1. A GYÓGYSZER NEVE
Opzelura 15 mg/g krém
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
A krém 15 mg ruxolitinibet tartalmaz grammonként (ruxolitinib-foszfát formájában). Ismert hatású segédanyagok 150 mg propilénglikolt (E1520) tartalmaz grammonként. 30 mg cetil-alkoholt tartalmaz grammonként. 17,5 mg sztearil-alkoholt tartalmaz grammonként. 1 mg metil-parahidroxibenzoátot (E218) tartalmaz grammonként. 0,5 mg propil-parahidroxibenzoátot tartalmaz grammonként. Butilhidroxitoluolt (fehér vazelinben antioxidánsként) (E321) tartalmaz. Poliszorbát 20-at (E432) tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Krém Fehér vagy csaknem fehér krém.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Opzelura az arcra is kiterjedő nem szegmentális vitiligo kezelésére javallott felnőtteknél, serdülőknél és 12 év feletti gyermekeknél.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Az Opzelura alkalmazását a nem szegmentális vitiligo diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvosnak kell kezdeményeznie és felügyelnie. Adagolás Felnőttek A krémet naponta kétszer vékony rétegben kell a depigmentált bőrfelületen alkalmazni; ennek mérete nem haladhatja meg a test teljes bőrfelületének (body surface area, BSA) 10%-át. A ruxolitinibkrémmel történő kezelések között legalább 8 órának kell eltelnie. A BSA 10%-a akkora területnek felel meg, mint az egyik tenyér 5°ujjal együtt számított felületének 10-szerese. A ruxolitinib-krémet a kezelni szükséges lehető legkisebb bőrfelületen kell alkalmazni. Havonta legfeljebb két darab 100 grammos tubus alkalmazható. A kielégítő repigmentáció 24 hétnél hosszabb kezelést igényelhet. Ha az 52.°héten kevesebb mint 25%-os repigmentáció tapasztalható a kezelt területeken, megfontolandó a kezelés leállítása.
A kielégítő repigmentáció elérése után az érintett területek kezelését abba lehet hagyni. Amennyiben a kezelés abbahagyása után visszatér a depigmentáció, az érintett területek kezelését újra el lehet kezdeni. A kezelés abbahagyását nem szükséges fokozatosan végrehajtani. Különleges betegcsoportok Májkárosodás A ruxolitinib-krémmel kapcsolatban nem végeztek vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő betegekkel. Mindazonáltal, mivel a szisztémás expozíció korlátozott mértékű, nem szükséges a dózis módosítása májkárosodásban szenvedő betegeknél. Vesekárosodás A ruxolitinib-krémmel kapcsolatban nem végeztek vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegekkel. Mindazonáltal, mivel a szisztémás expozíció korlátozott mértékű, nem szükséges a dózis módosítása vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Elővigyázatosságból a ruxolitinib-krém nem alkalmazható végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a biztonságosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. Idősek Korlátozott számú 65°éves és annál idősebb beteget vontak be az Opzelura vitiligóval kapcsolatos klinikai vizsgálatába annak megállapítására, hogy terépiás válaszuk eltér-e a fiatalabb alanyokétól (lásd 5.1 pont). Nincs szükség dózismódosításra 65 éves vagy annál idősebb betegeknél. Gyermekek és serdülők 12 és betöltött 18. életév közötti gyermekek és serdülők esetében az adagolás ugyanaz, mint a felnőtteknél. A ruxolitinib-krém biztonságosságát és hatásosságát 12 év alatti gyermekeknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Kizárólag külsőleges alkalmazásra. Kerülje a kezelt bőrfelület lemosását a ruxolitinib-krém alkalmazása után legalább 2 órán keresztül. A lenyelés elkerülése érdekében a krémet nem szabad az ajkakon alkalmazni. A betegeket utasítani kell, hogy a krém alkalmazása után mossanak kezet, kivéve, ha a kéz bőrén alkalmazzák a gyógyszert. Ha valaki más alkalmazza a krémet a betegnél, az alkalmazás után kezet kell mosnia.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A krém nem való szemészeti, oralis vagy intravaginális alkalmazásra (lásd 4.2 pont). Ha véletlenül szembe kerül vagy nyálkahártyával érintkezik, a krémet alaposan le kell törölni és/vagy vízzel le kell öblíteni. Nem melanoma típusú bőrrák Topicalisan alkalmazott ruxolitinibbel kezelt betegeknél nem melanoma típusú bőrrákot (non-melanoma skin cancer, NMSC), túlnyomórészt bazálsejtes carcinomát jelentettek. Ezeknek a betegeknek a többségénél olyan kockázati tényezők álltak fenn, mint például a korábbi fényterápia vagy a korábbi NMSC. Nem állapítottak meg ok-okozati összefüggést a ruxolitinib topicalis alkalmazásával. Rendszeres bőrvizsgálat javasolt minden betegnél, különösen azoknál, akiknél a bőrrák kockázati tényezői állnak fenn. Ismert hatású segédanyagok Propilénglikol Ez a krém egy olyan gyógyszer, amely 150 mg propilénglikolt (E1520) tartalmaz grammonként. A propilénglikol bőrirritációt okozhat. Cetil-alkohol és sztearil-alkohol Ez a gyógyszer cetil-alkoholt és sztearil-alkoholt tartalmaz. Helyi bőrreakciót (például kontakt dermatitist) okozhat. Parahidroxibenzoátok Ez a gyógyszer metil-parahidroxibenzoátot (E218) és propil-parahidroxibenzoátot tartalmaz. Allergiás reakciót okozhat (amely esetleg csak később jelentkezik). Butilhidroxitoluol Ez a gyógyszer butilhidroxitoluolt tartalmaz (E321). Helyi bőrreakciót (például kontakt dermatitist) vagy szem- és nyálkahártya-irritációt okozhat. Poliszorbát 20 Ez a gyógyszer poliszorbát 20-at (E432) tartalmaz. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek topicalisan alkalmazott ruxolitinibbel. A ruxolitinibbel való interakció lehetősége csekélynek tekinthető, mivel a topicalis alkalmazást követően a szisztémás expozíció mértéke korlátozott. In vitro adatok alapján a ruxolitinib elsősorban a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) enzim általi metabolizmuson keresztül eliminálódik. Az interakciós potenciált az oralis ruxolitinib esetében célzott klinikai farmakológiai vizsgálatokban értékelték, amelyekben erős vagy közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal vagy erős induktorral történő együttes alkalmazását is vizsgálták. A plazma- AUC-érték hozzávetőlegesen megduplázódik egy erős CYP3A4-inhibitorral történő együttes alkalmazáskor, míg közepesen erős CYP3A4-inhibitorral történő együttes alkalmazáskor csak mérsékelt növekedést figyeltek meg. A ruxolitinib-krém más, a vitiligo kezelésére használt topicalisan alkalmazandó gyógyszerekkel kombinációban történő használatát nem vizsgálták, és az ugyanazon bőrfelületen történő együttes alkalmazása nem javasolt. A ruxolitinib-krém és a keskeny hullámsávú ultraibolya B (NB-UVB) fényterápia kombinációjának hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták; így ajánlás nem adható.
Az ugyanazon bőrterületen más betegségek kezelésére használt egyéb topicalisan alkalmazandó gyógyszerkészítményeket a ruxolitinib-krém használata után legalább 2 órával kell alkalmazni. Ez vonatkozik a fényvédő vagy bőrpuhító készítmények alkalmazására is.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás A fogamzóképes nőknek a kezelés alatt és a kezelés abbahagyása utáni 4 hétben hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Terhesség A ruxolitinib terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A topicalisan alkalmazott ruxolitinib terhesség alatti szisztémás felszívódására vonatkozóan az adatok hiányosak. Egyéni tényezők (pl. sérült bőrbarrier, túlzott alkalmazás) is hozzájárulhatnak a fokozott szisztémás expozícióhoz. Állatkísérletek kimutatták, hogy a ruxolitinib embryotoxicus és foetotoxicus az oralis alkalmazást követően. Patkányoknál vagy nyulaknál nem figyeltek meg teratogenitást (lásd 5.3 pont). Az Opzelura terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Szoptatás Nem állnak rendelkezésre adatok az Opzelura topicalis alkalmazását követően a ruxolitinib humán anyatejbe történő kiválasztódásáról, illetve a szoptatott csecsemőre és a tejelválasztásra kifejtett hatásairól. A ruxolitinib laktáló patkányoknak történő oralis beadását követően a ruxolitinib és/vagy metabolitjai 13-szor magasabb koncentrációban voltak jelen az anyatejben, mint az anyai plazmakoncentráció. Fiatal patkányokon végzett vizsgálatokban a ruxolitinib oralis adagolása hatással volt a növekedésre és a csontparaméterekre (lásd 5.3 pont). Az Opzelura alkalmazása ellenjavallt a szoptatás időszakában (lásd 4.3 pont), és a kezelést körülbelül 4 héttel a szoptatás megkezdése előtt abba kell hagyni. Termékenység Nincsenek humán adatok a ruxolitinib termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan. Állatkísérletek során az oralis ruxolitinib nem befolyásolta a termékenységet.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A ruxolitinib-krém nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatás az alkalmazás helyén jelentkező acne (5,8%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások gyakoriság szerint csoportosítva kerülnek megadásra, gyakoriság szerint csökkenő sorrendben, az alábbi besorolás szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100–< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100), ritka (≥ 1/10 000–< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1. táblázat: Mellékhatások
Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás
Általános tünetek, az Gyakori Az alkalmazás helyén
alkalmazás helyén fellépő jelentkező acne
reakciók
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Túladagolás külsőleges alkalmazás után nem valószínű. Ha túl sok krém lett felkenve, a felesleg letörölhető. Ha a krém véletlenül szembe, a szájnyálkahártyára vagy a vaginába kerül, a krémet alaposan le kell törölni és/vagy vízzel le kell öblíteni (lásd 4.2 és 4.4 pont).
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Egyéb bőrgyógyászati készítmények, dermatitis készítményei, kortikoszteroidok kivételével, ATC-kód: D11AH09 Hatásmechanizmus A ruxolitinib egy Janus-kináz- (Janus Associated Kinase – JAK) inhibitor, a JAK1 és a JAK2 izoformákra szelektív. Az intracelluláris JAK jelátvitel magában foglalja a STAT (jelátalakító és transzkripció-aktivátor) molekulák citokinreceptorokhoz való összegyűjtését, és ezt követően a génexpresszió modulálását. Humán vitiligóban a melanocyták pusztulásáért az autoimmun IFNγ-t termelő cytotoxicus T-lymphocytákat tartják közvetlenül felelősnek. A cytotoxicus lymphocyták léziós bőrbe való összegyűjtését olyan IFNγ-függő kemokinek segítik, mint például a CXCL10. Az IFNγ downstream jelátvitele JAK1/2-függő, és a ruxolitinib-kezelés csökkenti a CXCL10-szintet a vitiligóban szenvedő betegeknél. Klinikai hatásosság és biztonságosság Hatásosság Két kettős vak, randomizált, vivőanyag-kontrollos, azonos elrendezésű vizsgálatba (TRuE-V1 és TRuE-V2) összesen 674 olyan beteget vontak be, akiknél az arcon jelen volt vitiligo, és a teljes érintett bőrfelület (az arcon és nem az arcon összesen) nem haladta meg a teljes testfelület (BSA) 10%-át. A betegség kezdeti kiterjedése a BSA 3,2–10,1%-a között volt, a bevont betegek 12 évesek vagy idősebbek voltak (10,7%-uk 12 és betöltött 18. életév közötti korú és 6,7%-uk 65 éves vagy idősebb volt). A betegek 53,1%-a nő, 81,9%-a fehér bőrű, 4,7%-a fekete bőrű, míg 4,2%-a ázsiai származású volt. A betegek többsége Fitzpatrick III-as, IV-es, V-ös, vagy VI-os bőrtípusú volt (67,5%). Mindkét vizsgálatban a betegeket 2:1 arányban randomizálták ruxolitinib-krémmel vagy vivőanyaggal végzett naponta kétszeri, 24 hétig tartó kezelésre (az érintett BSA aránya nem haladhatta meg a 10%-ot), amelyet minden betegnél további 28 hétig ruxolitinib-krémmel végzett naponta kétszeri kezelés követett. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja azon betegek aránya volt, akik a
- héten 75%-os repigmentációt értek el az arcbőrrel kapcsolatos Vitiligo Area Scoring Index skála
alapján (F-VASI75). A legfontosabb másodlagos végpontok közé tartozott az F-VASI skála szerinti 90%-os repigmentációt elérő betegek aránya (F-VASI90), a teljes testfelületet értékelő Vitiligo Area Scoring Index (T-VASI50) skála szerinti 50%-os javulás, valamint a láthatóságot értékelő Vitiligo Noticeability Scale (VNS) skála szerinti 4-es vagy 5-ös pontszám (a vitiligo „sokkal kevésbé észrevehető” vagy „már nem észrevehető"). Mindkét vizsgálatban megfigyelték a kezelt vitiligo elváltozások újrapigmentálódását és a ruxolitinibkrém szuperioritását a vivőanyagkrémhez képest, amit az F-VASI75/90, a T-VASI50 és a 4-es vagy 5-ös VNS pontszám tekintetében a 24. héten megfigyelt terápiás válaszarány statisztikailag szignifikáns különbségei mutattak (2. táblázat). A kezelés hatásának a vivőanyag hatásához viszonyított számszerűen mérhető különbsége már a
- héten megjelenik. A VASI- és VNS-pontszámokkal értékelt folyamatos repigmentáció az 52. hétig
megfigyelhető volt azoknál a betegeknél, akik a kiindulástól kezdve folyamatosan, naponta kétszer alkalmazták a ruxolitinib-krémet. A TRuE-V1 és a TRuE-V2 vizsgálat összesített adatai alapján az 52 hetes kezelési időszak alatt az F-VASI75-öt elérő betegek aránya az 1. ábrán látható. Az 52. héten hasonló terápiás eredmények voltak megfigyelhetők azoknál, akiket átállítottak a vivőanyagról a ruxolitinibre (1. ábra).
2. táblázat: Azoknak a vitiligóban szenvedő betegeknek a százalékos aránya, akik a 24. héten
elérték az elsődleges és a legfontosabb másodlagos végpontokat (beválasztás
a
szerinti [intent-to-treat, ITT] betegcsoport)
TRuE-V1 TRuE-V2
Opzelura Vivőanyag Opzelura Vivőanyag
(n = 221) (n = 109) (n = 222) (n = 109)
F-VASI75 (%) 29,8 7,4 30,9 11,4
b c Terápiás 22,3 - 19,5 válaszarányban (14,214, 30,471) (10,537, 28,420) mutatkozó különbség (95%-os CI)
F-VASI90 (%) 15,3 2,2 16,3 1,3
d e Terápiás 13,2 - 15,0 válaszarányban (7,497, 18,839) (9,250, 20,702) mutatkozó különbség (95%-os CI)
T-VASI50 (%) 20,6 5,1 23,9 6,8
d c Terápiás 15,5 - 17,1 válaszarányban (8,339, 22,592) (9,538, 24,721) mutatkozó különbség (95%-os CI)
VNS 4 vagy 5 (%) 24,5 3,3 20,5 4,9
c d Terápiás 21,2 - 15,5 válaszarányban (14,271, 28,143) (8,515, 22,561) mutatkozó különbség (95%-os CI)
a Az elsődleges és a legfontosabb másodlagos kimeneteleket többszörös imputációs módszerrel korrigálták. b p-érték < 0,0001 c p-érték < 0,001 d p-érték < 0,005
e p-érték < 0,01
1. ábra: Az 52 hetes kezelési időszak alatt az F-VASI75-öt elérő betegek aránya
(beválasztás szerinti betegcsoport) – a TRuE-V1 és a TRuE-V2 vizsgálat
összesített adatai
A beválasztás szerinti betegcsoport összesített eredményei alapján az 52. héten a megfigyelt terápiás válaszarány 30,3% volt az F-VASI90, 51,1% volt a T-VASI50 és 36,3% volt a VNS esetében. A terápiás válasz tartóssága A ruxolitinib-krém naponta kétszer történő alkalmazásával végzett III. fázisú, kettős vak, vivőanyagkontrollos, randomizált megvonásos kiterjesztési szakaszba 458, vitiligoban szenvedő és a bevonási kritériumoknak megfelelő beteget vontak be, akik részt vettek a ruxolitinibbal végzett eredeti vizsgálatok egyikében (TRuE-V1 és TRuE-V2; 52 hét); a betegeket az A vagy a B kohorszba osztották be legfeljebb 104 hetes utánkövetéssel. Az A kohorsz abból a 116 betegből állt, akik az 52. héten ≥ F-VASI90 értéket értek el az eredeti vizsgálatban. Ezeket a betegeket vagy ruxolitinibet, vagy a vivőanyagot kapó (azaz megvonásos) csoportba randomizálták újra, a relapszus (< F-VASI75) vizsgálata céljából. Relapszus a betegek 15%ánál jelentkezett a ruxolitinib-csoportban, a vivőanyag-kontrollos csoportban pedig a betegek 29%ánál. Ez utóbbi csoportban a relapszusok túlnyomó része (16-ból 9) a ruxolitinib-krém alkalmazásának abbahagyását követő első 4 hónapban jelentkezett. A vivőanyag-kontrollos csoport 16 relabált és újrakezelt betegénél az újrakezeléssel 12 (75%) betegnél 12 hét medián időtartam alatt érték el újra a F-VASI75-öt, az F-VASI90-et pedig 11 (69%) betegnél érték el 15 hét medián időtartam alatt. A B kohorsz abból a 342 betegből állt, akik az eredeti vizsgálat 52. hetére elérték az < F-VASI90-et. Ezek a betegek a nyílt elrendezésű ruxolitinib-kezeléssel folytatták a vizsgálatot; a 104. héten az eredetileg a ruxolitinib-krémet naponta kétszer alkalmazó csoportba randomizált betegek 66%-a érte el a F-VASI75-öt, 34%-a pedig a F-VASI90-et. Biztonságosság A vizsgálat hosszú távú kiterjesztési szakaszában a – kumulatívan legfeljebb 104 hétig vizsgált – biztonságosság összhangban volt a legfeljebb 52 hetes fő vizsgálatban jelentett biztonságossági profillal.
Gyermekek és serdülők A kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokba összesen 72 gyermeket és serdülőt (12-< 18 évesek; n = 55 fő kapott ruxolitinib-krémet és n = 17 fő vivőanyagot) vontak be. A ruxolitinibbel kezelt gyermekek és serdülők a 18-65 év közötti felnőttekhez viszonyítva a 24. héten azonos terápiás válaszarányt mutattak az elsődleges és a legfontosabb másodlagos végpontok tekintetében. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Opzelura vitiligo-kezeléssel kapcsolatos vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A ruxolitinib-krém farmakokinetikai vizsgálatát 429 fő, 12 éves és ennél idősebb, vitiligóban szenvedő vizsgálati alannyal végezték (12,6%-uk 12 és betöltött 18. életév közötti volt), akiknek az átlagos ± SD 2 BSA-érintettsége 7,31 ± 2,02% volt (tartomány: 3,2%–10,0%). Az alanyok körülbelül 1,58 mg/cm ruxolitinib-krémet alkalmaztak (a dózistartomány körülbelül 0,18 grammtól 8,4 gramm ruxolitinibkrémig terjedt alkalmazásonként) ugyanazon bőrterületeken naponta kétszer, 24 héten keresztül. a dinamikus egyensúlyi állapotbeli mélyponti plazmakoncentráció átlag ± SD értéke 56,9 ± 62,6 nM volt, a várható AUC0-12 óra pedig 683 ± 751 h×nM, ami körülbelül 25%-a az egészséges résztvevőknél napi kétszer 15 mg ruxolitinib oralis alkalmazását követően dinamikus egyensúlyi állapotban megfigyelt AUC0-12 óra átlagértéknek (2716 h×nM). A két 3. fázisú vizsgálat összesített adatai alapján a ruxolitinib-krém topicalis biológiai hasznosulásának átlaga (geometriai átlag) a vitiligóban szenvedő résztvevőknél 9,72% (5,78%) volt. Eloszlás Egy in vitro vizsgálat alapján a ruxolitinib 97%-ban az emberi plazmafehérjékhez, főként az albuminhoz kötődik. Biotranszformáció A ruxolitinibet a CYP3A4 és kisebb mértékben a CYP2C9 metabolizálja. Elimináció Az oralisan alkalmazott ruxolitinib eliminációjának átlagos felezési ideje körülbelül 3 óra. A ruxolitinib átlagos látszólagos terminális felezési idejét az Opzelura topicalis alkalmazását követően 9 felnőtt és serdülőkorú, ≥ 25%-os BSA érintettségű, atópiás dermatitisben szenvedő betegnél mérték fel, és ez körülbelül 116 óra, ami inkább a gyógyszerfelszívódás lassú ütemét, nem pedig a gyógyszer eliminációs sebességét jelzi. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A ruxolitinib és a metabolitok farmakológiai hatása szerint súlyozott becsült AUC körülbelül kétszeresére nő végstádiumú vesebetegség (ESRD) esetén. Elővigyázatosságból az Opzelura nem alkalmazható végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a biztonságosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. Májkárosodás Bár a májkárosodásban szenvedő betegeknél a ruxolitinib oralis alkalmazását követően megnőtt az AUC, nem volt egyértelmű összefüggés a májkárosodás súlyossága és az AUC-növekedés között. A májkárosodásban szenvedő betegek számára nincs szükség adagolási tanácsadásra.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A ruxolitinibet biztonságossági farmakológiai, ismételt adagolású toxicitási, genotoxicitási és reprodukciós toxicitási, valamint karcinogenitási vizsgálatoknak vetették alá oralis alkalmazást követően. További vizsgálatokat végeztek törpesertéseken és egereken dermalis alkalmazást követően. Az ismételt adagolású oralis vizsgálatok során a ruxolitinib farmakológiai hatásával kapcsolatos célszervek közé tartozik a csontvelő, a perifériás vér és a nyirokszövetek. Kutyáknál általában immunszuppresszióval összefüggő fertőzéseket észleltek. A krónikus toxicitási vizsgálatokban a szabad hatóanyag AUC-je alapján számított gyógyszerbiztonságossági arány hím patkányoknál körülbelül6-szorosa, nőstény patkányoknál körülbelül 200-szorosa, kutyáknál pedig 10-szerese volt a vitiligóban szenvedő, naponta kétszer 1,5%-os ruxolitinib-krémet alkalmazó betegeknél megfigyelt szisztémás expozíciónak. Egy kutyákon végzett telemetriás vizsgálat során a vérnyomás nemkívánatos csökkenését észlelték a szívfrekvencia emelkedésével együtt, egy patkányokon végzett légzésfunkciós vizsgálat során pedig a perctérfogat nemkívánatos csökkenését észlelték. A kutyákon és patkányokon végzett vizsgálatokban a szabad hatóanyag Cmax-a alapján számított gyógyszerbiztonságossági arány patkányoknál körülbelül 300-szorosa, illetve kutyáknál körülbelül 100-szorosa volt a vitiligóban szenvedő, naponta kétszer 1,5%-os ruxolitinib-krémet alkalmazó betegeknél megfigyelt szisztémás expozíciónak. A ruxolitinib neurofarmakológiai hatásainak patkányokon végzett vizsgálata során nem észleltek káros hatásokat. Egy 3 hónapos dermalis ismételt adagolásos vizsgálat egereknél csökkent lymphocytaszámot mutatott ki. A szabad hatóanyag AUC-je alapján számított gyógyszerbiztonságossági arány a hím egereknél körülbelül 10-szerese, a nőstény egereknél pedig 24-szerese volt a vitiligóban szenvedő, naponta kétszer 1,5%-os ruxolitinib-krémet alkalmazó betegeknél megfigyelt szisztémás expozíciónak. Egy 9 hónapos dermalis toxicitási vizsgálat során a perifériás lymphocytaszám nem káros mértékű csökkenését észlelték törpesertéseknél is. A törpesertéseknél a szabad hatóanyag AUC-je alapján számított gyógyszerbiztonságossági arány körülbelül 3-szorosa volt a vitiligóban szenvedő, naponta kétszer 1,5%-os ruxolitinib-krémet alkalmazó betegeknél megfigyelt szisztémás expozíciónak. Ez a hatás a törpesertéseken végzett 3 hónapos dermalis toxicitási vizsgálat során nem volt megfigyelhető. A göttingeni törpesertéseknél nem észleltek szisztémás toxicitásra utaló jeleket az 1,5%-os ruxolitinibkrémkészítmény napi kétszeri, legfeljebb 9 hónapon át történő topicalis alkalmazását követően. Fiatal patkányokon végzett vizsgálatokban a ruxolitinib oralis alkalmazása befolyásolta a növekedést és a csontparamétereket. A csontok növekedésének lelassulását figyelték meg napi ≥ 5 mg/ttkg-os dózisoknál, amikor a kezelést a születés utáni 7. napon kezdték el (amely az újszülött embernek feleltethető meg), és napi ≥ 15 mg/ttkg-os dózisoknál, amikor a kezelést a születés utáni 14. vagy
- napon kezdték el (amely az 1–3 éves kisgyermekkorú embernek feleltethető meg). A patkányoknál
töréseket és idő előtti elhullást napi ≥ 30 mg/ttkg-os dózisoknál figyeltek meg, amikor a kezelést a születés utáni 7. napon kezdték el. A születés után már a 7. napon kezelt fiatal patkányoknál a NOAEL-nél (megfigyelhető mellékhatást még nem okozó dózisszint) a szabad hatóanyag AUC-jével mért expozíció körülbelül 20-szorosa a vitiligóban szenvedő felnőtt betegek expozíciójának, míg a csontnövekedés lelassulása a vitiligóban szenvedő felnőtt betegek expozíciójának 22-szeresénél, csonttörések pedig 150-szeresénél fordultak elő. A hatások általában súlyosabbak voltak a hímeknél, és akkor, ha az adagolást a születés utáni periódus korábbi szakaszában kezdték el. A csontfejlődéstől eltekintve a ruxolitinib hatásai a fiatal patkányoknál ugyanolyanok voltak, mint a felnőtt patkányoknál. A fiatal patkányok érzékenyebbek a ruxolitinib toxicitására, mint a felnőtt patkányok. Az embryofoetalis fejlődéssel kapcsolatos vizsgálatokban a ruxolitinib vemhesség alatti oralis alkalmazása patkányoknál és nyulaknál a magzat testtömegének csökkenéséhez és a beágyazódás utáni magzatvesztések számának növekedéséhez vezetett az anya számára toxicus dózisok esetén. Patkányoknál és nyulaknál nem volt kimutatható teratogén hatás. A patkányoknál a fejlődésre kifejtett toxicitásra vonatkozó, szabad hatóanyag AUC-je alapján számított gyógyszerbiztonságossági arány körülbelül 25-szöröse volt a vitiligóban szenvedő, naponta kétszer 1,5%-os ruxolitinib-krémet alkalmazó betegeknél megfigyelt szisztémás expozíciónak. Az oralisan alkalmazott ruxolitinib esetében sem a hím, sem a nőstény patkányoknál nem észleltek semmilyen, termékenységre gyakorolt hatást. Egy születés előtti és utáni fejlődéssel kapcsolatos vizsgálat során kissé meghosszabbodott vemhességi időt, a beágyazódási helyek számának csökkenését és a világra hozott utódok számának
csökkenését figyelték meg. Az utódoknál kisebb átlagos születési testtömeget és rövid ideig tartó lassúbb átlagos testtömeg-gyarapodást figyeltek meg. Laktáló patkányoknál a ruxolitinib és/vagy metabolitjai 13-szor nagyobb koncentrációban választódtak ki a tejbe, mint az anyai plazmakoncentráció. A ruxolitinib nem volt mutagén vagy klasztogén. A ruxolinitib nem mutatott karcinogén hatást egereknél történő topicalis alkalmazást követően, illetve Sprague–Dawley patkányoknál és Tg.rasH2 egereknél történő oralis alkalmazást követően.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
butilhidroxitoluol (fehér vazelinben antioxidánsként) (E321) cetil-alkohol dimetikon (E900) dinátrium-edetát (E385) önemulgeáló glicerin-monosztearát makrogol közepes lánchosszúságú trigliceridek metil-parahidroxibenzoát (E218) könnyű folyékony paraffin (E905) fehér vazelin (E905) fenoxietanol foszforsav (E338) poliszorbát 20 (E432) propilénglikol (E1520) propil-parahidroxibenzoát tisztított víz sztearil-alkohol xantángumi (E415)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
21 hónap Az első felbontás után: 6 hónap.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30 ºC-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Polipropilén kupakkal lezárt, belső felén LDPE és HDPE bevonattal ellátott laminált tubus, vagy polipropilén lyukasztókupakkal lezárt, belső felületén lakkbevonattal ellátott alumínium tubus. 100 g krémet tartalmazó tubus. Egy tubus dobozonként.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Hollandia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/23/1726/001 EU/1/23/1726/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. április 19.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.