%) a kiinduláskor BCLC C stádiumú, 19%uknak B stádiumú, 6%-uknak pedig A stádiumú betegsége volt. A Child-Pugh pontszám a betegek 77%-ánál 5, 20%-ánál 6, illetve 3%-ánál ≥ 7 volt. A betegek 54%-ánál fordult elő extrahepatikus terjedés, 25%-uknál makrovaszkuláris invázió, 33%-uknál pedig ≥ 400 μg/l AFP-szint. A vizsgálat az ipilimumabbal kombinációban alkalmazott nivolumabbal kezelt betegeknél a teljes túlélésben (OS) és az összesített válaszarányban (ORR) megmutatkozó statisztikailag szignifikáns előnyt igazolt a vizsgáló által választott lenvatinibbel vagy szorafenibbel kezelt betegekhez képest. A hatásossági eredményeket az 59. táblázat és a 36. ábra mutatja be.

a

59. táblázat: Hatásossági eredmények a HCC első vonalbeli kezelésében (CA2099DW)

nivolumab + ipilimumab lenvatinib vagy szorafenib

(n = 335) (n = 333)

Teljes túlélés

Események 194 (58%) 228 (68%) Medián (hónap) 23,7 20,6 (95%-os CI) (18,8; 29,4) (17,5; 22,5)

b Relatív hazárd (95%-os CI) 0,79 (0,65; 0,96)

c p-érték 0,0180

d

Összesített válaszarány, n (%) 121 (36,1) 44 (13,2)

(95%-os CI) (31,0; 41,5) (9,8; 17,3)

e p-érték < 0,0001 Teljes válasz (%) 23 (6,9) 6 (1,8) Részleges válasz (%) 98 (29,3) 38 (11,4)

A válaszreakció időtartama

d

(hónap)

Medián 30,4 12,9 (95%-os CI) (21,2; nem elérhető) (10,2; 31,2) a Minimális utánkövetési idő 26,8 hónap. Medián utánkövetési idő 35,2 hónap. b Stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján. c Stratifikált kétoldalas lograng-próba alapján. A statisztikai szignifikancia határértéke: p-érték ≤ 0,0257. d A BICR értékelése alapján a RECIST 1.1 kritériumait alkalmazva. e Stratifikált kétoldalas Cochran-Mantel-Haenszel próba alapján. A statisztikai szignifikancia határértéke: p-érték ≤ 0,025.

36. ábra: Az OS Kaplan–Meier-görbéje HCC-ben szenvedő betegek első vonalbeli

kezelésében (CA2099DW)

Teljes túlélés (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma nivolumab + ipilimumab 335 300 264 239 220 206 179 162 150 137 104 71 42 24 11 8 0 0 a vizsgáló által választott kezelés 333 310 280 245 216 194 164 144 116 106 76 44 34 20 4 3 1 0 ––+–––– nivolumab + ipilimumab (események: 194/335), medián és 95%-os CI: 23,66 (18,33; 29,44)

- -+- - - lenvatinib vagy szorafenib (események: 228/333), medián és 95%-os CI: 20,63 (17,48; 22,54)

Gyermekek és serdülők Nyílt, I/II. fázisú vizsgálat (CA209070) A CA209070 vizsgálat egy nyílt, egykaros, dózismegerősítő és dóziskiterjesztő, I/II. fázisú vizsgálat volt, amelyben a nivolumabot monoterápiában és ipilimumabbal kombinációban alkalmazták olyan gyermek, serdülőkorú és fiatal felnőtt betegeknél, akik kiújult vagy refrakter, szolid vagy hematológiai daganatos betegségben (beleértve a neuroblastomát, osteosarcomát, rhabdomyosarcomát, Ewing-sarcomát, előrehaladott melanomát, cHL-t és non-Hodgkin limfómát (NHL)) szenvedtek. A 126 kezelt beteg közül 97 volt 12 hónapos és < 18 éves kor közötti gyermek és serdülőkorú beteg. A 97 gyermek- és serdülőkorú beteg közül 64 nivolumab-monoterápiában részesült (kéthetente 3 mg/ttkg dózist alkalmaztak intravénásan 60 perc alatt), 33 pedig ipilimumabbal kombinált nivolumabkezelésben részesült (60 perc alatt intravénásan alkalmazott 1 mg/ttkg vagy 3 mg/ttkg nivolumab, 90 perc alatt intravénásan alkalmazott 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinálva, minden 3. héten az első 4 dózis alkalmával, majd 3 mg/ttkg nivolumab monoterápiában kéthetente). A betegek vagy nivolumabot kaptak monoterápiaként, medián 2 dózisban (tartomány: 1, 89), vagy nivolumabot ipilimumabbal kombinálva, medián 2 dózisban (tartomány: 1, 24). A fő elsődleges végpontok a biztonságosság, a tolerálhatóság és a daganatellenes aktivitás voltak, amelyet a leíró ORR és OS alapján értékeltek. A nivolumab-monoterápiával kezelt 64 gyermek és serdülőkorú beteg közül 60 beteg volt értékelhető a válasz tekintetében (melanoma n = 1, szolid tumorok n = 47 és hematológiai tumorok n = 12). A 48, a válasz tekintetében értékelhető melanomában vagy szolid tumorban szenvedő gyermek és serdülőkorú betegnél nem észleltek objektív választ. A 12, a válasz tekintetében értékelhető

hematológiai tumorban szenvedő gyermek és serdülőkorú betegnél az ORR 25,0% (95%-os CI: 5,5; 57,2) volt, beleértve 1 teljes választ cHL esetében és 2 részleges választ, egyet cHL és egyet NHL esetében. A nivolumab-monoterápiával kezelt 64 gyermek és serdülőkorú beteg leíró elemzéseiben a medián OS 6,67 hónap (95%-os CI: 5,98; NA) volt a melanomás, illetve 6,14 hónap (95%-os CI: 5,39; 24,67) volt a szolid tumoros betegek esetében, valamint a medián OS-t nem érték el a hematológiai tumoros betegek esetében. Az ipilimumabbal kombinált nivolumabbal kezelt 30, a válasz tekintetében értékelhető gyermek és serdülőkorú betegnél (csak melanomától eltérő szolid tumorok) nem észleltek objektív választ. Az ipilimumabbal kombinált nivolumabbal kezelt 33 gyermek és serdülőkorú beteg esetében egy leíró elemzés során az OS mediánja 8,25 hónap (95%-os CI: 5,45; 16,95) volt. Nyílt, Ib/II. fázisú vizsgálat (CA209908) A CA209908 vizsgálat egy nyílt, szekvenciális karos, Ib/II. fázisú klinikai vizsgálat volt, amely a nivolumab monoterápiát és az ipilimumabbal kombinált nivolumabot értékelte gyermek- és fiatal felnőttkorú, nagy malignitású primer központi idegrendszeri rosszindulatú daganatos, így diffúz intrinsic, a hídban elhelyezkedő (pontine) gliómában (DIPG), a nagy malignitású gliómában, medulloblastomában, ependymomában és a nagy malignitású központi idegrendszeri rosszindulatú daganatok egyéb visszatérő altípusaiban (pl. pineoblastoma, atípusos teratoid/rhabdoid tumor és embrionális központi idegrendszeri tumorok) szenvedő betegeknél. A vizsgálatba bevont 151 gyermekgyógyászati betegből (≥6 hónapos és <18 éves életkor között) közül 77-et nivolumabmonoterápiával (3 mg/ttkg kéthetente), 74-et pedig ipilimumabbal kombinált nivolumabbal (3 mg/ttkg nivolumab majd 1 mg/ttkg ipilimumab, háromhetente 4 dózisban, majd nivolumab-monoterápia 3 mg/ttkg kéthetente) kezeltek. Az elsődleges hatásossági végpontok a DIPG-kohorszban az OS, az összes többi tumortípus esetében pedig a RANO-kritériumok alapján a vizsgáló által értékelt PFS voltak. A DIPG-kohorszban a nivolumab-monoterápiával kezelt betegeknél a medián OS 10,97 hónap (80%-os CI: 9,92; 12,16), az ipilimumabbal kombinált nivolumab terápiával kezelt betegeknél pedig 10,50 hónap (80%-os CI: 9,10; 12,32) volt. Az összes többi vizsgált gyermekkori központi idegrendszeri tumortípus esetében a medián PFS 1,23 és 2,35 hónap között volt a nivolumab monoterápiával kezelt betegeknél, és 1,45 és 3,09 hónap között az ipilimumabbal kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél. A vizsgálatban nem észleltek objektív terápiás válaszarányt, kivéve egy nivolumab-monoterápiával kezelt ependymomás beteget, akinél részleges terápiás választ észleltek. A CA209908 vizsgálatban megfigyelt OS, PFS és ORR eredmények nem utalnak klinikailag jelentős előnyre az ezen betegpopulációkban elvárhatóhoz képest. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetében minden korosztálynál halasztást engedélyez a nivolumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a malignus nyirokszöveti neoplasmák kezelése esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Biztonságosság és hatásosság időseknél Nem számoltak be az idős (≥ 65 éves) és fiatalabb betegek (< 65 éves) között mutatkozó, a biztonságosságra vagy a hatásosságra vonatkozó általános különbségekről. A 75 éves vagy annál idősebb fej-nyaki laphámsejtes carcinomában és adjuváns kezelésben részesülő, melanomában és adjuváns kezelésben részesülő, OC-ben vagy GEJC-ben szenvedő betegektől származó adatok mennyisége túlságosan korlátozott ahhoz, hogy erre a populációra vonatkozóan következtetéseket lehessen levonni. A 65 éves vagy annál idősebb, cHL-ban szenvedő betegektől származó adatok mennyisége túlságosan korlátozott ahhoz, hogy erre a populációra vonatkozóan következtetéseket lehessen levonni. Malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő betegektől származó adatok alapján a súlyos mellékhatások aránya és a mellékhatások miatti kezelésleállítási arány magasabb volt a 75 éves vagy annál idősebb betegeknél (sorrendben 68%, illetve 35%), az összes olyan beteggel összehasonlítva, aki nivolumab és ipilimumab kombinációt kaptak (sorrendben 54%, illetve 28%).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Nivolumab-monoterápia A nivolumab farmakokinetikai tulajdonságai a 0,1–10 mg/ttkg-os dózistartományban lineárisak. A populációs farmakokinetikai analízis alapján a clearance (CL) geometriai átlaga, a terminális felezési idő és a dinamikus egyensúlyi állapotú átlagos expozíció a minden 2. héten adott 3 mg/ttkg nivolumab mellett sorrendben 7,9 ml/óra, 25,0 nap és 86,6 μg/ml volt. A nivolumab clearance-e körülbelül 32%-kal alacsonyabb volt cHL-ben, mint a nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél. Az adjuváns kezelésben részesülő, melanomában szenvedő betegeknél a nivolumab kiindulási clearance-e körülbelül 40%-kal, a dinamikus egyensúlyi állapotban mért clearance pedig körülbelül 20%-kal volt alacsonyabb, mint előrehaladott melanoma esetén. A rendelkezésre álló biztonságossági adatok alapján ez a clearance-csökkenés klinikailag nem volt jelentős. A nivolumab metabolikus útvonalát nem jellemezték. A nivolumab a katabolikus útvonalakon keresztül, az endogén IgG-okkal azonos módon várhatóan kis peptidekké és aminosavakká degradálódik. Az ipilimumabbal kombinált nivolumab Amikor a 3 mg/ttkg ipilimumabbal 1 mg/ttkg nivolumabot kombinációban alkalmazták, a nivolumab clearance-e 29%-kal, az ipilimumab clearance-e pedig 9%-kal emelkedett, amely változást nem tekintettek klinikailag relevánsnak. Amikor az 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinált 3 mg/ttkg nivolumabot alkalmazták, a nivolumab clearance-e 1%-kal emelkedett, az ipilimumab clearance-e pedig 1,5%-kal csökkent, amelyeket nem tekintettek klinikailag relevánsnak. Az ipilimumabbal kombinált alkalmazás esetén a nivolumab clearance-e 20%-kal emelkedett nivolumab-ellenes antitestek jelenlétében, és az ipilimumab clearance-e 5,7%-kal emelkedett az ipilimumab-ellenes antitestekjelenlétében. Ezeket a változásokat nem tekintették klinikailag relevánsnak. Ipilimumabbal és kemoterápiával kombinált nivolumab A 6 hetente 1 mg/ttkg ipilimumabbal és 2 ciklus kemoterápiával kombinált, minden 3. héten adott 360 mg nivolumab alkalmazásakor a nivolumab clearance-e kb. 10%-kal csökkent, az ipilimumab clearance-e pedig kb. 22%-kal nőtt; ezeket az eredményeket nem tekintették klinikailag relevánsnak. Különleges betegcsoportok A populációs farmakokinetikai analízis arra utalt, hogy az életkor, a nem, a rassz, a szolid tumor típusa, a daganat mérete és a májkárosodás alapján nincs különbség a nivolumab clearance-ében. Bár az ECOG-státusz, a kiindulási glomerulus filtrációs ráta (GFR), az albumin, a testtömeg és az enyhe májkárosodás hatással volt a nivolumab clearance-ére, ez a hatás nem volt klinikailag jelentős. Gyermekek és serdülők A nivolumab-monoterápia esetében a nivolumab expozíció az ajánlott dózisban 12 éves és annál idősebb, legalább 50 kg testtömegű serdülőknél várhatóan hasonló lesz, mint a felnőtt betegeknél. Az 50 kg-nál kisebb testtömegű, 12 éves és annál idősebb serdülőknél testtömegalapú adagolás javasolt. Az ipilimumabbal kombinált nivolumab esetében a nivolumab és az ipilimumab expozíciója az ajánlott dózisban 12 éves és annál idősebb serdülőknél várhatóan hasonló lesz, mint a felnőtt betegeknél. A felnőtt populációhoz hasonlóan a nivolumab CL-értéke a cHL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél alacsonyabb volt, mint a szolid daganatos betegeknél. A CL csökkenésének

mértéke a gyermek- és serdülőkorú, valamint a felnőtt cHL-betegeknél hasonló volt. A nivolumab expozíciója hasonló volt (< 20% különbség a geometriai átlagokban) a cHL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél, akik háromhetente 3 mg/ttkg nivolumabot kaptak intravénásan, és a cHL-ben szenvedő felnőtt betegeknél, akik háromhetente 3 mg/ttkg nivolumabot kaptak intravénásan, vagy a szolid daganatos felnőtt betegeknél, akik kéthetente 3 mg/ttkg nivolumabot kaptak intravénásan. Vesekárosodás A vesekárosodásnak a nivolumab clearance-ére gyakorolt hatását egy populációs farmakokinetikai 2 analízisben enyhe (GFR < 90 és ≥ 60 ml/min/1,73 m ; n = 379), közepes fokú (GFR < 60 2 2 és ≥ 30 ml/min/1,73 m ; n = 179) vagy súlyos (GFR < 30 és ≥ 15 ml/min/1,73 m ; n = 2) vesekárosodásban szenvedő betegeknél értékelték, és hasonlították össze ép vesefunkcióval 2 rendelkező betegekével (GFR ≥ 90 ml/min/1,73 m ; n = 342). Az enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban és az ép veseműködésű betegeknél nem találtak klinikailag jelentős különbséget a nivolumab clearance-ében. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegektől származó adatok mennyisége túlságosan korlátozott ahhoz, hogy erre a populációra vonatkozóan következtetéseket lehessen levonni (lásd 4.2 pont). Májkárosodás A májkárosodásnak a nivolumab clearance-ére gyakorolt hatását egy populációs farmakokinetikai analízisben enyhe (összbilirubin 1,0–1,5-ször a normálérték felső határa vagy a GOT > a normálérték felső határa, a National Cancer Institute hepaticus dysfunctio kritériumai felhasználásával definiálva; n = 351) májkárosodásban, valamint közepesen súlyos (összbilirubin > 1,5–3-szor a normálérték felső határa és bármilyen GOT; n = 10) májkárosodásban szenvedő, különböző típusú daganatokkal (NSCLC, SCLC, melanoma, RCC, SCCHN, UC, GC és cHL) rendelkező betegeknél értékelték, és hasonlították össze ép májfunkcióval rendelkező betegekével (összbilirubin és GOT ≤ a normálérték felső határa; n = 3096). Az enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő és az ép májműködésű betegeknél nem találtak klinikailag jelentős különbséget a nivolumab clearance-ében. Hasonló eredményeket figyeltek meg a HCC-ben szenvedő betegeknél (enyhe májkárosodás: n = 152; közepesen súlyos májkárosodás: n = 13). A nivolumabot súlyos májkárosodásban szenvedő (összbilirubin > 3-szor a normálérték felső határa és bármilyen GOT) betegeknél nem vizsgálták (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A vemhesség murin modelljeiben kimutatták, hogy a PD-L1 szignalizáció blokádja szétrombolja a magzattal szembeni toleranciát, és így növeli a magzati veszteséget. A nivolumab prenatális és posztnatális fejlődésre gyakorolt hatásait majmoknál értékelték, a nivolumabot az organogenesisnek az első trimeszterben történő megjelenésétől az ellésig hetente kétszer kapták, (az AUC alapján) a 3 mg/ttkg-os klinikai dózis mellett megfigyeltnél vagy 8-szor vagy 35-ször magasabb expozíciós szinten. A magzati veszteség és a megnövekedett neonatális mortalitás dózisfüggő emelkedését észlelték a harmadik trimeszter elején. A nivolumabbal kezelt nőstények megmaradó utódai a vemhesség tervezett befejeződéséig életben maradtak, a kezeléssel összefüggő klinikai tünetek, a normális fejlődéstől való eltérések, a szervtömegekre gyakorolt hatások, valamint szemmel látható és mikroszkopikus patológiai elváltozások nélkül. A növekedési indexek eredményei, valamint a teratogén, viselkedés neurológiai, immunológiai és klinikai patológiai paraméterek a teljes 6 hónapos posztnatális periódus alatt a kontroll-csoportnál észleltekhez hasonlóak voltak. Ugyanakkor hatásmechanizmusa alapján a magzati nivolumab-expozíció növelheti az immunrendszeri eredetű betegségek kialakulásának kockázatát, vagy megváltoztatja a normális immunválaszt, és a PD-1-kiütött egereknél immunrendszeri eredetű betegségekről számoltak be. Nivolumabbal fertilitási vizsgálatokat nem végeztek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium-citrát-dihidrát nátrium-klorid mannit (E421) pentetasav (dietilénetriamin-pentaecetsav) poliszorbát 80 (E433) nátrium-hidroxid (a pH beállításához) sósav (a pH beállításához) injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Az OPDIVO-t nem szabad egyidejűleg ugyanazon az infúziós szereléken keresztül más gyógyszerekkel együtt infundálni.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 3 év Az infúzió elkészítése után A kémiai és fizikai stabilitást a következőképpen állapították meg az elkészítés idejétől számítva (az időtartamok magukban foglalják a készítmény beadásának idejét is):

Kémiai és fizikai stabilitás felhasználásra kész

állapotban

Infúzió készítése 2 ºC és 8 ºC között, Szobahőmérsékleten (≤ 25 °C),

fénytől védve tárolva szobai megvilágítás mellett

tárolva

Hígítatlan vagy 9 mg/ml-es 24 óra (0,9%-os), nátrium-klorid-oldatos 30 nap (az összesen 30 napos tárolásból) injekcióval hígítva 50 mg/ml-es (5%-os), 8 óra 7 nap glükózoldatos injekcióval hígítva (az összesen 7 napos tárolásból) Mikrobiológiai szempontból az elkészített infúziós oldatot azonnal fel kell használni az alkalmazott oldószertől függetlenül. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, felhasználásra kész állapotban a felhasználás előtti tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős, ami normál esetben nem lehet hosszabb mint 7 nap 2 °C és 8 °C között tárolva vagy 8 óra (az összesen 7 napos tárolásból) szobahőmérsékleten (≤ 25 °C) tárolva. Az infúzió elkészítése során gondoskodni kell az aszeptikus körülmények betartásáról (lásd 6.6 pont).

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A bontatlan injekciós üveg ellenőrzött, legfeljebb 25 °C-os szobahőmérsékleten, szobai megvilágítás mellett legfeljebb 48 órán át tárolható.

Az infúzió elkészítés utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

4 ml koncentrátum egy dugóval (bevont butil gumi) és egy sötétkék, lepattintható kupakkal (alumínium) lezárt, 10 ml-es injekciós üvegben (I. típusú üveg). 1 injekciós üveget tartalmazó kiszerelés. 10 ml koncentrátum egy dugóval (bevont butil gumi) és egy szürke, lepattintható kupakkal (alumínium) lezárt, 10 ml-es injekciós üvegben (I. típusú üveg). 1 injekciós üveget tartalmazó kiszerelés. 12 ml koncentrátum egy dugóval (bevont butil gumi) és egy kék, lepattintható kupakkal (alumínium) lezárt, 25 ml-es injekciós üvegben (I. típusú üveg). 1 injekciós üveget tartalmazó kiszerelés. 24 ml koncentrátum egy dugóval (bevont butil gumi) és egy matt-piros, lepattintható kupakkal (alumínium) lezárt, 25 ml-es injekciós üvegben (I. típusú üveg). 1 injekciós üveget tartalmazó kiszerelés. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az elkészítést képzett személyzetnek kell végeznie, a helyes gyakorlat, különösképpen az aszepszis szabályainak betartásával. Elkészítés és alkalmazás A dózis kiszámítása: Lehet, hogy a beteg számára szükséges teljes dózishoz egynél több injekciós üveg OPDIVO koncentrátum kell. Nivolumab-monoterápia A javallattól függően a felnőtt beteg számára rendelt dózis 240 mg vagy 480 mg, függetlenül a testtömegtől (lásd 4.2 pont). Melanoma (előrehaladott vagy adjuváns kezelés) serdülőknél. A 12 éves vagy annál idősebb, legalább 50 kg testtömegű serdülők számára előírt dózis 240 mg vagy 480 mg. A 12 éves és annál idősebb, 50 kg-nál kisebb testtömegű serdülők esetében az előírt dózist mg/ttkg-ban adják meg. Ezen előírt dózis alapján a teljes beadandó dózist ki kell számítani.  A teljes nivolumab-dózis mg-ban = a beteg ttkg-ban mért testtömege × a rendelt dózis mg/ttkg-ban.  A dózis elkészítéséhez szükséges OPDIVO-koncentrátum térfogata (ml) = a mg-ban mért teljes dózis, osztva 10-zel (a OPDIVO-koncentrátum hatáserőssége 10 mg/ml). Ipilimumabbal kombinált nivolumab A beteg számára rendelt dózis mg/ttkg-ban van megadva. Ezen előírt dózis alapján a teljes beadandó dózist ki kell számítani (lásd fent). Ipilimumabbal kombinált nivolumab malignus pleuralis mesotheliomában A beteg számára előírt dózis 360 mg, függetlenül a testtömegtől. Ipilimumabbal kombinált nivolumab előrehaladott colorectalis carcinoma esetén A beteg számára előírt dózis adható a testtömeg alapján (3 mg/ttkg), de a testtömegtől függetlenül is, ami 240 mg. Ipilimumabbal kombinált nivolumab OSCC-ben A beteg számára előírt dózis adható a testtömeg alapján (3 mg/ttkg), de a testtömegtől függetlenül is, ami 360 mg.

Kemoterápiával kombinált nivolumab reszekálható NSCLC-ben A beteg számára előírt dózis 360 mg, testtömegtől függetlenül. Kemoterápiával kombinált nivolumab OSCC-ben A beteg számára előírt dózis 240 mg vagy 480 mg, függetlenül a testtömegtől. Kemoterápiával kombinált nivolumab a gyomor, a GEJ vagy a nyelőcső adenocarcinomája esetén A beteg számára előírt dózis 360 mg vagy 240 mg, függetlenül a testtömegtől. Ipilimumabbal és kemoterápiával kombinált nivolumab A beteg számára rendelt dózis 360 mg, függetlenül a testtömegtől. Kabozantinibbel kombinált nivolumab A beteg számára rendelt dózis 240 mg vagy 480 mg nivolumab, függetlenül a testtömegtől. Brentuximab-vedotinnal kombinált nivolumab A beteg számára rendelt dózis mg/ttkg-ban van megadva. Ezen előírt dózis alapján a teljes beadandó dózist ki kell számítani (lásd fent). Az infúzió elkészítése: Az infúzió elkészítésekor gondoskodjon a készítmény aszeptikus kezeléséről. Az OPDIVO-t intravénásan lehet alkalmazni:  vagy hígítás nélkül, a megfelelő steril fecskendővel egy infúziós tartályba történt áttöltést követően, vagy  hígítás után az alábbi utasításoknak megfelelően:  az infúzió végső koncentrációjának 1 mg/ml – 10 mg/ml közé kell esnie.  az infúzió teljes térfogata nem haladhatja meg a 160 ml-t. A 40 ttkg-nál kisebb testtömegű betegek esetén az infúzió teljes térfogata nem haladhatja meg a 4 ml-t testtömeg kilogrammonként. Az OPDIVO-koncentrátum a következőkkel hígítható:  nátrium-klorid 9 mg/ml (0,9%-os) injekciós oldat vagy  glükóz 50 mg/ml (5%-os) injekciós oldat. 1. LÉPÉS  Nézze meg az OPDIVO-koncentrátumot, hogy nem tartalmaz-e szemcsés anyagot, vagy nem színeződött-e el. Ne rázza az injekciós üveget! Az OPDIVO-koncentrátum egy tiszta vagy opálos, színtelen vagy halványsárga színű folyadék. Dobja el az injekciós üveget, ha az oldat zavaros, elszíneződött vagy néhány áttetsző - fehér részecskén kívül egyéb részecskéket tartalmaz.  Egy arra alkalmas steril fecskendővel szívja ki a szükséges térfogatnyi OPDIVO-koncentrátumot. 2. LÉPÉS  Juttassa a koncentrátumot egy steril, kiürített üveg palackba vagy intravénás tartályba (PVC vagy poliolefin).  Adott esetben hígítsa fel a szükséges térfogatú 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid injekciós oldattal vagy 50 mg/ml (5%-os) glükóz injekciós oldattal. Az elkészítés megkönnyítése érdekében a koncentrátum a megfelelő térfogatú, 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid injekciós oldatot vagy 50 mg/ml (5%-os) glükóz injekciós oldatot tartalmazó, előretöltött infúziós zsákba közvetlenül is áttölthető.  A kezében forgatva óvatosan keverje össze az infúziót. Ne rázza! Alkalmazás: Az OPDIVO-infúziót tilos intravénás lökés- vagy bolus injekció formájában beadni!

Az OPDIVO-infúziót intravénásan, 30 vagy 60 perc alatt adja be a dózistól függően. Az OPDIVO-infúziót nem szabad egyidőben ugyanazon az infúziós szereléken keresztül más szerekkel együtt infundálni. Az infúzió beadásához különálló infúziós szereléket használjon. Alkalmazzon infúziós szereléket és egy beépített steril, pirogén-mentes, alacsony protein-kötő infúziós filtert (pórusméret 0,2–1,2 μm). Az OPDIVO-infúzió kompatibilis: PVC és poliolefin tartályokkal, üveg palackokkal, PVC infúziós szerelékekkel, valamint 0,2-1,2 μm-es pórusméretű, poliéterszulfon membránokat tartalmazó, beépített szűrőkkel. A nivolumab-dózis beadása után mossa át az infúziós szereléket 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos injekcióval. Megsemmisítés: Az infúziós oldat fel nem használt része ismételt felhasználás céljára nem tárolható. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Írország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/15/1014/001 EU/1/15/1014/002 EU/1/15/1014/003 EU/1/15/1014/004

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. június 19. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. április 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

OPDIVO 600 mg oldatos injekció.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

120 mg nivolumabot tartalmaz milliliterenként az oldatos injekció. 600 mg nivolumabot tartalmaz 5 ml oldatot tartalmazó injekciós üvegenként. A nivolumabot kínaihörcsög-petefészeksejtekben állítják elő, rekombináns DNS-technológiával. A segédanyagok teljes felsorolását lásd a 6.1 pontban. Ismert hatású segédanyag: 2,5 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 5 ml oldatot tartalmazó injekciós üvegenként.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció. Tiszta vagy opálos, színtelen vagy halványsárga színű folyadék, amely látható szemcskéktől lényegében mentes. Az oldat pH-ja 5,5–6,5, és az ozmolalitása 296–444 mOsm/kg.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Melanoma A monoterápiában alkalmazott OPDIVO a IIB vagy IIC stádiumú, vagy a nyirokcsomókat érintő vagy metasztatikus melanomában szenvedő, teljes tumorreszekción átesett felnőttek adjuváns kezelésére javallott (lásd 5.1 pont). A monoterápiában vagy ipilimumabbal kombinációban adott OPDIVO előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanomában szenvedő felnőttek kezelésére javallott (lásd 4.2 pont). A nivolumab-monoterápiához képest az ipilimumabbal kombinált nivolumab alkalmazása esetén a progressziómentes túlélés (progression-free survival – PFS) és a teljes túlélés (overall survival – OS) emelkedését csak az alacsony PD-L1-expressziót mutató tumorú betegeknél igazolták (lásd 4.4 és 5.1 pont). Nem kissejtes tüdőcarcinoma (non-small cell lung cancer – NSCLC) A neoadjuváns kezelésként alkalmazott platinaalapú kemoterápiával kombinált OPDIVO, és az azt követően adjuváns kezelésként alkalmazott OPDIVO monoterápia a reszekálható, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő olyan felnőttek kezelésére javallott, akiknél magas a kiújulás kockázata, és akiknél a daganat ≥ 1%-ban mutat PD-L1 expressziót (a kiválasztási kritériumokat lásd az 5.1 pontban). A monoterápiában adott OPDIVO a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére javallott korábbi kemoterápia után, felnőtteknél.

Vesesejtes carcinoma (renal cell carcinoma – RCC) Az OPDIVO ipilimumabbal kombinálva az intermedier/rossz prognózisú, előrehaladott stádiumban lévő vesesejtes carcinomában szenvedő felnőttek első vonalbeli kezelésére javallott (lásd 4.2 és 5.1 pont). Az OPDIVO kabozantinibbel kombinálva előrehaladott vesesejtes carcinomában szenvedő felnőttek első vonalbeli kezelésére javallott (lásd 5.1 pont). A monoterápiában adott OPDIVO az előrehaladott vesesejtes carcinoma kezelésére javallott korábbi kezelés után, felnőtteknél. Fej–nyaki laphámsejtes carcinoma (squamous cell cancer of the head and neck – SCCHN) A monoterápiában adott OPDIVO fej–nyaki kiújuló vagy metasztatikus laphámsejtes carcinoma kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akiknél a betegség a platina alapú kezelés mellett vagy azt követően progrediál (lásd 5.1 pont). Urothelialis carcinoma (UC) A monoterápiában adott OPDIVO olyan, ≥ 1%-os PD-L1 tumorsejt-expressziót mutató izominvazív urothelialis carcinomában (muscle invasive urothelial carcinoma – MIUC) szenvedő felnőttek adjuváns kezelésére javallott, akiknél a MIUC radikális reszekcióját követően magas a kiújulás kockázata (lásd 5.1 pont). A ciszplatinnal és gemcitabinnal kombinációban alkalmazott OPDIVO a nem reszekábilis vagy metasztatikus urothelialis carcinoma első vonalbeli kezelésére javallott felnőtt betegeknél (lásd 4.2 és 5.1 pont). A monoterápiában adott OPDIVO a lokálisan előrehaladott, nem reszekálható vagy metasztatikus urothelialis carcinoma kezelésére javallott felnőtteknél, korábbi platina tartalmú kezelés sikertelensége után. Mismatch repair deficiens (dMMR) vagy magas mikroszatellita-instabilitású (MSI-H) colorectalis carcinoma (CRC) Az OPDIVO ipilimumabbal kombinálva a mismatch repair deficiens vagy magas mikroszatellita-instabilitású colorectalis carcinomában szenvedő felnőttek kezelésére javallott, az alábbi esetekben:

nem reszekábilis vagy metasztatikus colorectalis carcinoma első vonalbeli kezelése (lásd 4.2 és

5.1 pont);

metasztatikus colorectalis carcinoma kezelése korábbi fluoropirimidin alapú kombinált

kemoterápia után (lásd 4.2 és 5.1 pont). A nyelőcső laphámsejtes carcinomája (oesophageal squamous cell carcinoma – OSCC) A fluoropirimidin és platina alapú kombinált kemoterápiával kombinációban adott OPDIVO a nem reszekálható, előrehaladott, recidiváló vagy metasztatikus, ≥ 1%-os PD-L1 tumorsejt-expressziót mutató laphámsejtes nyelőcső-carcinomában szenvedő felnőtt betegek első vonalbeli kezelésére javallt. A monoterápiában adott OPDIVO a nem reszekálható, előrehaladott, recidiváló vagy metasztatikus laphámsejtes nyelőcsőrák kezelésére javallott felnőtteknél, korábbi fluoropirimidin és platina alapú kombinált kemoterápia után.

A nyelőcső vagy a gastroesophagealis junkció daganatának (OC vagy GEJC) adjuváns kezelése A monoterápiában adott OPDIVO olyan nyelőcső- vagy gastroesophagealis junkció daganatos felnőtt betegek adjuváns kezelésére javallt, akiknek a korábbi neoadjuváns kemoradioterápia után reziduális patológiai betegsége van. (lásd 5.1 pont). A gyomor, a gastroesophagealis junkció (GEJ) vagy a nyelőcső adenocarcinomája Az OPDIVO fluoropirimidin és platina alapú kemoterápiával kombinálva a gyomor, a gastroesophagealis junkció (GEJ) vagy a nyelőcső HER2-negatív, előrehaladott vagy metasztatikus adenocarcinomájában szenvedő, olyan felnőttek első vonalbeli kezelésére javallott, akiknél a daganat CPS≥5 (Combined Positive Score – kombinált pozitív pontszám) és PD-L1 expressziót mutat. Hepatocellularis carcinoma (HCC) Az OPDIVO ipilimumabbal kombinálva nem reszekábilis vagy előrehaladott hepatocellularis carcinomában szenvedő felnőttek első vonalbeli kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a daganatok kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. A jelenleg intravénás nivolumab-monoterápiában, illetve kemoterápiával vagy kabozantinibbel kombinációban alkalmazott nivolumab-terápiában részesülő betegek átállíthatók OPDIVO oldatos injekcióra. PD-L1 vizsgálat Ha az indikációban szerepel, a beteg PD-L1 tumorexpresszió alapján történő kiválasztását az OPDIVO-kezelésre CE-jelöléssel ellátott in vitro diagnosztikai (IVD) orvostechnikai eszközzel végzett teszttel kell értékelni. Ha a CE-jelöléssel ellátott IVD nem áll rendelkezésre, másik validált tesztet kell alkalmazni (lásd 4.1, 4.4 és 5.1 pont). MSI/MMR-vizsgálat Ha az indikációban szerepel, a betegek OPDIVO-kezelésre történő kiválasztását MSI-H/dMMR tumorstátusz alapján egy megfelelő rendeltetésű, CE-jelöléssel ellátott IVD-vel kell értékelni. Ha a CE-jelöléssel ellátott IVD nem áll rendelkezésre, másik validált tesztet kell alkalmazni (lásd 4.1, 4.4 és 5.1 pont). Adagolás OPDIVO monoterápiában Az OPDIVO oldatos injekció javasolt dózisa vagy 600 mg nivolumab minden 2. héten, vagy 1200 mg minden 4. héten (lásd 5.1 pont). Ha a betegeket a minden 2. héten 600 mg-os adagolási rendről át kell állítani a minden 4. héten 1200 mg-os adagolási rendre, az első 1200 mg-os dózist két héttel az utolsó 600 mg-os dózis után kell beadni. Ellenkezőleg, ha a betegeket a minden 4. héten 1200 mg-os adagolási rendről a minden

héten 600 mg-os adagolási rendre kell átállítani, az első 600 mg-os dózist négy héttel az utolsó

1200 mg-os dózis után kell beadni.

Ipilimumabbal kombinált OPDIVO Melanoma

1. táblázat: Ajánlott dózis és infúziós idő az ipilimumabbal kombinált OPDIVO oldatos

infúzióhoz, majd az azt követő, monoterápáiban alkalmazott OPDIVO oldatos

injekcióhoz melanoma kezelésére (lásd 5.1 pont)

Kombinációs fázis

OPDIVO oldatos infúzió Monoterápiás fázis

intravénás alkalmazásra OPDIVO oldatos injekció szubkután alkalmazársa (SC)

(IV) és ipilimumab,

4 adagolási ciklusban

600 mg minden 2. héten vagy 1200 mg minden 4. héten Az első dózis beadása:

3 héttel az ipilimumabbal kombinált intravénás

1 mg/ttkg minden 3. héten Nivolumab nivolumab utolsó dózisa után kell beadni, ha 600 mg- 30 perc alatt ot alkalmaznak minden 2. héten, vagy

6 héttel az ipilimumabbal kombinált intravénás

nivolumab utolsó dózisa után kell beadni, ha 1200 mg-t alkalmaznak minden 4. héten. 3 mg/ttkg minden 3. héten

Ipilimumab -

30 perc alatt Vesesejtes carcinoma (RCC)

2. táblázat: Ajánlott dózis és infúziós idő az ipilimumabbal kombinált OPDIVO oldatos

infúzióhoz, majd az azt követő, monoterápáiban alkalmazott OPDIVO oldatos

injekcióhoz vesesejtes carcinoma kezelésére

Kombinációs fázis

OPDIVO oldatos infúzió

Monoterápiás fázis

intravénás alkalmazásra

OPDIVO oldatos injekció szubkután alkalmazásra (SC)

(IV) és ipilimumab,

4 adagolási ciklusban

600 mg minden 2. héten vagy 1200 mg minden 4. héten Az első dózis beadása:

3 héttel az ipilimumabbal kombinált intravénás

3 mg/ttkg minden 3. héten Nivolumab nivolumab utolsó dózisa után kell beadni, ha 600 mg- 30 perc alatt ot alkalmaznak minden 2. héten, vagy

6 héttel az ipilimumabbal kombinált intravénás

nivolumab utolsó dózisa után kell beadni, ha 1200 mg-t alkalmaznak minden 4. héten. 1 mg/ttkg minden 3. héten

Ipilimumab -

30 perc alatt

dMMR vagy MSI-H colorectalis carcinoma (CRC)

3. táblázat: Ajánlott dózis és infúziós idő az ipilimumabbal kombinált OPDIVO oldatos

infúzióhoz, majd az azt követő, monoterápáiban alkalmazott OPDIVO oldatos

injekcióhoz dMMR vagy MSI-H colorectalis carcinoma kezelésére

Kombinációs fázis,

OPDIVO oldatos

Monoterápiás fázis

infúzió intravénás

OPDIVO oldatos injekció szubkután

alkalmazásra (IV) és

alkalmazársa (SC)

ipilimumab,

4 adagolási ciklusban

600 mg minden 2. héten vagy 1200 mg minden 4. héten Az első dózist 3 héttel az intravénás nivolumab- és ipilimumab-kombináció 240 mg minden utolsó dózisa után kell beadni. Első vonalbeli kezelés

héten, 30 perc alatt

A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitásig, illetve

Nivolumab

azoknál a betegeknél, akiknek a betegsége nem progrediált, legfeljebb 24 hónapig ajánlott. 600 mg minden 2. héten vagy 1200 mg Korábbi első vonalbeli minden 4. héten fluoropirimidin-alapú 3 mg/ttkg minden kombinált kemoterápia 3. héten 30 perc alatt Az első dózist 3 héttel az intravénás utáni kezelés nivolumab- és ipilimumab-kombináció utolsó dózisa után kell beadni. 1 mg/ttkg minden

Ipilimumab -

héten 30 perc alatt

Hepatocellularis carcinoma (HCC)

4. táblázat: Ajánlott dózis és infúziós idő az ipilimumabbal kombinált OPDIVO oldatos

infúzióhoz, majd az azt követő, monoterápáiban alkalmazott OPDIVO oldatos

injekcióhoz hepatocellularis carcinoma kezelésére (lásd 5.1 és 5.2 pont)

Kombinációs fázis

OPDIVO oldatos infúzió

intravénás alkalmazásra Monoterápiás fázis*

(IV) és ipilimumab, OPDIVO oldatos injekció szubkután alkalmazársa (SC)

legfeljebb 4 adagolási

ciklusban

600 mg minden 2. héten vagy 1200 mg minden 4. héten 1 mg/ttkg minden 3. héten

Nivolumab

30 perc alatt Az első dózist 3 héttel az intravénás nivolumab- és ipilimumab-kombináció utolsó dózisa után kell beadni. 3 mg/ttkg minden 3. héten

Ipilimumab -

30 perc alatt *A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 24 hónapig javasolt.

Kabozantinibbel kombinált OPDIVO Vesesejtes carcinoma (RCC)

5. táblázat: Ajánlott dózis a kabozantinibbel kombinált OPDIVO oldatos injekcióhoz

vesesejtes carcinoma kezelésére

Kombinált terápia*

600 mg minden 2. héten vagy

Nivolumab

1200 mg minden 4. héten Kabozantinib 40 mg minden nap szájon át alkalmazva *A kabozantinibbel kombinált OPDIVO-kezelésnél az OPDIVO alkalmazását a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, illetve azoknál a betegeknél, akik betegsége nem progrediált, legfeljebb 24 hónapig kell folytatni. A kabozantinib alkalmazását a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig kell folytatni. Olvassa el a kabozantinib Alkalmazási előírását. Kemoterápiával kombinált OPDIVO A nyelőcső laphámsejtes carcinomája (OSCC)

6. táblázat: Ajánlott dózis a fluoropirimidin- és platinaalapú kemoterápiával kombinált

OPDIVO oldatos injekció beadásához a nyelőcső laphámsejtes carcinomájának

kezelésére (lásd 5.1 pont)*

Kombinációs terápia

600 mg nivolumab minden 2. héten vagy 1200 mg nivolumab

Nivolumab

minden 4. héten

Fluoropirimidin- és platinaalapú

Minden 4. héten

kemoterápia

7. táblázat: Ajánlott dózis a fluoropirimidin- és platinaalapú kemoterápiával kombinált

OPDIVO oldatos injekció beadásához a gyomor-, a gastroesophagealis junkció-

vagy az esophagealis adenocarcinoma kezelésére (lásd 5.1 pont)*

Kombinációs terápia

Nivolumab 600 mg minden 2. héten

Fluoropirimidin- és platinaalapú

Minden 2. héten

kemoterápia

Urothelialis carcinoma (UC)

8. táblázat: Ajánlott dózis és infúziós idő a ciszplatinnal és gemcitabinnal kombinált

OPDIVO oldatos infúzióhoz, majd az azt követő, monoterápiában alkalmazott

OPDIVO oldatos injekcióhoz urothelialis carcinoma kezelésére (lásd 5.1 pont)

Kombinációs fázis

OPDIVO oldatos infúzió

intravénás alkalmazásra Monoterápiás fázis*

(IV) ciszplatinnal és OPDIVO oldatos injekció szubkután alkalmazársa (SC)

gemcitabinnal, legfeljebb

6 adagolási ciklusban

360 mg minden 3. héten, Nivolumab 600 mg minden 2. héten vagy 1200 mg minden 4. héten 30 perc alatt

Ciszplatin és

Minden 3. héten -

gemcitabin

*A nivolumab-kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitásig, illetve az első dózistól számított legfeljebb 24 hónapig ajánlott – attól függően, melyik következik be ezek közül elsőként. A nem kissejtes tüdőcarcinoma neoadjuváns és adjuváns kezelése (NSCLC)

9. táblázat Ajánlott dózis és infúziós idő a platinaalapú kemoterápiával kombinált OPDIVO

oldatos infúziós neoadjuváns kezeléshez, majd az azt követő, monoterápiában

alkalmazott OPDIVO oldatos injekciós adjuváns kezeléshez a nem kissejtes

tüdőcarcinoma kezelésére

Kombinációs fázis Monoterápiás fázis*

Neoadjuváns kezelés, OPDIVO Adjuváns kezelés

oldatos infúzió, kemoterápiával OPDIVO oldatos injekció szubkután

történő intravénás alkalmazásban alkalmazársa (SC)

(IV), 4 ciklusban

Nivolumab 360 mg minden 3. héten, 30 perc alatt 1200 mg minden 4. héten

Platinaalapú -

Minden 3. héten

kemoterápia

*A kezelés a betegség progressziójáig vagy kiújulásáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 13 ciklusig javasolt (lásd 5.1 pont). A kezelés időtartama Az OPDIVO-kezelést akár monoterápiában, akár más terápiás hatóanyagokkal kombinálva addig kell folytatni, amíg kedvező klinikai hatás észlelhető, vagy amikortól a beteg már nem tolerálja tovább a kezelést (és legfeljebb a terápia maximális időtartamáig, ha az adott indikációban ez meg van határozva). Adjuváns terápia esetén az OPDIVO-kezelés maximális időtartama 12 hónap. Atípusos válaszreakciókat figyeltek meg (azaz a tumor méretének kezdeti, átmeneti növekedését vagy kis, új léziókat az első néhány hónapon belül, amit a daganat zsugorodása követett). Amíg a betegség progressziója megerősítésre nem kerül, a nivolumab- vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab-kezelés folytatása javasolt azoknál a klinikailag stabil betegeknél, akiknél kezdetben a betegség progressziójára utaló jeleket tapasztalnak. A dóziseszkaláció vagy dóziscsökkentés nem javasolt a monoterápiában adott vagy más terápiás hatóanyagokkal kombinált OPDIVO esetében. Az egyéni biztonságosság és tolerabilitás alapján az adagolás késleltetése vagy leállítása lehet szükséges. A kezelés végleges abbahagyására vagy a dózisok kihagyására vonatkozó ajánlásokat a 10. táblázat tartalmazza. Az immunrendszeri eredetű mellékhatások kezelésére vonatkozó részletes ajánlásokat a 4.4 pont tartalmazza. A nivolumab más terápiás hatóanyagokkal kombinált alkalmazása esetén ezen terápiás hatóanyagok adagolását illetően olvassa el azok Alkalmazási előírását.

10. táblázat: Az OPDIVO-kezelés vagy a kombinált OPDIVO-kezelés javasolt módosítása

Immunrendszeri Súlyosság A kezelés módosítása

eredetű mellékhatások

fokozatú pneumonitis Az adagolást el kell halasztani a

tünetek megszűnéséig, a radiológiai Immunrendszeri eredetű eltérések javulásáig és a pneumonitis kortikoszteroid-kezelés végéig.

vagy 4. fokozatú pneumonitis A kezelést végleg abba kell hagyni.
fokozatú hasmenés vagy colitis Az adagolást el kell halasztani a

tünetek megszűnéséig és (ha szükséges) a kortikoszteroid-kezelés végéig.

fokozatú hasmenés vagy colitis

Immunrendszeri eredetű OPDIVO-monoterápia Az adagolást el kell halasztani a colitis tünetek megszűnéséig és a kortikoszteroid-kezelés végéig.

a OPDIVO+ipilimumab A kezelést végleg abba kell hagyni.

fokozatú hasmenés vagy colitis A kezelést végleg abba kell hagyni.

Immunrendszeri eredetű A glutamát-oxálacetát transzamináz- Az adagolást el kell halasztani a hepatitis (GOT), a glutamát-piruvát- laboratóriumi értékek kiindulási szintre transzamináz- (GPT) vagy az történő visszatéréséig, és amennyiben MEGJEGYZÉS: a összbilirubinszint 2. fokozatú szükség van kortikoszteroid-kezelésre, vesesejtes emelkedése akkor a kortikoszteroid-kezelés végéig. carcinomában szenvedő, A GOT, a GPT vagy az A kezelést végleg abba kell hagyni. kabozantinibbel összbilirubinszint 3. vagy 4. fokozatú

kombinált OPDIVO- emelkedése

val kezelt betegeknél májenzim-emelkedés esetén lásd a táblázatot követő adagolási útmutatásokat.

vagy 3. fokozatú Az adagolást el kell halasztani a

kreatininszint-emelkedés kreatininszint kiindulási szintre történő Immunrendszeri eredetű visszatéréséig és a nephritis és kortikoszteroid-kezelés végéig. veseműködési zavar

4. fokozatú kreatininszint-emelkedés	A kezelést végleg abba kell hagyni.
Tünetekkel járó 2. vagy 3. fokozatú	Az adagolást el kell halasztani a
hypothyreosis, hyperthyreosis,	tünetek megszűnéséig, és a
hypophysitis	kortikoszteroid-kezelés (ha az akut
2. fokozatú	gyulladás tünetei miatt szükséges)
mellékvesekéreg-elégtelenség	végéig. A kezelést a hormonpótló

fokozatú diabetes kezelés mellett addig kell folytatni,

Immunrendszeri eredetű amíg már nincsenek tünetek. endokrin betegségek

fokozatú hypothyreosis
fokozatú hyperthyreosis
fokozatú hypophysitis

A kezelést végleg abba kell hagyni.

vagy 4. fokozatú

mellékvesekéreg-elégtelenség

fokozatú diabetes

Immunrendszeri Súlyosság A kezelés módosítása

eredetű mellékhatások

fokozatú bőrkiütés Az adagolást el kell halasztani a

tünetek megszűnéséig és a kortikoszteroid-kezelés végéig. Immunrendszeri eredetű cutan mellékhatások 4. fokozatú bőrkiütés A kezelést végleg abba kell hagyni.

Stevens–Johnson-szindróma (SJS) vagy	A kezelést végleg abba kell hagyni
toxicus epidermalis necrolysis (TEN)	(lásd 4.4 pont).
2. fokozatú myocarditis	Az adagolást el kell halasztani a

tünetek megszűnéséig és a Immunrendszeri eredetű c kortikoszteroid-kezelés végéig myocarditis

vagy 4. fokozatú myocarditis A kezelést végleg abba kell hagyni.
fokozatú (első előfordulás) Az adagolást el kell halasztani.

fokozatú vagy kiújuló 3. fokozatú; a

Egyéb immunrendszeri kezelés módosítása ellenére tartós eredetű mellékhatások 2. vagy 3. fokozatú; a kortikoszteroidok A kezelést végleg abba kell hagyni. dózisát nem lehet napi 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű dózisra csökkenteni. Megjegyzés: A Nemzeti Rákkutató Intézet nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai (NCI-CTCAE = National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) 4.0 verziója szerinti toxicitási fokozatok. a A kombinációs terápiát követő kezelés második fázisának (nivolumab-monoterápia) alkalmazása alatt a kezelést végleg abba kell hagyni, ha 3. fokozatú hasmenés vagy colitis alakul ki. b A hormonpótló kezelés alkalmazására vonatkozó ajánlás a 4.4 pontban található. c Nem ismert a nivolumab- vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab-kezelés újraindításának biztonságossága azoknál a betegeknél, akiknél korábban immunrendszerrel összefüggő myocarditist tapasztaltak. A monoterápiában vagy más terápiás hatóanyagokkal kombinált OPDIVO-kezelést végleg abba kell hagyni az alábbiak esetén:

4. fokozatú vagy kiújuló 3. fokozatú mellékhatások;
a mellékhatás-kezelés ellenére tartós 2. vagy 3. fokozatú mellékhatások.

Az OPDIVO-val kezelt betegeknek át kell adni a Betegekártyát, és tájékoztatni kell őket az OPDIVO kockázatairól (lásd még a Betegtájékoztatót). Az ipilimumabbal kombinált OPDIVO intravénás alkalmazása esetén, ha bármelyik hatóanyag adását elhalasztják, akkor a másik hatóanyag adását is el kell halasztani. Ha a késleltetés után újrakezdik az adagolást, a kombinált intravénás kezelés vagy az intravénás vagy szubkután OPDIVO-monoterápia a beteg egyéni értékelése alapján indítható újra. Ha az OPDIVO-t kemoterápiával kombinációban alkalmazzák, az adagolással kapcsolatban olvassa el a többi kombinációs terápiás készítmény alkalmazási előírását. Ha bármelyik hatóanyag alkalmazását visszatartják, a többi hatóanyaggal a kezelés folytatható. Ha az adagolást a késleltetés után folytatják, a kombinációs kezelés vagy az OPDIVO-monoterápia vagy csak a kemoterápia folytatható az adott beteg értékelése alapján. Kabozantinibbel kombinált OPDIVO vesesejtes carcinomában A kabozantinibbel kombinált OPDIVO alkalmazása esetén a fenti, 10. táblázatban leírt kezelésmódosításokat az OPDIVO-ra is alkalmazni kell. Ezen kívül a vesesejtes carcinomában szenvedő, kabozantinibbel kombinált OPDIVO-val kezelt betegeknél, májenzimszint-emelkedés esetén:

Amennyiben a GPT vagy a GOT a normál érték felső határának (Upper Limit of Normal,

ULN) > 3-szorosa, de ≤ 10-szerese, és az egyidejű összbilirubinszint-emelkedés nem éri el az

ULN ≥ 2-szeresét, az OPDIVO és a kabozantinib adását fel kell függeszteni, amíg ezek a mellékhatások 0-1. fokozatúra nem mérséklődnek. A kortikoszteroid-kezelés megfontolandó. A tünetek rendeződését követően megfontolandó a kezelés újraindítása az egyik gyógyszerrel vagy mindkét gyógyszerrel. A kabozantinib-kezelés újraindításakor olvassa el a kabozantinib Alkalmazási előírását.

Amennyiben a GPT vagy a GOT az ULN > 10-szerese, vagy az ULN > 3-szorosa és az egyidejű

összbilirubinszint-emelkedés eléri az ULN ≥ 2-szeresét, az OPDIVO és a kabozantinib adását végleg abba kell hagyni, és megfontolandó a kortikoszteroid-kezelés. Különleges betegcsoportok Idősek Idős (≥ 65 éves) betegeknél nem szükséges a dózis módosítása. Vesekárosodás Populációs farmakokinetikai vizsgálatok intravénás nivolumabra vonatkozó eredményei alapján enyhe vagy közepes fokú vesekárosodás esetén a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegektől származó adatok mennyisége túlságosan korlátozott ahhoz, hogy erre a populációra vonatkozóan következtetéseket lehessen levonni. Májkárosodás Populációs farmakokinetikai (PK) vizsgálatok intravénás nivolumabra vonatkozó eredményei alapján enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás esetén a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). A súlyos májkárosodásban szenvedő betegektől származó adatok mennyisége túlságosan korlátozott ahhoz, hogy erre a populációra vonatkozóan következtetéseket lehessen levonni. Az OPDIVO-t óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akik súlyos (összbilirubinszint >3-szor a normálérték felső határa és bármilyen GOT) májkárosodásban szenvednek. Gyermekek és serdülők Az OPDIVO oldatos injekció biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetén nem igazolták. Az alkalmazás módja Az OPDIVO oldatos injekció szubkután alkalmazható Fontos ellenőrizni az injekciós üvegek címkéit, hogy a megfelelő gyógyszerformát (intravénás vagy szubkután készítmény) és dózist kapja a beteg, az előírt módon. Az OPDIVO oldatos injekció nem adható be intravénásan, kizárólag szubkután injekció formájában, a megadott dózisok alkalmazásával. Előfordulhat, hogy a beteg számára előírt teljes dózishoz egynél több injekciós üveg OPDIVO oldatos injekcióra van szükség. Az OPDIVO oldatos injekció alkalmazásával és kezelésével kapcsolatos utasításokat a beadás előtt lásd a 6.6 pontban. Az OPDIVO oldatos injekció fecskendő teljes tartalmát 3–5 perc alatt adja be a has vagy a comb bőr alatti szövetébe. A dózist nem szabad két fecskendő vagy két beadási hely között felosztani. Az egymást követő injekciók során váltogassa az injekcióbeadási helyeket. Ne adjon injekciót olyan területekre, ahol a bőr érzékeny, vörös vagy véraláfutásos, illetve olyan területekre, ahol hegek vagy anyajegyek vannak. Ha az OPDIVO oldatos injekció beadása megszakad, azt ugyanazon a helyen vagy egy másik helyen lehet folytatni. Az OPDIVO oldatos injekcióval történő kezelés során egyéb subcutan gyógyszereket lehetőleg más helyre kell beadni. OPDIVO oldatos infúzió (intravénás gyógyszerforma) Az adagolási utasításokkal és az alkalmazás módjával kapcsolatos információkért lásd az OPDIVO koncentrátum oldatos infúzióhoz Alkalmazási előírását.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen fel kell tüntetni. A PD-L1-státusz értékelése A daganat PD-L1-státuszának értékelésénél fontos, hogy jól validált és robusztus módszert alkalmazzanak. Az MSI/MMR-státusz értékelése A daganat MSI-H és dMMR státuszának értékelésénél fontos, hogy jól validált és robusztus módszert alkalmazzanak. Immunrendszeri eredetű mellékhatások A nivolumab kombinációban történő alkalmazása esetén a kezelés megkezdése előtt olvassa el az adott kombinációs kezelés során alkalmazott készítmények Alkalmazási előírását is. Immunrendszeri eredetű mellékhatások nagyobb arányban fordultak elő, amikor a nivolumabot ipilimumabbal kombinálva alkalmazták, mint amikor a nivolumabot monoterápiában adták. Immunrendszeri eredetű mellékhatások hasonló arányban fordultak elő, amikor az OPDIVO-t kabozantinibbel kombinálva alkalmazták, mint amikor a nivolumabot monoterápiában adták. Ezért az immunrendszeri eredetű mellékhatásokra vonatkozó alábbi útmutatás a kombináció OPDIVO komponensére vonatkozik, kivéve, ha ezt kifejezetten megemlítik. Az immunrendszeri eredetű mellékhatások többsége megfelelő kezelés után, beleértve a kortikoszteroidok alkalmazását vagy a kezelés módosítását is, javult vagy elmúlt (lásd 4.2 pont). Több szervrendszert érintő immunrendszeri eredetű mellékhatások is előfordulhatnak egyidejűleg. A kombinált kezeléssel kapcsolatban cardialis és pulmonalis mellékhatásokat jelentettek, beleértve a tüdőembóliát is. A betegeknél folyamatosan monitorozni kell a cardialis vagy pulmonalis mellékhatásokat, valamint a kezelés előtt és a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell náluk az elektrolit-háztartás zavaraira és a kiszáradásra utaló klinikai jeleket, tüneteket és laboratóriumi eltéréseket. Az ipilimumabbal kombinált nivolumab alkalmazását életveszélyes vagy kiújuló, súlyos cardialis és pulmonalis mellékhatások kialakulása esetén le kell állítani (lásd 4.2 pont). A betegeket folyamatosan ellenőrizni kell (az utolsó dózis után legalább 5 hónapig), mivel a nivolumabbal vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumabbal járó mellékhatások bármikor megjelenhetnek a kezelés alatt, vagy annak abbahagyását követően. A gyanított immunrendszeri eredetű mellékhatások esetén adekvát vizsgálatot kell végezni az etiológia megerősítése vagy az egyéb okok kizárása érdekében. A mellékhatás súlyossága alapján a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását fel kell függeszteni, és kortikoszteroidokat kell adni. Ha a mellékhatások kezelésére kortikoszteroidokkal végzett immunszuppressziót alkalmaznak, akkor ezek javulásakor a dózis legalább 1 hónapig tartó, fokozatos leépítését kell kezdeni. A dózis gyors leépítése a mellékhatások súlyosbodásához vagy visszatéréséhez vezethet. Ha a kortikoszteroid alkalmazása ellenére a tünetek súlyosbodnak, vagy nem javulnak, akkor a kezelést nem kortikoszteroid immunszuppresszív terápiával kell kiegészíteni. A nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adása nem kezdhető el újra, amíg a beteg immunszuppresszív dózisban kortikoszteroidokat vagy egyéb immunszuppresszív kezelést kap. Az immunszuppresszív kezelést kapó betegeknél az opportunista fertőzések megelőzése érdekében

profilaktikus antibiotikumokat kell alkalmazni. A megfigyelésen alapuló vizsgálatokból származó adatok alapján azoknál a betegeknél, akiknél a kezelést megelőzően autoimmun betegség (AID) állt fenn, az immunellenőrzőpont-gátló kezelést követően az immunmediált mellékhatások kockázata magasabb lehet, mint azoknál, akiknél korábban nem állt fenn AID. Ezen felül gyakoriak voltak az alap AID fellángolásai, amelyek azonban nagyrészt enyhék és kezelhetőek voltak. A nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását minden olyan súlyos, immunrendszeri eredetű mellékhatás esetén, ami visszatér, és bármilyen életveszélyes immunrendszeri eredetű mellékhatás esetén végleg abba kell hagyni. Immunrendszeri eredetű pneumonitis A nivolumab-monoterápia vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab-kezelés mellett súlyos pneumonitist, vagy interstitialis tüdőbetegséget, köztük végzetes kimenetelű eseteket is észleltek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a pneumonitis okozta jeleket és tüneteket, mint például a radiológiai elváltozásokat (például fokális tejüvegszerű homályokat, foltos infiltrációkat), dyspnoét és hypoxiát. A fertőzéses eredetű és a betegséggel összefüggő etiológiákat ki kell zárni.

vagy 4. fokozatú pneumonitis esetén a nivolumabot, vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumabot

végleg abba kell hagyni, és 2–4 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid dózis adását kell kezdeni.

fokozatú (tüneteket okozó) pneumonitis esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált

nivolumab adását fel kell függeszteni, és 1 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid dózis adását kell kezdeni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását újra el lehet kezdeni. Ha a kortikoszteroidok elkezdése ellenére a tünetek súlyosbodnak vagy nem javulnak, akkor a kortikoszteroid dózist 2–4 mg/ttkg/nap metilprednizolon-ekvivalensre kell emelni, és a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab alkalmazását végleg abba kell hagyni. Immunrendszeri eredetű colitis A nivolumab-monoterápia vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab-kezelés mellett súlyos hasmenést vagy colitist észleltek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a diarrhoeát és a colitis további tüneteit, mint például a hasi fájdalmat és nyákos vagy véres székletet. A cytomegalovirus- (CMV) fertőzés/reaktiválódás eseteit jelentették a kortikoszteroid-refrakter immunrendszeri eredetű colitisben szenvedő betegek esetében. A diarrhoea fertőzéses és egyéb etiológiáit ki kell zárni, ezért megfelelő laboratóriumi teszteket és további vizsgálatokat kell végezni. Ha a kortikoszteroid-refrakter immunrendszeri eredetű colitis diagnózisa igazolódott, fontolóra kell venni a kortikoszteroid-kezelés kiegészítését egy másik immunszuppresszív hatóanyaggal, vagy a kortikoszteroid terápia lecserélését.

fokozatú hasmenés vagy colitis esetén a nivolumab, vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab

fokozatú hasmenés vagy colitis esetén a nivolumab, vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab

szükség esetén újra el lehet kezdeni. Ha a kortikoszteroidok elkezdése ellenére a tünetek súlyosbodnak vagy nem javulnak, akkor a kortikoszteroid dózisát 1–2 mg/ttkg/nap metilprednizolon-ekvivalensre kell emelni, és a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab alkalmazását végleg abba kell hagyni. Immunrendszeri eredetű hepatitis A nivolumab-monoterápia vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab mellett súlyos hepatitist észleltek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a hepatitis okozta jeleket és tüneteket, mint például a transzaminázok szintjének és az összbilirubinszintnek az emelkedését. A fertőzéses és a betegséggel összefüggő etiológiákat ki kell zárni.

vagy 4. fokozatú transzamináz- vagy összbilirubinszint-emelkedés esetén a nivolumab, vagy az

ipilimumabbal kombinált nivolumab adását végleg abba kell hagyni, és 1–2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását kell kezdeni.

fokozatú transzaminázszint- és összbilirubinszint-emelkedés esetén a nivolumab vagy az

fokozatú szérumkreatininszint-emelkedés esetén a nivolumabot vagy az ipilimumabbal kombinált

nivolumabot végleg abba kell hagyni, és 1–2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid dózis adását kell kezdeni.

vagy 3. fokozatú szérumkreatininszint-emelkedés esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal

kombinált nivolumab adását fel kell függeszteni, és 0,5–1 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid dózis adását kell kezdeni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását újra el lehet kezdeni. Ha a kortikoszteroidok elkezdése ellenére a tünetek súlyosbodnak vagy nem javulnak, akkor a dózist 1–2 mg/ttkg/nap metilprednizolon-ekvivalensre kell emelni, és a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab alkalmazását végleg abba kell hagyni. Immunrendszeri eredetű endokrin betegségek A nivolumab-monoterápia vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab mellett súlyos endokrin betegségeket, köztük hypothyreosist, hyperthyreosist, mellékvesekéreg-elégtelenséget (beleértve a másodlagos mellékvesekéreg-elégtelenséget is), hypophysitist (beleértve a hypopituitarismust is), diabetes mellitust és diabeteses ketoacidosist észleltek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell az endokrin betegségek és a hyperglykaemia okozta klinikai jeleket és tüneteket, valamint a pajzsmirigyműködés eltéréseit (a kezelés kezdetén, rendszeresen a kezelés alatt és a klinikai vizsgálatoknak megfelelően). A betegeknél jelentkezhet fáradtság, fejfájás, a mentális státusz megváltozása, hasi fájdalom, széklethabitus-változás és hypotonia vagy nem specifikus tünetek, amelyek egyéb okokra emlékeztethetnek, mint például az agyi áttétek vagy az alapbetegség. Hacsak egy alternatív etiológia nem kerül azonosításra, az endokrin betegségek okozta jeleket vagy tüneteket immunrendszeri eredetűnek kell tartani.

Tüneteket okozó hypothyreosis esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását fel kell függeszteni, és szükség esetén pajzsmirigyhormon-pótlást kell kezdeni. Tüneteket okozó hyperthyreosis esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását fel kell függeszteni, és szükség esetén antithyroid gyógyszer adását kell kezdeni. Ha a pajzsmirigy akut gyulladására van gyanú, 1–2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását is mérlegelni kell. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását szükség esetén újra el lehet kezdeni. A megfelelő hormonpótlás alkalmazásának biztosítása érdekében a pajzsmirigyműködés monitorozását folytatni kell. Életveszélyes hyperthyreosis vagy hypothyreosis esetén a nivolumab, vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását végleg abba kell hagyni. Tüneteket okozó 2. fokozatú mellékvesekéreg-elégtelenség esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását fel kell függeszteni, és szükség esetén fiziológiás kortikoszteroid-pótlást kell kezdeni. Súlyos (3. fokozatú) vagy életveszélyes (4. fokozatú) mellékvesekéreg-elégtelenség esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását végleg abba kell hagyni. A megfelelő kortikoszteroidpótlás alkalmazásának biztosítása érdekében a mellékveseműködés és a hormonszintek monitorozását folytatni kell. Tüneteket okozó 2. vagy 3. fokozatú hypophysitis esetén a nivolumab, vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását fel kell függeszteni, és szükség esetén hormonpótlást kell kezdeni. Ha az agyalapi mirigy akut gyulladására van gyanú, 1–2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását is mérlegelni kell. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását szükség esetén újra el lehet kezdeni. Életveszélyes (4. fokozatú) hypophysitis esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását végleg abba kell hagyni. A megfelelő hormonpótlás alkalmazásának biztosítása érdekében az agyalapi mirigy-működés és a hormonszintek monitorozását folytatni kell. Tüneteket okozó diabetes esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását fel kell függeszteni, és szükség esetén inzulin-pótlást kell kezdeni. A megfelelő inzulin-pótlás alkalmazásának biztosítása érdekében a vércukorszint monitorozását folytatni kell. Életveszélyes diabetes esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását végleg abba kell hagyni. Immunrendszeri eredetű cutan mellékhatások Az ipilimumabbal kombinált nivolumab, valamint ritkábban a nivolumab-monoterápia mellett súlyos bőrkiütést észleltek (lásd 4.8 pont). A nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását

fokozatú bőrkiütés esetén el kell halasztani, és 4. fokozatú bőrkiütés esetén abba kell hagyni. A

súlyos bőrkiütést 1–2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű, nagy dózisú kortikoszteroiddal kell kezelni. SJS és TEN ritka eseteit figyelték meg, melyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Ha a SJS vagy TEN okozta jelek vagy tünetek mutatkoznak, a nivolumab- vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab-kezelést meg kell szakítani, és a beteget az ennek kivizsgálására és kezelésére szakosodott osztályra kell irányítani. Ha a betegnél a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab alkalmazása során alakul ki SJS vagy TEN, a kezelés végleges abbahagyása javasolt (lásd 4.2 pont). Elővigyázatosság szükséges, amikor egy olyan betegnél mérlegelik a nivolumab-kezelés alkalmazását, akinél korábban súlyos vagy életveszélyes cután mellékhatást tapasztaltak egy másik, immunstimuláns daganatellenes szerrel történő kezelés során. Egyéb immunrendszeri eredetű mellékhatások Az alábbi immunrendszeri eredetű mellékhatásokról számoltak be a nivolumab-monoterápiával vagy ipilimumabbal kombinációban alkalmazott nivolumabbal kezelt betegek kevesebb, mint 1%-ánál a klinikai vizsgálatokban, a különböző dózisok és tumor típusok mellett: pancreatitis, uveitis, demyelinisatio, autoimmun neuropathia (beleértve a nervus facialis és a nervus abducens paresist is), Guillain–Barré-szindróma, myasthenia gravis, myastheniás szindróma, asepticus meningitis, encephalitis, gastritis, sarcoidosis, duodenitis, myositis, myocarditis, rhabdomyolysis és myelitis. A

forgalomba hozatalt követően Vogt–Koyanagi–Harada-szindróma, mellékpajzsmirigy-alulműködés és nem fertőző cystitis eseteiről számoltak be (lásd 4.2 és 4.8 pont). A gyanított immunrendszeri eredetű mellékhatások esetén adekvát vizsgálatot kell végezni az etiológia megerősítése vagy az egyéb okok kizárása érdekében. A mellékhatás súlyossága alapján a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását fel kell függeszteni, és kortikoszteroidokat kell adni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását újra el lehet kezdeni. A nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását minden olyan súlyos, immunrendszeri eredetű mellékhatás esetén, ami visszatér, és bármilyen életveszélyes immunrendszeri eredetű mellékhatás esetén végleg abba kell hagyni. A nivolumab- és az ipilimumabbal kombinált nivolumab-kezelés során myotoxicitás (myositis, myocarditis és rhabdomyolysis) eseteiről számoltak be, melyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Ha a betegnél myotoxicitásra utaló jelek és tünetek alakulnak ki, szoros monitorozásra van szükség és a beteget késlekedés nélkül szakorvoshoz kell irányítani kivizsgálás, valamint kezelés céljából. A myotoxicitás súlyosságától függően a nivolumab- vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab-kezelést fel kell függeszteni, vagy végleg abba kell hagyni (lásd 4.2 pont), és megfelelő kezelést kell alkalmazni. A myocarditis diagnosztizálásához erős gyanújelek fennállása szükséges. A cardialis és cardio-pulmonalis tünetekkel rendelkező betegeket ki kell vizsgálni a lehetséges myocarditis szempontjából. Myocarditis gyanúja esetén azonnal nagy dózisú szteroid-kezelést (1–2 mg/ttkg/nap prednizon vagy 1–2 mg/ttkg/nap metilprednizolon) kell elkezdeni és azonnali kardiológiai konzultációt kell kezdeményezni a jelenlegi klinikai irányelveknek megfelelő diagnosztikai eljárásokkal együtt. Amint a myocarditis diagnózisa megerősítést nyert, a nivolumab- vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab-kezelést el kell halasztani, vagy véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.2 pont). A forgalomba hozatal utáni szakaszban a transzplantált szerv rejectiójáról számoltak be a PD-1 inhibitorokkal kezelt betegeknél. A nivolumab-kezelés növelheti a szervtranszplantáltak esetén a rejectio kockázatát. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell a nivolumab-kezelés előnyeit a lehetséges kilökődés kockázatával szemben. A monoterápiaként és ipilimumabbal kombinációban alkalmazott nivolumab-kezelés kapcsán haemophagocytás lymphohistiocytosist (HLH) figyeltek meg. Körültekintéssel kell eljárni, ha a nivolumabot monoterápiában vagy ipilimumabbal kombinálva alkalmazzák. Amennyiben HLH-t diagnosztizálnak, az önmagában vagy ipilimumabbal együtt alkalmazott nivolumab adását fel kell függeszteni és meg kell kezdeni a HLH kezelését. Akut graft-versus-host betegség (graft-versus-host disease – GVHD) és transzplantációval kapcsolatos halálozás (transplant related mortality – TRM) eseteit figyelték meg a korábbi intravénás nivolumab-expozíciót követően allogén haemopoeticus őssejt-transzplantáción (haematopoietic stem cell transplant – HSCT) átesett klasszikus Hodgkin-lymphoma-ban szenvedő betegeknél. A HSCT lehetséges előnyeinek és a transzplantációs szövődmények potenciálisan fokozott kockázatának gondos mérlegelése minden esetben egyedileg szükséges. A forgalomba hozatalt követően az allogén HSCT-n átesett, intravénás nivolumabbal kezelt betegeknél gyorsan kialakuló és súlyos GVHD-t jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. A nivolumab-kezelés fokozhatja a súlyos GVHD és a haláleset előfordulásának kockázatát azoknál a betegeknél, akik előzetesen allogén HSCTn estek át, különösen azoknál, akik kórtörténetében GVHD szerepelt. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell a nivolumab-kezelés előnyeit a lehetséges kockázattal szemben. Infúziós reakciók (intravénás gyógyszerforma) Az intranvénás nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált intravénás nivolumab klinikai vizsgálataiban súlyos infúziós reakciókról számoltak be (lásd 4.8 pont). Súlyos vagy életveszélyes infúziós reakció esetén az intravénás nivolumab, vagy az ipilimumabbal kombinált intravénás nivolumab-infúziót fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Azok a betegek, akiknek

enyhe vagy közepesen súlyos infúziós reakciójuk van, szoros monitorozás, valamint az infúziós reakciók megelőzésére vonatkozó intézményi terápiás ajánlásokban foglalt premedikáció alkalmazása mellett kaphatják az intravénás nivolumabot vagy az ipilimumabbal kombinált intravénás nivolumabot. Betegségspecifikus óvintézkedések Előrehaladott melanoma Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási teljesítménypontszáma ≥ 2, akiknek aktív agyi metastasisaik vagy leptomeningealis metastasisaik, autoimmun betegségük volt, és azokat a betegeket, akik a vizsgálatba való belépés előtt szisztémás immunszuppresszánsokat kaptak, kizárták a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab pivotális klinikai vizsgálataiból (lásd 4.5 és 5.1 pont). Az ocularis/uvealis melanomában szenvedő betegeket kizárták a melanoma pivotális klinikai vizsgálatokból. Emellett a CA209037 vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek anti-CTLA-4-kezeléssel összefüggő, 4. fokozatú mellékhatásuk volt (lásd 5.1 pont). A CA209172 klinikai vizsgálatba azokat a betegeket is bevonták, akiknek a kiindulási teljesítménypontszáma 2, kezelt leptomeningealis metastasisaik, ocularis/uvealis melanomájuk, autoimmun betegségük volt, valamint azokat a betegeket, akiknél a korábbi CTLA-4-kezeléssel összefüggő 3.-4. fokozatú mellékhatások fordultak elő (lásd 5.1 pont). A vizsgálatba történő bevonás előtt immunszuppresszáns-kezelésben részesült, és aktív agyi vagy leptomeningealis metastasisban szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek adatok, ezért a nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után, óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban. A nivolumab-monoterápiához képest az ipilimumabbal kombinált nivolumab alkalmazása esetén a progressziómentes túlélés emelkedését csak az alacsony PD-L1 expressziót mutató tumorú betegeknél igazolták. A teljes túlélés javulása a magas PD-L1 expressziót mutató tumorú betegek körében (PD-L1 ≥ 1%) hasonló volt az ipilimumabbal kombinált nivolumab és a nivolumab-monoterápia esetén. A kombináció elkezdése előtt javasolt, hogy az orvosok gondosan értékeljék az egyes betegeket és a daganat jellemzőit, figyelembe véve a kombinációnak a nivolumab monoterápiához viszonyítva megfigyelt előnyeit és toxicitását (lásd 4.8 és 5.1 pont). A nivolumab alkalmazása gyorsan progrediáló melanomás betegeknél Az orvosoknak figyelembe kell venniük, hogy a nivolumab hatása késleltetve jelentkezik, mielőtt olyan betegeknél kezdenék el a kezelést, akik gyorsan progrediáló betegségben szenvednek (lásd 5.1 pont). Melanoma adjuváns kezelése Nincsenek a melanomás betegek adjuváns kezelésre vonatkozó adatok olyanoknál, akiknél az alábbi kockázati tényezők fordultak elő (lásd 4.5 és 5.1 pont):

korábbi autoimmun betegségben szenvedő, illetve szisztémás kortikoszteroidokkal

(naponta ≥ 10 mg vagy azzal egyenértékű prednizon) vagy más immunszuppresszív szerekkel való kezelésre szoruló betegek,

előzőleg melanoma kezelésben részesültek (azok kivételével, akik műtéten estek át, a központi

korábban anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- vagy anti CTLA-4-antitest-

terápiát kaptak (beleértve az ipilimumabot és más, a T-sejt kostimulációs és ellenőrzőpont útvonalakat célzó antitestet vagy készítményt)

18 éven aluliak.

Adatok hiányában a nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után, óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban.

Nem kissejtes tüdőcarcinoma A nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelése megelőző kemoterápiát követően Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási teljesítménypontszáma ≥ 2, akiknek aktív agyi metastasisaik vannak, vagy autoimmun betegségben, tünetekkel járó interstitialis tüdőbetegségben szenvednek és azokat a betegeket, akik a vizsgálatba való belépés előtt szisztémás immunszuppresszánsokat kaptak, kizárták a nem kissejtes tüdőcarcinomában végzett pivotális klinikai vizsgálatokból (lásd 4.5 és 5.1 pont). Azokat a betegeket is bevonták a CA209171 klinikai vizsgálatba, akiknek a kiindulási teljesítménypontszáma 2 volt (lásd 5.1 pont). A vizsgálatba történő bevonás előtt immunszuppresszáns-kezelésben részesült betegek esetében, továbbá szimptomatikus intersticiális tüdőbetegségben, vagy aktív agyi metastasisban, valamint autoimmun betegségben szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek adatok, ezért a nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után, óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban. Az orvosoknak figyelembe kell venniük a nivolumab hatásának késleltetett megjelenését a kezelés elkezdése előtt a rosszabb prognosztikai jellemzőjű és/vagy agresszív betegségben szenvedő betegeknél. Nem squamosus nem kissejtes tüdőcarcinomában 3 hónapon belül nagyobb számú halálesetet észleltek a nivolumab mellett, mint a docetaxel esetén. A korai halálozással járó tényezők a rosszabb prognosztikai jellemzők és/vagy az agresszív betegség voltak, amennyiben együtt jártak a tumor által expresszált PD-L1 alacsony szintjével vagy teljes hiányával (lásd 5.1 pont). A nem kissejtes tüdőcarcinoma neoadjuváns és adjuváns kezelése Az NSCLC neoadjuváns és adjuváns kezelésében végzett pivotális klinikai vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek a kiindulási teljesítménypontszáma ≥ 2 volt, akik legalább 2. fokozatú perifériás neuropathiában, aktív autoimmun betegségben vagy tünetekkel járó interstitialis tüdőbetegségben szenvedtek, akiknél szisztémás immunszuppressziót igénylő kórállapot, nem reszekálható vagy metasztatikus betegség állt fenn, akik reszekálható betegségük miatt korábban daganatellenes kezelésben részesültek, akiknél EGFR-mutáció vagy ismert ALK-transzlokáció volt kimutatható, vagy akiknél agyi metasztázis volt jelen (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában a kemoterápiával kombinációban alkalmazott nivolumabot óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban, a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után. Vesesejtes carcinoma Nivolumab vagy ipilimumabbal kombinált nivolumab Azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében bármiféle, egyidejűleg fennálló agyi metastasis, aktív autoimmun betegség vagy szisztémás immunszuppressziót igénylő betegségek szerepeltek, kizárták a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab klinikai vizsgálataiból (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában a nivolumabot vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után, óvatosan kell alkalmazni ezekben a betegpopulációkban. Kabozantinibbel kombinált nivolumab Azokat a betegeket, akiknél bármilyen aktív agyi metastasis, autoimmun betegség vagy szisztémás immunszuppressziót igénylő betegség fennállt, kizárták a kabozantinibbel kombinált nivolumab klinikai vizsgálataiból (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában a kabozantinibbel kombinált nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után, óvatosan kell alkalmazni ezekben a betegpopulációkban. Előrehaladott vesesejtes carcinomában szenvedő betegeknél kabozantinibbel kombinációban alkalmazott nivolumab-kezelés esetén gyakrabban számoltak be 3. és 4. fokozatú GOT- és GPT-szint emelkedésről, mint nivolumab-monoterápia esetén (lásd 4.8 pont). A májenzim-értékeket a kezelés megkezdése előtt, illetve a kezelés ideje alatt rendszeres időközönként ellenőrizni kell. A szakmai irányelveket mindkét gyógyszerre vonatkozóan be kell tartani (lásd 4.2 pont, és olvassa el a kabozantinib Alkalmazási előírását).

Fej–nyaki rák Azokat a betegeket, akinek a kiindulási teljesítménypontszáma ≥ 2 volt, aktív agyi vagy leptomeningealis áttéteik voltak, aktív autoimmun betegségük volt, egészségi állapotuk szisztémás immunszuppressziót igényelt, vagy primer tumoruk nasopharynx vagy nyálmirigy tumor volt, kizárták a fej–nyaki laphámsejtes carcinomában végzett klinikai vizsgálatból (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában a nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után, óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban. Az orvosoknak figyelembe kell venniük a nivolumab hatásának késleltetett megjelenését a kezelés elkezdése előtt a rosszabb prognosztikai jellemzőjű és/vagy agresszív betegségben szenvedő betegeknél. Fej–nyak-rák esetén 3 hónapon belül nagyobb számú halálesetet észleltek a nivolumab mellett, mint a docetaxel esetén. A korai halálozással összefüggő tényezők az ECOGteljesítménystátusz, a korábbi platina-kezelés során gyorsan progrediáló betegség, valamint a nagy tumorméret voltak. Urothelialis carcinoma Előrehaladott urothelialis carcinoma kezelése Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási teljesítménypontszáma ≥ 2 volt, aktív agyi metasztázisaik vagy leptomeningealis metasztázisaik voltak, aktív autoimmun betegségük volt vagy egészségi állapotuk szisztémás immunszuppressziót igényelt, kizárták az urothelialis carcinomában végzett klinikai vizsgálatokból (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában a nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után, óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban. Az urothelialis carcinoma adjuváns kezelése Az urothelialis carcinoma adjuváns kezelésének klinikai vizsgálatából kizárták a ≥2-es kiindulási teljesítménypontszámú betegeket (kivéve azokat a 2-es kiindulási teljesítménypontszámú betegeket, akik nem részesültek ciszplatinalapú neoadjuváns kemoterápiában, és akiket ciszplatin adjuváns kemoterápiára nem tartanak alkalmasnak), továbbá kizárták azokat, akiknél a műtétet követően a betegség bizonyítottan fennállt, illetve akiknek aktív autoimmun betegségük vagy szisztémás immunszuppressziót igénylő betegségük volt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában a nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő mérlegelése után óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban. dMMR vagy MSI-H colorectalis carcinoma Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási teljesítménypontszáma ≥ 2 volt, aktív agyi metasztázisaik vagy leptomeningealis metasztázisaik voltak, aktív autoimmun betegségük volt vagy egészségi állapotuk szisztémás immunszuppressziót igényelt, kizárták a dMMR vagy MSI-H metasztatikus colorectalis carcinomában végzett klinikai vizsgálatokból (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában az ipilimumabbal kombinációban alkalmazott nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő mérlegelése után óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban. A nyelőcső laphámsejtes carcinomája Az OSCC első vonalbeli kezelése Az OSCC-ben végzett klinikai vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél a kiindulási teljesítménypontszám ≥ 2, a kórtörténetben egyidejűleg előforduló agyi metasztázisok szerepeltek, aktív autoimmun betegségük, vagy szisztémás immunszupressziót igénylő betegségük volt, illetve a tumornak a nyelőcsődaganattal szomszédos szervekbe való nyilvánvaló inváziója miatt nagy volt a vérzés vagy sipoly kialakulásának kockázata (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában a nivolumabot kemoterápiával kombinálva óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban, a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után. Az OSCC kezelése korábbi első vonalbeli kemoterápiát követően A laphámsejtes nyelőcsőcarcinomáról rendelkezésre álló klinikai adatok többsége ázsiai származású betegekre vonatkozik (lásd 5.1 pont).

Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási teljesítménypontszáma ≥ 2 volt, tünetekkel járó vagy kezelést igénylő agyi metastasisaik voltak, nyilvánvaló tumorinvázió volt a nyelőcsőkörnyéki szervekben (pl. az aorta vagy a légutak), aktív autoimmun-betegségük volt vagy egészségi állapotuk szisztémás immunszuppressziót igényelt, kizárták az OSCC-ben végzett klinikai vizsgálatokból (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában a nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után, óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban. Az orvosoknak figyelembe kell venniük a nivolumab-hatás késleltetett megjelenését, mielőtt elkezdik a kezelést az OSCC-ben szenvedő betegeknél. A randomizálást követő 2,5 hónapon belül nagyobb számú halálesetet figyeltek meg a nivolumabbal kezeltek körében a kemoterápiához viszonyítva. A korai halálozással összefüggő konkrét tényező(ke)t nem tudtak azonosítani (lásd 5.1 pont). A nyelőcső vagy a gastroesophagealis junkció daganatának adjuváns kezelése Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási teljesítménypontszáma ≥ 2 volt, nem kaptak egyidejű kemoradioterápiás (CRT) kezelést a műtéti beavatkozás előtt, IV. stádiumú reszekálható betegségük vagy aktív autoimmun betegségük volt, vagy egészségi állapotuk szisztémás immunszuppressziót igényelt, kizárták a nyelőcső és a gastroesophagealis junkció daganatának klinikai vizsgálatából (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában a nivolumabot a potenciális előny/kockázat-arány egyéni alapon történő gondos mérlegelése után, óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban. Gyomor-, gastroesophagealis junkció- vagy esophagealis adenocarcinoma A gyomor-, a GEJ- vagy a nyelőcső-adenocarcinoma klinikai vizsgálatából kizárták azokat a betegeket, akiknek kiindulási ECOG teljesítménypontszáma ≥ 2 volt, illetve akiknél kezeletlen központi idegrendszeri metasztázisok, aktív, ismert vagy feltételezett autoimmun betegség vagy szisztémás immunszuppressziót igénylő egészségügyi állapot voltak jelen (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában a nivolumabot kemoterápiával kombinálva óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban, a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után. A CA209649 vizsgálatból kizárták az ismert HER2-pozitív státuszú betegeket. A vizsgálatban részt vehettek bizonytalan státuszú betegek, akik a betegpopuláció 40,3%-át képviselték (lásd 5.1 pont). Hepatocellularis carcinoma A hepatocellularis carcinoma klinikai vizsgálatából kizárták azokat a betegeket, akiknek kiindulási ECOG-teljesítménypontszáma ≥ 2 volt, illetve akiknél korábbi májátültetés, Child–Pugh C májbetegség, egyidejűleg előforduló agyi metasztázisok, kórtörténetben szereplő hepatikus enkefalopátia (a randomizálást követő 12 hónapon belül), klinikailag jelentős ascites, HIV-fertőzés, vagy hepatitis B-vírus (HBV) és hepatitis C-vírus (HCV) vagy HBV és hepatitis D-vírus (HDV) aktív együttes fertőzése, aktív autoimmun betegség vagy szisztémás immunszuppressziót igénylő betegség voltak jelen (lásd 4.5 és 5.1 pont). A Child–Pugh B stádiumú hepatocellularis carcinomában szenvedő betegek vonatkozásában korlátozott a rendelkezésre álló adatok mennyisége. Adatok hiányában az ipilimumabbal kombinációban alkalmazott nivolumabot, majd azt követően a nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő mérlegelése után óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban. Hepatocellularis carcinomában a ipilimumabbal kombinált nivolumab-kezelés esetében magasabb volt a 6 hónapon belüli halálozások száma a lenvatinib- vagy szorafenib-kezeléshez képest. Lehetséges, hogy a magasabb halálozási kockázat rossz prognosztikai jellemzőkhöz társul. Az orvosoknak mérlegelniük kell a kockázatot az ipilimumabbal kombinált nivolumab-kezelés megkezdése előtt a rosszabb prognosztikai jellemzőkkel rendelkező betegeknél. Az OPDIVO poliszorbát 80-at (E433) tartalmaz Ez a gyógyszer 2,5 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 5 ml-es injekciós üvegenként, ami 5 mg/10 ml-nek felel meg. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak.

Betegkártya Minden OPDIVO-t felírónak ismernie kell az Orvosi információs és kezelési útmutatókat. A felírónak meg kell beszélnie a beteggel az OPDIVO-kezelés kockázatait. A felírás során át kell adni a betegnek a Betegkártyát.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A potenciális mellékhatások, például a fáradtság miatt (lásd 4.8 pont) a betegeknek azt kell javasolni, hogy legyenek óvatosak, amikor gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek, amíg nem biztosak abban, hogy a nivolumab nem befolyásolja őket hátrányosan.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Nivolumab-monoterápia (lásd 4.2 pont) A biztonságossági profil összefoglalása Az intravénásan alkalmazott nivolumab monoterápia összesített adatállományában a különböző daganattípusok esetén (n = 4646) 2,3–28 hónapos minimális utánkövetési idővel a leggyakoribb mellékhatások (≥ 10%) a következők voltak: fáradtság (44%), mozgásszervi fájdalom (28%), hasmenés (26%), bőrkiütés (24%), köhögés (22%), hányinger (22%), viszketés (19%), csökkent étvágy (17%), ízületi fájdalom (17%), székrekedés (16%), nehézlégzés (16%), alhasi fájdalom (15%), felső légúti fertőzés (15%), láz (13%), fejfájás (13%), anaemia (13%) és hányás (12%). A mellékhatások többsége enyhe – közepesen súlyos (1. vagy 2. fokozatú) volt. A 3–5-ös fokozatú mellékhatások előfordulási gyakorisága 44% volt, amelyből 0,3% volt a vizsgálati készítménynek tulajdonított, halálos kimenetelű mellékhatások aránya. Nem kissejtes tüdőcarcinoma esetén, legalább 63 hónapos követés során új biztonságossági szignált nem azonosítottak. A szubkután alkalmazott nivolumab biztonságossága hasonló volt a nivolumab intravénás gyógyszerformájának ismert biztonságossági profiljához, az injekció beadásának helyén jelentkező reakció (7% a szubkután nivolumab karban (n = 247) vs. 0% az intravénás nivolumab karban (n = 245)), mint további mellékhatás mellett. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A nivolumabbal monoterápiában kezelt betegek (n = 4646) esetén az összesített adatállományból származó mellékhatásokat a 11. táblázat mutatja be. Ezek a reakciók szervrendszeri és gyakorisági kategóriánként kerülnek bemutatásra. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló posztmarketing adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

11. táblázat: Mellékhatások nivolumab-monoterápia esetén

Nivolumab-monoterápia

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nagyon gyakori felső légúti fertőzés

a Gyakori pneumonia, bronchitis Ritka asepticus meningitis

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Ritka histiocytás necrotisáló lymphadenitis (Kikuchi lymphadenitis)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

b b,i b a,b b

Nagyon gyakori	lymphopenia , anaemia , leukopenia , neutropenia , thrombocytopenia
Nem gyakori	eosinophilia
Nem ismert	haemophagocytás lymphohistiocytosis

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori infúzióval összefüggő reakció (beleértve a citokinfelszabadulási szindrómát), túlérzékenység (beleértve az anaphylaxiás reakciót is) Nem gyakori sarcoidosis

f Nem ismert transzplantált szerv rejectiója

Endokrin betegségek és tünetek

Gyakori hypothyreosis, hyperthyreosis, thyreoiditis

j Nem gyakori mellékvesekéreg-elégtelenség, hypopituitarismus, hypophysitis, diabetes mellitus Ritka diabeteses ketoacidosis, mellékpajzsmirigy-alulműködés

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

b Nagyon gyakori csökkent étvágy, hyperglykaemia

b Gyakori kiszáradás, testtömegcsökkenés, hypoglykaemia Nem gyakori metabolikus acidosis

g Nem ismert tumorlysis-szindróma

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori	fejfájás
Gyakori	perifériás neuropathia, szédülés
Nem gyakori	polyneuropathia, autoimmun neuropathia (beleértve a nervus facialis és a nervus

abducens paresist is)

a, Ritka Guillain–Barré-szindróma, demyelinisatio, myastheniás szindróma, encephalitis k , neuritis optica Nem ismert myelitis (beleértve a transzverzális myelitist is)

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori homályos látás, száraz szem Nem gyakori uveitis

f Nem ismert Vogt–Koyanagi–Harada-szindróma

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori tachycardia, pitvarfibrilláció

a h Nem gyakori myocarditis , pericardium-betegség , arrhythmia (beleértve a ventricularis arrhythmiát is)

Érbetegségek és tünetek

Gyakori hypertonia Ritka vasculitis

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

a Nagyon gyakori dyspnoe, köhögés

a Gyakori pneumonitis , pleuralis folyadékgyülem Nem gyakori pulmonalis infiltratio

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom, székrekedés

Gyakori	colitis , stomatitis, szájszárazság
Nem gyakori	pancreatitis, gastritis
Ritka	ulcus duodeni, exokrin hasnyálmirigy-elégtelenség, coeliakia

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nem gyakori hepatitis, cholestasis

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori	bőrkiütés, pruritus
Gyakori	vitiligo, száraz bőr, erythema, alopecia
Nem gyakori	psoriasis, rosacea, erythema multiforme, urticaria

a,d a Ritka toxicus epidermalis necrolysis , Stevens–Johnson-szindróma

g Nem ismert lichen sclerosus , egyéb lichen-betegség

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori	csont- és izomrendszeri fájdalom , arthralgia
Gyakori	arthritis
Nem gyakori	polymyalgia rheumatica

a Ritka Sjögren-szindróma, myopathi , myositis (beleértve a polymyositist is) a,d rhabdomyolysis

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

a Gyakori veseelégtelenség (beleértve az akut vesekárosodást is) Ritka tubulointerstitialis nephritis, nem fertőzéses eredetű cystitis

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori fáradtság, láz

l Gyakori fájdalom, mellkasi fájdalom, oedema, az injekcióbeadás helyén jelentkező m reakció

b

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nagyon gyakori emelkedett GOT-szint, hyponatraemia, hypoalbuminaemia, emelkedett alkalikus foszfatázszint, emelkedett kreatininszint, emelkedett GPT-szint, emelkedett lipázszint, hyperkalaemia, emelkedett amilázszint, hypocalcaemia, hypomagnesaemia, hypokalaemia, hypercalcaemia Gyakori emelkedett összbilirubinszint, hypernatraemia, hypermagnesaemia A 11. táblázatban bemutatott mellékhatások gyakorisága nem feltétlenül tulajdonítható egyedül a nivolumabnak, mivel ahhoz az alapbetegség is hozzájárulhat. a A befejezett vagy folyamatban lévő klinikai vizsgálatokban fatális kimenetelű eseteket jelentettek. b A laboratóriumi fogalmak esetén a gyakoriságok azoknak a betegeknek az arányát tükrözik, akiknél a vizsgálat megkezdéséhez képest a laboratóriumi értékek romlását észlelték. Lásd az „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása, laboratóriumi eltérések” részt alább. c A bőrkiütés egy több összetevőből álló kifejezés, amelybe beletartozik a maculo papularis bőrkiütés, az erythematosus bőrkiütés, a viszkető bőrkiütés, a follicularis bőrkiütés, a macularis bőrkiütés, a morbilliform bőrkiütés, a papularis bőrkiütés, a pustularis bőrkiütés, a vesicularis bőrkiütés, az exfoliatív bőrkiütés, a dermatitis, a dermatitis acneiformis, az allergiás dermatitis, az atopiás dermatitis, a dermatitis bullosa, az exfoliatív dermatitis, a dermatitis psoriasiformis, a gyógyszer okozta bőrkiütés és a pemphigoid. d Az összesített adatállományon kívüli vizsgálatok során is jelentett mellékhatás. A gyakoriság a vizsgálati programban résztvevő összes beteg expozícióján alapul. e A musculoskeletalis fájdalom egy több összetevőből álló kifejezés, amelybe beletartozik a hátfájás, a csontfájdalom, a musculoskeletalis mellkasi fájdalom, a musculoskeletalis discomfort, a myalgia, a myalgia intercostalis, a nyakfájás, a végtagfájdalom és a gerincfájdalom. f A forgalomba hozatalt követő esemény (lásd még 4.4 pont). g A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően jelentették. h A pericardium-betegség egy összefoglaló kifejezés, ami tartalmazza a pericarditist, a pericardialis folyadékgyülemet, a szívtamponádot és a Dressler-szindrómát is. i Az anaemia egy összefoglaló kifejezés, amely tartalmazza többek között a haemolyticus anaemiát, az autoimmun anaemiát, az alacsony hemoglobinszintet, a vashiányos anaemiát és az alacsony vörösvértestszámot is. j Beleértve a mellékvesekéreg–elégtelenséget, akut mellékvesekéreg-elégtelenséget és a másodlagos mellékvesekéreg-elégtelenséget. k Beleértve az encephalitist és a limbikus encephalitist. l Az oedema összetett kifejezés, amely magában foglalja a generalizált oedemát, a perifériás oedemát, a perifériás duzzanatot és a duzzanatot. m Az összesített adatállományon kívüli vizsgálatban jelentett (szubkután injekcióval kapcsolatos). A gyakoriság a CA20967T vizsgálat az OPDIVO oldatos injekcióval való expozíción alapul, és magában foglalja az injekció beadásának helyén jelentkező erythemát, az alkalmazás helyén jelentkező fájdalmat, az injekció beadásának helyén jelentkező oedémát, az alkalmazás helyén jelentkező fájdalmat, az alkalmazás helyén jelentkező erythemát, az alkalmazás helyén jelentkező kiütést, az alkalmazás helyén jelentkező elszíneződést, az alkalmazás helyén jelentkező gyulladást és az alkalmazás helyén jelentkező viszketést. Egyéb terápiás hatóanyagokkal kombinált nivolumab (lásd 4.2 pont) A biztonságossági profil összefoglalása A nivolumab kombinációban történő alkalmazása esetén a kezelés megkezdése előtt olvassa el az egyéb terápiás hatóanyagok alkalmazási előírását a biztonságossági profillal kapcsolatos további információkért. Ipilimumabbal kombinált nivolumab (kemoterápiával vagy anélkül) Az ipilimumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) alkalmazott nivolumab összesített adatállományában, a különböző daganattípusokban (n = 2626), legalább 6–47 hónapos utánkövetéssel, a leggyakoribb mellékhatások (≥ 10%) a következők voltak: fáradtság (47%), hasmenés (35%), bőrkiütés (37%), hányinger (27%), pruritus (29%), csont- és izomrendszeri fájdalom (26%), láz (23%), csökkent étvágy (22%), köhögés (21%), hasi fájdalom (18%), hányás (18%), székrekedés (18%), arthralgia (18%), dyspnoe (17%), hypothyreosis (16%), fejfájás (15%), felső légúti fertőzés (13%), oedema (13%), valamint szédülés (10%). A 3–5-ös fokozatú mellékhatások előfordulási gyakorisága 66% volt az ipilimumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) alkalmazott nivolumab esetében, amelyből 1,0% volt a vizsgálati készítménynek tulajdonított, halálos kimenetelű mellékhatások aránya. A 3 mg/ttkg ipilimumab és 1 mg/ttkg nivolumab kombinációjával melanomával

kezelt betegek esetében fáradtságról (62%), bőrkiütésről (57%), hasmenésről (52%), hányingerről (42%), pruritusról (40%), pyrexiáról (36%) és fejfájásról (26%) számoltak be, az ipilimumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) alkalmazott nivolumab összesített adatállományában szereplő előfordulási gyakorisághoz képest legalább 10%-kal magasabb előfordulási gyakorisággal. Az 1 mg/ttkg ipilimumabbal és kemoterápiával kombinációban alkalmazott 360 mg nivolumabbal kezelt nem kissejtes tüdőcarcinomás betegek esetében anaemiáról (32%) és neutropeniáról (15%) számoltak be, az ipilimumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) alkalmazott nivolumab összesített adatállományában szereplő előfordulási gyakorisághoz képest legalább 10%-kal magasabb előfordulási gyakorisággal. Kemoterápiával kombinált nivolumab A kéthetente 240 mg vagy háromhetente 360 mg dózisban, kemoterápiával kombinációban alkalmazott nivolumab – különböző daganattípusokra vonatkozó – összesített adatállományában (n = 1800), illetve a reszekálható NSCLC-kezelés 3 ciklusát követően az utánkövetési idő legalább 7,4–23,6 hónap volt, a leggyakoribb (≥ 10%) mellékhatások a hányinger (48%), fáradtság (40%), perifériás neuropathia (33%), csökkent étvágy (31%), székrekedés (31%), hasmenés (28%), hányás (24%), bőrkiütés (19%), hasi fájdalom (18%), stomatitis (18%), musculoskeletalis fájdalom (18%), láz (16%), köhögés (13%), oedema (beleértve a perifériás oedemát) (12%) és pruritus (11%) voltak. A 3–

fokozatú mellékhatások előfordulási gyakorisága 69% volt a kemoterápiával kombinált nivolumab

táblázat mutatja be. A mellékhatások szervrendszerenként és gyakorisági kategóriánként kerülnek

12. táblázat: Más terápiás készítményekkel kombinációban alkalmazott nivolumabbal

összefüggő mellékhatások

Kombináció Kombináció Kombináció kabozantinibbel

ipilimumabbal kemoterápiával

(kemoterápiával vagy

anélkül)

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nagyon gyakori felső légúti fertőzés felső légúti fertőzés

Gyakori pneumonia, bronchitis, felső légúti fertőzés, pneumonia a conjunctivitis pneumonia Ritka asepticus meningitis

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

b,j b b,j b b Nagyon gyakori anaemia , neutropenia , anaemia , anaemia , thrombocytopenia , b b b b thrombocytopenia , leukopenia , leukopenia , lymphopenia , b b b b leukopenia , lymphopenia , lymphopenia , neutropenia b b neutropenia thrombocytopenia

a Gyakori eosinophilia febrilis neutropenia eosinophilia

Nem gyakori febrilis neutropenia eosinophilia

Nem ismert haemophagocytás lymphohistiocytosis

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem ismert transzplantált szerv g rejectiója

Endokrin betegségek és tünetek

Nagyon gyakori hypothyreosis hypothyreosis, hyperthyreosis

Kombináció Kombináció Kombináció kabozantinibbel

ipilimumabbal kemoterápiával

(kemoterápiával vagy

anélkül)

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Ritka tumorlysis-szindróma

h Nem ismert tumorlysis-szindróma

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori fejfájás perifériás neuropathia dysgeusia, szédülés, fejfájás

Gyakori szédülés, perifériás paraesthesia, szédülés, perifériás neuropathia neuropathia fejfájás Nem gyakori polyneuropathia, nervus Guillain– autoimmun encephalitis, peroneus paresis, Barré-szindróma Guillain–Barré-szindróma, autoimmun neuropathia myastheniás szindróma (beleértve a nervus facialis és a nervus abducens paresist is), encephalitis, myasthenia gravis Ritka Guillain–Barré-szindróma, encephalitis neuritis, myelitis (beleértve a transzverzális myelitist is), neuritis optica Nem ismert myelitis (beleértve a transzverzális myelitist is), neuritis optica

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Gyakori tinnitus

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori homályos látás, száraz szem száraz szem, homályos száraz szem, homályos látás látás Nem gyakori uveitis, episcleritis uveitis uveitis

Ritka Vogt–Koyanagi– Harada-szindróma

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori tachycardia, pitvarfibrilláció tachycardia, pitvarfibrilláció, tachycardia pitvarfibrilláció

a Nem gyakori myocarditis , arrhythmia myocarditis myocarditis (beleértve a ventricularis a arrhythmiát is) , bradycardia

i Nem ismert pericardium-betegség

Érbetegségek és tünetek

Nagyon gyakori hypertonia

a, k k Gyakori hypertonia thrombosis , thrombosis hypertonia, vasculitis

Kombináció Kombináció Kombináció kabozantinibbel

ipilimumabbal kemoterápiával

(kemoterápiával vagy

anélkül)

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nagyon gyakori köhögés, dyspnoe köhögés dysphonia, dyspnoe, köhögés

a a a Gyakori pneumonitis, tüdőembólia, pneumonitis, dyspnoe pneumonitis, tüdőembólia, pleuralis folyadékgyülem pleuralis folyadékgyülem, epistaxis

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

a Nagyon gyakori hasmenés, hányás, hasmenés , stomatitis, hasmenés, hányás, hányinger, hányinger, hasi fájdalom, hányás, hányinger, hasi székrekedés, stomatitis, hasi székrekedés fájdalom, székrekedés fájdalom, dyspepsia

a Ritka bélperforáció ,exokrin hasnyálmirigy-elégtelenség, coeliakia Nem ismert exokrin hasnyálmirigy- exokrin hasnyálmirigyelégtelenség, coeliakia elégtelenség, coeliakia

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Gyakori hepatitis hepatitis

Nem gyakori hepatitis

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

c c Nagyon gyakori bőrkiütés , pruritus bőrkiütés , pruritus palmo–plantaris erythrodysaesthesia c szindróma, bőrkiütés , pruritus Gyakori alopecia, vitiligo, urticaria, palmo-plantaris alopecia, száraz bőr, erythema, száraz bőr, erythema erythrodysaesthaesia a hajszín megváltozása szindróma, a bőr hiperpigmentációja, alopecia, száraz bőr, erythema Nem gyakori Stevens– psoriasis, urticaria Johnson-szindróma, erythema multiforme, psoriasis, egyéb lichend betegség Ritka toxicus epidermalis a,e necrolysis lichen sclerosus Nem ismert lichen sclerosus, egyéb lichen-betegség

Kombináció Kombináció Kombináció kabozantinibbel

ipilimumabbal kemoterápiával

(kemoterápiával vagy

anélkül)

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori csont- és izomrendszeri csont- és izomrendszeri csont- és izomrendszeri f f f fájdalom, arthralgia fájdalom fájdalom, arthralgia, izomgörcs Gyakori izomgörcsök, arthralgia, arthritis izomgyengeség, arthritis izomgyengeség Nem gyakori polymyalgia rheumatica, myopathia, osteonecrosis az myopathia, myositis állkapocsban, fistula (beleértve a polymyositist a is) Ritka spondyloarthropathia, Sjögren-szindróma, a rhabdomyolysis

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Nagyon gyakori proteinuria

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori fáradtság, láz, oedema fáradtság, láz, oedema fáradtság, láz, oedema (beleértve a perifériás (beleértve a perifériás oedemát is) oedemát is) Gyakori mellkasi fájdalom, rosszullét fájdalom, mellkasi fájdalom fájdalom, hidegrázás

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

b Nagyon gyakori emelkedett hypocalcaemia , emelkedett b b alkalikusfoszfatáz-szint , emelkedett glutamát- alkalikusfoszfatáz-szint , b b emelkedett GOT-szint , oxálacetát transzamináz emelkedett GPT-szint , b b b emelkedett GPT-szint , (GOT) , emelkedett GPT emelkedett GOT-szint , b b b emelkedett , hyponatraemia , emelkedett összbilirubinszint , b b b összbilirubinszint , emelkedett amilázszint , emelkedett kreatininszint , b b b emelkedett kreatininszint , hypomagnesaemia , emelkedett amilázszint , b b emelkedett amilázszint , emelkedett emelkedett lipázszint , b b b emelkedett lipázszint , alkalikusfoszfatáz-szint , hypokalaemia , b b b hyponatraemia , hypokalaemia , hypomagnesaemia , b b hyperkalaemia , emelkedett hyponatraemia , b b b hypokalaemia , kreatininszint , hypocalcaemia , b b b hypercalcaemia , emelkedett lipázszint , hypercalcaemia , b b b hypocalcaemia , hyperkalaemia , hypophosphataemia , b b hypomagnesaemia emelkedett hyperkalaemia , b b összbilirubinszint , hypermagnesaemia , b hypernatraemia

A 12. táblázatban bemutatott mellékhatások gyakorisága nem feltétlenül tulajdonítható egyedül a nivolumabnak vagy más terápiás készítménnyel kombinációban való alkalmazásának, hanem ehhez hozzájárulhat maga az alapbetegség és az egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerek. a A befejezett vagy folyamatban lévő klinikai vizsgálatokban halálos eseteket jelentettek. b A laboratóriumi fogalmak esetén a gyakoriságok azoknak a betegeknek az arányát tükrözik, akiknél a vizsgálat megkezdéséhez képest a laboratóriumi értékek romlását észlelték. Lásd az „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása, laboratóriumi eltérések” részt alább. c A bőrkiütés egy olyan összefoglaló kifejezés, amelybe beletartozik a maculopapulosus bőrkiütés, az erythematosus bőrkiütés, a pruriticus bőrkiütés, a follicularis bőrkiütés, a maculosus bőrkiütés, a morbilliform bőrkiütés, a papulosus bőrkiütés, a pustulosus bőrkiütés, a papulosquamosus bőrkiütés, a vesicularis bőrkiütés, a generalizált bőrkiütés, az exfoliatív bőrkiütés, a dermatitis, a dermatitis acneiformis, az allergiás dermatitis, az atopiás dermatitis, a dermatitis bullosa, az exfoliatív dermatitis, a dermatitis psoriasiformis, a gyógyszer okozta bőrkiütés, a nodularis bőrkiütés és a pemphigoid. d A lichen-betegség egy olyan összefoglaló kifejezés, amelybe beletartozik a lichen-keratosis és a lichen planus. e Az összesített adatállományon kívüli vizsgálatok során is jelentett mellékhatás. A gyakoriság a vizsgálati programban résztvevő összes beteg expozícióján alapul. f A musculoskeletalis fájdalom egy több összetevőből álló kifejezés, amelybe beletartozik a hátfájás, a csontfájdalom, a musculoskeletalis mellkasi fájdalom, a musculoskeletalis discomfort, a myalgia, a myalgia intercostalis, a nyakfájás, a végtagfájdalom és a gerincfájdalom. g A forgalomba hozatalt követő esemény (lásd még 4.4 pont). h A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően jelentették. i A pericardium-betegség egy összefoglaló kifejezés, ami magában foglalja a pericarditist, a pericardialis effúziót, a szívtamponádot és a Dressler-szindrómát is. j Az anaemia egy összefoglaló kifejezés, amely tartalmazza többek között a haemolyticus anaemiát, az autoimmun anaemiát, az alacsony hemoglobinszintet, a vashiányos anaemiát és az alacsony vörösvértestszámot is. k A thrombosis egy összefoglaló kifejezés, amelybe beletartozik a vena portalis thrombosisa, a vena pulmonalis thrombosisa, a tüdő thrombosisa, az aorta thrombosisa, az artériás thrombosis, a mélyvénás thrombosis, a kismedencei vénás thrombosis, a vena cava thrombosisa, a vénás thrombosis, a végtagok vénás thrombosisa. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A nivolumab vagy kombinációban alkalmazott nivolumab immunrendszeri eredetű mellékhatásokkal függ össze. Megfelelő gyógyszeres kezelés mellett az immunrendszeri eredetű mellékhatások a legtöbb esetben rendeződtek. Azoknál a betegeknél, akik egyéb készítményekkel kombinált nivolumabot kaptak, általában nagyobb arányban kellett véglegesen abbahagyni a kezelést, mint a nivolumab monoterápiában részesülő betegeknél. A 13. táblázat azoknak a betegeknek a százalékos arányát mutatja adagolási rezsimek szerint, akiknél az immunrendszeri eredetű mellékhatások miatt a kezelést végleg abba kellett hagyni. Ezenkívül valamilyen eseményt tapasztaló betegeknél a

táblázat adagolási rezsimek szerinti bontásban mutatja be azoknak a betegeknek a százalékos

13. táblázat: Immunrendszeri eredetű mellékhatások, amelyek a kezelés végleges leállításához

vezetnek, vagy nagy dózisú kortikoszteroidokat igényelnek az adagolási rezsim

szerint (nivolumab-monoterápiában, ipilimumabbal kombinált nivolumab

[kemoterápiával vagy anélkül], kemoterápiával kombinált nivolumab vagy

kabozantinibbal kombinált nivolumab)

Nivolumab-mono Ipilimumabbal Kemoterápiával Kabozantinibbel terápia kombinált kombinált kombinált % nivolumab nivolumab nivolumab (kemoterápiával % % vagy anélkül) %

A kezelés végleges leállításához vezető immunrendszeri eredetű mellékhatások

Pneumonitis	1,4	2,1	2,0	2,5
Colitis	1,2	6	1,8	2,5
Hepatitis	1,1	5	0,7	4,1
Nephritis és veseműködési	0,3	1,1	3,1	0,6

zavar

Endokrin betegségek	0,5	2,2	0,6	1,3
Bőr	0,8	1,0	0,9	2,2
Túlérzékenységi/infúziós	0,1	0,3	1,7	0

reakció

a,b

Nagy dózisú kortikoszteroid-kezelést igénylő immunrendszeri eredetű mellékhatások

Pneumonitis	65	59	59	56
Colitis	14	32	9	8
Hepatitis	21	39	7	23
Nephritis és veseműködési	22	27	9	9

zavar

Endokrin betegségek	5	18	4,3	4,2
Bőr	3,3	8	6	8
Túlérzékenységi/infúziós	18	18	22	0

fokozatú volt, amit a betegek sorrendben 0,9%-ánál (42/4646) és 1,7%-ánál (77/4646) jelentettek.
és 4. fokozatú eseteket a betegek sorrendben 0,7%-ánál (33/4646) és < 0,1%-ánál (1/4646)

jelentettek. Hat betegnél (0,1%) következett be halálos kimenetel. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 15,1 hét volt (tartomány: 0,7–85,1). A mellékhatás 107 betegnél (69,0%) múlt el, a + + + megszűnésig eltelt medián időtartam 6,7 hét volt (tartomány: 0,1 –109,1 ); a cenzorált megfigyelést jelez. A nivolumabbal kombinációban (kempoterápiával vagy anélkül) alkalmazott ipilimumabbal kezelt betegeknél a tüdőgyulladás, beleértve az interstitialis tüdőbetegséget is, előfordulási gyakorisága 6,0% (157/2626) volt. Kettes fokozatú esetekről a betegek 3,0%-ánál (78/2626), hármas fokozatúakról 1,0%-uknál (27/2626), négyes fokozatú esetekről pedig 0,3%-uknál (8/2626) számoltak be. Négy betegnél (0,2%) következett be halálos kimenetel. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 2,7 hónap volt (tartomány: 0,1–56,8). A mellékhatás 129 betegnél (82,2%) múlt el, a + megszűnésig eltelt medián időtartam 6,1 hét volt (tartomány: 0,1+–149,3 ). A kemoterápiával kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél a pneumonitis (beleértve az interstitialis tüdőbetegséget is) előfordulási gyakorisága 4,4% (80/1800) volt. A betegek 2,2%-ánál (40/1800) számoltak be 2. fokozatú, 0,9%-ánál (17/1800) 3. fokozatú, illetve 0,2%-ánál (3/1800) 4. fokozatú

fokozatú eseteket pedig a betegek 0,2%-ánál (4/2626) jelentettek. Két betegnél (< 0,1%) következett

be halálos kimenetel. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 1,4 hónap volt (tartomány: 0,0–48,9). A mellékhatás 618 betegnél (91%) múlt el, a megszűnésig eltelt medián időtartam 2,9 hét + volt (tartomány: 0,1–170,0 ). Melanoma terápiájára a 3 mg/ttkg ipilimumabbal kombinációban alkalmazott 1 mg/ttkg nivolumabbal kezelt betegek esetében a hasmenés vagy colitis előfordulási gyakorisága 46,7% volt, beleértve a 2. fokozatú (13,6%), a 3. fokozatú (15,8%) és a 4. fokozatú (0,4%) eseteket is. Kemoterápiával kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél a hasmenés vagy colitis előfordulási gyakorisága 22,5% (405/1800) volt. A betegek 7,2%-ánál (130/1800) számoltak be 2. fokozatú, 3,1%ánál (56/1800) 3. fokozatú, illetve 0,3%-ánál (6/1800) 4. fokozatú esetekről. Egy betegnél (< 0,1%) következett be halálos kimenetelű mellékhatás. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 4,4 hét volt (tartomány: 0,1-93,6). A mellékhatás 357 betegnél (88,6%) múlt el, a megszűnésig eltelt + medián időtartam 1,6 hét volt (tartomány: 0,1–212,3 ). A kabozantinibbel kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél a hasmenés, a colitis, a gyakori székletürítés vagy az enteritis előfordulási gyakorisága 59,1% (189/320) volt. 2. és 3. fokozatú eseteket sorrendben a betegek 25,6%-ánál (82/320) és 6,3%-ánál (20/320) jelentettek. 4. fokozatú eseteket a betegek 0,6%-ánál (2/320) jelentettek. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 12,9 hét volt (tartomány: 0,3–110,9 hét). A mellékhatás 143 betegnél (76,1%) múlt el, a megszűnésig + eltelt medián időtartam 12,9 hét volt (tartomány: 0,1–139,7 hét). Immunrendszeri eredetű hepatitis A nivolumab-monoterápiával kezelt betegeknél a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények előfordulási gyakorisága 8,0% (371/4646) volt. Az esetek többsége 1. és 2. fokozatú volt, amit a betegek sorrendben 4,3%-ánál (200/4646) és 1,8%-ánál (82/4646) jelentettek. 3. és 4. fokozatú eseteket a betegek sorrendben 1,6%-ánál (74/4646) és 0,3%-ánál (15/4646) jelentettek. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 10,6 hét volt (tartomány: 0,1–132,0). A mellékhatás 298 betegnél (81,4%) múlt el, a megszűnésig eltelt medián időtartam 6,1 hét volt (tartomány: 0,1– + 126,4 ). Az ipilimumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) alkalmazott nivolumabbal kezelt betegeknél a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények előfordulási gyakorisága 21,2% (556/2626) volt. Kettes fokozatú eseteket a betegek 5,0%-ánál (132/2626), 3. fokozatú eseteket a betegek 8,3%ánál (218/2626), 4. fokozatú eseteket pedig a betegek 1,3%-ánál (34/2626) jelentettek. Hét betegnél

(0,3%) fordult elő halálos kimenetel. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 1,5 hónap volt (tartomány: 0,0–36,6). A mellékhatás 482 betegnél (87,0%) múlt el, a megszűnésig eltelt medián + időtartam 5,9 hét volt (tartomány: 0,1–175,9 ). Melanoma terápiájára a 3 mg/ttkg ipilimumabbal kombinációban alkalmazott 1 mg/ttkg nivolumabbal kezelt betegek esetében a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények előfordulási gyakorisága 30,1% volt, beleértve a 2. fokozatú (6,9%), a

fokozatú (15,8%) és a 4. fokozatú (1,8%) eseteket is. A hepatocellularis carcinoma terápiájára

3 mg/ttkg ipilimumabbal kombinációban alkalmazott 1 mg/ttkg nivolumabbal kezelt betegek esetében a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények előfordulási gyakorisága 34,3% volt, beleértve a

fokozatú (8,4%), a 3. fokozatú (14,2%) és a 4. fokozatú (2,7%) eseteket is.

A nivolumabbal kombinált kemoterápiával kezelt betegeknél a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények előfordulási gyakorisága 18% (322/1800) volt. Kettes fokozatú eseteket a betegek 5,1%ánál (92/1800), 3. fokozatú eseteket a betegek 2,6%-ánál (47/1800), 4. fokozatú eseteket pedig a betegek < 0,1%-ánál (1/1800) jelentettek. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 7,0 hét volt (tartomány: 0,1–99,0). A mellékhatás 258 betegnél (81,1%) múlt el, a megszűnésig eltelt medián + időtartam 7,4 hét volt (tartomány: 0,4–240,0 ). A kabozantinibbel kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények előfordulási gyakorisága 41,6% (133/320) volt. 2., 3. és 4. fokozatú esetekről sorrendben a betegek 14,7%-ánál (47/320), 10,3%-ánál (33/320) és 0,6%-ánál (2/320) számoltak be. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 8,3 hét volt (tartomány: 0,1–107,9 hét). A mellékhatás 101 betegnél (75,9%) múlt el, a megszűnésig eltelt medián időtartam 9,6 hét volt + (tartomány: 0,1–89,3 hét). Immunrendszeri eredetű nephritis és veseműködési zavar A nivolumab-monoterápiával kezelt betegeknél a nephritis vagy a veseműködési zavar előfordulási gyakorisága 2,6% (121/4646) volt. Az esetek többsége 1. és 2. fokozatú volt, amit a betegek sorrendben 1,5%-ánál (69/4646) és 0,7%-ánál (32/4646) jelentettek. 3. és 4. fokozatú eseteket a betegek sorrendben 0,4%-ánál (18/4646) és < 0,1%-ánál (2/4646) jelentettek. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 12,1 hét volt (tartomány: 0,1–79,1). A mellékhatás 80 betegnél + (69,0%) múlt el, a megszűnésig eltelt medián időtartam 8,0 hét volt (tartomány: 0,3–79,1 ). Az ipilimumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) alkalmazott nivolumabbal kezelt betegeknél a nephritis vagy veseműködési zavar előfordulási gyakorisága 5,4% (141/2626) volt. Kettes fokozatú eseteket a betegek 2,0%-ánál (52/2626), 3. fokozatú eseteket a betegek 0,8%-ánál (21/2626), 4. fokozatú eseteket pedig a betegek 0,4%-ánál (11/2626) jelentettek. Két betegnél (< 0,1%) következett be halálos kimenetel. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 2,6 hónap volt (tartomány: 0,0-34,8). A mellékhatás 110 betegnél (78,0%) múlt el, a megszűnésig + eltelt medián időtartam 5,9 hét volt (tartomány: 0,1–172,1 ). A kemoterápiával kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél a nephritis vagy veseműködési zavar előfordulási gyakorisága 10,9% (196/1800) volt. A betegek 3,7%-ánál (66/1800) számoltak be

fokozatú, 1,4%-ánál (25/1800) 3. fokozatú, illetve 0,2%-ánál (3/1800) 4. fokozatú esetekről. Két

betegnél (0,1%) következett be halálos kimenetel. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 6,7 hét volt (tartomány: 0,1–60,7). A mellékhatás 133 betegnél (67,9%) múlt el, a + megszűnésig eltelt medián időtartam 9,1 hét volt (tartomány: 0,1–226,0 ). A kabozantinibbel kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél a nephritis, az immunmediált nephritis, a veseelégtelenség, az akut vesekárosodás, az emelkedett kreatininszint vagy az emelkedett karbamidszint előfordulási gyakorisága 10,0% (32/320) volt. 2. és 3. fokozatú eseteket sorrendben a betegek 3,4%-ánál (11/320) és 1,3%-ánál (4/320) jelentettek. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 14,2 hét volt (tartomány: 2,1-87,1 hét). A mellékhatás 18 betegnél (58,1%) múlt el, + a megszűnésig eltelt medián időtartam 10,1 hét volt (tartomány: 0,6–90,9 hét). Immunrendszeri eredetű endokrin betegségek A nivolumab-monoterápiával kezelt betegeknél a pajzsmirigybetegségek előfordulási gyakorisága, beleértve a hypothyreosist vagy a hyperthyreosist is, 13,0% (603/4646) volt. Az esetek többsége 1. és

fokozatú volt, amit a betegek sorrendben 6,6%-ánál (305/4646) és 6,2%-ánál (290/4646) jelentettek.
fokozatú pajzsmirigybetegségeket a betegek 0,2%-ánál (8/4646) jelentettek. Hypophysitist (három
fokozatú, hét 2. fokozatú, kilenc 3. fokozatú és egy 4. fokozatú), hypopituitarismust (hat 2. fokozatú

fokozatú és két 4. fokozatú) jelentettek. Ezeknek az endokrin betegségeknek a megjelenéséig eltelt

fokozatú pajzsmirigybetegségekről a betegek 12,7%-ánál (333/2626), illetve 1,0%-ánál (27/2626)

számoltak be. Kettes és 3. fokozatú hypophysitis (beleértve a lymphocytás hypophysitist is) a betegek 1,9%-ánál (49/2626), illetve 1,5%-ánál (40/2626) fordult elő. Kettes és 3. fokozatú hypopituitarismus a betegek 0,6%-ánál (16/2626), illetve 0,5%-ánál (13/2626) fordult elő. Kettes, 3. és 4. fokozatú mellékvesekéreg-elégtelenségről (beleértve a másodlagos mellékvesekéreg-elégtelenséget, az akut adrenocorticalis elégtelenséget, a vér csökkent kortikotropinszintjét és az immunmediált mellékvesekéreg-elégtelenséget is) sorrendben a betegek 2,7%-nál (72/2626), 1,6%-nál (43/2626) és 0,2%-ánál (4/2626) számoltak be. Egyes fokozatú, 2. fokozatú, 3. fokozatú és 4. fokozatú diabetes mellitus (beleértve az 1-es típusú diabetes mellitust és a diabeteses ketoacidosist is) a betegek sorrendben < 0,1%-ánál (1/2626), 0,3%-ánál (8/2626), 0,3%-ánál (7/2626) és 0,2%-ánál (6/2626) fordult elő. Ezeknek az endokrin betegségeknek a megjelenéséig eltelt medián időtartam 2,1 hónap volt (tartomány: 0,0–28,1). A mellékhatás 297 betegnél (40,0%) múlt el. A megszűnésig eltelt + időtartam 0,3 hét és 257,1 hét között volt. Kemoterápiával kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél a pajzsmirigybetegségek előfordulási gyakorisága 12,8% volt (230/1800). Kettes fokozatú pajzsmirigyzavarról a betegek 6,3%-ánál (114/1800), 3. fokozatú pajzsmirigyzavarról pedig a betegek 0,1%-ánál (2/1800) számoltak be. A betegek 0,1%-ánál (2/1800) fordult elő 3. fokozatú hypophysitis. A betegek 0,2%-ánál (4/1800) fordult elő 2. fokozatú és szintén 0,2%-ánál 3. fokozatú hypopituitarismus. A betegek 0,6%-ánál (11/1800) fordult elő 2. fokozatú, 0,2%-ánál (3/1800) 3. fokozatú és < 0,1%-ánál (1/1800) 4. fokozatú mellékvesekéreg-elégtelenség. Egy beteg (< 0,1%) esetében a mellékvesekéreg-elégtelenség végzetes volt. Diabetes mellitus (beleértve az 1-es típusú diabetes mellitust és a fulmináns 1-es típusú diabetes mellitust is) (négy 2. fokozatú, kettő 3. fokozatú és egy 4. fokozatú) és diabeteses ketoacidózis (egy 2. fokozatú és egy 4. fokozatú) előfordulásáról számoltak be. Ezen endocrinopathiák kialakulásáig eltelt medián időtartam 15,3 hét volt (tartomány: 1,1–124,3). A mellékhatás 101 betegnél + + (40,1%) múlt el. A megszűnésig eltelt idő 0,3 és 233,6 hét között volt. A kabozantinibbel kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél a pajzsmirigy-betegségek előfordulási gyakorisága 43,1% (138/320) volt. 2. és 3. fokozatú pajzsmirigy-betegségekről sorrendben a betegek 23,1%-ánál (74/320) és 0,9%-ánál (3/320) számoltak be. Hypophysitis a betegek 0,6%-ánál (2/320) fordult elő, és mindegyik 2. fokozatú volt. Mellékvesekéreg-elégtelenség (beleértve a secunder adrenocorticalis elégtelenséget is) a betegek 4,7%-ánál (15/320) fordult elő. 2. és 3. fokozatú mellékvesekéreg-elégtelenséget sorrendben a betegek 2,2%-ánál (7/320) és 1,9%-ánál (6/320) jelentettek. Ezeknek az endokrin betegségeknek a megjelenéséig eltelt medián időtartama 12,3 hét volt (tartomány: 2,0–89,7 hét). A mellékhatás 50 betegnél (35,2%) múlt el. A megszűnésig eltelt időtartam + 0,9 –132,0 hét tartományba esett. Immunrendszeri eredetű cutan mellékhatások A nivolumab-monoterápiával kezelt betegeknél a bőrkiütés előfordulási gyakorisága 30,0% (1396/4646) volt. Az esetek többsége 1. fokozatú volt, amit a betegek 22,8%-ánál (1060/4646) jelentettek. 2. fokozatú és 3. fokozatú eseteket a betegek sorrendben 5,9%-ánál (274/4646) és 1,3%ánál (62/4646) jelentettek. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 6,7 hét volt (tartomány: 0,1–121,1). A mellékhatás 896 betegnél (64,6%) múlt el, a megszűnésig eltelt medián + időtartam 20,1 hét volt (0,1–192,7 ).

fokozatú esetekről. A tünetek megjelenéséig eltelt medián időtartam 0,7 hónap volt (tartomány: 0,0–

33,8). A mellékhatás 843 betegnél (70%) múlt el, a megszűnésig eltelt medián időtartam 12,1 hét volt + (tartomány: 0,1–268,7 ). A melanoma terápiájára 3 mg/ttkg ipilimumabbal kombinációban alkalmazott 1 mg/ttkg nivolumabbal kezelt betegek esetében a bőrkiütés előfordulási gyakorisága 65,2% volt, beleértve a 2. fokozatú (20,3%) és a 3. fokozatú (7,8%) eseteket is. Kemoterápiával kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél a bőrkiütés előfordulási gyakorisága 25,4% (457/1800) volt. 2. fokozatú és 3. fokozatú eseteket sorrendben a betegek 6,2%-ánál (111/1800) és 2,3%-ánál (42/1800) jelentettek. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 6,4 hét volt (tartomány: 0,1–97,4). A mellékhatás 320 betegnél (70,2%) múlt el, a megszűnésig eltelt medián + időtartam 12,1 hét volt (tartomány: 0,1–258,7 ). A kabozantinibbel kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél a bőrkiütés előfordulási gyakorisága 62,8% (201/320) volt. Kettes és 3. fokozatú eseteket sorrendben a betegek 23,1%-ánál (74/320) és 10,6%-ánál (34/320) jelentettek. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 6,14 hét volt (tartomány: 0,1–104,4 hét). A mellékhatás 137 betegnél (68,2%) múlt el, a megszűnésig eltelt medián + időtartam 18,1 hét volt (tartomány: 0,1–130,6 hét). SJS és TEN ritka eseteit figyelték meg, melyek közül néhány halálos kimenetelű volt (lásd 4.2 és 4.4 pont). Infúziós reakciók (intravénás gyógyszerforma) A nivolumab-monoterápiával kezelt betegeknél a túlérzékenység/infúziós reakciók előfordulási gyakorisága 4,0% (188/4646) volt, beleértve kilenc 3. fokozatú és három 4. fokozatú esetet is. Az ipilimumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) alkalmazott nivolumabbal kezelt betegeknél a túlérzékenységi/infúziós reakciók előfordulási gyakorisága 4,5% (118/2626) volt. Egyes fokozatú eseteket a betegek 1,9%-ánál (49/2626), 2. fokozatú eseteket a betegek 2,4%-ánál (62/2626), 3. fokozatú eseteket a betegek 0,2%-ánál (6/2626), 4. fokozatú eseteket pedig a betegek < 0,1%-ánál (1/2626) jelentettek. Az 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinációban alkalmazott 3 mg/ttkg nivolumabbal kezelt, MPM-ben szenvedő betegek között a túlérzékenységi/infúziós reakciók előfordulási gyakorisága 12% volt. Kemoterápiával kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél a túlérzékenységi/infúziós reakciók előfordulási gyakorisága 8,2% (148/1800) volt. 2., 3. és 4. fokozatú esetekről sorrendben a betegek 4,6%-ánál (83/1800), 1,1%-ánál (20/1800) és 0,2%-ánál (3/1800) számoltak be. A kabozantinibbel kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél a túlérzékenységi reakciók/infúzióval összefüggő reakciók előfordulási gyakorisága 2,5% (8/320) volt. Mind a 8 eset 1. vagy 2. fokozatú volt. 2. fokozatú eseteket a betegek 0,3%-ánál (1/320) jelentettek. Emelkedett májenzimek kabozantinibbel kombinált nivolumabbal kezelt, RCC-ben szenvedő betegeknél Egy klinikai vizsgálatban a kabozantinibbel kombinált nivolumabot kapó, korábban nem kezelt, RCCben szenvedő betegeknél nagyobb gyakorisággal figyeltek meg 3. és 4. fokozatú emelkedett GPT- (10,1%) és GOT-szintet (8,2%), mint az előrehaladott RCC-ben szenvedő, nivolumab monoterápiában részesülő betegeknél. A ≥ 2. fokozatú GPT- vagy GOT-szintemelkedést tapasztaló betegeknél (n = 85) a megjelenésig eltelt medián időtartam 10,1 hét volt (tartomány: 2,0–106,6 hét); 26%-uk átlagosan 1,4 hétig kortikoszteroidokat kapott (tartomány: 0,9–75,3 hét), és 91%-uknál 0-1. fokozatúra + mérséklődött, és az addig eltelt medián időtartam 2,3 hét volt (tartomány: 0,4-108,1 hét). Megfigyelték, hogy a 45 beteg közül, akiknél ≥ 2-es fokozatú GPT- vagy GOT-szintemelkedést észleltek, és akiknél újraindították vagy a nivolumab- (n = 10) vagy a kabozantinib-kezelést (n = 10) monoterápiában vagy a kettő kombinációjával (n = 25), ≥ 2. fokozatú GPT- vagy GOT-szintemelkedés

újra megjelent 3 OPDIVO-val, 4 kabozantinibbel és 8 OPDIVO-val és kabozantinibbel kezelt betegnél. Laboratóriumi eltérések A nivolumab-monoterápiával kezelt betegeknél a kiindulási értékről 3. vagy 4. fokozatú laboratóriumi eltérésekre történő változást a betegek következő arányánál észlelték: 3,4%-nál anaemia (mind

fokozatú), 0,7%-nál thrombocytopenia, 0,7%-nál leukopenia, 8,7%-nál lymphopenia, 0,9%-

során kialakult anti-rekombináns humán hialuronidáz PH20 (anti-rHuPH20) antitestek incidenciája 8,8% (19/215) volt. Intravénás gyógyszerforma A kéthetente 3 mg/ttkg vagy 240 mg nivolumab-monoterápiával kezelt és a gyógyszerellenes antitestek jelenlétének vizsgálatára alkalmas 3529 beteg közül 328 beteg (9,3%) kezelés következtében kialakult gyógyszerellenes antitest-teszteredménye volt pozitív, közülük 21 betegnek (0,6%) voltak neutralizáló antitestjei. A kemoterápiával való együttes alkalmazás nem befolyásolta a nivolumab immunogenitását. Azon 1407 beteg közül, akiket kemoterápiával kombinálva, kéthetente 240 mg nivolumabbal vagy háromhetente 360 mg nivolumabbal kezeltek, és akik a gyógyszerellenes antitestek jelenlétének vizsgálatára alkalmasak voltak, 7,2%-nál volt pozitív a kezelés következtében kialakult gyógyszerellenes antitestek tesztje, 0,5%-nál volt pozitív a neutralizáló antitestek tesztje. Az ipilimumabbal kombinált nivolumabbal kezelt, és a nivolumab-ellenes antitestek jelenlétének vizsgálatára alkalmas betegeknél, a nivolumab elleni antitestek előfordulási gyakorisága 26,0% volt a háromhetente alkalmazott 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinált 3 mg/ttkg nivolumab, 24,9% volt a hathetente alkalmazott 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinált kéthetente alkalmazott 3 mg/ttkg nivolumab és 37,8% volt a háromhetente alkalmazott 3 mg/ttkg ipilimumabbal kombinált 1 mg/ttkg nivolumab esetén. A nivolumab elleni neutralizáló antitestek előfordulási gyakorisága 0,8% volt a háromhetente alkalmazott 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinált 3 mg/ttkg nivolumab, 1,5% volt a hathetente alkalmazott 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinált kéthetente alkalmazott 3 mg/ttkg nivolumab és 4,6% volt a háromhetente alkalmazott 3 mg/ttkg ipilimumabbal kombinált 1 mg/ttkg nivolumab esetén. Az ipilimumab elleni antitestek jelenlétének vizsgálatára alkalmas betegek közül az ipilimumab elleni antitestek előfordulási gyakorisága a 6,3–13,7% közötti tartományban, az ipilimumab elleni neutralizáló antitestek előfordulási gyakorisága pedig a 0–0,4% tartományban volt. Az ipilimumabbal és kemoterápiával kombinált nivolumab-kezelésben részesült, és a nivolumab-ellenes antitestek, illetve a nivolumab elleni neutralizáló antitestek jelenlétének vizsgálatára alkalmas betegeknél a nivolumab-ellenes antitestek előfordulási gyakorisága 33,8% és a neutralizáló antitestek előfordulási gyakorisága 2,6% volt. Az ipilimumabbal és kemoterápiával kombinált nivolumab-kezelésben részesült, és az ipilimumab-ellenes antitestek, illetve az ipilimumab elleni neutralizáló antitestek jelenlétének vizsgálatára alkalmas betegeknél az ipilimumab-ellenes antitestek előfordulási gyakorisága 7,5% és a neutralizáló antitestek előfordulási gyakorisága 1,6% volt. Bár a nivolumab clearance-e nivolumab-ellenes antitestek jelenlétében 20%-kal emelkedett, nincs bizonyíték a hatásosság elvesztésére vagy a toxicitási profil megváltozására nivolumab antitestek jelenlétében a farmakokinetikai és expozíciós válasz elemzések alapján sem monoterápia, sem kombináció esetén. Idősek Nem számoltak be az idős (≥ 65 éves) és fiatalabb betegek (< 65 éves) között mutatkozó, a biztonságosságra vonatkozó általános különbségekről. A fej-nyaki laphámsejtes carcinomában és adjuváns kezelésben részesülő, melanomában, és adjuváns kezelésben részesülő, OC-ben vagy GEJCben szenvedő 75 éves vagy idősebb betegekkel nyert adatok mennyisége túlságosan korlátozott ahhoz, hogy erre a populációra vonatkozóan következtetéseket lehessen levonni (lásd 5.1 pont). A dMMR vagy MSI-H colorectalis carcinomában szenvedő 75 éves vagy annál idősebb betegekkel nyert adatok mennyisége korlátozott (lásd 5.1 pont). Hepatocellularis carcinomában szenvedő betegeknél nagyobb arányban fordult elő súlyos mellékhatás és a mellékhatások miatti kezelésleállítás a 75 éves vagy annál idősebb betegeknél (sorrendben 67%, illetve 35%), összehasonlítva az összes olyan beteggel, aki nivolumab- és ipilimumab-kombinációt kapott (sorrendben 53%, illetve 27%).

A kabozantinibbel kombinált nivolumabbal kezelt, 75 éves vagy annál idősebb, RCC-ben szenvedő betegektől származó adat mennyisége túlságosan korlátozott ahhoz, hogy erre a populációra vonatkozóan következtetéseket lehessen levonni (lásd 5.1 pont). Máj- vagy vesekárosodás A nem squamosus nem kissejtes tüdőcarcinomában végzett vizsgálatban (CA209057) a vizsgálat megkezdésekor vese- vagy a májkárosodásban szenvedő betegek esetén a biztonságossági profil hasonló volt a teljes populációban észlelthez. Ezeket az eredményeket az alcsoportok kis mintaszáma miatt óvatosan kell értelmezni. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, monoclonalis antitestek és antitest–gyógyszerkonjugátumok, PD-1/PDL-1- (programozott sejthalál fehérje 1/ligandum 1) inhibitorok. ATC-kód: L01FF01. Az OPDIVO oldatos injekció a nivolumab hatóanyagot, amely a gyógyszer terápiás hatását biztosítja, és rekombináns humán hialuronidázt (rHuPH20), egy olyan enzimet tartalmaz, amelyet a koformulált anyagok eloszlásának és felszívódásának fokozására használnak, szubkután alkalmazás esetén. Hatásmechanizmus A nivolumab egy humán monoklonális immunglobulin G4 (IgG4) antitest (HuMAb), ami kötődik a programozott sejthalál-1- (programmed death-1, PD-1) receptorhoz, és blokkolja annak kölcsönhatását a PD-L1-gyel és PD-L2-vel. A PD-1-receptor a T-sejt-aktivitás egyik negatív regulátora, amelyről kimutatták, hogy részt vesz a T-sejtes immunválaszok irányításában. A PD-1-nek az antigén prezentáló sejteken expresszálódó PD-L1 és PD-L2 ligandokkal történő összekapcsolódása, amelyeket a tumorok vagy a tumorok mikrokörnyezetében lévő egyéb sejtek expresszálhatnak, a T-sejtproliferáció és a cytokin-szekréció gátlását eredményezheti. A nivolumab potenciálja a T-sejtes válaszreakciókat, beleértve a daganatellenes válaszokat is, a PD-L1- és PD-L2-ligandokhoz kötődő PD-1 blokádján keresztül. A szingénikus egérmodellekben a PD-1-aktivitás gátlása csökkent daganatnövekedést eredményezett. A kombinált nivolumab (anti-PD-1) és ipilimumab (anti-CTLA-4) által mediált gátlás kedvezőbb daganatellenes választ eredményez áttétes melanomában. A szingenikus egérmodellekben a PD-1 és a CTLA-4 kettős gátlása szinergizáló daganatellenes hatást eredményezett.

Klinikai hatásosság és biztonságosság Szubkután gyógyszerforma A szimuláción alapuló farmakokinetikai áthidaló elemzések eredményei azt mutatták, hogy az összes vizsgált szolid tumortípus esetében a szubkután nivolumab adagolási rendek (600 mg minden 2. héten és 1200 mg minden 4. héten) olyan expozíciókat eredményeztek, amelyek nem voltak kedvezőtlenebbek (mértani átlagarány > 1), mint a jóváhagyott intravénás nivolumab adagolási rendek (240 mg minden 2. héten és 480 mg minden 4. héten) esetében. A mértani átlagexpozíciók szintén alacsonyabbak voltak, mint a minden 2. héten alkalmazott 10 mg/ttkg intravénás nivolumab esetében, amely a klinikai vizsgálatokban biztonságosnak bizonyult. A szubkután nivolumab klinikai biztonságossági profilja hasonló volt az intravénás nivolumabéhoz. Melanoma Melanoma adjuváns kezelése Intravénás gyógyszerforma Nivolumab vs. placebo randomizált III. fázisú vizsgálat (CA20976K) A teljes melanomareszekción átesett betegek kezelésére monoterápiában adott 480 mg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, kettős vak vizsgálatban (CA20976K) értékelték. A vizsgálatban olyan 0-ás vagy 1-es ECOG-teljesítménystátuszú betegek vettek részt, akik szövettani vizsgálattal igazolt, az American Joint Committee on Cancer (AJCC) fokozati rendszerének

kiadása alapján IIB vagy IIC stádiumú melanomáját műtéti úton teljesen reszekálták. Beválasztási

feltétel volt a primer melanoma teljes reszekciója negatív szélekkel és a randomizáció előtt 12 héten belül végzett, negatív eredményű senitel nyirokcsomó-biopszia. A betegeket a tumor PD-L1-státuszától függetlenül vonták be. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik ocularis/uvealis vagy nyálkahártya-melanomában szenvedtek, akiknek aktív autoimmun-betegségük volt, kortikoszteroiddal (napi ≥ 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű gyógyszer) vagy más immunszuppresszív gyógyszerrel való szisztémás kezelést igénylő bármilyen betegségük volt, illetve akik korábban melanoma-terápiában részesültek, kivéve a műtéti eljárást. Összesen 790 beteget randomizáltak (2:1 arányban), akik vagy 480 mg, intravénásan 30 perc alatt beadott nivolumabot kaptak minden 4. héten (n = 526) vagy placebót (n = 264), legfeljebb 1 éven keresztül vagy a betegség kiújulásáig, illetve elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig. A randomizációt az AJCC fokozati rendszer 8. kiadásának T-kategóriája (T3b vs. T4a vs. T4b) alapján stratifikálták. A tumor értékelését az 1–3. évben 26 hetente és a 3–5. évben 52 hetente végezték. Az elsődleges hatásossági végpont a kiújulásmentes túlélés (recurrence-free survival, RFS) volt. A vizsgálóorvos által értékelt RFS-t úgy definiálták, mint a randomizáció és az első kiújulás (lokális, regionális vagy távoli metastasis), új primer melanoma jelentkezése vagy a bármilyen okból bekövetkező halálozás között eltelt idő, bármelyik is következik be előbb. A másodlagos végpontok között volt a teljes túlélés (overall survival, OS) és a távolimetasztázis-mentes túlélés (distant metastasis-free survival, DMFS). A kiindulási betegjellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak a két csoport között. A medián életkor 62 év volt (tartomány: 19–92), a betegek 61%-a férfi és 98%-a fehérbőrű volt. A kiindulási ECOG teljesítménystátusz-pontszám 0 (94%) vagy 1 (6%) volt. Hatvan százaléknál volt IIB stádiumú és 40%-nál IIC stádiumú betegség. Az előre meghatározott, elsődleges időközi elemzéskor (legalább 7,8 hónapos utánkövetés) az RFS statisztikailag szignifikáns javulását igazolták a nivolumab-kezelés esetén a placebóval összehasonlítva (relatív hazárd = 0,42; 95%-os CI: 0,30; 0,59; p < 0,0001). Az RFS egy aktualizált leíró elemzésekor (minimum 15,6 hónapos utánkövetési idő) a nivolumab-kezelés mellett továbbra is javult az RFS (relatív hazárd = 0,53; 95%-os CI: 0,40; 0,71). Az OS még nem volt értékelhető. Az RFS egy további leíró elemzésekor (minimum 26,9 hónapos utánkövetési idő) a nivolumab-kezelés mellett továbbra is javult az RFS (relatív hazárd = 0,62; 95%-os CI: 0,47-0,80). A medián utánkövetési idő a nivolumab-kar esetében 34,25 hónap, a placebokar esetében pedig 33,92 hónap

A kiújulásmentes túlélés valószínűsége volt. A kimenetelek összhangban voltak a hivatalos időközi elemz éssel. A 15,6 hónapos minimális utánkövetési idő után végzett elemzések eredményeit a 14. táblázat és a 1. ábra szemlélteti.

14. táblázat: Hatásossági eredmények (CA20976K)

nivolumab placebo

(n = 526) (n = 264)

Kiújulásmentes túlélés – legalább 15,6 hónapos követés esetén

Kiújulásmentes túlélés

Események 102 (19,4%) 84 (31,8%) a Relatív hazárd 0,53 95%-os CI (0,40; 0,71) Medián (95%-os CI), hónap Nem került elérésre 36,14 (24,77; nem került elérésre) Arány (95%-os CI) a 88,8 (85,6; 91,2) 81,1 (75,7; 85,4) b

hónapban

Arány (95%-os CI) a 83,9 (80,3; 86,9) 70,7 (64,5; 76,1) b

hónapban

a Stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján. b Kaplan-Meier-becslések alapján. Az RFS-re vonatkozó előny mértéke az alcsoportok (beleértve a betegségstádiumokat, T-kategóriákat és a kort) között konzisztens volt.

1. ábra: Kiújulásmentes túlélés (CA20976K)

- -- - - Placebo (események: 84/264), medián és 95%-os CI: 36,14 (24,77; nem került elérésre)

Nivolumab vs. Placebo – HR (95%-os CI): 0,53 (0,40; 0,71) Az adatok 2023. febr. 21-i lezárása alapján, minimális utánkövetési idő 15,6 hónap

A PD-L1-tumorexpresszió adatai 302/790 (38,2%) randomizált beteg esetében álltak rendelkezésre (36,3% a nivolumab-karon és 42,0% a placebo karon), mivel a PD-L1-expresszió nem volt stratifikációs faktor a randomizálás során. A kiújulásmentes túlélés (RFS) PD-L1-expresszió alapján végzett feltáró elemzése az alábbi relatívkockázat- (HR) értékeket eredményezte a placebohoz viszonyított nivolumab-terápiára vonatkozóan: 0,43 (95%-os CI: 0,22; 0,84) azoknál a betegeknél (N = 167), akiknél a PD-L1-expresszió ≥ 1% volt; 0,82 (95%-os CI: 0,44; 1,54) azoknál a betegeknél (N = 135), akiknél a PD-L1-expresszió < 1% volt; és 0,50 (95%-os CI: 0,34; 0,73) azoknál a betegeknél (N = 488), akiknél a PD-L1-expresszió bizonytalan volt/nem jelentették/nem volt értékelhető. Intravénás gyógyszerforma A nivolumab és a 10 mg/ttkg ipilimumab III. fázisú, randomizált összehasonlító vizsgálata (CA209238) A teljesen reszekált melanomában szenvedő betegek kezelésére monoterápiában adott 3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, kettős vak vizsgálatban (CA209238) értékelték. A vizsgálatban műtéti úton teljesen reszekált, szövettani vizsgálattal igazolt, az American Joint Committee on Cancer (AJCC) fokozati rendszerének 7. kiadása alapján IIIB/C. vagy IV. stádiumú melanomában szenvedő és 0-ás vagy 1-es ECOGteljesítménystátuszú felnőttek vettek részt. Az AJCC 8. kiadása szerint ez azoknak a betegeknek felel meg, akiknél nyirokcsomó-érintettség vagy metastasisok vannak. A betegek a tumor PD-L1 státuszától függetlenül beválogatásra kerültek. Azokat a betegeket, akiknek korábban autoimmun betegségük, illetve szisztémás kortikoszteroidokkal (naponta ≥ 10 mg vagy azzal egyenértékű prednizon) vagy más immunszuppresszív szerekkel való kezelésre szoruló betegségük volt, valamint azokat a betegeket, akik előzőleg melanoma-kezelésben részesültek (azok kivételével, akik műtéten estek át, a központi idegrendszeri léziók idegsebészeti reszekcióját követően adjuváns sugárterápiában részesültek és a korábbi adjuváns interferon-kezelést a randomizálást megelőzően legalább 6 hónappal befejezték), illetve anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- vagy anti CTLA-4-antitest-terápiát kaptak (beleértve az ipilimumabot és más, a T-sejt kostimulációs és ellenőrzőpont útvonalakat célzó antitestet vagy készítményt), kizárták a vizsgálatból. Összesen 906 beteget randomizáltak, akik vagy 3 mg/ttkg nivolumabot kaptak minden 2. héten (n = 453), vagy 10 mg/ttkg ipilimumabot (n = 453), minden 3. héten az első 4 dózis alkalmával, majd a 24. héttől kezdődően minden 12. héten, legfeljebb 1 éven át. A randomizációt a tumor PD-L1 expressziós státusza (≥5% versus <5%/nem meghatározható) és a betegség AJCC fokozati rendszer szerinti stádiuma alapján stratifikálták. A tumor értékelését az első 2 évben 12 hetente, majd azt követően 6 havonta végezték. Az elsődleges végpont a kiújulásmentes túlélés (recurrence-free survival, RFS) volt. A vizsgálóorvos által értékelt RFS-t úgy definiálták, mint a randomizálás és az első kiújulás (lokális, regionális vagy távoli metastasis), új elsődleges melanoma jelentkezése vagy a bármilyen okból bekövetkező halálozás között eltelt idő, bármelyik is következik be előbb. A kiindulási jellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak a két csoport között. A medián életkor 55 év volt (tartomány: 18–86), 58%-uk férfi és 95%-uk fehérbőrű volt. A kiindulási ECOG teljesítmény-státusz pontszám 0 (90%) vagy 1 (10%) volt. A betegek többségénél a betegség az AJCC szerinti III. (81%) vagy IV. (19%) stádiumú volt. A betegek 48%-ának makroszkópos nyirokcsomó-elváltozásai voltak, 32%-uknál pedig a daganat kifekélyesedett. A betegek 42%-a BRAF V600 mutáció pozitív volt, 45%-a BRAF vad típusú melanomában szenvedett, és 13%-uknál a BRAF-státusz ismeretlen volt. A tumor PD-L1-expressziója ≥ 5% volt a betegek 34%-ánál, és 62%uknál < 5% volt a klinikai vizsgálati assay alapján. A mérhető tumor PD-L1 expresszióval rendelkező betegek esetén a betegek eloszlása kiegyensúlyozott volt a kezelési csoportok között. A tumor PD-L1-expresszióját PD-L1 IHC 28-8 pharmDx vizsgálattal határozták meg. Az előre meghatározott, elsődleges időközi elemzéskor (legalább 18 hónapos követés) az RFS statisztikailag szignifikáns javulását igazolták a nivolumab esetén az ipilimumabbal összehasonlítva (relatív hazárd = 0,65; 97,56%-os CI: 0,51; 0,83; stratifikált logrank p < 0,0001). Az RFS egy aktualizált leíró elemzésekor, ahol minimum 24 hónapos volt az utánkövetési idő, az RFS javulását igazolták (relatív hazárd = 0,66; 95%-os CI: 0,54; 0,81; p < 0,0001), és az OS még nem volt értékelhető. A minimum 36 hónapos utánkövetési idő (az RFS előre meghatározott végleges elemzése)

és a minimum 48 hónapos utánkövetési idő (az OS előre meghatározott végleges elemzése) esetén kapott hatásossági eredményeket a 15. táblázat és a 2. és a 3. ábra mutatja be (minden randomizált populációra vonatkozóan).

15. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209238)

nivolumab ipilimumab 10 mg/ttkg

(n = 453) (n = 453)

Végleges előre meghatározott elemzés

Kiújulásmentes túlélés – legalább 36 hónapos követés esetén

Események 188 (41,5%) 239 (52,8%)

a Relatív hazárd 0,68 95%-os CI (0,56; 0,82) p-érték p < 0,0001 Medián (95%-os CI), hónap Nem került elérésre (38,67; nem 24,87 (16,62; 35,12) került elérésre)

Kiújulásmentes túlélés – legalább 48 hónapos követés esetén

Események 212 (46,8%) 253 (55,8%)

a Relatív hazárd 0,71 95%-os CI (0,60; 0,86) Medián (95%-os CI), hónap 52,37 (42,51; nem került elérésre) 24,08 (16,56; 35,09) Arány (95%-os CI) a 70,4 (65,9; 74,4) 60,0 (55,2; 64,5)

hónapban

Arány (95%-os CI) a 65,8 (61,2; 70,0) 53,0 (48,1; 57,6)

hónapban

Arány (95%-os CI) a 62,6 (57,9; 67,0) 50,2 (45,3; 54,8)

hónapban

Arány (95%-os CI) a 57,6 (52,8; 62,1) 44,4 (39,6; 49,1)

hónapban

Arány (95%-os CI) a 51,7 (46,8; 56,3) 41,2 (36,4; 45,9)

hónapban

Végleges előre meghatározott elemzés

Teljes túlélés (OS) – legalább 48 hónapos követés

Események 100 (22,1%) 111 (24,5%)

a Relatív hazárd 0,87 95,03%-os CI (0,66; 1,14) p-érték 0,3148 Medián (95%-os CI) hónapok Nem került elérésre Nem került elérésre Arány (95%-os CI) a 96,2 (93,9; 97,6) 95,3 (92,8; 96,9)

hónapban

Arány (95%-os CI) a 91,9 (88,9; 94,1) 91,8 (88,8; 94,0)

hónapban

Arány (95%-os CI) a 88,0 (84,6; 90,7) 87,8 (84,4; 90,6)

hónapban

Arány (95%-os CI) a 81,7 (77,8; 85,1) 81,6 (77,6; 85,0)

hónapban

Arány (95%-os CI) a 77,9 (73,7; 81,5) 76,6 (72,2; 80,3)

hónapban

karral összehasonlítva. Az RFS-re vonatkozó előny minden alcsoportban következetesen Aki mkiúujtualtáhsamtóen tes túlélés valószínűsége volt, a tumor PD-L1-expressziója, a BRAF-státusz és a betegség stádiuma szerinti csoportokban egyaránt. Negyvennyolc hónapos minimális utánkövetési idővel, a vizsgálat tovább igazolta az RFS javulását a nivolumab-karon az ipilimumab-karral összehasonlítva, amelyet a 2. ábra mutat be. Az RFS-re vonatkozó előny fennmaradt minden alcsoportban.

2. ábra: Kiújulásmentes túlélés (CA209238)

- -- - - Nivolumab ------- Ipilimumab

3. ábra: Teljes túlélés (CA209238) A teljes túlélés valószínűsége

Teljes túlélés (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma Nivolumab 453 450 447 438 427 416 405 388 383 373 366 359 350 341 337 332 324 237 45 1 0 Ipilimumab 453 447 442 430 416 407 395 382 373 363 350 345 340 333 322 316 315 218 40 0 0

- -- - - Nivolumab ------- Ipilimumab

Negyvennyolc hónapos minimális utánkövetési idővel a medián OS-t egyik csoportban sem érték el (relatív hazárd = 0,87; 95,03%-os CI: 0,66; 1,14; p-érték: 0,3148); ezt a 3. ábra mutatja be. A teljes túlélésre vonatkozó adatokra zavaró hatással vannak a későbbi, hatásos rákellenes kezelések hatásai. A nivolumab-karon a betegek 33%-a, az ipilimumab-karon pedig 42%-a kapott későbbi szisztémás kezelést. Későbbi immunterápiát (beleértve az anti-PD1-terápiát, az anti-CTLA-4 kezelést, vagy egyéb immunterápiát is) a betegek 23%-a kapott a nivolumab-karon és 34%-a az ipilimumab-karon. A nivolumab esetén az életminőség a kezelés során stabil és a kiindulási értékhez közeli maradt, amelyet olyan, érvényes és megbízható skálákkal értékeltek, mint például a European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QLQ-C30 és az EQ-5D hasznossági index és a vizuális analóg skála (VAS). Előrehaladott melanoma kezelése Intravénás gyógyszerforma Randomizált, III. fázisú vizsgálat versus dakarbazin (CA209066) Az előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanoma kezelésére adott 3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, kettős vak vizsgálatban (CA209066) értékelték. A vizsgálatban igazolt, korábban még nem kezelt, III. vagy IV. stádiumú, BRAF vad típusú melanomában szenvedő és 0-ás vagy 1-es ECOG-teljesítménystátuszú felnőtt

(18 éves vagy idősebb) betegek vettek részt. Az aktív autoimmun betegségben, ocularis melanomában szenvedő vagy aktív agyi vagy leptomeningealis metastasisokkal bíró betegeket kizárták a vizsgálatból. Összesen 418 beteget randomizáltak, akik vagy 3 mg/ttkg, intravénásan 60 perc alatt beadott 2 nivolumabot kaptak minden 2. héten (n = 210), vagy dakarbazint 1000 mg/m dózisban, minden

héten (n = 208). A randomizációt a tumor PD-L1-státusza és az M stádium szerint stratifikálták

(M0/M1a/M1b versus M1c). A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amikortól a kezelés már nem volt tovább tolerálható. A betegség progressziója utáni kezelés megengedett volt azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot végző szerint ebből kedvező klinikai hatás származott, és akiknél a vizsgálati készítménytől nem voltak jelentős nemkívánatos események. A válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours – RECIST) 1.1-es verziója szerinti daganatértékeléseket 9 héttel a randomizáció után végezték, majd az első évben 6 hetente, azt követően pedig 12 hetente folytatták. Az elsődleges hatásossági végpont mértéke az OS volt. A legfontosabb másodlagos hatásossági végpont mértéke a vizsgálatot végző által értékelt progressziómentes túlélés (progression-free survival – PFS) és az objektív válaszadási arány (objective response rate – ORR) volt. A betegek jellemző tulajdonságai a vizsgálat megkezdésekor egyensúlyban voltak a két csoportban. A medián életkor 65 év volt (tartomány: 18–87), 59%-uk volt férfi, és 99,5%-uk volt fehérbőrű. A legtöbb beteg ECOG teljesítménypontszáma 0 (64%) vagy 1 (34%) volt. A betegek 61%-ának a vizsgálatba való belépéskor M1c stádiumú betegsége volt. A betegek 74%-ának cutan melanomája, 11%-ának mucosalis melanomája volt. A betegek 35%-ának PD-L1-pozitív melanomája volt (≥ 5%-os tumorsejt membránexpresszió). A betegek 16%-a kapott korábban adjuváns kezelést. A leggyakoribb adjuváns kezelés az interferon volt (9%). A betegek 4%-ának anamnézisében szerepeltek agyi áttétek, és a betegek 37%-ának volt a vizsgálatba való belépéskor a kiindulási LDH-szintje magasabb, mint a normálérték felső határa. A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéit a 4. ábra mutatja.

4. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (CA209066)

Teljes túlélés (hónap). A kockázatnak kitett betegek száma Nivolumab 210 185 150 105 45 8 0 Dakarbazin 208 177 123 82 22 3 0 -------- Nivolumab (események: 50/210), medián és 95%-os CI: N.A. (Nem elérhető)

- -- - - Dakarbazin (események: 96/208), medián és 95%-os CI: 10,84 (9,33; 12,09)

16. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209066)

nivolumab Dakarbazin

(n = 210) (n = 208)

Teljes túlélés

Események 50 (23,8%) 96 (46,2%) Relatív hazárd 0,42 99,79%-os CI (0,25; 0,73) 95%-os CI (0,30; 0,60) p-érték < 0,0001 Medián (95%-os CI) Nem került elérésre 10,8 (9,33; 12,09) Arány (95%-os CI) A 6. hónapban 84,1 (78,3; 88,5) 71,8 (64,9; 77,6) A 12. hónapban 72,9 (65,5; 78,9) 42,1 (33,0; 50,9)

nivolumab Dakarbazin

(n = 210) (n = 208)

Progressziómentes túlélés

Események 108 (51,4%) 163 (78,4%) Relatív hazárd 0,43 95%-os CI (0,34; 0,56) p-érték < 0,0001 Medián (95%-os CI) 5,1 (3,48; 10,81) 2,2 (2,10; 2,40) Arány (95%-os CI) A 6. hónapban 48,0 (40,8; 54,9) 18,5 (13,1; 24,6) A 12. hónapban 41,8 (34,0; 49,3) N.A. (Nem elérhető) Objektív válasz 84 (40,0%) 29 (13,9%) (95%-os CI) (33,3; 47,0) (9,5; 19,4) Esélyhányados (95%-os CI) 4,06 (2,52; 6,54) p-érték < 0,0001 Teljes remisszió (CR) 16 (7,6%) 2 (1,0%) Részleges remisszió (PR) 68 (32,4%) 27 (13,0%) Stabil betegség (SD) 35 (16,7%) 46 (22,1%)

A válasz medián időtartama

+ + + Hónap (tartomány) Nem került (0 -12,5 ) 6,0 (1,1-10,0 ) elérésre

A válaszig eltelt medián

időtartam

Hónap (tartomány) 2,1 (1,2-7,6) 2,1 (1,8-3,6) + „ ” cenzorált megfigyelést jelez. Intravénás gyógyszerforma Randomizált, III. fázisú vizsgálat versus kemoterápia (CA209037) Az előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanoma kezelésére adott 3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban (CA209037) értékelték. A vizsgálatban olyan felnőttek vettek részt, akiknek a betegsége az ipilimumab alkalmazása alatt vagy után progrediált, és ha BRAF V600 mutáció pozitív volt, akkor a BRAF kináz inhibitor kezelés alatt vagy után is progrediált. Az aktív autoimmun betegségben, ocularis melanomában szenvedő, aktív agyi vagy leptomeningealis áttétes betegeket, illetve azokat a betegeket, akiknek az anamnézisben ismert, korábbi, ipilimumabbal összefüggő, high-grade (CTCAE 4.0 verzió szerinti 4. fokozatú) mellékhatások szerepeltek, kivéve a megszűnt hányingert, fáradtságot, infúziós reakciókat vagy endokrin betegségeket, kizárták a vizsgálatból. Összesen 405 beteget randomizáltak, akik vagy 3 mg/ttkg intravénásan 60 perc alatt beadott nivolumabot kaptak minden 2. héten (n = 272), vagy kemoterápiát (n = 133), ami a vizsgálatot végző 2 választása szerint vagy dakarbazinból (1000 mg/m minden 3. héten) vagy karboplatinból 2 (AUC 6 minden 3. héten) és paklitaxelből állt (175 mg/m minden 3. héten). A randomizációt BRAFés a tumor PD-L1 státusza, valamint az ipilimumab előtti legjobb válaszreakció szerint stratifikálták. Az elsődleges hatásossági összetett végpont mértéke a független radiológiai felülvizsgáló bizottság (independent radiology review committee – IRRC) által a RECIST 1.1 verziójának alkalmazásával mért, igazolt objektív válaszadási arány (az első 120, nivolumabbal kezelt betegnél) és a teljes túlélés

összehasonlítása volt a nivolumab és a kemoterápia esetén. A további végpont mértékek közé tartozott a válaszreakció időtartama és időzítése. A medián életkor 60 év volt (tartomány: 23–88). A betegek 64%-a férfi, és 98%-a fehérbőrű volt. Az ECOG-teljesítménypontszám 0 volt a betegek 61%-ánál, és 1 volt a betegek 39%-ánál. A betegek többségének (75%) a vizsgálatba való belépéskor M1c stádiumú betegsége volt. A betegek 73%-ának cutan melanomája, 10%-ának mucosalis melanomája volt. A korábban kapott szisztémás rezsimek száma 1 volt a betegek 27%-ánál, 2 a betegek 51%-ánál, és > 2 a betegek 21%-ánál. A betegek 22%ának volt BRAF-mutáció pozitív, és 50%-ának PD-L1 pozitívnak tekintett daganata. A betegek 64%-ánál a korábbi ipilimumab nem járt kedvező klinikai hatással (CR/PR vagy SD). A csoportok kiindulási jellemzői egyensúlyban voltak, kivéve azoknak a betegeknek az arányát, akiknek az anamnézisében agyi áttétek szerepeltek (19% a nivolumab-csoportban és 13% a kemoterápiás csoportban), és azokét a betegekét, akiknél a vizsgálat megkezdésekor az LDH magasabb volt, mint a normálérték felső határa (sorrendben 51% és 35%). Ennek a végső objektív válaszadási arány analízisnek az időpontjában 120, nivolumabbal kezelt és 47, kemoterápiával kezelt olyan beteg adatait elemezték, akiket legalább 6 hónapig követtek. A hatásossági eredményeket a 17. táblázat mutatja.

17. táblázat: A legjobb teljes válasz, a válaszadásig eltelt idő és válaszadás időtartama

(CA209037)

nivolumab kemoterápia

(n = 120) (n = 47)

Megerősített objektív válasz (IRRC) 38 (31,7%) 5 (10,6%)

(95%-os CI) (23,5; 40,8) (3,5; 23,1) Teljes remisszió (CR) 4 (3,3%) 0 Részleges remisszió (PR) 34 (28,3%) 5 (10,6%) Stabil betegség (SD) 28 (23,3%) 16 (34,0%)

A válasz medián időtartama

Hónap (tartomány) Nem került elérésre 3,6 (Nem áll rendelkezésre)

A válaszig eltelt medián időtartam

Hónap (tartomány) 2,1 (1,6-7,4) 3,5 (2,1-6,1) A rendelkezésre álló adatok alapján a nivolumab hatás jelentkezése olyan mértékben késleltetett, hogy a nivolumab terápiás előnyének megjelenése a kemoterápiával szemben 2-3 hónapig is eltarthat. Aktualizált elemzés (24 hónapos követés) Az összes randomizált betegnél az objektív válaszadási arány (ORR) 27,2% (95%-os CI: 22,0; 32,9) volt a nivolumab, és 9,8% (95%-os CI: 5,3; 16,1) volt a kemoterápiás csoportban. A válaszreakció + medián időtartama sorrendben 31,9 hónap (tartomány: 1,4 –31,9) és 12,8 hónap + + (tartomány: 1,3 -13,6 ) volt. A nivolumab kemoterápiához viszonyított progressziómentes túlélésre (PFS) vonatkozó relatív hazárd értéke 1,03 (95%-os CI: 0,78; 1,36) volt. Az objektív válaszadási arány (ORR) és a progressziómentes túlélés (PFS) értékelését független radiológiai bizottság (IRRC) végezte a RECIST 1.1 verziója alapján. A teljes túlélésre (OS) vonatkozó végleges analízisben nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a nivolumab és a kemoterápia között. A teljes túlélésre vonatkozó elsődleges analízist nem korrigálták a későbbi kezelések adataival, miközben a kemoterápiás karon 54 beteg (40,6%) később egy PD-1-ellenes kezelést kapott. A teljes túlélésre zavaró hatással lehetnek a kieső betegek, a későbbi kezelések kiegyensúlyozatlansága, valamint a kiindulási tényezők különbözősége. A nivolumab-karon több volt a rossz prognosztikai tényezőkkel (emelkedett LDH-szint és agyi metasztázisok) rendelkező beteg, mint a kemoterápiás karon.

Hatásosság BRAF-státusz alapján: A nivolumabra adott objektív válaszokat (az elsődleges összetett végpont definíciójának megfelelően) a BRAF-mutáció pozitív, illetve a BRAF vad típusú melanomában szenvedő betegeknél is megfigyelték. Az objektív válaszadási arány (ORR) a BRAF-mutáció pozitív alcsoportban 17% volt (95%-os CI: 8,4; 29,0) a nivolumab mellett, és 11% (95%-os CI: 2,4; 29,2) volt a kemoterápia esetén, és a BRAF vad típusú daganatban szenvedő betegek alcsoportjában sorrendben 30% (95%-os CI: 24,0; 36,7) és 9% (95%-os CI: 4,6; 16,7) volt. A nivolumab kemoterápiához viszonyított, progressziómentes túlélésre (PFS) vonatkozó relatív hazárd (HR) értéke 1,58 (95%-os CI: 0,87; 2,87) volt a BRAF-mutáció pozitív betegeknél, és 0,82 (95%os CI: 0,60; 1,12) volt a BRAF vad típusú daganatban szenvedő betegeknél. A nivolumab kemoterápiához viszonyított, teljes túlélésre (OS) vonatkozó relatív hazárd értéke (HR) 1,32 (95%os CI: 0,75; 2,32) volt a BRAF-mutáció pozitív betegeknél, és 0,83 (95%-os CI: 0,62; 1,11) volt a BRAF vad típusú daganatban szenvedő betegeknél. Hatásosság a tumor PD-L1-expresszió alapján: a nivolumabra adott objektív válaszreakciót a tumor PD-L1-expressziótól függetlenül is megfigyelték, habár ennek a biomarkernek (a tumor PD-L1-expressziója) a szerepét még nem sikerült teljesen tisztázni. Azoknál a betegeknél, akiknél a tumor PD-L1-expressziója ≥ 1% volt, az objektív válaszadási arány (ORR) 33,5% (n = 179; 95%-os CI: 26,7; 40,9) volt a nivolumab mellett, és 13,5% (n = 74; 95%os CI: 6,7; 23,5) volt a kemoterápia esetén. Az 1%-nál alacsonyabb tumor PD-L1-expressziós szintet mutató betegeknél a független radiológiai felülvizsgáló bizottság (IRRC) értékelése alapján az objektív válaszadási arány (ORR) sorrendben 13,0% (n = 69; 95%-os CI: 6,1; 23,3) és 12,0% (n = 25; 95%-os CI: 2,5; 31,2) volt. A nivolumab kemoterápiához viszonyított, progressziómentes túlélésre (PFS) vonatkozó relatív hazárd (HR) értéke 0,76 (95%-os CI: 0,54; 1,07) volt a legalább 1% tumor PD-L1-expressziós szintet mutató betegeknél, és 1,92 (95%-os CI: 1,05; 3,5) volt az 1%-nál alacsonyabb tumor PD-L1-expressziós szintet mutató betegeknél. A nivolumab kemoterápiához viszonyított, teljes túlélésre (OS) vonatkozó relatív hazárd (HR) értéke 0,69 (95%-os CI: 0,49; 0,96) volt a legalább 1% tumor PD-L1-expressziós szintet mutató betegeknél, és 1,52 (95%-os CI: 0,89; 2,57) volt az 1%-nál alacsonyabb tumor PD-L1-expressziós szintet mutató betegeknél. Ezeknek az alcsoportoknak az analíziseit, tekintettel az alcsoportok kis méretére, valamint az összes randomizált beteg teljes túlélésére vonatkozó, statisztikailag szignifikáns különbségének hiánya miatt, óvatosan kell értelmezni. Intravénás gyógyszerforma Nyílt elrendezésű, I. fázisú, dóziseszkalációs vizsgálat (MDX1106-03) A nivolumab biztonságosságát és tolerabilitását egy I. fázisú, nyílt elrendezésű, dóziseszkalációs vizsgálatban különböző tumor típusokban, köztük malignus melanomában is vizsgálták. A vizsgálatba 306, korábban már kezelt beteget vontak be, közülük 107-nek volt melanomája, és nivolumabot kaptak 0,1 mg/ttkg-os, 0,3 mg/ttkg-os, 1 mg/ttkg-os, 3 mg/ttkg-os vagy 10 mg/ttkg-os dózisban, maximum 2 évig. Ebben a betegpopulációban objektív választ 33 betegnél jelentettek (31%), a válaszreakció medián időtartama 22,9 hónap volt (95%-os CI: 17,0; nem került elérésre (NR). A medián progressziómentes túlélés (PFS) 3,7 hónap volt (95%-os CI: 1,9; 9,3). A medián teljes túlélés (OS) 17,3 hónap volt (95%-os CI: 12,5; 37,8), és a becsült teljes túlélési ráta 42% volt (95%-os CI: 32; 51) a 3. évben, 35% (95%-os CI: 26; 44) a 4. évben és 34% (95%-os CI: 25; 43) az 5. évben (legalább 45 hónapos követés).

Intravénás gyógyszerforma Egykaros II. fázisú vizsgálat (CA209172) A CA209172 vizsgálat egy egykaros, nyílt elrendezésű vizsgálat volt a nivolumab monoterápiát kapó, III. stádiumú (nem reszekábilis) vagy IV. stádiumú metasztatikus melanomában szenvedő olyan betegeken, akik előzetesen egy anti-CTLA-4 monoklonális antitestet tartalmazó kezelésben részesültek. Az elsődleges végpont a biztonságosság és a másodlagos végpont a hatásosság volt. Az 1008 kezelt beteg közül 103-nak (10%) volt ocularis/uvealis melanomája, 66-nak (7%) volt az ECOG teljesítménypontszáma 2, 165-nek (16%) voltak tünetmentes, kezelt vagy kezeletlen központi idegrendszeri metastasisai, 13-nak (1,3%) kezelt leptomeningealis metastasisai, 25-nek (2%) volt autoimmun betegsége és 84 (8%) betegnél fordultak elő anti-CTLA-4 kezelést követően 3.-4. fokozatú immunrendszerrel összefüggő mellékhatások. Új biztonságossági szignált nem azonosítottak a kezelt betegeknél, és a nivolumab biztonságossági profilja hasonló volt az alcsoportok között. A 12. héten a vizsgálatot végző által értékelt, válaszadási arányokon alapuló hatásossági eredményeket az alábbi

táblázat mutatja.

18. táblázat: Válaszadási arány a 12. héten – minden értékelhető beteg válasza és az

alcsoportok szerint (CA209172)

Összesen Ocularis/ ECOG PS 2 Központi Autoimmun 3-4. fokozatú

Uvealis ideg- betegség immunrends

melanoma rendszeri zerrel

metastasis összefüggő

mellékhatás

előzetes anti-

CTLA-4 kez

eléssel

N 161/588 4/61 4/20 20/73 3/16 13/46 a (%) (27,4) (6,6) (20,0) (27,4) (18,8) (28,3) a A válaszokat a RECIST 1.1 alapján, az 1008 beteg közül annál az 588 (58,3%) betegnél értékelték, akiknél a

hétig folytatták a kezelést és a 12. héten volt a követő felülvizsgálat.

Intravénás gyógyszerforma Randomizált, III. fázisú vizsgálat, ipilimumabbal kombinált vagy monoterápiában alkalmazott nivolumab versus monoterápiában alkalmazott ipilimumab (CA209067) A 3 mg/ttkg ipilimumabbal kombinált 1 mg/ttkg nivolumabnak, vagy a monoterápiában alkalmazott 3 mg/ttkg nivolumabnak a monoterápiában alkalmazott 3 mg/ttkg ipilimumabbal szembeni biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, kettős vak vizsgálat (CA209067) során értékelték előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanomában. A két, nivolumabot kapó csoport közti különbségekről leíró értékelés készült. A vizsgálatban igazoltan nem reszekábilis, III. vagy IV. stádiumú melanomában szenvedő felnőttek vettek részt. A betegeknek 0-ás vagy 1-es ECOG-teljesítménystátusz-pontszámmal kellett rendelkezniük. Olyan betegeket választottak be, akik korábban nem kaptak szisztémás daganatellenes kezelést nem reszekábilis vagy metasztatikus melanomában. Korábbi adjuváns vagy neoadjuvánskezelés megengedett volt, amennyiben a kezelés, a randomizálás előtt legalább 6 héttel befejeződött. Az aktív autoimmun betegségben, ocularis/uvealis melanomában szenvedő vagy aktív agyi vagy leptomeningealis metastasisokkal bíró betegeket kizárták a vizsgálatból. Összesen 945 beteget randomizáltak, akiket ipilimumabbal kombinált nivolumabbal (n = 314), monoterápiában alkalmazott nivolumabbal (n = 316) vagy monoterápiában alkalmazott ipilimumabbal (n = 315) kezeltek. A kombinált kezelési karba tartozó betegek az első 4 dózis alkalmával 3 hetente 1 mg/ttkg nivolumabot kaptak 60 perc alatt és 3 mg/ttkg ipilimumabot 90 perc alatt intravénásan, amelyet kéthetente alkalmazott, monoterápiában adott 3 mg/ttkg nivolumab követett. A nivolumab monoterápiás karba tartozó betegek kéthetente 3 mg/ttkg nivolumabot kaptak. A komparátor karba tartozó betegek az első 4 dózis alkalmával 3 hetente 3 mg/ttkg ipilimumabot, és a nivolumabra hasonlító placebót kaptak intravénásan, amelyet kéthetente beadott placebo követett. A randomizációt a PD-L1 expressziója (≥ 5%-os versus < 5%-os tumorsejt-membránexpresszió), a BRAF-státusz, valamint az M stádium szerint stratifikálták az American Joint Committee on Cancer (AJCC) fokozati

rendszere alapján. A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amikortól a kezelés már nem volt tovább tolerálható. A daganatok értékelését 12 héttel a randomizálás után, majd az első évben 6 hetente, azt követően pedig 12 hetente végezték. Az elsődleges végpontok a progressziómentes túlélés és a teljes túlélés voltak. Az objektív válaszadási arányt és a válaszreakció időtartamát is értékelték. A kiindulási jellemzők mindhárom kezelési csoportban egyensúlyban voltak. A medián életkor 61 év volt (tartomány: 18–90 év), a betegek 65%-a férfi volt, 97%-a pedig fehérbőrű. Az ECOG teljesítmény-státusz pontszám 0 (73%) vagy 1 (27%) volt. A legtöbb beteg (93%) AJCC IV. stádiumú betegségben szenvedett; 58%-uknak M1c stádiumú betegsége volt a vizsgálatba való belépéskor. A betegek 22%-a kapott korábbi adjuváns kezelést. A betegek 32%-ának volt BRAF-mutáció-pozitív melanomája; a betegek 26,5%-ának volt a PD-L1 tumorsejt-membránexpressziója ≥ 5%-os. A betegek 4%-ának szerepelt a kórelőzményében agyi metasztázis, valamint a betegek 36%-ának volt a kiindulási LDH-szintje magasabb a normálérték felső határánál a vizsgálatba való belépéskor. A kimutatható PD-L1 expressziót mutató tumorú betegek eloszlása egyensúlyban volt a három kezelési csoportban. A tumor PD-L1 expresszióját PD-L1 immunhisztokémiai (IHC) 28-8 pharmDx vizsgálattal határozták meg. Az elsődleges elemzéskor (legalább 9 hónapos követés) a medián PFS a nivolumab-csoportban 6,9 hónap volt az ipilimumab-csoport 2,9 hónapjával összehasonlítva (HR = 0,57; 99,5%os CI: 0,43; 0,76; p < 0.0001). A medián PFS az ipilimumabbal kombinált nivolumab-csoportban 11,5 hónap volt az ipilimumab-csoport 2,9 hónapjával összehasonlítva (HR = 0,42; 99,5%os CI: 0,31; 0,57; p < 0.0001). A leíró elemzésből a progressziómentes túlélésre vonatkozó eredményeket (90 hónapos minimális követési idővel) az 5. ábra (az összes randomizált beteg), a 6. ábra (a tumor PD-L1 5%-os határértékénél) és a 7. ábra (a tumor PD-L1 1%-os határértékénél) mutatja be.

5. ábra: Progressziómentes túlélés (CA209067) A progressziómentes túlélés valószínűsége

- -- - - Nivolumab+ipilimumab (események: 189/314), medián és 95%-os CI: 11,50 (8,90; 20,04)

PFS aránya a 12. hónapban és 95%-os CI: 49% (44; 55), PFS a 60. hónapban és 95%-os CI: 36% (32; 42), PFS a

hónapban és 95%-os CI: 33% (27; 39)

-------- Nivolumab (események: 208/316), medián és 95%-os CI: 6,93 (5,13; 10,18) PFS aránya a 12. hónapban és 95%-os CI: 42% (36; 47), PFS a 60. hónapban és 95%-os CI: 29% (24; 35), PFS a

hónapban és 95%-os CI: 27% (22; 33)

- -- - - Ipilimumab (események: 261/315), medián és 95%-os CI: 2,86 (2,79; 3,09)

PFS aránya a 12. hónapban és 95%-os CI: 18% (14; 23), PFS a 60. hónapban és 95%-os CI: 8% (5; 12), PFS a

hónapban és 95%-os CI: 7% (4; 11)

6. ábra: Progressziómentes túlélés 5%-os PD-L1-expressziós határértéknél (CA209067)

PD-L1 expresszió < 5%

Progressziómentes túlélés (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma Nivolumab + ipilimumab 210 113 87 78 71 64 60 56 54 52 50 49 45 43 39 22 0 - Nivolumab 208 91 73 66 60 51 49 46 42 40 38 33 31 29 27 12 0 - Ipilimumab 202 45 26 19 18 16 14 13 11 10 7 6 5 4 4 3 0 -

- - -- - -	Nivolumab+ipilimumab (események: 127/210), medián és 95%-os CI: 11,17 (7,98; 17,51)
--------	Nivolumab (események: 139/208), medián és 95%-os CI: 5,39 (2,96; 7,13)
- - -- - -	Ipilimumab (események: 171/202), medián és 95%-os CI: 2,79 (2,76; 3,02)

PD-L1 expresszió ≥ 5%

- - -- - -	Nivolumab+ipilimumab (események: 36/68), medián és 95%-os CI: 22,11 (9,72; 82,07)
--------	Nivolumab (események: 48/80), medián és 95%-os CI: 22,34 (9,46; 39,13)
- - -- - -	Ipilimumab (események: 60/75), medián és 95%-os CI: 3,94 (2,79; 4,21)

ábra: Progressziómentes túlélés 1%-os PD-L1-expressziós határértéknél (CA209067) A progressziómentes túlélés valószínűsége

PD-L1 expresszió < 1%

Progressziómentes túlélés (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma Nivolumab + ipilimumab 123 65 51 46 41 38 36 33 31 29 29 28 25 24 21 13 0 - Nivolumab 117 44 35 33 30 26 24 21 19 17 15 11 11 9 9 5 0 - Ipilimumab 113 20 12 9 9 7 5 5 3 3 3 2 1 0 0 0 0 -

- - -- - -	Nivolumab+ipilimumab (események: 76/123), medián és 95%-os CI: 11,17 (6,93; 22,18)
--------	Nivolumab (események: 85/117), medián és 95%-os CI: 2,83 (2,76; 5,62)
- - -- - -	Ipilimumab (események: 94/113), medián és 95%-os CI: 2,73 (2,66; 2,83)

Progressziómentes túlélés (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma Nivolumab + ipilimumab 155 93 73 67 60 55 53 50 47 46 41 40 37 34 31 17 1 - Nivolumab 171 99 79 69 63 54 51 49 47 46 44 43 40 38 32 14 0 - Ipilimumab 164 46 28 20 19 18 14 13 13 12 9 9 9 9 9 7 1 -

- - -- - -	Nivolumab+ipilimumab (események: 90/155), medián és 95%-os CI: 16,13 (8,90; 45,08)
--------	Nivolumab (események: 102/171), medián és 95%-os CI: 16,20 (8,11; 27,60)
- - -- - -	Ipilimumab (események: 137/164), medián és 95%-os CI: 3,48 (2,83; 4,17)

Nivolumab + ipilimumab vs. ipilimumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,42 (0,32; 0,55) Nivolumab vs. ipilimumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,45 (0,35; 0,59) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,92 (0,69; 1,22) Az OS (elsődleges) elemzésére akkor került sor, amikor minden betegnél legalább 28 hónapig zajlott a követés. A medián OS-t a nivolumab-csoportban nem érték el a 28. hónapban, szemben az ipilimumab-csoport 19,98 hónapjával (relatív hazárd = 0,63, 98%-os CI: 0,48; 0,81; p-érték: < 0,0001). A medián OS-t az ipilimumabbal kombinált nivolumab-csoportban nem érték el, az ipilimumab csoporttal összehasonlítva (relatív hazárd = 0,55, 98%-os CI: 0,42; 0,72; p-érték: < 0,0001) A legalább 90 hónapos minimális követési idő elérésekor elvégzett további leíró elemzés során kapott OS-eredmények az eredeti, elsődleges elemzéssel összhangban álló kimeneteleket mutatnak. Az ebből a követéses elemzésből származó OS-eredményeket a 8. ábra (összes randomizált beteg), a

és 10. ábra (a tumor PD-L1 5%-os és 1%-os határértékénél) ismerteti.

8. ábra Teljes túlélés (CA209067) – legalább 90 hónapos követés A teljes túlélés valószínűsége

Teljes túlélés (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma Nivolumab + ipilimumab 314 265 227 210 199 187 179 169 163 158 156 153 147 144 141 129 7 - Nivolumab 316 266 231 201 181 171 158 145 141 137 134 130 126 123 120 107 4 - Ipilimumab 315 253 203 163 135 113 100 94 87 81 75 68 64 63 63 57 5 -

- -- - - Nivolumab + ipilimumab (események: 162/314), medián és 95%-os CI: 72,08 (38,18; nem elérhető)

OS-arány és 95%-os CI a 12. hónapban: 73% (68; 78), 24. hónapban: 64% (59; 69),

hónapban: 58% (52; 63), 60. hónapban: 52% (46; 57) és a 90. hónapban: 48% (42; 53)

-------- Nivolumab (események: 182/316), medián és 95%-os CI: 36,93 hónap (28,25; 58,71) OS-arány és 95%-os CI a 12. hónapban: 74% (69; 79), 24. hónapban: 59% (53; 64),

hónapban: 52% (46; 57), 60. hónapban: 44% (39; 50) és a 90. hónapban: 42% (36; 47)

- -- - - Ipilimumab (események: 235/315), medián és 95%-os CI: 19,94 hónap (16,85; 24,61)

OS-arány és 95%-os CI a 12. hónapban: 67% (61; 72), 24. hónapban: 45% (39; 50),

hónapban: 34% (29; 39), 60. hónapban: 26% (22; 31) és a 90. hónapban: 22% (18; 27)

Nivolumab + ipilimumab vs ipilimumab – relatív hazárd (95%-os CI): 0,53 (0,44; 0,65)

Nivolumab vs ipilimumab – relatív hazárd (95%-os CI): 0,63 (0,52; 0,77)

Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab – relatív hazárd (95%-os CI): 0,84 (0,68; 1,04)

9. ábra: Teljes túlélés a PD-L1-expresszió szerinti 5%-os határértéknél (CA209067) –

legalább 90 hónapos követés A teljes túlélés valószínűsége

PD-L1 expresszió < 5%

Teljes túlélés (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma Nivolumab + ipilimumab 210 178 146 139 130 123 116 109 106 104 102 100 98 96 96 88 6 - Nivolumab 208 169 144 123 112 108 102 92 90 88 86 84 83 80 79 70 3 - Ipilimumab 202 158 124 99 80 69 59 57 55 50 46 41 39 38 38 33 0 -

- - -- - -	Nivolumab + ipilimumab (események: 109/210), medián és 95%-os CI: 65,94 (32,72; nem elérhető)
--------	Nivolumab (események: 121/208), medián és 95%-os CI: 35,94 hónap (23,06; 60,91)
- - -- - -	Ipilimumab (események: 157/202), medián és 95%-os CI: 18,40 hónap (13,70; 22,51)

PD-L1 expresszió ≥ 5

Teljes túlélés (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma Nivolumab + ipilimumab 68 56 52 45 45 43 43 41 40 37 37 36 33 32 30 27 1 - Nivolumab 80 76 69 61 57 53 47 44 43 41 41 40 38 38 36 33 1 - Ipilimumab 75 66 60 46 40 34 32 29 25 24 22 20 19 19 19 18 4 -

- - -- - -	Nivolumab + ipilimumab (események: 33/68), medián és 95%-os CI: nem elérhető (39,06; nem elérhető)
--------	Nivolumab (események: 41/80), medián és 95%-os CI: 64,28 (33,64; nem elérhető)
- - -- - -	Ipilimumab (események: 51/75), medián és 95%-os CI: 28,88 hónap (18,10; 44,16)

10. ábra: Teljes túlélés a PD-L1 expresszió szerinti 1%-os határértéknél (CA209067) –

PD-L1 expresszió < 1%

Teljes túlélés (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma Nivolumab + ipilimumab 123 102 82 79 74 70 65 63 62 62 62 60 59 57 56 50 5 - Nivolumab 117 86 73 62 57 53 49 43 43 42 41 41 40 38 37 33 2 - Ipilimumab 113 87 71 57 44 36 33 32 31 28 27 22 22 22 22 18 0 -

- - -- - -	Nivolumab+ipilimumab (események: 66/123), medián és 95%-os CI: 61,44 (26,45; nem elérhető)
--------	Nivolumab (események: 76/117), medián és 95%-os CI: 23,46 hónap (13,01; 36,53)
- - -- - -	Ipilimumab (események: 87/113), medián és 95%-os CI: 18,56 hónap (13,67; 23,20)

Teljes túlélés (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma Nivolumab+ipilimumab 155 132 116 105 101 96 94 87 84 79 79 77 74 72 70 65 2 - Nivolumab 171 159 140 122 112 108 100 93 90 87 86 83 81 80 78 70 2 - Ipilimumab 164 137 113 88 76 67 58 54 49 46 41 39 36 35 35 33 4 -

- - -- - -	Nivolumab + ipilimumab (események: 76/155), medián és 95%-os CI: 82,30 (39,06; nem elérhető)
--------	Nivolumab (események: 86/171), medián és 95%-os CI: 85,09 hónap (39,00; nem elérhető)
- - -- - -	Ipilimumab (események: 121/164), medián és 95%-os CI: 21,49 hónap (16,85; 29,08)

Az ORR elemzése esetén a minimális követési idő 90 hónap volt. A válaszokat a 19. táblázat foglalja össze.

19. táblázat: Objektív válasz (CA209067)

nivolumab +

ipilimumab nivolumab ipilimumab

(n = 314) (n = 316) (n = 315)

Objektív válasz 183 (58%) 142 (45%) 60 (19%) (95%‑os CI) (52,6; 63,8) (39,4; 50,6) (14,9; 23,8) Esélyhányados (versus 6,35 3,5 ipilimumab) (95%-os CI) (4,38; 9,22) (2,49; 5,16)

Teljes remisszió (CR)	71 (23%)	59 (19%)	19 (6%)
Részleges remisszió (PR)	112 (36%)	83 (26%)	41 (13%)
Stabil betegség (SD)	38 (12%)	29 (9%)	69 (22%)

A válaszreakció időtartama

nem elérhető 90,8 19,3 Medián (tartomány), hónap (69,1- nem elérhető) (45,7- nem elérhető) (8,8–47,4) Legalább 12 hónapos időtartam 68% 73% 44% aránya Legalább 24 hónapos időtartam 58% 63% 30% aránya

Objektív válaszadási arány (95%-os CI) a tumor PD-L1

expresszió szerint

56% (48,7, 62,5) 43% (36; 49,8) 18% (12, 8; 23,8) < 5% n = 210 n = 208 n = 202 72% (59,9; 82,3) 59% (47,2; 69,6) 21% (12,7; 32,3) ≥ 5% n = 68 n = 80 n = 75 54% (44,4; 62,7) 36% (27,2; 45,3) 18% (11,2; 26,0) < 1% n = 123 n = 117 n = 113 65% (56,4; 72) 55% (47,2; 62,6) 20% (13,7; 26,4) ≥ 1% n = 155 n = 171 n = 164 A progressziómentes túlélésben és a teljes túlélésben jelentős előnyt és nagyobb objektív válaszadási arányt mutattak ki mindkét nivolumabot kapó karon az ipilimumabot önmagában kapókkal összehasonlítva. A 18 hónapos követés során megfigyelt progressziómentes túlélés, valamint a 28 hónapos követéskor észlelt objektív válaszadási arány és a teljes túlélés eredményeit konzisztensen igazolták a betegek alcsoportjaiban, beleértve a kiindulási ECOG-teljesítménystátuszt, a BRAF-státuszt, az M stádiumot, az életkort, az anamnézisben szereplő agyi metastasisokat és a kiindulási laktát-dehidrogenáz-szintet. Ez a megfigyelés a legalább 90 hónapos követési idővel kapott OS eredményekben is fennmaradt. A kombináció alkalmazását mellékhatás miatt abbahagyó 131 betegnél az objektív válaszadási arány a 28 hónapos követés után 71% (93/131) volt, a betegek 20%-a (26/131) ért el teljes remissziót, és a medián OS-t nem érték el. Mindkét nivolumabot alkalmazó kezelési karon nagyobb objektív válaszadási arányt igazoltak, mint az ipilimumab esetén, függetlenül a PD-L1-expressziós szinttől. 90 hónapos követés után az objektív válaszadási arányok a daganatok összes PD-L1-expressziós szintjén magasabbak voltak az ipilimumab és a nivolumab kombinációjának alkalmazásakor, mint a monoterápiában alkalmazott nivolumab esetén (19. táblázat), a teljes remissziónak megfelelő legjobb összesített válasz jobb túlélési aránnyal függött össze. 90 hónapos követés után a tumor ≥ 5% PD-L1-expressziós szintet mutató betegeknél a terápiás válasz medián időtartama 78,19 hónap volt a kombinációt kapó karon (tartomány: 18,07–nem elérhető), 77,21 hónap volt a monoterápiában alkalmazott nivolumabot kapó karon (tartomány: 26,25–nem

elérhető), és 31,28 hónap volt az ipilimumabot kapó karon (tartomány: 6,08–nem elérhető). A tumor < 5% PD-L1-expressziós szintjén a terápiás válasz medián időtartamát nem érték el (tartomány: 61,93–nem elérhető) a kombinációt kapó karon, 90,84 hónap volt a nivolumab monoterápiás karon (tartomány: 50,43–nem elérhető), és 19,25 hónap (tartomány: 5,32–47,44) volt az ipilimumab monoterápiás karon. A PD-L1-expresszió szintjének egyértelmű határértékét nem lehet megbízhatóan megállapítani a tumorválaszra, a progressziómentes túlélésre és a teljes túlélésre vonatkozó releváns végpontok szempontjából. A feltáró, többváltozós elemzések eredményei egyéb beteg- és tumorjellemzőket azonosítottak (ECOG-teljesítménystátusz, M stádium, kiindulási LDH, BRAF mutációs státusz, PD-L1 státusz és nem), amelyek hozzájárulhatnak a túlélési kimenetelhez. Hatásosság BRAF-státusz szerint: Az ipilimumabbal kombinált nivolumabot kapó kezelési karba randomizált BRAF V600-mutáció-pozitív és BRAF vad típusú betegeknél a progressziómentes túlélés mediánja 90 hónapos követés után sorrendben 16,76 hónap (95%-os CI: 8,28; 32,0), illetve 11,7 hónap (95%-os CI: 7,0; 19,32) volt, míg a nivolumab-monoterápiával kezelt karon a medián PFS 5,6 hónap (95%-os CI: 2,79; 9,46), illetve 8,18 hónap (95%-os CI: 5,13; 19,55) volt. Az ipilimumabot monoterápiában kapó kezelési karba randomizált BRAF V600-mutáció-pozitív és BRAF vad típusú betegeknél a PFS mediánja sorrendben 3,09 hónap (95%-os CI: 2,79; 5,19), illetve 2,83 hónap (95%-os CI: 2,76; 3,06) volt. Az ipilimumabbal kombinált nivolumabra randomizált BRAF V600-mutáció-pozitív és BRAF vad típusú betegeknél 90 hónapos követés után az objektív válaszadási arány sorrendben 67,0% (95%-os CI: 57,0; 75,9; n = 103) és 54,0% (95%-os CI: 47,1; 60,9; n = 211) volt, míg a nivolumabot monoterápiában kapó karon az objektív válaszadási arány sorrendben 37,87% (95%-os CI: 28,2; 48,1; n = 98) és 48,2% (95%-os CI: 41,4; 55,0; n = 218) volt. Az ipilimumabot monoterápiában kapó kezelési karba randomizált BRAF V600-mutáció-pozitív és BRAF vad típusú betegeknél az objektív válaszadási arány 23,0% (95%-os CI: 15,2; 32,5 n = 100) és 17,2% (95%-os CI: 12,4; 22,9 n = 215) volt. 90 hónapos követési idő után a medián teljes túlélést a BRAF V600-mutáció-pozitív betegeknél a kombinációs karon nem érték el, és 45,5 hónap volt a nivolumab monoterápiás karon. A medián teljes túlélés a BRAF V600-mutáció-pozitív betegeknél az ipilimumab monoterápiás karon 24,6 hónap volt. A BRAF vad típusú betegeknél a medián teljes túlélés 39,06 hónap volt a kombinációs karon, 34,37 hónap a nivolumab monoterápiás karon és 18,5 hónap az ipilimumab monoterápiás karon. A teljes túlélésre vonatkozó relatív hazard az ipilimumabbal kombinált nivolumab és a nivolumab-monoterápia összehasonlításában 0,66 (95%-os CI: 0,44; 0,98) volt a BRAF V600-mutáció-pozitív betegeknél és 0,95 (95%-os CI: 0,74; 1,22) volt a BRAF vad típusú betegeknél. Intravénás gyógyszerforma Az ipilimumabbal kombinált nivolumab és az ipilimumab randomizált, II. fázisú vizsgálata (CA209069) A CA209069 randomizált, II. fázisú, kettős vak vizsgálatban az ipilimumab és nivolumab kombinációját, valamint az önmagában alkalmazott ipilimumabot hasonlították össze 142, előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanomában szenvedő betegnél, a CA209067 vizsgálathoz hasonló beválasztási feltételek, és a BRAF vad típusú melanomában szenvedő betegeken (a betegek 77%-a) végzett elsődleges elemzés figyelembevételével. A vizsgáló értékelése szerinti objektív válaszadási arány 61% (95%-os CI: 48,9; 72,4) volt a kombinációt kapó karon (n = 72) szemben az ipilimumab karon (n = 37) tapasztalt 11%-kal (95%-os CI: 3,0; 25,4). A 2 és 3 éves becsült teljes túlélési ráta a kombinációt kapó karon (n = 73) sorrendben 68% (95%os CI: 56; 78) és 61% (95%-os CI: 49; 71) volt, és az ipilimumab-karon (n = 37) sorrendben 53% (95%-os CI: 36; 68) és 44% (95%-os CI: 28; 60) volt.

Nem kissejtes tüdőcarcinoma Az NSCLC neoadjuváns és adjuváns kezelése Intravénás gyógyszerforma A platinaalapú kemoterápiával kombinált neoadjuváns nivolumab és a platinaalapú kemoterápia, valamint az adjuváns nivolumab monoterápia és a placebo randomizált, kettős vak, III. fázisú összehasonlító vizsgálata (CA20977T) A platinaalapú kemoterápiával kombinált, 4 ciklusban alkalmazott nivolumab, majd az azt követő nivolumab-monoterápia biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, kettős vak vizsgálatban (CA20977T) értékelték. A vizsgálatba olyan NSCLC-betegeket vontak be, akiknek ECOGteljesítménystátusza 0 vagy 1, vélhetően vagy szövettanilag igazoltan IIA (> 4 cm) – IIIB stádiumú (T3 T4 N2), reszekálható daganatuk volt (az American Joint Committee on Cancer [AJCC] Staging Manual 8. kiadása szerint). A betegek bevonásánál a tumor PD-L1-státuszát nem vették figyelembe. Az alábbi kiválasztási kritériumok határozzák meg azokat a terápiás indikációba tartozó betegeket, akiknél a betegség kiújulási kockázata magas, és akik az AJCC/UICC 8. kiadásának stádiumbeosztási kritériumai szerint IIA – IIIB stádiumú betegségben szenvedő betegpopulációhoz tartoznak: bármely beteg, akinek a daganata > 4 cm méretű; bármely N1 vagy N2 státuszú betegségben szenvedő beteg (függetlenül az elsődleges daganat méretétől); olyan betegek, akiknél több daganatos góc található ugyanabban a lebenyben vagy különböző azonos oldali lebenyekben; olyan betegek, akiknél a daganat a mellkasi struktúrákat invazívan érinti (közvetlenül a pleura viscerális részét, a pleura parietális részét, a mellkasfalat, a rekeszizmot, a nervus phrenicust, a pleura mediastinalis részét, a parietális pericardiumot, a mediastinumot, a szívet, a nagyereket, a tracheát, a nervus laryngeus recurrenst, a nyelőcsövet, a csigolyatestet, a carinát); vagy a főhörgőt érintő daganatok vannak jelen; vagy olyan daganatok, amelyek a hilus régióra kiterjedő vagy az egész tüdőt érintő atelectasiával vagy obstruktív tüdőgyulladással járnak. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél nem operálható vagy metasztatikus NSCLC, EGFR-mutáció vagy ismert ALK-transzlokáció (az ALK-transzlokáció vizsgálata nem volt kötelező a vizsgálatba való belépés során), agyi metasztázis, 2. vagy magasabb fokú perifériás neuropathia, interstitialis tüdőbetegség vagy (tünetekkel járó és/vagy kezelést igénylő) aktív, nem fertőzéses pneumonitis, aktív autoimmun betegség vagy szisztémás immunszuppressziót igénylő betegség állt fenn. Összesen 461 beteget randomizáltak, akiket platinaalapú kemoterápiával kombinált nivolumabbal és azt követően nivolumab-monoterápiával (n = 229) vagy platinaalapú kemoterápiával és azt követően placebóval (n = 232) kezeltek. A neoadjuváns fázisban a betegek minden 3. héten 360 mg nivolumabot kaptak intravénásan 30 perc alatt és platinaalapú kettős kemoterápiát, vagy minden

héten placebót és platinaalapú kettős kemoterápiát kaptak a betegség progressziójáig vagy

12 hetente 2 éven át, majd legfeljebb 5 éven át 24 hetente végezték a betegség BICR által megerősített kiújulásáig vagy progressziójáig. A CA20977T vizsgálatban részt vevő 442 beteg közül 256 (58%) esetében volt a tumor PD-L1xpressziója ≥ 1% a PD-L1 IHC 28-8 pharmDx teszt alapján. A medián életkor 66 év volt (tartomány: 35–86), a betegek 55%-a ≥ 65 év és a betegek 7%-a ≥ 75 év, 69%-a fehérbőrű, 28%-a ázsiai, 2%-a feketebőrű és 75%-a férfi volt. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (59%) vagy 1 (41%) volt; a betegek 36%-ánál II. és 63%-uknál III. stádiumú volt a betegség; 24%-uk N1 és 39%-uk N2 státuszú volt; 25%-uk nyirokcsomó-érintettség szempontjából egyállomásos és 14%-uk többállomásos volt; a daganat szövettani típusa 61%-uknál laphámsejtes, 39%-uknál pedig nem laphámsejtes volt; 91%-uk volt korábbi vagy jelenleg is aktív dohányos. A platinaalapú kettős kemoterápiával kombinált neoadjuváns nivolumabot, majd adjuváns nivolumabot kapó karban a betegek 78%-ánál, míg a platinaalapú kettős kemoterápiával kombinált neoadjuváns placebót, majd placebót kapó karban a betegek 77%-ánál végeztek definitív műtétet. Mindkét kezelési karban a betegek körülbelül 5%-a kapott PORT-t. Az elsődleges hatásossági mérőszám az eseménymentes túlélés (event-free survival, EFS) volt a BICR értékelése alapján. A további hatásossági mérőszámok a teljes túlélés (overall survival, OS), a patológiai teljes válasz (pathological complete response, pCR) és a jelentős patológiai válasz (major pathologic response) voltak a vizsgálati besorolást nem ismerő, független patológiai felülvizsgálat (blinded-independent pathology review, BIPR) értékelése alapján. Egy előre meghatározott időközi elemzés során, amelyet az összes randomizált beteg esetében végeztek, 25,4 hónap (tartomány: 15,7–44,2 hónap) medián utánkövetési idővel, a vizsgálat az EFS statisztikailag szignifikáns javulását igazolta. Az EFS mediánját nem érték el (95%-os CI: 28,94; NB) a kemoterápiával kombinált nivolumab/nivolumab-karban, és 18,43 hónap volt (95%-os CI: 13,63– 28,06) a kemoterápiával kombinált placebo/placebókarban (HR = 0,58; 97,36%-os CI: 0,42–0,81; rétegzett log-rank p-érték: 0,00025). Egy előre meghatározott időközi elemzéskor az összes randomizált betegnél, 41 hónapos medián utókövetési idővel (tartomány: 31,3–59,8 hónap), a medián OS-t nem érték el sem a kemoterápiával kombinált nivolumab/nivolumab-, sem a kemoterápiával kombinált placebo/placebókarban (HR = 0,85; 97,63%-os CI: 0,58–1,25). Feltáró alcsoportelemzés a tumor PD-L1-expressziója szerint Az EFS-t azon betegek alcsoportjában, akiknél a tumor PD-L1-expressziója ≥ 1% volt, és az utánkövetési idő mediánja 41 hónap volt (tartomány: 31,3–59,8 hónap) a 20. táblázat és a 11. ábra mutatja be.

20. táblázat: Hatásossági eredmények ≥ 1%-os PD-L1 tumorexpressziót mutató betegek

esetében (CA20977T)

kemoterápiával kombinált kemoterápiával kombinált

nivolumab/ nivolumab placebo/ placebo

(n = 128) (n = 128)

Eseménymentes túlélés (EFS) a BICR szerint

Események (%) 47 (37%) 70 (55%)

a Medián (hónapok) 46,55 15,08 (95%-os CI) (35,81; NB) (9,33; 31,41)

11. ábra: Az EFS Kaplan–Meier-görbéi a ≥ 1%-os PD-L1 tumorexpressziót mutató

betegek esetében (CA20977T)

Eseménymentes túlélés a BICR szerint (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma

128 119 95 89 83 80 78 75 73 70 61 55 44 35 17 11 2 1 1 1 0

128 110 87 68 57 54 46 44 42 42 40 36 23 20 9 8 2 1 0 0 0  nivolumab + kemoterápia/nivolumab (események: 47/128), medián és 95%-os CI: 46,55 (35,81; NB)

- -- - - placebo + kemoterápia/placebo (események: 70/128), medián és 95%-os CI: 15,08 (9,33; 31,41)

Az aktualizált EFS-elemzés idején egy előre meghatározott, időközi elemzést végeztek az OS tekintetében (minimális utánkövetési idő 31,3 hónap). A daganat PD-L1-expressziója ≥ 1% esetén az OS feltáró, leíró HR-értéke 0,61 (95%-os CI: 0,39; 0,97) volt a kemoterápiával kombinált nivolumab/nivolumab-karban a kemoterápiával kombinált placebo/placebókarral szemben. A 12. ábra mutatja az OS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket azon betegek alcsoportjában, akiknél a tumor PD-L1-expressziója ≥ 1% volt.

12. ábra: Az OS Kaplan–Meier-görbéi a ≥ 1%-os PD-L1 tumorexpressziót mutató betegek

esetében (CA20977T)

Teljes túlélés (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma

128 123 114 108 103 99 96 94 92 90 90 80 67 55 42 26 15 4 2 1 0

128 126 116 106 101 96 88 86 77 77 73 65 54 36 25 17 10 5 4 0 0  nivolumab + kemoterápia/nivolumab (események: 31/128), medián és 95%-os CI: nem került elérésre

- -- - - placebo + kemoterápia/placebo (események: 46/128), medián és 95%-os CI: NR/nem került

elérésre (38,08; NE)

A nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelése megelőző kemoterápiát követően Squamosus nem kissejtes tüdőcarcinoma Intravénás gyógyszerforma Randomizált, III. fázisú vizsgálat versus docetaxel (CA209017) Az előrehaladott vagy metasztatizáló squamosus, nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére monoterápiában adott 3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban (CA209017) értékelték. A vizsgálatban olyan betegek vettek részt (18 éves vagy idősebb), akiknél egy korábbi platinabázisú-doublet kemoterápia alatt vagy után a betegség progresszióját tapasztalták és 0-ás vagy 1-es ECOG-teljesítménystátuszúak voltak. A betegek a tumor PD-L1 státuszától függetlenül beválogatásra kerültek. Az aktív autoimmun betegségben, tüneteket okozó interstitialis tüdőbetegségben szenvedő vagy aktív agyi áttétes betegeket kizárták a vizsgálatból. Az agyi metastasisokkal kezelt betegek akkor voltak beválogathatóak, ha a beválogatás előtt legalább 2 héttel neurológiai szempontból visszatértek a kiindulási szintre, és/vagy leállították őket a kortikoszteroidokról, vagy stabil vagy csökkenő, napi < 10 mg prednizon ekvivalenst kaptak. Összesen 272 beteget randomizáltak, akik vagy 3 mg/ttkg, intravénásan 60 perc alatt beadott 2 nivolumabot kaptak minden 2. héten (n = 135), vagy docetaxelt 75 mg/m dózisban, minden 3. héten (n = 137). A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amikortól a kezelés már nem volt tovább tolerálható. A RECIST 1.1-es verziója szerinti daganat-értékeléseket

9 héttel a randomizáció után végezték, majd azt követően 6 hetente folytatták. Az elsődleges hatásossági végpont mértéke a teljes túlélés (overall survival – OS) volt. A legfontosabb másodlagos hatásossági végpont mértéke a vizsgálatot végző által értékelt objektív válaszadási arány (objective response rate – ORR) és a progressziómentes túlélés (progression-free survival – PFS) volt. Emellett a tünetek javulását és a teljes egészségi állapotot sorrendben a tüdőrák tünetpontszámmal (Lung cancer symptom score – LCSS), az átlagos, tünetek okozta megterhelési indexszel és az EQ-5D vizuális analóg skálával (EQ-VAS) mérték. A betegek jellemző tulajdonságai a vizsgálat megkezdésekor általában egyensúlyban voltak a két csoportban. A medián életkor 63 év volt (tartomány: 39–85) 44%-uk ≥ 65 éves és 11%-uk ≥ 75 éves volt. A betegek többsége fehérbőrű (93%) vagy férfi (76%) volt. Harmincegy százalékuknál a legutóbbi korábbi rezsimre adott legjobb válaszreakcióként progresszív betegséget jelentettek, és 45%-uk kapott nivolumabot a legutóbbi korábbi rezsimük befejezését követő 3 hónapon belül. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (24%) vagy 1 volt (76%). A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéit a 13. ábra mutatja be.

13. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (CA209017)

Teljes túlélés (hónap). A kockázatnak kitett betegek száma Nivolumab 3 mg/ttkg 135 113 86 69 52 31 15 7 0 Docetaxel 137 103 68 45 30 14 7 2 0 -------- Nivolumab 3 mg/ttkg (események: 86/135), medián és 95%-os CI: 9,23 (7,33; 13,27)

- -- - - Docetaxel (események: 113/137), medián és 95%-os CI: 6,01 (5,13; 7,33)

A teljes túlélésben észlelt kedvező hatást konzisztensen igazolták a betegek alcsoportjaiban. A túlélési előnyt attól függetlenül is megfigyelték, hogy a betegeknek PD-L1 pozitívnak vagy negatívnak minősített tumora volt (tumor membránexpressziós határérték 1%, 5% vagy 10%). Habár ennek a biomarkernek (a tumor PD-L1 expressziója) a szerepét még nem sikerült teljesen tisztázni. Legalább 62,6 hónapos követés során a teljes túlélésben észlelt kedvező hatás továbbra is konzisztensnek bizonyult a betegek alcsoportjaiban. A CA209017 vizsgálatba csak korlátozott számú ≥ 75 éves beteget vontak be (11-et a nivolumab-csoportba és 18-at a docetaxel-csoportba). A nivolumab számszerűen kisebb hatással volt a teljes túlélésre (relatív hazárd 1,85; 95%-os CI: 0,76; 4,51), a progressziómentes túlélésre (relatív

21. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209017)

nivolumab docetaxel

(n = 135) (n = 137)

Elsődleges elemzés

Követés: legalább 10,6 hónap

Teljes túlélés

Események 86 (63,7%) 113 (82,5%) Relatív hazárd 0,59 96,85%-os CI (0,43, 0,81) p-érték 0,0002 Medián (95%-os CI) hónap 9,23 (7,33; 13,27) 6,01 (5,13; 7,33) Arány (95%-os CI) a 42,1 (33,7; 50,3) 23,7 (16,9; 31,1)

hónapban

Megerősített objektív válasz 27 (20,0%) 12 (8,8%)

(95%-os CI) (13,6; 27,7) (4,6; 14,8) Esélyhányados (95%-os CI) 2,64 (1,27; 5,49) p-érték 0,0083 Teljes remisszió (CR) 1 (0,7%) 0 Részleges remisszió (PR) 26 (19,3%) 12 (8,8%) Stabil betegség (SD) 39 (28,9%) 47 (34,3%)

A válasz medián időtartama

+ + + Hónap (tartomány) Nem került elérésre (2,9–20,5 ) 8,4 (1,4 –15.2 )

A válaszig eltelt medián

időtartam

Hónap (tartomány) 2,2 (1,6–11,8) 2,1 (1,8-9,5)

Progressziómentes túlélés

Események 105 (77,8%) 122 (89,1%) Relatív hazárd 0,62 95%-os CI (0,47; 0,81) p-érték < 0,0004 Medián (95%-os CI) (hónap) 3,48 (2,14; 4,86) 2,83 (2,10; 3,52) Arány (95%-os CI) a 20,8 (14,0; 28,4) 6,4 (2,9; 11,8)

hónapban

Felülvizsgált elemzés

Követés: legalább 24,2 hónap

a

Teljes túlélés

Események 110 (81,4%) 128 (93,4%) Relatív hazárd 0,62 95%-os CI (0,47; 0,80)

nivolumab docetaxel

(n = 135) (n = 137)

Arány (95%-os CI) a 22,9 (16,2, 30,3) 8 (4,3 13,3)

hónapban

Megerősített objektív válasz 20,0% 8,8%

(95%-os CI) (13,6, 27,7) (4,6; 14,8)

A válasz medián időtartama

+ + Hónap (tartomány) 25,2 (2,9–30,4) 8.4 (1,4 –18,0 )

Progressziómentes túlélés

Arány (95%-os CI) a 15,6 (9,7, 22,7) A betegek mindegyikénél vagy a

hónapban betegség progrediált, az adatok

cenzorálásra kerültek, vagy a követés nem volt lehetséges.

Felülvizsgált elemzés

Követés: legalább 62,6 hónap

a

Teljes túlélés

Események 118 (87,4%) 133 (97,1%) Relatív hazárd 0,62 95%-os CI (0,48, 0,79) Arány (95%-os CI) a 12,3 (7,4; 18,5) 3,6 (1,4 7,8)

hónapban

Megerősített objektív válasz 20,0% 8,8%

(95%-os CI) (13,6, 27,7) (4,6; 14,8)

A válasz medián időtartama

+ + + Hónap (tartomány) 25,2 (2,9-70,6 ) 7,5 (0,0 -18,0 )

Progressziómentes túlélés

Arány (95%-os CI) a 9,4 (4,8; 15,8) A betegek mindegyikénél vagy a

hónapban betegség progrediált, az adatok

cenzorálásra kerültek, vagy a követés nem volt lehetséges. a Hat beteg (4%), akiket a docetaxel-csoportba randomizáltak a vizsgálat során (crossover keretében) nivolumab-kezelésre tért át. + „ ” Cenzorált megfigyelést jelez. A betegséggel összefüggő tünetek javulásának LCSS-sel mért aránya a nivolumab-csoport (18,5%) és a docetaxel-csoport (21,2%) között hasonló volt. Az átlagos EQ-VAS az idő múlásával mindkét terápiás csoportban emelkedett, ami jobb általános egészségi állapotot mutat azoknál a betegeknél, akik tovább kapták a kezelést. Intravénás gyógyszerforma Egykaros II. fázisú vizsgálat (CA209063) A CA209063 vizsgálat egy egykaros, nyílt elrendezésű vizsgálat, amelyet 117, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, squamosus, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegen végeztek, akik két vagy több korábbi kezelést kaptak. A többi beválasztási kritérium hasonló volt a CA209017 vizsgálatban alkalmazottal. A 3 mg/ttkg nivolumab 14,5% (95%-os CI: 8,7; 22,2%) teljes válaszadási arányt, 8,21 hónapos medián teljes túlélést (95%-os CI: 6,05; 10,9 hónap) és 1,87 hónapos medián progressziómentes túlélést (95%-os CI: 1,77; 3,15 hónap) mutatott. A progressziómentes túlélést a RECIST 1.1-es verziója szerint értékelték. A becsült 1 éves túlélési arány 41% volt.

Intravénás gyógyszerforma Egykaros II. fázisú vizsgálat (CA209171) A CA209171 vizsgálat egy egykaros, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, a nivolumab monoterápiát kapó, előrehaladott vagy metasztatikus, squamosus, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek bevonásával, akik korábban kezelésben részesültek. Az elsődleges végpont a biztonságosság és a másodlagos végpont a hatásosság volt. A 811 kezelt beteg közül, 103-nak (13%) volt az ECOG-teljesítménypontszáma-2, továbbá 686 (85%) beteg volt 75 évesnél fiatalabb, és 125 (15%) volt 75 éves vagy annál idősebb. Új biztonságossági szignált nem azonosítottak a kezelt betegeknél, és a nivolumab biztonságossági profilja hasonló volt az alcsoportok között. A vizsgálatot végző által értékelt teljes válaszadási arányokon (ORR) alapuló hatásossági eredményeket az alábbi 22. táblázat mutatja be.

22. táblázat: ORR minden értékelhető beteg válasza alapján – összesen és alcsoportok szerint

(CA209171)

Eredmények Összesen ECOG PS 2 < 75 éves ≥ 75 éves

N válaszadók/ N a 66/671 1/64 55/568 11/103 értékelhető (9,8) (6,1) (9,7) (10,7) (%) b (7,7; 12,3) (0,0; 8,4) (7,4; 12.4) (5,5; 18,3) 95%-os CI a Beleértve a megerősített és nem megerősített válaszokat is, felülvizsgálat csak a 8/9. és az 52. héten volt kötelező. b CR+PR, konfidenciaintervallum a Clopper és Pearson módszer alapján. Nem squamosus nem kissejtes tüdőkarcinoma Intravénás gyógyszerforma Randomizált, III. fázisú vizsgálat versus docetaxel (CA209057) Az előrehaladott vagy metasztatizáló, nem squamosus, nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére monoterápiában adott 3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban (CA209057) értékelték. A vizsgálatban olyan (18 éves vagy idősebb) betegek vettek részt, akiknél a betegség progresszióját tapasztalták egy korábbi platinabázisú-doublet kemoterápia alatt vagy után, amelyhez fenntartó kezelés is tartozhatott, és akiknek az ECOG-teljesítménystátusz-pontszáma 0 vagy 1 volt. Egy kiegészítő vonalként tirozinkináz-inhibitorral (TKI) végzett kezelés megengedett volt azoknál a betegeknél, akinél ismert EGFR mutáció vagy ALK-transzlokáció állt fenn. A betegek beválasztása független volt a tumor PD-L1 státuszától. Az aktív autoimmun betegségben, tüneteket okozó interstitialis tüdőbetegségben szenvedő vagy aktív agyi áttétes betegeket kizárták a vizsgálatból. Az agyi metastasisokkal kezelt betegek akkor voltak beválogathatóak, ha a beválogatás előtt legalább 2 héttel neurológiai szempontból visszatértek a kiindulási szintre, és/vagy leállították őket a kortikoszteroidokról, vagy stabil vagy csökkenő, napi < 10 mg prednizon ekvivalenst kaptak. Összesen 582 beteget randomizáltak, akik vagy 3 mg/ttkg, 60 perc alatt intravénásan beadott 2 nivolumabot kaptak minden 2. héten (n = 292), vagy docetaxelt 75 mg/m dózisban, minden 3. héten (n = 290). A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amikortól a kezelés már nem volt tovább tolerálható. A daganat értékelését a RECIST 1.1-es verziója szerint végezték. Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt. A másodlagos kulcsfontosságú hatásossági végpont mérték a vizsgálatot végző által értékelt teljes válaszadási arány (ORR) és a progressziómentes túlélés (PFS). A hatásosságnak a daganat előre meghatározott 1%-os, 5%-os és 10%-os PD-L1-expressziós szintje esetén történő értékeléséhez további, előre meghatározott alcsoport-analíziseket végeztek. A különálló PD-L1-expressziós intervallumok szerinti értékelést az intervallumokon belüli kis mintaméretek miatt nem vonták be az előre meghatározott analízisekbe. A vizsgálat előtti, daganatból származó szövetmintákat a randomizáció előtt szisztematikusan összegyűjtötték, hogy a hatásosságnak a tumor PD-L1 expressziója szerinti, előre megtervezett

analízisét elvégezzék. A daganat PD-L1 expresszióját PD-L1 immunhisztokémiai (IHC) 28-8 pharmDx vizsgálattal határozták meg. A medián életkor 62 év volt (tartomány: 21–85) 34%-uk ≥ 65 éves és 7%-uk ≥ 75 éves volt. A betegek többsége fehérbőrű (92%) és férfi (55%) volt. A kiindulási ECOG teljesítménystátusz 0 (31%) vagy 1 (69%) volt. A betegek 79%-a volt korábban vagy aktuálisan dohányos. A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéit a 14. ábra mutatja.

14. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (CA209057)

Teljes túlélés (hónap). A kockázatnak kitett betegek száma Nivolumab 3 mg/ttkg 292 232 194 169 146 123 62 32 9 0 Docetaxel 290 244 194 150 111 88 34 10 5 0 -------- Nivolumab 3 mg/ttkg (események: 190/292), medián és 95%-os CI: 12,19 (9,66; 14,98)

- -- - - Docetaxel (események: 223/290), medián és 95%-os CI: 9,36 (8,05; 10,68)

23. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209057)

nivolumab docetaxel

Előre meghatározott időközi elemzés

Követés: legalább 13,2 hónap

Teljes túlélés

Események 190 (65,1%) 223 (76,9%)

a Relatív hazárd 0,73 (95,92%-os CI) (0,59; 0,89)

b p-érték 0,0015 Medián (95%-os CI) hónap 12,19 (9,66; 14,98) 9,36 (8,05; 10,68) Arány (95%-os CI) a 12. hónapban 50,5 (44,6; 56,1) 39,0 (33,3; 44,6)

Megerősített objektív válasz 56 (19,2%) 36 (12,4%)

(95%-os CI) (14,8, 24,2) (8,8; 16,8) Esélyhányados (95%-os CI) 1,68 (1,07; 2,64) p-érték 0,0246 Teljes remisszió (CR) 4 (1,4%) 1 (0,3%) Részleges remisszió (PR) 52 (17,8%) 35 (12,1%) Stabil betegség (SD) 74 (25,3%) 122 (42,1%)

A válasz medián időtartama

+ + + Hónap (tartomány) 17,15 (1,8–22,6 ) 5,55 (1,2 –15,2 )

A válaszig eltelt medián időtartam

Hónap (tartomány) 2,10 (1,2–8,6) 2,61 (1,4–6,3)

Progressziómentes túlélés

Felülvizsgált elemzés

Követés: legalább 24,2 hónap

c

Teljes túlélés

Események 228 (78,1%) 247 (85,1%)

a Relatív hazárd 0,75 (95%-os CI) (0,63; 0,91) Arány (95%-os CI) a 24. hónapban 28,7 (23,6; 34,0) 15,8 (11,9; 20,3)

Megerősített objektív válasz 19,2% 12,4%

(95%-os CI) (14,8; 24,2) (8,8; 16,8)

A válasz medián időtartama

+ + Hónap (tartomány) 17,2 (1,8–33,7 ) 5,6 (1,2 –16,8)

nivolumab docetaxel

Progressziómentes túlélés

Arány (95%-os CI) a 24. hónapban 11,9 (8,3; 16,2) 1,0 (0,2; 3,3)

Felülvizsgált elemzés

Követés: legalább 62,7 hónap

d

Teljes túlélés

Események 250 (85,6%) 279 (96,2)

a Relatív hazárd 0,70 (95%-os CI) (0,58; 0,83) Arány (95%-os CI) a 60. hónapban 14,0 (10,2; 18,3) 2,1 (0,9; 4,4)

Megerősített objektív válasz 19,5% 12,4%

(95%-os CI) (15,1; 24,5) (8,8; 16,8)

A válasz medián időtartama

+ + Hónap (tartomány) 17,2 (1,8-70,4 ) 5,6 (0,0 -33,4)

Progressziómentes túlélés

Arány (95%-os CI) a 60. hónapban 7,5 (4,5; 11,4) A betegek mindegyikénél vagy a betegség progrediált, az adatok cenzorálásra kerültek, vagy a követés nem volt lehetséges. a Stratifikált arányossági hazárd modellből származik. b A p-érték a korábbi fenntartó kezelés és a kezelési vonal szerint stratifikált lograng-próbából származik. A megfelelő O’Brien-Fleming-féle hatásossági határérték szignifikancia-szintje 0,0408. c Tizenhat beteg (6%), akiket a docetaxel-csoportba randomizáltak (crossover keretében) nivolumab-kezelésre tért át. d Tizenhét beteg (6%), akiket a docetaxel-csoportba randomizáltak (crossover keretében) nivolumab-kezelésre tért át. „+” Cenzorált megfigyelést jelez. A tumor mennyiségileg meghatározható PD-L1-expresszióját a nivolumab-csoport betegeinek 79%ánál és a docetaxel-csoport betegeinek 77%-ánál mérték. A daganatok PD-L1-expressziós szintje a két terápiás csoport között egyensúlyban volt (nivolumab vs. docetaxel) a daganat minden, előre meghatározott PD-L1-expressziós szintjén: ≥ 1% (53% vs. 55%), ≥ 5% (41% vs. 38%) vagy ≥ 10% (37% vs. 35%). Azok a betegek, akiknél bármely előre meghatározott expressziós szintnél a tumor PD-L1-expresszióját figyelték meg nagyobb valószínűséggel mutattak jobb túlélést a nivolumab-csoportban, mint a docetaxel-csoportban, míg az alacsony PD-L1-expressziójú vagy nem expresszáló tumorú betegeknél a docetaxel melletti túlélés hasonló volt. Az objektív válaszadási arányt (ORR) illetően, a növekvő PD-L1-expresszió nagyobb objektív válaszadási aránnyal járt. A teljes populációhoz hasonlóan, a válaszreakció medián időtartama nagyobb volt a nivolumab, mint a docetaxel mellett a PD-L1-expressziót nem (18,3 hónap, illetve 5,6 hónap) és a PD-L1-expressziót mutató betegeknél (16,0 hónap, illetve 5,6 hónap). A 24. táblázat a daganat PD-L1 expressziója alapján foglalja össze az objektív válaszadási arány és a teljes túlélés eredményeit.

24. táblázat: Az objektív válaszadási arány (ORR) és a teljes túlélés (OS) a daganat PD-L1-

expressziója alapján (CA209057)

PD-L1-expresszió nivolumab docetaxel

Az objektív válaszadási arány (ORR) a daganat PD-L1 expressziója alapján

Követés: legalább 13,2 hónap

Esélyhányados

(95%-os CI)

< 1% 10/108 (9,3%) 15/101 (14,9%) 0,59 (0,22; 1,48) 95%-os CI: 4,5; 16,4 95%-os CI: 8,6; 23,3 ≥ 1% 38/123 (30,9%) 15/123 (12,2%) 3,22 (1,60; 6,71) 95%-os CI: 22,9; 39,9 95%-os CI: 7,0; 19,3

a ≥ 1% – < 10% 6/37 (16,2%) 5/44 (11,4%) 1,51 (0,35; 6,85) 95%-os CI: 6,2; 32,0 95%-os CI: 3,8; 24,6

a ≥ 10% – < 50% 5/20 (25,0%) 7/33 (21,2%) 1,24 (0,26; 5,48) 95%-os CI: 8,7; 49,1 95%-os CI: 9,0; 38,9

a ≥ 50% 27/66 (40,9%) 3/46 (6,5%) 9,92 (2,68; 54,09) 95%-os CI: 29,0; 53,7 95%-os CI: 1,4; 17,9

OS a tumor PD-L1-expressziója alapján

Követés: legalább 13,2 hónap

Az események száma (a betegek száma) Nem stratifikált

relatív hazárd (95%-

os CI)

< 1% 77 (108) 75 (101) 0,90 (0,66; 1,24) ≥ 1% 68 (123) 93 (123) 0,59 (0,43; 0,82)

a ≥ 1% – < 10% 27 (37) 30 (44) 1,33 (0,79; 2,24)

a ≥ 10% – < 50% 11 (20) 26 (33) 0,61 (0,30; 1,23)

a ≥ 50% 30 (66) 37 (46) 0,32 (0,20; 0,53)

Felülvizsgált elemzés

Követés: legalább 24,2 hónap < 1% 91 (108) 86 (101) 0,91 (0,67; 1,22) ≥ 1% 87 (123) 103 (123) 0,62 (0,47; 0,83)

Felülvizsgált elemzés

Követés: legalább 62,7 hónap < 1% 100 (109) 96 (101) 0,87 (0,66; 1,16) ≥ 1% 96 (122) 119 (123) 0,55 (0,42; 0,73) a Post-hoc analízis; az eredményeket az alcsoportok kis mintamérete miatt, valamint azért is óvatosan kell értelmezni, mert az analízis időpontjában a PD-L1 immunhisztokémiai (IHC) 28-8 pharmDx vizsgálat a 10%-os vagy az 50%-os expressziós szinteken analitikailag nem volt validálva. A nivolumab-karon a betegek nagyobb arányánál észleltek halálozást az első 3 hónapon belül (59/292, 20,2%), mint a docetaxel-karon (44/290, 15,2%). Egy post-hoc, előzetes, multivariáns analízis eredményei azt mutatták, hogy a rosszabb prognosztikai jellemzőjű és/vagy agresszív betegségben szenvedő, nivolumabbal kezelt betegeknél, ha az egy alacsonyabb (pl. < 50%) PD-L1 expresszióval vagy annak teljes hiányával társul, az első 3 hónapon belül nagyobb lehet a halálozás kockázata. Az alcsoport-analízisekben a docetaxelhez viszonyítva nem észleltek a túlélésben mutatkozó kedvező hatást a soha nem dohányzó betegeknél, vagy azoknál, akiknek a daganata EGFR-aktiváló mutációkat hordozott. Ugyanakkor a betegek kis száma miatt, ezekből az adatokból nem vonhatók le határozott következtetések.

Vesesejtes carcinoma (renal cell carcinoma – RCC) Intravénás gyógyszerforma Az ipilimumabbal kombinált nivolumab vs. szunitinib randomizált, III. fázisú vizsgálata (CA209214) Az előrehaladott/metastaticus RCC kezelésére adott 1 mg/ttkg ipilimumabbbal kombinált 3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban (CA209214) értékelték. A vizsgálatba előzőleg nem kezelt (18 éves vagy annál idősebb), előrehaladott vagy metastaticus, világossejtes komponenssel rendelkező, vesesejtes carcinomában szenvedő betegeket vontak be. Az elsődleges hatásossági populációba azokat az intermedier/rossz prognózisú betegeket vonták be, akiknél a 6 prognosztikus kockázati tényezőből legalább 1 vagy több tényező állt fenn az International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) kritériumai alapján (a vesesejtes carcinoma elsődleges diagnózisától számított kevesebb mint egy év telt el a randomizálásig, a Karnofsky-féle teljesítménypontszáma (Karnofsky Performance Score – KPS) < 80%, a hemoglobinszint a normálérték alsó határa alatt, a korrigált kalciumszint 10 mg/dl-nél magasabb, a thrombocytaszám a normálérték felső határánál magasabb, és az abszolút neutrofilszám a normálérték felső határánál magasabb). A vizsgálatban a betegek a tumor PD-L1-státuszától függetlenül vettek részt. Azokat a betegeket, akiknek a Karnofsky-féle teljesítménypontszáma < 70% és azokat, akiknél a vizsgálattal egyidejűleg, vagy a kórelőzményükben agyi metastasis, aktív autoimmun betegség vagy szisztémás immunszuppressziót igénylő betegségük volt, kizárták a vizsgálatból. A betegeket az IMDC prognosztikai pontszám és a régió szerint stratifikálták. Összesen 1096 beteget randomizáltak a vizsgálatba, akik közül 847 intermedier/rossz prognózisú RCC-ban szenvedő beteg volt, akik vagy 1 mg/ttkg intravénásan 30 perc alatt beadott ipilimumabbal kombinált, intravénásan 60 perc alatt beadott 3 mg/ttkg nivolumabot kaptak minden 3. héten, 4 dózisban, majd ezt követően monoterápiában adott, 3 mg/ttkg nivolumab-kezelésben részesültek kéthetente (n = 425), vagy szunitinibet kaptak napi 50 mg-os dózisban, szájon át 4 hétig, utána 2 hetes szünettel ciklusonként (n = 422). A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amikortól a kezelés már nem volt tovább tolerálható. Az első daganatértékeléseket 12 héttel a randomizáció után végezték, majd 6 hetente folytatták az első évben, azt követően pedig 12 hetente a betegség progressziójáig vagy a kezelés abbahagyásáig, attól függően, hogy melyik következett be később. A vizsgáló által, a kezdeti értékhez viszonyított, a RECIST 1.1 verziója alapján értékelt progresszió utáni kezelés akkor volt megengedett, ha a betegnél a vizsgálatot végző által meghatározott kedvező klinikai hatás és a vizsgálati készítménnyel szembeni tolerancia mutatkozott. Az elsődleges hatásossági végpont mértéke a BICR által meghatározott teljes túlélés (OS), objektív válaszadási arány (ORR) és a progressziómentes túlélés (PFS) volt az intermedier/rossz prognózisú betegeknél. A kiindulási betegjellemzők általában egyensúlyban voltak a két csoport között. A medián életkor 61 év volt (tartomány: 21–85), 38%-uk ≥ 65 éves, és 8%-uk ≥ 75 éves volt. A betegek többsége férfi (73%) és fehérbőrű (87%) volt, és a betegek 31%-ánál, illetve 69%-ánál volt a kiindulási KPS sorrendben 70–80% és 90–100% között. A kezdeti diagnózistól a randomizációig eltelt medián időtartam mind az 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinált 3 mg/ttkg nivolumab, mind a szunitinib csoportban 0,4 év volt. A kezelés medián időtartama 7,9 hónap volt (tartomány: 1 nap–21,4+ hónap) az ipilimumabbal kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél, és 7,8 hónap (tartomány: 1 nap– 20,2+ hónap) a szunitinibbel kezelt betegeknél. Az ipilimumabbal kombinált nivolumabot a progressziót követően a betegek 29%-ánál folytatták. Az intermedier/rossz prognózisú betegek esetében a hatásossági eredményeket a 25. táblázat (elsődleges elemzés legalább 17,5 hónapos utánkövetési idővel és minimum 60 hónapos utánkövetési idővel) és a 15. ábra (minimum 60 hónapos utánkövetési idő) mutatja be. A minimum 60 hónapos utánkövetés mellett végzett további leíró elemzés OS-eredményei az eredeti elsődleges elemzéssel összhangban lévő eredményeket mutatnak.

25. táblázat: Hatásossági eredmények az intermedier/rossz prognózisú betegek esetén

(CA209214)

nivolumab + ipilimumab szunitinib

(n = 425) (n = 422)

Elsődleges elemzés

minimális utánkövetés: 17,5 hónap

Teljes túlélés

Események 140 (33%) 188 (45%)

a Relatív hazárd 0,63 99,8%-os CI (0,44; 0,89)

b, c p-érték < 0,0001 Medián (95%-os CI) NB (28,2; NB) 25,9 (22,1; NB) Arány (95%-os CI) A 6. hónapban 89,5 (86,1; 92,1) 86,2 (82,4 89,1) A 12. hónapban 80,1 (75,9; 83,6) 72,1 (67,4 76,2)

Progressziómentes túlélés

Események 228 (53,6%) 228 (54,0%)

a Relatív hazárd 0,82 99,1%-os CI (0,64; 1,05)

b,h p-érték 0,0331 Medián (95%-os CI) 11,6 (8,71; 15,51) 8,4 (7,03 10,81)

Megerősített objektív válasz 177 (41,6%) 112 (26,5%)

(BICR)

(95%-os CI) (36,9; 46,5) (22,4; 31,0)

d ORR különbség (95%-os CI) 16,0 (9,8; 22,2)

e,f p-érték < 0,0001 Teljes remisszió (CR) 40 (9,4%) 5 (1,2%) Részleges remisszió (PR) 137 (32,2%) 107 (25,4%) Stabil betegség (SD) 133 (31,3%) 188 (44,5%)

g

A válasz medián időtartama

+ + + + Hónapok (tartomány) NB (1,4 -25,5 ) 18,17 (1,3 -23,6 )

A válaszig eltelt medián

időtartam

Hónap (tartomány) 2,8 (0,9–11,3) 3,0 (0,6–15,0)

Aktualizált elemzés*

minimális utánkövetés: 60 hónap

Teljes túlélés

Események 242 (57%) 282 (67%)

a Relatív hazárd 0,68 95%-os CI (0,58; 0,81) Medián (95%-os CI) 46,95 (35,35; 57,43) 26,64 (22,08 33,54) Arány (95%-os CI)

A 24. hónapban	66,3 (61,5; 70,6)	52,4 (47,4; 57,1)
A 36. hónapban	54,6 (49,7; 59,3)	43,7 (38,7; 48,5)
A 48. hónapban	49,9 (44,9; 54,6)	35,8 (31,1; 40,5)
A 60. hónapban	43,0 (38,1; 47,7)	31,3 (26,8; 35,9)

nivolumab + ipilimumab szunitinib

(n = 425) (n = 422)

Progressziómentes túlélés

Események 245 (57,6%) 253 (60,0%)

a Relatív hazárd 0,73 95%-os CI (0,61; 0,87) Medián (95%-os CI) 11,6 (8,44; 16,63) 8,3 (7,03 10,41)

Megerősített objektív válasz 179 (42,1%) 113 (26,8%)

(BICR)

(95%-os CI) (37,4; 47,0) (22,6; 31,3) Objektív válaszadási arány 16,2 (10,0; 22,5) (ORR) különbsége d,e (95%-os CI) Teljes remisszió (CR) 48 (11,3%) 9 (2,1%) Részleges remisszió (PR) 131 (30,8%) 104 (24,6%) Stabil betegség (SD) 131 (30,8%) 187 (44,3%)

g

A válasz medián időtartama

Hónapok (tartomány) NB (50,89–NB) 19,38 (15,38–25,10)

A válaszig eltelt medián

időtartam

Hónap (tartomány) 2,8 (0,9–35,0) 3,1 (0,6–23,6) a Stratifikált arányossági hazárd modell alapján. b Stratifikált lograng-próba alapján. c A p-érték 0,002 alfaszinttel van összehasonlítva a statisztikai szignifikancia elérése érdekében. d Rétegekre korrigált különbség. e A rétegzett DerSimonian-Laird teszt alapján. f A p-érték 0,001 alfaszinttel van összehasonlítva a statisztikai szignifikancia elérése érdekében. g A számítás Kaplan-Meier-féle módszerrel történt. h A p-érték 0,009 alfaszinttel van összehasonlítva a statisztikai szignifikancia elérése érdekében. „+” cenzorált megfigyelést jelez. NB = nem becsülhető

Leíró elemzés az adatbázis lezárása alapján: 2021. febr. 26.

15. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéi az intermedier/rossz prognózisú

A túlélés valószínűsége

betegek esetén (CA209214) Minimum 60 hónapos utánkövetési idővel

Teljes túlélés (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma Nivolumab + ipilimumab 425 372 332 306 270 241 220 207 196 181 163 79 2 0 Szunitinib 422 353 291 237 206 184 169 151 137 125 112 58 3 0 -------- Nivolumab + ipilimumab (események: 242/425), medián és 95,0%-os CI: 46,95 (35,35; 57,43)

- -- - - Szunitinib (események: 282/422), medián és 95,0%-os CI: 26,64 (22,08; 33,54)

A ≥ 75 éves betegcsoport az intermedier/rossz prognózisú betegek csoportjának 8%-át tette ki a CA209214 vizsgálatban, és ebben az alcsoportban az ipilimumabbal kombinált nivolumab számszerűen kisebb hatással volt a teljes túlélésre minimum 17,5 hónapos utánkövetés mellett (HR = 0,97; 95%-os CI: 0,48; 1,95), mint a teljes populációban. Az alcsoport kis betegszáma miatt nem lehet végleges következtetéseket levonni ezekből az adatokból. Intravénás gyógyszerforma Kabozantinibbel kombinált nivolumab vs. szunitinib randomizált, III. fázisú vizsgálata (CA2099ER) Az előrehaladott/metasztatikus RCC első vonalbeli kezelésére a 40 mg kabozantinibbel kombinált 240 mg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték (CA2099ER). A vizsgálatban előrehaladott vagy metasztatikus, világossejtes komponenssel rendelkező vesecarcinomában szenvedő betegek (18 éves vagy idősebb) vettek részt, a Karnofsky-féle teljesítménypontszám (Karnofsky Performance Status, KPS) ≥ 70%, és a RECIST v1.1 szerint mérhető betegségük volt, a PD-L1 státuszuktól vagy az IMDC kockázati csoportjuktól függetlenül. Azokat a betegeket, akik autoimmun betegségben vagy egyéb, szisztémás immunszuppressziót igénylő betegségben szenvedtek, akik előzőleg anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 vagy anti-CTLA-4 antitestterápiában részesültek, akiknél a vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére nem megfelelően kontrollált hypertonia állt fenn, aktív agyi metastasisaik voltak, illetve nem megfelelően kontrollált mellékvesekéreg-elégtelenségben szenvedtek, kizárták a vizsgálatból. A betegeket az IMDC prognosztikai pontszám, a tumor PD-L1 expressziója és a régió szerint stratifikálták. Összesen 651 beteget randomizáltak, akik napi egyszeri per os adott 40 mg kabozantinibbel kombinált 240 mg nivolumabot (n = 323) kaptak intravénásan minden 2. héten vagy szunitinibet (n = 328) kaptak napi 50 mg-os dózisban, szájon át 4 hétig, utána 2 hetes szünettel. A kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig folytatták, a nivolumab legfeljebb 24 hónapig történő alkalmazásával. A vizsgáló által, a kezdeti értékhez viszonyított, a RECIST 1.1 verziója alapján értékelt progresszió utáni kezelés akkor volt megengedett, ha a betegnél a vizsgáló által meghatározott kedvező klinikai hatás jelentkezett és a vizsgáló úgy ítélte meg, hogy a beteg jól tolerálta a vizsgálati készítményt. A kiindulás utáni első tumorértékelést a randomizációt követő 12. héten (±7 nap) végezték el. Az ezt követő tumorértékeléseket a 60. hétig 6 hetente (±7 nap), majd a kezelési módokat nem ismerő, független központi felülvizsgáló (Blinded Independent Central Review, BICR) által megerősített radiológiai progresszióig 12 hetente (±14 nap) végezték. Az elsődleges hatásossági végpont a BICR által meghatározott progressziómentes túlélés (PFS) volt. A további hatásossági mutatók közé tartozott az OS és az ORR, mint kulcsfontosságú másodlagos végpontok. A kiindulási jellemzők általában egyensúlyban voltak a két csoport között. A medián életkor 61 év volt (tartomány: 28–90), 38,4%-uk ≥ 65 éves és 9,5%-uk ≥ 75 éves volt. A betegek többsége férfi (73,9%) és fehérbőrű (81,9%) volt. A betegek nyolc százaléka ázsiai volt, és a betegek 23,2%-ánál, illetve 76,5%-ánál volt a kiindulási KPS sorrendben 70–80%, és 90–100% között. A betegek IMDC kockázati kategóriák szerinti megoszlása: 22,6% jó, 57,6% intermedier és 19,7% rossz prognózisú. A tumor PD-L1 -expressziója szempontjából a betegek 72,5%-ánál a PD-L1-expresszió < 1% vagy nem meghatározható, valamint 24,9%-uknál a PD-L1 expresszió ≥ 1% volt. A betegek 11,5%-ánál sarcomatoid jellegű tumorok voltak jelen. A kezelés medián időtartama 14,26 hónap volt (tartomány: 0,2–27,3 hónap) a nivolumabbal és kabozantinibbel kezelt betegeknél, és 9,23 hónap volt (tartomány: 0,8–27,6 hónap) a szunitinibbel kezelt betegeknél. A vizsgálat statisztikailag szignifikáns előnyt igazolt a PFS, az OS és az ORR vonatkozásában a kabozantinibbel kombinált nivolumabra randomizált betegeknél a szunitinibbel összehasonlítva. Az elsődleges elemzésből származó hatásossági eredményeket (legalább 10,6 hónapos és medián 18,1 hónapos utánkövetés) a 26. táblázat mutatja be.

26. táblázat: Hatásossági eredmények (CA2099ER)

nivolumab + kabozantinib szunitinib

(n = 323) (n = 328)

Progressziómentes túlélés

Események 144 (44,6%) 191 (58,2%)

a Relatív hazárd 0,51 95%-os CI (0,41; 0,64)

b, c p-érték < 0,0001

d Medián (95%-os CI) 16,59 (12,45; 24,94) 8,31 (6,97 9,69)

Teljes túlélés

Események 67 (20,7%) 99 (30,2%)

a Relatív hazárd 0,60 98,89%-os CI (0,40; 0,89)

b,c,e p-érték 0,0010 Medián (95%-os CI) N.B. N.B. (22,6; N.B.) Arány (95%-os CI) A 6. hónapban 93,1 (89,7; 95,4) 86,2 (81,9 89,5)

Megerősített objektív válasz 180 (55,7%) 89 (27,1%)

(BICR)

f (95%-os CI) (50,1; 61,2) (22,4; 32,3)

g ORR különbség (95%-os CI) 28,6 (21,7; 35,6)

h p-érték < 0,0001 Teljes válasz (CR) 26 (8,0%) 15 (4,6%) Részleges válasz (PR) 154 (47,7%) 74 (22,6%) Stabil betegség (SD) 104 (32,2%) 138 (42,1%)

d

A válaszadásadás medián időtartama

Hónap (tartomány) 20,17 (17,31; NB.) 11,47 (8,31; 18,43)

A válaszadásig eltelt medián időtartam

Hónap (tartomány) 2,83 (1,0–19,4) 4,17 (1,7–12,3) a Stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell. A relatív hazárd a nivolumab–kabozantinib-kombinációnak a szunitinibhez viszonyított aránya. b Az IMDC prognosztikai kockázati pontszám (0, 1–2, 3–6), a PD-L1-tumorexpresszió (≥ 1% versus < 1% vagy nem meghatározható) és a régió (USA/Kanada/Nyugat-Európa/Észak-Európa, a világ többi országa) alapján stratifikált logrank-próba, az IRT-ben rögzítettek szerint. c A stratifikált rendszeres logrank-próbából származó kétoldalas p-értékek. d Kaplan-Meier-becslések alapján. e A statisztikai szignifikancia határértéke: p-érték < 0,0111. f CI-érték a Clopper–Pearson-módszer alapján. g Az objektív válaszarányban megfigyelt, rétegekre korrigált különbség (nivolumab + kabozantinib – szunitinib) a DerSimonian–Laird-módszer alapján. h A CMH-próbából származó kétoldalas p-érték. NB = nem becsülhető A PFS elsődleges elemzése magába foglalta az új daganatellenes kezelés cenzorálását is (26. táblázat). Az új daganatellenes kezelés cenzorált, illetve nem cenzorált PFS-eredményei konzisztensek voltak. A kabozantinibbel kombinált nivolumab-karon PFS-előnyt figyeltek meg a szunitinibbel szemben, függetlenül az IMDC kockázati kategóriától. A jó prognózisú csoportban a medián PFS-t nem érték el a kabozantinibbel kombinált nivolumab-karon; a medián PFS 12,81 hónap volt a szunitinib-karon (HR = 0,60; 95%-os CI: 0,37–0,98). Az intermedier prognózisú csoportban a medián PFS a kabozantinibbel kombinált nivolumab-karon 17,71 hónap, illetve a szunitinib-karon 8,38 hónap volt (HR = 0,54; 95%-os CI: 0,41–0,73). A rossz prognózisú csoportban a medián PFS a kabozantinibbel

kombinált nivolumab-karon 12,29 hónap, és a szunitinib-karon 4,21 hónap volt (HR = 0,36; 95%-os CI: 0,23–0,58). A progressziómentes túlélés valószínűsége A kabozantinibbel kombinált nivolumab-karon PFS-előnyt figyeltek meg a szunitinibbel szemben, a tumor PD-L1-expressziójától függetlenül. A tumor PD-L1-expresszió ≥ 1% esetén a medián PFS a kabozantinibbel kombinált nivolumab-karon 13,08 hónap, illetve a szunitinib-karon 4,67 hónap volt (HR = 0,45; 95%-os CI: 0,29–0,68). A tumor PD-L1-expresszió < 1% esetén a medián PFS a kabozantinibbel kombinált nivolumab-karon 19,84 hónap, a szunitinib-karon 9,26 hónap volt (HR = 0,50; 95%-os CI: 0,38–0,65). A PFS és az OS aktualizált elemzését akkor végezték, amikor az összes betegnél legalább 16,0 hónapig tartott a követés és a medián követés 23,5 hónap volt (lásd 16. és 17. ábra). A PFS-re vonatkozó relatív hazárd 0,52 volt (95%-os CI: 0,43–0,64). Az OS-re vonatkozó relatív hazárd 0,66 volt (95%-os CI: 0,50–0,87). Az IMDC kockázati kategóriák és a PD-L1-expressziószintek alcsoportjainak aktualizált hatásossági adatai (PFS és OS) megerősítették az eredeti eredményeket. Az aktualizált elemzés szerint a medián PFS-t elérték a jó prognózisú csoportban.

16. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (CA2099ER)

Progressziómentes túlélés BICR szerint (hónap) A veszélyeztetett betegek száma Nivolumab + kabozantinib 323 280 236 201 166 145 102 56 26 5 2 0 Szunitinib 328 230 160 122 87 61 37 17 7 2 1 0 -------- Nivolumab + kabozantinib (események: 175/323), medián és 95,0%-os CI: 16,95 (12,58; 19,38)

- -- - - Szunitinib (események: 206/328), medián és 95,0%-os CI: 8,31 (6,93; 9,69)

17. ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje (CA2099ER) Túlélés valószínűsége

Teljes túlélés (hónap) A veszélyeztetett betegek száma Nivolumab + kabozantinib 323 308 295 283 269 255 220 147 84 40 10 0 Szunitinib 328 295 272 254 236 217 189 118 62 22 4 0 -------- Nivolumab + kabozantinib (események: 86/323), medián és 95%-os CI: NB

- -- - - Szunitinib (események: 116/328), medián és 95%-os CI: 29,47 (28,35; NB)

Szubkután gyógyszerforma Randomizált, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálat az intravénás nivolumabbal összehasonlítva (CA20967T) A nivolumab szubkután gyógyszerformájának biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, nyílt vizsgálatban értékelték előrehaladott vagy metasztatikus, világossejtes komponenssel rendelkező vesecarcinomában szenvedő betegeknél (CA20967T). A vizsgálatba olyan 18 éves vagy annál idősebb betegeket randomizáltak 4 hetente 1200 mg szubkután nivolumab, vagy 2 hetente 3 mg/ttkg intravénás nivolumab kezelésre, akik szövettanilag igazoltan előrehaladott vagy metasztatikus, világossejtes komponenssel rendelkező vesecarcinomában szenvedtek – beleértve a szarkomatoid jellegzetességekkel rendelkező carcinomát is –, és akik korábban legfeljebb 2 szisztémás kezelésben részesültek A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél kezeletlen, tüneteket okozó központi idegrendszeri metasztázisok; leptomeningealis metasztázisok; egyidejűleg fennálló, kezelést igénylő rosszindulatú daganatos betegségek, vagy az elmúlt 2 évben előfordult rosszindulatú daganatos betegség; aktív, ismert vagy feltételezett autoimmun betegség állt fenn; vagy akik korábban ellenőrzőpont-gátló kezelést kaptak. Azok a betegek, akiknek tünetmentes, stabil központi idegrendszeri metasztázisa nem igényelt azonnali kezelést, beválaszthatóak voltak a vizsgálatba, amennyiben a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadását megelőző 28 napon belül nem volt igazolt progresszió.

A randomizálás stratifikációs tényezői a testtömeg (< 80 kg vs. ≥ 80 kg) és az IMDC (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium) kockázati besorolása (kedvező vs. közepes vs. rossz kockázat) voltak. A vizsgálat elsődleges célja annak igazolása volt, hogy a szubkután alkalmazott nivolumab mellett elért szérum Cavgd28 és Cminss nem kedvezőtlenebb, mint az intravénásan alkalmazott nivolumabbal elért értékek (lásd 5.2 pont). A vizsgálat legfontosabb másodlagos célkitűzése annak igazolása volt, hogy a nivolumab szubkután alkalmazásával elért ORR nem kedvezőtlenebb, mint a nivolumab intravénás alkalmazásával elért érték, a vizsgálati besorolást nem ismerő, független központi felülvizsgáló (Blinded Independent Central Review, BICR) értékelése alapján. A további másodlagos célok közé tartozott a válasz időtartamának (DOR), a progressziómentes túlélésnek (PFS) és a teljes túlélésnek (OS) az értékelése. Összesen 495 beteget randomizáltak, akik szubkután nivolumabot (n = 248) vagy intravénás nivolumabot (n = 247) kaptak. A medián életkor 65 év volt (tartomány: 20–93), a betegek 51%a ≥ 65 éves és 14%-a ≥ 75 éves, 85%-a fehérbőrű, 0,8%-a ázsiai, 0,4%-a feketebőrű, és 68%-a férfi volt. A betegek 57%-ának testtömege < 80 kg, 43%-ának testtömege ≥ 80 kg volt. A kiindulási Karnofsky-teljesítménystátusz 70 (7%), 80 (20%), 90 (34%) vagy 100 (39%) volt. A betegek IMDC kockázati kategóriák szerinti megoszlása: 21% jó, 62% intermedier és 17% rossz prognózisú. A vizsgálat igazolta, hogy a szubkután alkalmazott 1200 mg nivolumab nem kedvezőtlenebb, mint az intravénásan alkalmazott 3 mg/ttkg nivolumab (lásd 5.2 pont). Az elsődleges elemzéskor (legalább 8 hónapos utánkövetés) az ORR 24,2% (95%-os CI: 19,0; 30,0) volt a szubkután alkalmazott nivolumab és 18,2% (95%-os CI: 13,6; 23,6) az intravénás nivolumab esetében. Az objektív válasz becsült relatív kockázata 1,33 volt (95%-os CI: 0,94; 1,88). A noninferioritás megállapításához az kellett, hogy az objektív válasz relatív kockázata kétoldalas 95%-os konfidenciaintervallumának alsó határértéke ≥ 0,60 legyen. A legalább 14,9 hónapos utánkövetést követő (az adatok beérkezési határideje 2024. február 21.), frissített hatásossági eredményeket a 27. táblázat mutatja be.

2 7. táblázat: Hatásossági eredmények – CA20967T

Szubkután nivolumab Intravénás nivolumab

a ORR a BICR szerint % (n/N) 26,6% (66/248) 20,6% (51/247)

b 95%-os CI (21,2; 32,6) (15,8; 26,2)

Az objektív válasz kockázati c, d 1,28 (0,93; 1,77) arány becslése (95%-os CI)

a DOR a BICR szerint e Medián (hónap) (95%-os CI) 13,57 (8,57; NB) NE (15,7; NB)

NE = nem érték el, NB = nem becsülhető a Leíró elemzés b Konfidencia intervallum a Clopper és Pearson módszer alapján. c A testtömeg (< 80 kg vs. ≥ 80 kg) és az IMDC kockázati csoport (kedvező vs. közepes vs. rossz) alapján rétegezve. d Rétegre korrigált kockázati arány (szubkután nivolumab vs. intravénás nivolumab) Mantel-Haenszel módszerrel. e A medián kiszámítása a Kaplan-Meier módszerrel történt. Intravénás gyógyszerforma Randomizált, III. fázisú vizsgálat, monoterápiában alkalmazott nivolumab versus everolimusz (CA209025) A világossejtes komponensű előrehaladott vesesejtes carcinoma kezelésére monoterápiában adott 3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban (CA209025) értékelték. A vizsgálatba olyan (18 éves vagy idősebb) betegek vettek részt, akiknél a betegség progresszióját tapasztalták 1 vagy 2, angiogenesist gátló terápiás rezsim alatt vagy után, de nem kaptak korábban összesen 3-nál több szisztémás terápiás rezsimet. A betegek Karnofsky-féle teljesítmény-pontszámának (Karnofsky Performance Score – KPS) ≥ 70% kellett lennie. A vizsgálatban a betegek a tumor PD-L1 státuszától függetlenül vettek részt. Azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében vagy a vizsgálattal egyidejűleg agyi metastasisok, egy emlős

rapamicin-célpont (mammalian target of rapamycin – mTOR) inhibitorral végzett kezelés, aktív autoimmun betegség vagy szisztémás immunszuppressziót igénylő betegségek voltak jelen, kizárták a vizsgálatból. Összesen 821 beteget randomizáltak, akik vagy 3 mg/ttkg, intravénásan 60 perc alatt beadott nivolumabot kaptak minden 2. héten (n = 410), vagy everolimuszt napi 10 mg-os dózisban, szájon át (n = 411). A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amikortól a kezelés már nem volt tovább tolerálható. Az első daganat-értékeléseket 8 héttel a randomizáció után végezték, majd az első évben 8 hetente, azt követően pedig 12 hetente folytatták a betegség progressziójáig vagy a kezelés abbahagyásáig, attól függően, hogy melyik következett be később. A daganat-értékeléseket a kezelés abbahagyása után is folytatták azoknál a betegeknél, akik a betegség progressziójától eltérő, egyéb okok miatt hagyták abba a kezelést. A kezdeti, a vizsgálatot végző által a RECIST 1.1 verziójának kritériumai alapján definiált progresszió utáni kezelés akkor volt megengedett, ha a betegnél a vizsgálatot végző által meghatározott kedvező klinikai hatás, és a vizsgálati készítménnyel szembeni tolerancia mutatkozott. Az elsődleges hatásossági végpont mértéke a teljes túlélés (OS) volt. A másodlagos hatásossági értékelésbe a vizsgálatot végző által értékelt objektív válaszadási arány (ORR) és a progressziómentes túlélés (PFS) tartozott. A betegek jellemző tulajdonságai a vizsgálat megkezdésekor általában egyensúlyban voltak a két csoportban. A medián életkor 62 év volt (tartomány: 18–88) 40%-uk ≥ 65 éves és 9%-uk ≥ 75 éves volt. A betegek többsége férfi (75%) és fehérbőrű (88%) volt, az összes, Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) féle kockázati csoport képviseltette magát, és a betegek 34%-ánál, illetve 66%-ánál volt a kiindulási Karnofsky-féle teljesítménypontszám (KPS) sorrendben 70–80%, és 90– 100% között. A betegek többségét (72%) egyetlen angiogenesist gátló kezeléssel kezelték korábban. A kezdeti diagnózistól a randomizációig eltelt medián időtartam mind a nivolumab-, mind az everolimusz-csoportban 2,6 év volt. A kezelés medián időtartama 5,5 hónap volt (tartomány: 0– 29,6+ hónap) a nivolumabbal kezelt betegeknél, és 3,7 hónap volt (tartomány: 6 nap–25,7+ hónap) az everolimusszal kezelt betegeknél. A nivolumabot a progressziót követően a betegek 44%-ánál folytatták. A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéit a 18. ábra mutatja be.

18. ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje (CA209025)

A túlélés valószínűsége

Teljes túlélés (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma Nivolumab 410 389 359 337 305 275 213 139 73 29 3 0 Everolimusz 411 366 324 287 265 241 187 115 61 20 2 0 -------- Nivolumab 3 mg/ttkg (események: 183/410), medián és 95%-os CI: 25,00 (21,75; nem elérhető)

- -- - - Everolimusz 10 mg (események: 215/411), medián és 95%-os CI: 19,55 (17,64; 23,06)

ábra). A teljes túlélésben mutatkozó előny a PD-L1-expressziós szintre való tekintet nélkül

megfigyelhető volt. A hatásossági eredményeket a 28. táblázat mutatja be.

28. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209025)

nivolumab everolimusz

(n = 410) (n = 411)

Teljes túlélés

Események 183 (45%) 215 (52%) Relatív hazárd 0,73 98,52%-os CI (0,57; 0,93) p-érték 0,0018 Medián (95%-os CI) 25,0 (21,7; NB) 19,6 (17,6; 23,1) Arány (95%-os CI) A 6. hónapban 89,2 (85,7; 91,8) 81,2 (77,0; 84,7) A 12. hónapban 76,0 (71,5; 79,9) 66,7 (61,8; 71,0)

nivolumab everolimusz

(n = 410) (n = 411)

Objektív válasz 103 (25,1%) 22 (5,4%) (95%-os CI) (21,0; 29,6) (3,4; 8,0) Esélyhányados (95%-os CI) 5,98 (3,68; 9,72) p-érték < 0,0001 Teljes remisszió (CR) 4 (1,0%) 2 (0,5%) Részleges remisszió (PR) 99 (24,1%) 20 (4,9%) Stabil betegség (SD) 141 (34,4%) 227 (55,2%)

A válasz medián időtartama

+ + Hónap (tartomány) 11,99 (0,0; 27,6 ) 11,99 (0,0+; 22,2 )

A válaszig eltelt medián

időtartam

Hónap (tartomány) 3,5 (1,4–24,8) 3,7 (1,5–11,2)

Progressziómentes túlélés

Események 318 (77,6%) 322 (78,3%) Relatív hazárd 0,88 95%-os CI (0,75; 1,03) p-érték 0,1135 Medián (95%-os CI) 4,6 (3,71; 5,39) 4,4 (3,71; 5,52) „+” cenzorált megfigyelést jelez. NB = nem becsülhető Az objektív válaszadás megjelenéséig eltelt medián időtartama 3,5 hónap volt (tartomány: 1,4-24,8 hónap) a nivolumab-kezelés elkezdése után. Negyvenkilenc (47,6%) + reszpondernek volt folyamatban lévő válaszreakciója, melynek időtartama 0,0 és 27,6 hónap közé esett. A teljes túlélést a betegséggel összefüggő tüneteknek és a nem betegség-specifikus életminőségnek az idő múlásával összefüggő javulása kísérhette, amelyet a Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms (FKSI-DRS) és az EuroQoL EQ-5D érvényes és megbízható skáláival értékeltek. A tünetek nyilvánvalóan jelentős javulása (MID = 2 pontos változás a FKSI-DRS pontszámban; p <0,001) és a javulásig eltelt idő (relatív hazárd = 1,66 (1,33; 2,08), p < 0,001) szignifikánsan jobbak voltak a nivolumab-karon lévő betegek esetén. Miközben a vizsgálat mindkét karja aktív kezelést kapott, az életminőségi adatokat, a vizsgálat nyílt elrendezésével összefüggésében, óvatosan kell értelmezni. Intravénás gyógyszerforma III.b/IV. fázisú biztonságossági vizsgálat (CA209374) További biztonságossági és leíró hatásossági adatok állnak rendelkezésre a CA209374-es nyílt, III.b /IV. fázisú biztonságossági vizsgálatból, amelyben előrehaladott vagy metasztatikus vesesejtes carcinomában szenvedő betegek (n = 142) nivolumab-monoterápiában részesültek (minden 2. héten 240 mg) beleértve 44 nem világossejtes szövettanú beteget is. A megközelítőleg 16,7 hónapos minimális követési idő mellett az objektív válaszadási arány (ORR) és a válaszadás medián időtartama sorrendben 13,6% és 10,2 hónap volt a nem világossejtes szövettanú betegeknél. Klinikai aktivitás a PD-L1-expressziós szinttől függetlenül megfigyelhető volt.

Fej–nyaki laphámsejtes carcinoma Intravénás gyógyszerforma A metasztatizáló vagy recidiváló fej–nyaki laphámsejtes carcinoma kezelésére monoterápiában adott 3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban (CA209141) értékelték. A vizsgálatban olyan, szövettanilag igazolt, visszatérő vagy metasztatikus SCCHN (szájüreg, garat, gége), III/IV. stádiumú, és helyi kezelésre alkalmatlan (műtét vagy sugárkezelés kemoterápiával vagy anélkül) betegek (18 éves vagy idősebb) vettek részt, akiknél egy platinabázisú terápiás rezsim alatt, vagy azt követően 6 hónapon belül a betegség progresszióját tapasztalták, és a betegek ECOG-teljesítménystátusz-pontszáma 0 vagy 1 volt. A korábbi platina-alapú kezelést adjuváns vagy neoadjuváns kezelésként, primer, recidív vagy metasztatizáló betegség esetén alkalmazták. A betegeket a daganat PD-L1- vagy humán papilloma vírus (HPV) státuszára való tekintet nélkül vonták be a vizsgálatba. Azokat a betegeket, akiknek aktív autoimmun betegségük, immunszuppressziót igénylő egészségi állapotuk, recidív vagy metasztatizáló nasopharynx carcinomájuk, laphámsejtes carcinoma típusú, ismeretlen eredetű primer tumoruk, nyálmirigy- vagy nem laphámsejtes szövettanú tumoruk (pl. nyálkahártya melanoma) vagy aktív agyi vagy leptomeningealis metasztázisuk volt, kizárták a vizsgálatból. Az agyi metastasisokkal kezelt betegek akkor voltak beválogathatók, ha a beválogatás előtt legalább 2 héttel neurológiai szempontból visszatértek a kiindulási szintre, és vagy leállították őket a kortikoszteroidokról, vagy stabil vagy csökkenő dózisban, napi < 10 mg prednizon ekvivalenst kaptak. Összesen 361 beteget randomizálták, akik vagy 3 mg/ttkg, intravénásan 60 perc alatt beadott nivolumabot (n = 240) kaptak minden 2. héten, vagy a vizsgálatot végző választása alapján a 2 2 következők valamelyikét: cetuximab (n = 15) 400 mg/m telítő dózist követően hetente 250 mg/m 2 2 dózisban, vagy metotrexát (n = 52) 40–60 mg/m hetente, vagy docetaxel (n = 54) 30–40 mg/m hetente. A randomizációt a korábbi cetuximab-kezelés alapján stratifikálták. A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amikortól a kezelés már nem volt tovább tolerálható. A RECIST 1.1-es verziója szerinti daganat-értékeléseket 9 héttel a randomizáció után végezték, majd azt követően 6 hetente folytatták. A kezdeti, a vizsgálatot végző által a RECIST 1.1-es verziója szerinti kritériumok alapján definiált progresszió utáni kezelés akkor volt megengedett a nivolumabot kapó betegeknél, ha a vizsgálatot végző által meghatározva a betegnél kedvező klinikai hatás mutatkozott, és tolerálta a kezelést. Az elsődleges hatásossági végpont mértéke a teljes túlélés (OS) volt. A másodlagos hatásossági végpont mértéke a vizsgálatot végző által értékelt progressziómentes túlélés (PFS) és objektív válaszadási arány (ORR) volt. A hatásosságnak a daganat előre meghatározott 1%-os, 5%-os és 10%-os PD-L1-expressziós szintje esetén történő értékeléséhez további, előre meghatározott alcsoport-analíziseket végeztek. A vizsgálat előtti, daganatból származó szövetmintákat a randomizáció előtt szisztematikusan összegyűjtötték, hogy a hatásosságnak a tumor PD-L1-expressziója szerinti, előre megtervezett analízisét elvégezzék. A daganat PD-L1-expresszióját PD-L1 immunhisztokémiai (IHC) 28-8 pharmDx vizsgálattal határozták meg. A kiindulási jellemzők általánosan egyensúlyban voltak a két csoportban. A medián életkor 60 év volt (tartomány: 28–83), 31%-uk ≥ 65 éves és 5%-uk ≥ 75 éves, 83%-uk férfi, és 83%-uk fehérbőrű volt. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz-pontszám 0 (20%) vagy 1 (78%) volt, 77% volt korábban/aktuálisan dohányzó, 90%-nak volt IV. stádiumú betegsége, 66%-nak volt két vagy több léziója, sorrendben 45%, 34% és 20% kapott korábban 1, 2 vagy 3 vagy több vonal szisztémás kezelést, és 25%-nál volt pozitív a HPV-16 státusz. Egy minimum 11,4 hónapos követési idővel a vizsgálat a nivolumabra randomizált betegeknél a teljes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását igazolta, a vizsgálatot végző által választott kezeléssel összehasonlítva. A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéit a 19. ábra mutatja be. A hatásossági eredményeket a 29. táblázat mutatja be.

19. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (CA209141)

Teljes túlélés (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma Nivolumab 240 169 132 98 76 45 27 12 3 A vizsgálatot végző által választott kezelés 121 88 51 32 22 9 4 3 0  Nivolumab 3 mg/ttkg (események: 184/240), medián és 95%-os CI: 7,72 (5,68; 8,77)

- -- - - A vizsgálatot végző által választott kezelés (események: 105/121), medián és

95%-os CI: 5,06 (4,04; 6,24)

29. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209141)

nivolumab A vizsgálatot végző által

(n = 240) választott kezelés

(n = 121)

Teljes túlélés

Események 184 (76,7%) 105 (86,8%)

a Relatív hazárd 0,71 (95%-os CI) (0,55, 0,90)

b p-érték 0,0048

Medián (95%-os CI) (hónap)	7,72 (5,68; 8,77)	5,06 (4,04; 6,24)
Arány (95%-os CI) a 6. hónapban	56,5 (49,9; 62,5)	43,0 (34,0; 51,7)
Arány (95%-os CI) a 12. hónapban	34,0 (28,0; 40,1)	19,7 (13,0 27,3)

Arány (95%-os CI) a 18. hónapban 21,5 (16,2; 27,4) 8,3 (3,6; 15,7)

Progressziómentes túlélés

nivolumab A vizsgálatot végző által

(n = 240) választott kezelés

(n = 121)

c

Megerősített objektív válasz 32 (13,3%) 7 (5,8%)

(95%-os CI) (9,3; 18,3) (2,4; 11,6) Esélyhányados (95%-os CI) 2,49 (1,07; 5,82) Teljes remisszió (CR) 6 (2,5%) 1 (0,8%) Részleges remisszió (PR) 26 (10,8%) 6 (5,0%) Stabil betegség (SD) 55 (22,9%) 43 (35,5%)

A válaszig eltelt medián időtartam

Hónap (tartomány) 2,1 (1,8–7,4) 2,0 (1,9–4,6)

A válasz medián időtartama

Hónap (tartomány) 9,7 (2,8–20,3+) 4,0 (1,5+–8,5+) a Stratifikált arányossági hazárd modellből származik. b A p-érték a korábbi cetuximab-kezelés szerint stratifikált lograng-próbából származik. A megfelelő O’Brien– Fleming-féle hatásossági határérték szignifikancia-szint 0,0227. c A nivolumab-csoportban két beteg teljes remissziót, hét beteg pedig részleges remissziót mutatott, akiknél a tumor PD-L1-expressziója < 1% volt. Mennyiségileg meghatározható tumor PD-L1-expressziót a nivolumab-csoport betegeinek 67%-ánál és a vizsgálatot végző választása szerinti kezelési csoport betegeinek 82%-ánál mértek. A daganatok PD-L1-expressziós szintje kiegyensúlyozott volt a két terápiás csoport között (nivolumab vs. a vizsgálatot végző által választott kezelés) a daganat minden előre meghatározott PD-L1-expressziós szintjén: ≥ 1% (55% vs. 62%), ≥ 5% (34% vs. 43%) vagy ≥ 10% (27% vs. 34%). A nivolumab-csoport PD-L1-et expresszáló tumorú betegeinél, az összes előre meghatározott expressziós szinten a túlélés javulásának nagyobb valószínűségét igazolták, mint a vizsgálatot végző által választott kezelés esetén. A teljes túlélésben mutatkozó kedvező hatás mértéke a daganat ≥ 1%os, ≥ 5%-os vagy ≥ 10%-os PD-L1-expressziós szintjein konzisztens volt (lásd 30. táblázat).

30. táblázat: Teljes túlélés a daganat PD-L1-expressziója alapján (CA209141)

PD-L1 expresszió nivolumab A vizsgálatot végző által

választott kezelés

OS a tumor PD-L1 expresszió alapján

Az események száma (a betegek száma) Nem stratifikált relatív

hazárd (95%-os CI)

< 1%	56 (73)	32 (38)	0,83 (0,54; 1,29)
≥ 1%	66 (88)	55 (61)	0,53 (0,37; 0,77)
≥ 5%	39 (54)	40 (43)	0,51 (0,32; 0,80)
≥ 10%	30 (43)	31 (34)	0,57 (0,34; 0,95)

Egy feltáró jellegű, nem validált vizsgálatot alkalmazó post-hoc analízisben mind a tumorsejt PD-L1 expressziót, mind a daganat-asszociált immunsejt (tumour-associated immune cell – TAIC) PD-L1 expressziót elemezték a nivolumab, valamint a vizsgálatot végző által választott kezelés által kiváltott terápiás hatás mértékének összehasonlítására. Ez az elemzés azt mutatta, hogy a nivolumab kedvező hatása nemcsak a tumorsejt PD-L1 expressziója, hanem a daganat asszociált immunsejt PD-L1 expressziója esetén is előnyösnek mutatkozott a vizsgálatot végző által választott kezelés hatásához viszonyítva (lásd 31. táblázat). Az alcsoportok betegeinek kis száma, valamint az analízis feltáró jellege miatt határozott következtetések nem vonhatók le ezekből az adatokból.

31. táblázat: Hatásosság a tumorsejt és a daganatasszociált immunsejt PD-L1 expressziója

alapján (CA209141)

a

Teljes túlélés mediánja Progressziómentes túlélés Objektív válaszadási arány

a

(hónap) mediánja (hónap) (%)

b b c

Relatív hazárd (95%-os CI) Relatív hazárd (95%-os CI)

(95%-os CI)

nivolumab a vizsgálatot nivolumab a vizsgálatot nivolumab a vizsgálatot

végző által végző által végző által

választott választott választott

kezelés kezelés kezelés

PD-L1 ≥ 1%, 9,10 4,60 3,19 1,97 19,7 0 PD-L1+ TAIC 0,43 (0,28; 0,67) 0,48 (0,31; 0,75) (10,6; 31,8) (0; 7,5)

d

gazdag

(61 nivolumab, 47 a vizsgálatot végző által választott kezelés) PD-L1 ≥ 1%, 6,67 4,93 1,99 2,04 11,1 7,1 PD-L1+ TAIC 0,89 (0,44; 1,80) 0,93 (0,46; 1,88) (2,4; 29,2) (0,2; 33,9)

d

szegény

(27 nivolumab, 14 a vizsgálatot végző által választott kezelés) PD-L1< 1%, 11,73 6,51 2,10 2,73 18,6 12,0 PD-L1+ TAIC 0,67 (0,38; 1,18) 0,96 (0,55; 1,67) (8,4; 33,4) (2,5; 31,2)

d

gazdag

(43 nivolumab, 25 a vizsgálatot végző által választott kezelés) PD-L1< 1%, 3,71 4,85 1,84 2,12 3,7 10,0 PD-L1+ TAIC 1,09 (0,50; 2,36) 1,91 (0,84; 4,36) (< 0,1; 19,0) (0,3; 44,5)

d

szegény

(27 nivolumab, 10 a vizsgálatot végző által választott kezelés) a A teljes túlélést és a progressziómentes túlélést a Kaplan-Meier-féle módszerrel becsülték. b A relatív hazárd minden egyes alcsoport esetén a Cox-féle arányos hazárd modellből származott, ahol a kezelés volt az egyetlen kovariáns. c Az objektív válaszadási arányra vonatkozó konfidencia intervallumot a Clopper-Pearson módszer alkalmazásával számították. d A tumor mikrokörnyezetében a PD-L1+ TAIC-ot kvalitatív módon értékelték, és a patológiai értékelés alapján „számos”, „közepes” és „ritka” csoportokba sorolták. A „számos” és „közepes” csoportokat összevonták, és ez alkotja a „gazdag” csoportot. Azokat a betegeket, akiknél a vizsgálatot végző értékelése szerint a primer tumor lokalizációja az oropharynx volt, HPV-re is vizsgálták (p16 immunhisztokémiával [IHC] határozták meg). A teljes túlélésre gyakorolt kedvező hatást a HPV-státuszra való tekintet nélkül megfigyelték (HPV-pozitív: HR = 0,63; 95%-os CI: 0,38; 1,04; HPV-negatív: HR = 0,64; 95%-os CI: 0,40; 1,03; nem ismert HPV: HR = 0,78; 95%-os CI: 0,55; 1,10). A betegek által jelentett eredményeket az EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35, valamint a 3-szintes EQ-5D kérdőívek alkalmazásával értékelték. A 15 hetes követés során a nivolumabbal kezelt betegeknél stabilak voltak a betegek által jelentett eredmények, miközben a vizsgálatot végző választása alapján kezelteknél jelentősen csökkentek a funkciók (pl. fizikális, szerep és társadalmi),

romlott az egészségi állapot, és fokozódtak a tünetek (pl. fáradtság, dyspnoe, étvágytalanság, fájdalom, szenzoros problémák, társadalmi érintkezési problémák). A betegek által jelentett eredményekre vonatkozó adatokat a nyílt elrendezésű vizsgálati tervezet kontextusában kell értelmezni, és ezért óvatosan kell értékelni. Urothelialis carcinoma Az urothelialis carcinoma adjuváns kezelése Intravénás gyógyszerforma Az adjuváns nivolumab vs. placebo randomizált III. fázisú vizsgálata (CA209274) Az urothelialis carcinoma adjuváns kezelésére alkalmazott nivolumab monoterápia biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, multicentrikus, randomizált, placebokontrollos, kettős vak vizsgálatban (CA209274) értékelték. A vizsgálatba olyan (18 éves vagy idősebb) betegeket vontak be, akik a húgyhólyagból vagy a felső húgyutakból (vesemedence vagy húgyvezeték) kiinduló izominvazív urothelialis carcinoma (MIUC) radikális reszekcióján estek át, és akiknél magas a kiújulás kockázata. A MIUC patológiai stádiumbeosztási kritériuma, ami meghatározza a magas kockázatú betegeket, a + következő volt: ypT2-ypT4a vagy ypN azon felnőtt betegek esetében, akik neoadjuváns ciszplatin + kemoterápiában részesültek, és pT3-pT4a vagy pN azon felnőtt betegek esetében, akik nem részesültek neoadjuváns ciszplatin kemoterápiában, és nem voltak alkalmasak az adjuváns ciszplatin kemoterápiára vagy elutasították azt. A vizsgálatba PD-L1-státuszuktól függetlenül olyan betegek vettek részt, akiknek az ECOG teljesítménystátusz-pontszáma 0 vagy 1 volt (a neoadjuváns ciszplatin kemoterápiára nem alkalmas betegek esetében az ECOG PS 2 megengedett volt). A PD-L1 tumorsejtexpressziót PD-L1 IHC 28-8 pharmDx assay segítségével határozták meg. A vizsgálatból kizárták az aktív, ismert vagy feltételezett autoimmun betegségben szenvedőket, valamint azokat a betegeket, akiket a vizsgálati kezelés első alkalmazását megelőző 28 napon belül bármilyen kemoterápiával, sugárterápiával, daganatellenes biológiai készítményekkel, intravesicalis terápiával vagy vizsgálati terápiával kezeltek. Összesen 709 beteget randomizáltak, akik kéthetente 240 mg nivolumabot (n = 353) vagy kéthetente placebót (n = 356) kaptak a betegség kiújulásáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig, de legfeljebb 1 évig, ami a kezelés maximális időtartama volt. Közülük 282 betegnél a PD-L1-tumorsejt-expresszió ≥ 1% volt; 140 betegnél a nivolumab- és 142 betegnél a placebókaron. A randomizálást a patológiás nyirokcsomóstátusz (N+ vs. N0/x < 10 eltávolított csomóval vs. N0 ≥ 10 eltávolított csomóval), a PD-L1 tumorsejt-expresszió (≥ 1% vs. < 1%/meghatározatlan) és a ciszplatin neoadjuváns kemoterápia alkalmazása alapján rétegezték. A daganat képalkotó értékelését 12 hetente kellett elvégezni az első dózistól a 96. hétig, majd 16 hetente a 96. héttől a 160. hétig, majd 24 hetente a nem urothelialis traktust érintő kiújulásáig vagy a kezelés abbahagyásáig (amelyik később következett be), de legfeljebb 5 évig. Az elsődleges hatásossági végpont a betegségmentes túlélés (disease-free survival – DFS) volt az összes randomizált betegnél, valamint a DFS azon randomizált betegeknél, akiknél a PD-L1 tumorsejt-expresszió ≥ 1% volt. A DFS-t a randomizálás időpontja és a vizsgáló által megállapított első dokumentált kiújulás (helyi urothelialis traktust érintő, helyi nem urothelialis traktust érintő vagy távoli) vagy a (bármilyen okból bekövetkező) halálozás időpontja közötti időtartamként határozták meg, attól függően, hogy melyik következett be előbb. A másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a teljes túlélés (OS). A kiindulási jellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak a kezelési csoportokban. A ≥ 1%-os PD-L1 tumorsejt-expressziót mutató betegeknél a medián életkor 66 év volt (tartomány: 34–92 év), 76%-uk férfi és 76%-uk fehérbőrű volt. A betegek 82%-ának izominvazív hólyagrákja (MIBC), 18%ának felső urothelialis (vesemedence és ureter) carcinomája (upper tract urothelial carcinoma – UTUC) volt, 42%-uk kapott korábban ciszplatint neoadjuváns kezelés formájában, 45%-uk N+ volt a radikális reszekció időpontjában, a betegek ECOG-teljesítménystátusza 0 (61%), 1 (37%) vagy 2 (2%) volt, és a betegek 7%-ának hemoglobinszintje < 10 g/dl volt. Az elsődleges, előre meghatározott időközi elemzéskor a ≥ 1%-os PD-L1 tumorsejt-expressziót mutató betegeknél (a nivolumab-karban a minimális utánkövetési idő 6,3 hónap, a medián

utánkövetési idő 22,1 hónap) a vizsgálat a DFS statisztikailag szignifikáns javulását mutatta a nivolumab-kezelésre randomizált betegek esetében a placebóhoz képest. A vizsgáló által meghatározott medián DFS-t a nivolumab esetében nem érték el (95%-os CI: 21,19; NE), a placebo esetében pedig 8,41 hónap volt (95%-os CI: 5,59; 21,19), HR: 0,55 (98,72%-os CI: 0,35; 0,85), p-érték = 0,0005. A DFS elsődleges elemzése magába foglalta az új daganatellenes kezelés cenzorálását is. A DFS eredményei az új daganatellenes kezelésre vonatkozó cenzorálással és anélkül konzisztensek voltak. A ≥ 1%-os PD-L1-tumorsejt-expressziót mutató betegek frissített leíró DFS-elemzése (a nivolumab-karon a minimális utánkövetési idő 11,4 hónap, a medián utánkövetési idő 25,5 hónap) megerősítette a DFS javulását. Ezen frissített leíró elemzés hatásossági eredményeit a 32. táblázat és a 20. ábra mutatja be.

32. táblázat: Hatásossági eredmények ≥ 1%-os PD-L1-tumorsejt-expressziót mutató betegek

esetében (CA209274)

nivolumab placebo

Arány (95%-os CI) a 6. hónapban	74,5 (66,2; 81,1)	55,7 (46,8; 63,6)
Arány (95%-os CI) a 12. hónapban	67,6 (59,0; 74,9)	46,3 (37,6; 54,5)
Arány (95%-os CI) a 24. hónapban	58,6 (49,3; 66,9)	37,4 (29,0; 45,8)

NE: nem érték el, NB: nem becsülhető. a Rétegzett Cox-féle arányos hazárd modell. Relatív hazárd a nivolumab esetében a placebóhoz képest. b Kaplan–Meier-becslések alapján.

20. ábra: A DFS Kaplan–Meier-görbéi a ≥ 1%-os PD-L1-tumorsejt-expressziót mutató

betegek esetében (CA209274)

- -- - - Placebo (események: 85/142), medián és 95%-os CI: 8,41 (5,59; 20,04)

 Nivolumab (események: 56/140), medián és 95%-os CI: nem elérhető (22,11; nem elérhető) Minimális utánkövetési idő 11,4 hónap Feltáró jellegű leíró elemzést végeztek előre meghatározott alcsoportokkal a korábbi neoadjuváns kezelésként alkalmazott ciszplatin-kezelés alapján. A ≥ 1%-os PD-L1 tumorsejt-expressziót mutató betegek alcsoportjában, akik neoadjuváns kezelésben korábban ciszplatint kaptak (n = 118), a DFS HR 0,37 (95%-os CI: 0,22; 0,64) volt, a medián DFS-t nem érték el a nivolumab-karon, illetve 8,41 hónap volt a placebókaron. A ≥ 1%-os PD-L1tumorsejt-expressziót mutató betegek alcsoportjában, akik korábban nem kaptak ciszplatint neoadjuváns kezelés formájában (n = 164), a DFS HR 0,69 (95%-os CI: 0,44; 1,08) volt, a medián DFS 29,67 hónap volt a nivolumab-karon, illetve 11,37 hónap a placebókaron. Előrehaladott urothelialis carcinoma kezelése Intravénás gyógyszerforma A kemoterápiával kombinált nivolumab és a kemoterápia randomizált, nyílt, III. fázisú összehasonlító vizsgálata (CA209901) A ciszplatinnal és gemcitabinnal kombinációban alkalmazott nivolumab-kezelés, majd ezt követő nivolumab monoterápia biztonságosságát és hatásosságát értékelték a randomizált, nyílt elrendezésű

CA209901 vizsgálatban a ciszplatin-kezelésre alkalmas, nem reszekábilis vagy metasztatikus urothelialis carcinomában szenvedő betegeknél. A vizsgálatban olyan (18 éves vagy annál idősebb) betegek vettek részt, akiknél szövettani vagy citológiai lelettel igazolt metasztatikus vagy műtétileg nem reszekálható átmeneti sejtes urothelium carcinoma (TCC) áll fenn, amely érintheti a vesemedencét, az uretert, a húgyhólyagot vagy az urethrát, és akik alkalmasak a ciszplatin- és gemcitabin-kezelésre. Kismértékű szövettani variációk (összességében < 50%) elfogadhatók voltak (a domináns szövettani komponensnek a TCC-nek kellett lennie). Feltétel volt minden betegnél a komputertomográfos (CT) vagy mágnesesrezonanciás képalkotó vizsgálattal (MR a RECIST 1.1 kritériumok alapján a mérhető betegség igazolása. Korábbi szisztémás daganatellenes terápia a metasztatikus vagy műtétileg nem reszekábilható urothelialis carcinoma kezelésére nem volt megengedett. A korábbi neoadjuváns kemoterápia vagy korábbi radikális cystectomiát követő adjuváns platinaalapú kemoterápia megengedett volt, amennyiben a betegség kiújulására a terápia befejezését követő 12 hónapon túl került sor. A korábbi intravesicalis terápia megengedett volt, ha a befejezése és a vizsgálati kezelés megkezdése között legalább 4 hét eltelt. Kuratív célú sugárterápia (kemoterápiával együtt vagy anélkül) megengedett volt, ha a kezelés befejezése és a beválasztás között ≥ 12 hónap eltelt. Palliatív sugárterápia megengedett volt, amennyiben legalább 2 héttel a terápia előtt befejeződött. Összesen 608 beteget randomizáltak a ciszplatinnal és gemcitabinnal kombinációban alkalmazott nivolumab csoportba (n = 304) vagy a ciszplatin és gemcitabin csoportba (n = 304). A randomizálás rétegzése a daganat PD-L1 státusza (≥ 1% vagy < 1%, illetve nem meghatározott) és a májáttét (igen vagy nem) alapján történt. A medián életkor 65 év volt (tartomány: 32-86), a betegek 51%-a volt ≥ 65 éves, a betegek 12%-a volt ≥ 75 éves, 23% volt ázsiai, 72% volt fehér, 0,3% volt fekete; 77% volt férfi és 23% volt nő. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (53%) vagy 1 (46%) volt. A ciszplatinnal és gemcitabinnal kombinált nivolumab karon lévő betegek háromhetente kaptak 360 mg nivolumab-kezelést ciszplatinnal és gemcitabinnal kombinációban legfeljebb 6 cikluson keresztül, majd ezt követlően a betegek 480 mg nivolumab monoterápiát kaptak négyhetente, összesen 2 legfeljebb 24 hónapon keresztül. A betegek a gemcitabint 1000 mg/m iv. dózisban kapták 30 percen 2 keresztül beadva a háromhetes kezelési ciklus 1. és 8. napján, a ciszplatint pedig 70 mg/m iv. dózisban kapták 30-120 percen keresztül beadva a háromhetes kezelési ciklus 1. napján. Összesen 92 beteg (49 beteg a ciszplatinnal és gemcitabinnal kombinációban alkalmazott nivolumab karon és 43 beteg a ciszplatin és gemcitabin karon) váltott ciszplatinról karboplatinra legalább egy ciklus ciszplatin-kezelést követően. A vizsgálat a ciszplatinnal és gemcitabinnal kombinációban alkalmazott nivolumabbal kezelt betegeknél a teljes túlélésben (OS) és a progressziómentes túlélésben (PFS) megmutatkozó statisztikailag szignifikáns előnyt igazolt a csak ciszplatinnal és gemcitabinnal kezelt betegekhez képest. A hatásossági eredményeket a 33. táblázat, valamint a 21. és 22. ábra mutatja be.

33. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209901)

nivolumab és ciszplatin- ciszplatin-gemcitabin

gemcitabin kemoterápia kemoterápia

(n = 304) (n = 304)

a

Teljes túlélés

Események 172 (56,6) 193 (63,5) Medián (hónapok) 21,7 18,9 (95%-os CI) (18.6; 26.4) (14,7; 22,4) b Relatív hazárd (95%-os CI) 0,78 (0,63; 0,96) c p-érték 0,0171

a

Progressziómentes túlélés

Események 211 (69,4) 191 (62,8) Medián (hónapok) 7,92 7,56 (95%-os CI) (7,62; 9,49) (6,05; 7,75) b Relatív hazárd (95%-os CI) 0,72 (0,59; 0,88) c p-érték 0,0012

nivolumab és ciszplatin- ciszplatin-gemcitabin

gemcitabin kemoterápia kemoteTrúálpéilaés valószínűsége

(n = 304) (n = 304)

Objektív válaszarány

Reagálók 175 (57,6) 131 (43,1) (95%-os CI) (51,8, 63,2) (37,5; 48,9)

a Kaplan–Meier becslések alapján b Rétegzett Cox-féle arányos hazárd modell. c Stratifikált logrank-próbából származó kétoldalas p-érték.

21. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéi (CA209901)

Teljes túlélés (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma Nivolumab + gemcitabin-ciszplatin kemoterápia 304 286 264 228 196 167 142 119 97 84 69 58 48 36 25 20 15 12 7 4 2 0 Gemcitabin-ciszplatin kemoterápia 304 277 242 208 166 140 122 102 82 65 49 39 33 24 17 16 13 9 4 4 1 0  Nivolumab + gemcitabin-ciszplatin kemoterápia (események: 172/304), medián és 95%-os CI: 21,72 (18,63; 26,38)

- -- - - Nivolumab + gemcitabin-ciszplatin kemoterápia (események: 193/304), medián és 95%-os CI:

18,85 (14,72; 22,44) A klinikai vizsgálati adatzárás alapján: 2023. máj. 9., minimális utánkövetési idő 7,4 hónap

22. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéi (CA209901)

Progressziómentes túlélés (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma Nivolumab + gemcitabin-ciszplatin kemoterápia 304 253 179 116 82 65 57 49 41 36 31 26 19 14 11 10 10 6 5 1 0 Gemcitabin-ciszplatin kemoterápia 304 223 119 63 35 25 17 12 12 10 9 8 6 5 2 1 1 0 0 0 0  Nivolumab + gemcitabin-ciszplatin kemoterápia (események: 211/304), medián és 95%-os CI: 7,92 (7,62; 9,49)

- -- - - Nivolumab + gemcitabin-ciszplatin kemoterápia (események: 191/304), medián és 95%-os CI:

7,56 (6,05; 7,75) A klinikai vizsgálati adatzárás alapján: 2023. máj. 9., minimális utánkövetési idő 7,4 hónap A PFS elsődleges elemzésének része volt az új daganatellenes kezelés cenzorálása a betegség progressziója előtt (33. táblázat). A betegség progressziója előtt alkalmazott új daganatellenes kezelés cenzorálásával kapott, illetve nem cenzorált PFS-eredmények konzisztensek voltak. Intravénás gyógyszerforma Nyílt elrendezésű, II. fázisú vizsgálat (CA209275) A lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló urothelialis carcinoma kezelésére monoterápiában adott 3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy II. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálatban (CA209275) értékelték. A vizsgálatban olyan (18 éves vagy idősebb) betegek vettek részt, akiknek előrehaladott, vagy metasztatizáló betegsége a platina-tartalmú kemoterápia alatt vagy azt követően progrediált, vagy akiknek a betegsége a platina-tartalmú kemoterápiával végzett neoadjuváns vagy adjuváns kezelést követő 12 hónapon belül progrediált. A betegek ECOG-teljesítménystátusz-pontszáma 0 vagy 1 volt, és a daganatuk PD-L1 státuszára való tekintet nélkül kerültek bevonásra. Azokat a betegeket, akiknek aktív agyi metasztázisaik vagy leptomeningealis metasztázisaik voltak, aktív autoimmun betegségük

volt, vagy egészségi állapotuk szisztémás immunszuppressziót igényelt, kizárták a klinikai vizsgálatból. Azokat a betegeket, akik korábban több mint 2 vonalnyi kemoterápiát kaptak és májmetasztázisaik voltak, kizárták a vizsgálatból. Összesen 270 olyan beteg volt értékelhető a hatásosság szempontjából, aki 3 mg/ttkg, intravénásan 60 perc alatt beadott nivolumabot kapott minden 2. héten, a legalább 8,3 hónapos követési idő alatt. A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amikortól a kezelés már nem volt tovább tolerálható. Az első daganat-értékeléseket 8 héttel a kezelés elkezdése után végezték, majd 8 hetente folytatták a 48. hétig, azt követően pedig 12 hetente a betegség progressziójáig vagy a kezelés abbahagyásáig, amelyik később következett be. A daganat-értékeléseket a kezelés abbahagyása után folytatták azoknál a betegeknél, akiknél a kezelést a progressziótól eltérő, egyéb okok miatt hagyták abba. A kezdeti, a vizsgálatot végző által a RECIST 1.1 verziója alapján definiált progresszió utáni kezelés akkor volt megengedett, ha a vizsgálatot végző által meghatározva a betegnél kedvező klinikai hatás mutatkozott, nem volt gyors progresszió, és tolerálta a vizsgálati készítményt. Az elsődleges hatásossági végpont mértéke a kezelési módokat nem ismerő, független központi felülvizsgáló (BICR) által meghatározott objektív válaszadási arány (ORR) volt. A hatásosság további mérésére szolgált még a válaszreakció időtartama, a progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS) (lásd 34. táblázat). A medián életkor 66 év volt (tartomány: 38−90) 55%-uk ≥ 65 éves és 14%-uk ≥ 75 éves volt. A betegek többsége fehérbőrű (86%) és férfi (78%) volt. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (54%) vagy 1 (46%) volt.

a

34. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209275)

nivolumab

(n = 270)

Megerősített objektív válasz 54 (20,0%)

(95%-os CI) (15,4; 25,3) Teljes remisszió (CR) 8 (3,0%) Részleges remisszió (PR) 46 (17,0%) Stabil betegség (SD) 60 (22,2%)

b

A válaszreakció medián időtartama

+ + Hónap (tartomány) 10,4 (1,9 –12,0 )

A válaszig eltelt medián időtartam

Hónap (tartomány) 1,9 (1.6; 7,2)

Progressziómentes túlélés

Események (%) 216 (80) Medián (95%-os CI) hónap 2,0 (1,9; 2,6) Arány (95%-os CI) a 6. hónapban 26,1 (20,9; 31,5)

c

Teljes túlélés

Események (%) 154 (57) Medián (95%-os CI) hónap 8,6 (6,05; 11,27) Arány (95%-os CI) a 12. hónapban 41,0 (34,8; 47,1)

nivolumab

(n = 270)

A daganat PD-L1-expressziós szintje

< 1% ≥ 1%

Megerősített objektív válasz

(95%‑os CI)

16% (10,3; 22,7) 25% (17,7; 33,6) n = 146 n = 124

A válaszreakció medián időtartama

Hónap (tartomány)

+ + + 10,4 (3,7; 12,0 ) Nem sikerült elérni (1,9 ; 12,0 )

Progressziómentes túlélés

Medián (95%-os CI) hónap 1,9 (1,8; 2,0) 3,6 (1,9; 3,7) Arány (95%-os CI) a 22,0 (15,6; 29,2) 30,8 (22,7; 39,3)

hónapban

Teljes túlélés

Medián (95%-os CI) hónap 5,9 (4,37; 8,08) 11,6 (9,10; NB) Arány (95%-os CI) a 34,0 (26,1; 42,1) 49,2 (39,6; 58,1)

hónapban

+ „ ” cenzorált megfigyelést jelez. a medián követési idő 11,5 hónap. b Az adatok a válaszreakció korlátozott időtartama miatt nem megbízhatóak. c 4 gyógyszerrel összefüggő haláleset, köztük: 1 pneumonitis, 1 akut légzési elégtelenség, 1 légzési elégtelenség és 1 cardiovascularis elégtelenség. NB: nem becsülhető Post-hoc, feltáró jellegű analízisekből származó eredmények azt mutatják, hogy azoknál a betegeknél, akiknél a daganat PD-L1-expressziója alacsony (pl. < 1%), vagy nincs PD-L1-expresszió, a betegek egyéb jellemző tulajdonságai (pl. májmetasztázisok, visceralis metasztázisok, 10 g/dl-nél alacsonyabb kiindulási haemoglobinszint és ECOG-teljesítménystátusz = 1) hozzájárulhatnak a klinikai kimenetelhez. Intravénás gyógyszerforma Nyílt elrendezésű, I/II. fázisú vizsgálat (CA209032) A CA209032 vizsgálat egy olyan I/II. fázisú, nyílt elrendezésű, multikohorszos vizsgálat volt, amelynek része volt egy olyan, 78 betegből álló kohorsz is (beleértve 18 olyan beteget is, akik tervezett keresztezett elrendezésben 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinált 3 mg/ttkg nivolumab-kezelést kaptak), akiknél a bevonási kritériumok hasonlóak voltak az urothelialis carcinomában 3 mg/ttkg nivolumab monoterápiát alkalmazó CA209275 vizsgálatéhoz. A legalább 9 hónapos követésnél a vizsgálatot végző által értékelt és megerősített objektív válaszadási arány (ORR) 24,4% volt (95%-os CI: 15,3; 35,4). A válaszreakció medián időtartama nem került elérésre + (tartomány: 4,4-16,6 hónap). A medián teljes túlélés (OS) 9,7 hónap (95%-os CI: 7,26; 16,16) és a becsült teljes túlélési (OS) arány 69,2% volt (CI: 57,7; 78,2) a 6. hónapban, és 45,6% volt (CI: 34,2; 56,3) a 12. hónapban. dMMR vagy MSI-H colorectalis carcinoma Intravénás gyógyszerforma Nyílt vizsgálat a nivolumab és ipilimumab kombináció értékelésére kemoterápiával összehasonlítva dMMR-ben vagy MSI-H CRC-ben szenvedő betegeknél, akik nem részesültek kezelésben a metasztatikus betegségre Egy randomizált, többkaros, III: fázisú, nyílt vizsgálatban (CA2098HW) értékelték az 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinált 240 mg nivolumab 3 hetente adagolva, legfeljebb 4 dózisban, majd a 4 hetente alkalmazott 480 mg nivolumab monoterápia alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát a nem reszekábilis vagy metasztatikus CRC első vonalbeli kezelésében, ismert tumor

MSI-H vagy dMMR státusszal. A vizsgálat kezelési karjai között szerepelt a nivolumab monoterápia, a ipilimumabbal kombinált nivolumab, vagy a vizsgálatot végző által választott kemoterápia. Az MSI-H vagy dMMR tumorstátuszt a helyi standard gyakorlatnak megfelelően határozták meg PCR, NGS vagy IHC vizsgálatokkal. Az MSI-H-státusz központi értékelését PCR (Idylla MSI) teszt segítségével, a dMMR-státuszét pedig IHC (Omnis MMR) teszt segítségével végezték el retrospektív módon a MSI-H/dMMR-státusz helyi meghatározásához használt tumormintákon. Azok a betegek, akiknél az MSI-H/dMMR-státuszt bármelyik központi vizsgálat megerősítette, alkották az elsődleges hatásossági populációt. A vizsgálatból kizárták azokat az agyi áttétes betegeket, akiknek tünetei voltak, aktív autoimmun betegségben szenvedtek, szisztémás kortikoszteroidokat vagy immunszuppresszív szereket kaptak, vagy akiket előzetesen immunellenőrzőpont-gátlókkal kezeltek. A randomizálást a tumor elhelyezkedése szerint rétegezték (jobb vs. bal). A kemoterápiás karba randomizált betegek a BICR által értékelt progresszió után nivolumab plusz ipilimumab kombinációt kaphattak. Összesen 303, korábban nem kezelt, áttétes beteget randomizáltak a vizsgálatba, köztük 202 beteget az ipilimumabbal kombinált nivolumabra és 101 beteget kemoterápiára. Közülük 255 betegnek volt központilag megerősített MSI-H/dMMR-státusza, 171 betegnek az ipilimumabbal kombinált nivolumab karban és 84 betegnek a kemoterápiás karban. A nivolumab plusz ipilimumab karban a betegek 3 hetente 240 mg nivolumabot kaptak 3 hetente 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinálva, maximum 4 adagig, majd ezt követően 4 hetente 480 mg nivolumab monoterápiát. A kemoterápiás karban a betegek a következőket kapták: mFOLFOX6 (oxaliplatin, leukovorin és fluorouracil) 2 2 bevacizumabbal vagy cetuximabbal vagy anélkül: 85 mg/m oxaliplatin, 400 mg/m leukovorin és 2 2 400 mg/m fluorouracil bólus, majd 2400 mg/m fluorouracil 46 órán keresztül, 2 hetente. 5 mg/kg 2 bevacizumab vagy 500 mg/m cetuximab az mFOLFOX6 előtt 2 hetente; vagy FOLFIRI (irinotekán, 2 leukovorin és fluorouracil) bevacizumabbal vagy cetuximabbal vagy anélkül: 180 mg/m irinotekán, 2 2 2 400 mg/m leukovorin és 400 mg/m fluorouracil bólus és 2400 mg/m fluorouracil 46 órán keresztül, 2 2 hetente. 5 mg/kg bevacizumab vagy 500 mg/m cetuximab a FOLFIRI előtt alkalmazva, 2 hetente. A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy, ipilimumabbal kombináltan alkalmazott nivolumab esetében, legfeljebb 24 hónapig folytatódott. A kombinációs terápiát az ipilimumabnak tulajdonítható mellékhatás miatt abbahagyó betegek számára engedélyezték a nivolumab monoterápiával való folytatást. A daganat RECIST 1.1. verzió szerinti értékelését az első 24 hétben hathetente, majd azt követően a 96. hétig 8 hetente, ezután a 146. hétig 16 hetente, majd 24 hetente végezték el. Az összes randomizált, korábban metasztatikus betegség miatt nem kezelt beteg kiindulási jellemzői a következők voltak: a medián életkor 63 év (tartomány: 21–87 év), 46% ≥ 65 éves és 18% ≥ 75 éves; 46% férfi és 86% fehér bőrű volt. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (54%) és ≥ 1 (46%) volt; a daganat lokalizációja a betegek 68%-ánál jobb-, illetve 32%-ánál baloldali volt; és a 223 ismert státuszú beteg közül 39 betegnél igazolódott Lynch-szindróma. A korábban metasztatikus betegség miatt nem kezelt, központilag megerősített MSI-H/dMMRstátuszú, randomizált betegek kiindulási jellemzői megegyeztek az összes randomizált, korábban nem kezelt betegével. A kemoterápiára randomizált 101 beteg közül 88 részesült kemoterápiában a protokoll szerint, beleértve az oxaliplatintartalmú (58%) és az irinotekán-tartalmú (42%) kezeléseket. Ezenkívül 66 beteg kapott célzott készítményt, azaz bevacizumabot (64%) vagy cetuximabot (11%). A vizsgálat elsődleges hatásossági mutatója a RECIST 1.1. verzió szerinti, BICR által értékelt PFS volt. A további hatásossági mutatók közé tartozott a BICR által értékelt ORR, az OS és a válasz időtartama. A vizsgálat a tervezett időközi elemzés során elérte az elsődleges végpontot, és a BICR által értékelt PFS statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a központilag megerősített MSI-H/dMMR-státuszú betegek esetében, az ipilimumabbal kombinált nivolumab karban a kemoterápiás karhoz képest. A BICR által értékelt PFS-eredményeket a 35. táblázat és a 23. ábra mutatja be. Ezen időközi elemzés idején a többi végpontot, beleértve a nivolumab monoterápiás kar adatait, a vizsgálati hierarchia miatt nem tesztelték.

táblázat: Hatásossági eredmények a központilag megerősítetAt M prSogI-rHes/sdziMómMenRte sC tRúlCél éesl svőal ószínűsége

a,

vonalbeli kezelésében (CA2098HW)

nivolumab + ipilimumab kemoterápia

(n = 171) (n = 84)

Progressziómentes túlélés

Események 48 (28%) 52 (62%) Relatív hazárd 0,21 95%-os CI (0,14; 0,32)

b p-érték < 0,0001

Medián (95%-os CI) (hónap) NE (38,4; NE) 5,9 (4,4; 7,8) a 31,5 hónapos medián utánkövetés (tartomány: 6,1–48,4 hónap). b Stratifikált kétoldalas logrank-próba alapján.

23. ábra: A PFS Kaplan-Meier-görbéje MSI-H/dMMR központilag megerősített CRC-ben

szenvedő betegek első vonalbeli kezelésében (CA2098HW)

Progressziómentes túlélés (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma Nivolumab + ipilimumab 171 144 132 122 108 95 92 77 64 53 42 37 22 10 9 1 0 Kemoterápia 84 53 29 20 10 6 5 5 3 2 0 0 0 0 0 0 0  Nivolumab + ipilimumab (események: 48/171), medián és 95%-os CI: nem elérhető (38,44; nem elérhető)

- -- - - Kemoterápia (események: 52/84), medián és 95%-os CI: 5,85 (4,37; 7,79)

Az ipilimumabbal kombinált nivolumab nyílt vizsgálata dMMR vagy MSI-H CRC-ben szenvedő olyan betegeknél, akik korábban fluoropirimidin-alapú kombinált kemoterápiában részesültek A dMMR vagy MSI-H metasztatikus colorectalis carcinoma kezelésére 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinált 3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy II. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálatban (CA209142) értékelték. A vizsgálatban olyan (18 éves vagy idősebb), helyi szinten meghatározott dMMR vagy MSI-H státuszú betegek vettek részt, akiknek betegsége a korábbi fluoropirimidin és oxaliplatin vagy irinotekán terápia alatt vagy azt követően progrediált, vagy akik ezt a terápiát nem tolerálták. Azoknál a betegeknél, akiknek a legutóbbi megelőző terápiáját adjuváns kezelés keretében végezték, az adjuváns kemoterápia befejezésekor vagy az azt követő 6 hónapon belül kellett bekövetkeznie a

progressziónak. A betegek ECOG-teljesítménystátusz-pontszáma 0 vagy 1 volt, és a daganatuk PD-L1 státuszára való tekintet nélkül kerültek bevonásra. Azokat a betegeket, akiknek aktív agyi metasztázisaik, aktív autoimmun betegségük volt, vagy egészségi állapotuk szisztémás immunszuppressziót igényelt, kizárták a klinikai vizsgálatból. Összesen 119 beteget kezeltek 3 hetente 3 mg/ttkg, intravénásan 60 perc alatt beadott nivolumab és 1 mg/ttkg, intravénásan 90 perc alatt beadott ipilimumab kombinációjával, 4 dózisban, majd ezt követőn kéthetente 3 mg/ttkg nivolumab-monoterápiával. A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amíg a kezelés már nem volt tovább tolerálható. A daganat RECIST 1.1. verzió szerinti értékelését az első 24 hétben hathetente, majd azt követően 12 hetente végezték el. Az elsődleges végpont a vizsgálatot végző által értékelt objektív válaszadási arány volt. A másodlagos végpontok a vizsgálati besorolást nem ismerő, független központi felülvizsgáló (Blinded Independent Central Reviewer, BICR) által értékelt objektív válaszadási arány és a betegségkontroll-arány voltak. Az objektív válaszadási arány elemzése magába foglalta a válaszig eltelt idő és a válasz időtartamának az elemzését. A feltáró végpontok a PFS és az OS voltak. A medián életkor 58 év volt (tartomány: 21–88); a betegek 32%-a ≥ 65 éves, 9% pedig ≥ 75 éves, 59% férfi és 92% fehérbőrű volt. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (45%) vagy 1 (55%) volt, a betegek 25%-a volt BRAF-mutációpozitív, 37%-a KRAS mutációpozitív, 12%-a pedig ismeretlen státuszú. A 119 kezelt beteg közül 109 kapott korábban fluoropirimidin alapú kemoterápiát metasztatizáló betegség miatt, 9-en pedig adjuváns kezelésként. A vizsgálatba való beválasztás előtt a 119 kezelt beteg közül 118 (99%) fluorouracilt, 111 (93%) oxaliplatint, 87 (73%) irinotekánt kapott a korábbi terápiák részeként; 82 (69%) pedig előzőleg fluoropirimidin-, oxaliplatin- és irinotekánkezelésben részesült. 23%, 36%, 24% és 16% kapott sorrendben 1, 2, 3, illetve 4 vagy több korábbi terápiát, és a betegek 29%-a kapott EGFR-gátlót. A hatásossági eredmények (minimum 46,9 hónap utánkövetés, 51,1 hónap medián utánkövetés) a

táblázatban kerülnek bemutatásra.

36. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209142)*

nivolumab + ipilimumab

(n = 119)

Megerősített objektív válasz, n (%) 77 (64,7)

(95%-os CI) (55,4; 73,2)

Teljes válasz (CR), n (%)	15 (12,6)
Részleges válasz (PR), n (%)	62 (52,1)
Állapotstabilizálódás (SD), n (%)	25 (21,0)

A válaszreakció időtartama

Medián (tartomány) hónap NR (1,4; 58,0+)

A válaszig eltelt medián időtartam

Hónap (tartomány) 2,8 (1,1; 37,1)

a vizsgálatot végző értékelése alapján

+ „ ” cenzorált megfigyelést jelez. NE = Nem érték el A BICR által értékelt objektív válaszadási arány 61,3% (95%-os CI: 52,0; 70,1) volt, beleértve a 20,2%-os CR arányt (95%-os CI: 13,4; 28,5), a 41,2%-os PR-arányt (95%-os CI: 32,2; 50,6) és a 22,7%-ban jelentett stabil betegségállapotot. A BICR általi értékelés általában összhangban volt a vizsgálatot végző értékelésével. A BRAF vagy KRAS mutációs státusztól és a tumor PD-L1expressziós szintjétől függetlenül megerősített válaszokat figyeltek meg. A 119 közül 11 (9,2%) beteg volt ≥ 75 éves. A vizsgálatot végző által értékelt objektív válaszadási arány a ≥ 75 éves betegek esetében 45,5% (95%-os CI: 16,7; 76,6) volt.

A nyelőcső laphámsejtes carcinomája Intravénás gyógyszerforma Randomizált, III. fázisú vizsgálat az ipilimumabbal kombinált nivolumab és a kemoterápia összehasonlítására, valamint a kemoterápiával kombinációban adott nivolumab és a kemoterápia összehasonlítására, első vonalbeli kezelésként (CA209648) Az ipilimumabbal kombinációban adott nivolumab és a kemoterápiával kombinációban adott nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, aktív készítménnyel kontrollált, nyílt vizsgálatban értékelték (CA209648). A vizsgálatba felnőtt (18 éves vagy idősebb), korábban nem kezelt, nem reszekálható, előrehaladott, recidiváló vagy metasztatizáló OSCC-ben szenvedő betegeket vontak be. A betegeket a PD-L1 tumorstátuszuktól függetlenül vonták be a vizsgálatba, és a PD-L1 tumorsejt-expressziót a PD-L1 IHC 28-8 pharmDx assay segítségével határozták meg. A betegeknél feltétel volt a nyelőcső olyan laphámsejtes carcinomájának vagy adenosquamosus carcinomájának jelenléte, amely nem volt alkalmas kemoradiációra és/vagy műtéti eltávolításra. Korábbi adjuváns, neoadjuváns vagy definitív kemoterápia, sugárkezelés vagy kemoradioterápia megengedett volt, ha azt a vizsgálatba való beválasztás előtt kuratív szándékú kezelés részeként adták. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek a kiindulási teljesítménypontszáma ≥ 2 volt, akiknek tünetet okozó agyi áttéte volt, akiknek aktív autoimmun betegségük volt, akik szisztémás kortikoszteroidot vagy immunszuppresszív szert kaptak, illetve akiknél a nyelőcsőtumorral szomszédos szervekbe való nyilvánvaló tumorinvázió miatt nagy volt a vérzés vagy sipoly kialakulásának kockázata. A randomizálást a PD-L1-tumorsejtstátusza (≥ 1% vs. < 1% vagy meghatározatlan), a régió (Kelet-Ázsia vs. Ázisa többi része vs. a világ többi része), az ECOG-teljesítménystátusz (0 vs. 1) és a metasztatizáló szervek száma (≤ 1 vs. ≥ 2) szerint rétegezték. Összesen 970 beteget randomizáltak, akik ipilimumabbal kombinált nivoliumab-kezelést (n = 325), nivolumab- és kemoterápi- kombinációt (n = 321) vagy kemoterápiát (n = 324) kaptak. Közülük 473 beteg esetében a PD-L1tumorsejt-expresszió ≥ 1% volt, az ipilimumabbal kombinált nivolumabkarban 158 beteg, a nivolumab- és kemoterápia-karban 158 beteg, a kemoterápiás karban pedig 157 beteg esetében. Az ipilimumabbal kombinált nivolumab-karban a betegek kéthetente 3 mg/ttkg nivolumabot kaptak hathetente 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinálva, a kemoterápiával kombinációban adott nivolumab-karban pedig a betegek kéthetente 240 mg nivolumabot kaptak az 2

és 15. napon, 800 mg/m /nap fluorouracilt intravénásan az 1–5. napon (5 napon keresztül), és

2 80 mg/m ciszplatint intravénásan az 1. napon (egy 4 hetes ciklusban). A kemoterápiás karban a 2 betegek 800 mg/m /nap fluorouracilt kaptak intravénásan az 1–5. napon (5 napon keresztül), és 2 80 mg/m ciszplatint intravénásan az 1. napon (egy 4 hetes ciklusban). A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 24 hónapig tartott. Azoknak az ipilimumabbal kombinált nivolumab-karba válogatott betegeknek, akik az ipilimumabnak tulajdonítható mellékhatás miatt hagyták abba a kombinációs terápiát, engedélyezték a nivolumab monoterápiaként való folytatását. Azoknál a nivolumab- plusz kemoterápia-karba válogatott betegeknél, akiknél a fluorouracil és/vagy ciszplatin alkalmazását abbahagyták, megengedett volt a kezelés folytatása a kezelési séma többi összetevőjével. A kiindulási jellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak a kezelési csoportokban. A ≥ 1%-os PD-L1-tumorsejt-expressziót mutató betegeknél a medián életkor 63 év volt (tartomány: 26–85), 8,5%-uk ≥75 éves, 81,8%-uk férfi, 73,1%-uk ázsiai és 23,3%-uk fehérbőrű volt. A betegeknél a nyelőcső szövettanilag igazolt laphámsejtes carcinomája (98,9%) vagy adenosquamosus carcinomája (1,1%) volt jelen. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (45,2%) vagy 1 (54,8%) volt. Kemoterápiával kombinált nivolumab vs. kemoterápia Az elsődleges hatásossági mutató a PFS (BICR szerint) és az OS volt a ≥ 1%-os PD-L1-tumorsejtexpressziót mutató betegeknél. Az előre meghatározott hierarchikus tesztelés szerinti másodlagos végpontok közé tartozott az OS, a PFS (BICR szerint) és az ORR (BICR szerint) valamennyi randomizált beteg esetében. A RECIST v1.1 szerinti daganatértékelésekre hathetente került sor a

hétig (a 48. hetet is beleértve), majd ezt követően 12 hetente.

Az előre meghatározott elsődleges elemzés során, legalább 12,9 hónapos utánkövetési idővel, a vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az OS és a PFS tekintetében a ≥ 1%-os PD-L1 tumorsejt-expressziót mutató betegeknél. A hatásossági eredményeket a 37. táblázat mutatja be.

37. táblázat: Hatásossági eredmények a ≥ 1%-os PD-L1-tumorsejt-expressziót mutató betegek

esetében (CA209648)

a

nivolumab + kemoterápia kemoterápia

(n = 158) (n = 157)

Teljes túlélés

Események 98 (62,0%) 121 (77,1%)

b Relatív hazárd (99,5%-os CI) 0,54 (0,37; 0,80)

c p-érték < 0,0001

d Medián (95%-os CI) (hónap) 15,44 (11,93; 19,52) 9,07 (7,69; 9,95) Arány (95%-os CI) a 12. d 58,0 (49,8; 65,3) 37,1 (29,2; 44,9) hónapban

e

Progressziómentes túlélés

Események 117 (74,1%) 100 (63,7%)

b Relatív hazárd (98,5%-os CI) 0,65 (0,46; 0,92)

c p-érték 0,0023

d Medián (95%-os CI) (hónap) 6,93 (5,68; 8,34) 4,44 (2,89; 5,82) Arány (95%-os CI) a 12. d 25,4 (18,2; 33,2) 10,5 (4,7; 18,8) hónapban

e

Összesített válaszarány, n (%) 84 (53,2) 31 (19,7)

(95%-os CI) (45,1; 61,1) (13,8; 26,8) Teljes válasz 26 (16,5) 8 (5,1) Részleges válasz 58 (36,7) 23 (14,6)

e

A válasz időtartama

d Medián (95%-os CI) (hónap) 8,38 (6,90; 12,35) 5,68 (4,40; 8,67)

+ + + Tartomány 1,4 ; 34,6 1,4 ; 31,8 a Fluorouracil és ciszplatin. b Stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján. c Stratifikált kétoldalas logrank-próba alapján. d Kaplan–Meier-becslések alapján. e BICR szerint értékelve. A legalább 20 hónapos utánkövetési idővel végzett, aktualizált leíró elemzés során az OS javulása összhangban volt az elsődleges elemzés eredményeivel. A medián OS 15,05 hónap volt (95%-os CI: 11,93; 18,63) a nivolumab- plusz kemoterápia esetében, illetve 9,07 hónap (95%-os CI: 7,69; 10,02) a kemoterápia esetében (HR = 0,59; 95%-os CI: 0,46; 0,76). A medián PFS 6,93 hónap volt (95%-os CI: 5,68; 8,35) a nivolumab- plusz kemoterápia esetében, illetve 4,44 hónap (95%-os CI: 2,89; 5,82) a kemoterápia esetében (HR = 0,66; 95%-os CI: 0,50; 0,87). Az ORR 53,2% volt (95%-os CI: 45,1; 61,1) a kemoterápiával kombinált nivolumab esetében, illetve 19,7% (95%-os CI: 13,8; 26,8) a kemoterápia esetében. A 20 hónapos minimális utánkövetési idővel kapott teljes túlélés és progressziómentes túlélés Kaplan– Meier-görbéit a 24. és a 25. ábra mutatja be.

A túlélés valószínűsége

24. ábra: Az OS Kaplan–Meier-görbéi a ≥ 1%-os PD-L1-tumorsejt-expressziót mutató

Teljes túlélés (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma Nivolumab + kemoterápia 158 143 129 105 88 76 66 52 38 32 19 15 5 1 0 0 Kemoterápia 157 137 107 73 53 40 30 21 15 12 8 6 3 2 1 0

- -- - - Nivolumab + kemoterápia (események: 118/158), medián és 95%-os CI: 15,05 (11,93; 18,63)
- -- - - Kemoterápia (események: 130/157), medián és 95%-os CI: 9,07 (7,69; 10,02)

A 2021. aug. 23-i adatbáziszárás alapján; minimális utánkövetési idő 20 hónap

25. ábra: A PFS Kaplan–Meier-görbéi a ≥ 1%-os PD-L1-tumorsejt-expressziót mutató

betegek esetében (CA209648) A progressziómentes túlélés valószínűsége

Progressziómentes túlélés (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma Nivolumab + kemoterápia 158 107 75 47 30 22 16 10 10 7 6 4 0 0 0 Kemoterápia 157 68 36 17 5 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0

- -- - - Nivolumab + kemoterápia (események: 123/158), medián és 95%-os CI: 6,93 (5,65; 8,35)
- -- - - Kemoterápia (események: 101/157), medián és 95%-os CI: 4,44 (2,89; 5,82)

A 2021. aug. 23-i adatbáziszárás alapján; minimális utánkövetési idő 20 hónap Intravénás gyógyszerforma Randomizált, III. fázisú vizsgálat a nivolumab-monoterápia értékelésére, korábban kezelt betegeknél (ONO-4538-24/ CA209473) A monoterápiában adott 240 mg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát a nem reszekálható, előrehaladott, kiújuló vagy metasztatikus laphámsejtes nyelőcsőcarcinoma (OSCC) kezelésére egy III. fázisú, randomizált, aktív-kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálatban (ONO-4538-24/CA209473) értékelték. A vizsgálatban olyan felnőttek (20 éves vagy idősebb) vettek részt, akik nem reagáltak vagy intoleránsak voltak legalább egy fluoropirimidinnel kombinált platinaalapú kezelésre, és a betegek beválasztása független volt a tumor PD-L1 expresszió szintjétől. Azokat a betegeket, akik refrakterek vagy intoleránsak voltak a taxán-terápiára, tünetekkel járó vagy kezelést igénylő agyi metastasisaik voltak, aktív autoimmun-betegségük volt, egészségi állapotuk szisztémás immunszuppressziót igényelt, illetve azokat, akiknél nyilvánvaló tumorinvázió volt a nyelőcső környéki szervekben (pl. az aorta és a légutak) kizárták a vizsgálatból. Összesen 419 beteget randomizáltak 1:1 arányban, akik vagy 240 mg nivolumabot kaptak intravénásan 30 perc alatt minden második héten (n = 210) vagy a vizsgálatot végző által választott 2 taxán kemoterápiát: minden harmadik héten 75 mg/m docetaxel intravénásan (n = 65) vagy 2 100 mg/m paklitaxel intravénásan hetente egyszer hat héten át, utána egy hét kihagyással (n = 144). A randomizálást a helyszín (Japán vs. a világ többi része), a metasztázisos szervek száma (≤1 vs. ≥2) és a tumor PD-L1-expresszió (≥1% vs. <1% vagy nem meghatározott) szerint stratifikálták. A kezelést a vizsgálatot végző által a RECIST 1.1-es verziója alapján értékelt betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig folytatták. A daganat-értékeléseket 1 éven át 6 hetente, majd ezt követően 12 hetente végezték. A vizsgálatot végző által értékelt kezdeti progresszió utáni kezelés

akkor volt megengedett a nivolumabot kapó betegeknél, ha nem volt gyors progresszió, a vizsgáló kedvező hatásként értékelt, a kezeléssel szemben tolerancia mutatkozott, stabil volt a teljesítménystátusz, és akiknél a progresszió utáni kezelés nem késleltette a betegség progressziójával összefüggő súlyos szövődmények (pl. agyi metastasis) megelőzését célzó azonnali beavatkozást. Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt. A legfontosabb másodlagos hatásossági végpont a vizsgálatot végző által értékelt objektív válaszadási arány (objective response rate – ORR) és a progressziómentes túlélés (progression-free survival – PFS) volt. További előre meghatározott alcsoport-analíziseket végeztek a tumor PD-L1-expressziója hatásosságának értékelésére előre meghatározott 1%-os expressziós szintnél. A daganat PD-L1 expresszióját PD-L1 immunhisztokémiai (ICH) 28-8 pharmDx vizsgálattal határozták meg. A kiindulási jellemzők általában egyensúlyban voltak a két csoportban. A medián életkor 65 év volt (tartomány: 33–87), 53%-uk ≥ 65 éves, 10%-uk ≥ 75 éves, 87%-uk férfi, 96%-uk ázsiai és 4%-uk fehérbőrű volt. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (50%) vagy 1 (50%) volt. A minimum 17,6 hónapos követéssel a vizsgálat az OS statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a nivolumabra randomizált betegeknél a vizsgáló által választott taxán kemoterápiához viszonyítva. A hatásossági eredményeket a 38. táblázat és a 26. ábra mutatja be. Az első 2,5 hónapban a betegek nagyobb arányánál észleltek halálozást a nivolumab-karon (32/210, 15,2%), a kemoterápiás karhoz viszonyítva (15/209, 7,2%). A korai halálozással összefüggő konkrét tényező(ke)t nem tudtak azonosítani.

38. táblázat: Hatásossági eredmények (ONO-4538-24/CA209473)

A vizsgálatot végző által

nivolumab

választott kezelés

(n = 210)

(n = 209)

a

Teljes túlélés

Események 160 (76%) 173 (83%)

b Relatív hazárd (95%-os CI) 0,77 (0,62; 0,96)

c p-érték 0,0189 Medián (95%-os CI) (hónap) 10,9 (9,2; 13,3) 8,4 (7,2; 9,9)

d, e

a

Progressziómentes túlélés

Események 187 (89%) 176 (84%) Medián (95%-os CI) (hónap) 1,7 (1,5; 2,7) 3,4 (3,0; 4,2)

b Relatív hazárd (95%-os CI) 1,1 (0,9; 1,3) a ITT-elemzés alapján. b Stratifikált arányossági hazárd modell alapján. c Stratifikált lograng-próba alapján. d A Response Evaluable Set (RES) elemzés alapján, n = 171 a nivolumab-csoportban és n = 158 a vizsgálatot végző által választott csoportban. e Nem szignifikáns, p-érték 0,6323.

26. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (ONO-4538-24/CA209473) A teljes túlélés valószínűsége (%)

Teljes túlélés (hónap) A veszélyeztetett betegek száma Nivolumab 210 182 167 147 126 111 95 82 70 60 43 25 17 13 7 4 3 0 0 A vizsgálatot végző által választott kezelés 209 196 169 126 105 84 68 57 49 40 27 17 12 6 2 1 1 1 0  Nivolumab - - - - - - A vizsgálatot végző által választott kezelés A 419 beteg közül 48%-nak volt ≥ 1% a tumor PD-L1 expressziója. A betegek fennmaradó 52%-a esetében a tumor PD-L1 expressziója < 1% volt. A pozitív tumor PD-L1 alcsoportban a teljes túlélés (OS) relatív hazárd értéke (HR) 0,69 (95%-os CI: 0,51; 0,94), a medián túlélés sorrendben 10,9 és 8,1 hónap volt a nivolumab-, illetve a vizsgálatot végző által választott taxán kemoterápiás karon. A negatív tumor PD-L1 OSCC alcsoportban a teljes túlélésre (OS) vonatkozó relatív hazárd értéke (HR) 0,84 (95%-os CI: 0,62; 1,14), a medián túlélés sorrendben 10,9 és 9,3 hónap volt a nivolumab-, illetve a kemoterápiás karon. A nyelőcső vagy a gastroesophagealis junkció daganatának adjuváns kezelése. Intravénás gyógyszerforma A nyelőcső vagy a gastroesophagealis junkció daganatában szenvedő betegek adjuváns kezelésére adott nivolumab-monoterápia biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú multicentrikus, randomizált, placebo kontrollos, kettős vak vizsgálatban (CA209577) értékelték. A vizsgálatban olyan felnőtt betegek vettek részt, akik CRT-kezelést kaptak, majd ezt követően a karcinómájukat komplett sebészi reszekcióval eltávolították a randomizációt megelőző 16 héten belül, és akiknél patológiai reziduális betegséget igazolt a vizsgálóorvos, legalább ypN1-t vagy ypT1-t. Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási teljesítménypontszáma ≥ 2 volt, nem kaptak egyidejű CRT-kezelést a műtéti beavatkozás előtt, IV. stádiumú reszekálható betegségük vagy aktív autoimmun betegségük volt, vagy egészségi állapotuk szisztémás immunszuppressziót igényelt, kizárták a klinikai vizsgálatokból. A betegek beválasztása független volt a tumor PD-L1-státuszától.

Összesen 794 beteget randomizáltak, akik 2:1 arányban 240 mg nivolumabot (n = 532) vagy placebót (n = 262) kaptak. A betegek 16 hétig kéthetente, 30 perc alatt, intravénásan kapták meg a nivolumabot, majd a 17. héttől kezdve négyhetente, 30 perc alatt 480 mg dózist kaptak. A placebo-karba randomizált betegek a placebót a nivolumabbal megegyező adagolási rendben kapták 30 percen keresztül. A randomizációt a tumor PD-L1-státusza (≥ 1% vs. < 1% vagy nem eldönthető vagy nem értékelhető), a patológiai nyirokcsomóstátusz (pozitív ≥ ypN1 vs. negatív yPN0), és a szövettan (laphám- vs. adenokarcinóma) szerint stratifikálták. A kezelés a betegség kiújulásáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 1 évig folytatódott. Az elsődleges hatásossági végpont a vizsgálóorvos által értékelt betegségmentes túlélés (disease-free survival, DFS) volt, amit úgy definiáltak, mint a randomizálás és az első kiújulás (lokális, regionális vagy az elsődleges reszekció helyétől távoli) vagy a bármilyen okból bekövetkező halálozás között eltelt idő, bármelyik is következik be előbb. A kezelés alatt álló betegeknél az első 2 éven át 12 hetente, a 3–5. évben pedig 6–12 havonta legalább egy képalkotó vizsgálatot végeztek el a tumor kiújulásának kimutatására. A kiindulási jellemzők általánosan egyensúlyban voltak a két csoportban. A medián életkor 62 év volt (tartomány: 26-86); a betegek 36%-a ≥ 65 éves, 5% pedig ≥ 75 éves volt. A betegek többsége fehérbőrű (82%) és férfi (85%) volt. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (58%) vagy 1 (42%) volt. Az előre meghatározott elsődleges időközi elemzéskor (legalább 6,2 hónapos utókövetés 24,4 hónapos középértékkel) a vizsgálat a DFS statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a nivolumabra randomizált betegeknél a placebóhoz képest. A vizsgálóorvos által meghatározott DFS középértéke 22,41 hónap (95%-os CI: 16,62; 34,00) volt a nivolumab, illetve 11,04 hónap (95%-os CI: 8,34; 14,32) a placebo esetében, HR: 0,69 (96,4%-os CI: 0,56; 0,86; p-érték: < 0,0003). A DFS elsődleges elemzése magába foglalta az új daganatellenes kezelés cenzorálását is. A DFS eredményei az új daganatellenes kezelésre vonatkozó cenzorálással és anélkül konzisztensek voltak. A DFS egy aktualizált leíró elemzése során, amelyben az utánkövetési idő minimum 14 hónap volt 32,2 hónapos középértékkel, a DFS javulását igazolták. Ennek a leíró másodlagos elemzésnek a hatásossági eredményeit a 39. táblázat és a 27. ábra mutatja be.

39. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209577)

nivolumab placebo

(n = 532) (n = 262)

a c Betegségmentes túlélés legalább 14 hónapos követés esetén Események (%) 268 (50) 171 (65)

b Relatív hazárd (95%-os CI) 0,67 (0,55; 0,81) Medián (95%-os CI) (hónap) 22,4 (17,0; 33,6) 10,4 (8,3; 13,9)

Arány (95%-os CI) a 6. hónapban	72,6 (68,5; 76,3)	61,5 (55,3; 67,1)
Arány (95%-os CI) a 12. hónapban	61,8 (57,4; 65,8)	45,5 (39,3; 51,4)
Arány (95%-os CI) a 24. hónapban	48,3 (43,7; 52,8)	36,0 (29,9; 42,0)

a Minden randomizált beteg alapján. b Stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján. c Leíró elemzés az adatbázis lezárása alapján: 2021. febr. 18.

27. ábra: A DFS Kaplan-Meier-féle görbéje (CA209577)

Betegségmentes túlélés (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma Nivolumab 532 433 371 342 307 272 228 194 160 137 106 84 57 34 19 4 4 0 Placebo 262 211 158 134 114 107 88 73 62 50 33 30 18 11 5 3 1 0  Nivolumab (események: 268/532), medián és 95%-os CI: 22,41 (16,95; 33,64)

- -- - - Placebo (események: 171/262), medián és 95%-os CI: 10,35 (8,31; 13,93)

Az adatok lezárása alapján: 2021. február. 18., minimális utánkövetési idő 14 hónap A végső OS-elemzésnél, legalább 60 hónapos utánkövetéssel, a teljes túlélésre (OS) vonatkozó relatív hazárd értéke (HR) 0,85 (95,87%-os CI: 0,70; 1,04) volt, p-érték = 0,1064. A medián OS 51,71 hónap (95%-os CI: 41,03; 61,63) volt a nivolumab-karon, és 35,25 hónap (95%-os CI: 30,72; 48,76) volt a placebókaron. A 60 hónapos minimális utánkövetési idővel kapott teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéit a 28. ábra mutatja be.

28. ábra: Az OS Kaplan–Meier-görbéje (CA209577) A teljes túlélés valószínűsége

Teljes túlélés (hónap) nivolumab 532 501 460 402 354 325 292 278 261 244 230 185 150 111 59 22 1 0

262 239 217 195 168 146 127 117 112 105 101 80 64 46 26 8 1 0  Nivolumab (események: 299/532), medián és 95%-os CI: 51,71 (41,03; 61,63)

- -- - - Placebo (események: 162/262), medián és 95%-os CI: 35,25 (30,72; 48,76)

A 2024. dec. 17-én lezárt adatok alapján, minimális utánkövetési idő 60 hónap A gyomor, a gastroesophagealis junkció vagy a nyelőcső adenocarcinomája Intravénás gyógyszerforma A kemoterápiával kombinált kéthetente 240 mg vagy háromhetente 360 mg nivolumab (a nivolumab dózisát és ütemezését az alkalmazott kemoterápiás sémától függően választották ki, lásd alább) biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, nyílt vizsgálatban (CA209649) értékelték. A vizsgálatba olyan felnőtt (18 éves vagy idősebb) betegeket vontak be, akik korábban nem kezelt, előrehaladott vagy metasztatikus gyomor-, gastro-oesophagealis junctio- (GEJ) vagy nyelőcsőadenocarcinomában szenvedtek, előzőleg nem részesültek szisztémás kezelésben (beleértve a HER2gátlókat is), és az ECOG-teljesítménystátuszuk 0 vagy 1 volt. A betegeket a tumorsejt PD-L1-státuszától függetlenül vonták be a vizsgálatba, és a tumorsejt PD-L1 expresszióját a PD-L1 IHC 28-8 pharmDx teszt segítségével határozták meg. A betegek tumor PD-L1-státuszának CPS segítségével történő retrospektív újraértékelését a randomizáláshoz használt PD-L1-festett tumorminták felhasználásával végezték el. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek ismert HER2-pozitív daganata volt, akiknek ECOG-teljesítménypontszámának kiindulási értéke ≥ 2 volt, akiknél nem kezelt központi idegrendszeri metasztázis vagy aktív, ismert vagy feltételezett autoimmun betegségük volt, illetve egészségi állapotuk szisztémás immunszuppressziót igényelt. Összesen 643 meghatározatlan HER2-státuszú beteget (a vizsgált populáció 40,3%-a) vontak be a vizsgálatba. A randomizálást a tumorsejt PD-L1-státusza (≥ 1% vs. < 1% vagy meghatározatlan), a régió (Ázsia vs. Amerikai Egyesült Államok vs. a világ többi része), az ECOG-teljesítménystátusz (0 vs. 1) és a kemoterápiás kezelés szerint rétegezték. A kemoterápia FOLFOX (fluorouracil, leukovorin és oxaliplatin) vagy CapeOX (kapecitabin és oxaliplatin) volt.

Összesen 1581 beteget randomizáltak kemoterápiával kombinált nivolumab-kezelésre vagy kemoterápiás kezelésre. Közülük 955 beteg PD-L1 CPS-értéke ≥ 5 volt; 473 beteg a nivolumab és kemoterápia karban, 482 beteg pedig a kemoterápiás karban vett részt. A nivolumab plusz kemoterápiás karban a betegek 240 mg nivolumabot kaptak intravénás infúzióban 30 perc alatt, 2 2 2 kéthetente FOLFOX rezsimmel (85 mg/m oxaliplatin, 400 mg/m leukovorin és 400 mg/m 2 fluorouracil intravénásan az 1. napon és 1200 mg/m fluorouracil intravénásan folyamatos infúzióban napi 24 órán keresztül vagy a helyi standard gyakorlat szerint az 1. és 2. napon) kombinálva, vagy 2 360 mg nivolumabot intravénás infúzióban 30 perc alatt, CapeOX rezsimmel (130 mg/m oxaliplatin 2 intravénásan az 1. napon és 1000 mg/m kapecitabin szájon át alkalmazva naponta kétszer az 1–

napon) kombinálva 3 hetente. A kezelést a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitásig,

vagy csak a nivolumab esetében legfeljebb 24 hónapig folytatták. Azoknál a betegeknél, akik nivolumabot és kemoterápiát kaptak, és akiknél a kemoterápiát abbahagyták, a nivolumabmonoterápiát kéthetente 240 mg, háromhetente 360 mg vagy négyhetente 480 mg dózisban a kezelés megkezdését követő 24 hónapig alkalmazhatták. A tumorértékelésekre hathetente került sor a 48. hétig (a 48. hetet is beleértve), majd ezt követően 12 hetente. A kiindulási jellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak a kezelési csoportokban. A PD-L1 CPS ≥ 5 -t mutató betegeknél a medián életkor 62 év volt (tartomány: 18–90), 11%-uk ≥75 éves, 71%uk férfi, 25%-uk ázsiai és 69%-uk fehérbőrű volt. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (42%) vagy 1 (58%) volt. A tumor lokalizációja a gyomor (70%), a GEJ (18%) és a nyelőcső (12%) volt. Az elsődleges hatásossági mérőszámok a PFS (BICR alapján) és az OS voltak a PD-L1 CPS ≥ 5 -t mutató betegeknél, a PD-L1 IHC 28-8 pharmDX alapján. Az előre meghatározott hierarchikus tesztelés szerinti másodlagos végpont az OS volt a PD-L1 CPS ≥ 1 -t mutató és az összes randomizált beteg esetében; a további végpontok közé tartozott az ORR (BICR) a PD-L1 CPS ≥ 5 -t mutató és az összes randomizált beteg esetében. Az előre meghatározott elsődleges elemzés során, legalább 12,1 hónapos utánkövetési idővel, a vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az OS és a PFS tekintetében a PD-L1 CPS ≥ 5 -t mutató betegeknél. A medián OS 14,4 hónap volt (95%-os CI: 13,1; 16,2) a kemoterápiával kombinált nivolumab esetében, illetve 11,1 hónap (95%-os CI: 10,0; 12,1) a kemoterápia esetében (HR = 0,71; 98,4%-os CI: 0,59; 0,86; p-érték < 0,0001). A medián PFS 7,69 hónap volt (95% CI: 7,03; 9,17) a kemoterápiával kombinált nivolumab esetében, illetve 6,05 hónap (95%-os CI: 5,55; 6,90) a kemoterápia esetében (HR = 0,68; 98%-os CI: 0,56; 0,81; p-érték < 0,0001). Az ORR 60% volt (95%-os CI: 55; 65) a kemoterápiával kombinált nivolumab esetében, illetve 45% (95%-os CI: 40; 50) a kemoterápia esetében. A legalább 19,4 hónapos utánkövetési idővel végzett aktualizált leíró elemzés során az OS javulása összhangban volt az elsődleges elemzés eredményeivel. A hatásossági eredményeket a 40. táblázat, valamint a 29. és 30. ábra mutatja be.

40. táblázat: Hatásossági eredmények a PD-L1 CPS ≥ 5 pontszámmal rendelkező betegek

esetében (CA209649)

nivolumab + kemoterápia kemoterápia

(n = 473) (n = 482)

a Minimális utánkövetési idő 19,4 hónap

Teljes túlélés

Események 344 (73%) 397 (82%)

b Relatív hazárd (95%-os CI) 0,69 (0,60; 0,81)

c Medián (95%-os CI) (hónap) 14,4 (13,1; 16,3) 11,1 (10,0; 12,1) Arány (95%-os CI) a 12. hónapban 57,3 (52,6; 61,6) 46,4 (41,8; 50,8)

d

Progressziómentes túlélés

Események 342 (72,3%) 366 (75,9%)

b Relatív hazárd (95%-os CI) 0,68 (0,59; 0,79)

c Medián (95%-os CI) (hónap) 8,31 (7,03; 9,26) 6,05 (5,55; 6,90) Arány (95%-os CI) a 12. hónapban 36,3 (31,7; 41,0) 21,9 (17,8; 26,1)

nivolumab + kemoterápia kemoterápia

(n = 473) (n = 482)

A túlélés valószínűsége

d,e

Objektív válaszadási arány, n 227/378 (60%) 176/ 390 (45%)

(95%-os CI) (54,9; 65,0) (40,1; 50,2) Teljes válasz 12,2% 6,7% Részleges válasz 47,9% 38,5%

d,e

A válaszreakció időtartama

c Medián (95%-os CI) (hónap) 9,69 (8,25; 12,22) 6,97 (5,62; 7,85) a Leíró elemzés az adatbázis lezárása alapján: 2021. jan. 04. b Stratifikált hosszú Cox-féle arányos hazárd modell alapján. c Kaplan-Meier-becslés. d BICR által megerősítve. e A kiinduláskor mérhető betegséggel rendelkező betegek alapján.

29. ábra: Az OS Kaplan-Meier-görbéi a PD-L1 CPS ≥ 5 pontszámmal rendelkező betegek

esetében (CA209649)

Teljes túlélés (hónap). A kockázatnak kitett betegek száma Nivolumab + kemoterápia 473 439 378 314 263 223 187 155 118 78 56 37 23 13 4 0 Kemoterápia 482 421 350 272 213 152 122 92 68 44 28 16 8 2 0 0  Nivolumab + kemoterápia (események: 344/473), medián és 95%-os CI: 14,42 (13,14; 16,26)

- -- - - Kemoterápia (események: 397/482), medián és 95%-os CI: 11,10 (10,02; 12,09)

Minimális utánkövetési idő 19,4 hónap

30. ábra: A PFS Kaplan–Meier-görbéi a PD-L1 CPS ≥ 5 pontszámmal rendelkező betegek

esetében (CA209649)

Progressziómentes túlélés (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma Nivolumab + kemoterápia 473 386 259 186 143 115 88 67 47 31 20 11 4 1 0 Kemoterápia 482 328 202 114 81 58 46 30 20 16 12 7 3 0 0  Nivolumab + kemoterápia (események: 342/473), medián és 95%-os CI: 8,31 (7,03; 9,26)

- -- - - Kemoterápia (események: 397/482), medián és 95%-os CI: 6,05 (5,55; 6,90)

Minimális utánkövetési idő 19,4 hónap Hepatocellularis carcinoma Intravénás gyógyszerforma Egy III. fázisú, randomizált, aktív kontrollos, nyílt vizsgálatban (CA2099DW) értékelték a legfeljebb 4 dózisban, háromhetente adagolt, 3 mg/ttkg ipilimumabbal kombinált 1 mg/ttkg nivolumab, majd a négyhetente alkalmazott 480 mg nivolumab-monoterápia biztonságosságát és hatásosságát a nem reszekábilis vagy előrehaladott hepatocellularis carcinoma (HCC) első vonalbeli kezelésében. A vizsgálatba olyan felnőtt (18 éves vagy idősebb) betegeket vontak be, akik szövettani vizsgálattal igazolt hepatocellularis carcinomában szenvedtek, Child–Pugh A stádiumúak voltak, ECOGteljesítménystátuszuk 0 vagy 1 volt, és előzőleg nem részesültek szisztémás terápiában az előrehaladott betegség kezelésére. Az oesophago-gastroduodenoscopia nem volt kötelező a beválasztás előtt. A vizsgálatba olyan felnőtteket vontak be, akiknek a betegsége nem volt kezelhető sebészeti beavatkozással és/vagy lokoregionális terápiával, vagy azok mellett progrediált. Korábbi neoadjuváns vagy adjuváns szisztémás terápia megengedett volt. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél aktív autoimmun betegség, agyi vagy leptomeningealis áttétek, korábbi májátültetés, kórtörténetben szereplő hepaticus enkefalopátia (a randomizálást követő 12 hónapon belül), klinikailag jelentős ascites, szisztémás immunszuppressziót igénylő betegség, HIV-fertőzés,

vagy hepatitis B-vírus (HBV) és hepatitis C-vírus (HCV) vagy HBV és hepatitis D-vírus (HDV) aktív együttes fertőzése volt jelen. A randomizálást etiológia (HBV vs. HCV vs. nem vírusos), makrovaszkuláris invázió és/vagy extrahepatikus terjedés (van vagy nincs), valamint alfa-foetoproteinszint (≥ 400 vagy < 400 ng/ml) alapján rétegezték. Összesen 668 beteget randomizáltak, akik ipilimumabbal kombinált nivolumabot (n = 335) vagy a vizsgáló által választott (n = 333) lenvatinibet vagy szorafenibet kaptak. A vizsgáló által választott karban a kezelt betegek 85%-a lenvatinibet, illetve 15%-a szorafenibet kapott. A nivolumab- plusz ipilimumab-karban a betegek háromhetente 1 mg/ttkg nivolumabot kaptak háromhetente 3 mg/ttkg ipilimumabbal kombinálva, maximum 4 dózisig, majd ezt követően négyhetente 480 mg nivolumabmonoterápiát. A vizsgáló által választott karban a betegek vagy naponta 8 mg lenvatinibet (ha a testtömeg < 60 kg) vagy naponta 12 mg lenvatinibet (ha a testtömeg ≥ 60 kg) vagy naponta kétszer 400 mg szorbafenibet kaptak szájon át. A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 24 hónapig folytatódott. A kombinációs terápiát az ipilimumabnak tulajdonítható mellékhatás miatt abbahagyó betegek számára engedélyezték a nivolumabmonoterápiával való folytatást. A daganatértékeléseket a kiinduláskor, a randomizálást követően a

és a 16. héten, majd 48 hétig nyolchetente, ezt követően pedig 12 hetente végezték a betegség

progressziójáig, a kezelés abbahagyásáig vagy a következő terápia megkezdéséig. A kiindulási jellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak a kezelési csoportokban. A medián életkor 66 év volt (tartomány: 20–89) a betegek 53%-a ≥ 65 éves és 16%-a ≥ 75 éves volt; a betegek 53%-a fehérbőrű, 44%-a ázsiai, 2,2%-a feketebőrű és 82%-a férfi volt. A kiindulási ECOGteljesítménystátusz 0 (71%) vagy 1 (29%) volt. A betegek 34%-ának volt HBV-fertőzése, 28%-ának HCV-fertőzése, 36%-uknál pedig nem volt igazolható HBV- vagy HCV-fertőzés. A betegek 19%ának volt alkoholos májbetegsége, és 11%-ának nem alkoholos zsírmájbetegsége. A betegek többségének (73%) a kiinduláskor BCLC C stádiumú, 19%-uknak B stádiumú, 6%-uknak pedig A stádiumú betegsége volt. A Child–Pugh pontszám a betegek 77%-ánál 5, 20%-ánál 6, illetve 3%ánál ≥ 7 volt. A betegek 54%-ánál fordult elő extrahepatikus terjedés, 25%-uknál makrovaszkuláris invázió, 33%-uknál pedig ≥ 400 μg/l AFP-szint. A vizsgálat az ipilimumabbal kombinációban alkalmazott nivolumabbal kezelt betegeknél a teljes túlélésben (OS) és az összesített válaszarányban (ORR) megmutatkozó, statisztikailag szignifikáns előnyt igazolt a vizsgáló által választott lenvatinibbel vagy szorafenibbel kezelt betegekhez képest. A hatásossági eredményeket a 41. táblázat és a 31. ábra mutatja be.

a

41. táblázat: Hatásossági eredmények a HCC első vonalbeli kezelésében (CA2099DW)

nivolumab + ipilimumab lenvatinib vagy szorafenib

(n = 335) (n = 333)

Teljes túlélés

Események 194 (58%) 228 (68%) Medián (hónap) 23,7 20,6 (95%-os CI) (18,8; 29,4) (17,5; 22,5)

b Relatív hazárd (95%-os CI) 0,79 (0,65; 0,96)

c p-érték 0,0180

d

Összesített válaszarány, n (%) 121 (36,1) 44 (13,2)

(95%-os CI) (31,0; 41,5) (9,8; 17,3)

e p-érték < 0,0001 Teljes válasz (%) 23 (6,9) 6 (1,8) Részleges válasz (%) 98 (29,3) 38 (11,4)

A terápiás válasz időtartama

d

(hónap)

d A BICR értékelése alapján a RECIST 1.1 kritériumait alkalmazva. A teljes túlélés valószínűsége e Stratifikált kétoldalas Cochran–Mantel–Haenszel-próba alapján. A statisztikai szignifikancia határértéke: p-érték ≤ 0,025.

31. ábra: Az OS Kaplan–Meier-görbéje HCC-ben szenvedő betegek első vonalbeli

kezelésében (CA2099DW)

Teljes túlélés (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma Nivolumab + ipilimumab 335 300 264 239 220 206 179 162 150 137 104 71 42 24 11 8 0 0 A vizsgáló által választott kezelés 333 310 280 245 216 194 164 144 116 106 76 44 34 20 4 3 1 0 ––+–––– nivolumab + ipilimumab (események: 194/335), medián és 95%-os CI: 23,66 (18,33; 29,44)

- -- - -+- - - lenvatinib vagy szorafenib (események: 228/333), medián és 95%-os CI: 20,63 (17,48; 22,54)

Gyermekek és serdülők Szubkután gyógyszerforma Az OPDIVO oldatos injekcióval kapcsolatban nem végeztek célzott vizsgálatokat gyermekeknél és serdülőknél. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a szubkután alkalmazott OPDIVO oldatos injekció vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a malignus neoplasmák (kivéve a központi idegrendszeri daganatokat, a Hodgkinlimfómától eltérő vérképzőszervi és nyirokszöveti daganatokat) kezelése esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Biztonságosság és hatásosság időseknél Nem számoltak be az idős (≥ 65 éves) és fiatalabb betegek (< 65 éves) között mutatkozó, a biztonságosságra vagy a hatásosságra vonatkozó általános különbségekről. A 75 éves vagy annál idősebb fej–nyaki laphámsejtes carcinomában és adjuváns kezelésben részesülő, melanomában és adjuváns kezelésben részesülő, OC-ben vagy GEJC-ben szenvedő betegektől származó adatok mennyisége túlságosan korlátozott ahhoz, hogy erre a populációra vonatkozóan következtetéseket lehessen levonni.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A nivolumab oldatos injekció farmakokinetikát (PK) populációs PK megközelítéssel értékelték. A farmakokinetikát 1200 mg dózisban, 4 hetente többszöri dózisban alkalmazva vizsgálták. A nivolumab 28 napon át átlagolt szérumkoncentrációja (Cavgd28) azt mutatta, hogy a szubkután nivolumab (77,4 mcg/ml) nem kedvezőtlenebb, mint az intravénás nivolumab (36,9 mcg/ml), mértani átlagos arány: 2,098 (90%-os CI: 2,001; 2,200). A nivolumab egyensúlyi minimális szérumkoncentrációja (Cminss) alapján a szubkután nivolumab (122,2 mcg/ml) nem volt kedvezőtlenebb, mint az intravénás nivolumab (68,9 mcg/ml), mértani átlagos arány: 1,774 (90%-os CI: 1,633; 1,927). Felszívódás A nivolumab oldatos injekció átlagos felszívódási sebességi állandója (Ka) 0,0123 óra-1 (vagy 0,295 nap-1), biohasznosulása (F) pedig 78,8%. A csúcskoncentrációk körülbelül 6 nap alatt alakultak ki. Eloszlás A geometriai átlag (CV%) eloszlási térfogat egyensúlyi állapotban (Vss) 6,32 l (21,3%). Elimináció A nivolumab oldatos injekció humán clearance (Cl) idővel csökken, a kiindulási értékekhez képest 24,6%-os (CV%) átlagos maximális csökkenéssel (15,8%), ami 7,18 ml/óra (52,3%) geometriai átlag (CV%) egyensúlyi clearance-t (CLss) eredményezett vesesejtes carcinomában szenvedő betegeknél; a CLss csökkenése klinikailag nem tekinthető relevánsnak. Az eliminációs felezési felezési idő (t1/2) geometriai átlaga (CV%) 26,5 nap (32,1%). Különleges betegcsoportok A következő tényezőknek nem volt klinikailag jelentős hatása a nivolumab oldatos injekció biohasznosulására: nem és teljesítménystátusz. A következő tényezőknek nem volt klinikailag jelentős hatása a nivolumab oldatos injekció clearance-ére: testtömeg (35–153 kg), nem, eGFR (24– 2 124 ml/perc/1,73 m ) vagy teljesítménystátusz. Vesekárosodás Az intravénás nivolumab populációs farmakokinetikai analízisében, a vesekárosodásnak a nivolumab 2 clearance-ére gyakorolt hatását enyhe (GFR < 90 és ≥ 60 ml/min/1,73 m ; n = 379), közepes fokú 2 2 (GFR < 60 és ≥ 30 ml/min/1,73 m ; n = 179) vagy súlyos (GFR < 30 és ≥ 15 ml/min/1,73 m ; n = 2) vesekárosodásban szenvedő betegeknél értékelték, és hasonlították össze ép vesefunkcióval 2 rendelkező betegekével (GFR ≥ 90 ml/min/1,73 m ; n = 342). Az enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban és az ép veseműködésű betegeknél nem találtak klinikailag jelentős különbséget a nivolumab clearance-ében. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegektől származó adatok mennyisége túlságosan korlátozott ahhoz, hogy erre a populációra vonatkozóan következtetéseket lehessen levonni (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Az intravénás nivolumab populációs farmakokinetikai analízisében, a májkárosodásnak a nivolumab clearance-ére gyakorolt hatását különböző daganattípusú (NSCLC, SCLC, melanoma, RCC, SCCHN, UC, GC és cHL) enyhe (összbilirubin 1,0–1,5-ször a normálérték felső határa vagy a GOT > a normálérték felső határa, a National Cancer Institute hepaticus dysfunctio kritériumai felhasználásával definiálva; n = 351) vagy közepesen súlyos (az összbilirubin-szint nagyobb, mint a normálérték felső határának 1,5–3-szorosa és bármilyen GOT; n = 10) májkárosodásban szenvedő betegeknél értékelték,

és hasonlították össze ép májfunkcióval rendelkező betegekével (összbilirubin és GOT ≤ a normálérték felső határa; n = 3096). Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő és az ép májműködésű betegeknél nem találtak klinikailag jelentős különbséget a nivolumab clearanceében. Hasonló eredményeket figyeltek meg a HCC-ben szenvedő betegeknél (enyhe májkárosodás: n = 152; közepesen súlyos májkárosodás: n = 13). A nivolumabot súlyos májkárosodásban szenvedő (összbilirubin > 3-szor a normálérték felső határa és bármilyen GOT) betegeknél nem vizsgálták (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A vemhesség murin modelljeiben kimutatták, hogy a PD-L1-szignalizáció blokádja szétrombolja a magzattal szembeni toleranciát, és így növeli a magzati veszteséget. A nivolumab prenatális és posztnatális fejlődésre gyakorolt hatásait majmoknál értékelték, a nivolumabot az organogenesisnek az első trimeszterben történő megjelenésétől az ellésig hetente kétszer kapták, (az AUC alapján) a 3 mg/ttkg-os klinikai dózis mellett megfigyeltnél vagy 8-szor vagy 35-ször magasabb expozíciós szinten. A magzati veszteség és a megnövekedett neonatális mortalitás dózisfüggő emelkedését észlelték a harmadik trimeszter elején. A nivolumabbal kezelt nőstények megmaradó utódai a vemhesség tervezett befejeződéséig életben maradtak, a kezeléssel összefüggő klinikai tünetek, a normális fejlődéstől való eltérések, a szervtömegekre gyakorolt hatások, valamint szemmel látható és mikroszkopikus patológiai elváltozások nélkül. A növekedési indexek eredményei, valamint a teratogén, viselkedés neurológiai, immunológiai és klinikai patológiai paraméterek a teljes 6 hónapos posztnatális periódus alatt a kontroll-csoportnál észleltekhez hasonlóak voltak. Ugyanakkor hatásmechanizmusa alapján a magzati nivolumab-expozíció növelheti az immunrendszeri eredetű betegségek kialakulásának kockázatát, vagy megváltoztatja a normális immunválaszt, és a PD-1-kiütött egereknél immunrendszeri eredetű betegségekről számoltak be. Nivolumabbal fertilitási vizsgálatokat nem végeztek. Szubkután gyógyszerforma A hialuronidáz az emberi szervezet legtöbb szövetében megtalálható. A hagyományos – ismételt adagolású dózistoxicitási, biztonságossági farmakológiai végpontokat tartalmazó – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a rekombináns humán hialuronidáz alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az rHuPH20-zal végzett reprodukciós toxikológiai vizsgálatok egerekben magas szisztémás expozíció esetén embrió- és magzati toxicitást mutattak ki, de nem mutattak ki teratogén potenciált.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

rekombináns humán hialuronidáz (rHuPH20) hisztidin hisztidin–hidroklorid–monohidrát szacharóz pentetasav poliszorbát 80 (E433) metionin injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 3 év Tárolás fecskendőben Mikrobiológiai szempontból, miután az injekciós üvegből a fecskendőbe került, a gyógyszert azonnal fel kell használni, mivel a gyógyszer nem tartalmaz antimikrobiális tartósítószert vagy bakteriosztatikus hatóanyagot. Ha nem használják fel azonnal, a fecskendőbe átvitt OPDIVO oldatos injekció hűtőszekrényben, 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten, fénytől védve legfeljebb 7 napig és/vagy szobahőmérsékleten 20 °C és 25 °C között, szobai megvilágítás mellett legfeljebb 8 órán át tárolható. Dobja el, ha a tárolási idő meghaladja ezeket a határértékeket. Az injekciós fecskendő elkészítése során gondoskodni kell az aszeptikus körülmények betartásáról.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A fecskendő előkészítés utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Butilgumi dugóval és alumínium plombával, narancssárga színű műanyag, lepattintható kupakkal lezárt I. típusú üvegből készült injekciós üveg, amely 5 ml oldatos injekciót tartalmaz. Egy injekciós üveget tartalmazó kiszerelés.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az elkészítést képzett személyzetnek kell végeznie, a helyes gyakorlat, különösképpen az aszepszis szabályainak betartásával. A fecskendő előkészítése Az OPDIVO oldatos injekció kizórlag egyszer használható fel, és használatra kész. Az OPDIVO oldatos injekciót NEM szabad hígítani vagy más gyógyszerekkel keverni. Az OPDIVO oldatos injekció polipropilénnel, polikarbonáttal, polietilénnel, poliuretánnal, poli(vinilkloriddal), fluorozott etilén-propilénnel és rozsdamentes acéllal kompatibilis. Az OPDIVO oldatos injekciónak tiszta vagy opálos, színtelen vagy sárga oldat. Használat előtt szemrevételezéssel ellenőrizze és dobja el, ha az oldat zavaros, elszíneződött vagy néhány áttetsző – fehér részecskén kívül egyéb részecskéket tartalmaz. Ne rázza az injekciós üveget! A gyógyszer injekciós üvegből történő felszívásához fecskendőre és transzfertűre van szükség. Az OPDIVO oldatos injekció 23G-25G injekciós tűvel vagy szubkután beadókészlettel (pl. szárnyas/pillangó) adható be szubkután.

Amennyiben 600 mg-os dózis beadására van szükség, 1 injekciós üveget hagyjon szobahőmérsékletűre melegedni, majd szívjon fel 5 ml OPDIVO oldatos injekciót a fecskendőbe. Amennyiben 1200 mg-os dózis beadására van szükség, 2 injekciós üveget hagyjon szobahőmérsékletűre melegedni, majd szívjon fel 10 ml OPDIVO oldatos injekciót a fecskendőbe. Az injekciós tűt közvetlenül a beadás előtt kell a fecskendőre erősíteni, hogy elkerülhető legyen az eltömődés. Az elkészített adagot ajánlott azonnal felhasználni. Ha tárolásra van szükség (lásd 6.3 pont), a tárolás előtt helyezze fel a fecskendő védőkupakját. Hűtőben történő tárolás esetén hagyja, hogy az oldat beadás előtt elérje a környezeti hőmérsékletet. Megsemmisítés Az injekciós üvegben maradó fel nem használt oldatot dobja el. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Írország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/15/1014/005

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. június 19. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. április 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.