Opuviz 40 mg/ml oldatos injekció alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Opuviz 40 mg/ml oldatos injekció injekciós üvegben

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az oldatos injekció 40 mg afliberceptet* tartalmaz milliliterenként. A kinyerhető térfogat injekciós üvegenként legalább 0,1 ml, amely legalább 4 mg afliberceptnek felel meg. Ez egyszeri hasznos adagként 0,05 ml beadását teszi lehetővé, amely 2 mg afliberceptet tartalmaz. *Fúziós fehérje, amely a humán VEGF (vascularis endothelialis növekedési faktor) receptor-1 és -2 extracelluláris doménjeinek egyes részeit a humán IgG1 Fc részéhez kapcsolva tartalmazza, és amelyet kínai hörcsög K1 petefészeksejtekben (CHO), rekombináns DNS technika alkalmazásával állítanak elő. Ismert hatású segédanyag. Az oldatos injekció 0,3 mg poliszorbát 20-at (E 432) tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció) Az oldat átlátszó, színtelen vagy halványsárga és izoozmotikus.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Opuviz felnőtteknél a következők kezelésére javallott:

neovascularis (nedves) időskori macula-degeneratio (AMD) (lásd 5.1 pont),
látáscsökkenés retinalis vena occlusio (RVO – retinális vénás ág vagy vena centralis retinae

elzáródása) következtében kialakult macula oedema miatt (lásd 5.1 pont),

látáscsökkenés diabeteses macula oedema (DMO) következtében (lásd 5.1 pont),
myopia okozta choroidealis neovascularisatio (myopia okozta CNV) miatti látásromlás (lásd

5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Opuviz kizárólag intravitrealis injekciózásra használható. Az Opuvizt kizárólag intravitrealis injekciók beadásában jártas szemész szakorvos adhatja be.

Adagolás Nedves AMD Az Opuviz ajánlott adagja 2 mg aflibercept, amely 0,05 ml-nek felel meg. Az Opuviz-kezelés havonta egy injekcióval kezdődik, három egymást követő adagig, a kezelési intervallum ezután 2 havonta egy injekció. A látási és/vagy anatómiai eredményeket figyelembe véve a kezelőorvos döntése alapján, a kezelés időintervalluma megtartható 2 havi ismétlődő kezelésként vagy a továbbiakban a kiterjesztett adagolási rend („treat-and-extend”) szerint növelhető, amelyben az injekciók beadása között eltelt időtartamot 2 vagy 4 hetes emelésekkel növelik mindaddig, amíg a látási és/vagy anatómiai eredmények állandóak maradnak. Amennyiben a látási és/vagy anatómiai eredmények romlanak, a kezelések között eltelt időtartamot ennek megfelelően kell csökkenteni. Az egyes injekciók beadása között nincs szükség ellenőrző vizsgálatra. Azonban a kezelőorvos döntése alapján az ellenőrző vizsgálatok gyakoribbak lehetnek, mint az injekció beadások. Négy hónapot meghaladó vagy 4 hétnél rövidebb kezelési időintervallummal nem végeztek vizsgálatokat (lásd 5.1 pont). Macula oedema RVO (retinális vénás ág vagy vena centralis retinae elzáródása) következtében Az Opuviz ajánlott adagja 2 mg aflibercept, amely 0,05 ml-nek felel meg. A kezdő injekciót követően a kezelést havonta egyszer adják. Két adag beadása közötti intervallum nem lehet rövidebb egy hónapnál. Amennyiben a látási és anatómiai eredmények azt mutatják, hogy a betegnek nem származik előnye a további kezelésből, az Opuviz alkalmazását abba kell hagyni. A havonta egyszer történő kezelést a maximális látásélesség eléréséig és/vagy addig kell folytatni, amíg már nincs a betegség aktivitására utaló jel. Három vagy több egymást követő, havonkénti injekcióra lehet szükség. A kezelés ezt követően a kiterjesztett adagolási rend („treat-and-extend”) szerint folytatható, a kezelések közötti időszak fokozatos növelésével mindaddig, amíg a látási és/vagy anatómiai eredmények stabilak maradnak, azonban a rendelkezésre álló adatok nem elegendőek ahhoz, hogy következtetni lehessen a kezelések közötti intervallumok hosszára. Amennyiben a látási és/vagy anatómiai eredmények romlanak, a kezelések közötti intervallumot ennek megfelelően csökkenteni kell. A monitorozást és a kezelési rendet a kezelőorvosnak kell a beteg kezelésre adott egyéni válaszreakciója alapján meghatároznia. A betegségaktivitás monitorozásának része lehet a klinikai vizsgálat, valamint a funkcionális vagy képalkotó módszerek alkalmazása (pl. optikai koherencia tomográfia vagy fluoreszcein-angiográfia). Diabeteses macula oedema Az Opuviz ajánlott adagja 2 mg aflibercept, amely 0,05 ml-nek felel meg. Az Opuviz-kezelés havonta egy injekcióval kezdődik, öt egymást követő adagig, amelyet aztán 2 havonta egy injekció beadása követ. A látási és/vagy anatómiai eredmények orvosi értékelése alapján a kezelések közötti időintervallum fenntartható 2 haviként vagy személyre szabható, például kiterjesztett adagolási rend („treat-and-

extend”) szerint, amelyben a kezelések között eltelt időtartamot általában alkalmanként 2 héttel növelik a stabil látási és/vagy anatómiai eredmények fenntartása érdekében. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a 4 hónapnál hosszabb, kezelések közötti időintervallumokra vonatkozóan. Amennyiben a látási és/vagy anatómiai eredmények romlanak, a kezelések között eltelt időtartamot ennek megfelelően csökkenteni kell. A 4 hétnél rövidebb injekciós kezelések közötti időintervallumokat nem vizsgálták (lásd 5.1 pont). Az ellenőrzések gyakoriságát a kezelőorvosnak kell meghatároznia. Ha a látási és anatómiai eredmények alapján a betegnek nem származik előnye a kezelés folytatásából, az Opuviz-kezelést abba kell hagyni. Myopia okozta choroidealis neovascularisatio Az Opuviz ajánlott adagja 2 mg aflibercept egyszeri intravitrealis injekcióban, amely 0,05 ml-nek felel meg. További adagok adhatók, ha a látási és/vagy az anatómiai eredmények alapján a betegség továbbra is fennáll. A kiújulás ugyanúgy kezelendő, mint az újonnan megnyilvánuló betegség. Az ellenőrzések gyakoriságát a kezelőorvosnak kell meghatároznia. A két dózis között eltelt idő nem lehet rövidebb egy hónapnál. Különleges betegcsoportok Máj- és/vagy vesekárosodás Az aflibercepttel nem végeztek specifikus vizsgálatokat máj- és/vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A rendelkezésre álló adatok nem utalnak arra, hogy az aflibercept adagjának módosítása lenne szükséges ezeknél a betegeknél (lásd 5.2 pont). Idősek Különleges megfontolások nem szükségesek. DMO-ban szenvedő, 75 évesnél idősebb betegekkel kevés a tapasztalat. Gyermekek és serdülők Az aflibercept biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Az afliberceptnek gyermekek és serdülők esetében a nedves AMD, a CRVO, a BRVO, a DMO és a myopia okozta CNV javallatokra nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Az intravitrealis injekciózást ebben jártas szakorvosnak kell végeznie az egészségügyi normáknak és a vonatkozó irányelveknek megfelelően. Általánosságban elmondható, hogy megfelelő anesztéziát és aszepszist kell biztosítani, beleértve a széles spektrumú mikrobicid anyagok lokális alkalmazását is (pl. povidon-jód a szem körüli bőrön, a szemhéjon és a szemfelszínen). A sebészi kézfertőtlenítés, steril kesztyű, steril kendő és steril szemhéj terpesztő (speculum vagy egyenértékű műszer) alkalmazása javasolt. Az injekciós tűt 3,5-4,0 mm-rel a limbus mögött, az üvegtestbe kell szúrni, elkerülve a vízszintes meridiánt, a bulbus középpontja felé irányítva. Ezután kerül beadásra a 0,05 ml injekciós térfogat; az egymást követő injekciókat különböző sclera-pontokon kell beszúrni. Közvetlenül az intravitrealis injekciózás után ellenőrizni kell, hogy nem emelkedett-e a beteg szemnyomása. Ennek megítélésére alkalmas módszer a látóidegfő (papilla) perfúziójának vizsgálata

vagy tonometria végzése. Amennyiben szükséges, a paracentesishez használatos steril műszereknek rendelkezésre kell állniuk. Az intravitrealis injekciózást követően a beteget tájékoztatni kell, hogy haladéktalanul jelezze, ha endophthalmitisre utaló tünetet észlel (pl. szemfájdalom, vörös szem, fénykerülés, homályos látás). Minden egyes injekciós üveget csakis egyetlen szem kezelésére szabad alkalmazni. Az injekciós üveg többszöri adagolású alkalmazása növelheti a kontamináció és a következményes fertőzések kockázatát. Az injekciós üveg az ajánlott 2 mg aflibercept-adagnál (megfelel 0,05 ml oldatos injekciónak) többet tartalmaz. Az injekciós üveg kinyerhető térfogata az a mennyiség, amely felszívható az injekciós üvegből, de nem használandó fel teljesen. Az Opuviz injekciós üvegből kinyerhető térfogat legalább

0,1 ml. A többletmennyiséget az ajánlott dózis beadása előtt ki kell nyomni (lásd 6.6 pont).

Az injekciós üveg teljes mennyiségének beadása túladagoláshoz vezethet. Ahhoz, hogy a többletmennyiséggel a légbuborékok is távozzanak, lassan nyomja be a dugattyút, amíg a dugattyú sík pereme egy vonalba ér a fecskendőn lévő, 0,05 ml-t jelző vonallal (ez megfelel 0,05 ml-nek, azaz 2 mg afliberceptnek) (lásd 4.9 és 6.6 pont). Az injekciózást követően megmaradt készítményt ki kell dobni. A gyógyszer alkalmazás előtti kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

Az aflibercept hatóanyaggal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység. Aktív vagy gyanított ocularis vagy periocularis fertőzés. Aktív, súlyos intraocularis gyulladás.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Az intravitrealis injekciózással összefüggő reakciók Az intravitrealis injekciózást, beleértve az aflibercept beadását is, összefüggésbe hozták endophtalmitis, intraocularis gyulladás, rhegmatogen retinaleválás, retinaszakadás és iatrogen traumás szürkehályog kialakulásával (lásd 4.8 pont). Az Opuviz beadásakor mindig megfelelő aszeptikus injekciózási technikát kell alkalmazni. Ezen kívül a gyógyszer alkalmazása utáni héten a beteget monitorozni kell az esetlegesen kialakuló fertőzés korai kezelésének biztosítása érdekében. A beteget utasítani kell, hogy haladéktalanul számoljon be minden tünetről, amely endophthalmitisre vagy bármely itt felsorolt állapotra utalhat. Az injekciós üveg az ajánlott 2 mg aflibercept-adagnál (megfelel 0,05 ml oldatos injekciónak) többet tartalmaz. A többlettérfogatot az ajánlott dózis beadása előtt el kell távolítani (lásd 4.2 és 6.6 pont). Az intravitrealis injekciózást – ideértve az aflibercept beadását is – követő 60 percben az intraocularis nyomás emelkedését figyelték meg (lásd 4.8 pont). Különleges elővigyázatossággal kell eljárni rosszul kontrollált glaucomában szenvedő betegeknél (az Opuviz beadása tilos, amíg az intraocularis nyomás ≥ 30 Hgmm). Minden esetben ellenőrizni kell mind a szemnyomást, mind a látóidegfő perfúzióját, és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Immunogenitás Mivel ez egy terápiás fehérje, az aflibercepttel szemben felléphet immunreakció (lásd 4.8 pont). A betegeknek el kell magyarázni, hogy jelezzék, ha intraocularis gyulladás bármely jelét vagy tünetét

észlelik, pl. fájdalom, fénykerülés vagy vörösség, amelyek a túlérzékenységre utaló klinikai jelek lehetnek. Szisztémás hatások VEGF gátlók intravitrealis injekcióját követően jelentettek szisztémás mellékhatásokat, beleértve nem szemészeti haemorrhagiákat és arteriás thromboemboliás eseményeket és fennáll az elméleti kockázata, hogy ezek összefüggésben vannak a VEGF gátlással. Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a CRVO-ban, BRVO-ban, DMO-ban vagy myopia okozta CNV-ben szenvedő olyan betegek kezelésének biztonságosságával kapcsolatban, akiknek az anamnézisében a megelőző 6 hónapban stroke, átmeneti ischaemiás rohamok, illetve myocardialis infarctus szerepel. Ilyen betegek kezelésekor elővigyázatosság szükséges. Egyéb Mint minden más, az AMD-re, a CRVO-ra, a BRVO-ra, a DMO-ra és a myopia okozta CNV-re alkalmazott anti-VEGF kezelés esetén, itt is érvényesek az alábbiak:

Mindkét szemnél egyidejűleg alkalmazott aflibercept-kezelés biztonságosságát és hatásosságát

szisztematikusan nem vizsgálták (lásd 5.1 pont). Megnövelheti a szisztémás expozíciót, amely fokozhatja a szisztémás nemkívánatos események kockázatát, amennyiben egyidejűleg bilaterális kezelésre kerül sor.

Más anti-VEGF (vascularis endothelialis növekedési faktor) készítménnyel történő együttes

alkalmazás. Nem áll rendelkezésre adat az aflibercept és más (szisztémás vagy ocularis) anti-VEGF gyógyszer együttes alkalmazásával kapcsolatban.

A nedves AMD kezelésére alkalmazott anti-VEGF kezelés után jelentkező retinalis pigment

epithelium szakadás kialakulásának rizikófaktorai közé tartozik a kiterjedt és/vagy magas, retinalis pigment epithelium leválás. Az aflibercept-terápia megkezdésekor elővigyázatossággal kell eljárni azon betegeknél, akik a retinalis pigment epithelium szakadása szempontjából fenti rizikófaktorokkal rendelkeznek.

A kezelést nem szabad alkalmazni rhegmatogen retinaleválásban, illetve 3-as vagy 4-es

stádiumú maculalyukak esetén.

Retinaszakadás esetén az adagot nem szabad beadni és a kezelést nem szabad folytatni, amíg a

szakadást megfelelően helyre nem állították.

Az adagot nem szabad beadni és a kezelést nem szabad folytatni a következő tervezett kezelés

előtt abban az esetben, ha:

a BCVA (best-corrected visual acuity; legjobb korrigált látásélesség) legalább 30 betűvel

romlott a legutóbb mért látásélességhez képest.

subretinalis vérzés jelentkezik, amely érinti a fovea középső részét, vagy ha a vérzés területe ≥ a

lézió teljes területének 50%-a.

Az adagot nem szabad beadni elvégzett vagy tervezett intraocularis műtétet megelőző vagy az

azt követő 28 napon belül.

Az afliberceptet nem szabad terhesség alatt használni kivéve, ha a várható előnyök meghaladják

a magzatot érintő lehetséges kockázatokat (lásd 4.6 pont).

Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és az utolsó

intravitrealis aflibercept injekció beadását követően legalább 3 hónapig (lásd 4.6 pont).

Kevés tapasztalat áll rendelkezésre ischaemiás, CRVO-ban és BRVO-ban szenvedő betegeknél.

Azoknál a betegeknél, akiknél irreverzibilis funkcionális látásvesztés klinikai tünetei észlelhetők, a kezelés nem ajánlott. Betegcsoportok korlátozott adattal Csak korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre azoknak a betegeknek a kezelésével kapcsolatban, akiknél 1-es típusú diabetes miatt alakult ki DMO, akiknek a HbA1c értéke 12% feletti, valamint akik proliferatív diabeteses retinopathiában szenvednek. Az afliberceptet nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél aktív szisztémás fertőzés zajlott vagy egyidejűleg más szembetegségük is fennállt, mint például retinaleválás vagy maculalyuk. Szintén nincs tapasztalat nem beállított hypertoniában szenvedő diabeteses betegek aflibercept-kezelésével

kapcsolatban. Az ilyen betegek kezelésénél a kezelőorvosnak figyelembe kell vennie a vonatkozó információ hiányát. Myopia okozta CNV-ben nincs tapasztalat az aflibercepttel a nem ázsiai származású betegek, a myopiás CNV miatt korábban kezelésben részesült betegek, illetve az extrafovealis léziókkal rendelkező betegek kezelésének vonatkozásában. A segédanyagokkal kapcsolatos információk Ez a készítmény

kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagolási egységenként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

0,015 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 0,05 ml-es adagonként, ami 0,3 mg/ml-nek felel meg. A

poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az aflibercept mellett kiegészítésként alkalmazott verteporfin fotodinámiás kezelést (PDT) nem vizsgálták, így nem áll rendelkezésre biztonságossági profil.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és az utolsó intravitrealis aflibercept injekció beadását követően legalább 3 hónapig (lásd 4.4 pont). Terhesség Az aflibercept terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek embriofötális toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Bár a szisztémás expozíció ocularis alkalmazást követően nagyon alacsony, az Opuvizt nem szabad a terhesség során alkalmazni, kivéve, ha a várható előnyök meghaladják a magzatot érintő lehetséges kockázatokat. Szoptatás Nagyon korlátozott mennyiségű humán adat alapján az aflibercept kis mennyiségben kiválasztódhat a humán anyatejbe. Az aflibercept egy nagy fehérjemolekula, és így a csecsemő szervezetébe felszívódó hatóanyag mennyisége várhatóan minimális lesz. Az aflibercept szoptatott újszülöttre/csecsemőre gyakorolt hatása nem ismert. Óvintézkedésként az Opuviz alkalmazása alatt a szoptatás nem javasolt. Termékenység A magas szisztémás expozícióval végzett állatkísérletes eredmények azt jelzik, hogy az aflibercept csökkentheti a férfi és női termékenységet (lásd 5.3 pont). A nagyon alacsony szisztémás expozícióval járó ocularis alkalmazást követően nem várhatók ilyen hatások.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az aflibercept injekció kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel átmeneti látászavar léphet fel az injekcióval vagy a szemvizsgálattal kapcsolatosan. A betegeknek nem szabad gépjárművet vezetni vagy gépeket üzemeltetni, amíg a látásuk kielégítő mértékben helyre nem áll.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Nyolc III. fázisú vizsgálat során összesen 3102 beteg alkotta a biztonságossági populációt. E betegek közül 2501-et kezeltek az ajánlott 2 mg-os dózissal. Az injekciós eljárással kapcsolatos súlyos, a vizsgálati szerrel kezelt szemben jelentkező, ocularis mellékhatás – az 1900 intravitrealis aflibercept injekcióból – kevesebb mint 1-nél fordult elő, és ezek közé tartozott a vakság, endophthalmitis, retinaleválás, traumás cataracta, cataracta, üvegtesti vérzés, üvegtestleválás és az emelkedett intraocularis nyomás (lásd 4.4 pont). A leggyakrabban megfigyelt mellékhatás (az aflibercepttel kezelt betegek legalább 5%-ánál) a conjunctivalis vérzés (25%), a retinabevérzés (11%), a csökkent látásélesség (11%), a szemfájdalom (10%), cataracta (8%), az emelkedett intraocularis nyomás (8%), az üvegtestleválás (7%) és az üvegtesti homályok (7%). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alább feltüntetett biztonságossági adatok magukban foglalják a nedves AMD, a CRVO, a BRVO, DMO és a myopia okozta CNV indikációban végzett, nyolc, III. fázisú vizsgálat során észlelt összes mellékhatást, amelyek lehetségesen oki kapcsolatban állhattak az injekciózással vagy a gyógyszerrel. A mellékhatások szervrendszerek és az alábbi szabályoknak megfelelő gyakorisági csoportok szerint vannak felsorolva: Nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: A kezelés során jelentkező összes gyógyszermellékhatás, amit a III. fázisú

vizsgálatokban résztvevő betegeknél (a nedves AMD, CRVO, BRVO, DMO és myopia okozta

CNV indikációban végzett, III. fázisú vizsgálatok összevont adatai) vagy a forgalomba hozatalt

követően jelentettek

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás

Immunrendszeri

Nem gyakori Túlérzékenység ***

betegségek és tünetek

Szembetegségek és Nagyon Csökkent látásélesség, Conjunctiva vérzés, szemészeti tünetek gyakori Retinabevérzés, Szemfájdalom Gyakori A retinalis pigment epithelium szakadása*, A retinalis pigment epithelium leválása, Retina degeneratio, Üvegtesti vérzés, Cataracta, Cataracta corticalis, Nuclearis cataracta, Subcapsularis cataracta, Cornea erosio, Cornea abrasio, Emelkedett intraocularis nyomás, Homályos látás, Üvegtesti homályok, Üvegtesti hátsó határhártya leválás, Az injekció beadási helyén fellépő fájdalom, Idegentest érzés a szemben, Fokozott könnyezés, Palpebralis oedema, Az injekció beadási helyén fellépő vérzés, Keratitis punctata, Conjunctiva hyperaemia, Ocularis hyperaemia Nem gyakori Endophthalmitis**, Retinaleválás, Retinaszakadás, Iritis, Uveitis, Iridocyclitis, A szemlencse elhomályosodása, Cornea epithelium defectus, Az injekció beadási helyén fellépő irritáció, Rendellenes érzés a szemben, Szemhéj-irritáció, Elülső csarnoki tágulat, Cornea oedema Ritka Vakság, Traumás cataracta, Vitritis, Hypopyon Nem ismert Scleritis****

Nedves AMD-vel ismerten összefüggésbe hozható állapotok. Kizárólag a nedves AMD

vizsgálatokban volt megfigyelhető. ** Pozitív és negatív tenyésztésű endophthalmitis. *** A forgalomba hozatalt követően jelentett túlérzékenységi reakciók, beleértve a kiütést, pruritust, urticariát és a súlyos anaphilaxiás/anaphilactoid reakciók izolált eseteit is. ****A forgalomba hozatalt követő jelentésekből.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A nedves AMD III. fázisú klinikai vizsgálataiban gyakrabban fordult elő conjuctiva bevérzés, azoknál a betegeknél, akik antitrombotikus kezelést kaptak. Ez a gyakoribb előfordulás összehasonlítható volt a ranibizumabbal és az aflibercepttel kezelt betegeknél. Az arteriás thromboemboliás események (ATE) olyan nemkívánatos események, amelyek lehetségesen összefüggnek a szisztémás VEGF-gátlással. A VEGF-gátlók intravitrealis alkalmazása után fennáll az arteriás thromboemboliás események -mint a stroke és a myocardialis infarctus- kialakulásának elméleti kockázata. Az arteriás thromboemboliás események alacsony incidenciával voltak megfigyelhetők az aflibercepttel végzett klinikai vizsgálatok alatt AMD-s, DMO-s, RVO-s és myopia okozta CNV-s betegeknél. Ezen indikációkban jelentős különbség nem volt megfigyelhető az aflibercepttel kezelt és a komparátor csoport között. Mint minden terápiás fehérjénél, így az afliberceptnél is fennáll az immunogenitás lehetősége. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatok során havi rendszerességgel legfeljebb 4 mg-os adagot alkalmaztak, és kivételes esetekben előfordult túladagolás 8 mg-os adaggal. Nagyobb injekciós térfogattal történő túladagolás megnövelheti az intraocularis nyomást. Ezért túladagolás esetén az intraocularis nyomást ellenőrizni kell, és ha a kezelőorvos szükségesnek ítéli, akkor megfelelő kezelést kell kezdeni (lásd 6.6 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szemészeti készítmények / Érújraképződést gátló szerek, ATC kód: S01LA05 Az aflibercept olyan rekombináns fúziós fehérje, amely a humán VEGF receptor-1 és -2 extracelluláris doménjeinek egyes részeiből áll, melyeket a humán IgG1 Fc részéhez kapcsoltak. Az afliberceptet kínai hörcsög K1 petefészeksejtekben (CHO), rekombináns DNS technika alkalmazásával állítják elő. Az aflibercept olyan oldékony „csali” receptorként viselkedik, amely nagyobb affinitással kötődik a VEGF-A-hoz és P1GF-hez, mint azok természetes receptorai, ezáltal képes gátolni ezeknek a rokon VEGF receptoroknak a kötődését és aktiválódását. Hatásmechanizmus A vascularis endothelialis növekedési faktor A (VEGF-A) és a placentalis növekedési faktor (PlGF) az angiogén faktorok VEGF családjának tagjai, amelyek erős mitogén, kemotaktikus és vascularis permeabilitási faktorokként viselkednek az endothel sejtek számára. A VEGF az endothel sejtek

felszínén található két, tirozin-kinázzal kapcsolt receptoron, a VEGFR-1-en és a VEGFR-2-n keresztül fejti ki hatását. A PlGF csak a VEGFR-1-hez kötődik, amely a leukocyták felszínén is megtalálható. Ezen receptoroknak a VEGF-A általi túlzott aktivációja kóros neovascularisatiót és túlzott mértékű vascularis permeabilitást eredményezhet. A PlGF szinergizmusban hathat a VEGF-A-val ezekben a folyamatokban, továbbá az is ismert, hogy ez az anyag elősegíti a leukocyták infiltrációját és a vascularis gyulladásos folyamatokat. Az Opuviz egy biohasonló gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (https://www.ema.europa.eu) érhető el. Farmakodinámiás hatások Nedves AMD A nedves AMD kóros chorioidealis neovascularisatióval (CNV) jellemezhető. A vér- és folyadékszivárgás a CNV-ből retina megvastagodást vagy oedemát és/vagy sub-/intraretinalis vérzést okozhat, amely az éleslátás romlását eredményezi. Az aflibercepttel kezelt betegeknél (egy injekció havonta, három egymást követő hónapig, amelyet azután minden 2. hónapban egy injekció követ) a centrális retina megvastagodása (CRT) a kezelés megkezdése után hamar mérséklődött, és a CNV-s lézió átlagos mérete is csökkent, amely megfelelt a havonta adott 0,5 mg ranibizumabbal kapott eredményeknek. A VIEW1 vizsgálat során, optikai koherencia tomográfiával (OCT) vizsgálva, a CRT átlagosan csökkent (az 52. héten vizsgálva -130 mikron a minden második hónapban 2 mg afliberceptet kapó csoportban, illetve -129 mikron a minden hónapban 0,5 mg ranibizumabot kapó betegcsoportban). Az

heti időpontban a VIEW2 vizsgálatban szintén átlagosan csökkenést mutatott a CRT OCT-vel

mérve (-149 mikron a minden második hónapban 2 mg afliberceptet kapó csoportban, illetve -139 mikron a minden hónapban 0,5 mg ranibizumabot kapó betegcsoportban). A CNV méretének csökkenése és a CRT mérséklődése általánosságban véve megmaradt a vizsgálatok második évében is. Az ALTAIR vizsgálatot a korábban nem kezelt, nedves AMD-ben szenvedő, japán betegek körében folytatták, amely hasonló eredményeket mutatott, mint a VIEW vizsgálat. Mindkét vizsgálatban a betegek a kezdeti 3 hónapban havonta 2 mg aflibercept injekciót kaptak, ezután két hónap elteltével egy újabb injekciót, majd előre meghatározott kritériumok alapján a kiterjesztett adagolási rend („treat-and-extend”) szerint folytatódott a kezelés különböző, de maximum 16 hetes időintervallumokkal (2 vagy 4 hetes módosításokkal). Az 52. héten optikai koherencia tomográfiával (OCT) vizsgálva a centrális retina megvastagodása (CRT) átlagosan csökkent, a 2 hetes módosításokkal kezelt csoportban -134,4 mikronnal, míg a 4 hetes módosításokkal kezelt csoportban -126,1 mikronnal. Az 52. héten azoknak a betegeknek az aránya, akiknél az optikai koherencia tomográfiával (OCT) vizsgálat nem mutatott ki folyadékot a 2 hetes módosításokkal kezelt csoportban 68,3% és a 4 hetes módosításokkal kezelt csoportban 69,1% volt. A CRT-csökkenés általában megmaradt mindkét kezelési karon az ALTAIR vizsgálat második évében. Az ARIES vizsgálat a kezdeti 3 db, havonta adott injekció és ezt követően 2 hónappal később adott 1 db injekció után azonnal indított aflibercept 2 mg kiterjesztett adagolási rend non-inferioritásának bizonyítására irányult az egy éves kezelés után indított kiterjesztett adagolási renddel szemben. Azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat során legalább egyszer szükség volt nyolchetenkéntinél (Q8) gyakoribb adagolásra, a CRT magasabb maradt, azonban az átlagos CRT-csökkenés a vizsgálat kezdetétől a 140. hétre -160,4 mikron volt, hasonlóan a Q8 vagy annál ritkábban kezelt betegek esetében. Macula oedema CRVO és BRVO következtében CRVO és BRVO során retina ischaemia alakul ki, melynek következtében VEGF szabadul fel, ami ezt követően destabilizálja a szoros sejtkapcsolatokat és elősegíti az endotél sejtek proliferációját. A

VEGF up-regulációja a vér-retina-gát károsodásával, megnövekedett vascularis permeabilitással, retina ödémával és neovascularisatiós komplikációkkal jár. Hat egymást követő hónapig 2 mg aflibercepttel kezelt betegeknél konzisztens, gyors és robusztus morfológiai válasz volt megfigyelhető (centrális retina vastagságban [CRT-ben] mért javulást alapul véve). A 24. héten a CRT csökkenése mindhárom vizsgálatban statisztikailag magasabb volt, mint a kontroll esetén (COPERNICUS vizsgálat CRVO-ban: 457 mikrométer vs -145 mikrométer; GALILEO vizsgálat CRVO-ban: --449 mikrométer vs -169 mikrométer; VIBRANT vizsgálat BRVO-ban: -280 mikrométer vs. -128 mikrométer). Ez a CTR-csökkenés a vizsgálat megkezdésétől minden egyes vizsgálat végéig fennmaradt: a COPERNICUS vizsgálatban a 100. hétig; a GALILEO vizsgálatban a 76. hétig; a VIBRANT vizsgálatban az 52. hétig. Diabeteses macula oedema A diabeteses macula oedema a diabeteses retinopathia következménye és fokozott érpermeabilitás és a retina kapillárisainak károsodása jellemző, amelyek következtében látásélesség-csökkenés léphet fel. Az aflibercepttel kezelt betegeknél, akiknek a többségét 2-es típusú diabeteses betegként osztályozták, gyors és erőteljes morfológiai választ észleltek (CRT-ben, DRSS pontszámban). DMO DMO A VIVID és a VISTA vizsgálatban statisztikailag szignifikáns nagyobb mértékű átlagos csökkenés volt megfigyelhető az 52. héten a CRT-ben a kiinduláshoz képest az aflibercepttel kezelt betegek esetében összehasonlítva a lézer kontrollal -192,4 mikron, illetve -183,1 mikron volt a 8 hetente alkalmazott 2 mg (2Q8) aflibercept-csoportokban, és – 66,2 mikron, illetve -73,3 mikron a DMO DMO kontrollcsoportokban. A csökkenés a VIVID és a VISTA vizsgálatokban a 100. héten is megmaradt, rendre -195,8 mikron és -191,1 mikron a 8 hetente alkalmazott 2 mg afliberceptcsoportokban és -85,7 mikron, illetve -83,9 mikron a kontrollcsoportokban. DMO DMO A VIVID és a VISTA vizsgálatban a diabeteses retinopathia tünetpontszámban (DRSS) bekövetkezett legalább 2 fokozatnyi javulást értékelték előre meghatározott módon. A DMO DMO DRSS-pontszám a VIVID vizsgálatban a betegek 73,7%-ánál, míg a VISTA vizsgálatban a betegek 98,3%-ánál volt értékelhető. Az 52. hétre az aflibercept 2Q8-csoportokban rendre a betegek 27,7%-ánál, illetve 29,1%- ánál, a kontrollcsoportokban pedig 7,5%- ánál, illetve 14,3%- ánál tapasztaltak legalább 2 fokozatnyi javulást a DRSS-ban. A 100. héten ugyanezek a százalékos arányok az aflibercept 2Q8 csoportokban 32,6% és 37,1%, a kontrollcsoportokban pedig 8,2% és 15,6% voltak. A VIOLET vizsgálatban az aflibercept 2 mg három különböző adagolási rendjét hasonlították össze DMO terápiájában egy legalább 1 évig tartó, állandó időközökben végzett kezelést követően: a kezeléseket 5 egymást követő havi dózissal indították, amelyet 2 havonta történő adagolás követett. A vizsgálat 52. és 100. hetében, vagyis a vizsgálat második és harmadik évében a CRT átlagos változása klinikailag hasonló volt a kiterjesztett adagolási rend („treat-and-extend”, 2T&E), a pro re nata (2PRN) és a 2Q8 karokon; a CRT-változás értéke számszerűen az 52. héten -2,1; 2,2 és -18,8 mikron, a 100. héten pedig 2,3; -13,9 és -15,5 mikron volt. Myopia okozta choroidealis neovascularisatio A myopia okozta choroidealis neovascularisatio (myopia okozta CNV) a patológiás myopiában szenvedő felnőttek látáscsökkenésének gyakori oka. A Bruch-membrán rupturái következtében zajló sebgyógyulási folyamat miatt alakul ki, és a patológiás myopiában előforduló szövődmények közül ez veszélyezteti leginkább a látást. A MYRROR vizsgálatban aflibercepttel kezelt betegeknél (egy injekciót adtak a terápia kezdetén, és egy újabb injekciót abban az esetben, ha a betegség perzisztált vagy kiújult), az OCT-vel mért CRT röviddel a kezelés megkezdése után csökkent az afliberceptnek kedvezve a 24. héten (-79 mikron a

2 mg aflibercepttel kezeltek csoportjában és -4 mikron a kontrollcsoportban), amely csökkenés a

héten is fennmaradt. Ezen felül a CNV laesiok átlagos mérete is csökkent.

Klinikai hatásosság és biztonságosság Nedves AMD Az aflibercept biztonságosságát és hatásosságát nedves AMD-ben szenvedő betegeknél, két randomizált, több vizsgáló helyen végzett, kettősen maszkolt, aktív kontrollos vizsgálatok (VIEW1 és VIEW2) során értékelték: mindösszesen 2412 beteg kapott kezelést és volt értékelhető a hatásosság szempontjából (1817 beteg kapott afliberceptet). A betegek életkora 49 és 99 év közötti tartományban volt, az átlagéletkor 76 év volt. Ezekben a klinikai vizsgálatokban az aflibercepttel kezelt csoportba randomizált betegek körülbelül 89%-a (1616/1817) volt 65 éves vagy idősebb és körülbelül 63%-a (1139/1817) volt 75 éves vagy idősebb. Mindkét vizsgálatban a betegeket 1:1:1:1 arányban randomizálták a 4 adagolási csoport valamelyikébe.

Kezdetben 3 hónapig havonta egyszer, majd 8 hetente alkalmazott 2 mg aflibercept

(aflibercept 2Q8);

4 hetente alkalmazott 2 mg aflibercept (aflibercept 2Q4);
4 hetente alkalmazott 0,5 mg aflibercept (aflibercept 0,5Q4); és
4 hetente alkalmazott 0,5 mg ranibizumab (ranibizumab 0,5Q4).

A vizsgálatok második évében a betegek továbbra is a kezdeti randomizációnak megfelelő hatáserősséget kapták, de az adagok ütemezését a látási és anatómiai eredményeknek megfelelően módosították, figyelembe véve azt, hogy a protokoll meghatározása szerint, az egyes adagok közötti időintervallum legfeljebb 12 hét lehetett. Mindkét vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont a betegek azon hányada volt a protokoll szerinti csoportban, akik megőrizték a látásélességüket, azaz az 52. héten vizsgálva kevesebb mint 15 betűt veszítettek a látásélességükből a kiindulási értékhez képest. A VIEW1 vizsgálat 52. hetén az aflibercept 2Q8 kezelési csoportban lévő betegek 95,1%-a őrizte meg a látásélességét, míg a ranibizumab 0,5Q4 csoport betegeinek 94,4%-a. A VIEW2 vizsgálat 52. hetén az aflibercept 2Q8 kezelési csoportban lévő betegek 95,6%-a őrizte meg a látásélességét, míg a ranibizumab 0,5Q4 csoport betegeinek 94,4%-a. Az afliberceptről mindkét vizsgálatban bebizonyosodott, hogy nem rosszabb, és klinikailag egyenértékű a ranibizumab 0,5Q4 kezelési csoport kezelésével. A két vizsgálat összevont elemzésének részletes eredményeit az alábbi 2. táblázatban és 1. ábrán tüntetjük fel.

2. táblázat: Hatásmutatók az 52. héten (elsődleges elemzés) és a 96. héten; a VIEW1 és VIEW2

B)

vizsgálatok összevont adatai

E)

Hatásmutató Aflibercept 2Q8 Ranibizumab 0,5Q4

(kezdetben 3 hónapig havonta (4 hetente 0,5 mg ranimizumab) egyszer, majd 8 hetente 2 mg aflibercept) (N = 595)

(N = 607)

hét 96. hét 52. hét 96. hét

Az injekciók átlagos száma 7,6 11,2 12,3 16,5 a kiindulástól Az injekciók átlagos száma 4,2 4,7 (52. héttől a 96. hétig) A látásélességüket megőrző betegek aránya B) B) 95,33% 92,42% 94,42% 91,60% (< 15 betűvesztés a A kiindulástól [PPS ]) C) Különbség 0,9% 0,8%

F) F)

(95%-os CI) (-1,7; 3,5) (-2,3; 3,8) A) Az ETDRS szerinti betűszámmal mért BCVA 8,40 7,62 8,74 7,89 átlagos változása a kiinduláshoz képest A) Különbség az LS átlag változásában (ETDRS -0,32 -0,25 C) betűk) (-1,87; 1,23) (-1,98; 1,49) D) (95%-os CI) Azon betegek aránya, akiknek ≥15 betűt javult a 30,97% 33,44% 32,44% 31,60% látása a kiinduláshoz képest C) Különbség -1,5% 1,8% D) (95%-os CI) (-6,8; 3,8) (-3,5; 7,1) A) BCVA: Legjobb korrigált látásélesség (Best Corrected Visual Acuity) ETDRS: A diabeteses retinopathia korai kezelésének vizsgálata (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) LS: Az ANCOVA-ból kapott legkisebb négyzetek átlaga (Least square) PPS: Protokoll szerinti csoportokban B) Teljes elemzési csoport (FAS – Full Analysis Set), az utolsó megfigyelt érték továbbvitele (LOCF – Last Observation Carried Forward) minden elemzésre vonatkozóan, kivéve azon betegek arányát, akik az

héten vizsgálva megőrizték a látásélességüket PPS-ben

C) A különbség úgy számítandó, hogy az aflibercept-csoport értékéből kivonják a ranibizumab csoport értékét. A pozitív érték az afliberceptnek kedvez. D) A konfidenciaintervallumot (CI) normál közelítéssel számították E) A kezelés megkezdése után, három, havonta alkalmazott adaggal F) A konfidenciaintervallum teljes mértékben -10% felett van, amely jelzi, hogy az aflibercept nem rosszabb a ranibizumabnál

(betűben)

Hét Aflibercept 2 mg 8 hetente Ranibizumab 0,5 mg 4 hetente

1. ábra: A látásélesség átlagos változása a 96. héten a kiinduláshoz képest, a VIEW1 és VIEW2

vizsgálatok összevont adatai alapján

A VIEW1 és VIEW2 vizsgálatok összevont adatelemzése alapján, a Nemzeti Szemészeti Intézet Látásfunkciós Kérdőíve (National Eye Institute Visual Function Questionnaire – NEI VFQ-25) szerinti, előre meghatározott másodlagos végpont tekintetében klinikailag jelentős változásokat igazoltak az aflibercepttel kapcsolatban, a ranibizumabtól klinikailag jelentős különbség nélkül. Ezen változások nagysága hasonló volt a közölt vizsgálatokban tapasztalthoz, amely a legjobb korrigált látásélességben (BCVA) bekövetkező 15 betűs javulásnak felelt meg. Ezen vizsgálatok második éve során, a hatásosság általánosságban véve megmaradt a 96. héten végzett utolsó értékelésig. A vizsgálatok második évében a betegek 2-4%-ának volt arra szüksége, hogy minden injekciót havonta megkapjanak és a betegek harmadának volt szüksége arra, hogy legalább egy injekciót csak egy hónapos kezelési intervallummal kapjanak. A CNV átlagos területének csökkenése egyértelmű volt mindkét vizsgálat, minden adagolási csoportjában. A hatásossági eredmények mindkét vizsgálat, minden értékelhető alcsoportjában (pl. életkor, nem, etnikum, kiindulási látásélesség, a lézió típusa, a lézió mérete), valamint az összevont elemzésben is egyezett a teljes populációval kapcsolatban kapott eredményekkel. Az ALTAIR egy 96 hetes multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amelyben 247, korábban nem kezelt nedves AMD-ben szenvedő japán beteg vett részt. A vizsgálat az aflibercept hatásosságának és biztonságosságának értékelésére szolgál a kiterjesztett adagolási rend („treat-andextend”) alapján két eltérő módosítási időintervallummal kezelt csoport (2 hetes és 4 hetes) követésére. Minden beteg havonta kapott 2 mg aflibercept injekciót 3 hónapon keresztül, ezután két hónap elteltével kaptak egy újabb injekciót. A 16. héten a betegeket random módon, 1:1 arányban osztották két kezelési csoportba: 1) aflibercept kiterjesztett adagolási rend („treat-and-extend”) 2 hetes módosításokkal és 2) aflibercept kiterjesztett adagolási rend („treat-and-extend”) 4 hetes módosításokkal. A kezelési időintervallum hosszát a protokollban meghatározott látási és/vagy anatómiai kritériumok alapján csökkentették vagy növelték maximum 16 hétre mindkét csoportban. Az elsődleges hatásossági végpont az 52. hétig a BCVA átlagos változása a kiindulási értékhez képest. A másodlagos hatásossági végpont azoknak a betegeknek az aránya, akik nem veszítettek legalább 15 betűt látásélességükből és azoknak a betegeknek az aránya, akiknek legalább 15 betűt javult a látása a kiindulási értékhez képest az 52. hétig.

A kiterjesztett adagolási rend („treat-and-extend”) karon a betegek 2 hetes módosításokkal kezelt csoportjában a látásélesség 9,0 betűt javult a kiindulási értékhez képest, míg a 4 hetes módosításokkal kezeltek csoportjában 8,4 betűt javult az 52. héten (a legkisebb négyzetek átlagának különbsége a betűkben (95%-os CI): -0,4 (-3,8;3,0), ANCOVA). Azoknak a betegeknek az aránya, akik nem veszítettek legalább 15 betűt, a két kezelési karon hasonló volt (96,7% a 2 hetes és 95,9% a 4 hetes módosításokkal kezelt csoportban). Azoknak a betegeknek az aránya, akiknek legalább 15 betűt javult a látása 32,5% volt a 2 hetes, és 30,9% volt a 4 hetes módosításokkal kezelt csoportban az 52. héten. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a kezelések közötti intervallumot 12 hétre vagy még hosszabb időre nyújtották, 42,3% volt a 2 hetes és 49,6% volt a 4 hetes módosításokkal kezelt csoportban. Továbbá a 4 hetes módosításokkal kezelt csoportban a betegek 40,7%-nál 16 hetes kiterjesztett kezelési időintervallumot alkalmaztak. Az 52. hétig elvégzett utolsó vizsgálat során a legközelebbi kezelési időpont elérte vagy meghaladta a 12 hetet a 2 hetes csoportban a betegek 56,8%-ánál, a 4 hetes csoportban pedig 57,8%-nál. A vizsgálat második évében általánosságban fennmaradt a hatásosság a 96. hétig elvégzett utolsó vizsgálatig, a 2 hetes módosításokkal kezelt betegek csoportjában átlagosan 7,6 betűt javult a látásélesség a kiindulási értékhez képest, míg a 4 hetes módosításokkal kezeltek csoportjában 6,1 betűt. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a kezelések közötti intervallumot 12 hétre vagy még hosszabb időre nyújtották, 56,9% volt a 2 hetes, és 60,2% volt a 4 hetes módosításokkal kezelt csoportban. A 96. hetet megelőző utolsó vizsgálat során a legközelebbi kezelési időpont elérte vagy meghaladta a 12 hetet a 2 hetes csoportban a betegek 64,9%-ánál, a 4 hetes csoportban pedig 61,2%nál. A kezelés második évében a betegek átlagosan 3,6 injekciót kaptak a 2 hetes csoportban és 3,7 injekciót a 4 hetes csoportban. A két éves kezelés alatt a betegek átlagosan 10,4 injekciót kaptak. Az ocularis és szisztematikus biztonságossági profilok hasonlóak, mint amit a VIEW1 és a VIEW2 kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatokban megfigyeltek. Az ARIES vizsgálat egy 104 hetes, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos vizsgálat volt, amelyben 269, korábban nem kezelt, nedves AMD-ben szenvedő beteg vett részt. A vizsgálat 3 egymást követő havi adag után 2 havi kezelési intervallummal indított kiterjesztett adagolási rend és az egy éves kezelés után indított kiterjesztett adagolási rend közötti hatásosságbeli non-inferioritást, valamint a biztonságosságot értékelte. Az ARIES vizsgálat azt is vizsgálta, hogy a betegek hány százalékának volt szüksége 8 hetenkéntinél gyakoribb kezelésre a vizsgálatvezető döntése alapján. 269 beteg közül 62 beteg kapott legalább egyszer gyakoribb kezelést a vizsgálat során. Ezekkel a betegekkel folytatták a vizsgálatot és a vizsgálatvezető klinikai megítélése alapján kaptak kezelést, nem több, mint 4 hetenkénti gyakorisággal, és a kezelési intervallum később növelhető volt. A gyakoribb kezelésről hozott döntés után az átlagos kezelési intervallum 6,1 hét volt. A 104. heti BCVA alacsonyabb volt azoknál a betegeknél, akik a vizsgálat során legalább egyszer intenzívebb kezelést igényeltek, mint azoknál, akiknél erre nem volt szükség, és a BCVA átlagos változása +2,3 ± 15,6 betű volt a vizsgálat végére a kiindulási értékhez viszonyítva. A gyakoribb kezelésben részesülő betegek közül 85,5% megőrizte a látásélességét, azaz kevesebb mint 15 betűt veszített látásélességéből, és 19,4% látása legalább 15 betűt javult. A 8 hétnél gyakrabban kezelt betegek biztonságossági profilja hasonló volt a VIEW1 és a VIEW2 vizsgálat biztonságossági adataihoz.

Macula oedema CRVO következtében Az aflibercept biztonságosságát és hatásosságát CRVO következtében fellépő macula oedemában szenvedő betegeknél, két randomizált, multicentrikus, kettősen maszkolt, álkezelés-kontrollos vizsgálat során értékelték (COPERNICUS és GALILEO). Összesen 358 beteg kapott kezelést és volt értékelhető a hatásosság szempontjából (217 beteg kapott afliberceptet). A betegek életkora 22 és 89 év közötti tartományban volt, az átlagéletkor 64 év volt. Ezekben a CRVO vizsgálatokban az aflibercepttel kezelt csoportba randomizált betegek körülbelül 52%-a (112/217) volt 65 éves vagy idősebb és körülbelül 18%-a (38/217) volt 75 éves vagy idősebb. Mindkét vizsgálatban a betegeket 3:2 arányban randomizálták vagy a 4 hetente beadott 2 mg aflibercept (2Q4) vagy a kontrollcsoportba, melyben a betegek álinjekciókat kaptak 4 hetente, összesen 6 alkalommal. Hat, egymást követő havonta alkalmazott injekciót követően a betegek csak abban az esetben kaptak kezelést, amennyiben előre meghatározott újrakezelési kritériumoknak megfeleltek, kivéve a GALILEO vizsgálatban résztvevő kontrollcsoport betegei, akik tovább kapták az álinjekciókat (kontroll kontrollja) az 52. hétig. Ettől az időponttól a betegek abban az esetben kaptak kezelést, ha előre meghatározott kritériumoknak megfeleltek. Mindkét vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont a betegek azon hányada volt, akiknek a kiindulási értékhez képest a 24. héten legalább 15 betűt javult a legjobb korrigált látásélessége (BCVA). A másodlagos hatásossági változó a látásélességnek a 24. héten a kiindulási értékhez viszonyított változása volt. A kezelési csoportok közötti különbség statisztikailag szignifikáns volt az aflibercept javára mindkét vizsgálatban. A látásélességben maximális javulást a 3. hónapban érték el, a látásélesség és a CRT későbbi stabilizálásával a 6. hónapig. A statisztikailag szignifikáns különbség az 52. hétig fennállt. A két vizsgálat elemzésének részletes eredményeit az alábbi 3. táblázat és 2. ábra mutatja.

táblázat: Hatásossági eredmények a 24., 52. és 76./100. héten (Teljes elemzési csoport (FAS – Full Analysis Set) az utolsó megfigyelt érték továbbvitelével

C)

(LOCF – Last Observation Carried Forward) ) a COPERNICUS és GALILEO vizsgálatokban

Hatásossági COPERNICUS GALILEO

eredmények

24 hét 52 hét 100 hét 24 hét 52 hét 76 hét

Afliberce Aflibercept Aflibercept Afliberce

E Aflibercept Aflibercept

) E) F) Kontroll G) G)

pt 2 mg Kontroll 2 mg Kontroll Kontroll Kontroll pt Kontroll

E,F)

Q4 2 mg Q4 2 mg

(N = 73) (N = 114) (N = 73) 2 mg (N = 68) (N = 68) 2 mg (N = 68)

(N = 73) (N = 103) (N = 103)

(N = 114)

(N = 114) (N = 103)

Azon betegek aránya, akiknek ≥15 betűt javult a legjobb korrigált 56% 12% 55% 30% 49,1% 23,3% 60% 22% 60% 32% 57,3% 29,4% látásélessége a kiindulási értékhez képest

Súlyozott 44,8% 28,0% A 25,9% 26,7% 38,3% 27,9% ,B, E) eltérés (33,0; 56,6) (13,3, (11,8, 40,1) (13,1, 40,3) (24,4, 52,1) (13,0, 42,7) (95%-os CI) p < 0,0001 42,6) p-érték p = 0,000 p = 0,0006 p = 0,0003 p < 0,0001 p = 0,0004 4

C) BCVA átlagos változása (SD) a 17,3 kiindulási -4,0 16,2 3,8 13,0 1,5 18,0 3,3 16,9 3,8 13,7 6,2 (12,8) értékhez képest (18,0) (17,4) (17,1) (17,7) (17,7) (12,2) (14,1) (14,8) (18,1) (17,8) (17,7) C ) ETDRS betű érékben mérve

Átlag LS 21,7 7,6 A,C,D, különbség 12,7 11,8 14,7 13,2 (17,4; 26,0) (2,1, E) (7,7, 17,7) (6,7, 17,0) (10,8, 18,7) (8,2, 18,2) p < 0,0001 13,1) (95%-os CI) p-érték p = 0,007 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 0 A) A különbség az aflibercept 2 mg Q4 mínusz a kontroll

B) A különbség és konfidenciaintervallum (CI) régióra (Amerika vs. a világ többi része COPERNICUS esetén és Európa vs. Ázsia/Csendes-óceáni régió GALILEO esetén) és BCVA kiindulási érték kategóriára (>20/200 és ≤20/200) korrigált Cochran–Mantel–Haenszel- (CMH) teszttel került kiszámolásra C) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (legjobb korrigált látásélesség) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (A diabeteses retinopathia korai kezelésének vizsgálata) LOCF: Last Observation Carried Forward (az utolsó megfigyelt érték továbbvitelével) SD: Szórás LS: Az ANCOVA-ból kapott legkisebb négyzetek átlaga D) A legkisebb négyzetek átlagának különbsége és a konfidenciaintervallum (CI) faktoros kezelési csoporttal kiegészített ANCOVA modell alapján, régió (Amerika vs. a világ többi része COPERNICUS esetén és Európa vs. Ázsia/Csendes-óceáni régió GALILEO esetén) és BCVA kiindulási érték kategória (>20/200 és ≤20/200). E) A COPERNICUS vizsgálatban a kontrollcsoport betegei afliberceptet kaphattak szükség szerint a 24. héttől az 52. hétig akár 4 hetes gyakorisággal; a betegeket 4 hetente ellenőrizték. F) A COPERNICUS vizsgálatban mind a kontrollcsoport betegei, mind az aflibercept 2 mg betegek kaphattak szükség szerint aflibercept 2 mg-ot az 52. héttől a 96. hétig akár 4 hetes gyakorisággal; a betegeket kötelezően negyedévente ellenőrizték, de ha szükség volt rá, akár 4 hetenként is kontrollálhatták őket. G) A GALILEO vizsgálatban mind a kontrollcsoport betegei, mind az aflibercept 2 mg betegek kaphattak szükség szerint aflibercept 2 mg-ot az 52. héttől a 68. hétig 8 hetente; a betegeket kötelezően 8 hetente ellenőrizték.

Látásélesség átlagos változása Látásélesség átlagos változása

(betű) (betű)

PRN elnyújtott

monitorozási Fix havi dozírozás PRN havi monitorozási intervallummal intervallummal

Hét

PRN elnyújtott

Fix havi dozírozás PRN havi monitorozási monitorozási

intervallummal intervallummal

Hét

Aflibercept 2 mg Kontrollcsoport

A kontrollcsoport átváltását jelöli az aflibercept 2 mg-mal történő PRN kezelésre

2. ábra: A látásélesség átlagos változása kezelési csoportonként a 76/100. héten a kiindulási

értékhez képest a COPERNICUS és GALILEO vizsgálatok alapján (teljes elemzési csoport)

A GALILEO vizsgálatban az aflibercept-csoportban a perfundált betegek százalékos aránya a kiindulási értéknél CRVO-ban 86,4% (n = 89), az álkezelésben részesült csoportban 79,4% (n = 54) volt. A

héten ez az arány 91,8% (n = 89) volt az aflibercept-csoportban és 85,5% (n = 47) az álcsoportban.

Ez az arány a 76. hétig megtartott volt, 84,3% (n = 75) az aflibercept-csoportban és 84,0% (n = 42) az álcsoportban.

A COPERNICUS vizsgálatban az aflibercept-csoportban a perfundált betegek százalékos aránya a kiindulási értéknél CRVO-ban 67,5% (n = 77), az álkezelésben részesült csoportban 68,5% (n = 50) volt. A 24. héten ez az arány 87,4% (n = 90) volt az aflibercept-csoportban és 58,6% (n = 34) az álcsoportban. Ez az arány a 100. hétig megtartott volt, 76,8% (n = 76) az aflibercept-csoportban és 78,0% (n = 39) az álcsoportban. Az álkezelésben részesült csoport betegei a 24. héttől beválaszthatók voltak az aflibercept-kezelésben részesülők csoportjába. Az aflibercept-kezelés mind a perfundált, mind a nem perfundált betegek kiindulási alcsoportjában hasonlóan kedvező hatással volt a látásfunkcióra. A hatásossági eredmények minden értékelhető alcsoportban (pl. életkor, nem, etnikum, kiindulási látásélesség, CRVO fennállásának ideje) minden vizsgálatban egyezett a teljes populációval kapott eredményekkel. A GALILEO és COPERNICUS vizsgálatok összevont adatelemzésében, a Nemzeti Szemészeti Intézet Látásfunkciós Kérdőíve (National Eye Institute Visual Function Questionnaire – NEI VFQ 25) szerint, az aflibercept az előre meghatározott másodlagos hatásossági végpontban klinikailag jelentős változásokat mutatott. Ezen változások nagysága hasonló volt a közölt vizsgálatokban tapasztalthoz, amely a legjobb korrigált látásélességben (BCVA) bekövetkező 15 betűs javulásának felelt meg. Macula oedema BRVO következtében Az aflibercept biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, multicentrikus, kettős maszkolású, aktív kontrollos, a hemi-retinalis vena occlusio eseteit is magába foglaló BRVO (VIBRANT) következtében kialakult macula oedemában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban értékelték. Összesen 181 (aflibercepttel 91) kezelt beteg volt értékelhető hatásosság tekintetében. A betegek életkora 42 és 94 év közötti tartományban volt, az átlagéletkor 65 év volt. Ebben a BRVO vizsgálatban az aflibercepttel kezelt csoportba randomizált betegek körülbelül 58%-a (53/91) volt 65 éves vagy idősebb és körülbelül 23% (21/91) volt 75 éves vagy idősebb. A vizsgálatban a betegeket 1:1 arányban randomizálták vagy a kezdeti 6 hónapban havi rendszerességgel adott, majd 8 hetente adott 2 mg aflibercept-kezelésre vagy a kezdetben alkalmazott lézeres fotokoagulációra (lézeres kontrollcsoport). A betegek a lézeres kontrollcsoportban legkorábban a 12. hét elején részesülhettek további lézeres fotokoagulációban (úgynevezett „kiegészítő lézeres kezelés”), amennyiben szükség volt rá. A minimum időintervallum a lézeres fotokoagulációs kezelések között 12 hét volt. Előre meghatározott kritériumok szerint a 24. héttől a lézeres kezelés csoportban lévő betegek kaphattak kiegészítő kezelést 2 mg aflibercepttel, 3 hónapon keresztül 4 hetente, majd ezt követően 8 hetente. A VIBRANT vizsgálatban az elsődleges végpont azon betegek hányada volt, akiknél legalább 15 betű javulás volt tapasztalható a legjobb korrigált látásélességben (BCVA) a 24. héten, a kezdeti értékhez viszonyítva és az aflibercept-csoport hatékonyabbnak bizonyult a lézeres kontrollhoz képest. A másodlagos hatásossági végpont a látásélesség változása volt a 24. hétre a kiindulási értékhez képest, ami statisztikailag szignifikáns volt az aflibercept javára a VIBRANT vizsgálatban. A látásjavulás gyorsan ment végbe, a 3. hónapban elérve a maximumot, mely hatás kitartott a

hónapig.

A lézeres csoportban 67 beteg kapott kiegészítő kezelést aflibercepttel a 24. héttől (aktív kontroll/aflibercept 2 mg csoport), mely kezelés a látásélességben körülbelül 5 betű javulást eredményezett a 24. héttől az 52. hétig. A VIBRANT vizsgálatról részletes információ a 4. táblázatban és a 3. ábrán található.

4. táblázat: Hatásossági végpontok a 24. és az 52. héten (teljes elemzési csoport, LOCF) a

VIBRANT vizsgálatban

Hatásossági végpont VIBRANT

24. hét 52. hét

Aflibercept Aktív kontroll Aflibercept Aktív kontroll

2 mg Q4 (lézer) 2 mg Q8 (lézer)/

D) aflibercept

(N = 91) (N = 90) (N = 91)

E)

2 mg

(N = 90)

Azon betegek hányada, akiknek 52,7% 26,7% 57,1% 41,1% ≥15 betűt javult a legjobb korrigált látásélessége a kiindulási értékhez képest (%)

A,B Súlyozott különbség (%) 16,2% 26,6% (95%-os CI) (2,0, 30,5) (13,0, 40,1) p-érték p = 0,0296 p = 0,0003

A legjobb korrigált látásélesség 6,9 17,1 12,2 (11,9) 17,0 (BCVA) átlagos változása az (12,9) (13,1) ETDRS-táblán mérve, a kiindulási (11,9) értékhez képest (SD)

A,C LS átlag különbsége 10,5 5,2

(95%-os CI) (7,1, 14,0) (1,7, 8,7)

F) p-érték p<0,0001 p = 0,0035

A) Különbség az aflibercept 2 mg Q4 és a lézeres kontroll között B) A különbség és a 95%-os CI a Mantel–Haenszel súlyozási séma alapján számolva, a régióra (Észak Amerika vs. Japán) és a kiindulási BCVA kategóriára korrigálva (> 20/200 és ≤ 20/200) C) A legkisebb négyzetek átlagának különbsége és a 95%-os CI az ANCOVA modell alapján, ahol a kezelési csoport, a kiindulási BCVA kategória (> 20/200 és ≤ 20/200) és a régió (Észak Amerika vs. Japán) fix értékek és a kiinduláskor mért BCVA kovariáns. D) A 24. héttől a kezelési intervallum az aflibercept-kezelési csoportban minden résztvevőnél 4 hétről 8 hétre lett kiterjesztve a 48. hétig. E) A 24. héttől a lézeres csoport tagjai kiegészítő aflibercept-kezelésben részesülhettek, amennyiben az előre meghatározott besorolási feltételekből legalább egynek megfeleltek. Ebből a csoportból összesen 67 résztvevő kapott kiegészítő aflibercept-kezelést. A kiegészítő aflibercept-kezelés kötött volt, 4 hetente 2 mg aflibercept 3 alkalommal, amit a 8 hetente beadott injekciók követtek. F) Nominális p-érték

Aflibercept 2 mg

3. ábra: A legjobb korrigált látásélesség (BCVA) átlagos változása az ETDRS-táblán mérve, a

kiindulási értékhez képest az 52. hétig a VIBRANT vizsgálatban.

Kezdetben a perfundált betegek aránya az aflibercept-csoportban 60%, míg a lézeres csoportban 68% volt. A 24. hétre ez az arány 80% és 67%-ra változott. Az aflibercept-csoportban a perfundált betegek aránya az 52. hétig változatlan volt. A lézeres csoportban, ahol a betegek alkalmasak voltak a kiegészítő aflibercept-kezelésre a 24. héttől, a perfundált betegek aránya 78%-ra növekedett az

hétre.

Diabeteses macula oedema Az aflibercept biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, multicentrikus, kettős maszkolású, DMO DMO) aktív kontrollos, DMO-s betegekkel végzett vizsgálatban értékelték (VIVID és VISTA . Összesen 862 beteg volt kezelve és volt értékelhető a hatásosság tekintetében, 576 az afliberceptcsoportban. A betegek életkora 23 és 87 év közötti tartományban volt, az átlagéletkor 63 év volt. Ezekben a DMO vizsgálatokban az aflibercepttel kezelt csoportba randomizált betegek körülbelül 47%-a (268/576) volt 65 éves vagy idősebb és körülbelül 9% (52/576) volt 75 éves vagy idősebb. Mindkét vizsgálatban a betegek többségének 2-es típusú diabetes mellitusa volt. Mindkét vizsgálatban a betegeket 1:1:1 arányban randomizálták a 3 adagolási rend valamelyikébe:

Aflibercept 2 mg, kezdetben havi rendszerességgel 5 injekció, majd 8 hetente (aflibercept 2Q8);
Aflibercept 2 mg, 4 hetente (aflibercept 2Q4); és
a macula lézeres fotokoagulációja (aktív kontroll).

A 24. héttől kezdődően azok a betegek, akiknek a látása előre meghatározott küszöbértéket elérően romlott, kiegészítő kezelést kaphattak: az aflibercept-csoport betegeinek lézeres, míg a kontrollcsoport betegeinek aflibercept-kezelést adhattak. Mindkét vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont a BCVA átlagos változása volt a vizsgálat megkezdése és az 52. hét között és mind az aflibercept 2Q8, mind pedig az aflibercept 2Q4 csoportban is statisztikai szignifikanciát mutatott és hatásosabbnak bizonyult a kontrollcsoportnál. Ez az előny a 100. hétig megmaradt. DMO DMO A VIVID és a VISTA vizsgálatok elemzéseinek részletes eredményeit az alábbi 5. táblázat és

ábra tünteti fel.

DMO DMO

táblázat: A VIVID és a VISTA vizsgálatok hatásossági végpontjai az 52. és a 100. héten (teljes elemzési csoport, LOCF)

DMO DMO

Hatásossági végpontok VIVID VISTA

52. hét 100. hét 52. hét 100. hét

Aktív Aktív Aktív Aktív

Aflibercept Afliberce

Aflibercept kontroll Aflibercept Aflibercept kontroll Aflibercept Aflibercept kontroll Aflibercept kontroll

pt 2 mg

A A A

2 mg Q4 2 mg Q8 2 mg Q4 2 mg Q8 2 mg Q4 2 mg Q8

A Q4

2 mg Q8

(lézer) (lézer) (lézer) (lézer)

(N = 136) (N = 135) (N = 136) (N = 151) (N = 154) (N = 151)

(N = 135) (N = 154)

(N = 132) (N = 132) (N = 154) (N = 154)

A BCVA átlagos változása a

E kiinduláshoz képest az ETDRS 10,7 10,5 1,2 9,4 11,4 0,7 10,7 12,5 0,2 11,1 11,5 0,9

betűértékkel mérve

Legkisebb négyzetek átlagának 12,19 9,1 9,3 8,2 10,7 10,45 10,1 10,6 B,C,E különbsége (9,4; (6,4; 11,8) (6,5; 12,0) (5,2; 11,3) (7,6; 13,8) (7,7; 13,2) (7,0; 13,3) (7,1; 14,2) (97,5%-os CI) 15,04)

Azon betegek aránya, akiknél a

kiinduláshoz képest ≥15 betűt 33% 32% 9% 31,1% 38,2% 12,1% 31% 42% 8% 33,1% 38,3% 13,0% javult a legjobb korrigált

látásélesség

Korrigált 26,1% 25,8% 23,3% 34% 19,0% 20,1% D,C,E 24,2% 23% különbség (12,6; (24,1; (14,8; (15,1; (13,5; 34,9) (13,5; 33,1) (97,5%-os CI) (8,0; 29,9) (9,6; 30,6) 33,9) 44,4) 37,5) 36,6)

A A havonta egyszer, összesen 5 alkalommal adott injekciós kezelés megkezdését követően B A legkisebb négyzetek átlaga és a CI az ANCOVA modellen alapult, amelynél a kiindulási BCVA mérés volt a kovariáns és egy tényező a kezelési csoport vonatkozásában. DMO DMO Ezenfelül a régiót (Európa/Ausztrália vs. Japán) vonták be tényezőként a VIVID vizsgálatba és az anamnézisben szereplő MI-t és/vagy CVA-t mint tényezőt a VISTA vizsgálatba. C Különbség az aflibercept-csoport mínusz az aktív kontroll (lézeres) csoport között D A különbséget konfidenciaintervallummal (CI) és statisztikai próbával számították ki, a Mantel–Haenszel súlyozási rendszerrel, amit a régióval korrigáltak (Európa/Ausztrália DMO DMO vs. Japán) a VIVID vizsgálat esetén, míg az anamnézisben szereplő MI-vel vagy CVA-val a VISTA vizsgálat esetén E BCVA: legjobb korrigált látásélesség (Best Corrected Visual Acuity) ETDRS: a diabeteses retinopathia korai kezelésével kapcsolatos vizsgálat (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) LOCF: az utolsó megfigyelt értékkel való pótlás (Last Observation Carried Forward) LS: az ANCOVA-ból származó legkisebb négyzetek átlaga CI: konfidenciaintervallum

(betűkben) (betűkben)

Hét

Aflibercept 2 mg 8 hetente Aflibercept 2 mg 4 hetente Aktív kontroll (lézer)

4. ábra: A BCVA átlagos változása a vizsgálat megkezdése és a 100. hét között,

DMO DMO

ETDRS betűértékkel mérve a VIVID és VISTA vizsgálatok során

A kezelés hatásai az értékelhető alcsoportokban (pl. életkor, nem, rassz, kiindulási HbA1c-szint, kiindulási látásélesség, korábbi anti-VEGF-terápia) minden vizsgálatban és az összevont elemzésben általában véve egyeztek a teljes populációban kapott eredményekkel. DMO DMO A VIVID és VISTA vizsgálatokban 36 (9%) és 197 (43%) beteg kapott korábban anti-VEGF-terápiát, 3 hónapos vagy hosszabb kimosási szakasszal. A korábban VEGF-gátló terápiában részesült betegek alcsoportjában a kezelés hatásai hasonlóak voltak az azoknál a betegeknél tapasztaltakhoz, akik nem kaptak VEGF-gátlót. A kétoldali betegségben szenvedők alkalmasak voltak, hogy anti-VEGF-kezelésben részesüljenek a DMO másik szemük esetében is, ha a kezelőorvos ezt szükségesnek állapította meg. A VISTA vizsgálatban az aflibercepttel kezelt betegek közül 217-en (70,7%) kaptak mind a két szemükbe DMO aflibercept injekciót a 100. hétig, míg a VIVID vizsgálatban az aflibercepttel kezelt betegek közül 97-en (35,8%) kaptak egyéb anti-VEGF-kezelést a másik szemükbe. Egy független összehasonlító vizsgálatban (DRCR.net Protocol T) olyan rugalmas adagolási rendet alkalmaztak, mely az OCT és a látás ismételt kezelésének szigorú kritériumain alapult. Az aflibercepttel kezelt csoportban (n = 224) az 52. héten ez az adagolási rend átlagosan 9,2 injekciót jelentett a betegeknek, mely hasonlónak adódott az aflibercept 2Q8 (2 mg aflibercept 8 hetente)

DMO DMO csoportban felhasznált adagok számához a VIVID és VISTA vizsgálatokban. Míg az aflibercept kezelési csoport általános hatásossága a Protocol T vizsgálatban hasonlónak adódott az DMO DMO aflibercept 2Q8 csoporthoz a VIVID és VISTA vizsgálatokban. Átlagosan 13,3 betűnyi javulás volt tapasztalható a látásban – a betegek 42%-ánál legalább 15 betűnyi – a Protocol T vizsgálatban. A biztonságossági eredmények azt mutatták, hogy a szemészeti és nem szemészeti jellegű nemkívánatos események (beleértve az arteriás thromboemboliás eseményeket [ATE] is) összesített előfordulási gyakorisága hasonló volt az összes kezelési csoportban a vizsgálatok mindegyikében, illetve a vizsgálatok között. A VIOLET vizsgálat – egy DMO-betegek körében végzett, 100 hetes, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos vizsgálat – az aflibercept 2 mg három különböző adagolási rendjét hasonlította össze a DMO terápiájában egy legalább 1 évig tartó, állandó időközökben végzett kezelést követően: a kezeléseket 5 egymást követő havi dózissal indították, amit 2 havonta történő adagolás követett. A vizsgálat az aflibercept2 mg non-inferioritását értékelte egyrészt a kiterjesztett („treat-andextend”) adagolási rend (2T&E, ahol az injekciók közötti intervallum minimum 8 hét volt és azt fokozatosan növelték a klinikai és anatómiai eredmények alapján), másrészt az aflibercept 2 mg szükség szerint adagolása (2PRN, ahol a betegeket 4 hetente vizsgálták, és szükség esetén [a klinikai és anatómiai eredmények alapján] adtak injekciót) vonatkozásában – az aflibercept 2 mg 8 hetenkénti adagolásával (2Q8) szemben – a kezelés második és harmadik évében. Az elsődleges hatásossági végpont (a BCVA változása a kiindulási értéktől az 52. hétre) 0,5 ± 6,7 betű volt a 2T&E-csoportban, illetve 1,7 ± 6,8 betű volt a 2PRN-csoportban, ami a 2Q8-csoportnál mért 0,4 ± 6,7 betű értékkel történő összevetésben statisztikai non-inferioritás elérését jelenti (p<0,0001 mindkét összehasonlításban; non-inferioritási határérték 4 betű). A BCVA kiindulási értéktől 100. hétre történő változása összhangban volt az 52. hét eredményeivel: -0,1 ± 9,1 betű a 2T&E-csoportban, illetve 1,8 ± 9,0 betű a 2PRN-csoportban a 2Q8-csoportnál mért 0,1 ± 7,2 betű értékhez képest. 100 hét alatt az injekciók átlagos száma 12,3 volt a 2Q8fix-csoportban, 10,0 a 2T&Ecsoportban, illetve 11,5 volt a 2PRN-csoportban. A szemészeti és szisztémás biztonságossági profil mindhárom kezelési csoportban hasonló volt a VIVID és a VISTA kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokban megfigyeltekhez. A 2T&E-csoportban a kezelések közötti intervallumok növelésének és csökkentésének mértéke a vizsgáló döntése alapján történt; az intervallum növelésének javasolt mértéke 2 hét volt a vizsgálatban. Myopia okozta choroidealis neovascularisatio Az aflibercept biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, multicentrikus, kettősen maszkolt, álkezeléssel kontrollált vizsgálat során értékelték kezelésben korábban nem részesült, myopia okozta CNV-ban szenvedő ázsiai betegeknél. Összesen 121 beteget kezeltek és volt a hatásosság szempontjából értékelhető (ebből 90 aflibercepttel). A betegek életkora 27 és 83 év közötti tartományban volt, az átlagéletkor 58 év volt. Ebben a CNV vizsgálatban az aflibercepttel kezelt csoportba randomizált betegek körülbelül 36%-a (33/91) volt 65 éves vagy idősebb és körülbelül 10% (9/91) volt 75 éves vagy idősebb. A betegeket 3:1 arányban randomizálták 2 mg aflibercept intravitrealis alkalmazására vagy álinjekciók alkalmazására, amelyekből egyet a vizsgálat kezdetén adtak be. A további injekciókat havonta alkalmazták, amennyiben a betegség perzisztált vagy kiújult a 24. hétig, amikor is az elsődleges végpontot értékelték. A 24. héten az eredetileg álkezelésre randomizált betegek megkaphatták az aflibercept első dózisát; majd ezt követően mindkét csoport betegei továbbra is kaphattak újabb injekciókat, amennyiben a betegség perzisztált vagy kiújult. Az elsődleges végpont (a BCVA-ban bekövetkezett változás) és a megerősítő másodlagos hatásossági végpont (a BCVA-ban 15 betűs javulást mutató betegek aránya) tekintetében a kezelési csoportok között a vizsgálat kezdetéhez képest a 24. héten észlelt különbség statisztikailag szignifikánsan kedvezőbb volt az aflibercept esetében. A két végpont tekintetében észlelt különbségek a 48 héten át fennmaradtak.

A MYRROR vizsgálat elemzéséből származó részletes eredményeket a 6. táblázat és az 5. ábra mutatja be alább.

6. táblázat: Hatásossági végpontok a 24. héten (elsődleges elemzés) és a 48. héten a

A)

MYRROR vizsgálatban (teljes elemzési adatkészlet a LOCF módszerrel)

Hatásossági végpont MYRROR

24. hét 48. hét

Aflibercept Álkezelés Aflibercep Álkezelés/

) )

2 mg (N = 31) t 2 mg Aflibercept

)

(N = 90) (N = 90) 2 mg

(N = 31)

B A BCVA - ban bekövetkezett átlagos változás az 12,1 -2,0 13,5 3,9 ETDRS betűszám alapján mérve a vizsgálat (8,3) (9,7) (8,8) (14,3) B) kezdetéhez képest (SD) A legkisebb négyzetek átlagának különbsége (LS 14,1 9,5 C,D,E) mean) (10,8; 17,4) (5,4; 13,7) (95%-os CI) A vizsgálat kezdetéhez képest ≥15 betűs javulást elérő betegek aránya 38,9% 9,7% 50,0% 29,0%

D,F) Súlyozott különbség 21,0% 29,2% (95%-os CI) (1,9; 40,1) (14,4; 44,0) A) LOCF: az utolsó megfigyelt értékkel való pótlás (Last Observation Carried Forward) B) BCVA: legjobb korrigált látásélesség (Best Corrected Visual Acuity) ETDRS: a diabeteses retinopathia korai kezelésével kapcsolatos vizsgálat (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) SD: standard deviáció C) LS mean: az ANCOVA modellből származó legkisebb négyzetek átlaga D) CI: konfidenciaintervallum E) LS mean és 95%-os CI az ANCOVA modell alapján, melyben a kezelési csoport és az ország (ország megjelölés) volt a fix hatás, a vizsgálat kezdetén kapott BVCA pedig a kovariáns. F) A különbség és a 95%-os CI kiszámítása a Cochran–Mantel–Haenszel- (CMH) próbával történt, amelyet korrigáltak az országra (országmegjelölések)

Átlagos változás a látásélességben (betű)

Hét

Aflibercept 2 mg Kontrollcsoport

5. ábra: A MYRROR vizsgálatban a vizsgálat kezdetén tapasztalt látásélességben a

48. hétre bekövetkezett átlagos változás kezelési csoportonként (teljes elemzési

adatállomány, LOCF)

Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az aflibercept vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a nedves AMD, a CRVO, a BRVO, a DMO és a myopia okozta CNV indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az afliberceptet közvetlenül az üvegtestbe adják be azért, hogy helyi hatását a szemben fejtse ki. Felszívódás / Eloszlás Az intravitrealis alkalmazást követően az aflibercept a szemből lassan szívódik fel a szisztémás keringésbe, és ott elsősorban a VEGF-fel képzett inaktív, stabil komplexként figyelhető meg. Ugyanakkor csak a „szabad aflibercept” képes az endogén VEGF megkötésére. Neovascularis nedves AMD-ben szenvedő, 6 beteggel végzett, gyakori mintavételt alkalmazó, farmakokinetikai alvizsgálatban a 2 mg-os intravitrealis injekció beadását követő 1-3 napban a szabad aflibercept maximális plazmakoncentrációja (szisztémás Cmax) alacsony, átlagosan körülbelül 0,02 mikrogramm/ml volt (tartomány: 0-0,054), míg majdnem minden beteg esetében a gyógyszer kimutathatatlan volt két héttel az alkalmazást követően. Ha az afliberceptet 4 hetente, intravitrealisan alkalmazzák, akkor nem halmozódik fel a plazmában. A szabad aflibercept átlagos maximális plazmakoncentrációja körülbelül 50-500-szor alacsonyabb volt, mint az az aflibercept-koncentráció, amely az állatmodellek szerint a szisztémás VEGF biológiai aktivitásának 50%-os csökkentéséhez szükséges. Ezen modellekben vérnyomásváltozást figyeltek meg, miután a keringésben lévő szabad aflibercept szintje elérte a körülbelül 10 mikrogramm/ml-t, majd amint az aflibercept szintje körülbelül 1 mikrogramm/ml alá süllyedt, a vérnyomás visszatért a kiindulási értékre. A betegeknél alkalmazott 2 mg-os intravitrealis adag után, számítások szerint, a szabad aflibercept átlagos maximális koncentrációja 100-szor alacsonyabb, mint az az afliberceptkoncentráció, amely a szisztémás VEGF felének megkötéséhez szükséges volt (2,91 mikrogramm/ml)

egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban. Ezért a szisztémás farmakodinámiás hatások, úgymint a vérnyomásváltozás előfordulása nem valószínű. A CRVO-ban, BRVO-ban, DMO-ban vagy myopia okozta CNV-ben szenvedő betegekkel végzett farmakokinetikai alvizsgálatokban a szabad aflibercept átlagos Cmax értéke a plazmában közel azonos volt, 0,03 és 0,05 mikrogramm/ml tartományban, valamint az egyéni értékek nem voltak magasabbak 0,14 mikrogramm/ml-nél. Ezt követően a szabad aflibercept plazmakoncentrációja általában egy héten belül a kimutathatósági határ közelébe ért vagy az alá csökkent; a már nem detektálható koncentrációkat minden beteg esetében a 4. hét végére, a következő injekciózás előtt elérték. Elimináció Mivel az Opuviz fehérje alapú gyógyszer, nem végeztek a metabolizmusával kapcsolatos vizsgálatokat. A szabad aflibercept a VEGF megkötése után azzal stabil, inert komplexet képez. Akárcsak más nagyméretű fehérjék esetén is, feltételezik, hogy mind a szabad, mind a kötött aflibercept is proteolitikus lebomlás révén távozik a szervezetből. Vesekárosodás Az aflibercepttel nem végeztek specifikus vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A farmakokinetikai elemzés szerint, amelyet a VIEW2 vizsgálat betegeivel végeztek, akiknek 40%-a szenvedett vesekárosodásban (24% enyhe, 15% közepes és 1% súlyos), a minden 4. vagy 8. heti intravitrealis alkalmazást követően nem találtak különbséget a hatóanyag plazmakoncentrációjában. Hasonló eredményeket láttak CRVO-ban szenvedő betegek esetén a GALILEO vizsgálatban, illetve DMO DMO-ban szenvedő betegeknél a VIVID vizsgálatban, illetve myopia okozta CNV-ben szenvedő betegeknél a MYRROR vizsgálatban.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem klinikai ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során tapasztalt hatásokat csak olyan szisztémás expozíciós szinteknél figyeltek meg, amelyek meghaladják a tervezett klinikai dózis intravitrealis alkalmazása után mérhető maximális humán expozíciós szintet, így ezek klinikai jelentősége csekély. A maximális humán expozíciós szintet meghaladó szisztémás expozíciót okozó mennyiségű aflibercepttel intravitrealisan kezelt majmok esetében az orrkagylók légúti hámjának erosióit és fekélyeit figyelték meg. A szisztémás expozíció a szabad aflibercept Cmax-, illetve AUC-értéke alapján 200-szor illetve 700-szor magasabbnak mutatkozott, ha ezeket az értékeket összehasonlították az embereknél, a 2 mg-os adag intravitrealis alkalmazását követően kapott megfelelő értékekkel. Majmok esetében, a 0,5 mg/szemnek megfelelő, káros hatást nem okozó szintnél (No Observed Adverse Effect Level – NOAEL) a szisztémás expozíció a Cmax-, illetve az AUC-érték alapján 42-szer, illetve 56-szor magasabbnak mutatkozott. Az aflibercept mutagén vagy karcinogén hatásával kapcsolatban nem végeztek vizsgálatokat. Az aflibercept intrauterin fejlődésre gyakorolt hatását egy embriofötális fejlődési vizsgálat során igazolták, amelyet vemhes nyulakkal, a gyógyszer intravénás (3-60 mg/ttkg) és subcutan (0,1-1 mg/ttkg) alkalmazásával végeztek. Az anyai NOAEL 3 mg/ttkg-os és 1 mg/ttkg-os dózisnál volt. Fejlődési NOAEL-t nem azonosítottak. 0,1 mg/ttkg dózisnál a Cmax- és kumulatív AUC-értékek alapján a szabad aflibercept szisztémás expozíciója 17-szer illetve 10-szer magasabb volt, ha ezeket az értékeket összehasonlították az embereknél, a 2 mg-os adag intravitrealis alkalmazását követően kapott megfelelő értékekkel. A férfi és női termékenységre kifejtett hatásokat egy majmokkal végzett, 6 hónapos vizsgálatban tárták fel, amelynek során intravénásan, 3-30 mg/ttkg-os dózistartományban alkalmaztak afliberceptet. A

menstruáció elmaradását vagy rendszertelenné válását összefüggésbe hozták a női reprodukciós hormonszintek változásával, továbbá a spermiumok morfológiájának és motilitásának változását észlelték az összes dózisszint esetén. A 3 mg/ttkg-os intravénás adagot követően észlelt szabad aflibercepttel kapcsolatos Cmax- és AUC-értékek alapján a szisztémás expozíció körülbelül 4900-szor és 1500-szor magasabb volt, mint az embereknél a 2 mg-os adag intravitrealis alkalmazását követően megfigyelt expozíció. Az összes változás reverzibilis volt.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát szacharóz poliszorbát 20 injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A bontatlan injekciós üveget legfeljebb 3 napig lehet a hűtőszekrényen kívül, szobahőmérsékleten – legfeljebb 30 °C-on – tárolni. Az injekciós üveg felbontása után aszeptikus körülmények között járjon el!

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Csak injekciós üveget tartalmazó kiszerelés Oldat (butilgumi) dugóval ellátott injekciós üvegben (I-es típusú üveg). A kinyerhető térfogat injekciós üvegenként legalább 0,1 ml. Kiszerelés: 1 db injekciós üveg. Injekciós üveget és filteres tűt tartalmazó kiszerelés Oldat (butilgumi) dugóval ellátott injekciós üvegben (I-es típusú üveg) és egy 18 G × 1 ½ hüvelykes, 5 mikronos filteres tűvel. A kinyerhető térfogat injekciós üvegenként legalább 0,1 ml. Kiszerelés: 1 db injekciós üveg + 1 db filteres tű.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az injekciós üveg kizárólag egyszeri alkalommal, egy szem kezelésére használatos. Az injekciós üveg többet tartalmaz a 2 mg aflibercept (megfelel 0,05 ml-nek) ajánlott dózisnál. A felesleges térfogatot el kell távolítani a beadás előtt. Felhasználás előtt az oldatot vizuálisan meg kell vizsgálni, hogy tartalmaz-e látható szemcséket és/vagy elszíneződést, vagy bármilyen eltérést a fizikai megjelenésében. Amennyiben az előbbiek bármelyike megfigyelhető, a gyógyszert dobja ki.

Csak injekciós üveget tartalmazó kiszerelés Az előkészületekhez és az intravitrealis injekciózáshoz az alábbi egyszer használatos orvostechnikai eszközökre van szükség:

-	egy 5 µm-es filteres tű (18 G × 1½″)
-	egy injekciós tű (30 G × ½″)
-	egy 1 ml-es steril fecskendő (0,05 ml-es jelzéssel)

Ezeket az orvostechnikai eszközöket a csomagolás nem tartalmazza. Injekciós üveget és filteres tűt tartalmazó kiszerelés Az előkészületekhez és az intravitrealis injekciózáshoz az alábbi egyszer használatos orvostechnikai eszközökre van szükség:

-	egy 5 µm-es filteres tű (18 G × 1½″, 1,2 mm × 40 mm, a csomagolás tartalmazza)
-	egy injekciós tű (30 G × ½″, a csomagolás nem tartalmazza)
-	egy 1 ml-es steril fecskendő (0,05 ml-es jelzéssel, a csomagolás nem tartalmazza)

Filteres tű: Bőrön keresztüli injekciózásra nem alkalmas filteres tű. Ne autoklávozza a filteres tűt. Ne használja a tűt, amennyiben a közvetlen csomagolása sérült. A használt filteres tűt dobja az éles, hegyes tárgyak gyűjtésére alkalmas tartályba. Figyelmeztetés: a filteres tű többszöri használata fertőzéshez vagy más betegség vagy sérülés kialakulásához vezethet. Az intravitrealis injekciózáshoz 30 G × ½ hüvelykes injekciós tűt kell alkalmazni. Az injekciós üveggel kapcsolatos használati utasítás: 1. Távolítsa el a műanyag kupakot, és fertőtlenítse az injekciós üveg gumidugójának külső részét.

2. Csatlakoztassa a 18 G × 1½ hüvelykes, 5 mikronos szűrővel (filter) ellátott tűt egy 1 ml-es, steril fecskendőre.

3. Nyomja bele a filteres tűt az injekciós üveg gumidugójának közepébe olyan mélyre, hogy teljesen belemenjen az üvegbe és a tű hegye elérje az injekciós üveg alját vagy az aljának a peremét.

4. Aszeptikus technika alkalmazásával szívja fel a fecskendőbe az Opuviz injekciós üvegének teljes tartalmát úgy, hogy eközben az injekciós üveget függőleges helyzetben, kicsit megdöntve tartja, ezzel elősegítve az üveg teljes tartalmának felszívását. A levegő bejutásának megakadályozása érdekében biztosítsa, hogy a filteres tű ferde része elmerüljön a folyadékban. Az üveget tartsa megdöntve a felszívás alatt, hogy a filteres tű ferde része elmerüljön a folyadékban.

A tű lefelé mutató Oldat ferde része

5. Az injekciós üvegből történő felszívás során győződjön meg róla, hogy a dugattyúszár teljes mértékben hátra van húzva azért, hogy teljesen kiürülhessen a filteres tű. 6. Távolítsa el, és megfelelően dobja ki a filteres tűt. Megjegyzés: A filteres tű nem használható intravitrealis injekciózáshoz. 7. Aszeptikus technika alkalmazásával, stabilan csavarjon egy 30 G×½ hüvelykes injekciós tűt a fecskendő hegyére.

8. A fecskendőt a tűvel felfelé tartva ellenőrizze, hogy nincs-e buborék a fecskendőben. Ha buborékokat lát, akkor az ujjával óvatosan kocogtassa meg a fecskendőt, amíg a buborékok fel nem szállnak.

9. Az összes buborék, valamint a feleslegben lévő gyógyszer eltávolításához lassan nyomja előre a dugattyút addig, amíg a dugattyú sík pereme egy vonalba kerül a fecskendőn lévő, 0,05 ml-t jelző vonallal.

Az oldat a levegőbuborékok és a fölösleges

Adagolási

vonal 0,05 ml- A dugattyú

sík pereme

0,05 ml

10. Az injekciós üveg kizárólag egyszer használatos. Az injekciós üveg többszöri adagolású alkalmazása növelheti a kontamináció és a következményes fertőzések kockázatát. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/24/1865/001 EU/1/24/1865/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. november 13.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Opuviz 40 mg/ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az oldatos injekció 40 mg afliberceptet* tartalmaz milliliterenként. A kinyerhető térfogat előretöltött fecskendőnként legalább 0,1 ml, amely legalább 4 mg afliberceptnek felel meg. Ez egyszeri hasznos adagként 0,05 ml beadását teszi lehetővé felnőtt betegeknél, amely 2 mg afliberceptet tartalmaz. *Fúziós fehérje, amely a humán VEGF (vascularis endothelialis növekedési faktor) receptor-1 és -2 extracelluláris doménjeinek egyes részeit a humán IgG1 Fc részéhez kapcsolva tartalmazza, és amelyet kínai hörcsög K1 petefészeksejtekben (CHO), rekombináns DNS technika alkalmazásával állítanak elő. Ismert hatású segédanyag. Az oldatos injekció 0,3 mg poliszorbát 20-at (E 432) tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció) Az oldat átlátszó, színtelen vagy halványsárga és izoozmotikus.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Opuviz felnőtteknél a következők kezelésére javallott:

neovascularis (nedves) időskori macula-degeneratio (AMD) (lásd 5.1 pont),
látáscsökkenés retinalis vena occlusio (RVO – retinális vénás ág vagy vena centralis retinae

elzáródása) következtében kialakult macula oedema miatt (lásd 5.1 pont),

látáscsökkenés diabeteses macula oedema (DMO) következtében (lásd 5.1 pont),
myopia okozta choroidealis neovascularisatio (myopia okozta CNV) miatti látásromlás (lásd

5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Opuviz kizárólag intravitrealis injekciózásra használható. Az Opuvizt kizárólag intravitrealis injekciók beadásában jártas szemész szakorvos adhatja be.

A látási és/vagy anatómiai eredmények orvosi értékelése alapján a kezelések közötti időintervallum fenntartható 2 haviként vagy személyre szabható, például kiterjesztett adagolási rend („treat-andextend”) szerint, amelyben a kezelések között eltelt időtartamot általában alkalmanként 2 héttel növelik a stabil látási és/vagy anatómiai eredmények fenntartása érdekében. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a 4 hónapnál hosszabb, kezelések közötti időintervallumokra vonatkozóan. Amennyiben a látási és/vagy anatómiai eredmények romlanak, a kezelések között eltelt időtartamot ennek megfelelően csökkenteni kell. A 4 hétnél rövidebb injekciós kezelések közötti időintervallumokat nem vizsgálták (lásd 5.1 pont). Az ellenőrzések gyakoriságát a kezelőorvosnak kell meghatároznia. Ha a látási és anatómiai eredmények alapján a betegnek nem származik előnye a kezelés folytatásából, az Opuviz-kezelést abba kell hagyni. Myopia okozta choroidealis neovascularisatio Az Opuviz ajánlott adagja 2 mg aflibercept egyszeri intravitrealis injekcióban, amely 0,05 ml-nek felel meg. További adagok adhatók, ha a látási és/vagy az anatómiai eredmények alapján a betegség továbbra is fennáll. A kiújulás ugyanúgy kezelendő, mint az újonnan megnyilvánuló betegség. Az ellenőrzések gyakoriságát a kezelőorvosnak kell meghatároznia. A két dózis között eltelt idő nem lehet rövidebb egy hónapnál. Különleges betegcsoportok Máj- és/vagy vesekárosodás Az aflibercepttel nem végeztek specifikus vizsgálatokat máj- és/vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A rendelkezésre álló adatok nem utalnak arra, hogy az aflibercept adagjának módosítása lenne szükséges ezeknél a betegeknél (lásd 5.2 pont). Idősek Különleges megfontolások nem szükségesek. DMO-ban szenvedő, 75 évesnél idősebb betegekkel kevés a tapasztalat. Az alkalmazás módja Az intravitrealis injekciózást ebben jártas szakorvosnak kell végeznie az egészségügyi normáknak és a vonatkozó irányelveknek megfelelően. Általánosságban elmondható, hogy megfelelő anesztéziát és aszepszist kell biztosítani, beleértve a széles spektrumú mikrobicid anyagok lokális alkalmazását is (pl. povidon-jód a szem körüli bőrön, a szemhéjon és a szemfelszínen). A sebészi kézfertőtlenítés, steril kesztyű, steril kendő és steril szemhéj terpesztő (speculum vagy egyenértékű műszer) alkalmazása javasolt. Közvetlenül az intravitrealis injekciózás után ellenőrizni kell, hogy nem emelkedett-e a beteg szemnyomása. Ennek megítélésére alkalmas módszer a látóidegfő (papilla) perfúziójának vizsgálata vagy tonometria végzése. Amennyiben szükséges, a paracentesishez használatos steril műszereknek rendelkezésre kell állniuk. Az intravitrealis injekciózást követően a felnőtt beteget tájékoztatni kell, hogy haladéktalanul jelezze, ha endophthalmitisre utaló tünetet észlel (pl. szemfájdalom, vörös szem, fénykerülés, homályos látás).

Minden egyes előretöltött fecskendőt csakis egyetlen szem kezelésére szabad alkalmazni. Az előretöltött fecskendő többszöri adagolású alkalmazása növelheti a kontamináció és a következményes fertőzések kockázatát. Felnőttek Az előretöltött fecskendő az ajánlott 2 mg aflibercept-adagnál (megfelel 0,05 ml oldatos injekciónak) többet tartalmaz. A fecskendő kinyerhető térfogata az a mennyiség, amely kinyomható a fecskendőből, de nem használandó fel teljesen. Az Opuviz előretöltött fecskendőből kinyerhető

térfogat legalább 0,1 ml. A többlettérfogatot az ajánlott dózis beadása előtt ki kell nyomni (lásd

6.6 pont). Az előretöltött fecskendő teljes mennyiségének beadása túladagoláshoz vezethet. Ahhoz, hogy a többletmennyiséggel a légbuborékok is távozzanak, lassan nyomja be a dugattyút, amíg a dugattyú

gumidugó kupolája alatt lévő felső pereme egy vonalba nem ér a fecskendőn lévő, áttetsző

adagjelző vonallal (ez megfelel 0,05 ml-nek, azaz 2 mg afliberceptnek) (lásd 4.9 és 6.6 pont). Az injekciós tűt 3,5-4,0 mm-rel a limbus mögött, az üvegtestbe kell szúrni, elkerülve a vízszintes meridiánt, a bulbus középpontja felé irányítva. Ezután kerül beadásra a 0,05 ml injekciós térfogat; az egymást követő injekciókat különböző sclera-pontokon kell beszúrni. Az injekciózást követően megmaradt készítményt ki kell dobni.

4.3 Ellenjavallatok

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Az intravitrealis injekciózással összefüggő reakciók Az intravitrealis injekciózást, beleértve az aflibercept beadását is, összefüggésbe hozták endophtalmitis, intraocularis gyulladás, rhegmatogen retinaleválás, retinaszakadás és iatrogen traumás szürkehályog kialakulásával (lásd 4.8 pont). Az Opuviz beadásakor mindig megfelelő aszeptikus injekciózási technikát kell alkalmazni. Ezen kívül a gyógyszer alkalmazása utáni héten a beteget monitorozni kell az esetlegesen kialakuló fertőzés korai kezelésének biztosítása érdekében. A felnőtt beteget utasítani kell, hogy haladéktalanul számoljon be minden tünetről, amely endophthalmitisre vagy bármely itt felsorolt állapotra utalhat. Az előretöltött fecskendő a felnőttek számára ajánlott 2 mg aflibercept-adagnál (megfelel 0,05 ml oldatos injekciónak) többet tartalmaz. A többlettérfogatot az ajánlott dózis beadása előtt ki kell nyomni (lásd 4.2 és 6.6 pont). Az intravitrealis injekciózást – ideértve az aflibercept beadását is – követő 60 percben az intraocularis nyomás emelkedését figyelték meg (lásd 4.8 pont). Különleges elővigyázatossággal kell eljárni rosszul kontrollált glaucomában szenvedő betegeknél (az aflibercept beadása tilos, amíg az intraocularis nyomás ≥ 30 Hgmm). Minden esetben ellenőrizni kell mind a szemnyomást, mind a látóidegfő perfúzióját, és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Immunogenitás Mivel ez egy terápiás fehérje, az aflibercepttel szemben felléphet immunreakció (lásd 4.8 pont). A betegeknek el kell magyarázni, hogy jelezzék, ha intraocularis gyulladás bármely jelét vagy tünetét

Mindkét szemnél egyidejűleg alkalmazott aflibercept-kezelés biztonságosságát és hatásosságát

Más anti-VEGF (vascularis endothelialis növekedési faktor) készítménnyel történő együttes

alkalmazás. Nem áll rendelkezésre adat az aflibercept és más (szisztémás vagy ocularis) anti-VEGF gyógyszer együttes alkalmazásával kapcsolatban.

A nedves AMD kezelésére alkalmazott anti-VEGF kezelés után jelentkező retinalis pigment

A kezelést nem szabad alkalmazni rhegmatogen retinaleválásban, illetve 3-as vagy 4-es

stádiumú maculalyukak esetén.

Retinaszakadás esetén az adagot nem szabad beadni és a kezelést nem szabad folytatni, amíg a

szakadást megfelelően helyre nem állították.

Az adagot nem szabad beadni és a kezelést nem szabad folytatni a következő tervezett kezelés

előtt abban az esetben, ha:

a BCVA (best-corrected visual acuity; legjobb korrigált látásélesség) legalább 30 betűvel

romlott a legutóbb mért látásélességhez képest.

subretinalis vérzés jelentkezik, amely érinti a fovea középső részét, vagy ha a vérzés területe ≥ a

lézió teljes területének 50%-a.

Az adagot nem szabad beadni elvégzett vagy tervezett intraocularis műtétet megelőző vagy az

azt követő 28 napon belül.

Az afliberceptet nem szabad terhesség alatt használni kivéve, ha a várható előnyök meghaladják

a magzatot érintő lehetséges kockázatokat (lásd 4.6 pont).

Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és az utolsó

intravitrealis aflibercept injekció beadását követően legalább 3 hónapig (lásd 4.6 pont).

Kevés tapasztalat áll rendelkezésre ischaemiás, CRVO-ban és BRVO-ban szenvedő betegeknél.

kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagolási egységenként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

0,015 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 0,05 ml-es adagonként, ami 0,3 mg/ml-nek felel meg. A

poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

1. táblázat: A kezelés során jelentkező összes gyógyszermellékhatás, amit a III. fázisú

vizsgálatokban résztvevő betegeknél (a nedves AMD, CRVO, BRVO, DMO és myopia okozta

CNV indikációban végzett, III. fázisú vizsgálatok összevont adatai) vagy a forgalomba hozatalt

követően jelentettek

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás

Immunrendszeri

Nem gyakori Túlérzékenység ***

betegségek és tünetek

Szembetegségek és Nagyon Csökkent látásélesség, Conjunctiva vérzés, szemészeti tünetek gyakori Retinabevérzés, Szemfájdalom Gyakori A retinalis pigment epithelium szakadása*, A retinalis pigment epithelium leválása, Retina degeneratio, Üvegtesti vérzés, Cataracta, Cataracta corticalis, Nuclearis cataracta, Subcapsularis cataracta, Cornea erosio, Cornea abrasio, Emelkedett intraocularis nyomás, Homályos látás, Üvegtesti homályok, Üvegtesti hátsó határhártya leválás, Az injekció beadási helyén fellépő fájdalom, Idegentest érzés a szemben, Fokozott könnyezés, Palpebralis oedema, Az injekció beadási helyén fellépő vérzés, Keratitis punctata, Conjunctiva hyperaemia, Ocularis hyperaemia Nem gyakori Endophthalmitis**, Retinaleválás, Retinaszakadás, Iritis, Uveitis, Iridocyclitis A szemlencse elhomályosodása, Cornea epithelium defectus, Az injekció beadási helyén fellépő irritáció, Rendellenes érzés a szemben, Szemhéj-irritáció, Elülső csarnoki tágulat, Cornea oedema Ritka Vakság, Traumás cataracta, Vitritis, Hypopyon Nem ismert Scleritis****

Nedves AMD-vel ismerten összefüggésbe hozható állapotok. Kizárólag a nedves AMD

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A nedves AMD III. fázisú klinikai vizsgálataiban gyakrabban fordult elő conjuctiva bevérzés, azoknál a betegeknél, akik antitrombotikus kezelést kaptak. Ez a gyakoribb előfordulás összehasonlítható volt a ranibizumabbal és az aflibercepttel kezelt betegeknél. Az arteriás thromboemboliás események (ATE) olyan nemkívánatos események, amelyek lehetségesen összefüggnek a szisztémás VEGF-gátlással. A VEGF-gátlók intravitrealis alkalmazása után fennáll az arteriás thromboemboliás események -mint a stroke és a myocardialis infarctus- kialakulásának elméleti kockázata. Az arteriás thromboemboliás események alacsony incidenciával voltak megfigyelhetők az aflibercepttel végzett klinikai vizsgálatok alatt AMD-s, DMO-s, RVO-s, myopia okozta CNV-s és ROP-os betegeknél. Ezen indikációkban jelentős különbség nem volt megfigyelhető az aflibercepttel kezelt és a komparátor csoport között. Mint minden terápiás fehérjénél, így az afliberceptnél is fennáll az immunogenitás lehetősége. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

felszínén található két, tirozin-kinázzal kapcsolt receptoron, a VEGFR-1-en és a VEGFR-2-n keresztül fejti ki hatását. A PlGF csak a VEGFR-1-hez kötődik, amely a leukocyták felszínén is megtalálható. Ezen receptoroknak a VEGF-A általi túlzott aktivációja kóros neovascularisatiót és túlzott mértékű vascularis permeabilitást eredményezhet. A PlGF szinergizmusban hathat a VEGF-A-val ezekben a folyamatokban, továbbá az is ismert, hogy ez az anyag elősegíti a leukocyták infiltrációját és a vascularis gyulladásos folyamatokat. Farmakodinámiás hatások Nedves AMD A nedves AMD kóros chorioidealis neovascularisatióval (CNV) jellemezhető. A vér- és folyadékszivárgás a CNV-ből retina megvastagodást vagy oedemát és/vagy sub-/intraretinalis vérzést okozhat, amely az éleslátás romlását eredményezi. Az aflibercepttel kezelt betegeknél (egy injekció havonta, három egymást követő hónapig, amelyet azután minden 2. hónapban egy injekció követ) a centrális retina megvastagodása (CRT) a kezelés megkezdése után hamar mérséklődött, és a CNV-s lézió átlagos mérete is csökkent, amely megfelelt a havonta adott 0,5 mg ranibizumabbal kapott eredményeknek. A VIEW1 vizsgálat során, optikai koherencia tomográfiával (OCT) vizsgálva, a CRT átlagosan csökkent (az 52. héten vizsgálva -130 mikron a minden második hónapban 2 mg afliberceptet kapó csoportban, illetve -129 mikron a minden hónapban 0,5 mg ranibizumabot kapó betegcsoportban). Az

heti időpontban a VIEW2 vizsgálatban szintén átlagosan csökkenést mutatott a CRT OCT-vel

Hat egymást követő hónapig 2 mg aflibercepttel kezelt betegeknél konzisztens, gyors és robusztus morfológiai válasz volt megfigyelhető (centrális retina vastagságban [CRT-ben] mért javulást alapul véve). A 24. héten a CRT csökkenése mindhárom vizsgálatban statisztikailag magasabb volt, mint a kontroll esetén (COPERNICUS vizsgálat CRVO-ban: 457 mikrométer vs -145 mikrométer; GALILEO vizsgálat CRVO-ban: --449 mikrométer vs -169 mikrométer; VIBRANT vizsgálat BRVO-ban: -280 mikrométer vs. -128 mikrométer). Ez a CTR-csökkenés a vizsgálat megkezdésétől minden egyes vizsgálat végéig fennmaradt: a COPERNICUS vizsgálatban a 100. hétig; a GALILEO vizsgálatban a 76. hétig; a VIBRANT vizsgálatban az 52. hétig. Diabeteses macula oedema A diabeteses macula oedema a diabeteses retinopathia következménye és fokozott érpermeabilitás és a retina kapillárisainak károsodása jellemző, amelyek következtében látásélesség-csökkenés léphet fel. Az aflibercepttel kezelt betegeknél, akiknek a többségét 2-es típusú diabeteses betegként osztályozták, gyors és erőteljes morfológiai választ észleltek (CRT-ben, DRSS pontszámban). DMO DMO A VIVID és a VISTA vizsgálatban statisztikailag szignifikáns nagyobb mértékű átlagos csökkenés volt megfigyelhető az 52. héten a CRT-ben a kiinduláshoz képest az aflibercepttel kezelt betegek esetében összehasonlítva a lézer kontrollal -192,4 mikron, illetve -183,1 mikron volt a 8 hetente alkalmazott 2 mg (2Q8) aflibercept-csoportokban, és – 66,2 mikron, illetve -73,3 mikron a DMO DMO kontrollcsoportokban. A csökkenés a VIVID és a VISTA vizsgálatokban a 100. héten is megmaradt, rendre -195,8 mikron és -191,1 mikron a 8 hetente alkalmazott 2 mg afliberceptcsoportokban és -85,7 mikron, illetve -83,9 mikron a kontrollcsoportokban. DMO DMO A VIVID és a VISTA vizsgálatban a diabeteses retinopathia tünetpontszámban (DRSS) bekövetkezett legalább 2 fokozatnyi javulást értékelték előre meghatározott módon. A DMO DMO DRSS-pontszám a VIVID vizsgálatban a betegek 73,7%-ánál, míg a VISTA vizsgálatban a betegek 98,3%-ánál volt értékelhető. Az 52. hétre az aflibercept 2Q8-csoportokban rendre a betegek 27,7%-ánál, illetve 29,1%- ánál, a kontrollcsoportokban pedig 7,5%- ánál, illetve 14,3%- ánál tapasztaltak legalább 2 fokozatnyi javulást a DRSS-ban. A 100. héten ugyanezek a százalékos arányok az aflibercept 2Q8 csoportokban 32,6% és 37,1%, a kontrollcsoportokban pedig 8,2% és 15,6% voltak. A VIOLET vizsgálatban az aflibercept 2 mg három különböző adagolási rendjét hasonlították össze DMO terápiájában egy legalább 1 évig tartó, állandó időközökben végzett kezelést követően: a kezeléseket 5 egymást követő havi dózissal indították, amelyet 2 havonta történő adagolás követett. A vizsgálat 52. és 100. hetében, vagyis a vizsgálat második és harmadik évében a CRT átlagos változása klinikailag hasonló volt a kiterjesztett adagolási rend („treat-and-extend”, 2T&E), a pro re nata (2PRN) és a 2Q8 karokon; a CRT-változás értéke számszerűen az 52. héten -2,1; 2,2 és -18,8 mikron, a 100. héten pedig 2,3; -13,9 és -15,5 mikron volt. Myopia okozta choroidealis neovascularisatio A myopia okozta choroidealis neovascularisatio (myopia okozta CNV) a patológiás myopiában szenvedő felnőttek látáscsökkenésének gyakori oka. A Bruch-membrán rupturái következtében zajló sebgyógyulási folyamat miatt alakul ki, és a patológiás myopiában előforduló szövődmények közül ez veszélyezteti leginkább a látást. A MYRROR vizsgálatban aflibercepttel kezelt betegeknél (egy injekciót adtak a terápia kezdetén, és egy újabb injekciót abban az esetben, ha a betegség perzisztált vagy kiújult), az OCT-vel mért CRT röviddel a kezelés megkezdése után csökkent az afliberceptnek kedvezve a 24. héten (-79 mikron a 2 mg aflibercepttel kezeltek csoportjában és -4 mikron a kontrollcsoportban), amely csökkenés a

héten is fennmaradt. Ezen felül a CNV laesiok átlagos mérete is csökkent.

Kezdetben 3 hónapig havonta egyszer, majd 8 hetente alkalmazott 2 mg aflibercept

(aflibercept 2Q8);

4 hetente alkalmazott 2 mg aflibercept (aflibercept 2Q4);
4 hetente alkalmazott 0,5 mg aflibercept (aflibercept 0,5Q4); és
4 hetente alkalmazott 0,5 mg ranibizumab (ranibizumab 0,5Q4).

2. táblázat: Hatásmutatók az 52. héten (elsődleges elemzés) és a 96. héten; a VIEW1 és VIEW2

B)

vizsgálatok összevont adatai

E)

Hatásmutató Aflibercept 2Q8 Ranibizumab 0,5Q4

(kezdetben 3 hónapig havonta (4 hetente 0,5 mg ranimizumab) egyszer, majd 8 hetente 2 mg aflibercept) (N = 595)

(N = 607)

hét 96. hét 52. hét 96. hét

F) F)

héten vizsgálva megőrizték a látásélességüket PPS-ben

(betűben)

Hét Aflibercept 2 mg 8 hetente Ranibizumab 0,5 mg 4 hetente

1. ábra: A látásélesség átlagos változása a 96. héten a kiinduláshoz képest, a VIEW1 és VIEW2

vizsgálatok összevont adatai alapján

táblázat: Hatásossági eredmények a 24., 52. és 76./100. héten (Teljes elemzési csoport (FAS – Full Analysis Set) az utolsó megfigyelt érték továbbvitelével

C)

(LOCF – Last Observation Carried Forward) ) a COPERNICUS és GALILEO vizsgálatokban

Hatásossági COPERNICUS GALILEO

eredmények

24 hét 52 hét 100 hét 24 hét 52 hét 76 hét

Afliberce Aflibercept Aflibercept Afliberce

E Aflibercept Aflibercept

) E) F) Kontroll G) G)

pt 2 mg Kontroll 2 mg Kontroll Kontroll Kontroll pt Kontroll

E,F)

Q4 2 mg Q4 2 mg

(N = 73) (N = 114) (N = 73) 2 mg (N = 68) (N = 68) 2 mg (N = 68)

(N = 73) (N = 103) (N = 103)

(N = 114)

(N = 114) (N = 103)

Azon betegek aránya, akiknek ≥15 betűt javult a legjobb korrigált 56% 12% 55% 30% 49,1% 23,3% 60% 22% 60% 32% 57,3% 29,4% látásélessége a kiindulási értékhez képest

Látásélesség átlagos változása Látásélesség átlagos változása

(betű) (betű)

PRN elnyújtott

monitorozási Fix havi dozírozás PRN havi monitorozási intervallummal intervallummal

Hét

PRN elnyújtott

Fix havi dozírozás PRN havi monitorozási monitorozási

intervallummal intervallummal

Hét

Aflibercept 2 mg Kontrollcsoport

A kontrollcsoport átváltását jelöli az aflibercept 2 mg-mal történő PRN kezelésre

2. ábra: A látásélesség átlagos változása kezelési csoportonként a 76/100. héten a kiindulási

értékhez képest a COPERNICUS és GALILEO vizsgálatok alapján (teljes elemzési csoport)

héten ez az arány 91,8% (n = 89) volt az aflibercept-csoportban és 85,5% (n = 47) az álcsoportban.

Ez az arány a 76. hétig megtartott volt, 84,3% (n = 75) az aflibercept-csoportban és 84,0% (n = 42) az álcsoportban.

hónapig.

4. táblázat: Hatásossági végpontok a 24. és az 52. héten (teljes elemzési csoport, LOCF) a

VIBRANT vizsgálatban

Hatásossági végpont VIBRANT

24. hét 52. hét

Aflibercept Aktív kontroll Aflibercept Aktív kontroll

2 mg Q4 (lézer) 2 mg Q8 (lézer)/

D) aflibercept

(N = 91) (N = 90) (N = 91)

E)

2 mg

(N = 90)

Azon betegek hányada, akiknek 52,7% 26,7% 57,1% 41,1% ≥15 betűt javult a legjobb korrigált látásélessége a kiindulási értékhez képest (%)

A,B Súlyozott különbség (%) 16,2% 26,6% (95%-os CI) (2,0, 30,5) (13,0, 40,1) p-érték p = 0,0296 p = 0,0003

A legjobb korrigált látásélesség 6,9 17,1 12,2 (11,9) 17,0 (BCVA) átlagos változása az (12,9) (13,1) ETDRS-táblán mérve, a kiindulási (11,9) értékhez képest (SD)

A,C LS átlag különbsége 10,5 5,2

(95%-os CI) (7,1, 14,0) (1,7, 8,7)

F) p-érték p<0,0001 p = 0,0035

G) Különbség az aflibercept 2 mg Q4 és a lézeres kontroll között H) A különbség és a 95%-os CI a Mantel–Haenszel súlyozási séma alapján számolva, a régióra (Észak Amerika vs. Japán) és a kiindulási BCVA kategóriára korrigálva (> 20/200 és ≤ 20/200) I) A legkisebb négyzetek átlagának különbsége és a 95%-os CI az ANCOVA modell alapján, ahol a kezelési csoport, a kiindulási BCVA kategória (> 20/200 és ≤ 20/200) és a régió (Észak Amerika vs. Japán) fix értékek és a kiinduláskor mért BCVA kovariáns. J) A 24. héttől a kezelési intervallum az aflibercept-kezelési csoportban minden résztvevőnél 4 hétről 8 hétre lett kiterjesztve a 48. hétig. K) A 24. héttől a lézeres csoport tagjai kiegészítő aflibercept-kezelésben részesülhettek, amennyiben az előre meghatározott besorolási feltételekből legalább egynek megfeleltek. Ebből a csoportból összesen 67 résztvevő kapott kiegészítő aflibercept-kezelést. A kiegészítő aflibercept-kezelés kötött volt, 4 hetente 2 mg aflibercept 3 alkalommal, amit a 8 hetente beadott injekciók követtek. L) Nominális p-érték

Aflibercept 2 mg

3. ábra: A legjobb korrigált látásélesség (BCVA) átlagos változása az ETDRS-táblán mérve,

a kiindulási értékhez képest az 52. hétig a VIBRANT vizsgálatban.

hétre.

Aflibercept 2 mg, kezdetben havi rendszerességgel 5 injekció, majd 8 hetente (aflibercept 2Q8);
Aflibercept 2 mg, 4 hetente (aflibercept 2Q4); és
a macula lézeres fotokoagulációja (aktív kontroll).

ábra tünteti fel.

DMO DMO

táblázat: A VIVID és a VISTA vizsgálatok hatásossági végpontjai az 52. és a 100. héten (teljes elemzési csoport, LOCF)

DMO DMO

Hatásossági végpontok VIVID VISTA

52. hét 100. hét 52. hét 100. hét

Aktív Aktív Aktív Aktív

Aflibercept Afliberce

Aflibercept kontroll Aflibercept Aflibercept kontroll Aflibercept Aflibercept kontroll Aflibercept kontroll

pt 2 mg

A A A

2 mg Q4 2 mg Q8 2 mg Q4 2 mg Q8 2 mg Q4 2 mg Q8

A Q4

2 mg Q8

(lézer) (lézer) (lézer) (lézer)

(N = 136) (N = 135) (N = 136) (N = 151) (N = 154) (N = 151)

(N = 135) (N = 154)

(N = 132) (N = 132) (N = 154) (N = 154)

A BCVA átlagos változása a

E kiinduláshoz képest az ETDRS 10,7 10,5 1,2 9,4 11,4 0,7 10,7 12,5 0,2 11,1 11,5 0,9

betűértékkel mérve

Azon betegek aránya, akiknél a

kiinduláshoz képest ≥15 betűt 33% 32% 9% 31,1% 38,2% 12,1% 31% 42% 8% 33,1% 38,3% 13,0% javult a legjobb korrigált

látásélesség

Korrigált 26,1% 25,8% 23,3% 34% 19,0% 20,1% D,C,E 24,2% 23% különbség (12,6; (24,1; (14,8; (15,1; (13,5; 34,9) (13,5; 33,1) (97,5%-os CI) (8,0; 29,9) (9,6; 30,6) 33,9) 44,4) 37,5) 36,6)

A A havonta egyszer, összesen 5 alkalommal adott injekciós kezelés megkezdését követően. B A legkisebb négyzetek átlaga és a CI az ANCOVA modellen alapult, amelynél a kiindulási BCVA mérés volt a kovariáns és egy tényező a kezelési csoport vonatkozásában. DMO DMO Ezenfelül a régiót (Európa/Ausztrália vs. Japán) vonták be tényezőként a VIVID vizsgálatba és az anamnézisben szereplő MI-t és/vagy CVA-t mint tényezőt a VISTA vizsgálatba. C Különbség az aflibercept-csoport mínusz az aktív kontroll (lézeres) csoport között D A különbséget konfidenciaintervallummal (CI) és statisztikai próbával számították ki, a Mantel–Haenszel súlyozási rendszerrel, amit a régióval korrigáltak (Európa/Ausztrália DMO DMO vs. Japán) a VIVID vizsgálat esetén, míg az anamnézisben szereplő MI-vel vagy CVA-val a VISTA vizsgálat esetén E BCVA: legjobb korrigált látásélesség (Best Corrected Visual Acuity) ETDRS: a diabeteses retinopathia korai kezelésével kapcsolatos vizsgálat (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) LOCF: az utolsó megfigyelt értékkel való pótlás (Last Observation Carried Forward) LS: az ANCOVA-ból származó legkisebb négyzetek átlaga CI: konfidenciaintervallum

(betűkben) (betűkben)

Hét

Aflibercept 2 mg 8 hetente Aflibercept 2 mg 4 hetente Aktív kontroll (lézer)

4. ábra: A BCVA átlagos változása a vizsgálat megkezdése és a 100. hét között,

DMO DMO

ETDRS betűértékkel mérve a VIVID és VISTA vizsgálatok során

A MYRROR vizsgálat elemzéséből származó részletes eredményeket a 6. táblázat és az 5. ábra mutatja be alább.

6. táblázat: Hatásossági végpontok a 24. héten (elsődleges elemzés) és a 48. héten a

A)

MYRROR vizsgálatban (teljes elemzési adatkészlet a LOCF módszerrel)

Hatásossági végpont MYRROR

24. hét 48. hét

Aflibercept Álkezelés Aflibercep Álkezelés/

) )

2 mg (N = 31) t 2 mg Aflibercept

)

(N = 90) (N = 90) 2 mg

(N = 31)

D,F) Súlyozott különbség 21,0% 29,2% (95%-os CI) (1,9; 40,1) (14,4; 44,0) G) LOCF: az utolsó megfigyelt értékkel való pótlás (Last Observation Carried Forward) H) BCVA: legjobb korrigált látásélesség (Best Corrected Visual Acuity) ETDRS: a diabeteses retinopathia korai kezelésével kapcsolatos vizsgálat (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) SD: standard deviáció I) LS mean: az ANCOVA modellből származó legkisebb négyzetek átlaga J) CI: konfidenciaintervallum K) LS mean és 95%-os CI az ANCOVA modell alapján, melyben a kezelési csoport és az ország (ország megjelölés) volt a fix hatás, a vizsgálat kezdetén kapott BVCA pedig a kovariáns. L) A különbség és a 95%-os CI kiszámítása a Cochran–Mantel–Haenszel- (CMH) próbával történt, amelyet korrigáltak az országra (országmegjelölések)

Átlagos változás a látásélességben (betű)

Hét

Aflibercept 2 mg Kontrollcsoport

5. ábra: A MYRROR vizsgálatban a vizsgálat kezdetén tapasztalt látásélességben a

48. hétre bekövetkezett átlagos változás kezelési csoportonként (teljes elemzési

adatállomány, LOCF)

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem klinikai ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során tapasztalt hatásokat csak olyan szisztémás expozíciós szinteknél figyeltek meg, amelyek meghaladják a tervezett klinikai dózis intravitrealis alkalmazása után mérhető maximális humán expozíciós szintet, így ezek klinikai jelentősége csekély. A maximális humán expozíciós szintet meghaladó szisztémás expozíciót okozó mennyiségű aflibercepttel intravitrealisan kezelt majmok esetében az orrkagylók légúti hámjának erosióit és fekélyeit figyelték meg. Majmok esetében, a 0,5 mg/szemnek megfelelő, káros hatást nem okozó szintnél (No Observed Adverse Effect Level – NOAEL) a szisztémás expozíció a szabad aflibercept Cmax-, illetve az AUC-érték alapján 42-szer, illetve 56-szor magasabbnak mutatkozott a felnőtt betegeknél megfigyelt értékekhez képest és a Cmax-érték alapján 2-szer magasabbnak a koraszülött csecsemőknél megfigyelt értékekhez képest. Az aflibercept mutagén vagy karcinogén hatásával kapcsolatban nem végeztek vizsgálatokat. Az aflibercept intrauterin fejlődésre gyakorolt hatását egy embriofötális fejlődési vizsgálat során igazolták, amelyet vemhes nyulakkal, a gyógyszer intravénás (3-60 mg/ttkg) és subcutan (0,1-1 mg/ttkg) alkalmazásával végeztek. Az anyai NOAEL 3 mg/ttkg-os és 1 mg/ttkg-os dózisnál volt. Fejlődési NOAEL-t nem azonosítottak. 0,1 mg/ttkg dózisnál a Cmax- és kumulatív AUC-értékek alapján a szabad aflibercept szisztémás expozíciója 17-szer illetve 10-szer magasabb volt, ha ezeket az értékeket összehasonlították az embereknél, a 2 mg-os adag intravitrealis alkalmazását követően kapott megfelelő értékekkel. A férfi és női termékenységre kifejtett hatásokat egy majmokkal végzett, 6 hónapos vizsgálatban tárták fel, amelynek során intravénásan, 3-30 mg/ttkg-os dózistartományban alkalmaztak afliberceptet. A menstruáció elmaradását vagy rendszertelenné válását összefüggésbe hozták a női reprodukciós

hormonszintek változásával, továbbá a spermiumok morfológiájának és motilitásának változását észlelték az összes dózisszint esetén. A 3 mg/ttkg-os intravénás adagot követően észlelt szabad aflibercepttel kapcsolatos Cmax- és AUC-értékek alapján a szisztémás expozíció körülbelül 4900-szor és 1500-szor magasabb volt, mint az embereknél a 2 mg-os adag intravitrealis alkalmazását követően megfigyelt expozíció. Az összes változás reverzibilis volt.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát szacharóz poliszorbát 20 (E432) injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

29 hónap

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A bontatlan buborékcsomagolást legfeljebb 3 napig lehet a hűtőszekrényen kívül, legfeljebb 30 °C-on tárolni. A buborékcsomagolás felbontása után aszeptikus körülmények között járjon el!

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Oldat adagjelző vonallal, (klórozott izoprén-izobutén gumi) dugattyúdugóval és (klórozott izoprénizobutén gumi) védőkupakos Luer-záras adapterrel ellátott (cikloolefin polimer) előretöltött fecskendőben. A kinyerhető térfogat előretöltött fecskendőnként legalább 0,1 ml. Kiszerelés: 1 db előretöltött fecskendő.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az előretöltött fecskendő kizárólag egyszeri alkalommal, egy szem kezelésére használható. Az előretöltött fecskendőből több adag kinyomása fokozhatja a kontamináció és a következményes fertőzés kockázatát. A steril előretöltött fecskendő buborékcsomagolását csak a tiszta beadásra szolgáló helyiségben szabad kinyitni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Az előretöltött fecskendő többet tartalmaz a 2 mg aflibercept (megfelel 0,05 ml-nek) felnőttek számára ajánlott dózisnál. Lásd az alábbi részeket. Felhasználás előtt az oldatot vizuálisan meg kell vizsgálni, hogy tartalmaz-e látható szemcséket és/vagy elszíneződést, vagy bármilyen eltérést a fizikai megjelenésében. Amennyiben az előbbiek bármelyike megfigyelhető, a gyógyszert dobja ki.

Az intravitrealis injekciózáshoz 30 G × ½ hüvelykes injekciós tűt kell alkalmazni (nem tartalmazza a csomagolás).

Megjegyzés: az adagot 0,05 ml-re kell állítani.

Az előretöltött fecskendővel kapcsolatos használati utasítás:

Az eszköz leírása

Gumidugó Dugattyú rúdja Luer-zár

0,05 ml-es áttetsző Fecskendő adagjelzés Ujjtámasz kupakja

1. ábra

Az előretöltött fecskendő többet tartalmaz, mint a javasolt adag (0,05 ml). A fecskendőben lévő mennyiség egy részét a beadás előtt ki kell nyomni.

1. lépés: Előkészületek

•	Ellenőrizze, hogy a csomagolás tartalmazza-e a steril előretöltött fecskendőt, lezárt tálcán.
•	A fecskendőt a beadásig tartsa a steril tálcában.
•	Húzza le a védőfóliát a fecskendő tálcájáról és aszeptikus technikával vegye ki a

fecskendőt.

2. lépés: A fecskendő ellenőrzése

 Az Opuviz színtelen vagy halványsárga kell, hogy legyen.  Ne használja az előretöltött fecskendőt, ha:

-	látható részecskék, zavarosság vagy elszíneződés észlelhető benne.
-	a fecskendő megsérült.
-	a fecskendő kupakja nincs teljesen lezárva.
-	a fecskendőt függőlegesen, szemmagasságban tartva a fecskendőkupak

átlátszó részében látható a szürke gumi (lásd 2. ábra), ami azt jelenti, hogy a fecskendőt megpróbálták felnyitni.

[Felnyitást jelző kupak]

[Felhasználható]	[Nem
A szürke gumi	használható fel]
nem látszik	A szürke gumi

látszik

2. ábra

3. lépés: A fecskendő kupakjának eltávolítása

 Csavarja (ne húzza vagy pattintsa) le a fecskendő kupakját úgy, hogy egyik kezével a fecskendőt fogja, másik kezének hüvelyk- és mutatóujjával pedig a kupakot (lásd 3. ábra).

Csavarja le

3. ábra

4. lépés: A tű felhelyezése

 A fecskendőre csatlakoztasson egy 30 G × ½ hüvelykes steril injekciós tűt szorosan rácsavarva a Luer-zárra (lásd 4. ábra).  Ha készen áll az Opuviz beadására, akkor óvatosan, egyenesen húzza le a tű kupakját.

Megjegyzés: a tűt soha ne törölje le.

4. ábra

5. lépés: A levegőbuborékok eltávolítása

 Tartsa a fecskendőt függőlegesen a tűvel felfelé. Ha levegőbuborékokat lát, akkor az ujjával óvatosan kocogtassa meg a fecskendőt, amíg a buborékok fel nem szállnak (lásd 5. ábra).

Megjegyzés: a dugattyú szárát soha ne húzza visszafelé, mivel ez veszélyezteti a gyógyszer

sterilitását.

Levegőbuborék

5. ábra

6. lépés: A levegő kinyomása és a gyógyszeradag beállítása

	A fecskendőt tartsa szemmagasságban.
	Nézze közelről és találja meg az áttetsző adagjelző vonalat.
	A dugattyú szárát óvatosan nyomja be, amíg a gumidugó kupolája alatt lévő felső széle

egy vonalba nem kerül a 0,05 ml-es áttetsző adagjelző vonallal (lásd 6. ábra).  Amikor a gumidugó eléri az adagjelző vonalat, akkor ellenállásba ütközhet. Ez az ellenállás jelzi, hogy elérhet az Opuviz megfelelő adagját.

0,05 ml-es áttetsző adagjelzés

Az adag Az adag beállítása előtt beállítása után

A gumidugó kupolája alatt lévő felső szél

6. ábra

7. lépés: Az injekció beadása

	Az injekciót aszeptikus körülmények között kell beadni.
	Szúrja be a tűt az injekció beadási helyére.
	Lassan fecskendezze be, amíg a gumidugó el nem éri a fecskendő alját, és adja be a 0,05

ml-nyi mennyiséget.  A következő injekciókat a sclera más részeibe kell beadni.

8. lépés: Hulladékártalmatlanítás

Megjegyzés: az injekció beadása után a tű kupakját ne próbálja visszatenni a tűre, illetve a tűt ne

válassza le a fecskendőről, mert ez tűszúrásos sérülést okozhat.

Az előretöltött fecskendő kizárólag egyszer használatos. Az előretöltött fecskendő

többszöri adagolású alkalmazása növelheti a kontamináció és a következményes fertőzések kockázatát. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve a használt fecskendő és a tű megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani vagy egy éles hulladékok tárolására szolgáló tartályba kell dobni.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/24/1865/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. november 27.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.