Ordspono 2 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ordspono 2 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz Ordspono 80 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz Ordspono 320 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Ordspono 2 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz 2 mg odronextamabot tartalmaz 1 ml-ben, 2 mg/ml koncentrációban, egyadagos injekciós üvegenként. Ordspono 80 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz 80 mg odronextamabot tartalmaz 4 ml-ben, 20 mg/ml koncentrációban, egyadagos injekciós üvegenként. Ordspono 320 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz 320 mg odronextamabot tartalmaz 16 ml-ben, 20 mg/ml koncentrációban, egyadagos injekciós üvegenként. Az odronextamab rekombináns humán immunglobulin (Ig)G4-alapú bispecifikus antitest, amely a CD20 és a CD3 fehérjékhez kötődik. Az odronextamabot rekombináns DNS-technológiával állítják elő kínaihörcsög-ovarium szuszpenziós sejtkultúrákban (chinese hamster ovary, CHO). Ismert hatású segédanyagok A 2 mg odronextamab injekciós üvege 1 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 1 ml-es injekciós üvegenként, ami megfelel 1 mg/ml-nek. A 80 mg odronextamab injekciós üvege 4 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 4 ml-es injekciós üvegenként, ami megfelel 1 mg/ml-nek. A 320 mg odronextamab injekciós üvege 16 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 16 ml-es injekciós üvegenként, ami megfelel 1 mg/ml-nek. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). Tiszta vagy enyhén opálos, színtelen vagy halványsárga oldat, pH-értéke 5,8; ozmolalitási tartománya 2 mg/ml (2 mg) esetén 276–414 mmol/kg, 20 mg/ml (80 mg és 320 mg) esetén 291–437 mmol/kg.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Ordspono monoterápiaként legalább két vonalbeli szisztémás terápia után relabáló vagy refrakter follikuláris limfómában (r/r FL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott. Az Ordspono monoterápiaként legalább két vonalbeli szisztémás terápia után relabáló vagy refrakter diffúz nagy B-sejtes limfómában (r/r DLBCL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Ordspono kizárólag a daganatos betegek diagnosztizálásában és kezelésében jártas, és a citokinfelszabadulási szindrómával (cytokine release syndrome, CRS) összefüggő erős reakciók kezelésére megfelelő orvosi támogatást nyújtó egészségügyi szakember felügyelete mellett alkalmazható (lásd 4.4 pont). Az 1. ciklusban az Ordspono beadása előtt legalább 1 dózis tocilizumabnak rendelkezésre kell állnia CRS esetén történő alkalmazásra. Az előző tocilizumab-dózis alkalmazását követő 8 órán belül hozzáférést kell biztosítani egy további tocilizumab-dózishoz. Adagolás Profilaxis, premedikáció és posztmedikáció az r/r FL-ben vagy r/r DLBCL-ben szenvedő betegek kezelésére Az Ordspono megfelelően hidratált betegeknél alkalmazható. Az 1. ciklusban és a 2 ciklusban, az 1. és a 8. napon minden dózisnál premedikációt, illetve az

1. ciklusban a 3., 10. és 17. napon, valamint a 2. ciklusban a 2. napon posztmedikációt kell alkalmazni

az 1. táblázatban leírtak szerint, a citokinfelszabadulási szindróma (CRS) vagy az infúzióval összefüggő reakciók (infusion-related reactions, IRR) kockázatának csökkentése érdekében (lásd 4.4 pont). A premedikáció a 2. ciklus 8. napja után is folytatható, amíg a beteg anélkül tolerálja a dózist, hogy CRS-t vagy IRR-t tapasztalnának. Ezenkívül profilaxis ajánlott a fertőzés (lásd 4.4 pont), a tumorlízis szindróma (TLS) és a kortikoszteroid által kiváltott gasztrointesztinális (GI) mellékhatások kockázatának csökkentése érdekében.

1. táblázat: Premedikációk és posztmedikációk r/r FL-ben vagy r/r DLBCL-ben szenvedő

betegeknél

Kezelési Gyógyszeres Dózis Az Ordspono infúzióhoz

ciklus kezelés viszonyított beadás

és nap

10 mg dexametazon szájon át vagy azzal egyenértékű hatóanyag 12–24 órával az infúzió Kortikoszteroid Hagyja ki a 2., 9. és 16. napon, beadása előtt ha az infúziókat egymás utáni napokon adják be.

1. ciklus: 1., Kortikoszteroid 20 mg dexametazon 1–3 órával az infúzió

2., 8., 9., 15. intravénásan beadása előtt és 16. nap Antihisztamin 25 mg difenhidramin- 30–60 perccel az infúzió hidroklorid szájon át, vagy beadása előtt intravénásan, vagy azzal egyenértékű antihisztamin Lázcsillapító 650 mg – 1000 mg paracetamol 30–60 perccel az infúzió szerek szájon át beadása előtt

1. ciklus: 3., Kortikoszteroid 10 mg dexametazon szájon át 24 órával az infúzió
2. és vagy azzal egyenértékű beadása után
3. nap hatóanyag

Kortikoszteroid 10 mg dexametazon szájon át 12–24 órával az infúzió vagy azzal egyenértékű beadása előtt hatóanyag

Kortikoszteroid 20 mg dexametazon 1–3 órával az infúzió

1. ciklus: intravénásan beadása előtt
2. nap Antihisztamin 25 mg difenhidramin- 30–60 perccel az infúzió

hidroklorid szájon át, vagy beadása előtt intravénásan, vagy azzal egyenértékű antihisztamin Lázcsillapító 650 mg – 1000 mg paracetamol 30–60 perccel az infúzió szerek szájon át beadása előtt

1. ciklus: Kortikoszteroid 10 mg dexametazon szájon át 24 órával az infúzió
2. nap vagy azzal egyenértékű beadása után

hatóanyag

Kortikoszteroid 10 mg* dexametazon 1–3 órával az infúzió intravénásan beadása előtt

Antihisztamin 25 mg difenhidramin- 30–60 perccel az infúzió

1. ciklus: hidroklorid szájon át, vagy beadása előtt
2. nap intravénásan, vagy azzal

egyenértékű antihisztamin Lázcsillapító 650 mg – 1000 mg paracetamol 30–60 perccel az infúzió szerek szájon át beadása előtt *Ha CRS vagy IRR fordul elő a 2. ciklus 1. napi dózisánál, akkor intravénásan 20 mg dexametazont kell beadni a következő dózissal mindaddig, amíg a beteg a dózist CRS vagy IRR előfordulása nélkül tolerálja. A készítmény ajánlott adagja Az Ordspono ajánlott adagja a 2. táblázatban látható. Az 1–4. ciklusban a kezelési ciklus 21 nap. Minden dózist csak akkor szabad beadni, ha a beteg az előző dózist jól tolerálta. A nem tolerált dózisokhoz lásd a 4., 5. és 6. táblázatot. Az Ordspono-t a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig kell alkalmazni.

2. táblázat: A készítmény ajánlott adagja

r/r FL r/r DLBCL

A kezelés napja Ordspono dózisa Infúzió időtartama

a

1. ciklus 1. nap 0,2 mg Az Ordspono-t 4 órás

(Fokozatos 2. nap 0,5 mg infúzióban adja be. adagolás) 8. nap 2 mg

9. nap	2 mg
15. nap	10 mg
16. nap	10 mg

a 2–4. ciklus 1. nap 80 mg 160 mg Ordspono-t 4 órás

1. nap 80 mg 160 mg infúzióban adja be a
2. nap 80 mg 160 mg 2. ciklus 1. napján. Ha a

beteg jól tolerálja, a

1. ciklus 8. napjától

kezdődően az összes ezt követő dózis esetén az

r/r FL r/r DLBCL

infúziós idő 1 órára csökkenthető. Fenntartó A 4. ciklus 160 mg 320 mg Az Ordspono-t kéthetente, kezelés vége után 1 órás infúzióban kell (2 hetente) 1 héttel beadni a betegség kezdődik progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig. Fenntartó Ha a beteg 9 160 mg 320 mg Az Ordspono-t 4 hetente, kezelés hónapig teljes 1 órás infúzióban kell (4 hetente) választ (CR) beadni a betegség ad, 4 hetente progressziójáig vagy az kell elfogadhatatlan toxicitás alkalmazni az kialakulásáig. Ordspono fenntartó dózist. r/r FL=relabáló vagy refrakter follikuláris limfóma; r/r DLBCL=relabáló vagy refrakter diffúz nagy B-sejtes limfóma a Az 1–4. ciklus során a kezelési ciklus időtartama 21 nap. Javaslatok az Ordspono-kezelés újraindítására az r/r FL-ben vagy r/r DLBCL-ben szenvedő betegek dóziskésleltetése után A 3. táblázat a kezelés dóziskésleltetés utáni újraindítására vonatkozó ajánlásokat tartalmazza. A CRS miatti dóziskésleltetések utáni kezelés újraindítására vonatkozó javaslatokat lásd a 4. táblázatban. Az IRR vagy TLS miatti dóziskésleltetésekre vonatkozóan lásd a 6. táblázatot.

3. táblázat: Ajánlások az Ordspono-kezelés újraindítására dóziskésleltetés után

Ciklus Nap Utolsó alkalm Az Intézkedés a következő adag

azott dózis utolsó dózis beadásánál

alkalmazása

óta eltelt idő

1. 1. 0,2 mg Több mint Újrakezdés 0,2 mg-ról (1. ciklus,

3 nap 1. nap)

1. 0,5 mg Kevesebb A következő ütemezett dózisa

mint 2 hét	beadása
2 hét vagy	Újrakezdés 0,2 mg-ról (1. ciklus,
több idő	1. nap)

a

1. és 9. 2 mg Kevesebb Következő ütemezett dózis

mint 3 hét beadása 3-4 hét Adjon be 2 mg-ot (1. ciklus,

1. nap), majd folytassa a tervezett

kezelési ütemtervet. Több mint Újrakezdés 0,2 mg-ról (1. ciklus, 4 hét 1. nap) a

1. és 16. 10 mg Kevesebb Következő ütemezett dózis

mint 3 hét beadása 3–5 hét Adjon be 10 mg-ot (1. ciklus,

1. nap), majd folytassa a tervezett

kezelési ütemtervet. Több mint Újrakezdés 0,2 mg-ról (1. ciklus, 5 hét 1. nap)

a 2–4. 1., 8., 15. • r/r FL: Kevesebb Következő ütemezett dózis 80 mg mint 7 hét beadása

• r/r DLBCL: 7–10 hét Adjon be 10 mg-ot (1. ciklus,

160 mg 16. nap), majd folytassa a tervezett kezelési ütemtervet. Több mint Újrakezdés 0,2 mg-ról (1. ciklus, 10 hét 1. nap) a Fenntartó 2 hetente • r/r FL: Kevesebb Következő ütemezett dózis kezelés VAGY 160 mg mint 7 hét beadása 4 hetente a • r/r DLBCL: 7–10 hét Adjon be 10 mg-ot (1. ciklus, CR után, 320 mg 16. nap), majd folytassa a tervezett 9 hónapig kezelési ütemtervet. fenntartva Több mint Újrakezdés 0,2 mg-ról (1. ciklus, 10 hét 1. nap) MEGJEGYZÉS: A premedikációt és posztmedikációt az 1. táblázat szerint kell beadni. r/r FL=relabáló vagy refrakter follikuláris limfóma; r/r DLBCL=relabáló vagy refrakter diffúz nagy B-sejtes limfóma a A 2. táblázat szerint folytassa a kezelési ütemtervet, dózisok kihagyása nélkül. Mellékhatások kezelése r/r FL-ben vagy r/r DLBCL-ben szenvedő betegek kezelése során Citokinfelszabadulási szindróma A CRS-t a klinikai megjelenés alapján kell azonosítani (lásd 4.4 pont). A láz, a hypoxia és a hypotensio egyéb okait értékelni és kezelni kell. Ha CRS gyanúja merül fel, mindaddig függessze fel az Ordspono-kezelést, amíg a CRS nem rendeződik. A CRS-t a 4. táblázatban szereplő ajánlásoknak megfelelően kell kezelni. A CRS kezelésére szupportív terápiát kell alkalmazni, amely magában foglalhatja súlyos vagy életveszélyes CRS intenzív ellátását is. Ha 1., 2. vagy 3. fokozatú CRS fordul elő, az Ordspono következő dózisa előtt premedikációt kell alkalmazni, és a betegeket gyakrabban kell monitorozni. A premedikációval kapcsolatos további információkért lásd az 1. táblázatot.

4. táblázat: Javaslatok citokinfelszabadulási szindróma kezelésére

a

Fokozat Megjelenő tünetek Beavatkozások

1. fokozat Láz ≥38ºC • Függessze fel az Ordspono infúzió kezelést.

• Kezelje a jelenlegi gyakorlati irányelvek szerint.

Előrehaladott életkor, társbetegségek, lázcsillapítókra refrakter láz esetén vegye fontolóra b c a dexametazon és/vagy a tocilizumab alkalmazását.

• Folytassa a kezelést, ha a CRS klinikai tünetei

d megszűnnek.

1. fokozat Láz ≥38ºC, együtt az • Függessze fel az Ordspono infúzió kezelést, és

alábbiakkal: b alkalmazzon dexametazont és/vagy Vazopresszort nem igénylő c tocilizumabot . hypotensio • Folytassa a kezelést, ha a CRS klinikai tünetei és/vagy d megszűnnek. e alacsony áramlású oxigént • A következő Ordspono-dózis beadásánál gyakoribb igénylő hypoxia orrkanüllel monitorozás szükséges, és mérlegelni kell a vagy ráfújással kórházi felvételt.

• Kiújuló 2. fokozatú CRS esetén a kezelést

1. fokozatú CRS-nek megfelelően kell végezni.
2. fokozat Láz ≥38ºC, együtt az • Függessze fel az Ordspono infúzió kezelést, adjon

alábbiakkal: f c dexametazont és/vagy tocilizumabot , és Vazopresszort igénylő alkalmazzon szupportív terápiát, amely intenzív

a

Fokozat Megjelenő tünetek Beavatkozások

hypotensio ellátást is tartalmazhat. (vazopresszinnel vagy a • Amikor a CRS klinikai tünetei megszűnnek, a nélkül) következő Ordspono-dózist legalább 5 nappal az és/vagy előző dózis után kell alkalmazni, az alábbiak e magas áramlású oxigént szerint: igénylő hypoxia orrkanül, • Kórházi felvétel a következő Ordspono-dózis arcmaszk, nem visszalégző beadásához. rezervoáros maszk vagy • Az 1. ciklus 1. napján előforduló CRS esetén a Venturi-maszk 0,2 mg vagy az 1. ciklus 2. napján előforduló CRS alkalmazásával. esetén 0,5 mg Ordspono-dózist meg kell ismételni.

• Az 1. ciklus 8. napján vagy később előforduló CRS

esetén a dózist csökkentse az utoljára alkalmazott dózis 50%-ára.

• Ha a CRS nem ismétlődik, növelje a dózist (ha

lehetséges), és folytassa az adagolást a 2. táblázat szerint.

• Ha a CRS ismétlődik, a jelen táblázatban leírtak

szerint kezelje. Ha a CRS refrakter a dexametazonra és a tocilizumabra:

• Fontolja meg alternatív anticitokin terápia és/vagy

alternatív immunszuppresszív terápia alkalmazását.

1. fokozat Láz ≥38°C, együtt az • Véglegesen hagyja abba az Ordspono

alábbiakkal: alkalmazását. Több vazopresszort (kivéve • K f ezelje a CRS-t dexametazon és/vagy vazopresszint) igénylő c tocilizumab alkalmazásával és szupportív hypotensio terápiával, amely intenzív ellátást is jelenthet. és/vagy

pozitív nyomású oxigént	Ha a CRS refrakter a dexametazonra és a
igénylő (pl. CPAP, BiPAP,	tocilizumabra:
intubálás és gépi	• Fontolja meg alternatív anticitokin terápia és/vagy

lélegeztetés) hypoxia. alternatív immunszuppresszív terápia alkalmazását

a CRS-osztályozás az Amerikai Transzplantációs és Sejtterápiás Társaság (American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT) konszenzusos kritériumai alapján (Lee et al., 2019). b A dexametazont napi 10–20 mg dózisban, intravénásan (vagy azzal egyenértékű módon) kell beadni. c 8 mg/ttkg tocilizumab intravénásan 1 órán át (legfeljebb 800 mg adagonként), a CRS kezeléséhez szükséges módon. d Dóziskésleltetés esetén lásd a 3. táblázatot az Ordspono dóziskésleltetés utáni újraindításával kapcsolatos információkért. e Az alacsony áramlású oxigén < 6 l oxigén/percben vagy meghatározva, a magas áramlású oxigén ≥ 6 l oxigén/percben van meghatározva. f A dexametazont 10–20 mg dózisban, intravénásan kell beadni 6 óránként. Neurológiai toxicitás A neurológiai toxicitás, beleértve az immuneffektorsejtes neurotoxicitási szindrómát (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) is, első jeleinél fontolja meg a neurológiai vizsgálatot és zárja ki a neurológiai tünetek egyéb okait. Szupportív terápiát kell biztosítani, amely magában foglalhatja az intenzív ellátást.

Az 5. táblázat az ICANS kezelésére vonatkozó javaslatokat ismerteti. A 6. táblázat a neurológiai toxicitás (az ICANS kivételével), továbbá az egyéb mellékhatások kezelésére vonatkozó javaslatokat ismerteti.

5. táblázat: Az ICANS kezelésére vonatkozó javaslatok

a,b b

Fokozat Megjelenő tünetek Beavatkozások

1. fokozat Immuneffektorsejtes Az ICANS rendeződéséig függessze fel az

d encephalopathia (ICE) Ordspono alkalmazását. c pontszám 7–9 vagy deprimált • Szupportív terápia: tudatállapotszint: spontán o A neurológiai tünetek monitorozása. ébredés o Fontolja meg a neurológiai konzultációt és képalkotást, ha klinikailag indokolt. o Fontolja meg a görcsroham-profilaxist nem szedáló, görcsoldó gyógyszerekkel (például levetiracetámmal).

• Fontolja meg a dexametazon alkalmazását.

Egyidejű CRS esetén tocilizumab-kezelést is e alkalmazzon. c

1. fokozat ICE-pontszám 3–6 Az ICANS rendeződéséig függessze fel az

d vagy deprimált Ordspono alkalmazását. tudatállapotszint: emberi hangra felébred • Szupportív terápia az 1. fokozat szerint.

• 1 dózis 10 mg dexametazon intravénásan

alkalmazva, majd ismételt felmérés. Szükség szerint 6–12 óránként ismételje meg a teljes vagy a kiindulási szintre történő rendeződésig. Egyidejű CRS esetén tocilizumab-kezelést is e alkalmazzon. c

1. fokozat ICE-pontszám 0–2 Véglegesen hagyja abba az Ordspono

vagy deprimált alkalmazását. tudatállapotszint: kizárólag érintéses ingerre ébred a • Szupportív terápia az 1. fokozat szerint. beteg, • 10 mg dexametazon intravénásan vagy alkalmazva 6 óránként vagy 1 mg/ttkg rohamok, akár: metilprednizolon intravénásan

• bármilyen klinikai, f, g

12 óránként. fokális vagy generalizált roham, Egyidejű CRS esetén tocilizumab-kezelést is amely gyorsan e alkalmazzon. megszűnik, akár

• nem görcsös rohamok

az elektroenkefalográfon (EEG), amelyek beavatkozás hatására megszűnnek, akár emelkedett koponyaűri nyomás (ICP): fokális/lokális ödéma a

a,b b

Fokozat Megjelenő tünetek Beavatkozások

neurológiai képalkotó vizsgálati eredményen c

1. fokozat ICE-pontszám 0 Véglegesen hagyja abba az Ordspono

alkalmazását. vagy deprimált tudatállapotszint: • Fontolja meg az intenzív osztályos ellátást,

• a beteg nem ha klinikailag indokolt, a légutak védelme

ébreszthető, illetve érdekében fontolja meg a gépi lélegeztetést. erőteljes vagy ismétlődő • Szupportív terápia az 1. fokozat szerint. érintéses ingerek f

• Nagydózisú kortikoszteroidok.

szükségesek az • Emelkedett koponyaűri nyomás (ICP)/agyi ébresztéshez, vagy ödéma esetén kövesse a szokásos ellátásra

• stupor vagy kóma, vonatkozó intézkedéseket az ICP

vagy kontrollálására; fontolja meg az rohamok, akár: idegsebészeti konzultációt.

• életveszélyes, hosszú

roham (> 5 perc), vagy Egyidejű CRS esetén tocilizumab-kezelést is e

• ismétlődő klinikai vagy alkalmazzon.

elektromos rohamok, amelyek között nincs visszatérés a kiindulási szintre, vagy motoros következmények:

• mély fokális motoros

gyengeség, mint például hemiparézis vagy paraparézis, vagy emelkedett koponyaűri nyomás (ICP): cerebrális ödéma, pl. a következő jelekkel/tünetekkel:

• diffúz cerebrális ödéma

a neurológiai képalkotó vizsgálati eredményen, vagy

• decerebrált vagy

dekortikált testpozíció, vagy

• a VI. agyideg bénulása,

vagy

• papillaoedema, vagy
• Cushing-triász

a ICANS osztályozása az ASTCT ICANS konszenzusos osztályozás szerint. b Az ICANS-fokozatot a legsúlyosabb, más okra vissza nem vezethető esemény (ICEpontszám, tudatszint, görcsrohamok, motoros funkcióra vonatkozó leletek, emelkedett ICP/agyi ödéma) határozza meg. c Ha a beteg ébreszthető és képes az ICE-felmérés elvégzésére, mérje fel a következőket: tájékozódás (év, hónap, város, kórház = 4 pont); megnevezés (nevezzen meg 3 tárgyat, pl. mutasson órára, tollra, gombra = 3 pont); parancsok követése (pl. „mutassa fel 2 ujját” vagy „csukja be a szemét és nyújtsa ki a nyelvét” = 1 pont); írás (egy standard mondat leírásának képessége = 1 pont); és figyelem (számoljon tízesével visszafelé 100-tól tízig = 1 pont). Ha a páciens nem ébreszthető és nem képes az ICE-felmérésre (4. fokozatú ICANS) = 0 pont.

a,b b

Fokozat Megjelenő tünetek Beavatkozások

d Dóziskésleltetés esetén lásd a 3. táblázatot az Ordspono-kezelés dóziskésleltetések után történő újraindítására vonatkozóan. e 8 mg/ttkg tocilizumab intravénásan 1 órán keresztül beadva (ne lépje túl a 800 mg/dózis értéket). f Gombaellenes profilaxis ajánlott azoknál a betegeknél, akik a CRS és/vagy neurológiai toxicitás kezelésére kortikoszteroidokat kapnak, ahogyan az klinikailag indokolt. g Például 1000 mg/nap metilprednizolon intravénásan 3 napon keresztül, majd gyors dóziscsökkentés. Egyéb mellékhatások

6. táblázat: Dózismódosítások egyéb mellékhatások miatt

Mellékhatás Súlyosság Ordspono dózismódosítások

Infúzió beadásával 2. fokozat Szakítsa meg az Ordspono alkalmazását és kapcsolatos reakciók kezelje megfelelően. Folytassa 50%-os infúziós sebességgel, és a tolerálásnak megfelelően növelje sebességet.

1. fokozat Szakítsa meg az Ordspono alkalmazását és

kezelje a szokásos klinikai gyakorlatnak megfelelően. Az esemény rendeződése után várjon 24 órát, és ismételje meg a dózist (50%-kal csökkentve a dózist a ≥2 mgos dózisok esetében).

1. fokozat Véglegesen hagyja abba a kezelést.

Fertőzések 1–4. fokozat Aktív fertőzésben szenvedő betegeknél mindaddig függessze fel az Ordsponoa kezelést, amíg a fertőzés nem rendeződik. 4-es fokozatú fertőzés esetén vegye fontolóra az Ordspono-kezelést végleges abbahagyását. b Neurológiai toxicitás, 2. és 3. fokozat Mindaddig függessze fel az Ordsponokivéve ICANS kezelést, amíg a neurológiai toxicitás tünetei

1. fokozatúra vagy a kiindulási állapotra nem

rendeződnek. Szupportív terápia biztosítása és neurológiai értékelés mérlegelése szükséges.

1. fokozat Véglegesen hagyja abba az Ordspono

alkalmazását. Tumorlízis szindróma 3. és 4. fokozat Függessze fel az Ordspono-terápiát, és a szokásos klinikai gyakorlat szerint kezelje. Teljes rendeződést követően:

• A ≤0,5 mg-os dózisok esetében 0,2 mg-

ról kell újrakezdeni (1. ciklus, 1. nap). Ha nincs kiújulás, folytassa a 2. táblázat szerinti adagolási renddel.

• 2 mg vagy annál nagyobb dózisok esetén

folytassa a kezelést az utoljára kapott dózis 50%-ával. Ha nincs kiújulás, folytassa a 2. táblázat szerinti adagolási renddel, dózisok kihagyása nélkül.

• Ha a TLS kiújul, a jelen táblázatban

szereplő útmutatás szerint kezelje. Az 1. ciklus végéig tartson legalább 2 nap szünetet az egymást követő dózisok között.

Mellékhatás Súlyosság Ordspono dózismódosítások

Neutropénia Abszolút Mindaddig függessze fel az Ordspononeutrofilszám kezelést, amíg az abszolút neutrofilszám 9 a kevesebb mint 0,5 × 10 /l vagy magasabb nem lesz. 9 0,5 × 10 /l Trombocitopénia Trombocitaszám Mindaddig függessze fel az Ordspono- 9 kevesebb mint kezelést, amíg a trombocitaszám 50 × 10 /l 9 a 50 × 10 /l vagy magasabb nem lesz. Egyéb mellékhatások Egyéb 3. fokozatú Az Ordspono-kezelést a teljes rendeződésig, mellékhatás az 1. fokozatúra vagy a kiindulási szintre való rendeződésig függessze fel, majd folytassa az a adagolást. Egyéb 4. fokozatú Véglegesen hagyja abba a kezelést. mellékhatás Az átmeneti 4. fokozatú laboratóriumi rendellenességekkel rendelkező betegek esetében az 1. fokozatúra vagy a kiindulási a szintre rendeződés után folytatható a kezelés. A mellékhatásokat a Nemzeti Rákellenes Intézet Mellékhatásokra vonatkozó Közös Terminológiai Kritériumai (NCI-CTCAE) 4.03-as verziója alapján osztályozták az 1333 számú vizsgálatban és az 5.0-s verzió alapján az 1625 számú vizsgálatban. a Dóziskésleltetés esetén az Ordspono-kezelés dóziskésleltetés utáni újraindítására vonatkozó ajánlásokat lásd a 3. táblázatban. b Az Ordspono-kezelés felfüggesztésére vonatkozó döntés meghozatala előtt vegye figyelembe a neurológiai toxicitás típusát. Különleges betegcsoportok Idősek Időseknél nem ajánlott a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott a dózis módosítása. Az Ordspono-t nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubin > 3-10 × ULN és bármilyen glutamát-oxálacetát-transzamináz- [GOT] szint). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem adható dózisajánlás (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az Ordspono biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az Ordspono kizárólag hígítást követően, intravénásan alkalmazható.

• Az Ordspono-t az első ciklusban 4 órás infúzióban kell beadni. Ha a beteg jól tolerálja az

Ordspono-t a 2. ciklus 1. napján, az infúzió időtartama 1 órára csökkenthető az összes ezt követő dózis esetében. Lásd a 2. táblázatot.

• Az Ordspono-t intravénás infúzióban, erre a célra szolgáló infúziós szereléken keresztül kell

beadni.

•	Az Ordspono nem alkalmazható intravénás lökésként vagy bolusként.
•	A premedikációkat és posztmedikációkat lásd az 1. táblázatban.
•	A nem tolerált dózisok kapcsán a kezelési útmutatót lásd a 4., 5. és 6. táblázatban.

Az Ordspono-t aszeptikus technikával kell hígítani.

Az Ordspono beadás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. A csövek kompatibilis anyagait szintén a 6.6 pont ismerteti. 0,2 mikronos vagy 5 mikronos poliéterszulfon (PES) szűrő alkalmazása javasolt.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Ha a 6.6. pontban javasolt esetekben (humán) albumin oldatot alkalmaznak, a teljes nyomonkövethetőség érdekében a nevet és a tételszámot egyértelműen kell dokumentálni. Citokinfelszabadulási szindróma (CRS) és infúzióval kapcsolatos reakciók (IRR) Az Ordspono citokinfelszabadulási szindrómát (CRS) okozhat, amely súlyos vagy életveszélyes lehet (lásd 4.8 pont). A CRS klinikai jelei és tünetei többek között láz, hypotensio, hypoxia, tachycardia, hidegrázás, nehézlégzés és fejfájás voltak. A CRS események elsősorban az 1. ciklusban fordultak elő. CRS-ben szenvedő betegeknél a májenzimek szintjének átmeneti emelkedését figyelték meg. A CRS monitorozására és kezelésére vonatkozó útmutatást lásd a 4.2 és 4.8 pontokban. A terápiát a fokozatos adagolási rend szerint kell elkezdeni, valamint premedikációt kell alkalmazni a CRS kockázatának csökkentése érdekében, és az Ordspono alkalmazása után megfelelően monitorozni kell a betegeket a potenciális CRS szempontjából. A dózisnövelő adagolási rendet és a premedikációkat a CRS kockázatának csökkentése érdekében állapították meg, melyeket követni kell (lásd 4.2 pont). A CRS monitorozása és kezelése A betegeket azonnali intézkedés céljából monitorozni kell a CRS jelei és tünetei tekintetében az Ordspono beadása során és után; továbbá a betegek a fokozatos adagolási rend szerint beadott Ordspono minden egyes dózisának beadása után és az első teljes dózis beadása után legalább 24 órán keresztül maradjanak minősített egészségügyi intézmény közelében. A CRS első jelénél azonnal értékelni kell a betegeket kórházi felvétel szempontjából, kezelni kell őket a 4. táblázatban megadott útmutató szerint, és szupportív ellátást kell alkalmazni; a súlyosság alapján függessze fel vagy véglegesen állítsa le az Ordspono alkalmazását. Tanácsolja a betegeknek, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha a CRS jelei vagy tünetei bármikor előfordulnak. Azokat a betegeket, akiknél CRS (vagy más, az eszméletet károsító mellékhatás) jelentkezik, értékelni kell, és tanácsolni kell nekik adni arra vonatkozóan, hogy a rendeződésig ne vezessenek gépjárművet és ne működtessenek nehéz vagy potenciálisan veszélyes gépeket (lásd a 4.7 pontot). Az infúzióval kapcsolatos reakciók (IRR) bizonyos manifesztációi klinikailag megkülönböztethetetlenek lehetnek a CRS manifesztációitól. Az IRR esetében a reakció súlyossága alapján függessze fel a kezelést, lassítsa le az infúzió sebességét, vagy véglegesen állítsa le az Ordspono alkalmazását (lásd 4.2 pont). Súlyos fertőzések Az Ordspono súlyos vagy halálos fertőzéseket okozhat (lásd 4.8 pont).

Súlyos fertőzések monitorozása és kezelése Az Ordspono-kezelés előtt és alatt kísérje figyelemmel a betegeket esetleges bakterális, gombás és új vagy reaktivált vírusos fertőzés jelei és tünetei vonatkozásában, és kezelje őket megfelelően. Az Ordspono nem alkalmazható aktív fertőzés esetén. Az Ordspono alkalmazását körültekintően kell mérlegelni olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében visszatérő vagy krónikus fertőzések szerepelnek. Szükség szerint alkalmazzon profilaktikus antimikrobiális szereket. A Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) profilaktikus kezelése minden betegnél ajánlott. Profilaktikus kezelés ajánlott azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében herpeszvírus-fertőzés és citomegalovírus (CMV)-fertőzés szerepel. A pozitív hepatitis B felületi antigénnel, hepatitis B mag antitesttel és/vagy mérhető vírusterheléssel rendelkező betegek számára antivirális kezelés ajánlott. Az intravénás immunglobulin (IVIG) kezelést az irányelvek szerint kell figyelembe venni. Az Ordspono-kezelés során lázas neutropeniáról számoltak be. Lázas neutropenia esetén a betegeket fertőzés szempontjából ki kell vizsgálni, és a helyi irányelveknek megfelelően antibiotikumokkal, folyadékkal és egyéb szupportív ellátással kell kezelni. Függessze fel az Ordspono-kezelést vagy fontolja meg az Ordspono-kezelés végleges leállítását a súlyosság alapján (lásd 4.2 pont). Neurológiai toxicitás Az Ordspono-kezelést követően olyan neurológiai toxicitások fordultak elő, mint az immuneffektorsejtes neurotoxicitási szindróma (ICANS), az afázia és az enkefalopátia, amelyek súlyosak is lehetnek. A neurológiai toxicitások monitorozása és kezelése A betegeket monitorozni kell a neurológiai toxicitás jelei és tünetei szempontjából, értékelni kell őket, és szupportív ellátásban kell őket részesíteni; a súlyosságtól függően fel kell függeszteni vagy véglegesen abba kell hagyni az Ordspono alkalmazását (lásd 4.2 pont). A betegek számára tanácsolni kell, hogy a neurológiai toxicitás jeleinek vagy tüneteinek jelentkezése esetén forduljanak orvoshoz. Tumorlízis szindróma (TLS) TLS-ről számoltak be odronextamabbal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A TLS fokozott kockázatának kitett betegeknél az odronextamab alkalmazása előtt megfelelő hidratálást és profilaktikus hiperurikémia kezelésére szolgáló gyógyszereket (pl. allopurinol vagy raszburikáz) kell alkalmazni. A TLS monitorozása és kezelése A betegeket monitorozni kell a TLS jelei és tünetei szempontjából, beleértve a vérkémiát is, és bármilyen rendellenességet azonnal kezelni kell. Pneumonitis/intersticiális tüdőbetegség (ILD) Odronextamabbal kezelt betegeknél pneumonitisről/ILD-ről számoltak be, amely életveszélyes vagy halálos kimenetelű lehet, és amelyet a kórokozó nélkül jelentkező légúti tünetek esetén figyelembe kell venni. Betegkártya A betegkártya ismerteti a CRS és a neurológiai toxicitás (az ICANS-t is beleértve) gyakori jeleit és tüneteit, és utasításokat ad arra vonatkozóan, hogy a betegnek mikor kell azonnal orvoshoz fordulnia. A felíró személynek meg kell beszélnie a beteggel az Ordspono-kezelés kockázatait. A betegeknek

betegkártyát kell adni, és arra utasítani őket, hogy mindig tartsák maguknál, és minden egészségügyi szolgáltatónak mutassák fel. Immunizálás Élő és/vagy élő attenuált kórokozót tartalmazó vakcinák nem alkalmazhatók az Ordspono-val egyidejűleg. Nem végeztek vizsgálatokat olyan betegeknél, akik a közelmúltban élő kórokozót tartalmazó vakcinát kaptak. Segédanyagok Ez a gyógyszer poliszorbát 80-at tartalmaz, amely allergiás reakciót okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az Ordspono-kezelés elkezdése a citokinek átmenetileg emelkedett szintjét okozza, amely elnyomhatja a CYP450 enzim aktivitását. A legnagyobb kockázat az 1. ciklus során olyan betegeknél áll fenn, akik egyidejűleg CYP450 szubsztrátokat kapnak, különösen azok szűk terápiás indexe esetén (pl. warfarin, ciklosporin vagy teofillin). Az Ordsponokezelés megkezdésekor szűk terápiás indexű CYP450 szubsztrátokkal kezelt betegeknél terápiás monitorozást kell mérlegelni.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az Ordspono-kezelés alatt és az utolsó dózis után még legalább 6 hónapig. Terhesség Az Ordspono terhes nőknél történő alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre adatok. Az odronextamabbal nem végeztek reproduktív vagy fejlődési toxicitási vizsgálatokat. A humán immunglobulin G (IgG) ismerten átjut a placentán, ezért az odronextamab potenciálisan átjuthat az anyából a fejlődő magzatba. Hatásmechanizmusa alapján az odronextamab terhes nőnél történő alkalmazás esetén magzati károsodást okozhat, beleértve a B-sejtes limfocitopéniát is (lásd 5.1 pont). Az Ordspono alkalmazása nem ajánlott terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Nincs információ az odronextamab anyatejben való jelenlétéről, a szoptatott csecsemőre gyakorolt hatásairól vagy a tejtermelésre gyakorolt hatásairól. Ismert, hogy a humán IgG kiválasztódhat az anyatejbe. A nőknek azt kell tanácsolni, hogy ne szoptassanak az Ordspono-kezelés alatt és az utolsó dózis után még legalább 6 hónapig, mivel a szoptatott gyermeknél fennáll a súlyos mellékhatások potenciális kockázata. Termékenység Nem állnak rendelkezésre humán adatok az odronextamab termékenységre gyakorolt hatásáról. Az állatkísérletek során nem figyeltek meg a hím vagy nőstény ivarszervekre vagy a termékenységi paraméterekre gyakorolt káros hatást.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Ordspono kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azokat a betegeket, akiknél CRS (vagy más, az eszméletet károsító mellékhatás)

jelentkezik, értékelni kell, és tanácsolni kell nekik, hogy a rendeződésig ne vezessenek gépjárművet és ne működtessenek nehéz vagy potenciálisan veszélyes gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatások a citokinfelszabadulási szindróma (54%), a neutropénia (41%), a láz (39%), az anémia (38%), a trombocitopénia (27%), a hasmenés (24%) és a COVID-19-fertőzés (22%) voltak. A leggyakoribb súlyos intenzitású (NCI CTCAE ≥ 3-as fokozat) mellékhatások a következők voltak: neutropénia (34%), anémia (19%), trombocitopénia (13%), limfopénia (12%), tüdőgyulladás (10%), leukopénia (9%), COVID-19-fertőzés (8%), hipokalémia (6%) és hiperglikémia (5%). A leggyakoribb klinikailag súlyos mellékhatások a citokinfelszabadulási szindróma (14%), tüdőgyulladás (9%), COVID-19-fertőzés (9%) és láz (6%) voltak. Az Ordspono infúziójának mellékhatás miatti megszakításának gyakorisága 16% volt. A kezelés mellékhatások miatti leállításának gyakorisága 14% volt. A kezelés megszakításához vezető leggyakoribb mellékhatások a COVID-19-fertőzés (2,4%), a tüdőgyulladás (1,3%) és az enkefalopátia (0,8%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása Eltérő rendelkezés hiányában a mellékhatások gyakorisága az összesített biztonságosságban azonosított bármilyen okból bekövetkező nemkívánatos események gyakoriságán alapul, amely populáció 372 olyan betegből áll, akik önmagában alkalmazott odronextamabot kaptak két nyílt, multicentrikus vizsgálatban (1333-as számú és 1625-ös számú vizsgálat) – köztük 153 r/r FL-ben szenvedő beteg és 219 r/r DLBCL-ben szenvedő beteg. Az odronextamab-expozíció mediánja 20,4 hét volt (tartomány: 0,4–195,7 hét) (lásd 5.1 pont). A fejlesztés során két különböző dózisnövelő adagolási rendet alkalmaztak. A dózisnövelő adagolási rendet módosították a CRS kockázatának csökkentése érdekében, miután 175 beteget (74 r/r FL-ben és 101 r/r DLBCL-ben szenvedő beteget) bevontak. A CRS-re és az IRR-re vonatkozó adatokat 197 olyan betegnél (79 r/r FL-ben és 118 r/r DLBCL-ben szenvedő betegnél) jelentették, akiknél alkalmazták az ajánlott dózisnövelő adagolási rendet. A mellékhatásokat a MedDRA szervrendszeri kategóriák (SOC) és gyakorisági kategóriák szerint az alábbi 7. táblázat sorolja fel. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások bemutatása előfordulási gyakoriságuk csökkenő sorrendjében történik, SOC és preferált kifejezés szerint.

7. táblázat: Mellékhatások az Ordspono-val kezelt betegeknél

Szervrendszeri kategória Bármilyen fokozatú 3. vagy 4. fokozatú

előnyben részesített kifejezés

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

a COVID-19-fertőzés Nagyon gyakori Gyakori

b Pneumonia Nagyon gyakori Nagyon gyakori

c Citomegalovírus-fertőzés Nagyon gyakori Gyakori

d Felső légúti fertőzés Nagyon gyakori Nem gyakori

Húgyúti fertőzés Nagyon gyakori Gyakori

e Herpeszvírus-fertőzés Nagyon gyakori Gyakori

f Légúti fertőzés Gyakori Gyakori

g Gombafertőzés Gyakori Nem gyakori

Sinusitis Gyakori Nem gyakori

h Szepszis Gyakori Gyakori

Bakterémia Gyakori Gyakori

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Anémia	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Neutropénia	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Trombocitopénia	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori

Leukopénia Nagyon gyakori Gyakori

Limfopénia Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Lázas neutropenia Gyakori Gyakori

Immunrendszeri betegségek és tünetek

i Citokinfelszabadulási szindróma Nagyon gyakori Gyakori

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Hipokalémia Nagyon gyakori Gyakori

Csökkent étvágy Nagyon gyakori Nem gyakori

Hiperglikémia	Nagyon gyakori	Gyakori
Hiponatrémia	Nagyon gyakori	Gyakori
Hipofoszfatémia	Nagyon gyakori	Gyakori

Hipomagnezémia Gyakori Nem jelentették

Hipoalbuminémia Gyakori Nem gyakori

Tumorlízis szindróma Nem gyakori Nem gyakori

Pszichiátriai kórképek

Álmatlanság Nagyon gyakori Nem gyakori

j Mentálisállapot-változások Gyakori Gyakori

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Fejfájás Nagyon gyakori Nem gyakori

Perifériás neuropátia Gyakori Nem gyakori

k Afázia Nem gyakori Nem gyakori

Neurotoxicitás Nem gyakori Nem gyakori

Immuneffektorsejtes neurotoxicitási Nem gyakori Nem jelentették l szindróma

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Tachycardia Gyakori Gyakori

Érbetegségek és tünetek

Hypotensio Nagyon gyakori Gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Köhögés Nagyon gyakori Nem jelentették

Nehézlégzés Nagyon gyakori Nem gyakori

Interstitialis tüdőbetegség Gyakori Gyakori

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hasmenés Nagyon gyakori Gyakori

Hányinger Nagyon gyakori Nem gyakori

m Hasi fájdalom Nagyon gyakori Gyakori

Székrekedés Nagyon gyakori Nem jelentették

Hányás Nagyon gyakori Nem gyakori

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

n Kiütés Nagyon gyakori Gyakori

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Csont- és izomrendszeri fájdalom Nagyon gyakori Gyakori

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Láz Nagyon gyakori Gyakori

o Kimerültség Nagyon gyakori Gyakori

p Ödéma Nagyon gyakori Gyakori

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Emelkedett glutamát-piruvát- Nagyon gyakori Gyakori transzaminázszint

Emelkedett glutamát-oxálacetát- Nagyon gyakori Gyakori transzaminázszint Emelkedett gamma-glutamil- Gyakori Gyakori transzferázszint Bilirubin vérszint emelkedett Gyakori Gyakori

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Infúzió beadásával kapcsolatos Nagyon gyakori Gyakori i reakciók

A mellékhatásokat a Nemzeti Rákellenes Intézet Mellékhatásokra vonatkozó Közös Terminológiai Kritériumai (NCI-CTCAE) 4.03-as verziója alapján értékelték az 1333-as vizsgálatban, illetve az 5.0s verziója alapján az 1625-ös vizsgálatban. A CRS fokozat besorolása az Amerikai Transzplantációs és Sejtterápiás Társaság (ASTCT) konszenzusos kritériumok alapján történt (Lee et al., 2019). a Beleértve a COVID-19-fertőzést és a COVID-19 tüdőgyulladást. b Benne bakteriális, gombás és vírusos tüdőgyulladás, beleértve a CMV-t és a PJP-t. c Benne CMV-fertőzések, reaktiválódások és virémia. d Benne orrgaratgyulladás, felső légúti fertőzés és vírusos felső légúti fertőzés. e Benne herpeszvírus-fertőzés és herpes zoster. f Benne bakteriális és vírusos fertőzések. g Benne szisztémás gombás fertőzések, valamint a nyálkahártya és a bőr gombás fertőzése. h Benne bakteriális szepszis, pszeudomonális szepszis, szepszis és szeptikus sokk. i A CRS és IRR eseményeket a vizsgálóorvos mérlegelése szerint jelentették, az infúzió kezdetétől számított előfordulási idő alapján. Ezen események adatait az ajánlott dózisnövelési adagolási renddel kezelt betegeknél jelentették (N=197). j Benne a mentális állapot változásai, kognitív zavar, enkefalopátia, aluszékonyság, zavartság, figyelemzavar és tájékozódási zavar. k Benne afázia és dysarthria. l Az immuneffektorsejtes enkefalopátia (ICE) szisztematikus pontozását nem végezték el.

m Benne hasi puffadás, hasi kellemetlen érzés, hasi fájdalom, alhasi fájdalom és gyomortáji fájdalom. n Benne bőrgyulladás, erythema, maculo-papularis kiütés, viszkető kiütés és toxikus bőrkiütés. o Benne aszténia, kimerültség, rossz közérzet és letargia. p Benne helyi ödéma, generalizált ödéma és a tüdőödéma. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Citokinfelszabadulási szindróma (CRS) Az ajánlott dózisnövelési adagolási renddel kezelt r/r FL-ben szenvedő betegeknél a CRS aránya 58% volt, beleértve az 1. fokozatú CRS-t (47%), a 2. fokozatú CRS-t (10%) és a 3. fokozatú CRS-t (1,3%). Az r/r FL-ben szenvedő betegek 32%-ánál fordult elő visszatérő CRS. Az ajánlott dózisnövelési adagolási renddel kezelt r/r DLBCL-ben szenvedő betegeknél a CRS aránya 52% volt, beleértve az

1. fokozatú CRS-t (35%), a 2. fokozatú CRS-t (16%) és a 3. fokozatú CRS-t (0,8%). Az r/r DLBCL-

ben szenvedő betegek 20%-ánál fordult elő visszatérő CRS. Az ajánlott dózisnövelési adagolási renddel kezelt r/r FL vagy r/r DLBCL betegeknél (együttesen) az

1. ciklus 1. vagy 2. napja után 24%-ánál fordult elő CRS, az 1. ciklus 8. vagy 9. napja után 29%-ánál

fordult elő CRS, az 1., 15. vagy 16. ciklus után pedig 26%-ánál fordult elő CRS. A 2. ciklustól kezdődően a betegek 22%-ánál fordult elő CRS. A 3. ciklustól kezdődően a betegek 4,6%-ánál fordult elő CRS. Az Ordspono-adagolás folytatása mellett a CRS előfordulási gyakorisága és súlyossága csökkent. Azoknál a betegeknél, akiknél CRS jelentkezett, 96%-nál fordult elő kezdeti CRS esemény a dózisnövelés során, vagy az első 80 mg-os dózis r/r FL esetén vagy 160 mg-os dózis r/r DLBCL esetében; 3,7%-nál fordult elő első CRS esemény a második 80 mg-os dózis r/r FL esetén vagy 160 mg-os dózis r/r DLBCL esetében. A CRS kialakulásáig eltelt medián idő az infúzió végétől az ajánlott dózisnövelési adagolási renddel minden dózissal kezelt betegek kombinált csoportjában 19,8 óra volt (tartomány: -3,4 óra – 9 nap). Az

1. ciklus 1. vagy 2. napján az infúzió végétől a CRS kialakulásáig eltelt medián idő 6 óra volt

(tartomány: -2,4 óra – 4 nap), az 1. ciklus 8. vagy 9. napján 22 óra (tartomány: 3,7 óra – 5 nap), az

1. ciklus 15. vagy 16. napján pedig 22 óra (tartomány: -3,4 óra – 9 nap). Átmenetileg emelkedett

májenzimszintek (GPT vagy GOT > 3 × ULN) a CRS-ben szenvedő betegek 6,5%-ánál voltak egyidejűleg. Egy beteg (0,5%) esetében CRS miatt megszakították a kezelést. A CRS események 99%-a rendeződött, és a CRS medián időtartama 2 nap volt (tartomány: 1– 10 nap). Az ajánlott dózisnövelő adagolási renddel kezelt betegek 24%-a tocilizumabot, 26%-uk kortikoszteroidot, 13%-uk pedig tocilizumabot és kortikoszteroidot kapott a CRS kezelésére. Az ajánlott dózisnövelési adagolási renddel kezelt betegeknél CRS miatti kórházi kezelések a betegek 14%-ánál fordultak elő, és a medián időtartam 2,0 nap volt (1,0–9,0 nap között). Súlyos fertőzések Az Ordspono-kezelésben részesülő, r/r FL-ben szenvedő 153 beteg közül 44%-nál fordult elő súlyos fertőzés, 27%-nál 3. fokozatú fertőzés, 2,6%-nál pedig 4. fokozatú fertőzés. Az utolsó dózistól számított 90 napon belül halálos kimenetelű fertőzések a betegek 8%-ánál (13/153) fordultak elő, és ezen fertőzések közül 62% (8/13) COVID-19-fertőzés miatt fordult elő. A leggyakoribb 3. vagy annál súlyosabb fokozatú fertőzések a COVID-19-fertőzés (9%), a tüdőgyulladás (8%), a COVID-19 tüdőgyulladás (7%), a citomegalovírus-fertőzés (3,3%), a húgyúti fertőzés (2,6%), a szepszis (2,6%) és a citomegalovírus-fertőzés reaktiválódása (2,0%) voltak.

Az Ordspono-kezelésben részesülő, r/r DLBCL-ben szenvedő 219 beteg közül 33%-nál fordult elő súlyos fertőzés, 20%-nál 3. fokozatú fertőzés, a betegek 0,9%-ánál pedig 4. fokozatú fertőzés. Az utolsó dózistól számított 90 napon belül halálos kimenetelű fertőzések a betegek 9%-ánál (19/219) fordultak elő, és ezen fertőzések közül 42% (8/19) COVID-19-fertőzés miatt fordult elő. A leggyakoribb 3. vagy annál súlyosabb fokozatú fertőzések tüdőgyulladás (10%), COVID-19-fertőzés (6%), Pneumocystis jirovecii tüdőgyulladás (3,7%), szepszis (3,2%) és COVID-19 tüdőgyulladás (2,7%) voltak. Neurológiai toxicitás Az ORDSPONO-val kezelt 372 r/r FL vagy r/r DLBCL-ben szenvedő beteg közül a leggyakoribb, bármely fokozatú neurológiai toxicitások a következők voltak: fejfájás (13%), szédülés (8%), szorongás (4,3%) és zavartság (3,5%), valamint enkefalopátia (3%). A betegek 7%-ánál fordultak elő

1. vagy 4. fokozatú neurológiai mellékhatások. ICANS eseményt (2. fokozat) egy betegnél (0,3%)

jelentettek. Tumorlízis szindróma Az ORDSPONO-val kezelt 372 r/r FL vagy r/r DLBCL-ben szenvedő beteg közül a betegek 0,5%ánál (N=2) jelentettek TLS-t; mindkét esemény 3-as fokozatú volt. Ezeknél az eseményeknél a TLS a

1. és a 7. napon jelentkezett, és mindkét esetben 2 napon belül megszűnt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az Ordspono-t szedő betegeknél az ajánlott dózis kétszeresét meghaladó dózis esetén számoltak be túladagolásról. Az érintett betegek egy részénél az Ordspono ismert kockázatainak megfelelő tünetek jelentkeztek (lásd 4.8 pont). Túladagolás esetén a betegeknél szorosan monitorozni kell a mellékhatások jeleit és tüneteit, és megfelelő tüneti kezelést kell kezdeni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antineoplasztikus szerek; egyéb monoklonális antitestek és antitestgyógyszer konjugátumok. ATC-kód: L01FX34 Hatásmechanizmus Az odronextamab humán IgG4-alapú bispecifikus antitest, amely CD20-hoz, a normál és rosszindulatú B-sejteken jelen lévő B-sejt felszíni antigénhez és CD3-hoz, egy a T-sejt receptor komplexhez kapcsolódó T-sejt antigénhez kötődik. Az odronextamab mindkét karjának egyidejű aktiválása szinapszis kialakulását eredményezi a T-sejt és a CD20-expresszáló sejt között, ami T-sejt aktiválást és poliklonális citotoxikus T-sejt válasz kialakulásához vezet, ami a célzott sejtek, köztük a rosszindulatú B-sejtek átirányított lízisét eredményezi.

Farmakodinámiás hatások Keringő B-sejtszám Az ajánlott odronextamab-dózisok beadása után a medián keringő B-sejtek nem kimutatható szintre (< 1 sejt/mikroliter) csökkentek a 4. hétre (2. ciklus, 1. nap, az első 80 mg-os dózis után az r/r FL vagy 160 mg-os dózis után az r/r DLBCL esetén), amit olyan betegeknél alkalmaztak, akiknél a kiinduláskor B-sejtek mutathatók ki. A B-sejt depléció fennmaradt, miközben a betegek továbbra is kezelést kaptak. Citokinkoncentráció A citokinek (IL‐2, IL‐6, IL‐10, TNF‐α és IFN‐γ) szérumkoncentrációit mérték. A keringő citokinek átmeneti emelkedését figyelték meg 0,2 mg-os és magasabb dózisszinteken. Az odronextamab ajánlott dózisnövelő adagolási rendjének alkalmazása után az 1. ciklusban az egyes intravénás infúziók után 24 órán belül figyelték meg a szisztémás citokinkoncentrációk legmagasabb emelkedését, általában az első két hétben. A dózisnövelő adagolási időszakban (1. ciklus) az emelkedett citokinkoncentrációk jellemzően visszatértek a kiindulási szintre a következő infúzió beadása előtt. A későbbi dózisok után korlátozott citokinfelszabadulást figyeltek meg. Immunogenitás A 1625-ös és 1333-as vizsgálatban a kezelés során a betegek 1,5%-ánál (6/400) észleltek odronextamab elleni antitesteket (ADA). Semlegesítő antitesteket nem figyeltek meg. Az ADA farmakokinetikára vagy biztonságosságra gyakorolt hatását nem figyelték meg, az adatok mennyisége azonban továbbra is korlátozott. Klinikai hatásosság és biztonságosság Relabáló vagy refrakter folliculáris limfóma (r/r FL) Az Ordspono hatásosságát 128 r/r FL-ben szenvedő betegnél értékelték (a WHO 2017-es osztályozása alapján) egy nyílt, multicentrikus, nem randomizált, többkohorszos vizsgálatban: az 1625-ös vizsgálatban. A vizsgálatban olyan, szövettanilag megerősített 1–3a. fokozatú follikuláris limfómában szenvedő felnőtt betegek vettek részt, akiknél a betegség legalább 2 korábbi, köztük egy anti-CD20 antitestet és egy alkilálószert alkalmazó szisztémás terápiasorozat után vált relabálttá vagy refrakterré. A vizsgálatban megfelelő csontvelő- és szervműködéssel rendelkező betegek vettek részt. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél központi idegrendszeri (CNS) érintettség állt fenn vagy korábbi allogén őssejt-transzplantáción estek át. Az 1. ciklusban történő dózisnövelés után a betegeket heti egyszer 80 mg Ordspono-val kezelték a

1. ciklus végéig, majd 2 hetente 160 mg-ot alkalmaztak a betegség progressziójáig vagy

elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig. Azok a betegek, akiknél a teljes válasz (CR) 9 hónapig fennmaradt, 2 hetente 160 mg fenntartó dózisról 4 hetente 160 mg-ra váltottak. Az 1625-ös vizsgálatban 128, r/r FL-ben szenvedő beteg közül a medián életkor 61 év volt (tartomány: 22–84), 38% volt 65 éves vagy idősebb, 53% volt férfi, 62% volt fehér bőrű, 27% volt ázsiai, 51% esetében állt fenn a Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport teljesítményállapota (Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOG PS) szerinti 0 és 48% esetében ECOG PS 1 pontszám. A korábbi terápiák medián száma 3 volt (tartomány: 2–13), a betegek 72%-ánál volt olyan betegség, amely az utolsó terápiás vonalra refrakter volt, 74%-uk egy korábbi terápiás vonalban anti-CD20 antitestre refrakter volt, és 42%-uk volt kettős refrakter (anti-CD20 antitestre és alkilálószerekre) bármely terápiás vonalban. A betegek tizennégy százaléka kapott korábban PI3K-gátlót, 13% kapott korábban lenalidomidot rituximabbal kombinálva, 26% follikuláris limfóma nemzetközi prognosztikai index (FLIPI) pontszáma 2 (közepes) és 58% FLIPI pontszáma 3–5 (magas) volt, 14%-nál a betegség terjedelmes volt, 49%-nál volt betegségprogresszió 24 hónapon belül (POD24), és 30%-nak volt korábbi hematopoietikus őssejt-transzplantációja (HSCT).

A hatásosságot az objektív válaszarány (ORR) elsődleges hatásossági végpontja és a válasz időtartamának (DOR) másodlagos végpontja alapján állapították meg, melyet független központi felülvizsgáló bizottság (IRC) értékelt a 2014-es Lugano kritériumok alapján (lásd 8. táblázat).

8. táblázat: Hatásossági eredmények r/r FL-ben szenvedő betegeknél a 1625-ös vizsgálatban

Ordspono

Hatásossági végpontok

(N=128)

Objektív válaszarány (ORR) % (n) 80% (103)

(95%-os CI) (73; 87)

Teljes válaszarány (CR), % (n) 73% (94)

(95%-os CI)	(65; 81)
Részleges válaszarány (PR), % (n)	7% (9)
(95%-os CI)	(3,3; 13)

Válasz időtartama (DOR)a N=103

Eseményes betegek, % (n) 42% (43) Medián, hónapok (95%-os CI) 23 (18; NE)

A teljes válasz időtartama (DOCR)b N=94

Eseményes betegek, % (n) 38% (36) Medián, hónapok (95%-os CI) 25 (20; NE) CI=konfidenciaintervallum; NE=nem megbecsülhető. a DOR a dokumentált PR vagy CR első előfordulásától az esemény bekövetkezéséig eltelt idő (dokumentált betegségprogresszió vagy halál bármilyen okból, attól függően, hogy melyik következik be hamarabb). b A DOCR a dokumentált CR első előfordulásától az esemény bekövetkezéséig eltelt idő (a betegség dokumentált progressziójáig vagy a bármilyen okból bekövetkező elhalálozásig, attól függően, hogy melyik következik be hamarabb). Az első válaszfelmérésre a 12. héten került sor. Az első válaszig eltelt medián idő 2,7 hónap (tartomány: 1,8–7,9 hónap), az első teljes válaszig eltelt medián idő pedig 2,7 hónap (tartomány: 2,3-7,9 hónap) volt. A DOR medián utánkövetése 17,6 hónap volt (95%-os CI: 14,8; 29 hónap). Relabáló vagy refrakter diffúz nagy B-sejtes limfóma (r/r DLBCL) Az Ordspono hatásosságát 187 r/r DLBCL-ben szenvedő betegnél értékelték (a WHO 2017-es osztályozása alapján) két nyílt, multicentrikus, nem randomizált, multicentrikus vizsgálatban: 1625-ös vizsgálat (n=127) és 1333-as vizsgálat (n=60). Mindkét vizsgálatban r/r DLBCL-ben szenvedő felnőtt betegek vettek részt legalább 2 korábbi szisztémás kezelési vonal után, beleértve egy anti-CD20 antitestet és egy alkilálószert. Az 1333-as vizsgálatban olyan betegek vettek részt, akik a CAR-T kezelés után progrediáltak. Mindkét vizsgálatban megfelelő csontvelő- és szervműködéssel rendelkező betegek vettek részt. Mindkét vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél központi idegrendszeri (CNS) érintettség állt fenn vagy korábbi allogén őssejt-transzplantáción estek át. Az 1. ciklusban a dózisnövelést követően a betegeket heti egyszer 160 mg Ordspono-val kezelték a

1. ciklus végéig, majd 2 hetente 320 mg-mal a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás

kialakulásáig. Azok a betegek, akiknél a CR 9 hónapig fennmaradt, 2 hetente 320 mg-ról 4 hetente 320 mg dózisra váltottak.

1625-ös vizsgálat: r/r DLBCL CAR-T terápianaiv Az 1625-ös vizsgálatban a 127 r/r DLBCL-ben szenvedő beteg esetében a medián életkor 67 év volt (tartomány: 24–88), 57% volt 65 éves vagy idősebb, 60% volt férfi, 48% volt fehér bőrű, 42% volt ázsiai, 32% esetében volt az ECOG PS 0 és 68% esetében volt az ECOG PS 1. A korábbi terápiák medián száma 2 volt (tartomány: 2–8). A diagnózis 76%-ban de novo DLBCL, 19%-ban indolens lymphomából kialakult DLBCL, 6%-ban pedig Richter-transzformáció volt. A betegek 87%-a az utolsó vonalbeli terápiára refrakter betegségben szenvedett, 55%-uknak primer refrakter betegsége volt, 91%-nál volt jelen DLBCL k.m.n., 9%-uknak volt magas fokozatú B-sejtes limfómája ún. „double-hit” vagy „triple-hit” génátrendeződésekkel (MYC BCL2 és/vagy BCL6 átrendeződésekkel), 56%-uk nemzetközi prognosztikai indexe (International Prognostic Index, IPI) 3 (magas-közepes) és 5 (magas) között volt, 44%-uk esetében volt jelen aktivált B-sejt-szerű (ABC) DLBCL/nem csíraközponti B-sejt-szerű (non-GCB) DLBCL, 78% volt refrakter anti-CD20 antitestre egy korábbi terápiás vonalban, 65% volt kettős refrakter (anti-CD20 antitestre és alkilálószerekre) bármely terápiás vonalban, és 17%-uk esetében volt korábbi HSCT. A hatásosságot az objektív válaszarány (ORR) elsődleges hatásossági végpontja és a válasz időtartamának másodlagos végpontja (DOR) alapján állapították meg, amelyet független központi felülvizsgáló bizottság (IRC) értékelt a 2014-es Lugano kritériumok alapján (lásd 9. táblázat).

9. táblázat: Hatásossági eredmények az r/r DLBCL-ben szenvedő betegeknél a 1625-ös

vizsgálatban

Hatásossági végpontok Ordspono

(N=127)

Objektív válaszarány (ORR) % (n) 52% (66)

(95%-os CI) (43; 61)

Teljes válaszarány (CR), % (n)	31% (40)
(95%-os CI)	(24; 40)
Részleges válaszarány (PR), % (n)	20% (26)
(95%-os CI)	(14; 29)

Válasz időtartama (DOR)a N=66

Eseményes betegek, % (n) 61% (40) Medián, hónapok (95%-os CI) 11 (5; 25)

A teljes válasz időtartama (DOCR)b N=40

Eseményes betegek, % (n) 50% (20)

Medián, hónapok (95%-os CI) 18 (10; NE) CI=konfidenciaintervallum; K-M=Kaplan–Meier; NE=nem megbecsülhető. a DOR a dokumentált PR vagy CR első előfordulásától az esemény bekövetkezéséig eltelt idő (dokumentált betegségprogresszió vagy halál bármilyen okból, attól függően, hogy melyik következik be hamarabb). b A DOCR a dokumentált CR első előfordulásától az esemény bekövetkezéséig eltelt idő (a betegség dokumentált progressziójáig vagy a bármilyen okból bekövetkező elhalálozásig, attól függően, hogy melyik következik be hamarabb). Az első válaszfelmérésre a 12. héten került sor. Az első válaszig eltelt medián idő 2,6 hónap (tartomány: 0,8–6,4 hónap), az első teljes válaszig eltelt medián idő pedig 2,6 hónap (tartomány: 1,4– 8,1 hónap) volt. A DOR medián utánkövetése 30 hónap volt (95%-os CI: 14,7; 32,2 hónap). 1333-as vizsgálat: r/r DLBCL CAR-T terápia után A 1333-as vizsgálatban a 60 r/r DLBCL-beteg közül, akik visszaestek vagy refrakterek voltak a CAR- T terápiára, a medián életkor 63 év volt (tartomány: 27–82), 45% volt 65 éves vagy idősebb, 65% volt férfi, 77% volt fehér bőrű, 3,3% volt fekete bőrű, 8% volt ázsiai, 23% esetében állt fenn ECOG PS 0

és 77% esetében ECOG PS 1. A szisztémás korábbi terápiák medián száma 3 volt (tartomány: 2–9), és 72% refrakter volt a CAR-T-re bármely terápiás vonalban. A hatásosságot az objektív válaszarány (ORR) elsődleges hatásossági végpontja és a válasz időtartamának másodlagos végpontja (DOR) alapján határozták meg, melyet független központi felülvizsgáló bizottság (IRC) értékelt a 2014-es Lugano kritériumok alapján (lásd 10. táblázat).

10. táblázat: Hatásossági eredmények r/r DLBCL-ben szenvedő betegeknél az 1333-as

vizsgálatban

Hatásossági végpontok Ordspono

(N=60)

Objektív válaszarány (ORR), % (n) 48% (29)

(95%-os CI) (35; 62)

Teljes válasz (CR), % (n)	32% (19)
(95%-os CI)	(20; 45)
Részleges válasz (PR), % (n)	17% (10)

(95%-os CI) (8; 29)

Válasz időtartama (DOR)a N=29

Eseményes betegek, % (n) 38% (11) Medián, hónapok (95%-os CI) 15 (3; NE) CI=konfidenciaintervallum; K-M=Kaplan–Meier; NE=nem megbecsülhető. a DOR a dokumentált PR vagy CR első előfordulásától az esemény bekövetkezéséig eltelt idő (dokumentált betegségprogresszió vagy halál bármilyen okból, attól függően, hogy melyik következik be hamarabb). A DOR medián utánkövetése 15 hónap volt (95%-os CI: 4,3; 16,3 hónap). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Ordspono vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az érett B-sejtes rosszindulatú daganatok kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Feltételes jóváhagyás Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az odronextamab farmakokinetikáját (PK) B-sejtes non-Hogdkin limfómában (B-NHL) szenvedő betegeknél jellemezték az intravénás infúziót követően, 0,03 mg és 320 mg közötti dózistartományban. A dózisnövelési időszakban az odronextamab diszpozíciója koncentrációés időfüggő. Amint a dózisszintek ≥ 80 mg-ra nőnek a kezelés folytatásával, az odronextamab PK profilja lineárissá és dózisarányossá válik az egyensúlyi állapotban. A ≥ 80 mg-os dózisok expozíciós paraméterei körülbelül dózisarányosak voltak (lásd 11. táblázat). A PK hasonló volt az értékelt B‐ NHL betegpopulációkban.

11. táblázat: Az odronextamab ajánlott dózisának várható expozíciós paraméterei

a a a,b

Cmax (mg/l) Cmélyponti (mg/l) AUCτ (mg*nap/l)

Follikuláris limfóma

80 mg hetente 44,7 (18,4; 71,4) 28,8 (8,55; 47,9) 238 (88,1; 389) (12. hét, 4. ciklus, 15. nap) 160 mg 2 hetente (egyensúlyi 67,9 (29,8; 105) 32,6 (6,95; 55,6) 600 (216; 954) állapot, 24–26. hét)

Diffúz nagy B-sejtes limfóma

160 mg hetente 98,2 (49,2; 151) 66,9 (27,6; 103) 544 (254; 825) (12. hét, 4. ciklus, 15. nap) 320 mg 2 hetente (egyensúlyi 147 (82,2; 223) 77,9 (35,2; 126) 1380 (672; 2090) állapot, 24–26. hét)

a Az értékek medián értékek, valamint 507 B-NHL-ben szenvedő vizsgálati alany szimulációjának 5. és 95. percentilisei. b AUCτ a meghatározott adagolási intervallumhoz. Eloszlás Az odronextamab egyensúlyi állapotban (Vdss) mért eloszlási térfogatának becsült geometriai átlaga (CV%) 9,34 l (CV% 48,5). Biotranszformáció Az odronextamab várhatóan kis peptidekké metabolizálódik katabolikus útvonalakon keresztül. Elimináció Az odronextamab eliminációját két párhuzamos folyamat mediálja, egy lineáris, nem telíthető katabolikus folyamat és egy nem lineáris, telíthető célmediált útvonal, nagyobb clearance-szel alacsonyabb dózisok mellett. A kéthetente alkalmazott 160 mg-os adagolási rend utolsó dózisa stabil állapotban történő beadását követően a mennyiségi meghatározás alsó határának (LLOQ, 0,00313 mg/l) eléréséig eltelt idő 19 hét volt, és a kéthetente alkalmazott 160 mg-os dózis medián Cmax-értékének 1%-áig eltelt idő 12 hét volt. A kétehetente alkalmazott, utolsó 320 mg-os adagolási rend utolsó dózisa stabil állapotban történő beadását követően az LLOQ (0,00313 mg/l) eléréséig eltelt idő 24 hét volt, és a kéthetente alkalmazott 320 mg-os dózis medián Cmax-értékének 1%-áig eltelt idő 16 hét volt. Különleges betegcsoportok Nem figyeltek meg klinikailag releváns különbségeket az odronextamab-expozícióban életkor (22– 89 év; N=507), nem, rassz [fehér bőrű (N=316), ázsiai (N=129) vagy fekete bőrű (N=7)], testtömeg, vesekárosodás, illetve enyhe vagy közepes fokú májkárosodás alapján. Vesekárosodás Az odronextamab populációs farmakokinetikai elemzése kimutatta, hogy a kreatinin-clearance (CrCL) nem befolyásolja az odronextamab farmakokinetikáját. Normál vesefunkciójú és enyhe (N=178; CrCL ≥ 60 – < 90 ml/perc), közepes fokú (N=110; CrCL ≥ 30 – < 60 ml/perc) és súlyos (N=4; CrCL ≥ 15 – < 30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem figyeltek meg klinikailag releváns különbségeket az odronextamab-expozícióban. Májkárosodás

Nem figyeltek meg klinikailag releváns különbségeket az odronextamab-expozícióban normál májfunkciójú és enyhe (N=78; összbilirubin > ULN – 1,5 × ULN vagy GOT > ULN) és közepes fokú (N=5; összbilirubin > 1,5 – 3 × ULN és bármilyen GOT-érték) májkárosodásban szenvedő betegeknél. A súlyos májkárosodás (összbilirubin > 3–10 × ULN és bármilyen GOT-érték) odronextamab PK-jára gyakorolt hatásai nem ismertek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az odronextamab karcinogén, illetve genotoxikus potenciáljának értékelésére vonatkozóan nem végeztek vizsgálatokat. Az odronextamab termékenységre gyakorolt lehetséges hatásainak értékelésére vonatkozóan nem végeztek konkrét vizsgálatokat. A cynomolgus majmoknál végzett 16 hetes, ismételt dózisú toxikológiai vizsgálatban nem figyeltek meg a hím vagy nőstény ivarszervekre gyakorolt nemkívánatos hatásokat, valamint az ondóelemzésre vagy a menstruációs ciklusra gyakorolt hatásokat. Az odronextamabbal nem végeztek állatokban reproduktív vagy fejlődési toxicitási vizsgálatokat. Hatásmechanizmusa alapján az odronextamab a magzatra esetlegesen káros magzati B-sejtes limfocitopéniát, valamint átmeneti CRS-t okozhat, amely káros lehet a terhesség fenntartására.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

L-hisztidin L-hisztidin-monohidroklorid-monohidrát szacharóz poliszorbát 80 (E433) injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 3 év Hígított oldat A hígított Ordspono infúziós oldat esetében az alkalmazás közbeni kémiai és fizikai stabilitást az alábbiak szerint igazolták:

• hűtőszekrényben (2 °C és 8 °C között) az összes dózis esetében, legfeljebb 24 órán át.
• szobahőmérsékleten (20 °C és 25 °C között) legfeljebb 6 órán át a 0,2 mg-os, (humán) albumint

tartalmazó dózis esetében.

• szobahőmérsékleten (20 °C és 25 °C között) legfeljebb 12 órán át a 0,5 mg-os vagy

nagyobb dózisok esetében. Dobja ki a hígított infúziós oldatot, ha a tárolási idő meghaladja ezeket a határértékeket. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2 °C – 8 °C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

2 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz 1 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 2 ml-es I-es típusú átlátszó injekciós üvegben, szürke klórbutil dugóval, bevonattal és alumínium zárókupakkal, sötétkék lepattintható gombbal, amely 2 mg odronextamabot tartalmaz. Dobozonként 1 injekciós üveget tartalmaz. 80 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz 4 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 10 ml-es I-es típusú átlátszó injekciós üvegben, szürke klórbutil dugóval, bevonattal és alumínium zárókupakkal, világoszöld lepattintható gombbal, amely 80 mg odronextamabot tartalmaz. Dobozonként 1 injekciós üveget tartalmaz. 320 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz 16 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 20 ml-es I-es típusú átlátszó injekciós üvegben, szürke klórbutil dugóval, bevonattal és alumínium zárókupakkal, fehér lepattintható gombbal, amely 320 mg odronextamabot tartalmaz. Dobozonként 1 injekciós üveget tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Általános óvintézkedések A gyógyszer kezelése során mindig megfelelő aszeptikus módszert kell alkalmazni. Az Ordspono nem tartalmaz tartósítószert, és kizárólag egyetlen dózis beadására szolgál. Dobja ki az injekciós üvegben maradt, fel nem használt részt. Tilos felrázni. Hígítási utasítások Az alkalmazás előtt szemrevételezéssel ellenőrizze a készítményt, hogy nincsenek-e benne részecskék vagy elszíneződés. Az Ordspono átlátszó – enyhén opálos, színtelen – halványsárga oldat. Dobja ki az injekciós üveget, ha az oldat zavaros, elszíneződött vagy részecskéket tartalmaz. A 0,2 mg-os dózis elkészítése

• Készítse elő a (humán) albumint 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióban 100 ml-es

intravénás tasakban [polivinil-klorid (PVC) vagy poliolefin (PO)] az alábbi 12. táblázat szerint.

• Megjegyzés: A (humán) albumin kizárólag a 0,2 mg-os dózishoz szükséges, hogy

megakadályozza az odronextamab intravénás szűrőhöz történő adszorpcióját. (Humán) albumin alkalmazása esetén lásd a 4.4 pontban a Nyomonkövethetőség című részt.

• A végleges (humán) albuminkoncentráció 0,04% legyen.

12. táblázat: Példák a 0,2 mg-os dózishoz szükséges (humán) albuminkoncentrációra és

térfogatra

(Humán) albuminkoncentrációa (Humán) albumintérfogat 100 ml 9 mg/ml

(0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióhoz,

infúziós tasakban

5%	0,8 ml
20%	0,2 ml
25%	0,16 ml

a (Humán) albumin: a helyi elérhetőség szerinti koncentrációt alkalmazza. Ilyenek például, de nem kizárólagosan, a következő erősségek: 5%, 20% vagy 25%.

• Finoman forgatva keverje össze a (humán) albumin és nátrium-klorid 9 mg/ml (0,9%) oldatos

injekciót. Tilos felrázni.

• Vegyen elő 1 darab 2 mg-os Ordspono injekciós üveget.
• Szívjon fel 0,1 ml-t a 2 mg-os Ordspono injekciós üvegből egy 1 ml-es fecskendővel, és adja

hozzá az előkészített 100 ml-es intravénás tasakhoz.

• Finoman forgatva keverje össze a hígított oldatot. Tilos felrázni.

A 0,5 mg-os dózis elkészítése

• Vegyen elő egy 50 ml-es intravénás tasakot (PVC vagy PO), amely 9 mg/ml (0,9%) nátrium-

klorid oldatos injekciót tartalmaz.

• Vegyen elő 1 darab 2 mg-os Ordspono injekciós üveget.
• Szívjon fel 0,25 ml-t a 2 mg-os Ordspono injekciós üvegből egy 1 ml-es fecskendővel, és adja

hozzá az 50 ml-es intravénás tasakhoz.

• Finoman forgatva keverje össze a hígított oldatot. Tilos felrázni.

Az 1 mg-os vagy annál nagyobb adag elkészítése

• Vegyen elő egy 50 vagy 100 ml-es intravénás tasakot (PVC vagy PO), amely 9 mg/ml (0,9%)

nátrium-klorid oldatos injekciót tartalmaz.

• Vegye ki a szükséges számú injekciós üveget, és szívja fel a megfelelő mennyiségű Ordspono-t.

− Lásd a 13. táblázatot a tervezett dózishoz tartozó konkrét térfogathoz. − A dózismódosítások konkrét térfogatát lásd a 14. táblázatban (lásd 4.2 pont).

• Adja hozzá a megfelelő mennyiségű Ordspono-t az intravénás tasakhoz.
• Finoman forgatva keverje össze a hígított oldatot. Tilos felrázni.

Összefoglaló táblázatok az alkalmazás előtti hígításhoz

13. táblázat: Ordspono-térfogatok az infúziós tasakhoz való hozzáadáshoz (standard dózisok)

Ordspono-dózis Ordspono Az injekciós Az adag Szükséges Nátrium-

(mg) mennyisége üveg elkészítéséhe hozzá klorid 9 mg/ml

injekciós koncentrációja z szükséges (humán) (0,9%) oldatos

üvegenként (mg/ml) Ordspono albumin? injekció,

(mg) teljes infúziós tasak

térfogata (PO vagy

(ml) PVC) térfogata

(ml)

0,2 2 2 0,1 Igen 100 0,5 2 2 0,25 Nem 50

2	2	2	1	Nem	50 vagy 100
10	2	2	5	Nem	50 vagy 100
80	80	20	4	Nem	50 vagy 100

160 80 20 8 Nem 50 vagy 100 320 320 20 16 Nem 50 vagy 100

14. táblázat: Egyéb Ordspono-térfogatok az infúziós tasakhoz való

hozzáadáshoz dózismódosítások esetén

Ordspono-dózis Ordspono Az injekciós Ordspono Szükséges Nátrium-klorid

(mg) mennyisége üveg teljes hozzá 9 mg/ml (0,9%)

injekciós koncentrációja térfogata (humán) oldatos

üvegenként (mg/ml) (ml) albumin? injekció,

(mg) infúziós tasak

(PO vagy PVC)

térfogata

(ml)

1 2 2 0,5 Nem 50 vagy 100 5 2 2 2,5 Nem 50 vagy 100 40 80 20 2 Nem 50 vagy 100 A hígított oldat infúziós tasakokban való tárolásának feltételeit lásd a 6.3 pontban. Az alkalmazás módja Az Ordspono kizárólag hígítás után és intravénásan alkalmazható. Az Ordspono-t aszeptikus technikával kell hígítani.

• Az Ordspono első ciklusát 4 órás infúzió formájában kell beadni. Ha az Ordspono-t a 2. ciklus

1. napján jól tolerálja a beteg, az infúziós idő minden további dózis esetében 1 órára

csökkenthető.

•	Az Ordspono nem alkalmazható intravénás lökésként vagy bolusként.
•	A premedikációkat és posztmedikációkat lásd az 1. táblázatban.
•	A nem tolerált dózisok esetében a kezelési útmutatást lásd a 4., 5. és 6. táblázatban.

Miután az Ordspono-t a fenti utasításoknak megfelelően hígította, az alábbiak szerint adja be:

• Csatlakoztassa a végleges Ordspono oldatot tartalmazó előkészített intravénás infúziós tasakot

polivinil-kloridból (PVC), polietilénnel (PE) bélelt PVC-ből vagy poliuretánból (PU) készült intravénás szerelékhez. 0,2 mikronos vagy 5 mikronos poliéter-szulfon (PES) szűrő használata ajánlott.

• Töltse fel Ordspono-val az intravénás szereléket, egészen a vezeték végéig.
• Ne keverje az Ordspono-t más gyógyszerekkel, és ne adjon be egyidejűleg más gyógyszereket

ugyanazon az intravénás szereléken keresztül.

• Az Ordspono infúzió befejezése után öblítse át az infúziós szereléket megfelelő mennyiségű

9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval, hogy biztosítsa az infúziós tasak teljes tartalmának beadását. Ártalmatlanítás A gyógyszerek környezetbe jutását minimálisra kell csökkenteni. A gyógyszereket nem szabad szennyvíz útján ártalmatlanítani, és kerülni kell a háztartási hulladékkal együtt való kidobást. A fecskendők és más orvosi éles eszközök használatával és ártalmatlanításával kapcsolatban szigorúan be kell tartani a következő pontokat:

• A tűket és fecskendőket soha nem szabad újra felhasználni.
• Helyezze az összes használt tűt és fecskendőt éles tárgyak tárolására szolgáló tartályba

(szúrásálló, eldobható tartály). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Regeneron Ireland Designated Activity Company (DAC) One Warrington Place Dublin 2 D02 HH27 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/24/1843/001 EU/1/24/1843/002 EU/1/24/1843/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. augusztus 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján https://www.ema.europa.eu található.