Orencia 87,5 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

ORENCIA 250 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

250 mg abatacept injekciós üvegenként. Feloldás után 25 mg abatacept milliliterenként. Az abatacept fúziós protein, amelyet kínai hörcsög ovariumsejtekben rekombináns DNS technológiával állítanak elő. Ismert hatású segédanyagok nátrium: 0,375 mmol (8,625 mg) injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. Fehér vagy törtfehér por, egész vagy széttöredezett korong formájában.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Rheumatoid arthritis Az ORENCIA metotrexáttal kombinálva javallott:  olyan közepesen súlyos vagy súlyos aktív rheumatoid arthritisben (RA) szenvedő felnőtt betegek kezelésére, akik nem megfelelően reagáltak egy vagy több betegségmódosító antireumatikus gyógyszerre (DMARD-ok), beleértve a metotrexátot (MTX) vagy egy tumor necrosis faktor (TNF)-alfa inhibitort.  olyan nagyon aktív és progresszív betegség kezelésére a rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegeknél, akik korábban nem részesültek metotrexát-kezelésben. Az abatacept-metotrexát kombinált kezelés bizonyítottan csökkenti az ízületi károsodás progresszióját, és javítja a fizikális funkciókat. Arthritis psoriatica Az ORENCIA önmagában vagy metotrexáttal (MTX) kombinálva az aktív arthritis psoriatica (PsA) kezelésére javallott felnőtt betegeknél, amikor a korábbi betegségmódosító antireumatikus gyógyszerrel, köztük a metotrexáttal (MTX) végzett kezelésre adott válaszreakció nem volt megfelelő, és akiknél a psoriasisos bőrléziók további szisztémás kezelése nem szükséges. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis Az ORENCIA metotrexáttal kombinálva olyan közepesen súlyos vagy súlyos aktív polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben (pJIA) szenvedő 6 éves és ennél idősebb gyermekek kezelésére javallott, akik nem reagáltak megfelelően az előző DMARD terápiára.

Az ORENCIA adható monoterápiaként, metotrexát intolerancia esetében, illetve amikor a metotrexát kezelés nem megfelelő.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést csak olyan szakorvos indíthatja el és felügyelheti, aki jártas a rheumatoid arthritis vagy juvenilis idiopathiás arthritis (pJIA) diagnosztizálásában és kezelésében. Amennyiben a beteg nem reagál az abatacept-kezelésre 6 hónapon belül, mérlegelni kell, hogy folytatják-e a kezelést (lásd 5.1 pont). Adagolás Rheumatoid arthritis Felnőttek Az 1. sz. táblázatban megadott adagokban, 30 perces intravénás infúzióban kell beadni. A kezdeti alkalmazást követően az ORENCIA az első infúzió beadása utáni 2. és 4. héten, majd ezt követően 4 hetenként alkalmazandó.

a

1. táblázat: Az ORENCIA adagja

Injekciós üvegek

b

A beteg testtömege Adag száma

< 60 kg 500 mg 2 ≥ 60 kg, és ≤ 100 kg 750 mg 3 > 100 kg 1000 mg 4 a Kb. 10 mg/kg. b injekciós üvegenként 250 mg abatacept adagolását biztosítja. Nincs szükség a dózis módosítására más DMARD-kal, kortikoszteroidokkal, szalicilátokkal, nem szteroid gyulladásgátlókkal (NSAID-ok) vagy analgetikumokkal kombinált alkalmazás esetén. Arthritis psoriatica Felnőttek Az 1. sz. táblázatban meghatározott adagokban, 30 perces intravénás infúzióban kell beadni. A kezdeti alkalmazást követően az ORENCIA-t az első infúzió után 2 és 4 héttel, majd azt követően 4 hetente kell alkalmazni. Gyermekek és serdülők Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis A 6–17 éves, 75 kg-nál kisebb testtömegű, polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegek számára javasolt adag 10 mg/kg, amit a beteg testtömegéből kell kiszámítani minden egyes beadáskor. A 75 kg-os vagy ennél nagyobb testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél a felnőtt adagolási rendet kell követni az ORENCIA alkalmazásánál, de nem szabad meghaladni az 1000 mg-os maximális dózist. Az ORENCIA-t 30 perces intravénás infúzióban kell alkalmazni. Az első alkalmazást követően az ORENCIA-t 2 és 4 héttel az első infúzió után kell beadni, majd azt követően pedig 4 hetente. Az intravénás ORENCIA biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem vizsgálták, ezért az intravénás ORENCIA a 6 évesnél fiatalabb gyermekek kezelésére nem ajánlott.

Az ORENCIA oldatos injekció előretöltött fecskendőben, subcutan alkalmazásra 2 éves vagy ennél idősebb gyermekgyógyászati betegek pJIA kezelésére alkalmazható (lásd az ORENCIA oldatos injekció előretöltött fecskendőben Alkalmazási előírását). Különleges betegcsoportok Idősek Nincs szükség a dózis módosítására (lásd 4.4 pont) Vese- és májkárosodás Az ORENCIA-t nem vizsgálták ezekben a betegpopulációkban. Adagolási javaslat nem adható. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra Az összes, teljesen felhígított ORENCIA infúziós oldatot 30 perc alatt egy steril, pirogén-mentes, alacsony protein-kötő filterrel (pórusméret 0,2 μm-1,2 μm) ellátott infúziós szereléken keresztül kell beadni. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos és nem megfelelően kezelt fertőzések, mint pl. sepsis és opportunista fertőzések (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az ORENCIA biológiai immunszuppresszív vagy immunmodulátor szerekkel való együttadása fokozhatja az abatacept immunrendszerre gyakorolt hatásait (lásd 4.5 pont). Fertőzések Súlyos fertőzéseket, köztük sepsist és pneumoniát is jelentettek az abatacept mellett (lásd 4.8 pont). Ezen fertőzések közül néhány fatális kimenetelű volt. A súlyos fertőzések közül sok fertőzés olyan betegeknél fordult elő, akik egyidejűleg immunszuppresszív terápiában részesültek, amely az alapbetegségük mellett tovább hajlamosíthatta a betegeket a fertőzésekre. Nem szabad ORENCIA-kezelést kezdeményezni aktív fertőzésben szenvedő betegeknél mindaddig, amíg a fertőzés nem kerül leküzdésre. Az orvosnak fokozott óvatossággal kell eljárnia, amikor az ORENCIA alkalmazását mérlegeli olyan betegeknél, akik kórtörténetében rekurrens fertőzések szerepelnek, vagy alapbetegségükből kifolyólag hajlamosak lehetnek a fertőzésekre. Szoros megfigyelés alatt kell tartani azokat a betegeket, akiknél új fertőzés lép fel az ORENCIA-kezelés ideje alatt. Az ORENCIA alkalmazását félbe kell szakítani, ha a betegnél súlyos fertőzés alakul ki. Nem figyelték meg a tuberkulózis gyakoribbá válását a pivotális placebokontrollos vizsgálatok során, azonban az összes ORENCIA-kezelést kapó betegnél végeztek szűrővizsgálatot tuberkulózisra. Az ORENCIA biztonságossága latens tuberkulózisban szenvedő egyéneknél nem ismert. Az ORENCIA-kezelést kapó betegeknél tuberkulózis előfordulásáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Az ORENCIA-kezelés megkezdése előtt szűrni kell a betegeket latens tuberkulózisra. Figyelembe kell venni a vonatkozó szakmai irányelveket is. Az antireumatikumokkal való kezelések a hepatitis B reaktivációjával jártak. Ezért az ORENCIA-kezelés megkezdése előtt a közzétett szakmai irányelvek figyelembevételével vírus hepatitis szűrést kell végezni. Progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML) Abatacept-kezelésben részesülő betegeknél beszámoltak PML esetekről, főként olyankor, ha az abataceptet más immunszupresszív gyógyszerrel kombinációban alkalmazták. A PML fatális is lehet, és differenciáldiagnosztikai szempontból gondolni kell rá, ha immunszuprimált betegnél újonnan jelentkező vagy rosszabbodó neurológiai, pszichiátriai és kognitív tünetek jelentkeznek. Amennyiben az ORENCIA-terápia során PML-re utaló tünetek jelentkeznének, úgy az ORENCIA-kezelést abba kell hagyni és megfelelő diagnosztikai eljárásokat kell alkalmazni. Rosszindulatú daganatok Placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a rosszindulatú daganatok előfordulási gyakorisága 1,2% volt az abatacepttel, illetve 0,9% volt a placebóval kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ismerten rosszindulatú daganatos betegeket nem vontak be ezekbe a klinikai vizsgálatokba. Egereken végzett karcinogenitási vizsgálatokban lymphoma és emlőtumor gyakoribb előfordulását észlelték. Ezen megfigyelés klinikai jelentősége nem ismert (lásd 5.3 pont). Az abataceptnek a rosszindulatú daganatok, köztük a lymphoma kialakulásában betöltött lehetséges szerepe emberek esetén nem ismert. Érkeztek bejelentések nem melanoma típusú bőrrák előfordulásáról ORENCIA-kezelést kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). Minden betegnek rendszeres bőrgyógyászati vizsgálat javasolt, különösen azoknak, akiknél fennállnak a bőrrák kockázati tényezői. Védőoltások Az ORENCIA-val kezelt betegek a terápia mellett részesülhetnek immunizációban, az élő kórokozókat tartalmazó vakcinák kivételével. Az abatacept-kezeléssel egyidejűleg vagy a kezelés befejezését követő 3 hónapon belül élő vakcinákat nem szabad alkalmazni. Az immunrendszert befolyásoló gyógyszerek, így az abatacept is csökkenthetik egyes immunizációk hatékonyságát. A juvenilis rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében ajánlott, hogy a hatályos immunizálási előírásoknak megfelelően az ORENCIA-terápia megkezdése előtt megfelelően immunizálva legyenek (lásd 4.5 pont).

Idősek A placebokontrollos vizsgálatok során összesen 404 olyan idős beteg kapott abatacept-kezelést, akik legalább 65 évesek voltak (köztük 67 fő 75 éves vagy idősebb). Hasonló hatékonyságot észleltek ezeknél a betegeknél és a fiatalabb betegeknél. A súlyos fertőzések és a rosszindulatú folyamatok placebóhoz viszonyított előfordulási gyakorisága nagyobb volt az abatacepttel kezelt 65 év feletti, mint a 65 év alatti betegek között. Mivel idős korban általában gyakoribbak a fertőzések és a malignitások, ezért idősek kezelésekor óvatosság szükséges (lásd 4.8 pont). Autoimmun folyamatok Elméleti megfontolások alapján az abatacept-kezelés fokozhatja az autoimmun folyamatok kockázatát felnőttekben és gyermekekben, például a sclerosis multiplex súlyosbodását. A placebokontrollos klinikai vizsgálatok során az abatacept-kezelés a placebóhoz viszonyítva nem vezetett fokozott autoantitest, így például antinukleáris és anti-dsDNS antitest képződéshez (lásd 4.8 és 5.3 pontok). Vércukorszint-meghatározás A maltóz tartalmú parenterális készítmények befolyásolhatják az olyan vércukorszintmérő készülékekkel mért eredményeket, amelyek glükóz-dehidrogenáz-pirrolokinolinkinont (GDH-PQQ) tartalmazó tesztcsíkokat használnak. A GDH-PQQ alapú vércukorszintmérő rendszerek reakcióba léphetnek az ORENCIA-ban jelenlévő maltózzal, ami az infúzió beadásának napján tévesen, emelkedett vércukorszint eredményhez vezethet. ORENCIA-kezelés során, amennyiben a beteg vércukorszintjét ellenőrizni kell, olyan vércukorszint mérési módszereket ajánlott választani, amelyek nem lépnek reakcióba a maltózzal, mint például a glükóz-dehidrogenáz-nikotin-adenin-dinukleotid (GDH-NAD), a glükóz-oxidáz vagy a glükóz-hexokináz alapú tesztmódszerek. Sószegény diétában részesülő betegek Ez a készítmény a maximális adagot jelentő 4 injekciós üvegben 34,5 mg nátriumot (injekciós üvegenként 8,625 mg nátriumot) tartalmaz, amely a WHO által felnőtteknek javasolt 2 g maximális napi nátriumbevitel 1,7%-ának felel meg. Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Kombináció az immunrendszerre ható egyéb gyógyszerekkel és a védőoltásokkal Az abatacept biológiai immunszuppresszív vagy immunmodulátor szerekkel való együttadása fokozhatja az abatacept immunrendszerre gyakorolt hatásait. Nem áll rendelkezésre elegendő bizonyíték az abatacept anakinrával vagy rituximabbal való kombinációja biztonságosságának és hatékonyságának értékelésére (lásd 4.4 pont). Védőoltások Az abatacept-kezeléssel egyidejűleg vagy a kezelés befejezését követő 3 hónapon belül élő kórokozókat tartalmazó vakcinákat nem szabad alkalmazni. Fertőzésnek az élő kórokozókat tartalmazó vakcinát kapó személyekről abatacepttel kezelt betegekre történő másodlagos transzmissziójáról nincs adat. Az immunrendszert befolyásoló gyógyszerek, így az abatacept is csökkenthetik egyes immunizációk hatékonyságát (lásd 4.4 és 4.6 pont). Az egészséges önkéntesek részvételével végzett, az abataceptnek a vakcinációra adott antitest választ, valamint rheumatoid arthritisben szenvedő betegekben az influenza- és pneumococcus elleni oltóanyaggal szembeni antitest választ befolyásoló hatását értékelő, feltáró vizsgálatok arra utaltak, hogy az abatacept csökkentheti az immunválasz hatékonyságát, de nem gátolta jelentős mértékben a klinikailag szignifikáns vagy pozitív immunválasz kialakulásának képességét. Az abatacept-kezelést egy nyílt vizsgálatban értékelték, amelyben rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknek adtak 23-valens pneumococcus vakcinát. A pneumococcus elleni immunizálást követően 112 abatacepttel kezelt betegből 62 volt képes elérni a legalább kétszeres antitest titer növekedést jelentő, megfelelő immunválaszt a pneumococcus poliszacharid vakcinára. Az abataceptet egy olyan nyílt vizsgálatban is értékelték, amelyben rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknek adtak szezonális, trivalens influenzavírus vakcinát. Az influenza elleni immunizálást követően a vizsgálat kezdetekor protektív ellenanyagszinttel nem rendelkező, 119 abatacepttel kezelt betegből 73 volt képes elérni a legalább négyszeres antitest titer növekedést jelentő, megfelelő immunválaszt a trivalens influenza vakcinára.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség és fogamzóképes korú nők Az abatacept terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő információ. Preklinikai embrio-foetalis fejlődési vizsgálatokban nem tapasztaltak nemkívánatos hatásokat a 10 mg/kg-os humán dózis AUC alapján számított 29-szereséig. Egy pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatban patkányoknál az AUC alapján számított, 10 mg/kg-os humán dózisnál 11-szer nagyobb dózisok esetén limitált változásokat észleltek az immunfunkciókban (lásd 5.3 pont). Az ORENCIA nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota abatacept-kezelést igényel. Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az abatacept-kezelés alatt és legalább 14 hétig az utolsó adag alkalmazását követően. A terhesség alatt abatacepttel kezelt nőknél az abatacept átjuthat a placentán a csecsemők szérumába. Ennek következtében ezeknél a csecsemőknél fokozott a fertőzések kialakulásának kockázata. Az élő kórokozókat tartalmazó vakcinák alkalmazásának biztonságossága az in utero abatacept-expozíciónak kitett csecsemőknél nem ismert. Az in utero abatacept-expozíciónak kitett csecsemőknél élő kórokozókat tartalmazó vakcinák alkalmazása az anya terhesség alatti utolsó abatacept-expozíciója után 14 hétig nem ajánlott. Szoptatás Az abatacept jelenléte kimutatható a patkány tejében. Nem ismert, hogy az abatacept kiválasztódik-e a humán anyatejbe.

Az újszülötteket és csecsemőket érintő kockázat nem zárható ki. A szoptatást abba kell hagyni az ORENCIA-kezelés alatt és az utolsó abatacept adag alkalmazásától számított legalább 14 hétig. Termékenység Az abatacept humán fertilitásra gyakorolt potenciális hatására vonatkozóan nem végeztek célzott vizsgálatokat. Patkányoknál az abataceptnek nem volt nemkívánatos hatása a hímek, illetve a nőstények fertilitására (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Hatásmechanizmusa alapján az abatacept várhatóan nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ugyanakkor az ORENCIA-val kezelt betegeknél gyakori mellékhatásként szédülésről, illetve nem gyakori mellékhatásként csökkent látásélességről számoltak be, ezért ha egy beteg ilyen tüneteket tapasztal, akkor a gépjárművezetést és a gépek kezelését kerülni kell.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása rheumatoid arthritisben Az abataceptet placebokontrollos klinikai vizsgálatokban aktív rheumatoid arthritises betegeken vizsgálták (2653 abatacepttel és 1485 placebóval kezelt betegen). Az abatacepttel végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatokban az abatacepttel kezelt betegek 49,4%-ánál, míg a placebóval kezeltek 45,8%-ánál jelentettek mellékhatásokat. Az abatacepttel kezelt betegek körében leggyakrabban jelentett mellékhatások (≥ 5%) a fejfájás, a hányinger és a felső légúti fertőzések (beleértve a sinusitist is) voltak. A kezelést mellékhatások fellépte miatt megszakító betegek aránya 3,0% volt az abatacepttel kezelt betegeknél, míg 2,0% a placebóval kezelteknél. A biztonságossági profil összefoglalása arthritis psoriaticában Az abataceptet aktív arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél két placebokontrollos klinikai vizsgálatban értékelték (341 abatacepttel és 253 placebóval kezelt beteg) (lásd 5.1 pont). A nagyobb betegszámú PsA-II vizsgálatban a 24 hetes placebokontrollos időszak alatt a mellékhatásokat észlelő betegek aránya hasonló volt az abatacepttel és a placebóval kezelt csoportokban (sorrendben 15,5% és 11,4%). Nem volt egyetlen olyan mellékhatás sem, amely bármelyik terápiás csoportban ≥ 2%-os gyakorisággal fordult volna elő a 24 hetes placebokontrollos időszak alatt. A PsA-I és a PsA-II vizsgálat biztonságossági profilja hasonló volt, és összhangban volt a rheumatoid arthritis esetén észlelt biztonságossági profillal (2. táblázat). A mellékhatások táblázatos felsorolása A 2. táblázat a klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően megfigyelt mellékhatásokat szervrendszerenkénti csoportosításban és gyakoriságuk szerint közli, az alábbi kategóriák alkalmazásával: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

2. táblázat: Mellékhatások

Fertőző betegségek és Nagyon felső légúti fertőzés (beleértve a tracheitist, a parazitafertőzések gyakori nasopharyngitist és a sinusitist is)

Gyakori alsó légúti fertőzés (beleértve a bronchitist is), húgyúti fertőzés, herpes fertőzések (beleértve herpes simplex, száj herpes és herpes zoster), pneumonia, influenza

Nem gyakori fogfertőzés, onychomycosis, sepsis, musculoskeletalis infekciók, bőrtályog, pyelonephritis, rhinitis, fülfertőzés

Ritka tuberculosis, bacteriaemia, gastrointestinalis fertőzés, kismedencei gyulladásos betegség

Jó-, rosszindulatú és nem Nem gyakori basalsejtes carcinoma, bőr papilloma

meghatározott daganatok Ritka lymphoma, malignus tüdődaganat, laphámsejtes (beleértve a cisztákat és carcinoma polipokat is)

Vérképzőszervi és Nem gyakori thrombocytopenia, leukopenia nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Immunrendszeri betegségek és Nem gyakori túlérzékenység tünetek

Pszichiátriai kórképek Nem gyakori depresszió, szorongás, alvászavar (beleértve álmatlanság)

Idegrendszeri betegségek és Gyakori fejfájás, szédülés, tünetek

Nem gyakori migraine, paraesthesia

Szembetegségek és szemészeti Nem gyakori conjunctivitis, száraz szem, csökkent látásélesség tünetek

A fül és az egyensúly-érzékelő Nem gyakori vertigo szerv betegségei és tünetei

Szívbetegségek és a szívvel Nem gyakori palpitatio, tachycardia, bradycardia kapcsolatos tünetek

Érbetegségek és tünetek Gyakori hypertonia, emelkedett vérnyomás

Nem gyakori hypotonia, hőhullám, kipirulás, vasculitis, csökkent vérnyomás

Légzőrendszeri, mellkasi és Gyakori köhögés

mediastinalis betegségek és Nem gyakori krónikus obstruktív tüdőbetegség súlyosbodása, tünetek bronchospasmus, sípoló légzés, dyspnoe, szorító érzés a torokban

Emésztőrendszeri betegségek és Gyakori hasi fájdalom, hasmenés, hányinger, dyspepsia, a tünetek szájüreg kifekélyesedése, stomatitis aphtosa, hányás

Nem gyakori gastritis

Máj- és epebetegségek, illetve Gyakori kóros májfunkciós vizsgálati eredmények tünetek (beleértve a transzaminázok emelkedését is)

A bőr és a bőr alatti szövet Gyakori bőrkiütés (beleértve a dermatitist is)

betegségei és tünetei Nem gyakori fokozott hajlam a véraláfutások kialakulására, száraz bőr, alopecia, pruritus, urticaria, psoriasis, acne, erythema, hyperhidrosis

A csont- és izomrendszer, Nem gyakori arthralgia, végtagfájdalom valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

A nemi szervekkel és az Nem gyakori amenorrhoea, menorrhagia emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Általános tünetek, az Gyakori fáradtság, gyengeség

alkalmazás helyén fellépő Nem gyakori influenzaszerű betegség, testtömeg növekedés reakciók

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Fertőzések Az abatacept placebokontrollos klinikai vizsgálataiban a kezeléssel legalábbis esetlegesen összefüggésbe hozható fertőzéseket jelentettek az abatacepttel kezelt betegek 22,7%-ánál és a placebóval kezeltek 20,5%-ánál. A kezeléssel legalábbis esetlegesen összefüggésbe hozható súlyos fertőzéseket jelentettek az abatacepttel kezelt betegek 1,5%-ánál és a placebóval kezeltek 1,1%-ánál. A súlyos fertőzések típusa hasonló volt az abatecepttel és a placebóval kezelt csoportoknál (lásd 4.4 pont).

A kettős vak vizsgálatokban a súlyos fertőzések előfordulási aránya (95%-os CI) 3,0 (2,3-3,8) volt 100 betegévenként az abatacepttel kezelt betegeknél, és 2,3 (1,5-3,3) volt 100 betegévenként a placebóval kezelt betegeknél. A klinikai vizsgálatok kumulatív szakaszában 7044 beteget kezeltek abatacepttel 20 510 betegév alatt, a súlyos fertőzések előfordulási aránya 2,4 volt 100 betegévenként és az évenkénti előfordulási arány nem változott. Rosszindulatú folyamatok Placebokontrollos klinikai vizsgálatokban az abatacepttel kezelt betegek 1,2%-ánál (31/2653), míg a placebóval kezelt betegek 0,9%-ánál (14/1485) figyeltek meg malignitást. A rosszindulatú folyamatok előfordulási aránya 1,3 (0,9-1,9) volt 100 betegévenként az abatacepttel kezelt betegeknél, és 1,1 (0,6-1,9) volt 100 betegévenként a placebóval kezelt betegeknél. A klinikai vizsgálatok kumulatív szakaszában 7044 beteget kezeltek abatacepttel 21 011 betegév alatt (közülük több mint 1000 beteget kezeltek abatacepttel több mint 5 éven át), a malignitás előfordulási aránya 1,2 (1,1-1,4) volt 100 betegévenként és az éves szintre vetített előfordulási arányok nem változtak. A placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett rosszindulatú kórkép a nem melanoma jellegű bőrcarcinoma volt: 0,6 (0,3-1,0) 100 betegévenként az abatacepttel kezelt betegeknél és 0,4 (0,1-0,9) 100 betegévenként a placebóval kezelt betegeknél, valamint 0,5 (0,4-0,6) 100 betegévenként a kumulatív szakaszban. A placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett szervtumor a tüdőrák volt: 0,17 (0,05-0,43) 100 betegévenként az abatacepttel kezelt betegeknél, 0 a placebóval kezelt betegeknél, valamint 0,12 (0,08-0,17) 100 betegévenként a kumulatív szakaszban. A leggyakoribb rosszindulatú hematológiai kórkép a lymphoma volt: 0,04 (0-0,24) 100 betegévenként az abatacepttel kezelt betegeknél, 0 a placebóval kezelt betegeknél, valamint 0,06 (0,03-0,1) 100 betegévenként a kumulatív szakaszban. Infúzióval kapcsolatos reakciók Az akut infúziós reakciók (az infúzió beadásának kezdetétől számított, 1 órán belül fellépő nemkívánatos események) hét intravénás vizsgálat összesítése alapján (a II., III., IV. és

vizsgálatokat lásd az 5.1 pontban) gyakoribbak voltak az abatacepttel, mint a placebóval kezelt

betegeknél (5,2% az abatacept, míg 3,7% a placebocsoportban). Az abatacepttel kapcsolatban leggyakrabban (1-2%) jelentett esemény a szédülés volt. Az abatacepttel kezelt betegek > 0,1%-ánál és ≤ 1%-ánál jelentett, akut infúzióval összefüggő reakciók cardiopulmonalis tünetek, köztük hypotensio, vérnyomáscsökkenés, tachycardia, bronchospasmus és dyspnoe voltak, további tünetek a következők voltak: myalgia, hányinger, erythema, kipirulás, urticaria, túlérzékenység, pruritus, szorító érzés a torokban, mellkasi diszkomfortérzés, hidegrázás, extravasatum-képződés az infúzió beadási helyén, fájdalom az infúzió beadási helyén, duzzanat az infúzió beadási helyén, infúzióval összefüggő reakció és bőrkiütés. A fenti reakciók többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt. Az anaphylaxia előfordulási aránya ritka maradt a kettős vak és a kumulatív szakasz során. Túlérzékenységről nem gyakran számoltak be. Egyéb, a gyógyszerrel potenciálisan összefüggésbe hozható túlérzékenységi reakciók, mint a hypotensio, az urticaria és a dyspnoe ritkán fordultak elő az ORENCIA infúzió beadását követő 24 órában. A kezelés félbeszakítása akut, infúzióhoz köthető reakció miatt, az abatacepttel kezelt betegek 0,3%-ánál és a placebóval kezeltek 0,1%-ánál fordult elő. Krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő betegeknél észlelt mellékhatások A IV. vizsgálatban 37 COPD-ben szenvedő beteget kezeltek intravénás abatacepttel és 17-et placebóval. Az abatacepttel kezelt COPD-s betegeknél gyakrabban alakultak ki mellékhatások, mint a

placebóval kezelteknél (sorrendben 51,4%, ill. 47,1%). Légzési zavarok gyakrabban fordultak elő az abatacepttel kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelt betegeknél (sorrendben 10,8% ill. 5,9%); mindezek magukba foglalták a COPD exacerbatioját és a dyspnoet. Az abatacepttel kezelt COPD-s betegeknél nagyobb százalékban fordultak elő súlyos mellékhatások, mint a placebóval kezelt betegeknél (5,4% ill. 0%), beleértve a COPD exacerbatioját (37 betegből 1 [2,7%]) és a bronchitist (37 betegből 1 [2,7%]) Autoimmun folyamatok Az abatacept-kezelés a placebóhoz viszonyítva nem okozott fokozott autoantitest (pl. antinukleáris és anti-dsDNS antitestek) termelődést. Az autoimmun betegségek előfordulási aránya a kettős vak szakaszban 8,8 (7,6-10,1) volt 100 expozíciós betegévenként az abatacepttel kezelt betegeknél, és 9,6 (7,9-11,5) volt 100 expozíciós betegévenként a placebóval kezelt betegeknél. Az előfordulási arány 3,8 volt 100 betegévenként az abatacepttel kezelt betegeknél a kumulatív szakaszban. A kumulatív szakaszban leggyakrabban jelentett, az indikáción kívül vizsgált autoimmun betegség a psoriasis, a reumás csomó és a Sjögren-szindróma volt. Immunogenitás Az abatacept molekulával szemben képződő antitesteket legfeljebb 8 évnyi időtartamú abatacept-kezelésben részesülő 3985 rheumatoid arthritises betegnél ELISA assay módszerrel vizsgálták. A 3877 betegből 187-nél (4,8%) termelődött abatacept-ellenes antitest a kezelés alatt. Az abatacept-ellenes antitestre (> 42 nappal az utolsó dózist követően) vizsgált, abatacept kezelést abbahagyó 1888 beteg közül 103 (5,5%) volt szeropozitív. Bizonyított CTLA-4 kötő aktivitással rendelkező mintákban vizsgálták neutralizáló antitestek jelenlétét. A 48 értékelhető betegből 22-nél mutattak ki szignifikáns neutralizáló aktivitást. A neutralizáló antitestek képződésének potenciális klinikai jelentősége nem ismeretes. Összességében nem volt nyilvánvaló összefüggés az antitestek termelődése és a klinikai válasz vagy a nemkívánatos mellékhatások között. Azonban azoknak a betegeknek a száma, akiknél antitest termelődött túlságosan korlátozott volt a pontos értékeléshez. Mivel az immunogenitás vizsgálatok termékspecifikusak, a különböző termékekkel meghatározott antitest-értékek nem összevethetők. A farmakológiai csoportra vonatkozó biztonságossági információ Az abatacept az első szelektív kostimulációs modulátor. Egy klinikai vizsgálatban az infliximabhoz viszonyított relatív biztonságosságára vonatkozó információkat az 5.1 pont foglalja össze. Gyermekek és serdülők Az abataceptet két klinikai vizsgálatban értékelték pJIA-ban szenvedő betegeknél (pJIA sc. vizsgálat és pJIA iv. vizsgálat). A pJIA sc. vizsgálat 2–5 év közötti életkorúak kohorszában 46, a 6–17 év közötti életkorúak kohorszában 173 beteg vett részt. A pJIA iv. vizsgálat 6–17 év közötti életkorúak kohorszában 190 beteg vett részt. Az első 4 hónapos, nyílt szakaszban a biztonságossági profil ennél a 409, pJIA-ban szenvedő betegnél hasonló volt az RA populációban megfigyeltekhez, a pJIA-ban szenvedő betegeknél megfigyelt alábbiak kivételével:  Gyakori mellékhatások: láz,  Nem gyakori mellékhatások: haematuria, otitis (media és externa). Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Fertőzések A pJIA-ban szenvedő betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatások a fertőzések voltak. A fertőzések típusa hasonló volt a járóbeteg gyermekgyógyászati populációban gyakran előfordulókhoz. Az intravénás és a subcutan abatacept első 4 hónapos kezelési szakaszában a 409, pJIA-ban szenvedő betegeknél a leggyakoribb mellékhatás a nasopharyngitis (a betegek 3,7%-a) és a felső légúti fertőzés

(a betegek 2,9%-a) volt. Két súlyos (varicella és sepsis) fertőzést jelentettek az abatacept-kezelés első 4 hónapjában. Infúzió alkalmazásával kapcsolatos reakciók A pJIA-ban szenvedő, intravénás ORENCIA-val kezelt 190 betegből egy betegnél (0,5%) kellett abbahagyni a kezelést nem egymást követő infúziós reakciók hatására, ami bronchospasmusból és urticariából állt. Az A, B és C szakaszok alatt akut, infúzió beadásával összefüggésben álló reakciók jelentkeztek rendre 4%, 2% és 4%-os gyakorisággal és hasonlóak voltak azokhoz a reakciókhoz, melyeket felnőtteknél jelentettek. Immunogenitás Az abatacept CTLA-4 része vagy az egész abatacept molekula ellenes antitesteket mutattak ki ELISA-teszt segítségével a pJIA-ban szenvedő betegek esetében ismételt intravénás ORENCIA-kezelést követően. A szeropozitivitási arány a betegekben abatacept-terápia alatt 0,5% (1/189) volt az A szakaszban, 13,0% (7/54) volt a B szakaszban és 12,8% (19/148) volt a C szakaszban. A B szakaszban levő azon betegek esetében, akik a placebocsoportba voltak véletlenszerűen beválasztva (ezáltal 6 hónapig nem kaptak kezelést), a szeropozitivitási arány 40,7% (22/54) volt. Az abatacept-ellenes antitestek megjelenése általában átmeneti és alacsony titerű volt. A metotrexát (MTX) kombináció hiánya nem állt összefüggésben a magas szeropozitivitási aránnyal a B szakaszban placebot kapó betegek esetében. Az antitestek jelenléte nem állt összefüggésben a mellékhatásokkal vagy az infúziós reakciókkal vagy a hatékonyság, illetve a szérum abatacept-koncentrációk változásával. A vizsgálat kettős vak, 6 hónapos szakaszában ORENCIA-kezelést nem kapó 54 beteg közül egyiknek sem volt infúziós reakciója az ORENCIA-terápia újraadásakor. Hosszú távú kiterjesztési szakasz A pJIA vizsgálatok kiterjesztett szakaszában (a pJIA sc. vizsgálatban 20 hónap, a pJIA iv. vizsgálatban 5 év), a 6–17 éves pJIA-ban szenvedő betegeknél a biztonságossági profil hasonló volt a felnőtt betegeknél megfigyeltekéhez. Egy betegnél sclerosis multiplexet diagnosztizáltak a pJIA iv. vizsgálat kiterjesztési szakaszában. A 2–5 éves életkor közöttiek kohorszában egy súlyos mellékhatást, fertőzést (végtagon kialakuló tályog) jelentettek a pJIA sc. vizsgálat 20 hónapos kiterjesztési szakaszában. A 2–5 éves életkor közöttiek kohorszában, pJIA-ban szenvedő betegeknél a hosszú távú biztonságossági adatok korlátozottak voltak, de a rendelkezésre álló bizonyítékok nem utalnak új biztonságossági aggályra ebben a fiatalabb gyermekgyógyászati populációban. A pJIA sc. vizsgálat 24 hónapos kumulatív szakaszában (4 hónapos rövid távú szakasz és 20 hónapos kiterjesztési szakasz) a 2–5 éves életkor közöttiek kohorszában gyakrabban jelentettek fertőzéseket (87,0%) összehasonlítva a 6–17 éves életkor közöttiek kohorszában jelentettekkel (68,2%). Ezt többnyire a felső légutak nem súlyos fertőzése okozta a 2–5 éves életkor közöttiek kohorszában. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nyilvánvaló toxikus hatás nélkül alkalmazták 50 mg/kg dózisig. Túladagolás esetén a beteget a mellékhatások jeleinek vagy tüneteinek észlelése érdekében ajánlott szoros megfigyelés alatt tartani, és megfelelő tüneti kezelést alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunoszuppresszív szerek, szelektív immunoszuppresszív szerek, ATC kód: L04AA24 Az abatacept egy fúziós protein, ami a humán citotoxikus T-lymphocyta-asszociált antigén 4 (CTLA-4) extracelluláris doménjéből és a hozzá kapcsolódó humán immunoglobulin G1 (IgG1) módosított Fc részéből áll. Az abataceptet kínai hörcsög ovariumsejtekben rekombináns DNS technológiával állítják elő. Hatásmechanizmus Az abatacept szelektíven modulál egy kulcsfontosságú kostimulációs szignált, amely a CD28-at expresszáló T-lymphocyták teljes aktivációjához szükséges. A T-lymphocyták teljes aktivációjához az antigén-prezentáló sejtek által kibocsátott két szignálra van szükség ahhoz, hogy egy T-sejt receptor felismerjen egy specifikus antigént (1. szignál) és egy másik, kostimulációs szignálra. A fő kostimulációs út magában foglalja az antigén-prezentáló sejtek felszínén lévő CD80 és CD86 molekulák kötődését a T-lymphocytákon található CD28 receptorhoz (2. szignál). Az abatacept szelektíven gátolja ezt a kostimulációs utat azáltal, hogy specifikusan kötődik a CD80-hoz és a CD86-hoz. A vizsgálatok azt mutatják, hogy a naív T-lymphocyták által adott válaszok jobban befolyásolhatók abatacepttel, mint a memória T-lymphocyták válaszai. In vitro vizsgálatok és állatkísérletes modellek azt bizonyítják, hogy az abatacept modulálja a T-lymphocytafüggő antitest válaszokat és a gyulladást. In vitro az abatacept gyengíti a humán T-lymphocyta aktivációt, mely a csökkent proliferációval és cytokintermeléssel mérhető. Az abatacept csökkenti a T-lymphocyták által termelt antigén specifikus TNFα, interferon-γ és interleukin-2 képződését. Farmakodinámiás hatások Az abatacept mellett a szolubilis interleukin-2 receptor, ami a T-lymphocyta aktiváció egyik markere, a szérum interleukin-6, amelyet rheumatoid arthritisben az aktivált synoviális macrophagok és fibroblastszerű synoviocyták termelnek, a reumatoid faktor, amely a plazmasejtek által előállított autoantitest, és a C-reaktív fehérje, amely a gyulladás akut fázisának fehérjéje szérumszintjének dózisfüggő csökkenését figyelték meg. Továbbá csökkentek a porckárosodást és szöveti remodellinget előidéző mátrix metalloproteináz-3 szérumszintje is. TNFα szérumszint csökkenést szintén megfigyelték. Klinikai hatásosság és biztonságosság rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtteknél Az intravénás abatacept hatásosságát és biztonságosságát randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban értékelték az Amerikai Reumatológiai Kollégium (American College of Rheumatology, ACR) kritériumai alapján diagnosztizált aktív rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegek körében. Az I., II., III., V. és VI. vizsgálatokban a beválasztás előfeltétele volt az, hogy a betegnek a randomizáció időpontjában legalább 12 nyomásérzékeny és 10 duzzadt ízülete legyen. A IV vizsgálatban nem volt előfeltétel semmilyen meghatározott számú nyomásérzékeny vagy duzzadt ízület. Az I., II. és V. vizsgálatokban az abatacept placebóhoz viszonyított hatásosságát és biztonságosságát tanulmányozták egyrészt metotrexátra nem megfelelően reagáló betegeknél, másrészt a stabil dózisú metotrexátot folytatókon. Ezen felül az V. vizsgálatban az abatacept vagy az infliximab placebóhoz viszonyított hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták. A III. vizsgálatban az abatacept hatásosságát és biztonságosságát TNF-inhibitorra nem megfelelően reagáló betegeknél vizsgálták oly módon, hogy a TNF-inhibitor adását a randomizálást megelőzően abbahagyták; egyéb DMARD szerek megengedettek voltak. A IV. vizsgálat a biztonságosságot elsősorban olyan aktív rheumatoid

arthritises betegeknél tanulmányozta, akiknél az aktuálisan végzett nem-biológiai és/vagy biológiai DMARD terápia ellenére egyéb beavatkozás is szükségessé vált. A beválogatáskor már használt összes DMARD-ot folytatták. A VI. vizsgálatban az abatacept hatásosságát és biztonságosságát tanulmányozták metotrexát kezelésben korábban nem részesült, rheumatoid faktor (RF) és/vagy anti-ciklikus-citrullinált peptid 2 (Anti-CCP2)-pozitív korai, erozív rheumatoid arthritises betegeknél, (≤ 2 éves betegség időtartam) akik randomizált abatacept + metotrexát vagy metotrexát + placebo kezelést kaptak. Az SC-II vizsgálat az abatacept és az adalimumab relatív hatásosságát és biztonságosságát vizsgálta, mindkettőt subcutan, intravénás telítő dózis nélkül, metotrexát háttér mellett, olyan, közepesen súlyos/súlyos, aktív rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknek adva, akik nem megfelelően reagáltak a korábbi metotrexát-kezelésre. Az SC-III vizsgálatban a subcutan abataceptet monoterápiában vagy metotrexáttal (MTX) kombinációban alkalmazva hasonlították össze a MTX-monoterápiával, amely 12 hónapos kezelést követően értékelte a remisszió indukciót, valamint a teljes gyógyszer megvonást követően a gyógyszermentes remisszió fennmaradását, olyan MTX-naiv felnőtt betegeknél, akik korai, nagyon aktív rheumatoid arthritisben szenvedtek (átlagos DAS28-CRP: 5,4; a tünetek fennállásának átlagos időtartama: < 6,7 hónap), és akiknél a gyorsan progrediáló betegség prognosztikai tényezői is jelen voltak (pl. citrullinált fehérjék elleni antitestek [ACPA+] az anti-CCP2 teszttel mérve és/vagy RF+, valamint ízületi eróziók a vizsgálat megkezdésekor). Az I. vizsgálat betegeit oly módon randomizálták, hogy 12 hónapon át 2 vagy 10 mg/kg abataceptvagy placebokezelésben részesüljenek. A II., III., IV. és VI. vizsgálatokban a betegeket oly módon randomizálták, hogy vagy egy, a 10 mg/kg-os abatacept adagot megközelítő fix dózist vagy placebót kaptak 12 hónapon át (II., IV. és VI. vizsgálat) vagy 6 hónapon keresztül (III. vizsgálat). Az abatacept napi adagja 500 mg volt a 60 kg alatti testtömegű betegek, 750 mg a 60 kg és 100 kg közötti, valamint 1000 mg a 100 kg feletti testtömegű betegek számára. Az V. vizsgálat betegeit úgy randomizálták, hogy ugyanezt a fix abatacept dózist vagy 3 mg/kg infliximabot, illetve placebót kaptak 6 hónapon át. Az V. vizsgálat csak az abatacept- és az infliximab-csoporttal folytatódott további 6 hónapig. Az I., II., III., IV., V., VI., SC-II és SC-III vizsgálatokban sorrendben 339, 638, 389, 1441, 431, 509, 646, illetve 351 felnőtt beteg eredményeit értékelték. Klinikai válasz ACR (American College of Rheumatology) válasz A 3. táblázat bemutatja az ACR 20, 50 és 70 választ elérő, abatacepttel kezelt betegek százalékos arányát a II. vizsgálatban (metotrexátra nem megfelelően reagáló betegek esetében), a III. vizsgálatban (TNF-inhibitorra nem megfelelően reagáló betegeknél) és a VI. vizsgálatban (metotrexát-kezelésben korábban nem részesült betegek esetén). A II. és III.vizsgálatban az abatacepttel kezelt betegek esetében az első adag beadását követően (a

napon) a placebóhoz viszonyítva statisztikailag szignifikáns javulást figyeltek meg az

ACR 20 válasz elérésében, és ez a javulás a vizsgálat folyamán mindvégig szignifikáns maradt. A VI. vizsgálatban az ACR 20 válasz esetében a 29. napon az abatacept + metotrexát terápiában részesülő betegeknél statisztikailag szignifikáns javulást figyeltek meg a metotrexát + placebo-terápiában részesülőkhöz képest és ez fennmaradt a vizsgálat folyamán. A II. vizsgálatban az ACR 20 választ a 6. hónapra nem elérő betegek 43%-ának sikerült elérnie azt a

hónapra.

3. táblázat: Klinikai válaszok kontrollos vizsgálatokban

A betegek százalékos aránya

MTX kezelésben Metotrexátra (MTX) TNF-inhibitorra nem

korábban nem nem megfelelően megfelelően reagálók

részesültek reagálók

VI. vizsgálat II. vizsgálat III. vizsgálat

a Abatacept Placebo a a Abatacept Placebo Abatacept Placebo + DMARD- + DMARDb b + MTX + MTX + MTX + MTX ok ok Válaszarány n = 256 n = 253 n = 424 n = 214 n = 256 n = 133

ACR 20

nap 24% 18% 23%* 14% 18%** 5%

††

hónap 64% 53% 62%*** 37% 46%*** 18%

†

hónap 75% 62% 68%*** 40% 50%*** 20%

‡ d d

hónap 76% 62% 73%*** 40% NÉ NÉ

ACR 50

‡

hónap 40% 23% 32%*** 8% 18%** 6%

‡

hónap 53% 38% 40%*** 17% 20%*** 4%

‡ d d

hónap 57% 42% 48%*** 18% NÉ NÉ

ACR 70

‡

hónap 19% 10% 13%*** 3% 6%** 1%

†

hónap 32% 20% 20%*** 7% 10%** 2%

‡ d d

hónap 43% 27% 29%*** 6% NÉ NÉ

Jelentős ‡ d d

c 27% 12% 14%*** 2% NÉ NÉ

klinikai válasz

DAS28-CRP

remisszió

‡

hónap 28% 15% NÉ NÉ NÉ NÉ

‡

hónap 41% 23% NÉ NÉ NÉ NÉ

p < 0,05, abatacept vs. placebo.

** p < 0,01, abatacept vs. placebo. *** p < 0,001, abatacept vs. placebo. † p < 0,01, abatacept + MTX vs. MTX + placebo ‡ p < 0,001, abatacept + MTX vs. MTX + placebo †† p < 0,05, abatacept + MTX vs. MTX + placebo a Fix dózis, megközelítőleg 10 mg/kg (lásd 4.2 pont). b Az egyidejű DMARD-kezelés az alábbi hatóanyagokból egyet vagy többet tartalmaz: metotrexát, klorokin/hidroxiklorokin, szulfaszalazin, leflunomid, azatioprin, arany és anakinra. c A jelentős klinikai válasz definíciója az ACR 70 válasz folyamatos, 6 hónapig tartó elérése. d NÉ: nem értékelhető. 6 hónap után a betegek lehetőséget kaptak egy nyílt vizsgálatba való belépésre. e DAS28-CRP remisszió meghatározása: a DAS28-CRP érték < 2,6 Az I., II., III. és VI. vizsgálatok nyílt elrendezésű vizsgálattá történő kiterjesztései során tartós és elhúzódó ACR 20, 50, és 70 válaszokat figyeltek meg abatacept-kezeléssel rendre 7, 5, 5 és 2 éven át. Az I. vizsgálatban az ACR válaszok értékelése alapján a 7. évben 43 betegnél 72% ACR 20, 58% ACR 50 és 44% ACR 70 válasz volt. A II. vizsgálatban az ACR válaszok értékelése alapján az

évben 270 betegnél 84% ACR 20, 61% ACR 50 és 40% ACR 70 válasz volt. A III. vizsgálatban az

ACR válaszok értékelése alapján az 5. évben 91 betegnél 74% ACR 20, 51% ACR 50 és 23% ACR 70

válasz volt. A VI. vizsgálatban az ACR válaszok értékelése alapján a 2. évben 232 betegnél 85% ACR 20, 74% ACR 50 és 54% ACR 70 válasz volt. Az abatacepttel a placebóhoz viszonyítva jelentősebb javulás volt látható a rheumatoid arthritis aktivitásának egyéb jellemzőiben is, amelyek nem szerepelnek az ACR válasz kritériumok között, mint például a reggeli ízületi merevség. DAS28 válasz A betegség aktivitását a Betegség Aktivitási Index (Disease Activity Score 28) használatával is értékelték. A II., III., V. és VI. vizsgálatban a DAS jelentős javulását észlelték placebóval vagy más készítménnyel összehasonlítva. A VI. vizsgálatban, amit csak felnőtteken végeztek, az abatacept + metotrexáttal kezelt csoport szignifikánsan nagyobb része (41%) ért el < 2,6 DAS28(CRP)-értékkel meghatározott remissziót az első évben, mint a metotrexát + placebóval kezelt csoport (23%). Az abatacepttel kezelt csoport első évben adott válasza fennmaradt 2 éven át. A VI. vizsgálat alvizsgálatába azok a betegek kerülhettek be, akik a 2. évben remissziót értek el (DAS28 ESR < 2,6) és legalább 1 évig tartó abatacept-kezelést kaptak a VI. vizsgálatban. Az alvizsgálatba 108 beteget randomizáltak 1 : 1 arányban, kettős vak elrendezésben, 10 mg/kg (ABA 10) és 5 mg/kg (ABA 5) abatacept dózisokra. A kezelés után 1 évvel a remisszió fennmaradását a betegség relapszusával értékelték. A betegség relapszusának jelentkezéséig megfigyelt idő és az érintett betegek aránya hasonló volt a két csoportban.

vizsgálat: abatacept vagy infliximab versus placebo

Az abatacept és az infliximab placebóhoz viszonyított hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak vizsgálatban tanulmányozták metotrexátra nem megfelelően reagáló betegek körében (V. vizsgálat). Az elsődleges végpont az abatacepttel kezelt betegeknél a betegség aktivitásában a placebóval kezelt betegekhez viszonyított átlagos változás volt a 6. hónap végén, majd ezt követte egy kettős vak, az abatacept és az infliximab hatásosságát és biztonságosságát a 12. hónap végén értékelő vizsgálati szakasz. Az abatacept- és az infliximab-kezelés hatására a DAS28-érték placebóhoz viszonyított jelentősebb javulását (p < 0,001) tapasztalták a vizsgálat 6 hónapos, placebokontrollos szakaszában. Az abatacept- és az infliximab-csoport eredményei hasonlónak mutatkoztak. Az V. vizsgálatban az ACR válaszok összhangban voltak a DAS28-pontszámokkal. Az abatacept-csoportban a 12. hónapban további javulást észleltek. A 6. hónapban a fertőzéses mellékhatások előfordulásának gyakorisága sorrendben 48,1% (75), 52,1% (86), és 51,8% (57) volt, és a súlyos fertőzéses mellékhatások előfordulásának gyakorisága sorrendben 1,3% (2), 4,2% (7) és 2,7% (3) volt az abatacept-, az infliximab- és a placebocsoportokra vonatkozóan. A 12. hónapban a fertőzéses mellékhatások előfordulásának gyakorisága sorrendben 59,6% (93) és 68,5% (113) volt, a súlyos fertőzéses mellékhatások előfordulásának gyakorisága sorrendben 1,9% (3) és 8,5% (14) volt az abatacept- és az infliximab-csoportokra vonatkozóan. A vizsgálat nyílt elrendezésű szakaszában az abatacept hatásosságának tartósságát értékelték azoknál a betegeknél, akiket eredetileg az abatacept-kezelésre randomizáltak és a hatásosságot azoknál az alanyoknál, akiket abataceptre állítottak infliximab-kezelést követően. Az átlagos DAS28 érték kiindulási értékről való csökkenése a 365. napon (-3,06) fennmaradt a 729. napig (-3,34) azoknál a betegeknél, akiknél folytatták az abatacept-kezelést. Azoknál a betegeknél, akik eredetileg infliximab-kezelést kaptak és utána lettek abatacept-kezelésre állítva, az átlagos DAS28 érték csökkenése a kiindulási értékről 3,29 volt a 729. napon és 2,48 volt a 365. napon. SC-II vizsgálat: abatacept versus adalimumab Egy randomizált, egyszeresen-vak (a vizsgálóra nézve) elrendezésű, non-inferioritási vizsgálatot végeztek a hetente, intravénás (iv.) abatacept telítő adag nélkül adott subcutan (sc.) abatacept biztonságosságának és hatásosságának értékelésére, összehasonlítva a minden második héten subcutan adott adalimumabbal, mindkettőt metotrexát háttér mellett, olyan betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak a korábbi metotrexát-kezelésre (SC-II vizsgálat). Az elsődleges végpont 12 hónapos kezelést követően az ACR 20 válasz non-inferioritása volt (előre meghatározott, 12%-os tűréshatár), 64,8% (206/318) volt a sc. adott abatacept-csoport és 63,4% (208/328) volt a sc. adott

adalimumab-csoport esetén. A kezelések közti különbség 1,8% volt [95%-os konfidencia intervallum (CI): -5,6, 9,2], a 24 hónapos időszak alatt összehasonlítható válaszreakciókkal. A megfelelő ACR 20-érték a 24. hónapban 59,7% (190/318) volt a sc. adott abatacept-csoport és 60,1% (197/328) volt a sc. adott adalimumab-csoport esetén. A megfelelő ACR 50- és ACR 70-értékek a 12. és a

hónapban az abatacept és az adalimumab esetén konzisztensek és hasonlóak voltak. A

kiinduláshoz viszonyított, a DAS28-CRP-ben bekövetkező korrigált átlagos változás (standard hiba, SE) a 24. hónapban -2,35 volt (SE 0,08) [95%-os CI: -2,51, -2,19] a sc. adott abatacept-csoportban és -2,33 volt (SE 0,08) [95%-os CI: -2,50, -2,17] az adalimumab-csoportban, és a változások időben hasonlóak voltak. A 24. hónapban az abatacept-csoport betegeinek 50,6%-a (127/251) [95%-os CI: 44,4, 56,8] és az adalimumab-csoport betegeinek 53,3%-a (130/244) [95%-os CI: 47,0, 59,5] ért el DAS28 < 2,6 értéket. A HAQ-DI-vel a 24. hónapban mért, a kiindulási értékhez viszonyított javulás és az időbeni javulás szintén hasonló volt a subcutan adott abatacept és a subcutan adott adalimumab esetén. A biztonságossági és a strukturális károsodás értékelését az első és a második év végén végezték. A mellékhatásokra vonatkozóan a teljes biztonságossági profil a 24 hónapos időszak alatt hasonló volt. 24 hónap után az abatacepttel kezelt betegek 41,5%-ánál (132/318) és az adalimumabbal kezelt betegek 50%-ánál (164/328) jelentettek mellékhatásokat. A megfelelő csoportokban 3,5%-ban (11/318) és 6,1%-ban (20/328) jelentettek súlyos mellékhatásokat. A 24. hónapban az abatacepttel kezelt betegek 20,8%-a (66/318) és az adalimumabbal kezelt betegek 25,3%-a (83/328) hagyta abba a kezelést. Az SC-II vizsgálatban súlyos fertőzéseket a hetente sc. abatacepttel kezelt betegek 3,8%-ánál (12/318) jelentettek, melyek egyike sem vezetett a kezelés abbahagyásához, és a minden második héten sc. adalimumabbal kezelt betegek 5,8%-ánál (19/328) jelentettek, ami a 24 hónapos időszak alatt 9 esetben vezetett a kezelés abbahagyásához. A sc. adott abatacept és a sc. adott adalimumab esetén az injekció beadási helyén fellépő helyi reakciók gyakorisága sorrendben 3,8% (12/318) és 9,1% (30/328) volt a 12. hónapban (p = 0,006) és 4,1% (13/318) és 10,4% (34/328) volt a 24. hónapban. A két éves vizsgálati időszak alatt a sc. abatacepttel és a sc. adalimumabbal kezelt betegek sorrendben 3,8%-ánál (12/318) és 1,5%-ánál (5/328) számoltak be enyhe - közepesen súlyos autoimmun kórképekről (pl. psoriasis, Raynaud-jelenség, erythema nodosum). SC-III vizsgálat: remisszió indukció metotrexát-naiv RA-s betegeknél Egy randomizált, kettős vak vizsgálat a metotrexáttal kombinált sc. abatacept (abatacept + MTX), a sc. abatacept monoterápia vagy a metotrexát monoterápia (MTX-csoport) esetén, 12 hónapos kezelést követően értékelte a remisszió indukciót, valamint a teljes gyógyszermegvonást követően a gyógyszermentes remisszió fennmaradását olyan nagyon aktív, korai rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegeknél, akik korábban nem kaptak MTX-kezelést, és akiknél rossz prognosztikai tényezők álltak fenn. A gyógyszer teljes megvonása a betegek többségénél a remisszió megszűnéséhez (a betegség kiújulásához) vezetett mindhárom kezelési karon (az abatacept + MTX, az abatacept-monoterápiás, ill. a MTX-csoportban) (4. táblázat).

4. táblázat: A remisszió aránya a gyógyszeres kezelés végén és a gyógyszermegvonási

fázisokban az SC-III vizsgálatban

sc. abatacept + MTX MTX sc. abatacept

Betegek száma n = 119 n = 116 n = 116

Randomizált betegek aránya, akiknél 12 hónap kezelés után a remisszió indukció volt

a DAS28 remisszió 60,9% 45,2% 42,5% MTX-hoz viszonyított 2,01 (1,18, 3,43) N/A 0,92 (0,55, 1,57) esélyhányados (95% CI) p-érték 0,010 N/A N/A b SDAI klinikai remisszió 42,0% 25,0% 29,3% MTX-hoz viszonyított becsült 17,02 (4,30, 29,73) N/A 4,31 (–7,98, eltérés (95% CI) 16,61) Boole-típusú klinikai remisszió 37,0% 22,4% 26,7% MTX-hoz viszonyított becsült 14,56 (2,19, 26,94) N/A 4,31 (–7,62, eltérés (95% CI) 16,24)

Randomizált betegek aránya, akik 12 és 18 hónap után

(6 hónapnyi teljes gyógyszermegvonást követően) is remisszióban voltak

a DAS28 remisszió 14,8% 7,8% 12,4% MTX-hoz viszonyított 2,51 (1,02, 6,18) N/A 2,04 (0,81, 5,14) esélyhányados (95% CI) p-érték 0,045 N/A N/A

a DAS28 szerint definiált remisszió (DAS28-CRP < 2,6) b SDAI kritérium (SDAI ≤ 3,3) Az SC-III vizsgálatban a három kezelési csoport (abatacept + MTX, abatacept-monoterápia, MTX-csoport) biztonságossági profilja összességében hasonló volt. A 12 hónapos kezelési időszak során a három kezelési csoportban (a fenti sorrendben) mellékhatásokat a betegek 44,5%-ánál (53/119), 41,4%-ánál (48/116), illetve 44,0%-ánál (51/116), súlyos mellékhatásokat pedig a betegek 2,5%-ánál (3/119), 2,6%-ánál (3/116), illetve 0,9%-ánál (1/116) jelentettek. Súlyos fertőzésről a betegek 0,8%-ánál (1/119), 3,4%-ánál (4/116) és 0%-ánál (0/116) számoltak be. Radiológiai válasz A II. és VI. vizsgálatban 2 éves periódusban radiológiai vizsgálattal állapították meg a strukturális ízületi károsodásokat. Az eredményeket a Genant által módosított „teljes Sharp index” (total Sharp score, TSS) és komponensei, az eróziós pontszám, valamint az ízületi rés szűkület pontszám (joint space narrowing score, JSN) alkalmazásával mérték. A II. vizsgálatban a kiindulási átlagos TSS-érték 31,7 volt az abatacepttel kezelt betegek és 33,4 a placebóval kezelt betegek esetén. Az abatacept/metotrexát kombináció 12 hónap elteltével csökkentette a strukturális károsodás progresszióját a placebo/metotrexát kezeléshez viszonyítva, amint ezt az 5. táblázat mutatja. A strukturális károsodás progressziójának mértéke a 2. évben szignifikánsan alacsonyabb volt, mint az első évben az abataceptre randomizált betegek esetében (p < 0,0001). A hosszú távú kiterjesztési szakaszba lépett betegek 1 év kettős vak kezelést követően mindannyian abatacept-kezelést kaptak és a radiológiai progressziót vizsgálták náluk 5 éven át. Az adatokat az előző évi vizitből származó összérték átlagos változását mérve értékelték egy megfigyelt analízis során. Az átlagos változás rendre 0,41 és 0,74 volt az első évtől a 2. évig (n = 290, 130), 0,37 és 0,68 volt a 2. évtől a 3. évig (n = 293, 130), 0,34 és 0,43 volt a 3. évtől a 4. évig és 0,26 és 0,29 volt (n = 233, 114) a 4. évtől az 5. évig azoknál a betegeknél, akiket eredetileg abatacept + metotrexát és placebo + metotrexát-kezelésre randomizáltak.

5. táblázat: Átlagos radiológiai változások 12 hónap alatt a II. vizsgálatban

Abatacept/MTX Placebo/MTX

a

Paraméter n = 391 n = 195 p-érték

total Sharp score 1,21 2,32 0,012 (TSS)

Eróziós pontszám 0,63 1,14 0,029

JSN pontszám 0,58 1,18 0,009

a Nem-parametrikus analízisen alapul. A VI. vizsgálatban a TSS átlagos változása a 12. hónapban jelentősen alacsonyabb volt azoknál a betegeknél, akik abatacept + metotrexát-kezelésben részesültek összehasonlítva a metotrexát + placebokezelésben részesült betegekkel. A 12. hónapban az abatacept + metotrexát-kezelést kapó betegek 61%-a (148/242) és a metotrexát + placebokezelést kapó betegek 53%-a (128/242) esetében nem volt progresszió (TSS ≤ 0). A strukturális károsodás progressziójának mértéke alacsonyabb volt a folyamatos abatacept + metotrexát-kezelést (24 hónapig) kapó betegek esetében összehasonlítva az eredetileg metotrexátot placeboval (12 hónapig) kapó betegekkel, akiket a következő 12 hónapban abatacept + metotrexát-kezelésre állítottak át. A nyílt elrendezésű 12 hónapos szakaszba került betegek közül az abatacept + metotrexát-kezelést kapó betegek 59%-a (125/213) és az eredetileg metotrexátot kapó és abatacept kombinációra áttért betegek 48%-a (92/192) esetében nem volt progresszió. Az SC-III vizsgálatban az ízületek strukturális károsodását MR-vizsgálattal értékelték. Az abatacept + MTX csoportban kisebb volt a strukturális károsodás progressziójának mértéke, mint az MTX-csoportban, amit az abatacept + MTX csoport és az MTX csoport közötti átlagos terápiás különbség is mutat (6. táblázat).

6. táblázat: Az ízületi struktúra és gyulladás vizsgálata MR-rel az SC-III vizsgálatban

Átlagos terápiás különbség a sc. abatacept + MTX csoport és az MTX-csoport között 12 hónap után (95% CI)*

MR-eróziós pontszám 1,22 (-2,20, -0,25)

MR-osteitis-/csontödéma- 1,43 (-2,68, -0,18) pontszám

MR- synovitis-pontszám -1,60 (-2,42, -0,78)

n = 119 a sc. abatacept + MTX csoportban; n = 116 az MTX-csoportban

7. táblázat: A fizikális funkciók javulása kontrollos vizsgálatokban

MTX kezelésben Metotrexátra (MTX) TNF-inhibitorra nem

korábban nem nem megfelelően megfelelően reagálók

részesültek reagálók

VI. vizsgálat II. vizsgálat III. vizsgálat

c HAQ a Mozgáskorláto- Abatacept Placebo a a zottsági Abatacept Placebo + Abatacept Placebo + DMARD- + DMARDb b Index + MTX MTX + MTX + MTX ok ok

Kiindulási érték 1,7 1,7 1,69 1,69 1,83 1,82 (átlag) (n = 254) (n = 251) (n = 422) (n = 212) (n = 249) (n = 130)

Átlagos javulás a kiindulási értékhez viszonyítva

0,85 0,68 0,59*** 0,40 0,45*** 0,11

hónap

(n = 250) (n = 249) (n = 420) (n = 211) (n = 249) (n = 130)

0,96 0,76 0,66*** 0,37 e e

hónap NÉ NÉ

(n = 254) (n = 251) (n = 422) (n = 212)

Klinikailag jelentős javulást mutató d betegek aránya

†

hónap 72% 63% 61%*** 45% 47%*** 23%

† e e

hónap 72% 62% 64%*** 39% NÉ NÉ

vitalitás, szociális funkció, érzelmi állapot, mentális egészség), valamint a Fizikális Komponensek Összefoglalóját (PCS) és a Mentális Komponensek Összefoglalóját (MCS) illetően. A VI. vizsgálatban a 12. hónapban javulást tapasztaltak az abatacept + metotrexát-kezelést kapó betegcsoportban, összehasonlítva a metotrexátot placeboval kapó betegcsoporthoz képest a PCS és MCS összefoglalók alapján és ez 2 éven át fennmaradt. VII. vizsgálat: Az abatacept biztonságossága az előzetes TNF-inhibitor terápia utáni kimosási (washout) periódussal vagy anélkül Nyílt elrendezésű vizsgálatot végeztek abatacepttel és nem-biológiai DMARD-szerekkel aktív rheumatoid arthritises betegek esetében, akik nem megfelelően reagáltak előzetes (legalább 2 hónapos kimosási periódus, n = 449) vagy fennálló (kimosási periódus nélkül, n = 597) TNF-inhibitor terápiára (VII. vizsgálat). Az elsődleges végpont, a nemkívánatos események, súlyos nemkívánatos események és a nemkívánatos események miatti kezelés megszakítás, valamint a súlyos fertőzések előfordulásának gyakorisága a kezelés első 6 hónapjában hasonló volt azoknál, akik előzetes vagy fennálló TNF-inhibitor kezelésben részesültek a beválogatáskor. Klinikai hatásosság és biztonságosság arthritis psoriaticában szenvedő felnőtteknél Az abatacept hatásosságát és biztonságosságát két randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (PsA-I és PsA-II vizsgálat), 18 éves és idősebb felnőtt betegeknél értékelték. A betegeknek a korábbi, DMARD-kezelés ellenére aktív arthritis psoriaticájuk volt (≥ 3 duzzadt ízület és ≥ 3 nyomásérzékeny ízület), és volt egy, legalább 2 cm átmérőjű, psoriasisos bőrléziójuk. A PsA-I vizsgálatban 170 beteg kapott kettős vak elrendezésben placebót vagy abataceptet intravénásan az 1., a 15. és a 29. napon, majd ezt követően 24 hétig 28 naponként, amit egy nyílt elrendezésű, 28 naponként intravénásan adott 10 mg/kg abatacept-kezelés követett. A betegeket placebóra vagy 3 mg/kg, 10 mg/kg vagy két, 30 mg/kg-os dózis abataceptre randomizálták, amit a kezelés megváltoztatása nélkül, 24 héten keresztül 10 mg/kg adása követett, és amit egy nyílt elrendezésű, havonkénti, intravénásan adott 10 mg/kg abatacept-kezelés követett. A betegek számára megengedett volt, hogy a vizsgálat alatt stabil dózisban metotrexátot, kis dózisú kortikoszteroidokat (≤ 10 mg prednizonnal egyenértékű) és/vagy nem szteroid gyulladáscsökkentőket kapjanak. A PsA-II vizsgálatban 424 beteget randomizáltak 1 : 1 arányban, kettős vak elrendezésben, telítő dózis nélkül hetente adott subcutan placebo vagy 125 mg-os abatacept dózisokra 24 héten keresztül, amit nyílt elrendezésben hetente subcutan adott 125 mg abatacept követett. A betegek számára megengedett volt, hogy a vizsgálat alatt stabil dózisban metotrexátot, szulfaszalazint, leflunomidot, hidroxiklorokvint, kis dózisú kortikoszteroidokat (≤ 10 mg prednizonnal egyenértékű) és/vagy nem szteroid gyulladáscsökkentőket kapjanak. Azok a betegek, akik a 16. hétre nem érték el a duzzadt és érzékeny ízületek kiindulási számának legalább 20%-os csökkenését, áttértek a nyílt elrendezésben, hetente subcutan adott 125 mg-os abatacept-kezelésre. Mind a PsA-I, mind a PsA-II esetén az elsődleges végpont a 24. hétre (169. nap) ACR 20 választ elérő betegek aránya volt. Klinikai válaszreakció Panaszok és tünetek A javasolt abatacept dózis mellett a PsA-I (10 mg/kg inravénás) és a PsA-II vizsgálatban (125 mg subcutan) az ACR 20, 50 vagy 70 választ elérő betegek százalékarányát az alábbi, 8. táblázat mutatja.

8. táblázat: A 24. hétre ACR választ elérő betegek aránya a PsA-I és PsA-II vizsgálatban

a b,c

PsA-I PsA-II

Abatacept Placebo Becsült Abatacept Placebo Becsült

10 mg/kg n = 42 különbség 125 mg sc. n = 211 különbség

iv. (95%-os CI) n = 213 (95%-os CI)

n = 40

ACR 20 47,5%* 19,0% 28,7 (9,4, 48,0) 39,4%* 22,3% 17,2 (8,7, 25,6)

ACR 50 25,0% 2,4% 22,7 (8,6, 36,9) 19,2% 12,3% 6,9 (0,1, 13,7)

ACR 70 12,5% 0% 12,5 (2,3, 22,7) 10,3% 6,6% 3,7 (-1,5, 8,9)

* p < 0,05 vs. placebo, az ACR 50 és az ACR 70 esetén a p-érték nem került értékelésre. a a betegek 37%-át kezelték korábban TNF-inhibitorral. b a betegek 61%-át kezelték korábban TNF-inhibitorral. c Azok a betegek, akiknél a 16. hétre a duzzadt vagy érzékeny ízületek száma kevesebb mint 20%-kal csökkent, teljesítették a kezelés megváltoztatásának kritériumait, és non-reszpondereknek tekintették őket. A teljes vizsgálati populációban a placebóhoz viszonyítva a PsA-I vizsgálatban a 10 mg/kg intravénás abatacepttel kezelt betegek, és a PsA-II vizsgálatban a 125 mg subcutan abatacepttel kezelt betegek szignifikánsan magasabb aránya ért el ACR 20 választ a 24. héten. Mindkét vizsgálatban magasabb ACR 20 választ figyeltek meg az abatacept, mint a placebo esetén, tekintet nélkül a korábbi TNF-inhibitor kezelésre. A kisebb méretű PsA-I vizsgálatban a 10 mg/kg intravénásan alkalmazott abataceptre adott ACR 20 válasz a korábban TNF-inhibitort nem kapó betegeknél a placebóhoz képest sorrendben 55,6%, illetve 20,0% volt, míg a korábban már TNF-inhibitort kapó betegeknél sorrendben 30,8%, illetve 16,7% volt. A PsA-II vizsgálatban a 125 mg subcutan alkalmazott abataceptre adott ACR 20 válasz a korábban TNF-inhibitort nem kapó betegeknél a placebóhoz képest sorrendben 44,0%, illetve 22,2% volt (21,9 [8,3-35,6], becsült különbség [95%-os CI]), míg a korábban már TNF-inhibitort kapó betegeknél sorrendben 36,4%, illetve 22,3% volt (14,0 [3,3-24,8], becsült különbség [95%-os CI]). A PsA-II vizsgálatban magasabb ACR 20 választ figyeltek meg a 125 mg subcutan abatacept, mint a placebo esetén, tekintet nélkül az egyidejűleg alkalmazott, nem biológiai DMARD-kezelésre. A 125 mg, subcutan alkalmazott abataceptre adott ACR 20 válasz a nem biológiai DMARD-kezelést nem alkalmazó betegeknél a placebóhoz képest sorrendben 27,3%, illetve 12,1% volt (15,15 [1,83-28,47], becsült különbség [95%-os CI]), míg a korábban már nem biológiai DMARD-kezelést alkalmazó betegeknél sorrendben 44,9%, illetve 26,9% volt (18,00 [7,20-28,81], becsült különbség [95%-os CI]). A klinikai válaszreakció a PsA-I és PsA-II vizsgálatban akár 1 évig fennmaradt vagy tovább javult. Strukturális válasz A PsA-II vizsgálatban a 24. héten, a röntgenvizsgálaton az össz PsA módosított SHS (Sharp/van der Heijde score) pontszámban radiológiai progressziót nem mutatók aránya (≤ 0 változás a kiindulási értékhez képest) nagyobb volt a 125 mg subcutan abatacept (42,7%), mint a placebo esetén (32,7%) (10,0 [1,0-19,1] becsült különbség [95%-os CI]). Fizikális funkció válasz A PsA-I vizsgálatban a 24. héten a kiindulási értékhez képest a HAQ-DI pontszámban ≥ 0,30-os csökkenést mutató betegek aránya 45,0% volt az intravénás abatacept, illetve 19,0% volt a placebo esetén (26,1 [6,8-45,5], becsült különbség [95%-os CI]). A PsA-II vizsgálatban a 24. héten a kiindulási értékhez képest a HAQ-DI pontszámban ≥ 0,35-os csökkenést mutató betegek aránya 31,0% volt az abatacept, illetve 23,7% volt a placebo esetén (7,2 [-1,1-15,6], becsült különbség [95%-os CI]). A HAQ-DI pontszámban bekövetkezett javulás az abatacept-kezelés folytatásával mind a PsA-I, mind a PsA-II vizsgálatban akár 1 évig fennmaradt vagy tovább javult.

A 24 hetes kettős vak időszak alatt nem észleltek a PASI pontszámban az abatacept-kezelés mellett bekövetkezett jelentős változást. A két PsA-vizsgálatba belépő betegeknek enyhe - közepesen súlyos psoriasisuk volt, a medián PASI pontszám 8,6 volt a PsA-I, és 4,5 volt a PsA-II vizsgálatban. A PsA-I vizsgálatban a PASI 50 választ elérő betegek aránya 28,6% volt az abatacept, illetve 14,3% volt a placebo esetén (14,3 [-15,3-43,9], becsült különbség [95%-os CI]), és a PASI 75 választ elérő betegek aránya 14,3% volt az abatacept, illetve 4,8% volt a placebo esetén (9,5 [-13,0 32,0], becsült különbség [95%-os CI]). A PsA-II vizsgálatban a PASI 50 választ elérő betegek aránya 26,7% volt az abatacept, illetve 19,6% volt a placebo esetén (7,3 [-2,2-16,7], becsült különbség [95%-os CI]), és a PASI 75 választ elérő betegek aránya 16,4% volt az abatacept, illetve 10,1% volt a placebo esetén (6,4 [-1,3-14,1], becsült különbség [95%-os CI]). Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermekgyógyászati betegek A klinikai vizsgálatba olyan 6-17 éves gyermekeket és serdülőket vontak be, akik közepesen súlyos vagy súlyos, aktív pJIA-ban szenvedtek, és nem megfelelően reagáltak vagy intoleranciájuk alakult ki legalább egy DMARD gyógyszerrel szemben, beleértve a biológiai szereket is. Az intravénás abatacept hatásosságát és biztonságosságát egy 3 részből álló klinikai vizsgálatban értékelték. Az A szakasz egy 4 hónapos nyílt elrendezésű bevezető szakasz, amit pediátriai ACR 30 válasz indukálására terveztek. Azok a betegek, akik legalább egy pediátriai ACR 30 választ értek el az A szakasz végére, randomizáltan bekerültek egy kettős vak, megvonási fázisba (B szakasz) és abataceptet vagy placebot kaptak 6 hónapon keresztül, ill. a pJIA fellobbanásáig, ahogy azt a vizsgálatban meghatározták. Hacsak biztonságossági okokból abba nem hagyták a kezelést, az összes betegnek, aki befejezte a B szakaszt vagy a betegsége fellobbant a B szakaszban vagy az A szakaszban a nem reagálók közé tartozott, felajánlották a nyílt elrendezésű C szakaszba belépést, melyben a hosszú távú biztonságosságot és hatásosságot értékelték. Az A szakaszban az összes beteg 10 mg/kg abataceptet kapott az 1., 15., 29., 57. és 85. napokon, az eredményeket pedig a 113. napon értékelték. Az A szakasz alatt a betegek 74%-a kapott metotrexátot 2 (átlagos adag a vizsgálatba belépéskor 13,2 mg/m /hét), így, a betegek 26%-a kapott abataceptet monoterápiában az A szakaszban. A klinikai vizsgálatba került 190 beteg közül 57 (30%) beteg részesült előzőleg TNF-inhibitor terápiában. Az A szakasz végén a pediátriai ACR 30 válaszadók randomizációt követően bekerültek egy kettős vak, megvonási fázisba, a B szakaszba, ahol abataceptet vagy placebót kaptak 6 hónapon keresztül, ill. a JIA fellángolásáig. A JIA fellángolásának meghatározása:

	≥ 30% rosszabbodás legalább 3 változóban a 6 pJIA alapváltozó közül,
	≥ 30% javulás nem több mint 1 változóban a 6 pJIA alapváltozó közül,
	≥ 2 cm (lehetséges 10 cm-ig) rosszabbodásnak kell jelen lenni, ha a kezelőorvos vagy a szülő

általános értékelését (Physician or Parent Global Assessment) használták a betegség fellángolásának meghatározására,  ≥ 2 ízületben rosszabbodásnak kell jelen lenni, ha az aktív ízületek vagy a korlátozott mozgástartományú ízületek számát használták a betegség fellángolásának meghatározására. A vizsgálatba bevont betegek átlagéletkora 12,4 év volt, 4,4 év átlagos betegség időtartammal. A betegeknek aktív betegségük volt, amelyben az aktív ízületek kiindulási átlagos száma 16, valamint a korlátozott mozgástartományú ízületek átlagos száma 16 volt, megemelkedett C-reaktív protein (CRP) szintekkel (átlag 3,2 mg/dl) és ESR-értékkel (átlag 32 mm/óra). Betegségük megjelenésekor a pJIA altípusa: oligoarticularis (16%), polyarticularis (64%; az összes beteg 20%-a rheumatoid faktor pozitív volt) és szisztémás (20%) volt. 190 bevont beteg közül 170 befejezte az A szakaszt, 65% (123/190) ért el pediátriai ACR 30 választ, és 122 beteget randomizáltak a B szakaszba. A válaszok hasonlóak voltak az összes vizsgált pJIA altípusban, valamint a metotrexátot használó és nem használó betegeknél. 133 (70%) beteg közül, akik nem részesültek előzetesen TNF-inhibitor kezelésben, 101 beteg (76%) ért el legalább egy pediátriai

ACR 30 választ. 57 beteg közül, akik előzetesen TNF-inhibitor kezelésben részesültek, 22 (39%) ért el legalább egy pediátriai ACR 30 választ. A B szakasz alatt a betegség fellángolásának ideje szignifikánsan rövidebb volt azoknál a betegeknél, akik randomizációt követően placebot kaptak, mint azoknál, akik abataceptet kaptak (elsődleges végpont p = 0,0002; log-rank teszt). Szignifikánsan több betegség fellángolás történt a placebot kapó betegeknél a B szakasz alatt (33/62; 53%), mint azoknál, akiknél fenntartották az abatacept-kezelést (12/60; 20%; chi-négyzet próba p < 0,001). A betegség fellángolásának kockázata egyharmaddal kisebb volt azoknál a betegeknél, akik folytatták az abatacept-kezelést, mint a placeboval kezelt betegeknél (becsült kockázati hányados = 0,31; 95% CI 0,16-0,59). A legtöbb B szakaszba randomizált beteg bekerült a C szakaszba (58/60 B szakaszban abataceptet kapó beteg; 59/62 B szakaszban placebot kapó beteg), ugyanúgy, mint az A szakaszban nem reagálók közül 36 beteg a 47 betegből (n = 153 összes betegszám). A 9. táblázat összefoglalja a válaszarányokat az A szakasz végén, a B szakasz végén és 5 év expozíció után a C szakaszban:

9. táblázat: Polyarticularis JIA betegek aránya (%) ACR válaszokkal vagy inaktív

betegséggel

a b A szakasz B szakasz vége C szakasz vége (169. nap) (1765. nap) (113. nap) Abatacept Abatacept Placebo Abatacept Placebocsopo Nem reagálók az csoport a rt a A szakaszban B szakaszban B szakaszban

n = 190 n = 58 n = 59 n = 33 n = 30 n = 13

ACR30	65	85	68	97	87	69
ACR50	50	79	53	94	80	69
ACR70	28	55	31	79	63	54
ACR90	13	41	15	67	40	39
Inaktív	Nincs	31	10	52	33	31

betegség értékelve

a A 169. napon a C szakaszban kezelt betegeknél a kezelés alatti utolsó megfigyelés alapján végzett elemzés (Last Observation Carried Forward - LOCF) b A megfigyelés alapján A C szakaszban az 1765. napon részt vett 33 beteg az 58 beteg közül, akik a B szakaszban abataceptet kaptak, 30 beteg az 59 betegből, akik a B szakaszban placebot kaptak és 13 beteg a 36 beteg közül, akik az A szakaszban a nem reagálók közé tartoztak. Az abatacept-kezelés átlagos időtartama a C szakaszban 1815 nap volt (57–2415 nap tartományban; megközelítőleg 61 hónap). A C szakaszban résztvevők közül 102 (67%) beteg részesült legalább 1080 nap (~ 36 hónap) abatacept-kezelésben. Az összes beteg legalább 4 hónap időtartamban kapott abatacept-kezelést a vizsgálat előzetes, nyílt elrendezésű A szakaszában. Az abatacept pJIA-ban szenvedő betegeknél történő alkalmazását subcutan gyógyszerformával is vizsgálták, olyan 2-17 éves gyermekeknél és serdülőknél, akik közepesen súlyos vagy súlyos, aktív pJIA-ban szenvedtek, és nem megfelelően reagáltak vagy intoleranciájuk alakult ki legalább egy DMARD-kezeléssel szemben, beleértve a biológiai szereket is. A folyamatban lévő sc. vizsgálatban az abatacept biztonságossága és hatásossága megegyezett az abatacept iv. vizsgálatában megfigyelt eredményekkel (a vizsgálat teljes leírását és az eredményeket lásd az ORENCIA oldatos injekció előretöltött fecskendőben Alkalmazási előírásának 5.1 pontjában).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felnőttkori rheumatoid arthritis Az abatacept farmakokinetikája ismételt intravénás infúziós kezelés (az 1., 15. és 30. napon, majd ezt követően minden 4. héten) során rheumatoid arthritisben szenvedő betegeken vizsgálva dózisarányos Cmax- és AUC-növekedést mutatott a 2 mg/kg-10 mg/kg dózistartományban. 10 mg/kg dózist alkalmazva az átlagos terminális felezési idő 13,1 nap volt, 8-25 napos tartományban. Az átlagos megoszlási térfogat (Vss) 0,07 l/kg volt, a teljes tartomány 0,02- 0,13 l/kg. A szisztémás clearance megközelítőleg 0,22 ml/h/kg volt. Az átlag steady-state koncentrációk alsó értéke megközelítőleg 25 μg/ml, míg az átlag Cmax koncentrációk értéke megközelítőleg 290 μg/ml volt. Rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében az abatacept folyamatos, havonként ismételt 10 mg/kg-os kezelése során nem mutattak ki szisztémás akkumulációt. Populációs farmakokinetikai analízisekkel kimutható volt, hogy az abatacept clearance-e emelkedő tendenciát mutat a testtömeg függvényében. A beteg kora és neme (a testtömegre vonatkozó korrekciót követően) nem befolyásolja a clearance-t. Úgy találták, hogy a metotrexát, az NSAID-ok, a kortikoszteroidok és a TNF-inhibitorok nem befolyásolják az abatacept clearance-ét. Nem folytattak vizsgálatokat annak tanulmányozásáról, hogy miként befolyásolja a vese- vagy a májkárosodás az abatacept farmakokinetikáját. Felnőttkori arthritis psoriatica A PsA-I vizsgálatban a betegeket intravénás placebóra vagy 3 mg/kg (3/3 mg/kg), 10 mg/kg (10/10 mg/kg), vagy két 30 mg/kg-os dózis abataceptre randomizálták, amit az 1., 15.,

napon, majd azt követően 28 naponként adott 10 mg/kg (30/10 mg/kg) abatacept követett. Ebben a

vizsgálatban az abatacept dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációja dózisfüggő volt. A 169. nap a cmin geometriai átlaga (CV%) 7,8 μg/ml volt (56,3%) a 3/3 mg/kg-os, 24,3 μg/ml volt (40,8%) a 10/10 mg/kg-os, és 26,6 μg/ml volt (39,0%) a 30/10 mg/kg-os rezsim esetén. A PsA-II vizsgálatban a 125 mg subcutan abatacept alkalmazása után az abatacept dinamikus egyensúlyi állapota az 57. napra alakult ki, és a cmin geometriai átlaga (CV%) 22,3 (54,2%) - 25,6 (47,7%) μg/ml közé esett sorrendben az 57. és 169. nap. A korábban a RA-es betegeknél észlelt eredményekkel összhangban az abatacept populációs farmakokinetikai analízise a PsA-es betegeknél azt mutatta, hogy volt egy, a növekvő testtömeggel a magasabb abatacept-clearance (l/h) irányába mutató tendencia. Gyermekek és serdülők A pJIA-ban szenvedő 6-17 éves betegektől származó, 10 mg/kg intravénás abatacept adását követő abatacept szérumkoncentráció adatok populációs farmakokinetikai analízise kimutatta, hogy a várható abatacept-clearance, amikor kiindulási testtömegre normalizálták, magasabb volt a pJIA-ban szenvedő betegeknél (0,4 ml/óra/kg 40 kg testtömegű gyermeknél) a felnőtt rheumatoid arthritisben szenvedő betegekhez viszonyítva. A jellemző becslések a megoszlási térfogat és az eliminációs féléletidő értékeire rendre 0,12 l/kg és 11,4 nap voltak a 40 kg testtömegű gyermeknél. A nagyobb, testtömegre normalizált clearance és megoszlási térfogat eredményeként a pJIA-ban szenvedő betegeknél a várható és a kapott szisztémás abatacept-expozíció kisebb volt, mint a felnőtteken megfigyelt érték. Ezáltal a kapott átlagos (tartomány) csúcs- és mélypont-koncentráció rendre 204 (66-tól 595-ig) μg/ml és 10,6 (0,15-től 44,2-ig) μg/ml volt azoknál a betegeknél, akiknek testtömege 40 kg-nál kisebb volt, és rendre 229 (58-tól 700-ig) μg/ml, valamint 13,1 (0,34-től 44,6-ig) μg/ml volt azoknál a betegeknél, akiknek testtömege 40 kg vagy nagyobb volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Sem mutagenitást, sem clastogenitást nem figyeltek meg az abatacepttel végzett in vitro sorozatvizsgálatokban. Egy egereken végzett karcinogenitási vizsgálatban a malignus lymphomák és

az emlőmirigy tumorok (nőstényekben) incidenciájának emelkedését tapasztalták. Az abatacepttel kezelt egereknél megfigyelt emelkedett lymphoma- és emlőtumor-incidencia összefüggésben állhat a murin leukaemia vírus és az egér emlőtumor vírus – tartós immunomoduláció mellett fennálló – csökkent szabályozásával. Cynomolgus majmokon végzett egyéves toxicitási vizsgálatban az abataceptet nem hozták öszefüggésbe semmilyen jelentős toxicitással. A reverzíbilis farmakológiai hatások között előfordult minimális, átmeneti szérum IgG-csökkenés, valamint a lép és/vagy nyirokcsomók centrum germinativumaiban észlelt, enyhétől súlyos fokúig terjedő lymphoid szövet csökkenés. A lymphocryptovirus jelenlétének ellenére nem észleltek a lymphomákra vagy preneoplasztikus morfológiai elváltozásokra utaló bizonyítékokat, amely vírusról pedig ismert, hogy ilyen jellegű léziókat okoz immunszupprimált majmokon ezen vizsgálat időtartama alatt. Ezen eredményeknek az abatacept klinikai alkalmazásával való összefüggése nem ismert. Patkányoknál az abataceptnek nem volt nemkívánatos hatása a hímek vagy a nőstények fertilitására. Egereken, patkányokon és nyulakon embrionális-magzati fejlődési vizsgálatokat végeztek az abatacepttel a 10 mg/kg-os humán dózis 20-30-szorosát alkalmazva, de nem tapasztaltak nemkívánatos hatásokat az utódokon. Patkányok és nyulak esetében az abatacept expozíció a 10 mg/kg-os humán dózisnak legfeljebb 29-szerese volt az AUC alapján számítva. Kimutatták, hogy az abatacept átjut a patkányok és a nyulak placentáján. Egy patkányokon abatacepttel végzett pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatban nem észleltek nemkívánatos hatásokat azoknak az anyaállatoknak az utódain, amelyek maximálisan 45 mg/kg-ot, a 10 mg/kg-os humán dózisnak az AUC alapján számított 3-szorosát kapták. 200 mg/kg dózisnál, amely a 10 mg/kg-os humán dózis AUC alapján számított 11-szeresét jelenti limitált változásokat észleltek az immunfunkciókban (az átlagos T-sejt dependens antitest válasz a nőstény utódoknál kilencszeresére emelkedett és 10 hím és 10 nőstény utód közül 1 nőstény utódnál találtak pajzsmirigy-gyulladást ennél a dózisnál). Nem klinikai vizsgálatok, melyek jelentősek a gyermekgyógyászati betegeknél történő alkalmazás szempontjából Patkányokon abatacept-expozícióval végzett vizsgálatok az immunrendszer rendellenességeit mutatták, beleértve az alacsony előfordulási arányú, halálos kimenetelű fertőzéseket (fiatal patkányokon). Emellett a pajzsmirigy és a hasnyálmirigy gyulladását gyakran látták fiatal és felnőtt patkányokon abatacept-expozíció hatására. A fiatal patkányok fogékonyabbnak tűntek limfocitás pajzsmirigy-gyulladás kialakulására. Felnőtt egereken és majmokon végzett vizsgálatok nem bizonyítottak hasonló eredményeket. Valószínű, hogy a fiatal patkányokon megfigyelt megnövekedett érzékenység az opportunista fertőzésekkel szemben összefüggésbe hozható a memóriaválaszok kifejlődése előtti abatacept-expozícióval. Ezeknek az eredményeknek az emberekre vonatkozó jelentősége nem ismert.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Maltóz Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát Nátrium-klorid

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Az ORENCIA-t nem szabad ugyanazon intravénás infúziós szereléken keresztül más gyógyszerrel együtt beadni. Az ORENCIA alkalmazása során NEM használható szilikonozott fecskendő (lásd 6.6 pont).

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 3 év Feloldás után Kémiai és fizikai stabilitása további felhasználásra előkészített állapotban 2 °C és 8 °C között 24 órán át bizonyított. Mikrobiológiai szempontból azonban az elkészített oldatot haladéktalanul tovább kell hígítani. Hígítás után Amennyiben az elkészített oldatot azonnal tovább hígították, a hígított infúziós oldat kémiai és fizikai stabilitása további felhasználásra előkészített állapotban 2 °C - 8 °C-on 24 órán át bizonyított. Mikrobiológiai szempontból azonban az elkészített infúziós oldatot haladéktalanul fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Injekciós üveg (15 ml-es, I. típusú), halobutil gumidugóval és lepattintható (alumínium) kupakkal. Csomagolás: 1 injekciós üveg és 1 szilikonmentes injekciós fecskendő (polietilén), illetve 2 vagy 3 injekciós üveget és 2 vagy 3 szilikonmentes injekciós fecskendőt tartalmazó gyűjtőcsomagolás (2 vagy 3 db 1x-es csomag). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A feloldást és a hígítást a helyes gyakorlat szabályai szerint kell végezni, különös tekintettel az asepsis betartására. Feloldás 1. Határozza meg az adagot és az ehhez szükséges ORENCIA injekciós üvegek számát (lásd 4.2 pont). 2. Minden egyes injekciós üveg tartalmát aszeptikus körülmények között 10 ml injekcióhoz való

vízzel kell feloldani, az injekciós üvegekhez mellékelt szilikonmentes, egyszer használatos

fecskendőt (lásd 6.2 pont) és egy 18-21 gauge átmérőjű injekciós tűt alkalmazva.

Távolítsa el a lepattintható kupakot az injekciós üvegről, és tisztítsa le a tetejét egy

alkoholos törlővel.

Szúrja be a fecskendőre illesztett tűt az injekciós üvegbe a gumidugó közepén keresztül

és az injekcióhoz való víz sugarát irányítsa az injekciós üveg falára.

Ne használja fel az injekciós üveget, ha már nincs benne vákum.
Távolítsa el a fecskendőt és a tűt, miután a 10 ml injekcióhoz való vizet bejuttatta az

injekciós üvegbe.

Annak érdekében, hogy az ORENCIA oldatban a habképződést a minimálisra csökkentse,

az injekciós üveget gyengéd, körkörös mozdulattal forgassa, amíg az üveg tartalma teljesen fel nem oldódik. Ne rázza. Ne keverje túl hosszan vagy erőteljesen.

A por teljes feloldódása után egy injekciós tű segítségével levegőt kell juttatni az

injekciós üvegbe, hogy eloszlassa az esetleg jelenlévő habot.

Feloldódás után az oldatnak tisztának és színtelennek, illetve halványsárgának kell lennie.

Ne használja fel az oldatot, ha abban átlátszatlan részecskék, elszíneződés vagy idegen részecskék vannak. Hígítás 3. Feloldást követően a koncentrátumot 0,9%-os (9 mg/ml) nátrium-klorid injekciós oldattal azonnal tovább kell hígítani 100 ml térfogatra.

Egy 100 ml-es infúziós tasakból vagy üvegből annyi 0,9%-os (9 mg/ml) nátrium-klorid

injekciós oldatot kell kiszívni, amennyi megegyezik a feloldott injekciós üvegek térfogatával.

Lassan juttassa be a feloldott ORENCIA oldatot tartalmazó injekciós üvegek teljes

tartalmát az infúziós tasakba vagy üvegbe, ugyanazt az injekciós üvegekhez mellékelt,

szilikonmentes, egyszer használatos fecskendőt alkalmazva.

Óvatosan keverje össze. Az abatacept végleges koncentrációja a zsákban vagy az

üvegben a hozzáadott hatóanyag mennyiségétől függ, de nem lesz több 10 mg/ml-nél.

Az injekciós üvegek fel nem használt tartalmát a helyi előírások szerint azonnal meg kell

semmisíteni. 4. Amennyiben a feloldás és a hígítás aszeptikus körülmények között történt, az ORENCIA infúziós oldatot vagy azonnal, vagy 2 °C és 8 °C között hűtőszekrényben tárolva 24 órán belül lehet felhasználni. Beadás előtt az ORENCIA infúziós oldatot vizuálisan ellenőrizni kell, hogy nem láthatók-e benne idegen részecskék, vagy nem színeződött-e el. Amennyiben idegen részecskék láthatók benne, illetve elszíneződés figyelhető meg, az oldatot meg kell semmisíteni.

Az infúziós oldat fel nem használt részét ne tárolja el későbbi felhasználás céljából.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/07/389/001-003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. május 21. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. március 15.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

ORENCIA 50 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben ORENCIA 87,5 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben ORENCIA 125 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

ORENCIA 50 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Minden előretöltött fecskendő 50 mg abataceptet tartalmaz 0,4 milliliterenként. ORENCIA 87,5 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Minden előretöltött fecskendő 87,5 mg abataceptet tartalmaz 0,7 milliliterenként. ORENCIA 125 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Minden előretöltött fecskendő 125 mg abataceptet tartalmaz milliliterenként. Az abatacept fúziós protein, amelyet kínai hörcsög ovariumsejtekben rekombináns DNS technológiával állítanak elő. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció) Tiszta, színtelen vagy halványsárga oldat, a pH-ja 6,8 - 7,4.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Rheumatoid arthritis Az ORENCIA metotrexáttal kombinálva javallott:  olyan közepesen súlyos vagy súlyos aktív rheumatoid arthritisben (RA) szenvedő felnőtt betegek kezelésére, akik nem megfelelően reagáltak egy vagy több betegségmódosító antireumatikus gyógyszerre (DMARD-ok), beleértve a metotrexátot (MTX) vagy egy tumor necrosis faktor (TNF)-alfa inhibitort.  olyan nagyon aktív és progresszív betegség kezelésére a rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegeknél, akik korábban nem részesültek metotrexát-kezelésben. Az abatacept - metotrexát kombinált kezelés bizonyítottan csökkenti az ízületi károsodás progresszióját, és javítja a fizikális funkciókat. Arthritis psoriatica Az ORENCIA önmagában vagy metotrexáttal (MTX) kombinálva az aktív arthritis psoriatica (PsA) kezelésére javallott felnőtt betegeknél, amikor a korábbi betegségmódosító antireumatikus gyógyszerrel, köztük a metotrexáttal (MTX) végzett kezelésre adott válaszreakció nem volt megfelelő, és akiknél a psoriasisos bőrléziók további szisztémás kezelése nem szükséges.

Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis Az ORENCIA metotrexáttal kombinálva olyan közepesen súlyos vagy súlyos, aktív polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben (pJIA) szenvedő, 2 éves és ennél idősebb gyermekek kezelésére javallott, akik nem reagáltak megfelelően az előző DMARD terápiára. Az ORENCIA adható monoterápiaként, metotrexát intolerancia esetében, illetve amikor a metotrexát kezelés nem megfelelő.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést csak olyan szakorvos indíthatja el és felügyelheti, aki jártas a rheumatoid arthritis diagnosztizálásában és kezelésében. Amennyiben a beteg nem reagál az abatacept-kezelésre 6 hónapon belül, mérlegelni kell, hogy folytatják-e a kezelést (lásd 5.1 pont). Adagolás Rheumatoid arthritis Felnőttek Az ORENCIA subcutan (sc.) alkalmazása elkezdhető intravénás (iv.) telítő adaggal vagy anélkül. A sc. ORENCIA-t tekintet nélkül a testtömegre, egy 125 mg-os abatacept dózisban, hetente, subcutan adott injekció formájában kell alkalmazni (lásd 5.1 pont). Ha a kezelés elkezdéséhez egyszeri iv. infúziót adnak (iv. telítő adag a sc. alkalmazás előtt), akkor az első 125 mg abataceptet az iv. infúzióhoz képest egy napon belül be kell adni, amit hetenkénti sc. adott 125 mg abatacept injekció követ (az intravénás telítő adag adagolását lásd az ORENCIA 250 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz alkalmazási előírásának 4.2 ponjában). Az intravénás abatacept-kezelésről subcutan alkalmazásra átálló betegeknek az első subcutan dózist a következő, tervezett intravénás dózis helyett kell adni. Nincs szükség a dózis módosítására más DMARD-kal, kortikoszteroidokkal, szalicilátokkal, nem szteroid gyulladásgátlókkal (NSAID-ok) vagy analgetikumokkal kombinált alkalmazás esetén. Arthritis psoriatica Felnőttek Az ORENCIA-t 125 mg-os dózisban, hetente, subcutan (sc.) adott injekció formájában kell alkalmazni intravénás telítő adag alkalmazása nélkül. Az intravénás ORENCIA-kezelésről subcutan alkalmazásra átálló betegeknek az első subcutan dózist a következő, tervezett intravénás dózis helyett kell adni. Gyermekek és serdülők Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis Az ORENCIA oldatos injekció előretöltött fecskendőben ajánlott heti adagját a 2-17 éves, polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegeknél intravénás telítő adag nélkül kell megkezdeni, és amelyet a testtömeg-tartomány alapján kell meghatározni, az alábbi táblázatban megadottak szerint:

1 táblázat: Az ORENCIA heti adagja

A beteg testtömege Adag

10 kg < 25 kg 50 mg 25 kg < 50 kg 87,5 mg ≥ 50 kg 125 mg Az intravénás abatacept-kezelésről subcutan alkalmazásra átállított betegeknek az első subcutan dózist a következő, tervezett intravénás dózis helyett kell adni. Az ORENCIA por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz intravénás alkalmazásra 6 éves vagy ennél idősebb gyermekgyógyászati betegek pJIA kezelésére alkalmazható (lásd az ORENCIA por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Alkalmazási előírását). Kihagyott adag Ha egy betegnél kimarad egy abatacept injekció, és még 3 nappal a tervezett dátumon belül van, a beteget arra kell utasítani, hogy azonnal adja be a kihagyott adagot, és tartsa magát az eredeti, hetenkénti adagoláshoz. Ha az adag több mint 3 napja maradt ki, a beteget tájékoztatni kell arról, hogy mikor kapja meg a következő adagot, ami az orvos megítélésétől (a beteg állapota, a betegség aktivitásának státusza, stb.) függ. Különleges betegcsoportok Idősek Nincs szükség a dózis módosítására (lásd 4.4 pont) Vese- és májkárosodás Az ORENCIA-t nem vizsgálták ezekben a betegpopulációkban. Adagolási javaslat nem adható. Gyermekek és serdülők Az ORENCIA biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az ORENCIA-nak 2 évnél fiatalabb gyermekeknél nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Subcutan alkalmazásra Az ORENCIA egészségügyi szakember irányítása alatt történő alkalmazásra szolgál. A subcutan injekciózási technika megfelelő oktatása után a beteg vagy a gondozó adhatja be az ORENCIA injekciót, ha egy orvos/egészségügyi szakember úgy dönt, hogy alkalmas arra. Az előretöltött fecskendő teljes tartalmát be kell adni, de kizárólag subcutan injekció formájában. Az injekciók beadási helyét változtatni kell, és az injekciókat soha nem szabad olyan helyre adni, ahol a bőr érzékeny, bevérzett, vörös vagy infiltrált. A betegtájékoztató és a „Fontos használati útmutató” az előretöltött fecskendőben lévő ORENCIA előkészítésére és beadására vonatkozó, minden részletre kiterjedő utasítást tartalmaz.

4.3 Ellenjavallatok

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Kombináció TNF-inhibitorokkal Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre az abatacept TNF-inhibitorokkal történő együttadására vonatkozóan (lásd 5.1 pont). Placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a TNF-inhibitorokkal és a placebóval kezelt betegekhez viszonyítva a TNF-inhibitorok és az abatacept kombinációjával kezelt betegeknél az összes, valamint a súlyos fertőzések gyakoribb előfordulását tapasztalták (lásd 4.5 pont). Az abatacept TNF-inhibitorokkal való kombinációja nem javasolt. A TNF-inhibitor terápiáról ORENCIA-kezelésre történő átállítás során a betegnél figyelni kell a fertőzésre utaló jeleket (lásd 5.1 pont, VII. vizsgálat). Allergiás reakciók Az abatacept-kezeléssel végzett klinikai vizsgálatok során túlérzékenységi reakciók nem gyakori előfordulását észlelték, amelyekben a betegeknél nem volt kötelező túlérzékenységi reakciókkal szemben preventív kezelést alkalmazni (lásd 4.8 pont). Anaphylaxiás vagy anaphylactoid reakciók fordulhatnak elő az első infúzió után, és ezek életveszélyesek lehetnek. A forgalomba hozatalt követően egy halálos kimenetelű anaphylaxiás esetről számoltak be az ORENCIA első infúziója után. Ha bármilyen súlyos allergiás vagy anafilaxiás reakció lép fel, az intravénás vagy subcutan ORENCIA-kezelést azonnal félbe kell szakítani, és megfelelő terápiát kell alkalmazni, és az ORENCIA alkalmazását tartósan abba kell hagyni (lásd 4.8 pont). Az immunrendszerre gyakorolt hatások Az immunrendszerre ható készítmények, beleértve az ORENCIA-t, befolyásolhatják a gazdaszervezet fertőzésekkel és rosszindulatú folyamatokkal szembeni védekezését, valamint a védőoltásokra adott immunválaszt. Az ORENCIA biológiai immunszuppresszív vagy immunmodulátor szerekkel való együttadása fokozhatja az abatacept immunrendszerre gyakorolt hatásait (lásd 4.5 pont). Fertőzések Súlyos fertőzéseket, köztük sepsist és pneumoniát is jelentettek az abatacept mellett (lásd 4.8 pont). Ezen fertőzések közül néhány fatális kimenetelű volt. A súlyos fertőzések közül sok fertőzés olyan betegeknél fordult elő, akik egyidejűleg immunszuppresszív terápiában részesültek, amely az alapbetegségük mellett tovább hajlamosíthatta a betegeket a fertőzésekre. Nem szabad ORENCIA-kezelést kezdeményezni aktív fertőzésben szenvedő betegeknél mindaddig, amíg a fertőzés nem kerül leküzdésre. Az orvosnak fokozott óvatossággal kell eljárnia, amikor az ORENCIA alkalmazását mérlegeli olyan betegeknél, akik kórtörténetében rekurrens fertőzések szerepelnek, vagy alapbetegségükből kifolyólag hajlamosak lehetnek a fertőzésekre. Szoros megfigyelés alatt kell tartani azokat a betegeket, akiknél új fertőzés lép fel az ORENCIA-kezelés ideje alatt. Az ORENCIA alkalmazását félbe kell szakítani, ha a betegnél súlyos fertőzés alakul ki. Nem figyelték meg a tuberkulózis gyakoribbá válását a pivotális placebokontrollos vizsgálatok során, azonban az összes ORENCIA-kezelést kapó betegnél végeztek szűrővizsgálatot tuberkulózisra. Az ORENCIA biztonságossága latens tuberkulózisban szenvedő egyéneknél nem ismert. Az ORENCIA-kezelést kapó betegeknél tuberkulózis előfordulásáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Az ORENCIA-kezelés megkezdése előtt szűrni kell a betegeket latens tuberkulózisra. Figyelembe kell venni a vonatkozó szakmai irányelveket is. Az antireumatikumokkal való kezelések a hepatitis B reaktivációjával jártak. Ezért az ORENCIA-kezelés megkezdése előtt a közzétett szakmai irányelvek figyelembevételével vírus hepatitis szűrést kell végezni.

Progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML) Abatacept-kezelésben részesülő betegeknél beszámoltak PML esetekről, főként olyankor, ha az abataceptet más immunszupresszív gyógyszerrel kombinációban alkalmazták. A PML fatális is lehet, és differenciáldiagnosztikai szempontból gondolni kell rá, ha immunszuprimált betegnél újonnan jelentkező vagy rosszabbodó neurológiai, pszichiátriai és kognitív tünetek jelentkeznek. Amennyiben az ORENCIA-terápia során PML-re utaló tünetek jelentkeznének, úgy az ORENCIA-kezelést abba kell hagyni és megfelelő diagnosztikai eljárásokat kell alkalmazni. Rosszindulatú daganatok Placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a rosszindulatú daganatok előfordulási gyakorisága 1,2% volt az abatacepttel, illetve 0,9% volt a placebóval kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ismerten rosszindulatú daganatos betegeket nem vontak be ezekbe a klinikai vizsgálatokba. Egereken végzett karcinogenitási vizsgálatokban lymphoma és emlőtumor gyakoribb előfordulását észlelték. Ezen megfigyelés klinikai jelentősége nem ismert (lásd 5.3 pont). Az abataceptnek a rosszindulatú daganatok, köztük a lymphoma kialakulásában betöltött lehetséges szerepe emberek esetén nem ismert. Érkeztek bejelentések nem melanoma típusú bőrrák előfordulásáról ORENCIA-kezelést kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). Minden betegnek rendszeres bőrgyógyászati vizsgálat javasolt, különösen azoknak, akiknél fennállnak a bőrrák kockázati tényezői. Védőoltások Az ORENCIA-val kezelt betegek a terápia mellett részesülhetnek immunizációban, az élő kórokozókat tartalmazó vakcinák kivételével. Az abatacept-kezeléssel egyidejűleg vagy a kezelés befejezését követő 3 hónapon belül élő vakcinákat nem szabad alkalmazni. Az immunrendszert befolyásoló gyógyszerek, így az abatacept is csökkenthetik egyes immunizációk hatékonyságát. Idősek A placebokontrollos vizsgálatok során összesen 404 olyan idős beteg kapott intravénás abatacept-kezelést, akik legalább 65 évesek voltak (köztük 67 fő 75 éves vagy idősebb). A kontrollos klinikai vizsgálatokban összesen 270 olyan idős beteg kapott subcutan abatacept-kezelést, akik legalább 65 évesek voltak (köztük 46 fő 75 éves vagy idősebb). A súlyos fertőzések és a rosszindulatú folyamatok placebóhoz viszonyított előfordulási gyakorisága nagyobb volt az intravénás abatacepttel kezelt 65 év feletti, mint a 65 év alatti betegek között. Ehhez hasonlóan, a súlyos fertőzések és a rosszindulatú folyamatok előfordulási gyakorisága nagyobb volt a subcutan abatacepttel kezelt 65 év feletti, mint a 65 év alatti betegek között. Mivel idős korban általában gyakoribbak a fertőzések és a malignitások, ezért idősek kezelésekor óvatosság szükséges (lásd 4.8 pont). Autoimmun folyamatok Elméleti megfontolások alapján az abatacept-kezelés fokozhatja az autoimmun folyamatok kockázatát felnőttekben, például a sclerosis multiplex súlyosbodását. A placebokontrollos klinikai vizsgálatok során az abatacept-kezelés a placebóhoz viszonyítva nem vezetett fokozott autoantitest, így például antinukleáris és anti-dsDNS antitest képződéshez (lásd 4.8 és 5.3 pontok). Sószegény diétában részesülő betegek A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz előretöltött fecskendőnként, vagyis gyakorlatilag nátriummentes. Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Kombináció TNF-inhibitorokkal Kevés tapasztalat áll rendelkezésre abatacept TNF-inhibitorokkal való kombinációs alkalmazásáról (lásd 5.1 pont). Míg a TNF-inhibitorok az abatacept clearance-ét nem befolyásolták, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban, az egyidejűleg abatacept és TNF-inhibitor kezelést kapó betegeknél több fertőzést, illetve súlyos fertőzéseket tapasztaltak, mint a csak TNF-inhibitor szer kezelésben részesülő betegeknél. Ezért az abatacept TNF-inhibitorral történő együttes alkalmazása nem javasolt. Kombináció más gyógyszerekkel Populációs farmakokinetikai analízisek során a metotrexátnak, az NSAID-oknak, illetve a kortikoszteroidoknak az abatacept clearance-ére gyakorolt semmilyen hatását nem mutatták ki (lásd 5.2 pont). Az abatacept szulfaszalazinnal, hidroxiklorokinnal, illetve leflunomiddal való kombinációs alkalmazása során nem állapítottak meg jelentős gyógyszerbiztonságossági problémát. Kombináció az immunrendszerre ható egyéb gyógyszerekkel és a védőoltásokkal Az abatacept biológiai immunszuppresszív vagy immunmodulátor szerekkel való együttadása fokozhatja az abatacept immunrendszerre gyakorolt hatásait. Nem áll rendelkezésre elegendő bizonyíték az abatacept anakinrával vagy rituximabbal való kombinációja biztonságosságának és hatékonyságának értékelésére (lásd 4.4 pont). Védőoltások Az abatacept-kezeléssel egyidejűleg vagy a kezelés befejezését követő 3 hónapon belül élő kórokozókat tartalmazó vakcinákat nem szabad alkalmazni. Fertőzésnek az élő kórokozókat tartalmazó vakcinát kapó személyekről abatacepttel kezelt betegekre történő másodlagos transzmissziójáról nincs adat. Az immunrendszert befolyásoló gyógyszerek, így az abatacept is csökkenthetik egyes immunizációk hatékonyságát (lásd 4.4 és 4.6 pont). Az egészséges önkéntesek részvételével végzett, az abataceptnek a vakcinációra adott antitest választ, valamint rheumatoid arthritisben szenvedő betegekben az influenza- és pneumococcus elleni oltóanyaggal szembeni antitest választ befolyásoló hatását értékelő, feltáró vizsgálatok arra utaltak, hogy az abatacept csökkentheti az immunválasz hatékonyságát, de nem gátolta jelentős mértékben a klinikailag szignifikáns vagy pozitív immunválasz kialakulásának képességét. Az abatacept-kezelést egy nyílt vizsgálatban értékelték, amelyben rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknek adtak 23-valens pneumococcus vakcinát. A pneumococcus elleni immunizálást követően a 112 abatacepttel kezelt betegből 62 volt képes elérni a legalább kétszeres antitest titer növekedést jelentő, megfelelő immunválaszt a pneumococcus poliszacharid vakcinára. Az abataceptet egy olyan nyílt vizsgálatban is értékelték, amelyben rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknek adtak szezonális, trivalens influenzavírus vakinát. Az influenza elleni immunizálást követően a vizsgálat kezdetekor protektív ellenanyagszinttel nem rendelkező, 119 abatacepttel kezelt betegből 73 volt képes elérni a legalább négyszeres antitest titer növekedést jelentő, megfelelő immunválaszt a trivalens influenza vakcinára.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

fejlődési vizsgálatban patkányoknál az AUC alapján számított, 10 mg/kg-os humán dózisnál 11-szer nagyobb dózisok esetén limitált változásokat észleltek az immunfunkciókban (lásd 5.3 pont). Az ORENCIA nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota abatacept-kezelést igényel. Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az abatacept-kezelés alatt és legalább 14 hétig az utolsó adag alkalmazását követően. A terhesség alatt abatacepttel kezelt nőknél az abatacept átjuthat a placentán a csecsemők szérumába. Ennek következtében ezeknél a csecsemőknél fokozott a fertőzések kialakulásának kockázata. Az élő kórokozókat tartalmazó vakcinák alkalmazásának biztonságossága az in utero abatacept-expozíciónak kitett csecsemőknél nem ismert. Az in utero abatacept-expozíciónak kitett csecsemőknél élő kórokozókat tartalmazó vakcinák alkalmazása az anya terhesség alatti utolsó abatacept-expozíciója után 14 hétig nem ajánlott. Szoptatás Az abatacept jelenléte kimutatható a patkány tejében. Nem ismert, hogy az abatacept kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az újszülötteket és csecsemőket érintő kockázat nem zárható ki. A szoptatást abba kell hagyni az ORENCIA-kezelés alatt és az utolsó abatacept adag alkalmazásától számított legalább 14 hétig. Termékenység Az abatacept humán fertilitásra gyakorolt potenciális hatására vonatkozóan nem végeztek célzott vizsgálatokat. Patkányoknál az abataceptnek nem volt nemkívánatos hatása a hímek, illetve a nőstények fertilitására (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

alkalmazásával: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.