Orgalutran 0,25 mg/0,5 ml oldatos injekció alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Orgalutran 0,25 mg/0,5 ml oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

0,25 mg ganirelixet tartalmaz 0,5 ml vizes oldatban előretöltött fecskendőnként. A ganirelix (INN) hatóanyag egy szintetikus dekapeptid, amely a természetes gonadotropin releasing hormon (GnRH) magas aktivitású antagonistája. A természetes GnRH dekapeptid aminosavait az 1, 2, 3, 6, 8 és 10-es 1 pozícióban szubsztituálták, amelynek eredménye az 1570,4 molekulasúlyú N-Ac-D-Nal(2) , D- 2 3 6 8 10 pClPhe , D-Pal(3) , D-hArg(Et2) , L-hArg(Et2) , D-Ala ]-GnRH molekula. Ismert hatású segédanyag A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciónként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció. Átlátszó és színtelen vizes oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Orgalutran az idő előtti luteinizáló hormon (LH) kiáramlás megelőzésére javallott asszisztált reprodukciós technikák (ART) keretében kontrollált ovariális hiperstimuláció (COH) alatt álló nőknél. Klinikai vizsgálatokban az Orgalutran-t rekombináns humán folliculus stimuláló hormonnal (FSH) vagy a tartós hatású folliculus stimuláló corifollitropin alfával együtt alkalmazták.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Orgalutran-t csak a meddőség kezelésében járatos szakorvos rendelheti. Adagolás Az Orgalutran-t kontrollált ovariális hiperstimuláció (COH) alatt álló nőknél az idő előtti LH-kiáramlás megelőzésére használják. Az FSH-val vagy corifollitropin alfával történő kontrollált petefészek hiperstimuláció a menstruáció 2. vagy 3. napján kezdődhet. Az Orgalutran-t (0,25 mg) naponta egyszer subcutan kell befecskendezni, az FSH adagolásának 5. vagy 6. napján kezdve vagy a corifollitropin alfa beadását követő 5. vagy 6. napon. Az Orgalutran kezdő napja a petefészek reakciójától, azaz a növekvő tüszők számától és méretétől és/vagy a keringő ösztradiol mennyiségétől függ. Az Orgalutran adagolásának kezdetét tüszőnövekedés hiánya esetén ki lehet tolni, a klinikai tapasztalatok azonban a stimuláció 5. vagy 6. napján kezdett Orgalutran kezelésre vonatkoznak. Az Orgalutran-t és az FSH-t nagyjából ugyanabban az időben kell adni. A készítményeket azonban nem szabad keverni, és különböző injekciós helyeket kell választani. Az FSH dózist inkább a növekedő tüszők száma és mérete alapján kell meghatározni, mint a keringésben cirkuláló ösztradiol mennyisége alapján (lásd 5.1 pont).

Az Orgalutran-nal történő napi kezelést addig a napig kell folytatni, amíg megfelelő méretű folliculusból nincs jelen elegendő. A tüszők végső érését humán koriogonadotropin (hCG) adagolásával lehet kiváltani. Az utolsó injekció időzítése A ganirelix felezési ideje miatt a két Orgalutran injekció között, valamint az utolsó Orgalutran injekció és a hCG injekció között eltelt idő nem haladhatja meg a 30 órát, különben idő előtti LH-kiáramlás alakulhat ki. Éppen ezért az Orgalutran délelőtti adása esetén az Orgalutran terápiát az egész gonadotropin kezelési periódus során alkalmazni kell, beleértve az ovuláció kiváltásának napját is. Az Orgalutran délutáni adása esetén az utolsó Orgalutran injekciót az ovuláció kiváltását megelőző napon, délután kell adni. Az Orgalutran biztonságosnak és hatékonynak bizonyult több kezelési cikluson áteső nőknél. A luteális fázis támogatásának szükségességét az Orgalutran alkalmazása mellett nem vizsgálták. Klinikai vizsgálatokban a luteális fázis támogatását a vizsgáló centrum gyakorlatának megfelelően vagy a klinikai protokollnak megfelelően végezték. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nem áll rendelkezésre tapasztalat az Orgalutran alkalmazásával kapcsolatban, mivel ezek a betegek ki voltak zárva a klinikai vizsgálatokból. Ezért az Orgalutran alkalmazása ellenjavallt középes fokú vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem áll rendelkezésre tapasztalat az Orgalutran alkalmazásával kapcsolatban, mivel ezeket a betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. Ezért az Orgalutran alkalmazása ellenjavallt közepes fokú vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Gyermekek és serdülők Az Orgalutran-nak gyermekek esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Az Orgalutran-t subcutan kell adagolni, elsősorban a combba. A lipoatrophia megelőzése érdekében az injekció helyét váltogatni kell. Az Orgalutran injekciókat a beteg saját maga vagy partnere is beadhatja, feltéve, hogy megfelelő tájékoztatásban részesültek, és lehetőségük van szakértői tanács igénybevételére. Az előretöltött fecskendőben légbuborékok fordulhatnak elő. Ez normális jelenség, és a légbuborékok eltávolítása nem szükséges.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

• Gonadotropin releasing hormonnal (GnRH) vagy bármely más GnRH analóggal szembeni

túlérzékenység.

• A vese- vagy májműködés közepes vagy súlyos fokú károsodása.
• Terhesség vagy szoptatás.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenységi reakció Aktív allergiás megbetegedés jeleit vagy tüneteit mutató nőknél különös elővigyázatosság indokolt. A forgalomba hozatalt követő megfigyelésekben túlérzékenységi reakciók (mindkét, generalizált és lokális is) eseteit jelentették az Orgalutrannal kapcsolatban már az első adag beadását követően. Ilyen esetek között anaphylaxia (beleértve az anaphylaxiás sokkot), angioedema és urticaria is előfordult (lásd 4.8 pont). Ha túlérzékenységi reakció gyanúja áll fenn, az Orgalutrant abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Klinikai tapasztalatok hiányában az Orgalutran-kezelés nem ajánlott súlyos allergiás megbetegedésben szenvedő nőknél. Ovarium hiperstimulációs szindróma (OHSS) A petefészek stimuláció során vagy azt követően ovarium hiperstimulációs szindróma (OHSS) alakulhat ki. Az OHSS-t a gonadotropin stimuláció intrinsic kockázatának kell tekinteni. Az OHSS-t tünetileg kell kezelni, például pihenéssel, elektrolit oldatok vagy kolloidok intravénás infúziójának és heparin alkalmazásával. Méhen kívüli terhesség Mivel az asszisztált reprodukciós, de főként az in vitro megtermékenyítésben (IVF) részesülő meddő nőknél gyakori a petevezeték elváltozás, a méhen kívüli terhesség előfordulási gyakorisága emelkedett lehet. Ezért fontos az ultrahang vizsgálattal történő korai igazolása annak, hogy a terhesség méhen belüli. Veleszületett rendellenességek Az asszisztált reprodukciós technikák (ART) alkalmazása után magasabb lehet a veleszületett rendellenességek incidenciája, mint spontán fogantatást követően. Ez a szülői tulajdonságok különbözőségével (pl. az anya életkorával, a sperma tulajdonságaival) és a többes terhesség gyakoribb előfordulásával függhet össze. A klinikai vizsgálatok, melyeket több mint 1000 újszülöttel végeztek azt mutatták, hogy a veleszületett rendellenességek előfordulása az Orgalutrant alkalmazó COH-kezelést követően született gyermekeknél hasonló a GnRH-analógot alkalmazó COH-kezelést követően született gyermekek esetében észleltekhez. 50 kg-nál kisebb és 90 kg-nál nagyobb testtömegű nők Az Orgalutran biztonságosságát és hatásosságát 50 kg-nál kisebb és 90 kg-nál nagyobb testtömegű nőknél nem igazolták (lásd 5.1 és 5.2 pont). Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciónként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Elterjedten alkalmazott gyógyszerekkel – köztük hisztamint felszabadító gyógyszerekkel – történő interakciók lehetőségei nem zárhatók ki.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A ganirelix terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs megfelelő adat. Állatoknál az implantáció idejében történő ganirelix expozíció az embrió felszívódásához vezetett (lásd 5.3 pont). Ezeknek az adatoknak a jelentősége emberre vonatkozóan nem ismeretes. Szoptatás Nem ismert, hogy a ganirelix kiválasztódik-e az anyatejbe. Az Orgalutran alkalmazása ellenjavallt terhesség és szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). Termékenység A ganirelixet az asszisztált reprodukciós programokban kontrollált petefészek hiperstimuláción áteső nők kezelése során alkalmazzák. A ganirelixet használják az idő előtti LH-kiáramlások megelőzésére, melyek egyébként előfordulnak ezeknél a nőknél a petefészek stimuláció során. Az adagolást és az alkalmazás módját lásd a 4.2 pontban.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az alábbi táblázat a klinikai vizsgálatokban Orgalutran-nal kezelt nőknél jelentkező összes mellékhatást mutatja a (rekombináns, rec) FSH ovarium stimulációhoz történő alkalmazása esetén. Az Orgalutran mellékhatásai a corifollitropin alfa ovarium stimulációhoz történő alkalmazása esetén várhatóan hasonlóak lesznek. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások besorolása megfelel a MedDRA szervrendszeri csoportosításnak és gyakorisági kategóriáknak: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100). A túlérzékenységi reakciók gyakoriságára (nagyon ritka,<1/10 000) a forgalomba hozatal utáni megfigyelésekből következtettek.

Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás

Immunrendszeri betegségek Nagyon gyakori Túlérzékenységi reakciók (beleértve a bőrkiütést, és tünetek az arc duzzanatát, a nehézlégzést, az anaphylaxiát (beleértve az anaphylaxiás sokkot), angioedemát 1 és urticariát) 2 Korábban fennálló ekcéma rosszabbodása Idegrendszeri betegségek és Nem gyakori Fejfájás tünetek Emésztőrendszeri Nem gyakori Hányinger betegségek és tünetek Általános tünetek, az Nagyon gyakori Helyi bőrreakció az injekció beadásának helyén 3 alkalmazás helyén fellépő (elsősorban bőrpír, duzzanattal vagy anélkül) reakciók Nem gyakori Rossz közérzet

1 Az Orgalutrannal kezelt betegek körében már az első adag beadását követően jelentettek eseteket. 2 Egy betegnél jelentették az Orgalutran első adagja után. 3 Klinikai vizsgálatok során, egy órával az injekciót követően, a kezelési ciklusonként legalább egy ízben előforduló közepes vagy súlyos helyi bőrreakciók incidenciája, a betegek jelentése szerint, 12% volt az Orgalutran-nal kezelt betegeknél, és 25% volt GnRH-agonistával subcutan kezelt betegeknél. A lokális reakciók általában az adagolást követő 4 órán belül megszűnnek. Kiválasztott mellékhatások leírása Az egyéb jelentett mellékhatások – különösen a kismedencei fájdalom, a haspuffadás, az OHSS (lásd 4.4 pont), a méhen kívüli terhesség és a spontán abortusz – az ART keretében alkalmazott kontrollált petefészek hiperstimuláció kezeléssel kapcsolatosak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Embernél a túladagolás a hatás időtartamának megnyúlását eredményezi. Embernél az akut toxicitásra vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre az Orgalutran-nal kapcsolatban. 12 mg-ig terjedő egyszeres Orgalutran dózisok subcutan adagolásával kapcsolatos klinikai vizsgálatok nem mutattak szisztémás mellékhatásokat. Patkányokkal és majmokkal végzett akut toxicitási vizsgálatok során olyan nem specifikus toxikus tüneteket, mint hypotensio illetve bradycardia, csak 1 illetve 3 mg/ttkg-ot meghaladó ganirelix adag intravénás adagolását követően figyeltek meg. Túladagolás esetén az Orgalutran-kezelést (átmenetileg) fel kell függeszteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: hypophysis-, hypothalamus-hormonok és analógjaik, anti-gonadotrop-releasing hormonok, ATC kód: H01CC01.

Hatásmechanizmus Az Orgalutran egy GnRH-antagonista, amely az agyalapi mirigyben levő GnRH receptorokhoz történő kompetitív kötődés révén módosítja a hypothalamus-hypophysis-gonad tengelyt. Ennek következtében az endogén gonadotropinok gyors, kifejezett és reverzibilis szupressziója lép fel, a GnRH agonisták által kiváltott kezdeti stimuláció nélkül. Többszöri, 0,25 mg-os Orgalutran dózis önkéntes nőknek történő adagolását követően a szérum LH, FSH és E2 koncentrációk 4, 16 és 16 órával az injekciót követően maximálisan 74, 32, illetve 25%-kal csökkentek. A szérum hormonszintek az utolsó injekciót követően két napon belül visszatértek a kezelés előtti értékekre. Farmakodinámiás hatások Kontrollált ovarium stimuláció alatt álló betegeknél az Orgalutran-kezelés időtartamának medián értéke 5 nap volt. Orgalutran kezelés során az LH-emelkedés ( 10 NE/liter) átlagos incidenciája egyidejű progeszteronemelkedéssel ( 1 ng/ml) 0,3-1,2% volt, szemben a GnRH-agonista kezelés során észlelt 0,8%-os értékkel. Nagyobb testtömegű (80 kg) nőknél a megnövekedett LH és progeszteronszint fokozott incidenciája irányába mutató tendenciát figyeltek meg, a klinikai kimenetelre gyakorolt hatást azonban nem észleltek. Az eddig kezelt betegek alacsony száma miatt azonban ilyen hatás nem zárható ki. A petefészek túlzott válasza esetén, amely akár a korai follikuláris fázisban jelentkező gonadotropinok magas expozíciójának, akár a petefészek fokozott érzékenységének az eredménye, idő előtti LH-emelkedés következhet be korábban, mint a stimuláció 6. napja. Az Orgalutran-kezelés 5. napon történő megkezdése a klinikai eredmény veszélyeztetése nélkül képes megelőzni a LH-szint emelkedését. Klinikai hatásosság és biztonságosság Orgalutran és FSH adásával folytatott kontrollált vizsgálatokban, GnRH-agonista „hosszú protokollt” használva referenciaként, az Orgalutran sémával történő kezelés gyorsabb tüszőérést eredményezett a stimuláció első napjaiban, a növekvő tüszők végső érése azonban valamivel kisebb volt, és átlagban kevesebb ösztradiolt eredményezett. A tüszőnövekedés ezen eltérő mintája miatt az FSH dózisok beállítása inkább a növekvő tüszők számán és méretén alapuljon, semmint a keringő ösztradiol mennyiségén. A corifollitropin alfával GnRH antagonistát vagy hosszan tartó agonista protokollt alkalmazva hasonló komparatív vizsgálatokat nem végeztek.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az Orgalutran (napi egyszeri injekció) többszöri subcutan adagolását követően a farmakokinetikai paraméterek hasonlóak voltak az egyszeri subcutan dózisnál megfigyeltekéhez. A 0,25 mg/nap dózis ismételt adagolását követően a körülbelül 0,6 ng/ml-es dinamikus egyensúlyi állapotú szintek 2-3 napon belül elérésre kerültek. A farmakokinetikai analízis a testtömeg és az Orgalutran szérumkoncentrációi közötti fordított arányosságra utal. Felszívódás 0,25 mg egyszeri subcutan dózist követően a ganirelix szérumszintjei gyorsan emelkednek, és a megközelítőleg 15 ng/ml-es csúcsértéket (Cmax) 1-2 órán belül (tmax) érik el. Az Orgalutran biohasznosulása subcutan adagolást követően megközelítőleg 91%. Biotranszformáció A plazmában keringő fő komponens a ganirelix. A vizeletben található legfőbb összetevő szintén a ganirelix. A széklet kizárólag metabolitokat tartalmaz. A metabolitok a ganirelix meghatározott helyein történő enzimatikus hidrolízise által létrejövő kis peptid fragmentumok. Az Orgalutran metabolit profilja embereknél hasonló az állatoknál megfigyeltekéhez.

Elimináció Az eliminációs felezési idő (t½) körülbelül 13 óra, a clearence pedig megközelítőleg 2,4 l/óra. A kiválasztás a széklettel (körülbelül 75%) és a vizelettel (körülbelül 22%) történik.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási vizsgálatokból származó preklinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. 0,1-től 10 μg/kg/nap adagban patkányoknál és 0,1-50 μg/ttkg/nap subcutan adagban nyulaknál ganirelixszel végzett reprodukciós vizsgálatok az embrió felszívódását mutatták a legnagyobb dózissal kezelt csoportokban. Teratogén hatásokat nem figyeltek meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

ecetsav mannit injekcióhoz való víz a pH beállítása nátrium-hidroxiddal és ecetsavval történhet

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Eldobható előretöltött fecskendőkben (I-es típusú, szilikonos üveg) 0,5 ml steril, felhasználásra kész, vizes oldat, dugattyúdugóval lezárva. Az 1 ml előretöltött üveg fecskendőre egy előre csatlakoztatott injekciós tű van rögzítve, ami egy merev védőkupakkal (RNS) van lezárva. 1 vagy 5 előretöltött fecskendőt tartalmazó dobozban kerül forgalomba. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Használat előtt vizsgálja meg a fecskendőt! Kizárólag átlátszó, részecskéktől mentes oldatot tartalmazó, és ép csomagolásból származó fecskendőket használjon! Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

N.V. Organon Kloosterstraat 6 5349 AB Oss Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/00/130/001, 1 előretöltött fecskendő EU/1/00/130/002, 5 előretöltött fecskendő

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2000. május 17. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. május 10.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.