Opsumit 2,5 mg diszpergálódó tabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Opsumit 10mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

10mgmacitentánt tartalmazfilmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

Körülbelül 37mglaktózt (monohidrát formájában) és körülbelül 0,06mgszójalecitint (E322) tartalmazfilmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

5,5mm-es, kerek, mindkét oldalán domború, fehér-törtfehér színű filmtabletták, mindkét oldalukon„10” mélynyomattal.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőttek

Az Opsumit –monoterápiában vagy kombinálva –a WHO funkcionális beosztása szerintiII. és III.stádiumba sorolt pulmonális artériás hipertóniában (PAH) szenvedő felnőtt betegek hosszú távú kezelésére javallott(lásd 5.1pont).

Gyermekek és serdülők

Az Opsumit –monoterápiában vagy kombinálva–a WHO funkcionális beosztása szerinti II. és III.stádiumba sorolt pulmonális artériás hipertóniában (PAH) szenvedő, 18évesnélfiatalabb, legalább 40kg testtömegű gyermekgyógyászati betegek hosszú távú kezelésére javallott (lásd 5.1pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezeléstkizárólag a PAH kezelésében jártas orvos kezdheti elés monitorozhatja.

Adagolás

Felnőtt és 18évesnél fiatalabb, legalább 40kg testtömegű gyermekgyógyászati betegek A készítmény ajánlott dózisanaponta egyszer 10mg.Az Opsumit-ot minden nap körülbelül ugyanabban az időben kell bevenni.

Ha a beteg elmulaszt egy Opsumit dózistbevenni, akkor a betegnek azt kell mondani, hogy azt a lehető leghamarabb vegye be, majd a következő dózistaz előírt adagolásnak megfelelő időpontban vegye be. A beteget tájékoztatni kell, hogy ne vegyen be egyszerre két dózist, ha egy kimaradt.

A 10mg-os filmtabletta alkalmazása kizárólag a legalább 40kg testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél javasolt. A kevesebb mint 40kg testtömegű gyermekgyógyászati betegek számára egy

kisebbhatáserősségű, 2,5mg-os diszpergálódó tabletta áll rendelkezésre. Kérjük, olvassa el az Opsumit diszpergálódó tabletta alkalmazási előírását.

Különleges betegcsoportok

Idősek 65évesnélidősebbbetegeknél nincs szükség adózismódosítására (lásd 5.2pont).

Májkárosodás Farmakokinetikai adatok alapján enyhe, közepesen súlyos és súlyos fokú májkárosodás esetén a dózis megváltoztatása nem szükséges (lásd4.4 és 5.2pontok). Azonban közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő PAH betegek esetében nincs klinikai tapasztalat a macitentánalkalmazását illetően. Tilos elkezdeni az Opsumit szedését súlyos májkárosodásban szenvedő, valamint klinikailag szignifikáns mértékben megemelkedett májtranszamináz-szinttel (a normálértékfelső határának több mint 3-szorosa (>3×ULN); lásd4.3 és 4.4pont)rendelkező betegeknek.

Vesekárosodás Farmakokinetikai adatok alapján vesekárosodás esetén a dózismegváltoztatása nem szükséges. Súlyos vesekárosodásban szenvedő PAH betegek esetében nincs klinikai tapasztalat a macitentán alkalmazását illetően. Az Opsumit alkalmazása nem ajánlott dialíziskezelés alatt álló betegek esetében (lásd4.4 és 5.2pontok).

Gyermekek és serdülők A macitentán adagolását és hatásosságát 2évesnél fiatalabb gyermekeknél nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.

Az alkalmazás módja

A filmtabletta nem törhető, és egészben, vízzel kell lenyelni. Étellel vagy anélkül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

 A készítmény hatóanyagával, a szójával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

	Terhesség (lásd 4.6pont).
	Fogamzóképes nők, akik nem alkalmaznak megbízható fogamzásgátlást (lásd4.4 és 4.6pont).
	Szoptatás (lásd 4.6pont).
	Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (cirrhosisszal vagy cirrhosis nélkül) (lásd 4.2pont).
	Ha a máj transzaminázok(glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT)és/vagya glutamát-

oxálacetát-transzamináz (GPT)kiindulási szintje>3×ULN (lásd4.2 és 4.4pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A macitentán-kezelés előny-kockázat arányát a WHO funkcionális beosztása szerinti I.stádiumba sorolt pulmonális artériás hipertóniában szenvedő betegek esetében még nem állapították meg.

Májfunkció

A máj transzaminázok (GOT, GPT) emelkedett szintjét a PAH és endothelinreceptor antagonisták (ERA) hatásának tulajdonították. Súlyos májkárosodás vagy emelkedett transzamináz-szintek esetén (>3×ULN) (lásd4.2 és 4.3pont) nem szabad elkezdeni az Opsumit-kezelést, valamint közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél sem javasolt. Az Opsumit-kezelés megkezdéseelőtt májenzimvizsgálatotkell végezni.

A betegeketmonitorozni kella májkárosodásjeleinek észlelése érdekében, illetve havonta ajánlott a GPT-és GOT-szint ellenőrzése. Atranszamináz-szint hosszan tartó, megmagyarázhatatlan, klinikailag

jelentős emelkedése esetén, vagy ha az emelkedést a bilirubinszint emelkedése (>2×ULN) kíséri, illetve ha májkárosodás klinikai tünetei jelentkeznek (pl.sárgaság), az Opsumit-kezelést fel kell függeszteni.

A májenzimszintek normál tartományba való visszatérése esetén az Opsumit-kezelés újraindítása megfontolható azoknál a betegeknél, akiknél nem voltak tapasztalhatók májkárosodás klinikai tünetei. Hepatológiai szakvélemény kérése ajánlott.

Hemoglobinkoncentráció

A hemoglobinkoncentrációk csökkenését kapcsolatba hozták az endotelinreceptor-antagonistákkal (ERA-k), köztük a macitentánnal is (lásd 4.8pont). Placebokontrollos vizsgálatokban a macitentánnal összefüggő hemoglobinkoncentráció-csökkenés nem volt progresszív, akezeléselső 4-12heteután stabilizálódott és stabil maradt a tartós kezelés ideje alatt. A macitentánés más ERA-k esetében vértranszfúziót indokló anémiás esetekről számoltak be. Súlyos anémiában szenvedő betegek esetében nem ajánlott az Opsumit-kezelés megkezdése. Ajánlott hemoglobinkoncentráció-méréstvégezni az Opsumit-kezelés megkezdése előtt, illetve a kezelés ideje alatt, amikor az klinikailag indokolt.

Pulmonális venookkluzív betegség

Értágító szerek (főként prosztaciklinek) pulmonális venookklúzív betegségbenszenvedő betegeknél történő alkalmazása esetén tüdőödéma előfordulását jelentették. Ezért, amennyiben pulmonális artériás hipertóniában szenvedő betegeknél macitentánszedése közben tüdőödémárautaló jeleket észlelnek, számolni kell a pulmonális venookkluzív betegséglehetőségével.

Alkalmazás fogamzóképes nők számára

A fogamzóképes nők Opsumit-kezelésének elkezdése előtt ellenőrizni kell, hogy nem áll-e fenn terhesség, szakszerű útmutatást kell adni a fogamzásgátló módszerekről, és megbízható fogamzásgátlást kell alkalmazni(lásd4.3 és4.6pont). Az Opsumit-kezelés befejeztét követően egy hónapig nem szabad teherbe esni. Az Opsumit-kezelés ideje alatt ajánlott havonta egyszer terhességi tesztet végezni, a terhesség korai felismerése érdekében.

Erős CYP3A4-induktorokkal történő egyidejű alkalmazás

Erős CYP3A4-induktorok jelenlétében csökkenhet a macitentánhatásossága. A macitentánerős CYP3A4-induktorokkal (pl.rifampicin, közönséges orbáncfű, karbamazepin és fenitoin) való kombinált alkalmazása kerülendő (lásd 4.5pont).

Erős CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás

A macitentánerős CYP3A4-inhibitorokkal (pl.itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon, ritonavir és szakvinavir) történő együttes adásakor megfelelő körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.5 pont).

Egyidejű alkalmazás közepesen erős, kettős vagy kombinált CYP3A4-és CYP2C9-inhibitorokkal

Elővigyázatosság szükséges, amikor a macitentánt közepesen erős, kettős CYP3A4-és CYP2C9-inhibitorokkal (például flukonazollal és amiodaronnal) alkalmazzák egyidejűleg (lásd 4.5pont).

Akkor is elővigyázatosság szükséges, amikor a macitentánt egy közepesen erős CYP3A4-inhibitorral (például ciprofloxacinnal, ciklosporinnal, diltiazemmel, eritromicinnel, verapamillal), valamint egy közepesen erős CYP2C9-inhibitorral (például mikonazollal, piperinnel) adják együtt (lásd 4.5pont).

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nagyobb a hypotonia és az anémia előfordulásának kockázata macitentán-kezelés alatt. Következésképpen fontolóra kell venni a vérnyomás és ahemoglobinszint monitorozását. A súlyos vesekárosodásban szenvedő PAH-os betegek esetében nincs klinikai tapasztalat a macitentánalkalmazását illetően. Ezen populáció kezelésekor elővigyázatossággal kell eljárni. Nincs tapasztalat a macitentánalkalmazását illetően azoknál abetegeknél, akik dialíziskezelés alatt állnak, ezért ennél a populációnál nem ajánlott az Opsumit alkalmazása (lásd4.2 és 5.2pontok).

Ismert hatású segédanyagok

Az Opsumit laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljeslaktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek nem szedhetik ezt agyógyszert.

Az Opsumit tabletták szójalecitint tartalmaznak. Amennyiben a beteg túlérzékeny a szójára, az Opsumit nem alkalmazható (lásd 4.3pont).

Egyéb segédanyagok

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitrovizsgálatok

A citokróm P450 CYP3A4 a fő enzim, melyrészt vesz a macitentánmetabolizmusában, valamint aktív metabolitjának,az aprocitentánnak a képződésében, a CYP2C8-, CYP2C9-és CYP2C19-enzimek csekély mértékű közreműködése mellett(lásd 5.2pont). A macitentánnakés aktív metabolitjainak nincs klinikailag releváns gátló vagy serkentő hatása a citokrómP450 enzimekre.

A macitentánés aktív metabolitjai klinikailag releváns koncentrációban nem gátolják a hepatikus és vese uptake-transzportereket, beleértve a szervesanion-transzporter polipeptideket is (OATP1B1 és OATP1B3). A macitentánés aktív metabolitjai nem releváns szubsztrátjai az OATP1B1-nek és az OATP1B3-nak, azonban passzív diffúzióval bejutnak a májba.

A macitentánés aktív metabolitjai klinikailag releváns koncentrációban nem gátolják a máj és a vese effluxpumpáit, beleértve a multidrog-rezisztencia fehérjét (P-gp, MDR-1) és a multidrog-és toxikuskomponens-kilökő transzportereket (MATE1 és MATE2-K). A macitentánnem szubsztrátja a P-gp/MDR-1-nek.

Klinikailag releváns koncentrációkban a macitentánés aktív metabolitjai nem lépnek kölcsönhatásba azokkal a fehérjékkel, amelyek érintettek amájepesótranszportjában, úgymint az epesóexportpumpa(BSEP) és a nátrium-függő taurokolát-kotranszporter polipeptid(NTCP).

In vivovizsgálatok

Erős CYP3A4-induktorok Napi 600mgrifampicin (erős CYP3A4-induktor)egyidejűleg alkalmazva79%-kal csökkentette a dinamikus egyensúlyi állapotú macitentán-expozíciót, azonban nem befolyásolta az aktív metabolitok expozícióját.Olyan erős CYP3A4-induktor jelenlétében, mint például arifampicin, számolni kell a macitentánhatásosságának csökkenésével. Kerülni kell a macitentánés az erős CYP3A4-induktorok kombinációját (lásd 4.4pont).

Ketokonazol Egy erős CYP3A4-inhibitor, a napi 400mgketokonazol jelenlétében a macitentán-expozíció körülbelül kétszeresére növekedett. A fiziológiai alapú farmakokinetikai modellezéssel (PBPK) meghatározott várható növekedés, naponta kétszer 200mgketokonazolt alkalmazva körülbelül háromszoros volt. Figyelembe kell venni az ilyen modellek bizonytalanságait. A macitentánaktív metabolitjainak expozíciója 26%-kal csökkent. Óvatosan kell eljárni a macitentánés erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.4pont).

Flukonazol Napi 400mg flukonazol jelenléte mellett, ami egy közepesen erős, kettős CYP3A4-és CYP2C9-inhibitor, a macitentán-expozíció az élettani alapú farmakokinetikai modellezés alapján megközelítőleg 3,8-szeresére emelkedhet. Ugyanakkor nem volt klinikailag jelentős változás a macitentánaktív metabolitjának expozíciójában. Az ilyen modellezés bizonytalansági tényezőit azonban figyelembekellvenni. Elővigyázatosság szükséges, amikor a macitentánt közepesen erős, kettős CYP3A4-és CYP2C9-inhibitorokkal (például flukonazollalés amiodaronnal) alkalmazzák egyidejűleg (lásd 4.4pont).

Szinténelővigyázatosság szükséges, amikor a macitentánt egy közepesen erős CYP3A4-inhibitorral (például ciprofloxacinnal, ciklosporinnal, diltiazemmel, eritromicinnel, verapamillal), valamint egy közepesen erős CYP2C9-inhibitorral (például mikonazollal, piperinnel) adják együtt (lásd 4.4pont).

Warfarin A naponta egyszeri10mg-osmacitentándózis többszöri adagolása nem volt hatással az S-warfarin (CYP2C9-szubsztrát) vagy az R-warfarin (CYP3A4-szubsztrát) expozíciójára, egy egyszeri 25mg-os warfarin-dózisalkalmazását követően. A macitentánnem befolyásolta a warfarin farmakodinámiás hatását azINR-értékre. A warfarin nem befolyásolta amacitentánés aktív metabolitjainak farmakokinetikáját.

Szildenafil Dinamikus egyensúlyi állapotban, naponta egyszeri 10mgmacitentánnal együtt alkalmazva a napi háromszori 20mg szildenafil expozíciója15%-kal növekedett. A CYP3A4-szubsztrát szildenafil nem befolyásolja a macitentánfarmakokinetikáját, azonban 15%-kal csökkent a macitentánaktív metabolitjainakexpozíciója. Ezeket a változásokat nem tekintik klinikailag relevánsnak. Aszildenafillel kombinálva adott macitentánhatékonyságát és biztonságosságát PAH betegek körében végzett placebokontrollos vizsgálatban igazolták.

CiklosporinA Napontakétszeri,100mg ciklosporinA-val egyidejűleg alkalmazott CYP3A4-és OATPinhibitorok nem befolyásolták klinikailag jelentős mértékben a macitentánés aktív metabolitjai steady state expozícióját.

Hormonális fogamzásgátlók Napi egyszeri 10mgmacitentánnem befolyásolta az orálisan alkalmazott fogamzásgátló (1mg noretiszteron és 35µgetinilösztradiol) farmakokinetikáját.

Emlőkarcinóma-rezisztencia fehérje (BCRP) szubsztrát gyógyszerek Napi egyszeri 10mg macitentánnem befolyásolta BCRP szubsztrát gyógyszer (riociguát 1mg; rozuvasztatin10mg)farmakokinetikáját.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Alkalmazás fogamzóképes nők számára/Fogamzásgátlás nőknél és férfiaknál

A fogamzóképes nők Opsumit-kezelésének elkezdése előtt ellenőrizni kell, hogy nem áll-e fenn terhesség, szakszerű útmutatást kell adni a fogamzásgátló módszerekről, és megbízható fogamzásgátlást kellalkalmazni (lásd4.3 és4.4pont). Az Opsumit-kezelés befejeztét követően egy hónapig nem szabad teherbe esni. Az Opsumit-kezelés ideje alatt ajánlott havonta egyszer terhességi tesztet végezni, a terhesség korai felismerése érdekében.

Terhesség

A macitentánterhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont). Az emberre kifejtett lehetséges kockázat nem ismert. Az Opsumit ellenjavallt terhesség alatt és azoknál a fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak megbízható fogamzásgátlást (lásd 4.3pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy a macitentánkiválasztódik-e azanyatejbe. A macitentánés metabolitjai bekerülnek a szoptató patkányok tejébe (lásd 5.3pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve akockázatot nem lehet kizárni.Az Opsumit alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3pont).

Férfi termékenység

A macitentán-kezelést követően hím állatoknál tubuláris atrófiavolt megfigyelhető a herékben (lásd 5.3pont). Az ERA-t szedő betegeknél a spermiumok számának csökkenését figyelték meg. A macitentánnak, más ERA-khoz hasonlóan, nemkívánatoshatásalehet a férfiak spermatogenezisére.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A macitentánkismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A gépjárművezetéshezvagy gépek kezeléséhez szükséges képességekregyakorolt hatásokat nem vizsgálták. Azonban a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket esetleg befolyásoló mellékhatások (úgymint fejfájás, hypotonia) előfordulhatnak (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összegzése

A SERAPHINvizsgálatban a leggyakrabban jelentett mellékhatás a nasopharyngitis(14%), a fejfájás(13,6%) és az anémia(13,2%,lásd4.4pont)volt.

A mellékhatásoktáblázatos felsorolása

A macitentánbiztonságosságát egy hosszú távú, placebokontrollos klinikai vizsgálat során 742,PAHban szenvedő és tüneteket mutató felnőtt és serdülő betegen vizsgálták(SERAPHINvizsgálat).A kezelés átlagos időtartama 103,9hét volt a 10mgmacitentánnal kezelt csoport és 85,3hét volt a placebocsoport esetében. A klinikai vizsgálat során azonosított, macitentánnal kapcsolatos mellékhatások felsorolását az alábbi táblázat tartalmazza.A táblázatbanaforgalomba hozatalt követően azonosítottmellékhatások isszerepelnek.

A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100–<1/10); nem gyakori (≥1/1000–<1/100); ritka (≥1/10000–<1/1000); nagyon ritka (<1/10000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg).

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás

Fertőző betegségek és Nagyon gyakori Nasopharyngitis parazitafertőzések Nagyon gyakori Bronchitis Gyakori Pharyngitis Gyakori Influenza Gyakori Húgyúti fertőzés Vérképzőszervi és Nagyon gyakori Anemia, hemoglobinszint 5 nyirokrendszeri betegségek és csökkenés 6 tünetek Gyakori Leukopenia 7 Gyakori Thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és Nem gyakori Túlérzékenységi reakciók tünetek (pl.angioödéma, pruritus, 1 kiütés) Idegrendszeri betegségek és Nagyon gyakori Fejfájás tünetek 2 Érbetegségek és tünetek Gyakori Hypotonia , kipirulás 1 Légzőrendszeri, mellkasi és Gyakori Orrdugulás mediastinalis betegségek és tünetek Máj-és epebetegségek és Gyakori Emelkedett transzamináz 4 tünetek szintek 8 A nemi szervekkel és az Gyakori Fokozott uterus vérzés emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek 3 Általános tünetek, az Nagyon gyakori Ödéma, folyadékretenció alkalmazás helyén fellépő reakciók 1 Összesített, placebokontrollos vizsgálatokból származó adatok. 8 Beleértve a következő preferált kifejezéseket is: erős menstruációs vérzés, kóros uterus vérzés, menstruációk közötti vérzés, uterus/vaginalis vérzés, polymennorhoea és szabálytalan menstruáció. A gyakoriság a nőknél történt expozíción alapul.

Kiválasztottmellékhatások leírása

2 A hipotóniát az ERA-k, köztük a macitentánalkalmazásával hozták összefüggésbe. A SERAPHIN-ban, egy PAH-ban szenvedő betegek körében végzett hosszú távú, kettős vak vizsgálatban a 10mgmacitentánnal kezelt betegek 7,0%-a, míg a placebóval kezelt betegek 4,4%-a számolt be hypotoniáról. Ez a 10mg-osdózisú macitentán-kezelésesetében 3,5esemény/100betegévnek, míg a placebo esetében 2,7esemény/100betegévnek felel meg.

3 Az ödémát/folyadékretenciót az ERA-k, köztük a macitentánalkalmazásával hozták összefüggésbe. A SERAPHIN-ban, egyPAH-ban szenvedő betegek körében végzett, hosszú távú, kettős vak vizsgálatban a 10mg-os dózisúmacitentánnal kezelt betegeknél 21,9%-nál, míg a placebo esetében 20,5%-náljelentkezett mellékhatásként az ödéma.Egy idiopátiás tüdőfibrózisban szenvedő, felnőtt betegek körében végzett, kettős vak vizsgálatban amacitentánnal kezelt betegeknél11,8%-nál, míg a placebo esetében 6,8%-náljelentkezett mellékhatásként a perifériás ödéma. Kettő, szisztémás szklerózissal összefüggésbe hozható ujjfekélyes, felnőttbetegek körében végzett, kettős vak klinikai vizsgálatban a 10mgmacitentánnal kezelt betegeknél13,4-16,1%-nál, míg a placebo esetében 6,2-4,5%-náljelentkezett mellékhatásként a perifériás ödéma.

Kóros laboratóriumi eredmények

4 Máj transzaminázok

A SERAPHIN-ban, egy kettős vak, PAH-ban szenvedőbetegek körében végzett vizsgálatban a transzaminázok (GPT/GOT) szintjének a normálértékfelső határánakháromszorosánál magasabb szintre történő emelkedése a 10mg-osdózisú macitentán-kezelésben részesült betegek 3,4%-ánál, míg

a placebokezelésben részesült betegek 4,5%-ánál fordult elő. A normálértékfelső határának ötszörösénél magasabb szint a 10mg-osdózisú macitentán-csoportban a betegek 2,5%-ánál, a placebocsoportban pedig a betegek 2%-ánál volt megfigyelhető.

5 Hemoglobin

A SERAPHIN-ban, egy PAH-ban szenvedő betegek körében végzett, kettős vak vizsgálatban a placebocsoport hemoglobinszintjéhez képest a 10mg-os dózisú macitentán-csoportban átlagosan 1g/dlcsökkenés volt megfigyelhető. A kiindulási értékről 10g/dl alá csökkent a hemoglobinkoncentráció a 10mg-osdózisú macitentánnal kezelt betegek 8,7%-nál és a placebóval kezelt betegek 3,4%-ánál.

6 Fehérvérsejtek

A SERAPHIN-ban, egy PAH-ban szenvedő betegek körében végzett, kettős vak vizsgálatban a 9 10mg-os dózisú macitentánnal kezelt betegeknél a 0,7×10 /l-es kiindulási értékéhez képest az átlagos leukocitaszám csökkenése volt megfigyelhető, míg a placebocsoportban nem mutatkozott változás.

7 Trombociták

A SERAPHIN-ban, egy PAH-ban szenvedő betegek körében végzett, kettős vak vizsgálatban a 9 10mg-osdózisú macitentánnal való kezelés17×10 /l-rel, míg a placebóval történt 9 kezelés11×10 /l-rel csökkentette az átlagos trombocitaszámot.

Hosszú távú biztonságosság

A kulcsfontosságú (pivotális)SERAPHIN kettősvak vizsgálatban résztvevő 742beteg közül 550beteg lépett be a hosszú távú, nyílt elrendezésű (open-label–OL) kiterjesztéses vizsgálatba. (A nyílt elrendezésű kohorszban 182olyan beteg volt, akik folytatták a 10mg macitentán-kezeléstés 368olyan beteg, akikeddigplacebót vagy 3mg macitentánt kaptak, és 10mg macitentán-kezelésre váltottak.)

Ennek az 550betegnek a hosszú távú, 3,3éves medián időtartamú követése valamintegy 10,9éves maximális expozíció adatai olyan biztonságossági profilt mutattak, ami konzisztens volt a SERAPHIN kettősvak fázisa alapjánfent leírtakkal.

Gyermekek és serdülők(≥2éves kortól 18évesnél fiatalabb korig)

A macitentán biztonságosságát a TOMORROWvizsgálatban értékelték, ami egy, PAH-ban szenvedő, gyermekgyógyászati betegeknél végzett, III.fázisú vizsgálat volt. Összesen 72, legalább 2éves, de 18évesnél fiatalabb beteget randomizáltak, és mindannyian Opsumit-otkaptak. A beválasztáskoraz átlagéletkor 10,5év volt (tartomány: 2,1év–17,9év). A randomizált vizsgálatban a kezelés medián időtartama 168,4hét volt (tartomány: 12,9hét–312,4hét) az Opsumit-karon.

Összességében a biztonságossági profil ebben a gyermekgyógyászati populációban összhangban volt a felnőtt populációban megfigyelttel. A fenti táblázatba foglalt mellékhatások mellett az alábbi, gyermekgyógyászati mellékhatásokról számoltak be: felső légúti fertőzés (31,9%), rhinitis (8,3%) és gastroenteritis (11,1%).

Gyermekek (≥1hónapos kortól 2évesnél fiatalabb korig)

További 11, legalább 1hónapos, de2évesnél fiatalabb beteget választottakbe, akikrandomizáció nélkül kaptakOpsumit-ot. Kilencbeteg a TOMORROWvizsgálat nyílt elrendezésű karjáról, két japán betegpediga PAH3001-vizsgálatbólkerült beválasztásra. A beválasztáskora TOMORROWvizsgálat betegeinek életkor tartománya 1,2év–1,9év volt, és a kezelés medián időtartam 37,1hét volt

(tartomány: 7,0–72,9hét). A beválasztáskor a PAH3001vizsgálat 2betegének életkora 21hónap és 22hónap volt.

Összességében a biztonságossági profil ebben a gyermekgyógyászati populációban összhangban volt a felnőtt populációban és a legalább 2éves, de18évesnél fiatalabb korúgyermekeknél és serdülőknél megfigyelttel, ugyanakkor nagyon korlátozott mennyiségű klinikai biztonságossági adat áll rendelkezésre ahhoz, hogy megbízható biztonságossági következtetést lehessen megállapítani a 2évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati populációra.

A macitentánbiztonságosságát 2évesnél fiatalabb gyermekeknél nem igazolták(lásd 4.2pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat ahatóság részére az V.függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A macitentánt egyszeri, legfeljebb 600mg-osdózisban alkalmazták egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál. Amegfigyelt nemkívánatos reakciók a következők voltak: fejfájás, hányinger és hányás. Túladagolás esetén a szokásos szupportív kezelést kell szükség szerint alkalmazni. A macitentán nagyfokú fehérjekötő tulajdonsága miatt nem valószínű, hogy a dialízis hatásos lehet.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: vérnyomáscsökkentők, vérnyomáscsökkentők pulmonális artériás hypertóniára, ATC-kód:C02KX04.

Hatásmechanizmus

Az endotelin(ET)-1 és receptorai(ETAés ETB) számos folyamatban részt vesznek, úgymint vazokonstrikció, fibrózis, proliferáció, hipertrófia és gyulladás. Olyan kóros állapotokban, mint a PAH a helyi ET-rendszer upregulálódik és szerepet játszik a vaszkuláris hipertrófiában és a szervi károsodásban.

A macitentánegy oralisanaktív,hatásos endotelinreceptor-antagonista, amely az ETA-és ETB-receptoron egyaránt kifejti hatását és in vitrokörülmények között hozzávetőlegesen 100-szorosan szelektívebb az ETAiránt, mint az ETB iránt. A macitentánnagy receptoraffinitást és tartós kötődést mutat a humán pulmonalis artériás simaizomsejtek ETreceptoraihoz. Ez megakadályozza az endotelin által mediált másodlagos hírvivőrendszerek aktiválódását, így a vazokonstrikciót és simaizomsejtproliferációt.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Hatásosság a pulmonális artériás hipertóniában szenvedő betegeknél

A hosszú távú morbiditás és mortalitás értékeléséhez egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, eseményvezérelt, III.fázisú (AC-055-302/SERAPHIN) kimenetelt elemző vizsgálatot végeztek742, PAHtüneteket mutató beteg részvételével, akiket három kezelési csoportba randomizáltak (placebo[n=250], illetve 3mg[n=250] vagy 10mg[n=242] macitentánnaponta egyszer).

A vizsgálat kezdetekor a legtöbb bevont beteget(64%) állandó dózisú, speciális PAH-terápiával, azaz orálisan alkalmazott foszfodiészteráz-inhibitorokkal(61%) és/vagy belélegzett/orálisan alkalmazott prosztanoidokkal(6%) kezeltek.

Avizsgálatelsődleges végpontját a kettős vak kezelésvégéigelőfordulóelsőmorbiditási vagy mortalitási esemény(úgymint halál, pitvari septostomia, tüdőtranszplantáció, intravénás(iv.) vagy szubkután(sc.) prosztanoid-kezelésmegkezdésevagy aPAH egyéb súlyosbodása)időpontja volt. A vizsgálat meghatározása alapján a PAHegyébsúlyosbodása akkor áll fenn, ha az alábbiak közül mindhárom állítás igaz: a 6perces séta alatt megtett távolság (6MWD) tartósan, legalább 15%-kal csökkent a kiindulási értékhez képest, súlyosbodtak a PAHtünetei (aWHOfunkcionális beosztása szerinti súlyosbodás vagy jobbszívfél-elégtelenség), illetve újabb PAH-kezelés szükségessége. Minden eseményt egy független, a kezelési beosztást nem ismerő bizottság igazolt.

A vizsgálat végéig (end-of-study,EOS) minden betegnek nyomon követték a vitális állapotát. Egy előre meghatározottszámúelsődleges végpont elérése jelentette a vizsgálat végét. A kezelés vége (end-of-treatment,EOT) és a vizsgálat vége közötti időszakban a betegek nyílt elrendezésben 10mg macitentánt vagy más PAH-kezelést kaphattak. A teljes kettős vak kezelés medián időtartama 115hét volt (legfeljebb 188hetes macitentán-kezelés).

A betegek átlagéletkora 46év (12és85év közöttiek, ebből 20beteg volt 18évesnél fiatalabb, 706beteg volt 18és 74év közötti, és 16beteg volt 75éves vagy annál idősebb) volt, többségük kaukázusi(55%) és nő(77%) volt. Körülbelül a betegek 52%-a voltII-es, 46%-a voltIII-as és 2%-a voltIV-es stádiumú a WHOfunkcionális besorolásaalapján.

A vizsgált populációban az idiopátiás vagy öröklődőPAH volt a leggyakoribb betegség(57%), ezt követte a kötőszöveti rendellenességekkel kapcsolatos PAH(31%), a korrigált, egyszerűveleszületett szívbetegséggel kapcsolatos PAH(8%) és más eredetűPAH (gyógyszerek és toxinok[3%] és HIV [1%]).

Kimeneti végpontok

A 10mg-osdózisú macitentánnal való kezelés a placebóhoz képest 45%-os kockázatcsökkenést (kockázati arány[HR]0,55; 97,5%-osCI (konfidenciaintervallum)0,39-0,76; log-rankp<0,0001) eredményezett a kompozit morbiditási és mortalitási végpont tekintetében a kezelés befejezéséig tartó időszakban [1.ábra és 1.táblázat]. A kezelés hatása gyorsan jelentkezett és fennmaradt.

A 10mg-osdózisú macitentánnal való kezelés hatásossága azelsődleges végpontra monoterápiás és kombinált formában alkalmazva is, a WHOfunkcionális besorolásának megfelelően (I/IIésIII/IV) konzisztens volt azéletkor, a nem, az etnikai hovatartozás, a földrajzi régió és abetegségetiológiája szerintialcsoportokban.

1.ábra A Kaplan–Meier-becslés szerint az első morbiditási-mortalitási esemény a

SERAPHIN vizsgálatban.

1.táblázat Kimeneti eseményekösszefoglalása

Betegek, akiknél

A kezelés összehasonlítása:

valamilyen esemény

10mg macitentánvs. placebo

jelentkezett

Végpontok Placebo A relatív

Az a

és statisztika (n=250) Macitentán kockázat HR Log-

abszolút

10mg csökkenése (97,5%-os rank p-

kockázat

(n=242) (97,5%-os CI) érték

csökkenése

CI)

Morbiditási-

45% 0,55 mortalitási 53% 37% 16% <0,0001 b (24%; 61%) (0,39; 0,76)

esemény

c

Halál 36% 0,64 19 (7,6%) 14 (5,8%) 2% 0,20 n (%) (-42%; 71%) (0,29; 1,42)

A PAH

súlyosbodása 93 (37,2%) 59 (24,4%) 13%

n (%)

Az iv./sc. 49% 0,51

<0,0001 prosztanoid- (27%;65%) (0,35; 0,73) kezelés 6 (2,4%) 1 (0,4%) 2%

kezdete

n (%)

a = a Cox-féle proporcionális veszélyek modell alapján b = azon betegek %-os aránya, akiknél valamilyen esemény jelentkezett 36 hónap alatt = 100×(1-KM-becslés)

c Error! Bookmark not

= bármely okból bekövetkező halál a kezelés időszakának végéig, tekintet nélkül a korábbi súlyosbodásra

defined.

A bármely okból bekövetkezett halálozások száma a vizsgálat végéig tartó időszakban a 10mgmacitentánnal kezelt csoportban35, míg a placebóval kezelt csoportban 44volt (HR0,77; 97,5%-osCI0,46-1,28).

A PAH-hal kapcsolatos halálesetek kockázata és a PAH miatti kórházi kezelés a kezelés időszakának végéig a placebocsoporthoz (84esemény) képest 50%-kal(HR0,50; 97,5%-osCI0,34-0,75; log-rankp<0,0001) csökkent a 10mg-osdózisú macitentán-csoportban(50esemény). 36hónap alatt a placebóval kezelt betegek 44,6%-a, a 10mgmacitentánnal kezelt betegeknek pedig a 29,4%-a (abszolút kockázat csökkenése:ARR=15,2%) szorult kórházi ellátásra vagy halt meg PAH-hal kapcsolatos ok miatt.

Tüneti végpontok

Másodlagos végpontként a fizikai terhelhetőséget definiálták. A 6.hónapra 10mg-os dózisúmacitentánnal való kezelés hatására a 6perces séta alatt megtett távolság (6MWD) placebokorrigált átlagos távolságnövekménye 22méter volt (97,5%-osCI:3-41; p=0,0078). A 6MWDértékelése funkcionális besorolás alapján placebokorrigált átlagos növekedést eredményezett a 6.hónapra a kiindulási értékhez képest, ami 37métert (97,5%-osCI:5-69) jelentett a III/IVstádiumba sorolt és 12métert (97,5%-osCI:8-33) a I/IIstádiumba sorolt betegek esetében. A macitentánnal elért növekedés a6MWD felmérés eredményét illetően a vizsgálat teljes időtartama alatt fennmaradt.

A 10mg-osmacitentánnal való kezelés hatására a 6.hónapra 74%-kal nagyobb volt az esély a jobb WHOfunkcionális besorolásra a placebocsoport betegeinél tapasztaltakhoz képest (kockázati arány1,74; 97,5%-osCI:1,10-2,74; p=0,0063).

Az SF-36-oskérdőív eredményei alapján a 10mg-osdózisú macitentánnal való kezelés javította az életminőséget.

Hemodinamikai végpontok

A 6hónapos kezelést követően a betegek egy részénél (placebo[n=67], 10mg-os dózisúmacitentán[n=57]) megvizsgálták a hemodinamikaiparamétereket. A10mg-os dózisúmacitentánnal kezelt betegeknél 36,5%-os (mediánérték) csökkenés (97,5%-os CI:21,7-49,2%) volt megfigyelhető a pulmonalis vascularis rezisztencia előfordulását illetően, és 2 2 0,58l/perc/m -rel növekedett (97,5%-osCI:0,28-0,93l/min/m ) a szívindex a placebóval kezelt betegek értékeihez képest.

Hosszú távú adatok PAH-ban

A SERAPHINvizsgálat kettős vak (double-blind–DB) fázisában 10mg macitentánnal kezelt 242beteg hosszú távú követése esetén, akik közül 182beteg folytatta a macitentán-kezelést a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban (SERAPHIN OL) (DB/OL kohorsz), a túlélés Kaplan–Meierféle becslése az 1., 2., 5., 7. és 9.évben sorrendben 95%, 89%, 73%, 63% és 53% volt.

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél és serdülőknél a hatásosságotfőként extrapolációs módszerrel határoztákmeg, mely egyrészt az expozíciónaka felnőttek hatásos dózistartományával való megfeleltetésenalapul, tekintettel arra, hogy a betegség gyermekeknél és felnőtteknél hasonló, másrésztaz alább leírt, III.fázisú TOMORROWvizsgálat szupportív hatásossági és biztonságossági adatain.

Egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált, III.fázisú vizsgálatot végeztek, egy nyílt elrendezésű, egykaros, kiterjesztéses periódussal (TOMORROW), ami a tünetekkel járó PAH-ban szenvedő, gyermekgyógyászati betegeknél értékelte a macitentán farmakokinetikai tulajdonságait, hatásosságát és biztonságosságát.

Az elsődleges végpont a farmakokinetikai tulajdonságok jellemzése volt (lásd 5.2pont).

A legfontosabb másodlagos összesítettvégpont a Clinical Events Committee(CEC) által megerősített, a randomizáció és vizsgálat törzsidőszakának végét (end of the core period–EOCP) jelző vizit alatt a betegség első progressziójáig eltelt idő volt, ami meghatározás szerint a halálozás (bármilyen okból bekövetkező halálozás) vagy pitvari septostomia vagy Potts-féle anasztomózis, vagy a tüdőtranszplantációs listáratörténő regisztráció, vagy a PAH súlyosbodása miatti hospitalizáció vagy a PAH klinikai súlyosbodása. Meghatározása szerint a PAH klinikai súlyosbodása: egy új, PAH-specifikus terápia vagy iv. diuretikum vagy folyamatos oxigén alkalmazásának szükségessége vagy annak elkezdése, VALAMINT az alábbiak közül legalább 1: a WHO szerinti funkcionális osztályozás súlyosbodása, újonnan kialakuló vagy súlyosbodó ájulás, vagy újonnan kialakuló vagy súlyosbodó, legalább 2 PAH tünet, vagy újonnan kialakuló vagy súlyosbodó, oralis diuretikumokra nem reagáló, jobb szívfél elégtelenség jelei.

További másodlagos végpontok közé tartozott az első, CEC által megerősített, PAH miatti hospitalizációig eltelt idő, a CEC által megerősített, PAH miatti halálozásig eltelt idő, a randomizáció ésaz EOCP között, a randomizáció és az EOCP között a bármilyen okból bekövetkező halálozásig eltelt idő, a WHO szerinti funkcionális osztályozásban bekövetkezett változás, valamint az agyi natriureticus peptid N-terminális prohomon (N-terminal prohormone ofbrain natriuretic peptide – NT-proBNP) adatok.

Gyermekek és serdülők (≥2éves kortól 18évesnél fiatalabb korig)

Összesen 148, legalább 2éves, de18évesnél fiatalabb korúbeteget randomizáltak 1:1 arányban vagy macitentánra vagy hagyományos kezelésre. A hagyományos kezelés részét képezi a nem specifikus PAH kezelése és/vagy legfeljebb 2, PAH-specifikus gyógyszer (köztük egy másik endothelin receptor antagonista), kivéve a macitentánt és az iv./sc. prosztanoidokat. Az átlagéletkor 9,8év volt (tartomány: 2,1év–17,9év), köztük 35 (23,6%) ≥2–<6éves, 61 (41,2%) ≥6–<12éves, valamint 52 (35,1%) ≥12– <18éves. A betegek többsége fehér bőrű (51,4%) és nő (59,5%) volt. A betegek WHO funkcionális stádiuma I (25,0%), II (56,1%) vagy III (18,9%) volt.

Az idiopathiás PAH volt a leggyakoribb etiológia a vizsgálati populációban (48,0%), amit a veleszületett szívbetegség műtétje utáni, társuló PAH (28,4%), a veleszületett szívbetegséggel együtt járó PAH (17,6%), az öröklődő PAH (4,1%), valamint a kötőszöveti betegséggel járó PAH (2,0%) követett. Az egyidejűleg fennálló krónikus szívbetegségbe csak típusosan kisebb, kísérő eltérések tartoztak, mint például a pre-tricuspidalis és post-tricuspidalis söntök, a pitvari septum defectus, a kamrai septum defectus, az átjárható ductus arteriosus Botalli, melyek egyike sem tekinthető a PAH mértéke okozójának.

A randomizált vizsgálatban a kezelés átlagos időtartama 183,4hét volt a macitentán-karon, és 130,6hét volt a hagyományos kezelésikaron.

Kevesebb, CEC által megerősített betegség progressziót, mint legfontosabb másodlagos végpont eseményt figyeltek meg a macitentán-karon (21 esemény/73 beteg, 29%), szemben a hagyományos kezelésikarral (24 esemény/75 beteg, 32%), az abszolút kockázatcsökkenés 3%. A relatív hazárd 0,828volt (95%-os CI: 0,460; 1,492; 2-oldalas stratifikált p-érték = 0,567). A kedvező hatás irányába mutató, számszerű tendenciát főként a PAH klinikai súlyosbodása okozta.

Egyéb másodlagos hatásossági analízisek

Ugyanolyan számú, PAH miatti első, megerősített hospitalizáció eseményt figyeltek meg mindkét csoportban (macitentán 11, illetvehagyományos kezelés 11; korrigált HR = 0,912, 95%-os CI = [0,393; 2,118]). A PAH miatti, CEC által megerősített halálozásig és a bármely okból bekövetkezett halálozásig eltelt idő vonatkozásában 7 halálesetet figyeltek meg a macitentán-karon (amelyből a CEC szerint 6 volt a PAH következménye), szemben a hagyományos kezelésikaron megfigyelt 6halálesettel (amelyből a CEC szerint 4volt a PAH következménye).

A 12.héten a WHO I vagy II funkcionális stádiumban számszerűen nagyobb arányban jelentették a macitentán-karon, mint a hagyományos kezelésikaron (88,7% a macitentán-karon, illetve 81,7% a hagyományos kezelésikaron), csakúgy,mint a 24.héten (90,0% a macitentán-karon, illetve 82,5% a hagyományos kezelésikaron).

A macitentán-kezeléscsökkenteni tudta a kiindulási NT-proBNP (pmol/l) százalékarányát a 12.héten, a hagyományos kezelési karhoz képest (geometriai átlagarány: 0,72; 95%-os CI: 0,49 –1,05); de az eredmények nem voltak statisztikailag szignifikánsak (2-oldalas p-érték: 0,086). A nem szignifikáns tendencia kevésbé volt kifejezett a 24.héten (geometriai átlagarány: 0,97; 95%-os CI: 0,66 –1,43; 2-oldalas p-érték: 0,884).

A ≥2éves kortól 18évesnél fiatalabb korig terjedő betegek hatásossági eredményei hasonlóak voltak a felnőtt betegek eredményeihez.

Gyermekek és serdülők (≥1hónapos kortól 2évesnél fiatalabb korig)

További 11,legalább 1hónapos, de2évesnél fiatalabb korúbetegeket vontak be, aki randomizáció nélkül kapott macitentánt, 9 beteget a TOMORROW-vizsgálat nyílt elrendezésű karjáról, és két, japán beteget a PAH3001-vizsgálatból. A PAH3001 egy multicentrikus, egykaros, III. fázisú vizsgálat volt, PAH-ban szenvedő, japán gyermekgyógyászati résztvevőkkel (életkoruk ≥3hónap és <15év között volt), amit a macitentán farmakokinetikai tulajdonságainak és hatásosságának értékelése érdekében végeztek.

A vizsgálat megkezdésekor a TOMORROW-vizsgálat 6 betege kapott PDE5i-kezelést. A beválogatáskor a betegek életkora 1,2év és 1,9év közé esett. A betegek WHO funkcionális stádiuma II (4) vagy III (5) volt.A veleszületett szívbetegséggel együtt járó PAH volt a leggyakoribb etiológia (5 beteg), amitaz idiopathiás PAH követett (4 beteg). A kezdetben alkalmazott napi adag 2,5mg macitentán volt, amíg a betegek elérték a 2éves életkort. A 37,3 hetes medián követési idő után egyetlen betegnél sem észleltek CEC által megerősített betegség progresszió eseményt, CEC által megerősített, PAH miatti hospitalizációt, CEC által megerősített, PAH miatti halálesetet, sem bármely okból bekövetkezett halálozás eseményt. Az NT-proBNP 42,9%-kal csökkent (n = 6) a 12.héten, 53,2%-kal (n = 5) a 24.héten, és 26,1%-kal(n = 6) a 36.héten.

A vizsgálat megkezdésekor a PAH3001-vizsgálat 1 japán betege kapott PDE5i-kezelést. Mindkét japán beteg fiú volt, és a beválogatáskor az életkoruk 21hónap illetve22hónap volt. Mindkét beteg Panama funkcionális stádiuma I és II volt, és a vezető etiológia a posztoperatív PAH volt. A 24.héten a kiindulási NT-proBNP-szint -3,894 pmol/l-es, illetve -16,402 pmol/l-es csökkenését figyelték meg.

Felnőtt betegekhez való expozíció megfelelőséget nem állapítottak meg ebben a korcsoportban (lásd 4.2 és 5.2pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A macitentánés aktív metabolitjainak farmakokinetikáját főként egészségesfelnőtt vizsgálati alanyokra vonatkozóan dokumentálták. AmacitentánexpozíciójaPAH betegeknélkörülbelül 1,2-szer nagyobb volt, mint egészséges vizsgálati alanyoknál. Betegeknélaz aktív metabolit –amely körülbelül 5-ször kevésbé hatásos mint amacitentán–expozíciójakörülbelül 1,3-szer nagyobb volt, mint egészségeseknél. Amacitentánfarmakokinetikáját nem befolyásolta a betegség súlyossága PAH betegeknél.

Ismételt alkalmazást követően a macitentánfarmakokinetikája dózisarányos egészen30mg-ig.

Felszívódás

A macitentánmaximális plazmakoncentrációját az alkalmazást követően körülbelül8–9óra múlva éri ela filmtabletta és a diszpergálódó tabletta esetén. Ezt követően a macitentánés aktív metabolitjának plazmakoncentrációja lassan csökkenni kezd, így amacitentánlátszólagos eliminációs felezési ideje

körülbelül 16óra, aktív metabolitjáé pedig körülbelül48óra.

Egészségesvizsgálati alanyoknála macitentánés aktív metabolitjánakexpozícióját az étel nem befolyásolja, ezért a macitentánt étkezés közben és attól függetlenül is be lehet venni.

Eloszlás

A macitentánés aktív metabolitja,az aprocitentán nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez (>99%), elsősorban az albuminhoz, kisebb mértékben az alfa-1savas glikoproteinhez. A macitentán látszólagos eloszlási térfogata(Vss/F) körülbelül 50l, míg aktív metabolitjáé,az aprocitentáné körülbelül 40l, amijelzi, hogy a macitentánés az aprocitentánjól eloszlik a szövetekben.

Biotranszformáció

A macitentánnak négy elsődleges anyagcsereútja van. A szulfamid propil-csoportjának eltávolítása oxidatív úton farmakológiailag aktív metabolitot, aprocitentánteredményez. Ez a reakció a citokrómP450 enzimrendszeren keresztül játszódik le, főként (körülbelül99%-ban) aCYP3A4, kis mértékben pedig aCYP2C8, CYP2C9 és CYP2C19 felelősek érte. Az aktív metabolit a humán plazmában kering és hozzájárulhat a farmakológiai hatáshoz. Az egyéb anyagcsereutak nem eredményeznek farmakológiailag aktív termékeket. Ezen útvonalakban túlnyomórészt aCYP2C9 szerepel, a CYP2C8-, CYP2C19-és CYP3A4 csekély mértékben vesz részt.

Elimináció

A macitentáncsak azután választódik ki, miután az nagymértékben metabolizálódott. Afő eliminációs útvonal a vizelettel keresztüli kiürülés, ez körülbelül a dózis50%-át jelenti.

A filmtabletta és a diszpergálódó tabletta gyógyszerformák összehasonlítása

A 10mg macitentán bioekvivalenciáját a filmtabletta és a 4 × 2,5mg diszpergálódó tabletta között egy vizsgálatban 28, egészséges vizsgálati alanynál igazolták.

Különleges betegcsoportok

A kornak, a nemnek és az etnikai hovatartozásnak nincs klinikailag jelentős hatása a macitentánés aktív metabolitjának farmakokinetikájára.

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodásban szenvedőfelnőttbetegeknéla macitentánexpozíciója1,3-szorosával, az aktív metabolitjánakexpozíciójapedig 1,6-szorosával növekedett. Ez az emelkedés nem tekinthető klinikailag jelentősnek (lásd4.2 és 4.4pontok).

Májkárosodás

Enyhe, közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodásban szenvedő felnőtt betegeknéla macitentán expozíciója21%-kal, 34%-kal, illetve 6%-kal, míg az aktív metabolit expozíciója20%-kal, 25%-kal, illetve 25%-kal csökkent. Ez a csökkenés nem tekinthető klinikailag jelentősnek (lásd4.2 és 4.4pontok).

Gyermekek és serdülők (≥1hónapos kortól 18évesnél fiatalabb korig)

A macitentán és aktív metabolitjának, az aprocitentánnak a farmakokinetikai tulajdonságait 47, legalább 2éves gyermekgyógyászati betegnél, és 11, legalább 1hónapos, de2évesnél fiatalabb betegnél jellemezték. A macitentán testtömegen alapuló adagolási rendje olyan megfigyelt/szimulált expozíciókat eredményezett a 2éves és idősebb, de18évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél, ami a

naponta egyszer 10mg-ot kapott felnőtt, PAH-ban szenvedő betegeknél és egészséges vizsgálati alanyoknál megfigyelt expozícióhoz hasonló volt. A naponta egyszer 10mg-ot kapott felnőtt, PAH-ban szenvedő betegeknél észlelt macitentán-expozícióhoz hasonló expozíció nem került elérésre a legalább 1hónapos, de2évesnél fiatalabbkorcsoportban (lásd 4.2pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Kutyákban, a humán terápiás expozíciónak megfelelő expozíció mellett, a macitentáncsökkentette a vérnyomást. A humán terápiás expozíció 17-szeresénél, 4-39hetes kezelést követően megfigyelhető volt az intima megvastagodása a koszorúereknél. A fajspecifikus érzékenység és a biztonságossági határ miatt ez az eredmény nem tekinthető relevánsnak az emberre nézve.

A macitentán-kezelést követően a máj súlyának növekedése és a májsejtek hipertrófiája volt megfigyelhető egerekben, patkányokban és kutyákban. Ezek a nagyrészt reverzibilis változások a máj a megnövekedett metabolikus igényhez való fiziológiás adaptációjának tekinthetők.

Egereken végzett karcinogenitási vizsgálatokban a macitentánminden dózisa minimális vagy enyhe nyálkahártya-hiperpláziát és gyulladásos infiltrációt indukált az orrüreg submucosa rétegében. A3hónapig tartó, egereken, valamint a patkányokon és kutyákon végzett toxikológiai vizsgálatok során nem észleltek elváltozásokat az orrüregben.

A macitentánstandard invitroés invivotesztsorozatban nem mutatott genotoxikus hatást. Amacitentáninvivonem mutatott fototoxikus hatást a humán terápiás dózis akár 24-szeresének megfelelő egyszeri dózisnak megfelelőexpozíciónál sem. Patkányokban a humán terápiás expozíció18-szorosa, egerekben annak116-szorosa mellett sem találtak karcinogenitásra utaló jeleket a karcinogenitási vizsgálatok 2éves időtartama alatt.

Hím patkányokon és kutyákon végzett krónikus toxicitási vizsgálatok során testicularis tubularis dilatációt figyeltek meg11,6-os (patkány) és 5,8-as (kutya) biztonsági határokkal. A tubularis dilatáció teljesen reverzibilis volt. A humán terápiás expozíció 4-szerese mellett testicularis tubularis atrófia volt megfigyelhető patkányokban 2éves kezelést követően. Alacsony spermatermelést figyeltek meg teljes élettartamot lefedő karcinogenicitási vizsgálatban patkányokban, és ismételt adagolású toxicitási vizsgálatokban kutyákban olyan expozíció esetén, amely alapján a biztonsági határ értéke patkányokban9,7 és kutyákban 23volt. A termékenységet illetően a biztonsági határ értéke 18volt a hím és 44volt a nőstény patkányok esetében. Az egerek 2évig tartó kezelése alatt nem észleltek hereelváltozásokat.

A macitentánminden vizsgált dózisban teratogén hatásúnak bizonyult nyulakban és patkányokban. Mindkét fajban tapasztaltak eltéréseket a mandibuláris ív fúziójánál, valamint kardiovaszkuláris rendellenességeket is.

Egy nőstény patkányokon végzett vizsgálatban a humán terápiás expozíció5-szörösének megfelelő anyai expozíciót okozó macitentánnal kezelték az állatokat a terhesség késői szakaszától kezdve, végig a szoptatás ideje alatt. A kezeléscsökkentette a vemhesség kései szakaszában, illetvea szoptatási időszakban –a tej által –macitentánnak kitett utódok túlélését, valamint azok reprodukciós képességét.

A fiatal patkányok esetében a születés utáni4. és 114.nap között végzett kezelés hatására csökkent asúlygyarapodás, aminek másodlagos hatásai voltak a fejlődésre (a herék enyhén késve szálltak le, acsöves csontok hossza reverzibilisen csökkent, megnyúlt az ivari ciklus). Enyhén megnövekedett pre-és posztimplantációs veszteséget, csökkent átlagutódszámot, valamint csökkent here-és mellékheresúlyt figyeltek meg a humán terápiás expozíció 7-szeresének megfelelő expozíció mellett. A humán terápiás expozíció 3,8-szorosának megfelelő expozíció mellett testicularis tubularis atrófiát, illetve a reprodukciós változók és a spermiumok morfológiájának minimális változását jegyezték fel.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz (E460i) karboximetil-keményítő-nátrium (Atípus) povidon magnézium-sztearát (E470b) poliszorbát80 (E433)

Filmbevonat poli(vinil-alkohol) (E1203) titán-dioxid (E171) talkum (E553b) szójalecitin (E322) xantángumi (E415)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Fehér, átlátszatlan PVC/PE/PVdC/alumínium buborékcsomagolásban, 15vagy 30filmtablettát tartalmazó dobozban.

Nem feltétlenül kerül mindegyik kiszerelés kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozóelőírásokszerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/13/893/001 EU/1/13/893/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2013.december20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2018. augusztus 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Opsumit 2,5mg diszpergálódó tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2,5mg macitentánt tartalmaz diszpergálódó tablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

Körülbelül 25mg izomaltot tartalmaz diszpergálódó tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Diszpergálódó tabletta.

Kerek (9mm), fehér vagy majdnem fehér diszpergálódó tabletta, egyik oldalán „2,5”, a másik oldalán „Mn” mélynyomással.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Opsumit –monoterápiában vagy kombinálva –a WHO funkcionális beosztása szerintiII. és III.stádiumba sorolt pulmonális artériás hipertóniában (PAH) szenvedő 2 éves, illetve idősebb, de 18évesnél fiatalabb korú gyermekgyógyászati betegek hosszú távú kezelésére javallott(lásd 5.1pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezeléstkizárólag a PAH kezelésében jártas orvos kezdheti el és monitorozhatja.

Adagolás

Gyermekek és serdülők (≥2éves kortól 18évesnél fiatalabb korig) Az Opsumit javasolt napi dózisaa testtömegen alapul (1.táblázat). Az Opsumit-ot minden nap körülbelül ugyanabban az időben kell bevenni.

1.táblázat: Adagolási rend a testtömeg alapján

Testtömeg (kg) Napi adag A diszpergálni szükséges tabletták javasolt száma

≥10 és <20 5mg 2 × 2,5mg ≥20 és <40 7,5mg 3 ×2,5mg ≥40 10mg 4 × 2,5mg*

*Az Opsumit 10mg-osfilmtabletta formájában is kapható. Az egy darab 10mg-os filmtabletta formájában adott Opsumit biológiailag egyenértékű négy darab, 2,5mg-os diszpergálódó tablettával, ezért egy darab filmtabletta alkalmazható közvetlen helyettesítésre azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akiknek a testtömege legalább 40kg, és legalább 2évesek (lásd 5.2pont). Kérjük, olvassa el az Opsumit filmtabletta alkalmazási előírását.

Ha a beteg elmulaszt egy Opsumit dózistbevenni, akkor azt a lehető leghamarabb adjabe, majd a következő dózistaz előírt adagolásnak megfelelő időpontban vegye be. A betegnek nem szabad egyszerre két dózist bevennie, ha egy kimaradt.

Különleges betegcsoportok

Idősek 65évesnélidősebbbetegeknél nincs szükség adózismódosítására (lásd 5.2pont).

Májkárosodás Farmakokinetikai adatok alapján enyhe, közepesen súlyos és súlyos fokú májkárosodás esetén a dózis megváltoztatása nem szükséges (lásd4.4 és 5.2pontok). Azonban közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő PAH betegek esetében nincs klinikai tapasztalat a macitentánalkalmazását illetően. Tilos elkezdeni az Opsumit szedését súlyos májkárosodásban szenvedő, valamint klinikailag szignifikáns mértékben megemelkedett májtranszamináz-szinttel (a normálértékfelső határának több mint 3-szorosa (>3×ULN); lásd4.3 és 4.4pont)rendelkező betegeknek.

Vesekárosodás Farmakokinetikai adatok alapján vesekárosodás esetén a dózismegváltoztatása nem szükséges. Súlyos vesekárosodásban szenvedő PAH betegek esetében nincs klinikai tapasztalat a macitentán alkalmazását illetően. Az Opsumit alkalmazása nem ajánlott dialíziskezelés alatt álló betegek esetében (lásd4.4 és 5.2pontok).

Gyermekek és serdülők A macitentán adagolását és hatásosságát 2évesnél fiatalabb gyermekeknél nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.

Az alkalmazás módja

Az Opsumit-ot szájon át kell bevenni, naponta egyszer, étkezés közben vagy attól függetlenül.

Az Opsumit diszpergálódó tablettá(ka)t szobahőmérsékletű folyadékban kell diszpergálni, és kizárólag belsőleges szuszpenzió formájában szabad bevenni.A belsőleges szuszpenziót vagy egy kanál vagy egy kis pohár segítségével kell elkészíteni és beadni. Gondoskodni kell arról, hogy a gyógyszer teljes adagja bevételre kerüljön.Ha nem kerül azonnal beadásra, a gyógyszert ki kell dobni, és egy új adag gyógyszert kell készíteni. A kezeket a gyógyszer elkészítése előtt és után alaposan meg kell mosni és szárítani (lásd 6.6 pont).

Beadása kanállal A diszpergálódó tabletta/tablettákelőírt napi dózisátegy kanálszobahőmérsékletű ivóvízbekell tenni, hogy fehér, opálos folyadék keletkezzen. Az oldódás felgyorsítása érdekében a folyadékot egy kés hegyének segítségévelóvatosan lehet kevergetni, 1–3 percen keresztül. A gyógyszert vagy rögtön be kell adni a betegnek, vagy a beadás elősegítése érdekében össze lehet még keverniegy kis adag almaszósszal vagy joghurttal. Annak érdekében, hogy a gyógyszer teljes adagja bevételre kerüljön, még egy kis vizet, illetve almaszószt vagy joghurtot kell a kanálba önteni és ezt is be kell adni a betegnek.

Az ivóvíz helyett a belsőleges szuszpenzió elkészíthető narancslében, almalében vagy sovány tejben.

Beadása pohárral A diszpergálódó tabletta/tabletták előírt napi dózisát bele kell tenni egy kis pohárba, ami kevés (maximum 100ml) szobahőmérsékletű ivóvizet tartalmaz, hogy fehér, opálos folyadék keletkezzen. A folyadékot lehet óvatosan kevergetnikanállal, 1–2 percig. A gyógyszert azonnal be kell adni a betegnek. Még egy kis vizet kell önteni a pohárba, és ugyanazzal a kanállal újra szuszpendálni a maradék gyógyszert. A pohár teljes tartalmát be kell adni a betegnek, hogy a gyógyszer teljes egészében bevételre kerüljön.

4.3 Ellenjavallatok

 A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

	Terhesség (lásd 4.6pont).
	Fogamzóképes nők, akik nem alkalmaznak megbízható fogamzásgátlást (lásd4.4 és 4.6pont).
	Szoptatás (lásd 4.6pont).
	Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (cirrhosisszal vagy cirrhosis nélkül) (lásd 4.2pont).
	Ha a máj transzaminázok(glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT)és/vagy a glutamát-

oxálacetát-transzamináz (GPT)) kiindulási szintje>3×ULN (lásd4.2 és 4.4pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A macitentán-kezelés előny-kockázat arányát a WHO funkcionális beosztása szerinti I.stádiumba sorolt pulmonális artériás hipertóniában szenvedő betegek esetében még nem állapították meg.

Májfunkció

A máj transzaminázok (GOT, GPT) emelkedett szintjét a PAH és endothelinreceptor antagonisták (ERA) hatásának tulajdonították. Súlyos májkárosodás vagy emelkedett transzamináz-szintek esetén (>3×ULN) (lásd4.2 és 4.3pont) nem szabad elkezdeni az Opsumit-kezelést, valamint közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél sem javasolt. Az Opsumit-kezelés megkezdése előtt májenzimvizsgálatotkell végezni.

A betegeketmonitorozni kella májkárosodásjeleinek észlelése érdekében, illetve havonta ajánlott a GPT-és GOT-szint ellenőrzése. Atranszamináz-szint hosszan tartó, megmagyarázhatatlan, klinikailag jelentős emelkedése esetén, vagy ha az emelkedést a bilirubinszint emelkedése (>2×ULN) kíséri, illetve ha májkárosodás klinikai tünetei jelentkeznek (pl.sárgaság), az Opsumit-kezelést fel kell függeszteni.

A májenzimszintek normál tartományba való visszatérése esetén az Opsumit-kezelés újraindítása megfontolható azoknál a betegeknél, akiknél nem voltak tapasztalhatók májkárosodás klinikai tünetei. Hepatológiai szakvélemény kérése ajánlott.

Hemoglobinkoncentráció

A hemoglobinkoncentrációk csökkenését kapcsolatba hozták az endotelinreceptor-antagonistákkal (ERA-k), köztük a macitentánnal is (lásd 4.8pont). Placebokontrollos vizsgálatokban a macitentánnal összefüggő hemoglobinkoncentráció-csökkenés nem volt progresszív, akezeléselső 4-12heteután stabilizálódott és stabil maradt a tartós kezelés ideje alatt. A macitentánés más ERA-k esetében vértranszfúziót indokló anémiás esetekről számoltak be. Súlyos anémiában szenvedő betegek esetében nem ajánlott az Opsumit-kezelés megkezdése. Ajánlott hemoglobinkoncentráció-mérést végezni az Opsumit-kezelés megkezdése előtt, illetve a kezelés ideje alatt, amikor az klinikailag indokolt.

Pulmonális venookkluzív betegség

Értágító szerek (főként prosztaciklinek) pulmonális venookklúzív betegségbenszenvedő betegeknél történő alkalmazása esetén tüdőödéma előfordulását jelentették. Ezért, amennyiben pulmonális artériás hipertóniában szenvedő betegeknél macitentánszedése közben tüdőödémárautaló jeleket észlelnek, számolni kell a pulmonális venookkluzív betegség lehetőségével.

Alkalmazás fogamzóképes nők számára

A fogamzóképes nők Opsumit-kezelésének elkezdése előtt ellenőrizni kell, hogy nem áll-e fenn terhesség, szakszerű útmutatást kell adni a fogamzásgátló módszerekről, és megbízható fogamzásgátlást kell alkalmazni(lásd4.3 és4.6pont). Az Opsumit-kezelés befejeztét követően egy

hónapig nem szabad teherbe esni. Az Opsumit-kezelés ideje alatt ajánlott havonta egyszer terhességi tesztet végezni, a terhesség korai felismerése érdekében.

Erős CYP3A4-induktorokkal történő egyidejű alkalmazás

Erős CYP3A4-induktorok jelenlétében csökkenhet a macitentánhatásossága. A macitentánerős CYP3A4-induktorokkal (pl.rifampicin, közönséges orbáncfű, karbamazepin és fenitoin) való kombinált alkalmazása kerülendő (lásd 4.5pont).

Erős CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás

A macitentánerős CYP3A4-inhibitorokkal (pl.itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon, ritonavir és szakvinavir) történő együttes adásakor megfelelő körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.5 pont).

Egyidejű alkalmazás közepesen erős, kettős vagy kombinált CYP3A4-és CYP2C9-inhibitorokkal

Elővigyázatosság szükséges, amikor a macitentánt közepesen erős, kettős CYP3A4-és CYP2C9-inhibitorokkal (például flukonazollal és amiodaronnal) alkalmazzák egyidejűleg (lásd 4.5pont).

Akkor is elővigyázatosság szükséges, amikor a macitentánt egy közepesen erős CYP3A4-inhibitorral (például ciprofloxacinnal, ciklosporinnal, diltiazemmel, eritromicinnel, verapamillal), valamint egy közepesen erős CYP2C9-inhibitorral (például mikonazollal, piperinnel) adják együtt (lásd 4.5pont).

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nagyobb a hypotonia és az anémia előfordulásának kockázata macitentán-kezelés alatt. Következésképpen fontolóra kell venni a vérnyomás és ahemoglobinszint monitorozását. A súlyos vesekárosodásban szenvedő PAH-os betegek esetében nincs klinikai tapasztalat amacitentánalkalmazását illetően. Ezen populáció kezelésekor elővigyázatossággal kell eljárni. Nincs tapasztalat a macitentánalkalmazását illetően azoknál abetegeknél, akik dialíziskezelés alatt állnak, ezért ennél a populációnál nem ajánlott az Opsumitalkalmazása (lásd4.2 és 5.2pontok).

Ismert hatású segédanyagok

Az Opsumit diszpergálódó tabletta izomaltot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában a készítmény nem szedhető.

Egyéb segédanyagok

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitrovizsgálatok

A citokróm P450 CYP3A4 a fő enzim, mely részt vesz a macitentánmetabolizmusában, valamint aktív metabolitjának, az aprocitentánnakképződésében, a CYP2C8-, CYP2C9-és CYP2C19-enzimek csekély mértékű közreműködése mellett(lásd 5.2pont). A macitentánnakés aktív metabolitjainak nincs klinikailag releváns gátló vagy serkentő hatása a citokrómP450 enzimekre.

A macitentánés aktív metabolitjai klinikailag releváns koncentrációban nem gátolják a hepatikus és vese uptake-transzportereket, beleértve a szervesanion-transzporter polipeptideket is (OATP1B1 és OATP1B3). A macitentánés aktív metabolitjai nem releváns szubsztrátjai az OATP1B1-nek és az OATP1B3-nak, azonban passzív diffúzióval bejutnak a májba.

A macitentánés aktív metabolitjai klinikailag releváns koncentrációban nem gátolják a máj és a vese effluxpumpáit, beleértve a multidrog-rezisztencia fehérjét (P-gp, MDR-1) és a multidrog-és toxikuskomponens-kilökő transzportereket (MATE1 és MATE2-K). A macitentánnem szubsztrátja a P-gp/MDR-1-nek.

Klinikailag releváns koncentrációkban a macitentánés aktív metabolitjai nem lépnek kölcsönhatásba azokkal a fehérjékkel, amelyek érintettek a máj epesótranszportjában, úgymint az epesóexportpumpa(BSEP) és a nátrium-függő taurokolát-kotranszporter polipeptid(NTCP).

In vivovizsgálatok

Erős CYP3A4-induktorok Napi 600mgrifampicin (erős CYP3A4-induktor)egyidejűleg alkalmazva79%-kal csökkentette a dinamikus egyensúlyi állapotú macitentán-expozíciót, azonban nem befolyásolta az aktív metabolitok expozícióját.Olyan erős CYP3A4-induktor jelenlétében, mint például arifampicin, számolni kell a macitentánhatásosságának csökkenésével. Kerülni kell a macitentánés az erős CYP3A4-induktorok kombinációját (lásd 4.4pont).

Ketokonazol Egy erős CYP3A4-inhibitor, a napi 400mgketokonazol jelenlétében a macitentán-expozíció körülbelül kétszeresére növekedett. A fiziológiai alapú farmakokinetikai modellezéssel (PBPK) meghatározott várható növekedés, naponta kétszer 200mgketokonazolt alkalmazva körülbelül háromszoros volt. Figyelembe kell venni az ilyen modellek bizonytalanságait. A macitentánaktív metabolitjainak expozíciója 26%-kal csökkent. Óvatosan kell eljárni a macitentánés erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.4pont).

Flukonazol Napi 400mg flukonazol jelenléte mellett, ami egy közepesen erős, kettős CYP3A4-és CYP2C9-inhibitor, a macitentán-expozíció az élettani alapú farmakokinetikai modellezés alapján megközelítőleg 3,8-szeresére emelkedhet. Ugyanakkor nem volt klinikailag jelentős változás a macitentán aktív metabolitjának expozíciójában. Az ilyen modellezés bizonytalansági tényezőit azonban figyelembe kell venni. Elővigyázatosság szükséges, amikor a macitentánt közepesen erős, kettős CYP3A4-és CYP2C9-inhibitorokkal (például flukonazollalés amiodaronnal) alkalmazzák egyidejűleg (lásd 4.4pont).

Szintén elővigyázatosság szükséges, amikor a macitentánt egy közepesen erős CYP3A4-inhibitorral (például ciprofloxacinnal, ciklosporinnal, diltiazemmel, eritromicinnel, verapamillal), valamint egy közepesen erős CYP2C9-inhibitorral (például mikonazollal, piperinnel) adják együtt (lásd 4.4pont).

Warfarin A naponta egyszeri10mg-osmacitentándózis többszöri adagolása nem volt hatással az S-warfarin (CYP2C9-szubsztrát) vagy az R-warfarin (CYP3A4-szubsztrát) expozíciójára, egy egyszeri 25mg-os warfarin-dózisalkalmazását követően. A macitentánnem befolyásolta a warfarin farmakodinámiás hatását azINR-értékre. A warfarin nem befolyásolta amacitentánés aktív metabolitjainak farmakokinetikáját.

Szildenafil Dinamikus egyensúlyi állapotban, naponta egyszeri 10mgmacitentánnal együtt alkalmazva a napi háromszori 20mg szildenafil expozíciója15%-kal növekedett. A CYP3A4-szubsztrát szildenafil nem befolyásolja a macitentánfarmakokinetikáját, azonban 15%-kal csökkent a macitentánaktív metabolitjainakexpozíciója. Ezeket a változásokat nem tekintik klinikailag relevánsnak. Aszildenafillel kombinálva adott macitentánhatékonyságát és biztonságosságát felnőtt PAH betegek körében végzett placebokontrollos vizsgálatban igazolták.

CiklosporinA Naponta kétszeri, 100mg ciklosporinA-val egyidejűleg alkalmazott CYP3A4-és OATPinhibitorok nem befolyásolták klinikailag jelentős mértékben a macitentánés aktív metabolitjai steady state expozícióját.

Hormonális fogamzásgátlók Napi egyszeri 10mgmacitentánnem befolyásolta az orálisan alkalmazott fogamzásgátló (1mg noretiszteron és 35µgetinilösztradiol) farmakokinetikáját.

Emlőkarcinóma-rezisztencia fehérje (BCRP) szubsztrát gyógyszerek Napi egyszeri 10mg macitentánnem befolyásolta BCRP szubsztrát gyógyszer (riociguát 1mg; rozuvasztatin 10mg) farmakokinetikáját.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség ésszoptatás

Alkalmazás fogamzóképes nők számára/Fogamzásgátlás nőknél és férfiaknál

A fogamzóképes nők Opsumit-kezelésének elkezdése előtt ellenőrizni kell, hogy nem áll-e fenn terhesség, szakszerű útmutatást kell adni a fogamzásgátló módszerekről, és megbízható fogamzásgátlást kellalkalmazni(lásd4.3 és4.4pont). Az Opsumit-kezelés befejeztét követően egy hónapig nem szabad teherbe esni. Az Opsumit-kezelés ideje alatt ajánlott havonta egyszer terhességi tesztet végezni, a terhesség korai felismeréseérdekében.

Terhesség

A macitentánterhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont). Az emberre kifejtett lehetséges kockázat nem ismert. Az Opsumit ellenjavallt terhesség alatt és azoknál a fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak megbízható fogamzásgátlást (lásd 4.3pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy a macitentánkiválasztódik-e azanyatejbe. A macitentánés metabolitjai bekerülnek a szoptató patkányok tejébe (lásd 5.3pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve akockázatot nem lehet kizárni.Az Opsumit alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3pont).

Férfi termékenység

A macitentán-kezelést követően hím állatoknál tubuláris atrófiavoltmegfigyelhető a herékben (lásd 5.3pont). Az ERA-t szedő betegeknél a spermiumok számának csökkenését figyelték meg. A macitentánnak, más ERA-khoz hasonlóan, nemkívánatoshatásalehet a férfiak spermatogenezisére.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A macitentánkismértékben befolyásolja akerékpározáshoz, agépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A gépjárművezetéshezvagy gépek kezeléséhez szükséges képességekregyakorolt hatásokat nem vizsgálták. Azonban a kerékpározáshoz, a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket esetleg befolyásoló mellékhatások (úgymint fejfájás, hypotonia) előfordulhatnak (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások,mellékhatások

A biztonságossági profil összegzése

A SERAPHINvizsgálatban a leggyakrabban jelentett mellékhatás a nasopharyngitis(14%), a fejfájás(13,6%) és az anémia(13,2%,lásd4.4pont)volt.

A mellékhatásoktáblázatos felsorolása

A macitentánbiztonságosságát egy hosszú távú, placebokontrollos klinikai vizsgálat során 742,PAHban szenvedő és tüneteket mutató felnőtt és serdülő betegen vizsgálták(SERAPHIN vizsgálat).A kezelés átlagos időtartama 103,9hét volt a 10mgmacitentánnal kezelt csoport és 85,3hét volt a placebocsoport esetében. A klinikai vizsgálat során azonosított, macitentánnal kapcsolatos mellékhatások felsorolását az alábbi táblázat tartalmazza.A táblázatban aforgalomba hozatalt követően azonosítottmellékhatások isszerepelnek.

A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100–<1/10); nem gyakori (≥1/1000–<1/100); ritka (≥1/10000–<1/1000); nagyon ritka (<1/10000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg).

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás

Fertőző betegségek és Nagyon gyakori Nasopharyngitis parazitafertőzések Nagyon gyakori Bronchitis Gyakori Pharyngitis Gyakori Influenza Gyakori Húgyúti fertőzés Vérképzőszervi és Nagyon gyakori Anemia, hemoglobinszint 5 nyirokrendszeri betegségek és csökkenés 6 tünetek Gyakori Leukopenia

7 Gyakori Thrombocytopenia

Immunrendszeri betegségek és Nem gyakori Túlérzékenységi reakciók tünetek (pl.angioödéma, pruritus, 1 kiütés) Idegrendszeri betegségek és Nagyon gyakori Fejfájás tünetek 2 Érbetegségek és tünetek Gyakori Hypotonia , kipirulás 1 Légzőrendszeri, mellkasi és Gyakori Orrdugulás mediastinalis betegségek és tünetek Máj-és epebetegségek és Gyakori Emelkedett transzamináz 4 tünetek szintek 8 A nemi szervekkel és az Gyakori Fokozott uterus vérzés emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek 3 Általános tünetek, az Nagyon gyakori Ödéma, folyadékretenció alkalmazás helyén fellépő reakciók 1 Összesített, placebokontrollos vizsgálatokbólszármazó adatok. 8 Beleértve a következő preferált kifejezéseket is: erős menstruációs vérzés, kóros uterus vérzés, menstruációk közötti vérzés, uterus/vaginalis vérzés, polymennorhoea és szabálytalan menstruáció. A gyakoriság a nőknél történt expozíción alapul.

Kiválasztottmellékhatások leírása

2 A hipotóniát az ERA-k, köztük a macitentánalkalmazásával hozták összefüggésbe. A SERAPHIN-ban, egy PAH-ban szenvedő betegek körében végzett hosszú távú, kettős vak vizsgálatban a 10mgmacitentánnal kezelt betegek 7,0%-a, míg a placebóval kezelt betegek 4,4%-a számolt be hypotoniáról. Ez a 10mg-osdózisú macitentán-kezelésesetében 3,5esemény/100betegévnek, míg a placebo esetében 2,7esemény/100betegévnek felel meg.

3 Az ödémát/folyadékretenciót az ERA-k, köztük a macitentánalkalmazásával hozták összefüggésbe. A SERAPHIN-ban, egyPAH-ban szenvedő betegek körében végzett, hosszú távú, kettős vak vizsgálatban a 10mg-os dózisúmacitentánnal kezelt betegeknél 21,9%-nál, míg a placebo esetében 20,5%-nál jelentkezett mellékhatásként az ödéma.Egy idiopátiás tüdőfibrózisban szenvedő, felnőtt betegek körében végzett, kettős vak vizsgálatban amacitentánnal kezelt betegeknél11,8%-nál, míg a placebo esetében 6,8%-náljelentkezett mellékhatásként a perifériás ödéma. Kettő, szisztémás szklerózissal összefüggésbe hozható ujjfekélyes, felnőttbetegek körében végzett, kettős vak klinikai vizsgálatban a 10mgmacitentánnal kezelt betegeknél13,4-16,1%-nál, míg a placebo esetében 6,2-4,5%-náljelentkezett mellékhatáskénta perifériás ödéma.

Kóros laboratóriumi eredmények

4 Máj transzaminázok

A SERAPHIN-ban, egy kettős vak, PAH-ban szenvedőfelnőtt betegek körében végzett vizsgálatban a transzaminázok(GPT/GOT) szintjének a normálértékfelső határánakháromszorosánál magasabb szintre történő emelkedése a 10mg-osdózisú macitentán-kezelésben részesült betegek 3,4%-ánál, míg a placebokezelésben részesült betegek 4,5%-ánál fordult elő. A normálértékfelső határának ötszörösénél magasabb szint a 10mg-osdózisú macitentán-csoportban a betegek 2,5%-ánál, a placebocsoportban pedig a betegek 2%-ánál volt megfigyelhető.

5 Hemoglobin

A SERAPHIN-ban, egy PAH-ban szenvedő felnőtt betegek körében végzett, kettős vak vizsgálatban a placebocsoport hemoglobinszintjéhez képest a 10mg-os dózisú macitentán-csoportban átlagosan 1g/dlcsökkenés volt megfigyelhető. A kiindulási értékről 10g/dl alá csökkent a hemoglobinkoncentráció a 10mg-osdózisú macitentánnal kezelt betegek 8,7%-nál és a placebóval kezelt betegek 3,4%-ánál.

6 Fehérvérsejtek

A SERAPHIN-ban, egy PAH-ban szenvedő felnőtt betegek körében végzett, kettős vak vizsgálatban 9 a 10mg-os dózisú macitentánnal kezelt betegeknél a 0,7×10 /l-es kiindulási értékéhez képest az átlagos leukocitaszám csökkenése volt megfigyelhető, míg a placebocsoportban nem mutatkozott változás.

7 Trombociták

A SERAPHIN-ban, egy PAH-ban szenvedő felnőtt betegek körében végzett, kettős vak vizsgálatban a 9 10mg-osdózisú macitentánnal való kezelés17×10 /l-rel, míg a placebóval történt 9 kezelés11×10 /l-rel csökkentette az átlagos trombocitaszámot.

Hosszú távú biztonságosság

A kulcsfontosságú (pivotális)SERAPHIN kettős vak vizsgálatban résztvevő 742beteg közül 550beteg lépett be a hosszú távú, nyílt elrendezésű (open-label–OL) kiterjesztéses vizsgálatba. (A nyílt elrendezésű kohorszban 182olyan beteg volt, akik folytatták a 10mg macitentán-kezelést és

368olyan beteg, akik eddig placebót vagy 3mg macitentánt kaptak, és 10mg macitentán-kezelésre váltottak.)

Ennek az 550betegnek a hosszú távú, 3,3éves medián időtartamú követése valamint egy 10,9éves maximális expozíció adatai olyan biztonságossági profilt mutattak, ami konzisztens volt a SERAPHIN kettős vak fázisa alapján fent leírtakkal.

Gyermekek és serdülők(≥2éves kortól 18évesnél fiatalabb korig)

A macitentán biztonságosságát a TOMORROWvizsgálatban értékelték, ami egy, PAH-ban szenvedő, gyermekgyógyászati betegeknél végzett, III. fázisú vizsgálat volt. Összesen 72, legalább 2éves, de 18évesnél fiatalabb beteget randomizáltak, és mindannyianOpsumit-otkaptak. A beválasztáskoraz átlagéletkor 10,5év volt (tartomány: 2,1év–17,9év). A randomizált vizsgálatban a kezelés medián időtartama 168,4hét volt (tartomány: 12,9hét–312,4hét) az Opsumit-karon.

Összességében a biztonságossági profil ebben a gyermekgyógyászati populációban összhangban volt a felnőtt populációban megfigyelttel. A fenti táblázatba foglalt mellékhatások mellett az alábbi, gyermekgyógyászati mellékhatásokról számoltak be: felső légútifertőzés (31,9%), rhinitis (8,3%) és gastroenteritis (11,1%).

Gyermekgyógyászati populáció (≥1hónapos kortól 2évesnél fiatalabb korig)

További 11, legalább 1hónapos, de2évesnél fiatalabb beteget választottak be, akikrandomizáció nélkül kaptak Opsumit-ot.Kilencbeteg a TOMORROWvizsgálat nyílt elrendezésű karjáról, két japán betegpediga PAH3001vizsgálatbólkerült beválasztásra. A beválasztáskor a TOMORROWvizsgálat betegeinek életkor tartománya 1,2év–1,9év volt, és a kezelés medián időtartam 37,1hét volt (tartomány: 7,0–72,9hét). A beválasztáskor a PAH3001vizsgálat 2betegének életkora 21hónap és 22hónap volt.

Összességében a biztonságossági profil ebben a gyermekgyógyászati populációban összhangban volt a felnőtt populációban és a legalább 2éves, de18évesnél fiatalabb korú gyermekeknél és serdülőknél megfigyelttel, ugyanakkor nagyon korlátozott mennyiségű klinikai biztonságossági adat áll rendelkezésre ahhoz, hogy erőteljes biztonságossági következtetést lehessen megállapítani a 2évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati populációra.

A macitentánbiztonságosságát 2évesnél fiatalabb gyermekeknél nem igazolták(lásd 4.2pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat ahatóság részére az V.függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A macitentánt egyszeri, legfeljebb 600mg-osdózisban alkalmazták egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál. Amegfigyelt nemkívánatos reakciók a következők voltak: fejfájás, hányinger és hányás. Túladagolás esetén a szokásos szupportív kezelést kell szükség szerint alkalmazni. A macitentán nagyfokú fehérjekötő tulajdonsága miatt nem valószínű, hogy a dialízis hatásos lehet.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: vérnyomáscsökkentők, vérnyomáscsökkentők pulmonális artériás hypertóniára, ATC-kód:C02KX04.

Hatásmechanizmus

Az endotelin(ET)-1 és receptorai(ETAés ETB) számos folyamatban részt vesznek, úgymint vazokonstrikció, fibrózis, proliferáció, hipertrófia és gyulladás. Olyan kóros állapotokban, mint a PAH a helyi ET-rendszer upregulálódik és szerepet játszik a vaszkuláris hipertrófiában és a szervi károsodásban.

A macitentánegy oralisanaktív,hatásos endotelinreceptor-antagonista, amely az ETA-és ETB-receptoron egyaránt kifejti hatását és in vitrokörülmények között hozzávetőlegesen 100-szorosan szelektívebb az ETAiránt, mint az ETB iránt. A macitentánnagy receptoraffinitást és tartós kötődést mutat a humán pulmonalis artériás simaizomsejtek ETreceptoraihoz. Ez megakadályozza az endotelin által mediált másodlagos hírvivőrendszerek aktiválódását, így a vazokonstrikciót és simaizomsejtproliferációt.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Hatásosság a pulmonális artériás hipertóniában szenvedő betegeknél

A hosszú távú morbiditás és mortalitás értékeléséhez egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, eseményvezérelt, III.fázisú (AC-055-302/SERAPHIN) kimenetelt elemző vizsgálatot végeztek742, PAHtüneteket mutató beteg részvételével, akiket három kezelési csoportba randomizáltak (placebo[n=250], illetve 3mg[n=250] vagy 10mg[n=242] macitentánnaponta egyszer).

A vizsgálat kezdetekor a legtöbb bevont beteget(64%) állandó dózisú, speciális PAH-terápiával, azaz orálisan alkalmazott foszfodiészteráz-inhibitorokkal(61%) és/vagy belélegzett/orálisan alkalmazott prosztanoidokkal(6%) kezeltek.

A vizsgálatelsődleges végpontját a kettős vak kezelésvégéigelőfordulóelsőmorbiditási vagy mortalitási esemény(úgymint halál, pitvari septostomia, tüdőtranszplantáció, intravénás(iv.) vagy szubkután(sc.) prosztanoid-kezelésmegkezdésevagy aPAH egyéb súlyosbodása)időpontja volt. A vizsgálat meghatározása alapján a PAHegyébsúlyosbodása akkor áll fenn, ha az alábbiak közül mindhárom állítás igaz: a 6perces séta alatt megtett távolság (6MWD) tartósan, legalább 15%-kal csökkent a kiindulási értékhez képest, súlyosbodtak a PAHtünetei (aWHOfunkcionális beosztása szerinti súlyosbodás vagy jobbszívfél-elégtelenség), illetve újabb PAH-kezelés szükségessége. Minden eseményt egy független, a kezelési beosztást nem ismerő bizottság igazolt.

A vizsgálat végéig (end-of-study,EOS) minden betegnek nyomon követték a vitális állapotát. Egy előre meghatározottszámúelsődleges végpont elérése jelentette a vizsgálat végét. A kezelés vége (end-of-treatment,EOT) és a vizsgálat vége közötti időszakban a betegek nyílt elrendezésben 10mg macitentánt vagy más PAH-kezelést kaphattak. A teljes kettős vak kezelés medián időtartama 115hét volt (legfeljebb 188hetes macitentán-kezelés).

A betegek átlagéletkora 46év (12és85év közöttiek, ebből 20beteg volt 18évesnél fiatalabb, 706beteg volt 18és 74év közötti, és 16beteg volt 75éves vagy annál idősebb) volt, többségük kaukázusi(55%) és nő(77%) volt. Körülbelül a betegek 52%-a voltII-es, 46%-a voltIII-as és 2%-a voltIV-es stádiumú a WHOfunkcionális besorolása alapján.

A vizsgált populációban az idiopátiás vagy öröklődőPAH volt a leggyakoribb betegség(57%), ezt követte a kötőszöveti rendellenességekkel kapcsolatos PAH(31%), a korrigált, egyszerűveleszületett

szívbetegséggel kapcsolatos PAH(8%) és más eredetűPAH (gyógyszerek és toxinok[3%] és HIV [1%]).

Kimeneti végpontok

A 10mg-osdózisú macitentánnal való kezelés a placebóhoz képest 45%-os kockázatcsökkenést (kockázati arány[HR]0,55; 97,5%-osCI (konfidenciaintervallum)0,39-0,76; log-rankp<0,0001) eredményezett a kompozit morbiditási és mortalitási végpont tekintetében a kezelés befejezéséig tartó időszakban [1.ábra és 2.táblázat]. A kezelés hatása gyorsan jelentkezett és fennmaradt.

A 10mg-osdózisú macitentánnal való kezelés hatásossága az elsődleges végpontra monoterápiás és kombinált formában alkalmazva is, a WHOfunkcionális besorolásának megfelelően (I/IIésIII/IV) konzisztens volt azéletkor, a nem, az etnikai hovatartozás, a földrajzi régió és abetegségetiológiája szerintialcsoportokban.

1.ábra A Kaplan–Meier-becslés szerint az első morbiditási-mortalitási esemény a

SERAPHIN vizsgálatban.

2.táblázat Kimeneti eseményekösszefoglalása

Betegek, akiknél

A kezelés összehasonlítása:

valamilyen esemény

10mg macitentánvs. placebo

jelentkezett

Végpontok Placebo A relatív

Az a

és statisztika (n=250) Macitentán kockázat HR Log-

abszolút

10mg csökkenése (97,5%-os rank p-

kockázat

(n=242) (97,5%-os CI) érték

csökkenése

CI)

Morbiditási-

45% 0,55 mortalitási 53% 37% 16% <0,0001 b (24%; 61%) (0,39; 0,76)

esemény

c

Halál 36% 0,64 19 (7,6%) 14 (5,8%) 2% 0,20 n (%) (-42%; 71%) (0,29; 1,42)

A PAH

súlyosbodása 93 (37,2%) 59 (24,4%) 13%

n (%)

Az iv./sc. 49% 0,51

<0,0001 prosztanoid- (27%;65%) (0,35; 0,73) kezelés 6 (2,4%) 1 (0,4%) 2%

kezdete

n (%)

a = a Cox-féle proporcionális veszélyek modell alapján b = azon betegek %-os aránya, akiknél valamilyen esemény jelentkezett 36 hónap alatt = 100×(1-KM-becslés)

c Error! Bookmark not

= bármely okból bekövetkező halál a kezelés időszakának végéig, tekintet nélkül a korábbi súlyosbodásra

defined.

A bármely okból bekövetkezett halálozások száma a vizsgálat végéig tartó időszakban a 10mgmacitentánnal kezelt csoportban35, míg a placebóval kezelt csoportban 44volt (HR0,77; 97,5%-osCI0,46-1,28).

A PAH-hal kapcsolatos halálesetek kockázata és a PAH miatti kórházi kezelés a kezelés időszakának végéig a placebocsoporthoz (84esemény) képest 50%-kal(HR0,50; 97,5%-osCI0,34-0,75; log-rankp<0,0001) csökkent a 10mg-osdózisú macitentán-csoportban(50esemény). 36hónap alatt a placebóval kezelt betegek 44,6%-a, a 10mgmacitentánnal kezelt betegeknek pedig a 29,4%-a (abszolút kockázat csökkenése:ARR=15,2%) szorult kórházi ellátásra vagy halt meg PAH-hal kapcsolatos ok miatt.

Tüneti végpontok

Másodlagos végpontként a fizikai terhelhetőséget definiálták. A 6.hónapra 10mg-os dózisúmacitentánnal való kezelés hatására a 6perces séta alatt megtett távolság (6MWD) placebokorrigált átlagos távolságnövekménye 22méter volt (97,5%-osCI:3-41; p=0,0078). A 6MWDértékelése funkcionális besorolás alapján placebokorrigált átlagos növekedést eredményezett a 6.hónapra a kiindulási értékhez képest, ami 37métert (97,5%-osCI:5-69) jelentett a III/IVstádiumba sorolt és 12métert (97,5%-osCI:8-33) a I/IIstádiumba sorolt betegek esetében. A macitentánnal elért növekedés a6MWD felmérés eredményét illetően a vizsgálat teljes időtartama alatt fennmaradt.

A 10mg-osmacitentánnal való kezelés hatására a 6.hónapra 74%-kal nagyobb volt az esély a jobb WHOfunkcionális besorolásra a placebocsoport betegeinél tapasztaltakhoz képest (kockázati arány1,74; 97,5%-osCI:1,10-2,74; p=0,0063).

Az SF-36-oskérdőív eredményei alapján a 10mg-osdózisú macitentánnal való kezelés javította az életminőséget.

Hemodinamikai végpontok

A 6hónapos kezelést követően a betegek egy részénél (placebo[n=67], 10mg-os dózisúmacitentán[n=57]) megvizsgálták a hemodinamikai paramétereket. A10mg-os dózisúmacitentánnal kezelt betegeknél 36,5%-os (mediánérték) csökkenés (97,5%-os CI:21,7-49,2%) volt megfigyelhető a pulmonalis vascularis rezisztencia előfordulását illetően, és 2 2 0,58l/perc/m -rel növekedett (97,5%-osCI:0,28-0,93l/min/m ) a szívindex a placebóval kezelt betegek értékeihez képest.

Hosszú távú adatok PAH-ban

A SERAPHIN vizsgálat kettős vak (double-blind–DB) fázisában 10mg macitentánnal kezelt 242beteg hosszú távú követése esetén, akik közül 182beteg folytatta a macitentán-kezelést a nyílt

elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban (SERAPHIN OL) (DB/OL kohorsz), a túlélés Kaplan–Meierféle becslése az 1., 2., 5., 7. és 9.évben sorrendben 95%, 89%, 73%, 63% és 53% volt.

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél ésserdülőknél a hatásosságot főként extrapolációs módszerrel határozták meg, mely az expozíciónak a felnőttek hatásos dózistartományával való megfeleltetésenalapul, tekintettel arra, hogy a betegség gyermekeknél és felnőtteknél hasonló, valamint az alább leírt, III.fázisú TOMORROW vizsgálat szupportív hatásossági és biztonságossági adatain.

Egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált, III.fázisú vizsgálatot végeztek, egy nyílt elrendezésű, egykaros, kiterjesztéses periódussal (TOMORROW), ami a tünetekkel járó PAH-ban szenvedő, gyermekgyógyászati betegeknél értékelte a macitentán farmakokinetikai tulajdonságait, hatásosságát és biztonságosságát.

Az elsődleges végpont a farmakokinetikai tulajdonságok jellemzése volt (lásd 5.2pont).

A legfontosabb másodlagos összesített végpont a Clinical Events Committee(CEC) által megerősített, a randomizáció és vizsgálat törzsidőszakának végét (end of the core period–EOCP) jelző vizit alatt a betegség első progressziójáig eltelt idő volt, ami meghatározás szerint a halálozás (bármilyen okból bekövetkező halálozás) vagy pitvari septostomia vagy Potts-féle anasztomózis, vagy a tüdőtranszplantációs listáratörténő regisztráció, vagy a PAH súlyosbodása miatti hospitalizáció vagy a PAH klinikai súlyosbodása. Meghatározása szerint a PAH klinikai súlyosbodása: egy új, PAH-specifikus terápia vagy iv. diuretikum vagy folyamatos oxigén alkalmazásának szükségessége vagy annak elkezdése, VALAMINT az alábbiak közül legalább 1: a WHO szerinti funkcionális osztályozás súlyosbodása, újonnan kialakuló vagy súlyosbodó ájulás, vagy újonnan kialakuló vagy súlyosbodó, legalább 2 PAH tünet, vagy újonnan kialakuló vagy súlyosbodó, oralis diuretikumokra nem reagáló, jobb szívfél elégtelenség jelei.

További másodlagos végpontok közé tartozott az első, CEC által megerősített, PAH miatti hospitalizációig eltelt idő, a CEC által megerősített, PAH miatti halálozásig eltelt idő, a randomizáció ésaz EOCP között, a randomizáció és az EOCP között a bármilyen okból bekövetkező halálozásig eltelt idő, a WHO szerinti funkcionális osztályozásban bekövetkezett változás, valamint az agyi natriureticus peptid N-terminális prohomon (N-terminal prohormone ofbrain natriuretic peptide – NT-proBNP) adatok.

Gyermekek és serdülők (≥2éves kortól 18évesnél fiatalabb korig)

Összesen 148, legalább 2éves, de18évesnél fiatalabb korú beteget randomizáltak 1:1 arányban vagy macitentánra vagy hagyományos kezelésre. A hagyományos kezelés részét képezi a nem specifikus PAH kezelése és/vagy legfeljebb 2, PAH-specifikus gyógyszer (köztük egy másik endothelin receptor antagonista), kivéve a macitentánt és az iv./sc. prosztanoidokat. Az átlagéletkor 9,8év volt (tartomány: 2,1év–17,9év), köztük 35 (23,6%) ≥2–<6éves, 61 (41,2%) ≥6–<12éves, valamint 52 (35,1%) ≥12– <18éves. A betegek többsége fehér bőrű (51,4%) és nő (59,5%) volt. A betegek WHO funkcionális stádiuma I (25,0%), II (56,1%) vagy III (18,9%) volt.

Az idiopathiás PAH volt a leggyakoribb etiológia a vizsgálati populációban (48,0%), amit a veleszületett szívbetegség műtétje utáni, társuló PAH (28,4%), a veleszületett szívbetegséggel együtt járó PAH (17,6%), az öröklődő PAH (4,1%), valamint a kötőszöveti betegséggel járó PAH (2,0%) követett. Az egyidejűleg fennálló krónikus szívbetegségbe csak típusosan kisebb, kísérő eltérések tartoztak, mint például a pre-tricuspidalis és post-tricuspidalis söntök, a pitvari septum defectus, a kamrai septum defectus, az átjárható ductus arteriosus Botalli, melyek egyike sem tekinthető a PAH mértéke okozójának.

A randomizált vizsgálatban a kezelés átlagos időtartama 183,4hét volt a macitentán-karon, és 130,6hét volt a hagyományos kezelésikaron.

Kevesebb, CEC által megerősített betegség progressziót, mint legfontosabb másodlagos végpont eseményt figyeltek meg a macitentán-karon (21 esemény/73 beteg, 29%), szemben a hagyományos kezelésikarral (24 esemény/75 beteg, 32%), az abszolút kockázatcsökkenés 3%. A relatív hazárd 0,828volt (95%-os CI: 0,460; 1,492; 2-oldalas stratifikált p-érték = 0,567). A kedvező hatás irányába mutató, számszerű tendenciát főként a PAH klinikai súlyosbodása okozta.

Egyéb másodlagos hatásossági analízisek

Ugyanolyan számú, PAH miatti első, megerősített hospitalizáció eseményt figyeltek meg mindkét csoportban (macitentán 11, illetvehagyományos kezelés 11; korrigált HR = 0,912, 95%-os CI = [0,393; 2,118]). A PAH miatti, CEC által megerősített halálozásig és a bármely okból bekövetkezett halálozásig eltelt idő vonatkozásában 7 halálesetet figyeltek meg a macitentán-karon (amelyből a CEC szerint 6 volt a PAH következménye), szemben a hagyományos kezelésikaron megfigyelt 6halálesettel (amelyből a CEC szerint 4volt a PAH következménye).

A 12.héten a WHO I vagy II funkcionális stádiumban számszerűen nagyobb arányban jelentették a macitentán-karon, mint a hagyományos kezelésikaron (88,7% a macitentán-karon, illetve 81,7% a hagyományos kezelésikaron), csakúgy, mint a 24.héten (90,0% a macitentán-karon, illetve 82,5% a hagyományos kezelésikaron).

A macitentán-kezelés hajlamos volt csökkenteni a kiindulási NT-proBNP (pmol/l) százalékarányát a 12.héten, a hagyományos kezelési karhoz képest (geometriai átlagarány: 0,72; 95%-os CI: 0,49 – 1,05); de az eredmények nem voltak statisztikailag szignifikánsak (2-oldalas p-érték: 0,086). A nem szignifikáns tendencia kevésbé volt kifejezett a 24.héten (geometriai átlagarány: 0,97; 95%-os CI: 0,66 –1,43; 2-oldalas p-érték: 0,884).

A ≥2éves kortól 18évesnél fiatalabb korig terjedő betegek hatásossági eredményei hasonlóak voltak a felnőtt betegek eredményeihez.

Gyermekek (≥1hónapos kortól 2évesnél fiatalabb korig)

További 11, ≥1hónapos kortól 2évesnél fiatalabb korig terjedő betegeket vontak be, aki randomizáció nélkül kapott macitentánt, 9 beteget a TOMORROW-vizsgálat nyílt elrendezésű karjáról, és két, japán beteget a PAH3001-vizsgálatból. A PAH3001 egy multicentrikus, egykaros, III. fázisú vizsgálat volt, PAH-ban szenvedő, japán gyermekgyógyászati résztvevőkkel (életkoruk ≥3hónap és <15év között volt), amit a macitentán farmakokinetikai tulajdonságainak és hatásosságának értékelése érdekében végeztek.

A vizsgálat megkezdésekor a TOMORROW-vizsgálat 6 betege kapott PDE5i-kezelést. A beválogatáskor a betegek életkora 1,2év és 1,9év közé esett. A betegek WHO funkcionális stádiuma II (4) vagy III (5) volt.A veleszületett szívbetegséggel együtt járó PAH volt a leggyakoribb etiológia (5 beteg), amit az idiopathiás PAH követett (4 beteg). A kezdetben alkalmazott napi adag 2,5mg macitentán volt, amíg a betegek elérték a 2éves életkort. A 37,3 hetes medián követési idő után egyetlen betegnél sem észleltek CEC által megerősített betegség progresszió eseményt, CEC által megerősített, PAH miatti hospitalizációt, CEC által megerősített, PAH miatti halálesetet, sem bármely okból bekövetkezett halálozás eseményt. Az NT-proBNP 42,9%-kal csökkent (n = 6) a 12.héten, 53,2%-kal (n = 5) a 24.héten, és 26,1%-kal (n = 6) a 36.héten.

A vizsgálat megkezdésekor a PAH3001-vizsgálat 1 japán betege kapott PDE5i-kezelést. Mindkét japán beteg fiú volt, és a beválogatáskor az életkoruk 21hónap és 22hónap volt. Mindkét beteg Panama funkcionális stádiuma I és II volt, és a vezető etiológia a posztoperatív PAH volt. A 24.héten a kiindulási NT-proBNP-szint -3,894 pmol/l-es, illetve -16,402 pmol/l-es csökkenését figyelték meg.

Felnőtt betegekhez való expozíció megfelelőséget nem állapítottak meg ebben a korcsoportban(lásd 4.2 és 5.2pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A macitentánés aktív metabolitjainak farmakokinetikáját főként egészségesfelnőtt vizsgálati alanyokra vonatkozóan dokumentálták. AmacitentánexpozíciójaPAH-ban szenvedő felnőtt betegeknélkörülbelül 1,2-szer nagyobb volt, mint egészséges vizsgálati alanyoknál. Betegeknélaz aktív metabolit –amely körülbelül 5-ször kevésbé hatásos mint amacitentán–expozíciójakörülbelül 1,3-szer nagyobb volt, mint egészségeseknél. Amacitentánfarmakokinetikáját nem befolyásolta a betegség súlyossága PAH betegeknél.

Ismételt alkalmazást követően a macitentánfarmakokinetikája dózisarányos egészen30mg-ig.

Felszívódás

A macitentánmaximális plazmakoncentrációját az alkalmazást követően körülbelül8–9óra múlva éri ela filmtabletta és a diszpergálódó tabletta esetén. Ezt követően a macitentánés aktív metabolitjának plazmakoncentrációja lassan csökkenni kezd, így amacitentánlátszólagos eliminációs felezési ideje körülbelül 16óra, aktív metabolitjáé pedig körülbelül48óra.

Egészségesfelnőttvizsgálati alanyoknála macitentánés aktív metabolitjánakexpozícióját az étel nem befolyásolja, ezért a macitentánt étkezés közben és attól függetlenül is be lehet venni.

Eloszlás

A macitentánés aktív metabolitja,az aprocitentán nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez(>99%), elsősorban az albuminhoz, kisebb mértékben az alfa-1savas glikoproteinhez. A macitentánlátszólagos eloszlási térfogata(Vss/F) körülbelül 50l, míg aktív metabolitjáé, az aprocitentánékörülbelül 40l, ami jelzi, hogy a macitentánés az aprocitentánjól eloszlik a szövetekben.

Biotranszformáció

A macitentánnak négy elsődleges anyagcsereútja van. A szulfamid propil-csoportjának eltávolítása oxidatív úton farmakológiailag aktív metabolitot, aprocitentánteredményez. Ez a reakció a citokrómP450 enzimrendszeren keresztül játszódik le, főként (körülbelül99%-ban) aCYP3A4, kis mértékben pedig aCYP2C8, CYP2C9 és CYP2C19 felelősek érte. Az aktív metabolit a humán plazmában kering és hozzájárulhat a farmakológiai hatáshoz. Az egyéb anyagcsereutak nem eredményeznek farmakológiailag aktív termékeket. Ezen útvonalakban túlnyomórészt a CYP2C9 szerepel, a CYP2C8-, CYP2C19-és CYP3A4 csekély mértékben vesz részt.

Elimináció

A macitentáncsak azután választódik ki, miután az nagymértékben metabolizálódott. Afő eliminációs útvonal a vizelettel keresztüli kiürülés, ez körülbelül a dózis50%-át jelenti.

A filmtabletta és adiszpergálódó tabletta gyógyszerformák összehasonlítása

A 10mg macitentán bioekvivalenciáját a filmtabletta és a 4 × 2,5mg diszpergálódó tabletta között egy vizsgálatban 28, egészséges vizsgálati alanynál igazolták.

Különleges betegcsoportok

A nemnek és az etnikai hovatartozásnak nincs klinikailag jelentős hatása a macitentánés aktív metabolitjának farmakokinetikájára.

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodásban szenvedőfelnőttbetegeknél a macitentánexpozíciója1,3-szorosával, az

aktív metabolitjánakexpozíciójapedig 1,6-szorosával növekedett. Ez az emelkedés nem tekinthető klinikailag jelentősnek (lásd4.2 és 4.4pontok).

Májkárosodás

Enyhe, közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodásban szenvedő felnőtt betegeknéla macitentán expozíciójafelnőtteknél 21%-kal, 34%-kal, illetve 6%-kal, míg az aktív metabolit expozíciója 20%-kal, 25%-kal, illetve 25%-kal csökkent. Ez a csökkenés nem tekinthető klinikailag jelentősnek (lásd4.2 és 4.4pontok).

Gyermekek és serdülők (≥1hónapos kortól 18évesnél fiatalabb korig)

A macitentán és aktív metabolitjának, az aprocitentánnak a farmakokinetikai tulajdonságait 47, ≥2éves gyermekgyógyászati betegnél, és 11, legalább 1hónapos, de2évesnél fiatalabb betegnél jellemezték. A macitentán testtömegen alapuló adagolási rendje olyan megfigyelt/szimulált expozíciókat eredményezett a 2évestől 18évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél, ami a naponta egyszer 10mg-ot kapott felnőtt, PAH-ban szenvedő betegeknél és egészséges vizsgálati alanyoknál megfigyelt expozícióhoz hasonló volt. A naponta egyszer 10mg-ot kapott felnőtt, PAH-ban szenvedő betegeknél észlelt macitentán-expozícióhoz hasonló expozíció nem került elérésre a legalább 1hónapos, de2évesnél fiatalabbkorcsoportban (lásd 4.2pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Kutyákban, a humán terápiás expozíciónak megfelelő expozíció mellett, a macitentáncsökkentette a vérnyomást. A humán terápiás expozíció 17-szeresénél, 4-39hetes kezelést követően megfigyelhető volt az intima megvastagodása a koszorúereknél. A fajspecifikus érzékenység és a biztonságossági határ miatt ez az eredmény nem tekinthető relevánsnak az emberre nézve.

A macitentán-kezelést követően a máj súlyánaknövekedése és a májsejtek hipertrófiája volt megfigyelhető egerekben, patkányokban és kutyákban. Ezek a nagyrészt reverzibilis változások a máj a megnövekedett metabolikus igényhez való fiziológiás adaptációjának tekinthetők.

Egereken végzett karcinogenitási vizsgálatokban a macitentánminden dózisa minimális vagy enyhe nyálkahártya-hiperpláziát és gyulladásos infiltrációt indukált az orrüreg submucosa rétegében. A3hónapig tartó, egereken, valamint a patkányokon és kutyákon végzett toxikológiai vizsgálatok során nem észleltek elváltozásokat az orrüregben.

A macitentánstandard invitroés invivotesztsorozatban nem mutatott genotoxikus hatást. Amacitentáninvivonem mutatott fototoxikus hatást a humán terápiás dózis akár 24-szeresének megfelelő egyszeri dózisnak megfelelőexpozíciónál sem. Patkányokban a humán terápiás expozíció18-szorosa, egerekben annak116-szorosa mellett sem találtak karcinogenitásra utaló jeleket a karcinogenitási vizsgálatok 2éves időtartama alatt.

Hím patkányokon és kutyákonvégzett krónikus toxicitási vizsgálatok során testicularis tubularis dilatációt figyeltek meg11,6-os (patkány) és 5,8-as (kutya) biztonsági határokkal. A tubularis dilatáció teljesen reverzibilis volt. A humán terápiás expozíció 4-szerese mellett testicularis tubularis atrófia volt megfigyelhető patkányokban 2éves kezelést követően. Alacsony spermatermelést figyeltek meg teljes élettartamot lefedő karcinogenicitási vizsgálatban patkányokban, és ismételt adagolású toxicitási vizsgálatokban kutyákban olyanexpozíció esetén, amely alapján a biztonsági határ értéke patkányokban9,7 és kutyákban 23volt. A termékenységet illetően a biztonsági határ értéke 18volt a hím és 44volt a nőstény patkányok esetében. Az egerek 2évig tartó kezelése alatt nem észleltek hereelváltozásokat.

A macitentánminden vizsgált dózisban teratogén hatásúnak bizonyult nyulakban és patkányokban. Mindkét fajban tapasztaltak eltéréseket a mandibuláris ív fúziójánál, valamint kardiovaszkuláris rendellenességeket is.

Egy nőstény patkányokon végzett vizsgálatban a humán terápiás expozíció5-szörösének megfelelő anyai expozíciót okozó macitentánnal kezelték az állatokat a terhesség késői szakaszától kezdve, végig a szoptatás ideje alatt. A kezeléscsökkentette a vemhesség kései szakaszában, illetvea szoptatási időszakban –a tej által –macitentánnak kitett utódok túlélését, valamint azok reprodukciós képességét.

A fiatal patkányok esetében a születés utáni4. és 114.nap között végzett kezelés hatására csökkent asúlygyarapodás, aminek másodlagos hatásai voltak a fejlődésre (a herék enyhén késve szálltak le, acsöves csontok hossza reverzibilisen csökkent, megnyúlt az ivari ciklus). Enyhén megnövekedett pre-és posztimplantációs veszteséget, csökkent átlagutódszámot, valamint csökkent here-és mellékheresúlyt figyeltek meg a humán terápiás expozíció 7-szeresének megfelelő expozíció mellett. A humán terápiás expozíció 3,8-szorosának megfelelő expozíció mellett testicularis tubularis atrófiát, illetve a reprodukciós változók és a spermiumok morfológiájának minimális változását jegyezték fel.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mannit (E421) izomalt (E953) kroszkarmellóz-nátrium (E468) magnézium-sztearát (E470b)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3év

6.4 Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30×1 diszpergálódó tabletta adagonként perforált alu/alu buborékcsomagolásban, mely integrált nedvességmegkötő anyagot tartalmazó, hidegen formáltalumínium filmrétegből és nyomásra átszakadó, alumínium fedőfóliából áll.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A belsőleges szuszpenziót úgy kell elkészíteni, hogy egy kanálban vagy egy kis pohárban lévő kevés, szobahőmérsékletű folyadékhoz kell hozzáadni a diszpergálódó tablettá(ka)t, hogy folyékony gyógyszer legyen. Amikor a tabletta teljes egészében diszpergálódott, a keletkezett folyadékot adja be a betegnek (lásd 4.2pont).

A kezeket a gyógyszer elkészítése előtt és után alaposan meg kell mosni és szárítani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/13/893/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2013.december20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. augusztus 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.