Orkambi 100 mg/125 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Orkambi 100 mg/125 mg filmtabletta Orkambi 200 mg/125 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Orkambi 100 mg/125 mg filmtabletta 100 mg lumakaftort (lumacaftor) és 125 mg ivakaftort (ivacaftor) tartalmaz filmtablettánként. Orkambi 200 mg/125 mg filmtabletta 200 mg lumakaftort (lumacaftor) és 125 mg ivakaftort (ivacaftor) tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta) Orkambi 100 mg/125 mg filmtabletta Rózsaszín, ovális alakú tabletta (méretek: 14 × 7,6 × 4,9 mm), amelynek egyik oldalán az „1V125” felirat szerepel fekete jelölőfestékkel. Orkambi 200 mg/125 mg filmtabletta Rózsaszín, ovális alakú tabletta (méretek: 14 × 8,4 × 6,8 mm), amelynek egyik oldalán a „2V125” felirat szerepel fekete jelölőfestékkel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Orkambi tabletta cysticus fibrosis (CF) kezelésére javallott olyan 6 éves és idősebb betegeknél, akik a cysticus fibrosis transzmembrán konduktancia regulátor (CFTR) génen F508del mutációt hordoznak homozigóta formában (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Orkambi-t kizárólag a CF kezelésében jártas orvosok rendelhetik. Ha a beteg genotípusa nem ismert, pontos és validált genotipizálási módszert kell alkalmazni annak igazolására, hogy az F508del mutáció a CFTR gén mindkét alléljén jelen van.

Adagolás

1. táblázat: Adagolási ajánlások 6 éves és idősebb betegek számára

Életkor Hatáserősség Adag (12 óránként)

Reggel Este

6–< 12 éves lumakaftor 2 tabletta 2 tabletta 100 mg/ivakaftor 125 mg 12 éves és annál lumakaftor 2 tabletta 2 tabletta idősebb 200 mg/ivakaftor 125 mg A betegek a hét bármely napján megkezdhetik a kezelést. Ezt a gyógyszert zsírtartalmú étellel együtt kell bevenni. A zsírtartalmú ételt vagy kisétkezést közvetlenül az adag bevétele előtt vagy után kell elfogyasztani (lásd 5.2 pont). Kihagyott adag Ha a kihagyott adag esedékes bevételi időpontja óta kevesebb mint 6 óra telt el, be kell venni az esedékes adagot zsírtartalmú étellel együtt. Ha több mint 6 óra telt el, akkor arra kell utasítani a beteget, hogy várja meg a következő esedékes adagot. Nem szabad kétszeres adagot bevenni a kihagyott adag pótlására. CYP3A-inhibitorok egyidejű alkalmazása Aktuálisan Orkambi-t szedő betegeknél nem szükséges dózismódosítás a CYP3A-inhibitorok alkalmazásának megkezdésekor. Ha azonban a kezelést erős hatású CPY3A-inhibitorokat szedő betegnél kezdik meg, a kezelés első hetében napi egy tablettára kell csökkenteni az adagot, tekintettel a lumakaftor dinamikus egyensúlyi állapotban kialakuló indukáló hatására. Ezen időszak után folytatni kell az ajánlott napi dózist (lásd 2. táblázat).

2. táblázat: Kezelés megkezdése erős CYP3A-inhibitorokat szedő betegeknél

Életkor Hatáserősség A kezelés

2. héttől

1. hete

6–< 12 éves lumakaftor 100 mg/ivakaftor 125 mg A 8. naptól kezdve az Naponta ajánlott napi dózist kell 12 éves és 1 tabletta lumakaftor 200 mg/ivakaftor 125 mg alkalmazni annál idősebb Ha több mint egy hétre megszakítják a kezelést, majd erős CYP3A-inhibitorok szedése alatt kezdik újra, akkor az adagot a kezelés újrakezdésének első hetében napi egy tablettára kell csökkenteni (lásd

táblázat). Ezen időszak után folytatni kell az ajánlott napi dózist (lásd 4.5 pont).

Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Enyhe-közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges dózismódosítás. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30 ml/perc vagy kevesebb) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél óvatosság ajánlott (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A stádium) szenvedő betegek esetében nem szükséges dózismódosítás. Közepes fokú májkárosodásban (Child-Pugh B stádium) szenvedő betegeknél az adag csökkentése javasolt. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél nincs tapasztalat a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, de nagyobb mértékű expozíció várható, mint közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. Ezért súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az Orkambi-t – a kezelés kockázatait és előnyeit mérlegelve – óvatosan, csökkentett adagban szabad alkalmazni (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont). A közepesen súlyos fokú és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél szükséges dózismódosításokat lásd a 3. táblázatban.

3. táblázat: A dózismódosításra vonatkozó ajánlások közepesen súlyos fokú vagy súlyos fokú

májkárosodásban szenvedő betegeknél

Napi összdózis

Közepes fokú Súlyos

Életkor Hatáserősség (Child-Pugh B (Child-Pugh C

stádiumú) stádiumú)

Reggel Este Reggel Este

6–< 12 éves lumakaftor 100 mg/ivakaftor 125 mg 1 tabletta 1 tabletta 2 tabletta 1 tabletta vagy vagy 12 éves és ritkábban* ritkábban* lumakaftor annál idősebb 200 mg/ivakaftor 125 mg

Az adagolási intervallumot a klinikai válasznak és tolerabilitásnak megfelelően kell módosítani, a gyakoriság a reggeli és

az esti dózis esetében is csökkenthető. Gyermekek és serdülők Az Orkambi biztonságosságát és hatásosságát 1 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Oralis alkalmazásra. A betegeket tájékoztatni kell, hogy a tablettát egészben kell lenyelni. A beteg ne rágja össze, ne törje el, és ne oldja fel a tablettákat.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

CF-ban szenvedő betegek, akik a CFTR génen kapuzási (III. csoportú) mutációt hordoznak A lumakaftor/ivakaftor-kombinációt nem vizsgálták olyan CF-ban szenvedő betegeknél, akik kapuzási (III. csoportú) mutációt hordoznak a CFTR gén egyik alléljén, a másik allélen előforduló F508del mutációval együtt vagy anélkül. Mivel az ivakaftor-expozíció igen jelentős mértékben csökken, ha lumakaftorral kombinációban adják, ezért ezeknél a betegeknél lumakaftor/ivakaftor-kombináció nem alkalmazható. Légzőszervi mellékhatások Légzőszervi mellékhatások (például mellkasi diszkomfort, dyspnoe, bronchospasmus és kóros légzés) gyakrabban fordultak elő a lumakaftor/ivakaftor-terápia megkezdésekor. Azoknál a betegeknél, akiknél az erőltetett kilégzési másodperctérfogat várt százalékos értéke (ppFEV1) 40 alatt volt, gyakrabban észleltek súlyos légzőszervi tüneteket, amelyek a gyógyszer abbahagyásához vezethetnek. Kevés a klinikai tapasztalat az olyan betegekkel, akiknél a ppFEV1 40 alatti, ezért ezeknél a betegeknél további ellenőrzés javasolt a terápia megkezdésekor (lásd 4.8 pont). Néhány betegnél a FEV1 átmeneti csökkenését is megfigyelték a lumakaftor/ivakaftor-terápia megkezdését követően. Olyan betegeknél, akiknél pulmonalis exacerbatio zajlik, nincs tapasztalat a lumakaftor/ivakaftor-kezelés bevezetésével kapcsolatban, ezért a kezelés megkezdése pulmonalis exacerbatióban szenvedő betegeknél nem javasolt. A vérnyomásra gyakorolt hatás Vérnyomás-emelkedést figyeltek meg néhány, lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt betegnél. A vérnyomást rendszeres időközönként minden betegnél ellenőrizni kell a kezelés alatt (lásd 4.8 pont). Előrehaladott májbetegségben szenvedő betegek CF-ban szenvedő betegeknél fennállhat májfunkciózavar, az előrehaladott májbetegséget is beleértve. A májfunkció romlásáról számoltak be előrehaladott májbetegségben szenvedő betegeknél. A májfunkció dekompenzálódásáról – a halálos kimenetelű májelégtelenséget is beleértve – számoltak be olyan CF-ban szenvedő betegeknél, akik portalis hypertensióval járó, eleve fennálló cirrhosisban szenvedtek, és lumakaftor/ivakaftor-kombinációt kaptak. A lumakaftor/ivakaftor-kombináció előrehaladott májbetegségben szenvedő betegeknél óvatosan, és csak akkor alkalmazható, ha a kezelés előnyei várhatóan meghaladják a kockázatokat. Amennyiben a lumakaftor/ivakaftor-kombinációt ilyen betegeknél alkalmazzák, a beteget szorosan ellenőrzés alatt kell tartani a kezelés megkezdését követően, és az adagot csökkenteni kell (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). Hepatobiliaris mellékhatások Lumakaftor/ivakaftor-kombinációval végzett kezelésben részesülő CF-ban szenvedő betegeknél emelkedett transzaminázszintekről gyakran számoltak be. Bizonyos esetekben ez az emelkedés a szérum összbilirubinszintjének egyidejű emelkedésével járt. A transzaminázszintek megemelkedését gyakrabban figyelték meg pediátriai, mint felnőtt betegeknél (lásd 4.8 pont). Mivel májkárosodás társulása nem zárható ki, javasolt a májfunkciós paraméterek (GOT [ASAT], GPT [ALAT] és bilirubin) ellenőrzése a lumakaftor/ivakaftor-kombináció megkezdése előtt, a kezelés első évében 3 havonta, azt követően pedig évente. Azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében emelkedett GOT (ASAT), GPT (ALAT) vagy bilirubin-érték szerepel, megfontolandó a gyakoribb ellenőrzés. A GOT (ASAT) vagy GPT (ALAT) jelentős mértékű, emelkedett bilirubinszinttel együtt vagy anélkül jelentkező emelkedése (a GOT [ASAT] vagy a GPT [ALAT] meghaladja a normál tartomány felső határának [upper limit of normal, ULN] ötszörösét, vagy a GOT [ASAT] vagy GPT [ALAT] meghaladja az ULN háromszorosát, emellett a bilirubinszint meghaladja az ULN kétszeresét és/vagy klinikai sárgaság) esetén a lumakaftor/ivakaftor-kombináció adagolását abba kell hagyni, és a laboratóriumi paramétereket az eltérések rendeződéséig gyakran ellenőrizni kell. A lehetséges okokat

alaposan ki kell vizsgálni, és a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a klinikai progresszió tekintetében. A transzaminázok emelkedett szintjének rendeződése után mérlegelni kell az adagolás újrakezdésének előnyeit és kockázatait (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). Depresszió Depresszióról (beleértve a szuicid ideációt és az öngyilkossági kísérletet) számoltak be lumakaftor/ivakaftor készítménnyel kezelt betegeknél, ami általában a kezelés megkezdését követő három hónapon belül jelentkezett, és olyan betegeknél, akiknek anamnézisében pszichiátriai rendellenességek szerepeltek (lásd 4.8 pont). Egyes esetekben a tünetek javulását jelentették az adag csökkentése vagy a kezelés abbahagyása után. A betegeket (és gondozóikat) figyelmeztetni kell arra, hogy figyelniük kell a depressziós hangulat, az öngyilkossági gondolatok vagy a szokatlan viselkedésbeli változások fellépésére, és azonnal orvoshoz kell fordulniuk, ha ezek a tünetek jelentkeznek. Gyógyszerkölcsönhatások CYP3A-szubsztrátok A lumakaftor a CYP3A erős induktora. Szenzitív CYP3A4-szubsztrátokkal vagy szűk terápiás indexű CYP3A- szubsztrátokkal történő együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). A hormonális fogamzásgátlók, köztük a szájon át szedhető, injekcióban alkalmazandó, transdermalis és implantálható fogamzásgátlók) Orkambi-val együtt alkalmazva nem tekinthetők hatékony fogamzásgátló módszernek (lásd 4.5 pont). Erős CYP3A-induktorok Az ivakaftor a CYP 3A4 és a CYP3A5 szubsztrátja. Ezért együttes alkalmazása erős CYP3A-induktorokkal (például rifampicin, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) nem javasolt (lásd 4.5 pont). Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a lumakaftor/ivakaftor-kombináció alkalmazása során óvatosság ajánlott (lásd 4.2 és 5.2 pont). Cataracta A látást nem befolyásoló, nem veleszületett lencsehomály eseteiről számoltak be lumakaftor/ivakaftorkombinációval és ivakaftor-monoterápiával kezelt gyermek- és serdülőkorú betegeknél. Bár néhány esetben egyéb kockázati tényezők voltak jelen (például kortikoszteroidok alkalmazása és sugárexpozíció), az ivakaftornak tulajdonítható potenciális kockázat nem zárható ki (lásd 5.3 pont). Lumakaftor/ivakaftor-kombinációval végzett kezelést megkezdő gyermek- és serdülőkorú betegeknél javasolt a kezelés megkezdése előtt szemészeti vizsgálatot, majd azt követően kontrollvizsgálatokat végezni. Szervtranszplantáción átesett betegek A lumakaftor/ivakaftor-kombinációt nem vizsgálták olyan CF-ban szenvedő betegeknél, akik szervtranszplantáción estek át. Ezért transzplantált betegeknél nem javasolt az alkalmazása. Az immunszuppresszív szerekkel előforduló kölcsönhatásokat illetően lásd 4.5 pont. Nátriumtartalom A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az expozíció és a javallott adagok alapján az interakciós profil az összes hatáserősség és gyógyszerforma esetében azonosnak tekinthető. Monoterápiában alkalmazva a lumakaftor erős induktora, az ivakaftor pedig gyenge inhibitora a CYP3A izoenzimnek. Fennáll a lehetősége, hogy más gyógyszerek a lumakaftor/ivakaftorkombinációval együtt alkalmazva befolyásolják annak hatását, és a lumakaftor/ivakaftor-kombináció is befolyásolhatja más gyógyszerek hatását. Az egyéb gyógyszerek lumakaftor/ivakaftor-kombinációra gyakorolt lehetséges hatása CYP3A-inhibitorok A lumakaftor/ivakaftor itrakonazollal, egy erős CYP3A-inhibitorral együtt történő alkalmazása nem befolyásolta a lumakaftor-expozíciót, az ivakaftor-expozíciót azonban 4,3-szeresére emelte. A lumakaftor CYP3A-izoenzimre gyakorolt indukáló hatása miatt nem várható, hogy CYP3A-inhibitor együttes alkalmazáskor dinamikus egyensúlyi állapotban olyan mértékben emelkedne a nettó ivakaftor-expozíció, mint amikor lumakaftor nélkül, az ivakaftor-monoterápiára vonatkozó jóváhagyott adagban, vagyis 12 óránként 150 mg-os adagban alkalmazzák. Aktuálisan lumakaftor/ivakaftor-kombinációt szedő betegeknél nem szükséges dózismódosítás CYP3A-inhibitorok alkalmazásának megkezdésekor. Ha azonban a lumakaftor/ivakaftor-kezelést erős hatású CPY3A-inhibitorokat szedő betegnél kezdik meg, az adagot módosítani kell (lásd 4.2 és 4.4 pont). Közepes vagy gyenge hatású CYP3A-inhibitorokkal együtt történő alkalmazáskor dózismódosításra nincs szükség. CYP3A-induktorok A lumakaftor/ivakaftor rifampicinnel, egy erős CYP3A-induktorral együtt történő alkalmazása minimális hatást gyakorolt a lumakaftor-expozícióra, ugyanakkor 57%-kal csökkentette az ivakaftor-expozíciót (AUC). Ezért a lumakaftor/ivakaftor-kombináció erős CYP3A-induktorokkal együtt történő alkalmazása nem javasolt (lásd 4.2 és 4.4 pont). Közepes vagy gyenge CYP3A-induktorokkal együtt történő alkalmazáskor dózismódosításra nincs szükség. A lumakaftor/ivakaftor-kombináció egyéb gyógyszerekre gyakorolt lehetséges hatása CYP3A-szubsztrátok A lumakaftor a CYP3A erős induktora. Az ivakaftor monoterápiában alkalmazva a CYP3A gyenge inhibitora. A lumakaftor/ivakaftor-kombinációval végzett terápia várható nettó hatása a CYP3A erős indukálása. Ezért lumakaftor/ivakaftor-kombináció és CYP3A-szubsztrátok egyidejű alkalmazása csökkentheti ezen szubsztrátok expozícióját (lásd 4.4 pont). P-gp-szubsztrátok In vitro vizsgálatok azt jelzik, hogy a lumakaftor a P-gp-t egyaránt képes gátolni és indukálni is. Ezen kívül egy klinikai vizsgálat, melyet ivakaftor-monoterápia alkalmazásával végeztek, azt mutatta, hogy az ivakaftor a P-gp gyenge inhibitora. Ezért a lumakaftor/ivakaftor-kombináció és P-gp-szubsztrátok (például digoxin) egyidejű alkalmazása befolyásolhatja ezen szubsztrátok expozícióját.

CYP2B6- és CYP2C-szubsztrátok A CYP2B6- és CYP2C-szubsztrátokat in vivo nem vizsgálták. In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a lumakaftor indukálni képes a CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9- és CYP2C19-izoenzimet, ugyanakkor in vitro a CYP2C8- és CYP2C9-izoenzim gátlását is megfigyelték. Ezen kívül in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy az ivakaftor gátolhatja a CYP2C9-izoenzimet. Ezért a lumakaftor/ivakaftor egyidejű alkalmazása módosíthatja (vagyis akár növelheti, akár csökkentheti) a CYP2C8- és CYP2C9-szubsztrátok expozícióját, csökkentheti a CYP2C19-szubsztrátok expozícióját, és jelentősen csökkentheti a CYP2B6-szubsztrátok expozícióját. A lumakaftor/ivakaftor transzporterekkel való kölcsönhatásának lehetősége In vitro kísérletek azt igazolták, hogy a lumakaftor szubsztrátja az emlőrák rezisztencia proteinnek (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). Az Orkambi együttes alkalmazása a BCRP-t gátló gyógyszerekkel növelheti a plazma lumakaftor-koncentrációját. A lumakaftor gátolja a szerves anion transzporter (organic anion transporter, OAT) 1-et és 3-at. A lumakaftor és az ivakaftor a BCRP inhibitorai. Az Orkambi együttes alkalmazása az OAT1/3 és BCRP transzport szubsztrátjaival emelheti ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját. A lumakaftor és az ivakaftor nem inhibitorai az OATP1B1-nek, az OATP1B3-nak és a szerves kation transzporter (organic cation transporter, OCT) 1-nek és 2-nek. Az ivakaftor nem inhibitora az OAT1 és az OAT3 transzporternek. Igazolt és egyéb, potenciálisan jelentős kölcsönhatások A 4. táblázat mutatja be a lumakaftor/ivakaftor-kombináció egyéb gyógyszerekre gyakorolt igazolt vagy várható hatását, illetve az egyéb gyógyszerek lumakaftor/ivakaftor-kombinációra gyakorolt hatását. A 4. táblázatban közölt információk nagyrészt in vitro vizsgálatokból származnak. A

táblázatban a „Klinikai megjegyzés” alatt szereplő ajánlások az interakciós vizsgálatokon, a klinikai

jelentőségen, illetve az eliminációs anyagcsereutak alapján várt interakciókon alapulnak. A klinikailag legfontosabb kölcsönhatások vannak elsőként felsorolva.

4. táblázat: Igazolt és egyéb, potenciálisan jelentős kölcsönhatások – a lumakaftor/ivakaftor-

kombináció egyéb gyógyszerekkel együtt történő alkalmazására vonatkozó adagolási ajánlások

Az egyidejűleg

alkalmazott

gyógyszercsoport:

Hatóanyag neve Hatás Klinikai megjegyzés

A klinikailag legfontosabb, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek

Allergia elleni szerek:

montelukaszt LUM, IVA ↔

Montelukaszt ↓	A montelukaszt adagjának módosítása
A CYP3A/2C8/2C9	nem szükséges. A lumakaftor/ivakaftor-
LUM általi indukálása	kombinációval együtt történő
miatt	alkalmazásakor szükség szerinti

megfelelő klinikai ellenőrzés végzendő. A lumakaftor/ivakaftor-kombináció csökkentheti a montelukaszt-expozíciót, ami mérsékelheti annak hatásosságát. fexofenadin LUM, IVA ↔

Fexofenadin ↑ vagy ↓	A kívánt klinikai hatás eléréséhez szükség
A P-gp potenciális	lehet a fexofenadin adagjának
indukálása vagy	módosítására. A lumakaftor/ivakaftor
gátlása miatt	módosíthatja a fexofenadin-expozíciót.

Antibiotikumok:

Az egyidejűleg

alkalmazott

gyógyszercsoport:

Hatóanyag neve	Hatás	Klinikai megjegyzés
klaritromicin,	LUM ↔	Aktuálisan lumakaftor/ivakaftor-
telitromicin	IVA ↑	kombinációt szedő betegeknél nem

A CYP3A	szükséges dózismódosítás klaritromicin
klaritromicin,	vagy telitromicin alkalmazásának
telitromicin általi	megkezdésekor.

gátlása miatt

Klaritromicin,	Ha aktuálisan klaritromicint vagy
telitromicin ↓	telitromicint szedő betegnél
A CYP3A LUM általi	lumakaftor/ivakaftor-kombináció
indukálása miatt	alkalmazását kezdik meg, akkor a

lumakaftor/ivakaftor adagját napi egy tablettára kell csökkenteni a kezelés első hetében. Megfontolandó ezen antibiotikumok helyett más alternatíva, például azitromicin. A lumakaftor/ivakaftorkombináció csökkentheti a klaritromicin- és telitromicin-expozíciót, ami mérsékelheti ezek hatásosságát. eritromicin LUM ↔ Eritromicinnel együtt történő alkalmazás

IVA ↑	esetén nincs szükség a
A CYP3A eritromicin	lumakaftor/ivakaftor-kombináció
általi gátlása miatt	dózisának módosítására.
Eritromicin ↓	Megfontolandó az eritromicin helyett más
A CYP3A LUM általi	alternatíva, például azitromicin. A
indukálása miatt	lumakaftor/ivakaftor-kombináció

csökkentheti az eritromicin-expozíciót, ami mérsékelheti annak hatásosságát.

Antikonvulzív szerek:

karbamazepin, LUM ↔ fenobarbitál, fenitoin IVA ↓ A CYP3A ezen antikonvulzív szerek általi indukálása miatt

Karbamazepin,	A lumakaftor/ivakaftor-kombináció
fenobarbitál, fenitoin ↓	egyidejű alkalmazása ezekkel az
A CYP3A LUM általi	antikonvulzív szerekkel nem ajánlott.
indukálása miatt	Jelentős mértékben csökkenhet az

ivakaftor és az antikonvulzív szer expozíciója, ami mindkét hatóanyag hatásosságát mérsékelheti.

Antifungális szerek:

itrakonazol*,	LUM ↔	Aktuálisan lumakaftor/ivakaftor-
ketokonazol,	IVA ↑	kombinációt szedő betegeknél nem
pozakonazol,	A CYP3A ezen	szükséges dózismódosítás ezen
vorikonazol	antifungális szerek	antifungális szerek alkalmazásának

általi gátlása miatt megkezdésekor.

Az egyidejűleg

alkalmazott

gyógyszercsoport:

Hatóanyag neve Hatás Klinikai megjegyzés

Itrakonazol,	Ha aktuálisan ezeket az antifungális
ketokonazol,	szereket szedő betegnél
vorikonazol ↓	lumakaftor/ivakaftor-kombináció
A CYP3A LUM általi	alkalmazását kezdik meg, akkor a
indukálása miatt	lumakaftor/ivakaftor adagját napi egy

tablettára kell csökkenteni a kezelés első hetében.

Pozakonazol↓	A lumakaftor/ivakaftor-kombináció
Az UGT LUM általi	egyidejű alkalmazása ezekkel az
indukálása miatt	antifungális szerekkel nem ajánlott. Ha

ilyen gyógyszerek szükségesek, a beteg szoros ellenőrzése szükséges a reaktiválódó gombás fertőzés tekintetében. A lumakaftor/ivakaftorkombináció csökkentheti ezen antifungális szerek expozícióját, ami mérsékelheti hatásosságukat. flukonazol LUM ↔ Flukonazollal együtt történő alkalmazás

IVA ↑	esetén nincs szükség a
A CYP3A flukonazol	lumakaftor/ivakaftor-kombináció
általi gátlása miatt	adagjának módosítására.
Flukonazol ↓	A kívánt klinikai hatás eléréséhez a
A LUM általi indukció	flukonazol magasabb dózisára lehet
miatt; a flukonazol	szükség. A lumakaftor/ivakaftor-
elsősorban renalis	kombináció csökkentheti a flukonazol
excretio útján,	expozíciót, ami mérsékelheti annak
változatlan formában	hatásosságát.

ürül, erős induktorok alkalmazása mellett azonban a flukonazol-expozíció kismértékű csökkenését figyelték meg.

Gyulladásgátlók:

ibuprofén LUM, IVA ↔

Ibuprofén ↓	A kívánt klinikai hatás eléréséhez az
A CYP3A/2C8/2C9	ibuprofén magasabb dózisára lehet
LUM általi indukálása	szükség. A lumakaftor/ivakaftor-
miatt	kombináció csökkentheti az ibuprofén

expozíciót, ami mérsékelheti annak hatásosságát.

Antimikobakteriális szerek:

rifabutin, rifampicin*, LUM ↔ rifapentin IVA ↓ A CYP3A antimikrobakteriális szerek általi indukálása miatt

Az egyidejűleg

alkalmazott

gyógyszercsoport:

Hatóanyag neve Hatás Klinikai megjegyzés

Rifabutin ↓	A lumakaftor/ivakaftor-kombináció
A CYP3A LUM általi	egyidejű alkalmazása ezekkel az
indukálása miatt	antimikobakteriális szerekkel nem

ajánlott. Az ivakaftor-expozíció csökkent lesz, ami mérsékelheti a lumakaftor/ivakaftor-kombináció hatásosságát. A kívánt klinikai hatás eléréséhez a rifabutin magasabb dózisára lehet szükség. A lumakaftor/ivakaftorkombináció csökkentheti a rifabutin expozíciót, ami mérsékelheti a rifabutin hatásosságát. Rifampicin, rifapentin ↔

Benzodiazepinek:

midazolám, triazolám LUM, IVA ↔

Midazolám, triazolám	A lumakaftor/ivakaftor-kombináció
↓	egyidejű alkalmazása ezekkel a
A CYP3A LUM általi	benzodiazepinekkel nem ajánlott. A
indukálása miatt	lumakaftor/ivakaftor-kombináció

csökkentheti a midazolám és a triazolám expozícióját, ami mérsékelheti hatásosságukat.

Hormonális fogamzásgátlók:

etinilösztradiol,	etinilösztradiol,	A hormonális fogamzásgátlók, köztük a
noretindron és egyéb	noretindron és egyéb	szájon át szedhető, injekcióban
progesztogének	progesztogének ↓	alkalmazandó, transdermalis és

A CYP3A/UGT LUM implantálható fogamzásgátlók általi indukálása miatt lumakaftor/ivakaftor-kombinációval együtt alkalmazva nem tekinthetők hatékony fogamzásgátló módszernek. A lumakaftor/ivakaftor-kombináció csökkentheti ezen hormonális fogamzásgátlók expozícióját, ami mérsékelheti hatásosságukat.

Immunszuppresszív szerek:

ciklosporin, LUM, IVA ↔ everolimusz,

szirolimusz, takrolimusz	Ciklosporin,	A lumakaftor/ivakaftor-kombináció
(szervtranszplantáció	everolimusz,	egyidejű alkalmazása ezekkel az
után alkalmazzák)	szirolimusz,	immunszuppresszív szerekkel nem

takrolimusz ↓	ajánlott. A lumakaftor/ivakaftor-
A CYP3A LUM általi	kombináció csökkentheti ezen
indukálása miatt	immunszuppresszív szerek expozícióját,

ami mérsékelheti hatásosságukat. A lumakaftor/ivakaftor-kombináció szervtranszplantáción átesett betegeknél történő alkalmazását nem vizsgálták.

Protonpumpa-gátlók:

LUM, IVA ↔

Az egyidejűleg

alkalmazott

gyógyszercsoport:

Hatóanyag neve Hatás Klinikai megjegyzés

ezomeprazol, Ezomeprazol, A kívánt klinikai hatás eléréséhez a lanzoprazol, omeprazol lanzoprazol, omeprazol protonpumpa gátlók magasabb dózisára

↓	lehet szükség. A lumakaftor/ivakaftor-
A CYP3A/2C19 LUM	kombináció csökkentheti ezen
általi indukálása miatt	protonpumpa gátlók expozícióját, ami

mérsékelheti hatásosságukat.

Gyógynövények:

Közönséges orbáncfű LUM ↔ A lumakaftor/ivakaftor-kombináció (Hypericum perforatum) IVA ↓ egyidejű alkalmazása közönséges

A CYP3A közönséges	orbáncfűvel nem ajánlott. Az
orbáncfű általi	ivakaftor-expozíció csökkent lesz, ami
indukálása miatt	mérsékelheti a lumakaftor/ivakaftor-

kombináció hatásosságát.

Egyéb, klinikailag fontos egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek

Antiarritmiás szerek:

digoxin LUM, IVA ↔

Digoxin ↑ vagy ↓	Ellenőrizni kell a digoxin
A P-gp potenciális	szérumkoncentrációját, és a kívánt
indukálása vagy	klinikai hatás eléréséhez titrálni kell az
gátlása miatt	adagot. A lumakaftor/ivakaftor-

kombináció befolyásolhatja a digoxin expozíciót.

Antikoagulánsok:

dabigatrán LUM, IVA ↔

Dabigatrán ↑ vagy ↓	Lumakaftor/ivakaftor-kombinációval
A P-gp potenciális	együtt történő alkalmazás esetén
indukálása vagy	megfelelő klinikai ellenőrzés szükséges.
gátlása miatt	A kívánt klinikai hatás eléréséhez szükség

lehet a dabigatrán adagjának módosítására. A lumakaftor/ivakaftor módosíthatja a dabigatrán-expozíciót. warfarin LUM, IVA ↔ Warfarin ↑ vagy ↓ Amennyiben warfarin és A CYP2C9 LUM általi lumakaftor/ivakaftor-kombináció együttes potenciális indukálása alkalmazása szükséges, ellenőrizni kell a vagy gátlása miatt nemzetközi normalizált arányt (international normalised ratio, INR). A lumakaftor/ivakaftor-kombináció befolyásolhatja a warfarin expozíciót.

Antidepresszánsok:

citaloprám, LUM, IVA ↔ eszcitaloprám, szertralin

Citaloprám,	A kívánt klinikai hatás eléréséhez az
eszcitaloprám,	antidepresszánsok magasabb dózisára
szertralin ↓	lehet szükség. A lumakaftor/ivakaftor-
A CYP3A/2C19 LUM	kombináció csökkentheti ezen
általi indukálása miatt	antidepresszánsok expozícióját, ami

mérsékelheti hatásosságukat. bupropion LUM, IVA ↔

Az egyidejűleg

alkalmazott

gyógyszercsoport:

Hatóanyag neve Hatás Klinikai megjegyzés

Bupropion ↓ A kívánt klinikai hatás eléréséhez a A CYP2B6 LUM általi bupropion magasabb dózisára lehet indukálása miatt szükség. A lumakaftor/ivakaftorkombináció csökkentheti a bupropion expozícióját, ami mérsékelheti annak hatásosságát.

Szisztémás kortikoszteroidok:

metilprednizolon, LUM, IVA ↔ prednizon

Metilprednizolon,	A kívánt klinikai hatás eléréséhez a
prednizon ↓	szisztémás kortikoszteroidok magasabb
A CYP3A LUM általi	dózisára lehet szükség. A
indukálása miatt	lumakaftor/ivakaftor-kombináció

csökkentheti a metilprednizolon és a prednizon expozícióját, ami mérsékelheti hatásosságukat.

H2-blokkolók:

ranitidin LUM, IVA ↔

Ranitidin ↑ vagy↓	A kívánt klinikai hatás eléréséhez a
A P-gp potenciális	ranitidin adagjának módosítására lehet
indukálása vagy	szükség. A lumakaftor/ivakaftor-
gátlása miatt	kombináció befolyásolhatja a ranitidin

expozíciót.

Oralis antidiabetikumok:

repaglinid LUM, IVA ↔

Repaglinid ↓	A kívánt klinikai hatás eléréséhez a
A CYP3A/2C8 LUM	repaglinid magasabb dózisára lehet
általi indukálása miatt	szükség. A lumakaftor/ivakaftor-

kombináció csökkentheti a repaglinid expozícióját, ami mérsékelheti annak hatásosságát.

Megjegyzés: ↑ = növekszik, ↓ = csökken, ↔ = nem változik; LUM = lumakaftor; IVA = ivakaftor.

Klinikai interakciós vizsgálatok alapján. Az összes egyéb bemutatott interakció elméleti alapon előre jelzett interakció.

Álpozitív THC-vizeletvizsgálat Orkambi-kezelésben részesülő betegeknél a vizeletből végzett tetrahidrokannabinol- (THC) szűrővizsgálat álpozitív eredményének eseteiről számoltak be. Az eredmények igazolására más megerősítő vizsgálómódszer alkalmazása mérlegelendő. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

közvetett káros hatásokat a fejlődési és a reprodukciós toxicitás tekintetében, míg az ivakaftor alkalmazása esetén – csak az anyaállatra nézve toxikus dózisok mellett – észleltek hatásokat (lásd 5.3 pont). A lumakaftor/ivakaftor-kombináció alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt, kivéve, ha az anya klinikai állapota szükségessé teszi a lumakaftor/ivakaftor-kombinációval végzett kezelést. Szoptatás Korlátozott adatok támasztják alá, hogy az ivakaftor és a lumakaftor kiválasztódik a humán anyatejbe. Nincs elegendő információ a lumakaftor/ivakaftor újszülöttre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez. Az Orkambi alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg /halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából. Termékenység A lumakaftor és/vagy ivakaftor termékenységre gyakorolt hatásáról humán adatok nem állnak rendelkezésre. A lumakaftor hím és nőstény patkányoknál nem befolyásolta a termékenységet és a reprodukciós mutatókat. Az ivakaftor hím és nőstény patkányoknál károsan befolyásolta a termékenységet és a reprodukciós mutatókat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Orkambi hatóanyagainak egyike, az ivakaftor kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az ivakaftor szédülést okozhat (lásd 4.8 pont). Szédülést tapasztaló betegeknek azt kell tanácsolni, hogy a tünet elmúlásáig ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatások a következők: dyspnoe (14,0%), hasmenés (11,0%) és hányinger (10,2%). A súlyos mellékhatások hepatobiliaris események voltak, például a transzaminázszintek megemelkedése (0,5%), cholestaticus hepatitis (0,3%) és hepaticus encephalopathia (0,1%). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 5. táblázat mutatja be a lumakaftor/ivakaftor kombináció és az ivakaftor-monoterápia esetén klinikai vizsgálatokból, forgalomba hozatal utáni biztonságossági vizsgálatokból és spontán jelentésekből származó mellékhatásokat. A mellékhatások felsorolása a MedDRA szervrendszeri kategóriák és gyakorisági kategóriák szerint történik: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

5. táblázat: Mellékhatások lumakaftor/ivakaftor-kombinációval és önmagában adott

ivakaftorral kezelt betegeknél

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások

Fertőző betegségek és	nagyon gyakori	nasopharyngitis*
parazitafertőzések	gyakori	felső légúti fertőzés, rhinitis
Pszichiátriai kórképek	nem ismert	depresszió
Érbetegségek és tünetek	nem gyakori	hypertonia
Idegrendszeri betegségek és	nagyon gyakori	fejfájás, szédülés*

† tünetek nem gyakori hepaticus encephalopathia A fül és az egyensúly- gyakori fülfájás*, kellemetlen érzés a fülben*, érzékelő szerv betegségei és tinnitus*, a dobhártya hyperaemiája*, tünetei vestibularis zavar* nem gyakori pangó váladék a fülben* Légzőrendszeri, mellkasi és nagyon gyakori orrdugulás, dyspnoe, produktív köhögés, mediastinalis betegségek és fokozott köpetürítés tünetek gyakori kóros légzés, oropharyngealis fájdalom, pangó váladék a melléküregekben*, rhinorrhoea, belövellt garat*, bronchospasmus Emésztőrendszeri betegségek nagyon gyakori hasi fájdalom*, felhasi fájdalom, hasmenés, és tünetek hányinger gyakori flatulencia, hányás Máj- és epebetegségek, gyakori a transzamináz-szintek emelkedése ‡ illetve tünetek nem gyakori cholestaticus hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet gyakori bőrkiütés betegségei és tünetei A nemi szervekkel és az gyakori rendszertelen menstruáció, dysmenorrhoea, emlőkkel kapcsolatos metrorrhagia, csomó az emlőben* betegségek és tünetek nem gyakori menorrhagia, amenorrhoea, polymenorrhoea, emlőgyulladás*, gynaecomastia*, az emlőbimbó rendellenessége*, az emlőbimbó fájdalma*, oligomenorrhoea nagyon gyakori baktériumok jelenléte a köpetben* Laboratóriumi és egyéb gyakori a vér emelkedett kreatin-foszfokináz szintje vizsgálatok eredményei nem gyakori vérnyomás-emelkedés *Ivakaftor-monoterápiával végzett klinikai vizsgálatok során a betegeknél megfigyelt mellékhatások és gyakoriságaik. † 738-ból 1 beteg ‡ 738-ból 2 beteg Egy 96 hetes, gyógyszerváltással végzett (ún. „rollover”) vizsgálatból (809-105. vizsgálat) származó biztonságossági adatok összhangban voltak a III. fázisú vizsgálatokból (809-103. és 809-104. vizsgálat) származó biztonságossági adatokkal. Kiválasztott mellékhatások ismertetése Hepatobiliaris mellékhatások A 809-103. és 809-104. vizsgálat során az ULN 8-szorosát, 5-szörösét vagy 3-szorosát meghaladó maximális transzaminázszintek (GOT [ASAT] vagy GPT [ALAT]) előfordulási gyakorisága a lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt betegeknél rendre 0,8%, 2,0% és 5,2%, míg placebóval kezelt betegeknél 0,5%, 1,9% és 5,1% volt. A transzaminázokkal összefüggő mellékhatások incidenciája 5,1% volt a lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt betegeknél, és 4,6% azoknál a betegeknél, akik placebót kaptak. Hét betegnél, akik lumakaftor/ivakaftor-kombinációval végzett kezelésben részesültek, a májjal kapcsolatos súlyos mellékhatások léptek fel emelkedett transzamináz-értékekkel, köztük 3 betegnél egyidejűleg az összbilirubinszint is emelkedett volt. A

lumakaftor/ivakaftor-kombináció alkalmazásának abbahagyása után a májfunkciós értékek minden betegnél visszatértek a kiindulási értékre vagy jelentős mértékben javultak (lásd 4.4 pont). A placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatok során 7 olyan, lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt beteg közül, akiknél eleve cirrhosis és/vagy portalis hypertensio állt fenn, egy betegnél romló májfunkciót figyeltek meg emelkedett GOT (ASAT) vagy GPT (ALAT) és bilirubinszint, valamint hepaticus encephalopathia mellett. Ez a nemkívánatos esemény az adagolás megkezdésétől számított 5 napon belül lépett fel, és a lumakaftor/ivakaftor-kombináció alkalmazásának abbahagyását követően rendeződött (lásd 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követően a májfunkció dekompenzálódásának – a halálos kimenetelű májelégtelenséget is beleértve – eseteiről számoltak be olyan CF-ban szenvedő betegnél, akik portalis hypertensióval járó, eleve fennálló cirrhosisban szenvedtek, és lumakaftor/ivakaftor-kezelésben részesültek (lásd 4.4 pont). Légzőszervi mellékhatások A 809-103. és 809-104. vizsgálat során a légzőszervi mellékhatások előfordulási gyakorisága (például mellkasi diszkomfort, dyspnoe, bronchospasmus és kóros légzés) 26,3% volt a lumakaftor/ivakaftorkombinációval kezelt betegeknél, ezzel szemben 17,0% volt azoknál a betegnél, akik placebót kaptak. Ezek a mellékhatások nagyobb gyakorisággal fordultak el azoknál a betegeknél, akiknél alacsonyabb volt a kezelés előtti FEV1. A nemkívánatos eseményeknek körülbelül kétharmada a kezelés első hetében kezdődött, és a legtöbb betegnél az adagolás megszakítása nélkül rendeződött. A mellékhatások többsége enyhe vagy közepes intenzitású volt, nem volt súlyos, és nem eredményezte a kezelés abbahagyását (lásd 4.4 pont). Egy 24 hetes, nyílt elrendezésű, IIIb fázisú klinikai vizsgálatban (809-106.), melyet 46, 12 éves és idősebb, előrehaladott tüdőbetegségben (ppFEV1 < 40) [átlagos kiindulási ppFEV1: 29,1 (tartomány: 18,3-42,0)] szenvedő beteg bevonásával végeztek, a légzőrendszeri mellékhatások előfordulási gyakorisága 65,2% volt. Abban a 28 betegből álló alcsoportban, akiknél a lumakaftor/ivakaftor alkalmazását teljes adagban (2 tabletta 12 óránként) kezdték meg, 71,4% volt az előfordulási gyakoriság, míg annál a 18 betegnél, akiknél a lumakaftor/ivakaftor alkalmazását csökkentett adagban (1 tabletta 12 óránként legfeljebb 2 hétig, majd teljes dózisra emelve) kezdték meg, 55,6% volt az előfordulási gyakoriság. Azok közül a betegek közül, akiknél teljes dózisban kezdték meg a lumakaftor/ivakaftor alkalmazását, egy betegnél súlyos légzőrendszeri mellékhatás lépett fel, három betegnél a későbbiekben csökkentették a dózist, és három beteg abbahagyta a kezelést. Azoknál a betegeknél, akiknél fél adaggal kezdték el a kezelést, súlyos légzőrendszeri mellékhatás, dóziscsökkentés vagy a kezelés abbahagyása nem fordult elő (lásd 4.4 pont). Menstruációs zavarok A 809-103. és 809-104. vizsgálat során a menstruációs zavarok összesített előfordulási gyakorisága (amenorrhoea, dysmenorrhoea, menorrhagia, rendszertelen menstruáció, metrorrhagia, oligomenorrhoea és polymenorrhoea) 9,9 % volt a lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt nőbetegeknél és 1,7% a placebóval kezelt nőknél. Ezek a menstruációval kapcsolatos tünetek gyakrabban léptek fel a hormonális fogamzásgátlót szedő nőbetegek alcsoportjában (25,0%), mint azoknál, akik nem szedtek hormonális fogamzásgátlókat (3,5%) (lásd 4.5 pont). Ezek a reakciók többnyire enyhe vagy közepes intenzitásúak voltak, és nem voltak súlyosak. A lumakaftor/ivakaftorkombinációval kezelt betegeknél ezeknek a reakcióknak körülbelül kétharmada rendeződött, medián időtartamuk 10 nap volt. Emelkedett vérnyomás A 809-103. és 809-104. vizsgálat során a lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt betegek 0,9%-ánál (7/738) számoltak be emelkedett vérnyomással kapcsolatos mellékhatásokról (például hypertonia, emelkedett vérnyomás), míg a placebóval kezelt betegek egyikénél sem.

A lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt betegeknél (átlagos kiindulási szisztolés vérnyomás 114 Hgmm, diasztolés vérnyomás: 69 Hgmm) az átlagos szisztolés vérnyomás maximális emelkedése a kiindulási értékhez képest 3,1 Hgmm, míg az átlagos diasztolés vérnyomásé 1,8 Hgmm volt. A placebo-kezelésben részesült betegeknél (átlagos kiindulási szisztolés vérnyomás 114 Hgmm, diasztolés vérnyomás: 69 Hgmm) az átlagos szisztolés vérnyomás maximális emelkedése a kiindulási értékhez képest 0,9 Hgmm, és az átlagos diasztolés vérnyomásé szintén 0,9 Hgmm volt. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél legalább két alkalommal 140 Hgmm-t meghaladó szisztolés vérnyomást vagy 90 Hgmm-t meghaladó diasztolés vérnyomást észleltek, sorrendben 3,4%, illetve 1,5% volt a lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt betegeknél, szemben a placebo-kezelésben részesült betegeknél tapasztalt 1,6%-os, illetve 0,5%-os arányokkal (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A lumakaftor/ivakaftor biztonságossági adatait 46, 1-< 2 éves (809-122. vizsgálat), 60, 2–5 éves (809- 115. vizsgálat), 161, 6–< 12 éves (809-011. és 809-109. vizsgálat), valamint 194, 12–17 éves, CF-ban szenvedő betegnél gyűjtötték, akik az F508del mutáció homozigóta formáját hordozták, és akik klinikai vizsgálatokban lumakaftor/ivakaftor-kombinációt kaptak. A 809-103. és 809-104. vizsgálatba 12–17 éves betegeket vontak be. Az általános biztonságossági profil ezeknél a gyermek- és serdülőkorú betegeknél általában megfelelt a felnőtt betegeknél tapasztaltaknak. Bizonyos mellékhatások kifejezetten a gyermek- és serdülőkorú betegekre voltak jellemzőek. A CFTR génen az F508del mutáció homozigóta formáját hordozó 52 fő, legalább 1 éves (809-124. vizsgálat), 57 fő, legalább 2 éves (809-116. vizsgálat) és 239 fő, legalább 6 éves (809-110. vizsgálat) beteg bevonásával végzett három, 96 hetes kiterjesztési vizsgálat hosszú távú biztonságossági adatai általában összhangban voltak a 24 hetes alapvizsgálatokéval. Az alapvizsgálatokat 1 és 2 év közötti (809-122. vizsgálat a 809-124. alapvizsgálata), 2 és 5 év közötti (809-115. vizsgálat a 809-116. alapvizsgálata), valamint 6 és 12 év közötti (809-011. és 809-109. vizsgálatok a 809-110. vizsgálat alapvizsgálatai) betegeknél végezték. Kiválasztott mellékhatások ismertetése 6-< 12 éves betegek körében Hepatobiliaris mellékhatások Az 58, 6–< 12 éves beteg bevonásával végzett 24 hetes, nyílt elrendezésű, III. fázisú klinikai vizsgálatban (809-011. vizsgálat) az ULN nyolcszorosát, ötszörösét vagy háromszorosát meghaladó maximális transzaminázszintek (GOT [ASAT] vagy GPT [ALAT]) előfordulási gyakorisága rendre 5,3%, 8,8% és 19,3% volt. Az összbilirubinszint egyetlen betegnél sem haladta meg az ULN kétszeresét. A lumakaftor/ivakaftor adagolását sikerült fenntartani vagy megszakítását követően újraindítani minden olyan betegnél, akinél a transzaminázszintek emelkedése fordult elő, egy beteget kivéve, aki abbahagyta a kezelést. A 204, 6-< 12 éves beteg bevonásával végzett 24 hetes, placebokontrollos III. fázisú klinikai vizsgálatban (809-109. vizsgálat) az ULN nyolcszorosát, ötszörösét vagy háromszorosát meghaladó maximális transzaminázszintek GOT (ASAT) vagy GPT (ALAT) előfordulási gyakorisága a lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt betegeknél rendre 1,0%, 4,9% és 12,6%, míg a placebóval kezelt betegeknél 2,0%, 3,0% és 7,9% volt. Az összbilirubinszint egyetlen betegnél sem haladta meg az ULN 2-szeresét. A lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezeltek csoportjában két beteg, és a placebocsoportban szintén két beteg hagyta abba a kezelést a transzaminázszintek emelkedése miatt. Légzőszervi mellékhatások

Az 58, 6–< 12 éves beteg (átlagos kiindulási ppFEV1: 91,4) bevonásával végzett 24 hetes, nyílt elrendezésű, III. fázisú klinikai vizsgálatban (809-011. vizsgálat) a légzőszervi mellékhatások előfordulási gyakorisága 6,9% (4/58) volt. A 6–< 12 éves betegek (átlagos kiindulási ppFEV1: 89,8) bevonásával végzett 24 hetes, placebokontrollos III. fázisú klinikai vizsgálatban (809-109. vizsgálat) a légzőszervi mellékhatások előfordulási gyakorisága 18,4% volt a lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt betegeknél, ezzel szemben 12,9% volt azoknál a betegeknél, akik placebót kaptak. A terápia megkezdése után a ppFEV1-érték csökkenését figyelték meg az adag beadása után végzett sorozatos légzésfunkciós vizsgálatok során. A lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt betegeknél az adag beadása előtt mért értékhez képest az adag beadása után 4-6 órával mért érték abszolút változása az 1. napon -7,7, a

napon pedig -1,3 volt. Az adag beadása utáni csökkenés a 16. hétre megszűnt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A lumakaftor/ivakaftor túladagolása esetén nincs specifikus antidotum. A túladagolás kezelése általános szupportív intézkedésekből áll, melyekbe beletartozik az életfunkciók ellenőrzése és a beteg klinikai állapotának megfigyelése. A szupraterápiás dózis adagolásának időszakában a terápiás dózis adagolásának időszakához képest fokozott, 5%-os vagy afeletti előfordulási gyakorisággal jelentkező mellékhatások a következők voltak: fejfájás, generalizált bőrkiütés és emelkedett transzaminázszint.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

II. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték, amelybe 18 éves és idősebb, CF-ban szenvedő betegeket vontak be. Ebben a vizsgálatban 10, (a F508del-CFTR mutációt homozigóta formában hordozó) beteg fejezte be az önmagában, 12 óránként adott 400 mg lumakaftorral 28 napon át végzett kezelést, amelyet ezt követően 250 mg ivakaftor 12 óránkénti, további 28 napon át történő alkalmazásával egészítettek ki, és 25, (az F508del mutáció homozigóta vagy heterozigóta formáját hordozó) beteg fejezte be a placebóval végzett kezelést. A 12 óránként önmagában adott 400 mg lumakaftorral, illetve placebóval végzett kezelés közötti különbség, melyet a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetéhez képest a 28. napra bekövetkezett átlagos változás alapján értékeltek, statisztikailag szignifikáns, -8,2 mmol/l (95%-os CI: -14, -2) volt. A 12 óránként adott 400 mg lumakaftor/250 mg ivakaftor-kombinációval, illetve placebóval végzett kezelés közötti különbség, melyet a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetéhez képest az 56. napra bekövetkezett átlagos változás alapján értékeltek, statisztikailag szignifikáns, -11 mmol (95%-os CI: -18, -4) volt. A 809-109. vizsgálatban (lásd: Klinikai hatásosság és biztonságosság), amelybe olyan 6-< 12 éves betegeket vontak be, akik F508del-CFTR mutációt hordoztak homozigóta formában, a verejték kloridszintjében a 24. hétre placebóhoz képest bekövetkezett abszolút változás tekintetében a kezelések közötti különbség (legkisebb négyzetösszegek átlaga) -24,9 mmol/l volt (névleges p < 0,0001). A verejték kloridszintjében a 15. napra, illetve a 4. hétre a placebóhoz képest bekövetkezett abszolút változás tekintetében a kezelések közötti különbség (legkisebb négyzetösszegek átlaga) -20,8 mmol/l volt (95%-os CI: -23,4, -18,2; névleges p < 0,0001). A FEV1-értékben bekövetkezett változások A kettős vak, placebokontrollos, II. fázisú vizsgálatban, amelybe CF-ban szenvedő 18 éves és idősebb beteget vontak be, az önmagában vagy ivakaftorral kombinációban adott lumakaftor hatására a ppFEV1-értékben bekövetkezett változásokat is értékelték. A 12 óránként önmagában adott 400 mg lumakaftorral és placebóval végzett kezelés közötti különbség a ppFEV1-értékben bekövetkezett átlagos abszolút változás formájában értékelve -4,6 százalékpont (95%-os CI: –9,6, 0,4) volt a vizsgálat kezdetétől a 28. napig, 4,2 százalékpont (95%-os CI: –1,3, 9,7) a vizsgálat kezdetétől az

napig és 7,7 százalékpont (95%-os CI: 2,6, 12,8; statisztikailag szignifikáns) a 28. naptól az
napig (miután a lumakaftor-monoterápiát ivakaftorral egészítették ki).

1108, klinikailag stabil állapotú CF-ban szenvedő beteget vontak be, akik közül 737 beteget randomizáltak lumakaftor/ivakaftor-kombinációra, és kezeltek ezzel a kombinációval. A betegeket mindkét vizsgálatban 1:1:1 arányban randomizálták naponta egyszer 600 mg lumakaftor/250 mg ivakaftor 12 óránkénti vagy 400 mg lumakaftor 12 óránként/250 mg ivakaftor 12 óránként történő alkalmazására, illetve placebo alkalmazására. A betegek zsírtartalmú étellel bevéve, 24 héten át szedték a vizsgálati gyógyszert a számukra rendelt CF elleni terápiák (például bronchodilatátorok, inhalációs antibiotikumok, dornáz-alfa és hypertoniás sóoldat) mellett. Ezekből a vizsgálatokból a betegek átkerülhettek egy vak jellegű kiterjesztett vizsgálatba. A 809-103. vizsgálat során 549, 12 éves és idősebb (átlagos életkor: 25,1 év), CF-ban szenvedő beteget értékeltek, akinél a várt FEV1 százalékos értéke (ppFEV1) 40-90 között volt (az átlagos ppFEV1 60,7 volt a vizsgálat kezdetén [tartomány: 31,1-94,0]). A 809-104. vizsgálat során 559, 12 éves és idősebb (átlagos életkor: 25,0 év) beteget értékeltek, akiknél a szűréskor a ppFEV1-érték 40-90 között volt (az átlagos ppFEV1 60,5 volt a vizsgálat kezdetén [tartomány: 31,3-99,8]). Kizárták a vizsgálatból azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében kolonizáció szerepelt olyan mikroorganizmusokkal, mint a Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa vagy Mycobacterium abscessus, illetve akiknél 3 vagy több alkalommal fordultak elő kóros májfunkciós vizsgálati eredmények (GOT [ASAT] vagy GPT [ALAT], AP, GGT eléri vagy meghaladja az ULN háromszorosát vagy az összbilirubinszint eléri vagy meghaladja az ULN kétszeresét). Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a ppFEV1–értékben a vizsgálat kezdetéhez képest a 24. hétre bekövetkezett abszolút változás volt. Az egyéb hatásossági változók közé tartozott a ppFEV1-értékben a vizsgálat kezdetéhez képest bekövetkezett relatív változás, a BMI-ben a vizsgálat kezdetéhez képest bekövetkezett abszolút változás, a CFQ-R légzőrendszeri doménjében a vizsgálat kezdetéhez képest bekövetkezett abszolút változás, a ppFEV1-értékben a vizsgálat kezdetéhez képest a

hétre legalább 5%-os relatív változást elérő betegek aránya, valamint a 24. hétig fellépő pulmonalis

exacerbatiók száma (beleértve a hospitalizációt vagy iv. antibiotikus terápiát igénylő exacerbatiókat is). A lumakaftor/ivakaftor-kombinációval végzett kezelés mindkét vizsgálatban a ppFEV1-érték statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte (lásd 6. táblázat). A ppFEV1-érték átlagos javulása gyorsan (a 15. napon) jelentkezett, és a 24 hetes kezelési időszak alatt mindvégig fennmaradt. A

napon a 12 óránként alkalmazott 400 mg lumakaftor/250 mg ivakaftor-kombinációval, illetve

placebóval végzett kezelések közötti különbség a ppFEV1-értékben a vizsgálat kezdetéhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás (95%-os CI) tekintetében 2,51 százalékpont volt a 809-103. és 809-104. vizsgálat összevont adatai alapján (P < 0,0001). A ppFEV1-értékben javulást figyeltek meg, függetlenül az életkortól, a betegség súlyosságától, a nemtől és a földrajzi régiótól. A lumakaftor/ivakaftor-kombinációval végzett III. fázisú vizsgálatokba 81 olyan beteget vontak be, akiknél a ppFEV1-érték a vizsgálat kezdetén 40 alatti volt. Ebben az alcsoportban hasonló volt a kezelések közötti különbség, mint amit a legalább 40-es ppFEV1-értékkel rendelkezőknél megfigyeltek. A 24. héten a 12 óránként alkalmazott 400 mg lumakaftor/250 mg ivakaftorkombinációval, illetve placebóval végzett kezelések közötti különbség a ppFEV1-értékben a vizsgálat kezdetéhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás (95%-os CI) tekintetében a 809-103. és 809-104. vizsgálat összevont adatai alapján 3,39 százalékpont (P = 0,0382) volt a 40 alatti ppFEV1-értékkel rendelkező betegeknél és 2,47 százalékpont (P < 0,0001) a legalább 40-es ppFEV1 -értékkel rendelkező betegeknél.

6. táblázat: A 809-103. vizsgálat és a 809-104. vizsgálat elsődleges és fő másodlagos kimeneteli

mutatóinak összefoglalása*

809-103. vizsgálat 809-104. vizsgálat Összevontan (809-103.

és 809-104. vizsgálat)

400 mg

400 mg LUM 400 mg LUM LUM

12 óránként/2 12 óránként/ 12 óránként

Placebo Placebo Placebo

50 mg IVA 250 mg IVA /250 mg

(n = 184) (n = 187) (n = 371)

12 óránként 12 óránként IVA

(n = 182) (n = 187) 12 óránként

(n = 369)

A ppFEV1- Kezelések 2,41 2,65 2,55 értékben a közötti – † – – † (P = 0,0003) (P = 0,0011) (P < 0,0001)

24. héten különbség

tapasztalt

abszolút Csoporton -0,73 1,68 -0,02 2,63 -0,39 2,16

változás belüli

(p = 0,2168) (p = 0,0051) (p = 0,9730) (p < 0,0001) (p < 0,3494) (p < 0,0001)

(százalék- változás

pont)

A ppFEV1- Kezelések 4,15 4,69 4,4 értékben a közötti – † – – † (p = 0,0028) (p = 0,0009) (p < 0,0001)

24. héten különbség

tapasztalt Csoporton

-0,85 3,3 0,16 4,85 -0,34 4,1

relatív belüli

(p = 0,3934) (p = 0,0011) (p = 0,8793) (p < 0,0001) (p = 0,6375) (p < 0,0001)

változás (%) változás

A BMI-ben a Kezelések

0,13 0,36 0,24

héten közötti – – † –

(p = 0,1938) (p = 0,0001) (p = 0,0004)

tapasztalt különbség

abszolút Csoporton 0,19 0,32 0,07 0,43 0,13 0,37

változás belüli

(p = 0,0065) (p < 0,0001) (p = 0,2892) (p < 0,0001) (p = 0,0066) (p < 0,0001) 2 (kg/m ) változás A CFQ-R Kezelések 1,5 2,9 2,2 légző- közötti – – – (P = 0,3569) (P = 0,0736) (P = 0,0512)

rendszeri különbség

doménjének

pontszámá-

ban a

Csoporton

héten 1,1 2,6 2,8 5,7 1,9 4,1

belüli tapasztalt (p = 0,3423) (p = 0,0295) (p = 0,0152) (p < 0,0001) (p = 0,0213) (p < 0,0001) változás

abszolút

változás

(pont)

A ppFEV1-

% 25% 32% 26% 41% 26% 37%

értékben a

24. héten

≥ 5%-os

relatív

Esély- 1,43 1,90 1,66

változást – – –

hányados (p = 0,1208) (p = 0,0032) (p = 0,0013)

mutató

betegek

aránya

809-103. vizsgálat 809-104. vizsgálat Összevontan (809-103.

és 809-104. vizsgálat)

400 mg

400 mg LUM 400 mg LUM LUM

12 óránként/2 12 óránként/ 12 óránként

Placebo Placebo Placebo

50 mg IVA 250 mg IVA /250 mg

(n = 184) (n = 187) (n = 371)

12 óránként 12 óránként IVA

(n = 182) (n = 187) 12 óránként

(n = 369)

Események

A 24. hétig száma

bekövetke- (előfordu-

112 (1,07) 73 (0,71) 139 (1,18) 79 (0,67) 251 (1,14) 152 (0,70)

zett lás

pulmonalis 48 hétre

exacerbatiók vonatkoz-

száma tatva) Relatív 0,66 0,57 0,61

– –

kockázat (p = 0,0169) (p = 0,0002) (p < 0,0001)

Valamennyi vizsgálat során hierarchikus statisztikai próbákat végeztek mindegyik aktív kezelési karon az elsődleges és

másodlagos végpontok vs. Placebo tekintetében; mindegyik lépésnél a statisztikai szignifikancia feltétele volt a 0,0250-es vagy ennél alacsonyabb p-érték, és hogy minden korábbi próba esetében is teljesüljön ez a szignifikancia-szint. † A hierarchikus statisztikai próbák során igazolt statisztikai szignifikanciát jelzi. A 24. héten a lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt betegeknél a placebóval kezeltekhez képest szignifikáns mértékben magasabb volt azoknak a betegeknek az aránya, akiknél nem következett be pulmonalis exacerbatio. Az összevont elemzésben a 24. hétig előfordult exacerbatiók relatív kockázata a lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt vizsgálati alanyoknál (400 mg lumakaftor/250 mg ivakaftor 12 óránként; n = 369) 0,61 (P < 0,0001) volt, ami 39%-os csökkenést jelent a placebóhoz képest. Az évenkénti eseménygyakoriság, 48 hétre évesítve 0,70 volt a lumakaftor/ivakaftor-csoportban és 1,14 a placebo-csoportban. A lumakaftor/ivakaftor-kombinációval végzett kezelés a placebóhoz képest szignifikáns mértékben, 61%-kal csökkentette a hospitalizációt igényelő exacerbatiók kockázatát (relatív kockázat = 0,39, P < 0,0001; 48 heti eseménygyakoriság 0,17 a lumakaftor/ivakaftor kombináció, és 0,45 a placebo esetében), valamint 56%-kal csökkentette az intravénás antibiotikumok alkalmazását igénylő exacerbatiók előfordulását (relatív kockázat = 0,44, P < 0,0001; 48 heti eseménygyakoriság a lumakaftor/ivakaftor esetében 0,25, a placebo esetében pedig 0,58). Ezeket az eredményeket az egyes vizsgálatok során végzett hierarchikus statisztikai próbák keretében nem tekintették statisztikailag szignifikánsnak. Hosszú távú biztonságossági és hatásossági, gyógyszerváltással végzett („rollover”) vizsgálat A 809-105. vizsgálat egy III. Fázisú, párhuzamos csoportos, multicentrikus, gyógyszerváltással végzett („rollover”), kiterjesztett vizsgálat volt, amelybe 12 éves és idősebb, CF-ban szenvedő betegeket vontak be a 809-103. vizsgálatból és a 809-104. vizsgálatból. Ezt a kiterjesztett vizsgálatot a lumakaftor/ivakaftor-kombinációval végzett hosszú távú kezelés biztonságosságának és hatásosságának értékelésére tervezték. Az 1108 beteg közül, akik a 809-103. vizsgálatban vagy a 809- 104. vizsgálatban bármilyen kezelésben részesültek, 1029 (93%) beteg kapta az aktív kezelés adagjait (600 mg lumakaftor naponta egyszer/250 mg ivakaftor 12 óránként vagy 400 mg lumakaftor 12 óránként/250 mg ivakaftor 12 óránként) a 809-105. vizsgálat során további 96 héten át (vagyis összesen legfeljebb 120 héten át). E kiterjesztett vizsgálat elsődleges hatásossági elemzésébe a 809- 105. vizsgálat 72. hetéig kapott adatokat vonták be, és szenzitivitási elemzést végeztek a 809- 105. vizsgálat 96. hetéig kapott adatokkal. A 809-103. vizsgálatban vagy a 809-104. vizsgálatban lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt betegeknél a 809-105. vizsgálat folyamán további 96 héten át tartó hatást figyeltek meg a vizsgálat megkezdéséhez képest. Azoknál a betegeknél, akiket placebóról az aktív kezelésre állítottak át, hasonló változásokat figyeltek meg, mint amelyeket a 809-103. vizsgálatban vagy a 809-

104. vizsgálatban lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt betegeknél észleltek (lásd a

A ppFEV1, értékben bekövetkezett

táblázatot). A 809-105. vizsgálatból származó eredményeket az 1. ábra és a 7. táblázat mutatja be.

abszolút változás

Legkisebb négyzetösszegek átlaga

(95%-os CI)

1. ábra: A várt FEV1 százalékos értékében a vizsgálat kezdetéhez képest az egyes vizitekre

bekövetkezett abszolút változás†

Kiind. 15. 4. 8. 16. 24. Kiterj. Kiterj. Kiterj. Kiterj. Kiterj. Kiterj. Kiterj. Kiterj. Kiterj. Kiterj. Na hét hét hét hét 15. nap 8. hét 16. hét 24. hét 36. hét 48. hét 60. hét 72. hét 84. hét 96. hét p

Vizit

400 mg LUM 12 óránként/250 mg IVA 12 óránként Placebo/400 mg LUM 12 óránként/250 mg IVA 12 óránként Placebo † A 809-103., 809-104. és 809-105. vizsgálatokból kapott adatok

7. táblázat: A lumakaftor/ivakaftor hosszú távú hatása a 809-105. vizsgálatban*

Áttérés placebóról

12 óránként adott 400 mg

lumakaftor/ 400 mg lumakaftor

12 óránként adott 250 mg 12 óránként/

ivakaftor kezelésre 250 mg ivakaftor 12 óránként

†

(n = 176)** (n = 369)

Legkisebb Legkisebb

négyzet- négyzet-

összegek összegek

Átlag átlaga Átlag átlaga

Kiindulás és végpont (SD) (95%-os CI) P-érték (SD) (95%-os CI) P-érték

‡ 60,2 60,5

Kiindulási ppFEV1

(14,7) (14,1)

A ppFEV1-értékben a kiindulási értékhez képest tapasztalt abszolút változás (százalékpont)

(n = 134) (n = 273) A kiterjesztett vizsgálat 1,5 0,0254 0,5 0,2806

hete

(0,2; 2,9) (-0,4; 1,5) A kiterjesztett vizsgálat (n = 75) 0,3495 (n = 147) 0,4231

hete 0,8 0,5

(-0,8; 2,3) (-0,7; 1,6)

A ppFEV1-értékben a kiindulási értékéhez képest tapasztalt relatív változás (%)

(n = 134) (n = 273) A kiterjesztett vizsgálat 2,6 0,0332 1,4 0,1074

hete (0,2; 5,0) (-0,3; 3,2)

A kiterjesztett vizsgálat (n = 75) 0,4415 (n = 147) 0,2372

hete 1,1 1,2

(-1,7; 3,9) (-0,8; 3,3)

Áttérés placebóról

12 óránként adott 400 mg

lumakaftor/ 400 mg lumakaftor

12 óránként adott 250 mg 12 óránként/

ivakaftor kezelésre 250 mg ivakaftor 12 óránként

†

(n = 176)** (n = 369)

Legkisebb Legkisebb

négyzet- négyzet-

összegek összegek

Átlag átlaga Átlag átlaga

Kiindulás és végpont (SD) (95%-os CI) P-érték (SD) (95%-os CI) P-érték

Kiindulási BMI 20,9 (2,8) 21,5 2 (kg/m )‡ (3,0)

A BMI-ben a kiindulási értékhez képest tapasztalt abszolút változás (kg/m )

(n = 145) (n = 289) A kiterjesztett vizsgálat 0,62 < 0,000 0,69 < 0,000

hete 1 (0,56; 0,81) 1

(0,45; 0,79) A kiterjesztett vizsgálat (n = 80) < 0,000 (n = 155) < 0,000

hete 0,76 1 0,96 1

(0,56; 0,97) (0,81; 1,11) A CFQ-R 70,4 68,3

légzőrendszeri (18,5) (18,0)

doménjének

kiindulási pontszáma

‡

(pont)

A CFQ-R légzőrendszeri doménjének pontszámában tapasztalt abszolút változás (pont)

(n = 135) 0,0124 (n = 269) < 0,000 A kiterjesztett vizsgálat 3,3 5,7 1

hete (0,7; 5,9) (3,8, 7,5)

A kiterjesztett vizsgálat (n = 81) 0,7665 (n = 165) 0,0018

hete 0,5 3,5

(-2,7; 3,6) (1,3; 5,8)

Áttérés placebóról

12 óránként adott 400 mg

lumakaftor/ 400 mg lumakaftor

12 óránként adott 250 mg 12 óránként/

ivakaftor kezelésre 250 mg ivakaftor 12 óránként

†

(n = 176)** (n = 369)

Legkisebb Legkisebb

négyzet- négyzet-

összegek összegek

Átlag átlaga Átlag átlaga

Kiindulás és végpont (SD) (95%-os CI) P-érték (SD) (95%-os CI) P-érték

†

Pulmonalis exacerbatiók száma (események) *

Események száma 0,65 betegévenként (95%-os 0,69 (0,56; 0,75) CI) (gyakoriság (0,56; 0,85) 48 hétre vetítve) Hospitalizációt igénylő események száma betegévenként (95%-os 0,30 0,24 CI) (gyakoriság (0,22; 0,40) (0,19; 0,29) 48 hétre vetítve)

Intravénás antibiotikum-kezelést igénylő események 0,37 0,32 száma betegévenként (0,29; 0,49) (0,26; 0,38) (95%-os CI) (gyakoriság 48 hétre vetítve)

Összesen 82% (a részvételre alkalmas 516 beteg közül 421) teljesített 72 hetet ebből a vizsgálatból; 42% teljesített 96 hetet.

A betegek többsége nem biztonságossági problémák miatt hagyta abba a vizsgálatot. ** Azoknál a betegeknél, akik a 809-103. és 809-104. vizsgálatból kerültek át (a placebóról lumakaftor/ivakaftor-kezelésre váltók csoportja) legfeljebb 96 hét volt az expozíció teljes időtartama. A 12 óránként adott 400 mg lumakaftor/12 óránként adott 250 mg ivakaftor-kezelésben részesülő csoportra vonatkozó adatszolgáltatás megegyezik az ajánlott adagolással. *** A betegévenkénti eseménygyakoriságot 48 hétből számították egy évre. † Azoknál a betegeknél, akik a 809-103. és 809-104. vizsgálatból kerültek át (a lumakaftor/ivakaftor-kezelésről placebóra váltók csoportja), legfeljebb 120 hét volt az expozíció teljes időtartama. A 12 óránként adott 400 mg lumakaftor/12 óránként adott 250 mg ivakaftor-kezelésben részesülő csoportra vonatkozó adatszolgáltatás megegyezik az ajánlott adagolással. ‡ A placebóról 12 óránként adott 400 mg lumakaftor/12 óránként adott 250 mg ivakaftor-kezelésre átállított csoport kiindulási értékét a 809-105. vizsgálat kiindulási értéke képezte. A 12 óránként adott 400 mg lumakaftor/12 óránként adott 250 mg ivakaftor-csoport kiindulási értékét a 809-103. és 809-104. vizsgálat kiindulási értéke képezte. CF-ban szenvedő, a CFTR génen F508del mutáció heterozigóta formáját hordozó betegekkel végzett vizsgálatok A 809-102. vizsgálat egy multicentrikus, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, II. fázisú vizsgálat volt, amelyet 125, 18 éves és idősebb CF-ban szenvedő beteg bevonásával végeztek, akiknél a ppFEV1-érték a 40-től 90-ig terjedő tartományba esett (a 90-es értéket is beleszámítva), és F508del mutációt hordoztak az egyik allélen, valamint a második allélen egy olyan egyéb mutációt, amely várhatóan a CFTR termelődésének hiányát vagy in vitro ivakaftorra rezisztens CFTR-t eredményez. A betegek vagy lumakaftor/ivakaftor-kombinációt (n = 62) vagy placebót (n = 63) kaptak a számukra rendelt CF elleni terápiák mellett. Az elsődleges végpont a légzésfunkcióban bekövetkezett javulás

volt, amelyet a ppFEV1-értékben a vizsgálat kezdetéhez képest az 56. napra bekövetkezett átlagos abszolút változás alapján határoztak meg. Az lumakaftor/ivakaftor-kombinációval végzett kezelés a placebóhoz képest nem eredményezett szignifikáns javulást a ppFEV1-értékben azoknál a CF-ban szenvedő betegeknél, akik a CFTR génen a F508del mutáció heterozigóta formáját hordozták (a kezelések közötti különbség 0,60 [P = 0,5978]), továbbá nem idézett elő számottevő javulást a BMI-ben vagy a testtömegben (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Olyan, CF-ban szenvedő, 6-< 12 éves betegek bevonásával végzett vizsgálatok, akik a CFTR génen F508del mutációt hordoznak homozigóta formában A 809-109. vizsgálat egy 24 hetes, placebokontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat volt, amelybe 204, 6-< 12 éves (átlagos életkor 8,8 év), CF-ban szenvedő beteget vontak be. A 809-109. vizsgálatban olyan vizsgálati alanyokat értékeltek, akiknél a pulmonalis clearance index (LCI2.5) legalább 7,5 volt az első szűrési viziten (átlagos kiindulási LCI2.5 :10,28 [tartomány: 6,55-16,38]) és a ppFEV1 legalább 70 volt a szűréskor (átlagos kiindulási ppFEV1 89,8 [tartomány: 48,6-119,6]). A betegek a számukra rendelt CF-kezelések mellett 12 óránként vagy 200 mg lumakaftor /250 mg ivakaftor-kombinációt (n = 103) vagy placebót kaptak (n = 101). Azokat a betegeket, akiknél 2 vagy több alkalommal tapasztaltak kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket (az ULN háromszorosát elérő vagy meghaladó GOT [ASAT], GPT [ALAT], AP-, GGT-szint) vagy az ULN ötszörösét meghaladó GOT(ASAT)- vagy GPT (ALAT)-szintet vagy az ULN kétszeresét meghaladó összbilirubinszintet, kizárták a vizsgálatból. Az elsődleges hatásossági végpont az LCI2,5-értékben a kiindulási értékhez képest a 24. hétre bekövetkezett abszolút változás volt. A fő másodlagos végpontok közé tartozott a verejték kloridszintjében a kiindulási értékhez képest a 15. napra és a 4. hétre, valamint a 24. hétre bekövetkezett átlagos abszolút változás (lásd: Farmakodinámiás hatások), a BMI-ben a kiinduláshoz képest a 24. hétre bekövetkezett abszolút változás, a CFQ-R légzőrendszeri doménjének pontszámában a kiinduláshoz képest a 24. hétre bekövetkezett abszolút változás. Az eredményeket a

táblázat mutatja be alább:

8. táblázat: A 809-109. vizsgálat elsődleges és főbb másodlagos kimeneteli mutatóinak

összefoglalása

200 mg

LUM/250 mg IVA

Placebo 12 óránként

(n = 101) (n = 103)

Elsődleges végpont

A pulmonalis clearance

Kezelések közötti -1,09 –

indexben (LCI2,5) a

különbség (P < 0,0001)

kiinduláshoz képest a

Csoporton belüli 0,08

24. hétre bekövetkezett

-1,01 (p < 0,0001) változás (p = 0,5390)

abszolút változás

Fő másodlagos végpontok*

Kezelések közötti 0,11

A BMI-ben a 24. hétre –

különbség (P = 0,2522)

bekövetkezett abszolút

2 Csoporton belüli 0,27 0,38

változás (kg/m )

változás (p = 0,0002) p < 0,0001)

A CFQ-R légzőrendszeri Kezelések közötti 2,5

–

doménjének pontszámában a különbség (p = 0,0628)

24. héten tapasztalt abszolút Csoporton belüli 3,0 5,5

változás (pont) változás (p = 0,0035) (p < 0,0001)

A vizsgálatban a fő másodlagos és egyéb másodlagos végpontokat értékelték.

A várt FEV1 százalékos értékét szintén klinikailag jelentős egyéb másodlagos végpontként értékelték. A lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt betegeknél a ppFEV1-értékben a kiinduláshoz képest a

hétre bekövetkezett abszolút változás tekintetében a kezelések közötti különbség 2,4 volt

(P = 0,0182). A 809-011. és a 809-109. vizsgálatból 6 éves és idősebb, CF-ban szenvedő betegeket vontak be egy III. fázisú, multicentrikus, „rollover” kiterjesztett vizsgálatba (809-110. vizsgálat). Ezt a kiterjesztett vizsgálatot a lumakaftor/ivakaftor-kombinációval végzett hosszú távú kezelés biztonságosságának és hatásosságának értékelésére tervezték. A 262 beteg közül, aki a 809-011. vizsgálatban vagy a 809- 109. vizsgálatban bármilyen kezelést kaptak, 239 (91%) kapott a kiterjesztett vizsgálatban valamilyen dózisban aktív kezelést (a 6-< 12 éves betegek 12 óránként 200 mg lumakaftor/12 óránként 250 mg ivakaftor-kombinációt; a ≥ 12 éves betegek 12 óránként 400 mg lumakaftor/12 óránként 250 mg ivakaftor-kombinációt) további 96 héten át (vagyis összesen legfeljebb 120 héten át) (lásd 4.8 pont). A másodlagos hatásossági eredményeket és a pulmonalis exacerbációk betegévenkénti eseménygyakoriságát a 9. táblázat mutatja be.

9. táblázat: A lumakaftor/ivakaftor hosszú távú hatása a 809-110. vizsgálatban

Váltás placebóról Lumakaftor/ivakaftor –

lumakaftor/ivakaftor-kezelésre lumakaftor/ivakaftor

(P-L/I) (L/I-L/I)

(n = 96)* (n = 143)*

Legkisebb Legkisebb

négyzetösszeg négyzetösszege

ek átlaga k átlaga

Kiindulás és végpont Átlag (SD) (95%-os CI) Átlag (SD) (95%-os CI)

n = 101 n = 128

‡** Kiindulási LCI2,5 10,26 (2,24) 10,24 (2,42)

Az LCI2,5 értékben a kiindulási értékhez képest tapasztalt abszolút változás

(n = 69) (n = 88) A kiterjesztett -0,86 -0,85 vizsgálat 96. hete (-1,33; -0,38) (-1,25; -0,45) n = 101 n = 161 Kiindulási BMI 16,55 (1,96) 16,56 (1,77) 2 ‡

(kg/m )

A BMI-ben a kiindulási értékhez képest tapasztalt abszolút változás (kg/m )

(n = 83) (n = 130) A kiterjesztett 2,04 1,78 vizsgálat 96. hete (1,56; 1,99) (1,77; 2,31) n = 78 n = 135 A CFQ-R‡ 77,1 78,5

légzőrendszeri (15,5) (14,3)

doménjének

kiindulási pontszáma

(pont)

A CFQ-R légzőrendszeri doménjének pontszámában tapasztalt abszolút változás (pont)

(n = 65) (n = 108) A kiterjesztett 6,6 7,4 vizsgálat 96. hete (3,1; 10,0) (4,8; 10,0)

Váltás placebóról Lumakaftor/ivakaftor –

lumakaftor/ivakaftor-kezelésre lumakaftor/ivakaftor

(P-L/I) (L/I-L/I)

(n = 96)* (n = 143)*

Legkisebb Legkisebb

négyzetösszeg négyzetösszege

ek átlaga k átlaga

Kiindulás és végpont Átlag (SD) (95%-os CI) Átlag (SD) (95%-os CI)

†

Pulmonalis exacerbatiók száma (események) (809-109. vizsgálat, FAS és ROS)

n = 96 n = 103 Események száma 0,30 0,45 betegévenként (95%-os (0,21; 0,43) (0,33; 0,61) CI) * A 809-109. vizsgálatban placebóval kezelt (n = 96), és a kiterjesztett vizsgálatban LUM/IVA-kezelésre átállított vizsgálati alanyok (P-L/I). Bármelyik korábbi vizsgálatban LUM/IVA-kombinációval kezelt [809-011. vizsgálat (n = 49) vagy 809-109. vizsgálat (n = 94)], és a kiterjesztett vizsgálatban az aktív LUM/IVA-kezelést folytató vizsgálati alanyok (L/I-L/I). ‡ Mindkét csoport (P-L/I és L/I-L/I) esetében a 809-011. vizsgálat és a 809-109. vizsgálat (megelőző vizsgálat) kiindulási értékeit tekintették kiindulásnak, és a vonatkozó „n” a megelőző vizsgálat elemzési csoportját jelenti. ** Az LCI alvizsgálatban 117 vizsgálati alany vett részt az L/I-L/I-csoportban, és 96 vizsgálati alany a P-L/I-csoportban. † FAS = a teljes elemzési csoportba (full analysis set) (n = 103) azok a vizsgálati alanyok tartoznak, akik L/I-kezelést kaptak a 809-109. vizsgálatban és a 809-110. vizsgálatban, az L/I-re vonatkozó kumulatív vizsgálati időszakban értékelve; ROS = a „rollover” csoportba (rollover set) (n = 96) azok a vizsgálati alanyok tartoznak, akik a 809- 109. vizsgálatban placebót, a 809-110. vizsgálatban pedig L/I-kezelést kaptak, a 809-110. vizsgálatra vonatkozó aktuális vizsgálati időszakban értékelve. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Orkambi vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően cysticus fibrosisban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A lumakaftor-expozíció (AUC) egészséges felnőtt önkénteseknél körülbelül 2-szerese a CF-ban szenvedő betegeknél tapasztalt expozíciónak. Az ivakaftor-expozíció egészséges felnőtt önkénteseknél és CF-ban szenvedő betegeknél hasonló. Napi kétszeri adagolás mellett a lumakaftor és az ivakaftor egészséges vizsgálati alanyoknál általában 7 napi kezelés után érte el a dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációját, és az akkumulációs arány 1,9 volt a lumakaftor esetében. Az ivakaftor dinamikus egyensúlyi koncentrációja a lumakaftor CYP3A-indukáló hatása miatt alacsonyabb, mint az

napi koncentrációja (lásd 4.5 pont).

együtt adták be. A lumakaftor/ivakaftor-kombinációt ezért zsírtartalmú étellel együtt kell alkalmazni. Az ivakaftor medián (tartomány) tmax-értéke étkezés utáni állapotban körülbelül 4,0 óra (2,0; 6,0). Eloszlás A lumakaftor körülbelül 99%-ban plazmafehérjékhez kötött, főként albuminhoz. CF-ban szenvedő betegeknél 12 óránként 400 mg étkezés után történő alkalmazását követően az átlagos becsült látszólagos eloszlási térfogat [százalékértékben kifejezett variációs koefficiens (CV)] 23,5 l (48,7%) volt a centrális kompartment és 33,3 l (30,5%) a perifériás kompartment esetében. Az ivakaftor körülbelül 99%-ban plazmafehérjékhez kötött, főként alfa 1-savanyú glikoproteinhez és albuminhoz. 12 óránként 250 mg ivakaftor lumakaftorral kombinációban történő alkalmazását követően az átlagos becsült látszólagos eloszlási térfogat a centrális és perifériás kompartmentek esetében (CV) rendre 95,0 l (53,9%) és 201 l (26,6%) volt. In vitro vizsgálatok azt igazolták, hogy a lumakaftor szubsztrátja az emlőrák rezisztencia proteinnek (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). Biotranszformáció A lumakaftor emberben nem metabolizálódik nagy mértékben, a lumakaftor nagy része változatlan formában, a széklettel választódik ki. In vitro és in vivo adatok azt mutatják, hogy a lumakaftor főként oxidáció és glükuronidáció útján metabolizálódik. Az ivakaftor emberben nagy mértékben metabolizálódik. In vitro és in vivo adatok azt mutatják, hogy az ivakaftort elsősorban a CYP3A metabolizálja. Emberben az ivakaftor két fő metabolitja az M1 és M6. Az M1 az ivakaftor potenciáljának körülbelül egyhatodával rendelkezik, és farmakológiailag aktívnak tekinthető. Az M6 az ivakaftor potenciáljának kevesebb mint ötvenedével rendelkezik, és farmakológiailag nem tekinthető aktívnak. Elimináció A lumakaftor oralis alkalmazása után nagyrészt (51%) változatlan formában, a széklettel ürül. A lumakaftor változatlan formában, vizelettel történő ürülése elhanyagolható volt. A látszólagos terminális felezési idő körülbelül 26 óra. A lumakaftor becsült átlagos látszólagos clearance-e (CL/F) CF-ban szenvedő betegeknél 2,38 l/h (29,4%) volt. Az ivakaftor önmagában történő oralis alkalmazása után nagyrészt (87,8%) a széklettel ürül metabolikus átalakulást követően. Az ivakaftor ürülése a vizelettel változatlan vegyület formájában elhanyagolható volt. Egészséges vizsgálati alanyoknál a lumakaftorral együtt adott ivakaftor felezési ideje körülbelül 9 óra. A lumakaftorral kombinációban adott ivakaftor átlagos becsült CL/F (CV) értéke CF-ban szenvedő betegeknél 25,1 l/óra (40,5%) volt. Különleges betegcsoportok Májkárosodás Közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh B stádium, 7–9-es pontszám) szenvedő vizsgálati alanyoknál a lumakaftor/ivakaftor-kombináció ismételt adagjainak 10 napon át történt alkalmazása után magasabb volt az expozíció (az AUC0-12hr körülbelül 50%-kal, a Cmax pedig körülbelül 30%-kal), mint a hasonló demográfiai jellemzőkkel rendelkező egészséges vizsgálati alanyoknál. Nem vizsgálták az enyhe májkárosodás (Child-Pugh A stádium, 5-6-os pontszám) hatását az ivakaftorral kombinációban alkalmazott lumakaftor farmakokinetikájára, de az expozíció várt emelkedése 50%-nál alacsonyabb mértékű.

Súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh C stádium, 10–15-ös pontszám) szenvedő betegeknél nem végeztek vizsgálatokat, de az expozíció várhatóan nagyobb mértékű lesz, mint közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat a lumakaftor/ivakaftor-kombinációval. Egy humán farmakokinetikai vizsgálatban, melynek során a lumakaftort önmagában alkalmazták, a lumakaftor és metabolitjai minimális mértékben ürültek a vizelettel (az összradioaktivitásnak mindössze 8,6%-át nyerték vissza a vizeletből, 0,18%-át a változatlan kiindulási vegyület formájában). Egy humán farmakokinetikai vizsgálatban, melynek során az ivakaftort önmagában alkalmazták, az ivakaftor és metabolitjai minimális mértékben ürültek a vizelettel (az összradioaktivitásnak mindössze 6,6%-át nyerték vissza a vizeletből). A kreatinin-clearance függvényében vizsgált clearance populációs farmakokinetikai elemzése során nem észleltek trendet az enyhe és közepes fokú vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál (lásd 4.2 pont). Idősek A lumakaftor/ivakaftor-kombináció biztonságosságát és hatásosságát 65 éves vagy idősebb betegek esetében nem vizsgálták. Nem A nem lumakaftor farmakokinetikájára gyakorolt hatását a lumakaftorral végzett klinikai vizsgálatokból származó adatok populációs farmakokinetikai elemzésének felhasználásával értékelték. Az eredmények azt jelzik, hogy nincs lényeges különbség férfiak és nők között a lumakaftor, illetve ivakaftor farmakokinetikai paramétereiben. Nem szükséges az adag nemtől függő módosítása. Gyermekek és serdülők Populációs (farmakokinetikai) elemzések alapján az expozíciók hasonlóak voltak a felnőtt- és a gyermekgyógyászati populációban, amint az a 10. táblázatban látható.

10. táblázat: Átlagos (SD) lumakaftor- és ivakaftor-expozíció korcsoportonként

Átlagos Átlagos

Korcsoport Adag lumakaftor (SD) ivakaftor (SD)

AUCss (μgh/ml) AUCss (μgh/ml)

6-< 12 éves betegek 200 mg lumakaftor /250 mg 203 (57,4) 5,26 (3,08) ivakaftor 12 óránként 12-< 18 éves betegek 400 mg lumakaftor /250 mg 241 (61,4) 3,90 (1,56) ivakaftor 12 óránként 18 éves és idősebb betegek 400 mg lumakaftor /250 mg 198 (64,8) 3,66 (2,25) ivakaftor 12 óránként

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ivakaftor Az ismételt adagolású vizsgálatokban csak olyan expozíciók mellett figyeltek meg hatásokat, amelyek az Orkambi formájában történő alkalmazáskor létrejövő maximális humán ivakaftor-expozíciót kellően meghaladónak tekinthetők (egérnél > 25-szörös, patkánynál > 45-szörös és kutyánál > 35-szörös), ebből eredően relevanciájuk a klinikai alkalmazásra nézve csekély. A hagyományos – genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Biztonságossági farmakológia Az ivakaftor koncentrációfüggő gátló hatást gyakorolt a hERG (human ether-à-go-go related gene) farokáramaira 5,5 µM-os IC15-érték mellett, ami hasonló a lumakaftor/ivakaftor terápiás dózisa mellett az ivakaftor tekintetében kialakuló Cmax értékhez (1,5 µM). Ugyanakkor nem figyelték meg a QT-idő ivakaftor okozta megnyúlását egy kutyákkal, 60 mg/kg-ig terjedő egyszeri adagok alkalmazásával végzett telemetriás vizsgálat során, illetve egy kutyáknál, napi 60 mg/kg-os dózisszinten, ismételt adagokkal végzett, legfeljebb 1 évig tartó vizsgálatok során regisztrált EKG-görbéken (Cmax 365 nap elteltével = 36,2-47,6 μM). Az ivakaftor kutyáknál 60 mg/kg-ig terjedő egyszeri oralis dózisok mellett a vérnyomás paraméterek dózisfüggő, de átmeneti emelkedését idézte elő (lásd 5.1 pont). Vemhesség és termékenység Vemhes patkányoknál és nyulaknál a magzati fejlődés szervképződési szakaszában orálisan, patkányok esetében a lumakaftor/ivakaftor terápiás dózisa mellett emberben kialakuló ivakaftor-expozíció körülbelül 7-szeresének (az ivakaftorból és metabolitjaiból eredő expozíció), nyulaknál pedig 46-szorosának megfelelő adagokban adott ivakaftor nem volt teratogén hatású. Patkányoknál az ivakaftor toxikus anyai dózisokban csökkent magzati testtömeget, valamint a nyaki borda, hypoplasiás borda, hullámos borda variációk, valamint sternum rendellenességek, köztük fúziók előfordulási gyakoriságának fokozódását eredményezte. Nem ismert, hogy ezek az eredmények milyen jelentőséggel bírnak az emberre nézve. Hím és nőstény patkányoknál az ivakaftor napi 200 mg/kg-os adagja (ez hím patkányoknál kb. 11-szer, nőstényeknél pedig 7-szer magasabb expozíciót eredményez, mint az Orkambi ivakaftor összetevőjének maximális ajánlott humán dózisa mellett létrejövő expozíció, amelyet ennél a speciesnél egy 6 hónapos, ismételt adagolású toxicitási vizsgálat során napi 150 mg/kg-os adag alkalmazása mellett a 90. napon mért expozícióból extrapolált, az ivakaftorra és metabolitjaira vonatkozó összegzett AUC alapján, valamint az embriofötális fejlődésre vonatkozó pilot vizsgálatban a 17. gesztációs napon mért expozíció alapján határoztak meg) károsan befolyásolta a termékenységet és a reprodukciós mutatókat, amikor az anyaállatokat a vemhesség előtt és annak korai szakaszában kezelték. Nem figyeltek meg a hímek és nőstények termékenységére és reprodukciós mutatóira gyakorolt hatást legfeljebb napi 100 mg/kg-os adag alkalmazása mellett (ez hímeknél kb. 8-szor, nőstényeknél kb. 5-ször magasabb expozíciót eredményez, mint az Orkambi ivakaftor összetevőjének maximális ajánlott humán dózisa mellett létrejövő expozíció, melyet ennél a speciesnél egy 6 hónapos, ismételt adagolású toxicitási vizsgálat során napi 100 mg/kg-os adag alkalmazása mellett a 90. napon mért expozícióból extrapolált, az ivakaftorra és metabolitjaira vonatkozó összegzett AUC alapján, valamint az embriofötális fejlődésre vonatkozó vizsgálatban a 17. gesztációs napon mért expozíció alapján határoztak meg). Vemhes patkányoknál és nyulaknál megfigyelték, hogy az ivakaftor átjut a placentán. Peri- és postnatalis fejlődés Az ivakaftor nem idézett elő fejlődési rendellenességeket olyan vemhes patkányok utódjaiban, amelyek a vemhességtől az ellésig és elválasztásig terjedő időszakban napi 100 mg/ttkg-os adagban (amely az ivakaftor és metabolitjainak összesített AUC-értékei alapján az Orkambi ivakaftorkomponense maximálisan ajánlott humán dózisával elért expozíció körülbelül 4-szeresét eredményezi) per os ivakaftort kaptak. A napi 100 mg/ttkg-ot meghaladó dózisok a kontroll-érték 92%-ának

megfelelő túlélést és a kontroll-érték 98%-ának megfelelő laktációs mutatókat eredményeztek, továbbá a kölykök testtömegének csökkenését okozták. Fiatal állatok Cataracta előfordulását figyelték meg olyan fiatal patkányoknál, amelyeknél az Orkambi formájában, lumakaftorral együtt adott ivakaftor és metabolitjainak szisztémás expozíciója alapján az ajánlott maximális humán dózis 0,32-szorosának megfelelő adagban ivakaftort alkalmaztak. Nem figyeltek meg cataractát a magzati fejlődés organogenesis időszakában ivakaftorral kezelt anyaállatoktól származó patkánymagzatoknál, az elválasztás előtt tej fogyasztása útján bizonyos mértékű expozíciót elszenvedő patkánykölykök esetében, illetve az ivakaftorral végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során. E megfigyelések potenciális jelentősége az emberre nézve nem ismert. Lumakaftor és ivakaftor Lumakaftor és ivakaftor együttes alkalmazásával végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok azt igazolták, hogy a potenciális additív és/vagy szinergista toxikus hatások tekintetében a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag Mikrokristályos cellulóz Kroszkarmellóz-nátrium Hipromellóz-acetát-szukcinát Povidon (K30) Nátrium-lauril-szulfát Magnézium-sztearát Filmbevonat Poli(vinil-alkohol) Titán-dioxid (E171) Makrogol (3350) Talkum Kármin (E120) Brillantkék FCF alumíniumlakk (E133) Indigókármin alumíniumlakk (E132) Jelölőfesték Sellak Fekete vas-oxid (E172) Propilén-glikol Tömény ammóniaoldat

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Orkambi 100 mg/125 mg filmtabletta 3 év Orkambi 200 mg/125 mg filmtabletta 4 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Poliklór-trifluoretilén (PCTFE)/polivinil-klorid (PVC) anyagból álló, papír hátlappal ellátott alumínium fóliával fedett buborékcsomagolás. Orkambi 100 mg/125 mg filmtabletta 112 db filmtablettát (4 db, egyenként 28 tablettát tartalmazó csomag) tartalmazó kiszerelés. Orkambi 200 mg/125 mg filmtabletta 112 db filmtablettát (4 db, egyenként 28 tablettát tartalmazó csomag) tartalmazó kiszerelés. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/15/1059/001 EU/1/15/1059/005

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. november 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2025. szeptember 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Orkambi 75 mg/94 mg granulátum tasakban Orkambi 100 mg/125 mg granulátum tasakban Orkambi 150 mg/188 mg granulátum tasakban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Orkambi 75 mg/94 mg granulátum tasakban 75 mg lumakaftort (lumacaftor) és 94 mg ivakaftort (ivacaftor) tartalmaz tasakonként. Orkambi 100 mg/125 mg granulátum tasakban 100 mg lumakaftort (lumacaftor) és 125 mg ivakaftort (ivacaftor) tartalmaz tasakonként. Orkambi 150 mg/188 mg granulátum tasakban 150 mg lumakaftort (lumacaftor) és 188 mg ivakaftort (ivacaftor) tartalmaz tasakonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Granulátum Fehér-törtfehér granulátum.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Orkambi granulátum cysticus fibrosis (CF) kezelésére javallott olyan 1 éves és idősebb betegeknél, akik a cysticus fibrosis transzmembrán konduktancia regulátor (CFTR) génen F508del mutációt hordoznak homozigóta formában (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

1. táblázat: Adagolási ajánlások 1 éves és idősebb betegek számára

Életkor Testtömeg Hatáserősség Dózis

(12 óránként)

Reggel Este

7 kg-< 9 kg lumakaftor 75 mg/ivakaftor 94 mg 1 tasak 1 tasak

1-< 2 év

9 kg-< 14 kg	lumakaftor 100 mg/ivakaftor 125 mg 1 tasak	1 tasak
≥ 14 kg	lumakaftor 150 mg/ivakaftor 188 mg 1 tasak	1 tasak
< 14 kg	lumakaftor 100 mg/ivakaftor 125 mg 1 tasak	1 tasak

2-5 év ≥ 14 kg lumakaftor 150 mg/ivakaftor 188 mg 1 tasak 1 tasak

6 éves és A további részleteket lásd az Orkambi tabletta alkalmazási előírásában idősebb A betegek a hét bármely napján megkezdhetik a kezelést. Ezt a gyógyszert zsírtartalmú étellel együtt kell bevenni. A zsírtartalmú ételt vagy kisétkezést közvetlenül az adag bevétele előtt vagy után kell elfogyasztani (lásd 5.2 pont). Kihagyott adag Ha a kihagyott adag esedékes bevételi időpontja óta kevesebb mint 6 óra telt el, be kell venni az esedékes adagot zsírtartalmú étellel együtt. Ha több mint 6 óra telt el, akkor arra kell utasítani a beteget, hogy várja meg a következő esedékes adagot. Nem szabad kétszeres adagot bevenni a kihagyott adag pótlására. CYP3A-inhibitorok egyidejű alkalmazása Aktuálisan Orkambi-t szedő betegeknél nem szükséges dózismódosítás a CYP3A-inhibitorok alkalmazásának megkezdésekor. Ha azonban a kezelést erős hatású CPY3A-inhibitorokat szedő betegnél kezdik meg, a kezelés első hetében másnaponta egy tasakra kell csökkenteni az adagot, tekintettel a lumakaftor dinamikus egyensúlyi állapotban kialakuló indukáló hatására. Ezen időszak után folytatni kell az ajánlott napi dózist (lásd 2. táblázat).

2. táblázat: Kezelés megkezdése erős CYP3A-inhibitorokat szedő betegeknél

Életkor Testtömeg Hatáserősség A kezelés

2. héttől

1. hete

7 kg-< 9 kg lumakaftor 75 mg/ivakaftor 94 mg A 8. naptól 1-< 2 év 9 kg-< 14 kg lumakaftor 100 mg/ivakaftor 125 mg Másnaponta1 kezdve és ≥ 14 kg lumakaftor 150 mg/ivakaftor 188 mg tasak, azaz az azután az < 14 kg lumakaftor 100 mg/ivakaftor 125 mg 1., 3., 5., ajánlott napi 2-5 év ≥ 14 kg 7. napon dózist kell lumakaftor 150 mg/ivakaftor 188 mg alkalmazni 6 éves és A további részleteket lásd az Orkambi tabletta alkalmazási előírásában idősebb Ha több mint egy hétre megszakítják a kezelést, majd erős CYP3A-inhibitorok szedése alatt kezdik újra, akkor az adagot a kezelés újrakezdésének első hetében másnaponta egy tasakra kell csökkenteni (lásd 2. táblázat). Ezen időszak után folytatni kell az ajánlott napi dózist (lásd 4.5 pont).

Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Enyhe-közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges dózismódosítás. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30 ml/perc vagy kevesebb) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél óvatosság ajánlott (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A stádium) szenvedő betegek esetében nem szükséges dózismódosítás. Közepes fokú májkárosodásban (Child-Pugh B stádium) szenvedő betegeknél az adag csökkentése javasolt. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél nincs tapasztalat a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, de nagyobb mértékű expozíció várható, mint közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. Ezért súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az Orkambi-t – a kezelés kockázatait és előnyeit mérlegelve – óvatosan, csökkentett adagban szabad alkalmazni (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont). A közepes fokú vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél szükséges dózismódosításokat lásd a 3. táblázatban.

3. táblázat: A dózismódosításra vonatkozó ajánlások közepesen súlyos fokú vagy súlyos fokú

májkárosodásban szenvedő betegeknél

Életkor Testtömeg Hatáserősség Közepes fokú Súlyos

(Child-Pugh B stádium) (Child-Pugh C

stádium)

Reggel Este Reggel Este

lumakaftor 7 kg-< 9 kg 75 mg/ivakaftor 94 mg lumakaftor 9 kg-< 14 kg 100 mg/ivakaftor 1-< 2 év 125 mg 1 tasak lumakaftor 1 tasak 1 tasak belsőleges ≥ 14 kg 150 mg/ivakaftor belsőleges belsőleges granulátum Nincs 188 mg granulátum granulátum naponta dózis lumakaftor naponta másnaponta vagy < 14 kg 100 mg/ivakaftor ritkábban 125 mg 2-5 év lumakaftor ≥ 14 kg 150 mg/ivakaftor 188 mg

Az adagolási intervallumot a klinikai válasznak és tolerabilitásnak megfelelően kell módosítani.

Gyermekek és serdülők Az Orkambi biztonságosságát és hatásosságát 1 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Oralis alkalmazásra. Mindegyik tasak kizárólag egyszeri használatra szolgál. Az egyes granulátumos tasakok teljes tartalmát bele kell keverni az életkornak megfelelő, egy teáskanálnyi (5 ml) lágy ételbe vagy folyadékba, és a keveréket teljes egészében el kell fogyasztani.

Lágy étel vagy folyadék például a pépesített gyümölcs vagy zöldség, az ízesített joghurt, az almaszósz, a víz, a tej, az anyatej, a csecsemőtápszer vagy a gyümölcslé. Az ételnek vagy folyadéknak szobahőmérsékletűnek vagy annál alacsonyabb hőmérsékletűnek kell lennie. Összekeverés után a készítmény egy órán át bizonyult stabilnak, ezért ennyi időn belül kell elfogyasztani.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

CF-ban szenvedő betegek, akik a CFTR génen az F508del mutáció heterozigóta formáját hordozzák A lumakaftor/ivakaftor nem hatásos azoknál a CF-ban szenvedő betegeknél, akik az egyik allélen F508del mutációt, a másik allélen pedig olyan mutációt hordoznak, amely várhatóan a CFTR termelés hiányát vagy az ivakaftorral szembeni in vitro rezisztenciát eredményez (lásd 5.1 pont). CF-ban szenvedő betegek, akik a CFTR génen kapuzási (III. csoportú) mutációt hordoznak A lumakaftor/ivakaftor-kombinációt nem vizsgálták olyan CF-ban szenvedő betegeknél, akik kapuzási (III. csoportú) mutációt hordoznak a CFTR gén egyik alléljén, a másik allélen előforduló F508del mutációval együtt vagy anélkül. Mivel az ivakaftor-expozíció igen jelentős mértékben csökken, ha lumakaftorral kombinációban adják, ezért ezeknél a betegeknél lumakaftor/ivakaftor-kombináció nem alkalmazható. Légzőszervi mellékhatások Légzőszervi mellékhatások (például mellkasi diszkomfort, dyspnoe, bronchospasmus és kóros légzés) gyakrabban fordultak elő a lumakaftor/ivakaftor-terápia megkezdésekor. Azoknál a betegeknél, akiknél az erőltetett kilégzési másodperctérfogat várt százalékos értéke (ppFEV1) 40 alatt volt, gyakrabban észleltek súlyos légzőszervi tüneteket, amelyek a gyógyszer abbahagyásához vezethetnek. Kevés a klinikai tapasztalat az olyan betegekkel, akiknél a ppFEV1 40 alatti, ezért ezeknél a betegeknél további ellenőrzés javasolt a terápia megkezdésekor (lásd 4.8 pont). Néhány betegnél a FEV1 átmeneti csökkenését is megfigyelték a lumakaftor/ivakaftor-terápia megkezdését követően. Olyan betegeknél, akiknél pulmonalis exacerbatio zajlik, nincs tapasztalat a lumakaftor/ivakaftor-kezelés bevezetésével kapcsolatban, ezért a kezelés megkezdése pulmonalis exacerbatióban szenvedő betegeknél nem javasolt. A vérnyomásra gyakorolt hatás Vérnyomást-emelkedést figyeltek meg néhány, lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt betegnél. A vérnyomást rendszeres időközönként minden betegnél ellenőrizni kell a kezelés alatt (lásd 4.8 pont). Előrehaladott májbetegségben szenvedő betegek CF-ban szenvedő betegeknél fennállhat májfunkciózavar, az előrehaladott májbetegséget is beleértve. A májfunkció romlásáról számoltak be előrehaladott májbetegségben szenvedő betegeknél. A májfunkció dekompenzálódásáról – a halálos kimenetelű májelégtelenséget is beleértve – számoltak be olyan CF-ban szenvedő betegeknél, akik portalis hypertensióval járó, eleve fennálló cirrhosisban szenvedtek, és lumakaftor/ivakaftor-kombinációt kaptak. A lumakaftor/ivakaftor-kombináció előrehaladott májbetegségben szenvedő betegeknél óvatosan, és csak akkor alkalmazható, ha a kezelés előnyei várhatóan meghaladják a kockázatokat. Amennyiben a lumakaftor/ivakaftor-kombinációt ilyen betegeknél alkalmazzák, a beteget szorosan ellenőrzés alatt kell tartani a kezelés megkezdését követően, és az adagot csökkenteni kell (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont).

Hepatobiliaris mellékhatások Lumakaftor/ivakaftor-kombinációval végzett kezelésben részesülő CF-ban szenvedő betegeknél emelkedett transzaminázszintekről gyakran számoltak be. Bizonyos esetekben ez az emelkedés a szérum összbilirubinszintjének egyidejű emelkedésével járt. A transzaminázszintek megemelkedését gyakrabban figyelték meg pediátriai, mint felnőtt betegeknél. A különböző életkorú gyermekgyógyászati kohorszok vizsgálatakor a 2-5 éves betegeknél gyakrabban figyelték meg a transzaminázszintek emelkedését, mint a 6-< 12 évesek korcsoportjában (lásd 4.8 pont). Mivel májkárosodás társulása nem zárható ki, javasolt a májfunkciós paraméterek (GOT [ASAT], GPT [ALAT] és bilirubin) ellenőrzése a lumakaftor/ivakaftor-kombináció megkezdése előtt, a kezelés első évében 3 havonta, azt követően pedig évente. Azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében emelkedett GOT (ASAT), GPT (ALAT) vagy bilirubin-érték szerepel, megfontolandó a gyakoribb ellenőrzés. A GOT (ASAT) vagy GPT (ALAT) jelentős mértékű, emelkedett bilirubinszinttel együtt vagy anélkül jelentkező emelkedése (a GOT [ASAT] vagy az GPT [ALAT]) meghaladja a normál tartomány felső határának [upper limit of normal, ULN] ötszörösét vagy GOT [ASAT] vagy GPT [ALAT] meghaladja az ULN háromszorosát, emellett a bilirubinszint meghaladja az ULN kétszeresét és/vagy klinikai sárgaság) esetén a lumakaftor/ivakaftor-kombináció adagolását abba kell hagyni, és a laboratóriumi paramétereket az eltérések rendeződéséig gyakran ellenőrizni kell. A lehetséges okokat alaposan ki kell vizsgálni, és a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a klinikai progresszió tekintetében. A transzaminázok emelkedett szintjének rendeződése után mérlegelni kell az adagolás újrakezdésének előnyeit és kockázatait (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). Depresszió Depresszióról (beleértve a szuicid ideációt és az öngyilkossági kísérletet) számoltak be lumakaftor/ivakaftor készítménnyel kezelt betegeknél, ami általában a kezelés megkezdését követő három hónapon belül jelentkezett, és olyan betegeknél, akiknek anamnézisében pszichiátriai rendellenességek szerepeltek (lásd 4.8 pont). Egyes esetekben a tünetek javulását jelentették az adag csökkentése vagy a kezelés abbahagyása után. A betegeket (és gondozóikat) figyelmeztetni kell arra, hogy figyelniük kell a depressziós hangulat, az öngyilkossági gondolatok vagy a szokatlan viselkedésbeli változások fellépésére, és azonnal orvoshoz kell fordulniuk, ha ezek a tünetek jelentkeznek. Gyógyszerkölcsönhatások CYP3A-szubsztrátok A lumakaftor a CYP3A erős induktora. Szenzitív CYP3A4-szubsztrátokkal vagy szűk terápiás indexű CYP3A- szubsztrátokkal történő együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). A hormonális fogamzásgátlók, köztük a szájon át szedhető, injekcióban alkalmazandó, transdermalis és implantálható fogamzásgátlók) Orkambi-val együtt alkalmazva nem tekinthetők hatékony fogamzásgátló módszernek (lásd 4.5 pont). Erős CYP3A-induktorok Az ivakaftor a CYP 3A4 és a CYP3A5 szubsztrátja. Ezért együttes alkalmazása erős CYP3A-induktorokkal (például rifampicin, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) nem javasolt (lásd 4.5 pont). Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a lumakaftor/ivakaftor-kombináció alkalmazása során óvatosság ajánlott (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Cataracta A látást nem befolyásoló, nem veleszületett lencsehomály eseteiről számoltak be lumakaftor/ivakaftorkombinációval és ivakaftor-monoterápiával kezelt gyermek- és serdülőkorú betegeknél. Bár néhány esetben egyéb kockázati tényezők voltak jelen (például kortikoszteroidok alkalmazása és sugárexpozíció), az ivakaftornak tulajdonítható potenciális kockázat nem zárható ki (lásd 5.3 pont). Lumakaftor/ivakaftor-kombinációval végzett kezelést megkezdő gyermek- és serdülőkorú betegeknél javasolt a kezelés megkezdése előtt szemészeti vizsgálatot, majd azt követően kontrollvizsgálatokat végezni. Szervtranszplantáción átesett betegek A lumakaftor/ivakaftor-kombinációt nem vizsgálták olyan CF-ban szenvedő betegeknél, akik szervtranszplantáción estek át. Ezért transzplantált betegeknél nem javasolt az alkalmazása. Az immunszuppresszív szerekkel előforduló kölcsönhatásokat illetően lásd 4.5 pont. Nátriumtartalom A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Közepes vagy gyenge CYP3A-induktorokkal együtt történő alkalmazáskor dózismódosításra nincs szükség. A lumakaftor/ivakaftor-kombináció egyéb gyógyszerekre gyakorolt lehetséges hatása CYP3A-szubsztrátok A lumakaftor a CYP3A erős induktora. Az ivakaftor monoterápiában alkalmazva a CYP3A gyenge inhibitora. A lumakaftor/ivakaftor-kombinációval végzett terápia várható nettó hatása a CYP3A erős indukálása. Ezért lumakaftor/ivakaftor-kombináció és CYP3A-szubsztrátok egyidejű alkalmazása csökkentheti ezen szubsztrátok expozícióját (lásd 4.4 pont). P-gp-szubsztrátok In vitro vizsgálatok azt jelzik, hogy a lumakaftor a P-gp-t egyaránt képes gátolni és indukálni is. Ezen kívül egy klinikai vizsgálat, melyet ivakaftor-monoterápia alkalmazásával végeztek, azt mutatta, hogy az ivakaftor a P-gp gyenge inhibitora. Ezért a lumakaftor/ivakaftor-kombináció és P-gp-szubsztrátok (például digoxin) egyidejű alkalmazása befolyásolhatja ezen szubsztrátok expozícióját. CYP2B6- és CYP2C-szubsztrátok A CYP2B6- és CYP2C-szubsztrátokat in vivo nem vizsgálták. In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a lumakaftor indukálni képes a CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9- és CYP2C19-izoenzimet, ugyanakkor in vitro a CYP2C8- és CYP2C9-izoenzim gátlását is megfigyelték. Ezen kívül in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy az ivakaftor gátolhatja a CYP2C9-izoenzimet. Ezért a lumakaftor/ivakaftor egyidejű alkalmazása módosíthatja (vagyis akár növelheti, akár csökkentheti) a CYP2C8- és CYP2C9-szubsztrátok expozícióját, csökkentheti a CYP2C19-szubsztrátok expozícióját, és jelentősen csökkentheti a CYP2B6-szubsztrátok expozícióját. A lumakaftor/ivakaftor transzporterekkel való kölcsönhatásának lehetősége In vitro kísérletek azt igazolták, hogy a lumakaftor szubsztrátja az emlőrák rezisztencia proteinnek (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). Az Orkambi együttes alkalmazása a BCRP-t gátló gyógyszerekkel növelheti a plazma lumakaftor-koncentrációját. A lumakaftor gátolja a szerves anion transzporter (organic anion transporter, OAT) 1-et és 3-at. A lumakaftor és az ivakaftor a BCRP inhibitorai. Az Orkambi együttes alkalmazása az OAT1/3 és BCRP transzport szubsztrátjaival emelheti ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját. A lumakaftor és az ivakaftor nem inhibitorai az OATP1B1-nek, az OATP1B3-nak és a szerves kation transzporter (organic cation transporter, OCT) 1-nek és 2-nek. Az ivakaftor nem inhibitora az OAT1 és az OAT3 transzporternek. Igazolt és egyéb, potenciálisan jelentős kölcsönhatások A 4. táblázat mutatja be a lumakaftor/ivakaftor-kombináció egyéb gyógyszerekre gyakorolt igazolt vagy várható hatását, illetve az egyéb gyógyszerek lumakaftor/ivakaftor-kombinációra gyakorolt hatását. A 4. táblázatban közölt információk nagyrészt in vitro vizsgálatokból származnak. A

táblázatban a „Klinikai megjegyzés” alatt szereplő ajánlások az interakciós vizsgálatokon, a klinikai

jelentőségen, illetve az eliminációs anyagcsereutak alapján várt interakciókon alapulnak. A klinikailag legfontosabb kölcsönhatások vannak elsőként felsorolva.

4. táblázat: Igazolt és egyéb, potenciálisan jelentős kölcsönhatások – a lumakaftor/ivakaftor-

kombináció egyéb gyógyszerekkel együtt történő alkalmazására vonatkozó adagolási

ajánlások

Az egyidejűleg

alkalmazott

gyógyszercsoport:

Hatóanyag neve Hatás Klinikai megjegyzés

A klinikailag legfontosabb, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek

Allergia elleni szerek:

montelukaszt LUM, IVA ↔

Montelukaszt ↓	A montelukaszt adagjának módosítása
A CYP3A/2C8/2C9	nem szükséges. A lumakaftor/ivakaftor-
LUM általi indukálása	kombinációval együtt történő
miatt	alkalmazásakor szükség szerinti

megfelelő klinikai ellenőrzés végzendő. A lumakaftor/ivakaftor-kombináció csökkentheti a montelukaszt-expozíciót, ami mérsékelheti annak hatásosságát. fexofenadin LUM, IVA ↔ Fexofenadin ↑ vagy ↓ A kívánt klinikai hatás eléréséhez szükség A P-gp potenciális lehet a fexofenadin adagjának indukálása vagy gátlása módosítására. A lumakaftor/ivakaftor miatt módosíthatja a fexofenadin-expozíciót.

Antibiotikumok:

klaritromicin, LUM ↔ Aktuálisan lumakaftor/ivakaftortelitromicin IVA ↑ kombinációt szedő betegeknél nem

A CYP3A	szükséges dózismódosítás klaritromicin
klaritromicin,	vagy telitromicin alkalmazásának
telitromicin általi	megkezdésekor.

gátlása miatt

Klaritromicin,	Ha aktuálisan klaritromicint vagy
telitromicin ↓	telitromicint szedő betegnél
A CYP3A LUM általi	lumakaftor/ivakaftor-kombináció
indukálása miatt	alkalmazását kezdik meg, akkor a

lumakaftor/ivakaftor adagját másnaponta egy tasakra kell csökkenteni a kezelés első hetében. Megfontolandó ezen antibiotikumok helyett más alternatíva, például azitromicin. A lumakaftor/ivakaftorkombináció csökkentheti a klaritromicin- és telitromicin-expozíciót, ami mérsékelheti ezek hatásosságát. eritromicin LUM ↔ Eritromicinnel együtt történő alkalmazás

IVA ↑	esetén nincs szükség a
A CYP3A eritromicin	lumakaftor/ivakaftor-kombináció
általi gátlása miatt	adagjának módosítására.
Eritromicin ↓	Megfontolandó az eritromicin helyett más
A CYP3A LUM általi	alternatíva, például azitromicin. A
indukálása miatt	lumakaftor/ivakaftor-kombináció

csökkentheti az eritromicin-expozíciót, ami mérsékelheti annak hatásosságát.

Az egyidejűleg

alkalmazott

gyógyszercsoport:

Hatóanyag neve Hatás Klinikai megjegyzés

Antikonvulzív szerek:

karbamazepin, LUM ↔ fenobarbitál, fenitoin IVA ↓ A CYP3A ezen antikonvulzív szerek általi indukálása miatt

Karbamazepin,	A lumakaftor/ivakaftor-kombináció
fenobarbitál, fenitoin ↓	egyidejű alkalmazása ezekkel az
A CYP3A LUM általi	antikonvulzív szerekkel nem ajánlott.
indukálása miatt	Jelentős mértékben csökkenhet az

ivakaftor és az antikonvulzív szer expozíciója, ami mindkét hatóanyag hatásosságát mérsékelheti.

Antifungális szerek:

itrakonazol*,	LUM ↔	Aktuálisan lumakaftor/ivakaftor-
ketokonazol,	IVA ↑	kombinációt szedő betegeknél nem
pozakonazol,	A CYP3A ezen	szükséges dózismódosítás ezen
vorikonazol	antifungális szerek	antifungális szerek alkalmazásának

általi gátlása miatt	megkezdésekor.
Itrakonazol,	Ha aktuálisan ezeket az antifungális
ketokonazol,	szereket szedő betegnél
vorikonazol ↓	lumakaftor/ivakaftor-kombináció
A CYP3A LUM általi	alkalmazását kezdik meg, akkor a
indukálása miatt	lumakaftor/ivakaftor adagját másnaponta

egy tasakra kell csökkenteni a kezelés első hetében.

Pozakonazol ↓	A lumakaftor/ivakaftor-kombináció
Az UGT LUM általi	egyidejű alkalmazása ezekkel az
indukálása miatt	antifungális szerekkel nem ajánlott. Ha

IVA ↑	esetén nincs szükség a
A CYP3A flukonazol	lumakaftor/ivakaftor-kombináció
általi gátlása miatt	adagjának módosítására.
Flukonazol ↓	A kívánt klinikai hatás eléréséhez a
A LUM általi indukció	flukonazol magasabb dózisára lehet
miatt; a flukonazol	szükség. A lumakaftor/ivakaftor-
elsősorban renalis	kombináció csökkentheti a flukonazol
excretio útján,	expozíciót, ami mérsékelheti annak
változatlan formában	hatásosságát.

ürül, erős induktorok alkalmazása mellett azonban a flukonazol-expozíció kismértékű csökkenését figyelték meg

Az egyidejűleg

alkalmazott

gyógyszercsoport:

Hatóanyag neve Hatás Klinikai megjegyzés

Gyulladásgátlók:

ibuprofén LUM, IVA ↔

Ibuprofén ↓	A kívánt klinikai hatás eléréséhez az
A CYP3A/2C8/2C9	ibuprofén magasabb dózisára lehet
LUM általi indukálása	szükség. A lumakaftor/ivakaftor-
miatt	kombináció csökkentheti az

ibuprofén-expozíciót, ami mérsékelheti annak hatásosságát.

Antimikobakteriális szerek:

rifabutin, rifampicin*, LUM ↔ rifapentin IVA ↓ A CYP3A antimikrobakteriális szerek általi indukálása miatt

Rifabutin ↓	A lumakaftor/ivakaftor-kombináció
A CYP3A LUM általi	egyidejű alkalmazása ezekkel az
indukálása miatt	antimikobakteriális szerekkel nem

Benzodiazepinek:

midazolám, triazolám LUM, IVA ↔ Midazolám, triazolám ↓ A lumakaftor/ivakaftor-kombináció A CYP3A LUM általi egyidejű alkalmazása ezekkel a indukálása miatt benzodiazepinekkel nem ajánlott. A lumakaftor/ivakaftor-kombináció csökkentheti a midazolám és a triazolám expozícióját, ami mérsékelheti hatásosságukat.

Hormonális fogamzásgátlók:

etinilösztradiol,	etinilösztradiol,	A hormonális fogamzásgátlók, köztük a
noretindron és egyéb	noretindron és egyéb	szájon át szedhető, injekcióban
progesztogének	progesztogének ↓	alkalmazandó, transdermalis és

Az egyidejűleg

alkalmazott

gyógyszercsoport:

Hatóanyag neve Hatás Klinikai megjegyzés

Immunszuppresszív szerek:

ciklosporin, LUM, IVA ↔ everolimusz, szirolimusz, takrolimusz Ciklosporin, A lumakaftor/ivakaftor-kombináció (szervtranszplantáció everolimusz, egyidejű alkalmazása ezekkel az után alkalmazzák) szirolimusz, immunszuppresszív szerekkel nem

takrolimusz ↓	ajánlott. A lumakaftor/ivakaftor-
A CYP3A LUM általi	kombináció csökkentheti ezen
indukálása miatt	immunszuppresszív szerek expozícióját,

ami mérsékelheti hatásosságukat. A lumakaftor/ivakaftor-kombináció szervtranszplantáción átesett betegeknél történő alkalmazását nem vizsgálták.

Protonpumpa-gátlók:

ezomeprazol, LUM, IVA ↔ lanzoprazol, omeprazol

Ezomeprazol,	A kívánt klinikai hatás eléréséhez a
lanzoprazol, omeprazol	protonpumpa gátlók magasabb dózisára
↓	lehet szükség. A lumakaftor/ivakaftor-
A CYP3A/2C19 LUM	kombináció csökkentheti ezen
általi indukálása miatt	protonpumpa gátlók expozícióját, ami

mérsékelheti hatásosságukat.

Gyógynövények:

Közönséges orbáncfű LUM ↔ A lumakaftor/ivakaftor-kombináció (Hypericum perforatum) IVA ↓ egyidejű alkalmazása közönséges

A CYP3A közönséges	orbáncfűvel nem ajánlott. Az
orbáncfű általi	ivakaftor-expozíció csökkent lesz, ami
indukálása miatt	mérsékelheti a lumakaftor/ivakaftor-

kombináció hatásosságát.

Egyéb, klinikailag fontos egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek

Antiarritmiás szerek:

digoxin LUM, IVA ↔ Digoxin ↑ vagy ↓ Ellenőrizni kell a digoxin A P-gp potenciális szérumkoncentrációját, és a kívánt indukálása vagy gátlása klinikai hatás eléréséhez titrálni kell az miatt adagot. A lumakaftor/ivakaftorkombináció befolyásolhatja a digoxin-expozíciót.

Antikoagulánsok:

dabigatrán LUM, IVA ↔ Dabigatrán ↑ vagy ↓ Lumakaftor/ivakaftor-kombinációval A P-gp potenciális együtt történő alkalmazás esetén indukálása vagy gátlása megfelelő klinikai ellenőrzés szükséges. miatt A kívánt klinikai hatás eléréséhez szükség lehet a dabigatrán adagjának módosítására. A lumakaftor/ivakaftor módosíthatja a dabigatrán-expozíciót. warfarin LUM, IVA ↔

Az egyidejűleg

alkalmazott

gyógyszercsoport:

Hatóanyag neve Hatás Klinikai megjegyzés

Warfarin ↑ vagy ↓	Amennyiben warfarin és
A CYP2C9 LUM általi	lumakaftor/ivakaftor-kombináció együttes
potenciális indukálása	alkalmazása szükséges, ellenőrizni kell a
vagy gátlása miatt	nemzetközi normalizált arányt

(international normalised ratio, INR). A lumakaftor/ivakaftor-kombináció befolyásolhatja a warfarin expozíciót.

Antidepresszánsok:

citaloprám, LUM, IVA ↔ eszcitaloprám, szertralin

Citaloprám,	A kívánt klinikai hatás eléréséhez az
eszcitaloprám,	antidepresszánsok magasabb dózisára
szertralin ↓	lehet szükség. A lumakaftor/ivakaftor-
A CYP3A/2C19 LUM	kombináció csökkentheti ezen
általi indukálása miatt	antidepresszánsok expozícióját, ami

mérsékelheti hatásosságukat. bupropion LUM, IVA ↔ Bupropion ↓ A kívánt klinikai hatás eléréséhez a A CYP2B6 LUM általi bupropion magasabb dózisára lehet indukálása miatt szükség. A lumakaftor/ivakaftorkombináció csökkentheti a bupropion expozícióját, ami mérsékelheti annak hatásosságát.

Szisztémás kortikoszteroidok:

metilprednizolon, LUM, IVA ↔ prednizon

Metilprednizolon,	A kívánt klinikai hatás eléréséhez a
prednizon ↓	szisztémás kortikoszteroidok magasabb
A CYP3A LUM általi	dózisára lehet szükség. A
indukálása miatt	lumakaftor/ivakaftor-kombináció

csökkentheti a metilprednizolon és a prednizon expozícióját, ami mérsékelheti hatásosságukat.

H2-blokkolók:

ranitidin LUM, IVA ↔ Ranitidin ↑ vagy↓ A kívánt klinikai hatás eléréséhez a A P-gp potenciális ranitidin adagjának módosítására lehet indukálása vagy gátlása szükség. A lumakaftor/ivakaftormiatt kombináció befolyásolhatja a ranitidin-expozíciót.

Oralis antidiabetikumok:

repaglinid LUM, IVA ↔

Repaglinid ↓	A kívánt klinikai hatás eléréséhez a
A CYP3A/2C8 LUM	repaglinid magasabb dózisára lehet
általi indukálása miatt	szükség. A lumakaftor/ivakaftor-

kombináció csökkentheti a repaglinid expozícióját, ami mérsékelheti annak hatásosságát. Megjegyzés: ↑ = növekszik, ↓ = csökken, ↔ = nem változik; LUM = lumakaftor; IVA = ivakaftor.

Klinikai interakciós vizsgálatok alapján. Az összes egyéb bemutatott interakció elméleti alapon előre jelzett interakció.

Álpozitív THC vizeletvizsgálat Orkambi-kezelésben részesülő betegeknél a vizeletből végzett tetrahidrokannabinol (THC) szűrővizsgálat álpozitív eredményének eseteiről számoltak be. Az eredmények igazolására más megerősítő vizsgálómódszer alkalmazása mérlegelendő. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A lumakaftor/ivakaftor-kombináció terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat (300-nál kevesebb terhesség kimenetelének eredménye) áll rendelkezésre. Állatoknál, lumakaftor/ivakaftor-kombinációval végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a fejlődési és a reprodukciós toxicitás tekintetében, míg az ivakaftor alkalmazása esetén – csak az anyaállatra nézve toxikus dózisok mellett – észleltek hatásokat (lásd 5.3 pont). A lumakaftor/ivakaftor-kombináció alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt, kivéve, ha az anya klinikai állapota szükségessé teszi a lumakaftor/ivakaftor-kombinációval végzett kezelést. Szoptatás Korlátozott adatok támasztják alá, hogy az ivakaftor és a lumakaftor kiválasztódik a humán anyatejbe. Nincs elegendő információ a lumakaftor/ivakaftor újszülöttre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez. Az Orkambi alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg /halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából. Termékenység A lumakaftor és/vagy ivakaftor termékenységre gyakorolt hatásáról humán adatok nem állnak rendelkezésre. A lumakaftor hím és nőstény patkányoknál nem befolyásolta a termékenységet és a reprodukciós mutatókat. Az ivakaftor hím és nőstény patkányoknál károsan befolyásolta a termékenységet és a reprodukciós mutatókat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 5. táblázat mutatja be a lumakaftor/ivakaftor kombináció és az ivakaftor-monoterápia esetén klinikai vizsgálatokból, forgalomba hozatal utáni biztonságossági vizsgálatokból és spontán jelentésekből származó mellékhatásokat. A mellékhatások felsorolása a MedDRA szervrendszeri kategóriák és gyakoriság kategóriák szerint történik: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

5. táblázat: Mellékhatások lumakaftor/ivakaftor-kombinációval és önmagában adott

ivakaftorral kezelt betegeknél

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások

Fertőző betegségek és	nagyon gyakori	nasopharyngitis*
parazitafertőzések	gyakori	felső légúti fertőzés, rhinitis
Pszichiátriai kórképek	nem ismert	depresszió
Érbetegségek és tünetek	nem gyakori	hypertonia
Idegrendszeri betegségek és	nagyon gyakori	fejfájás, szédülés*

Ivakaftor-monoterápiával végzett klinikai vizsgálatok során a betegeknél megfigyelt mellékhatások és gyakoriságaik.

† 738-ból 1 beteg ‡ 738-ból 2 beteg Egy 96 hetes, gyógyszerváltással végzett (ún. „rollover”) vizsgálatból (809-105. vizsgálat) származó biztonságossági adatok összhangban voltak a III. fázisú vizsgálatokból (809-103. és 809-104. vizsgálat) származó biztonságossági adatokkal.

Kiválasztott mellékhatások ismertetése Hepatobiliaris mellékhatások A 809-103. és 809-104. vizsgálat során az ULN nyolcszorosát, ötszörösét vagy háromszorosát meghaladó maximális transzaminázszintek (GOT [ASAT] vagy GPT [ALAT]) előfordulási gyakorisága a lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt betegeknél rendre 0,8%, 2,0% és 5,2%, míg placebóval kezelt betegeknél 0,5%, 1,9% és 5,1% volt. A transzaminázokkal összefüggő mellékhatások incidenciája 5,1% volt a lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt betegeknél, és 4,6% azoknál a betegeknél, akik placebót kaptak. Hét betegnél, akik lumakaftor/ivakaftorkombinációval végzett kezelésben részesültek, a májjal kapcsolatos súlyos mellékhatások léptek fel emelkedett transzamináz-értékekkel, köztük 3 betegnél egyidejűleg az összbilirubinszint is emelkedett volt. A lumakaftor/ivakaftor-kombináció alkalmazásának abbahagyása után a májfunkciós értékek minden betegnél visszatértek a kiindulási értékre vagy jelentős mértékben javultak (lásd 4.4 pont). A placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatok során 7 olyan, lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt beteg közül, akiknél eleve cirrhosis és/vagy portalis hypertensio állt fenn, egy betegnél romló májfunkciót figyeltek meg emelkedett GOT (ASAT)-, GPT (ALAT)- és bilirubinszint, valamint hepaticus encephalopathia mellett. Ez a nemkívánatos esemény az adagolás megkezdésétől számított 5 napon belül lépett fel, és a lumakaftor/ivakaftor-kombináció alkalmazásának abbahagyását követően rendeződött (lásd 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követően a májfunkció dekompenzálódásának – a halálos kimenetelű májelégtelenséget is beleértve – eseteiről számoltak be olyan CF-ban szenvedő betegnél, akik portalis hypertensióval járó, eleve fennálló cirrhosisban szenvedtek, és lumakaftor/ivakaftor-kezelésben részesültek (lásd 4.4 pont). Légzőszervi mellékhatások A 809-103. és 809-104. vizsgálat során a légzőszervi mellékhatások előfordulási gyakorisága (például mellkasi diszkomfort, dyspnoe, bronchospasmus és kóros légzés) 26,3% volt a lumakaftor/ivakaftorkombinációval kezelt betegeknél, ezzel szemben 17,0% volt azoknál a betegnél, akik placebót kaptak. Ezek a mellékhatások nagyobb gyakorisággal fordultak el azoknál a betegeknél, akiknél alacsonyabb volt a kezelés előtti FEV1. A nemkívánatos eseményeknek körülbelül kétharmada a kezelés első hetében kezdődött, és a legtöbb betegnél az adagolás megszakítása nélkül rendeződött. A mellékhatások többsége enyhe vagy közepes intenzitású volt, nem volt súlyos, és nem eredményezte a kezelés abbahagyását (lásd 4.4 pont). Egy 24 hetes, nyílt elrendezésű, IIIb fázisú klinikai vizsgálatban (809-106.), melyet 46, 12 éves és idősebb, előrehaladott tüdőbetegségben (ppFEV1 < 40) [átlagos kiindulási ppFEV1: 29,1 (tartomány: 18,3-42,0)] szenvedő beteg bevonásával végeztek, a légzőrendszeri mellékhatások előfordulási gyakorisága 65,2% volt. Abban a 28 betegből álló alcsoportban, akiknél a lumakaftor/ivakaftor alkalmazását teljes adagban (2 tabletta 12 óránként) kezdték meg, 71,4% volt az előfordulási gyakoriság, míg annál a 18 betegnél, akiknél a lumakaftor/ivakaftor alkalmazását csökkentett adagban (1 tabletta 12 óránként legfeljebb 2 hétig, majd teljes dózisra emelve) kezdték meg, 55,6% volt az előfordulási gyakoriság. Azok közül a betegek közül, akiknél teljes dózisban kezdték meg a lumakaftor/ivakaftor alkalmazását, egy betegnél súlyos légzőrendszeri mellékhatás lépett fel, három betegnél a későbbiekben csökkentették a dózist, és három beteg abbahagyta a kezelést. Azoknál a betegeknél, akiknél fél adaggal kezdték el a kezelést, súlyos légzőrendszeri mellékhatás, dóziscsökkentés vagy a kezelés abbahagyása nem fordult elő (lásd 4.4 pont). Menstruációs zavarok A 809-103. és 809-104. vizsgálat során a menstruációs zavarok összesített előfordulási gyakorisága (amenorrhoea, dysmenorrhoea, menorrhagia, rendszertelen menstruáció, metrorrhagia, oligomenorrhoea és polymenorrhoea) 9,9 % volt a lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt nőbetegeknél és 1,7% a placebóval kezelt nőknél. Ezek a menstruációval kapcsolatos tünetek

gyakrabban léptek fel a hormonális fogamzásgátlót szedő nőbetegek alcsoportjában (25,0%), mint azoknál, akik nem szedtek hormonális fogamzásgátlókat (3,5%) (lásd 4.5 pont). Ezek a reakciók többnyire enyhe vagy közepes intenzitásúak voltak, és nem voltak súlyosak. A lumakaftor/ivakaftorkombinációval kezelt betegeknél ezeknek a reakcióknak körülbelül kétharmada rendeződött, medián időtartamuk 10 nap volt. Emelkedett vérnyomás A 809-103. és 809-104. vizsgálat során a lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt betegek 0,9%-ánál (7/738) számoltak be emelkedett vérnyomással kapcsolatos mellékhatásokról (például hypertonia, emelkedett vérnyomás), míg a placebóval kezelt betegek egyikénél sem. A lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt betegeknél (átlagos kiindulási szisztolés vérnyomás 114 Hgmm, diasztolés vérnyomás: 69 Hgmm) az átlagos szisztolés vérnyomás maximális emelkedése a kiindulási értékhez képest 3,1 Hgmm, míg az átlagos diasztolés vérnyomásé 1,8 Hgmm volt. A placebo-kezelésben részesült betegeknél (átlagos kiindulási szisztolés vérnyomás 114 Hgmm, diasztolés vérnyomás: 69 Hgmm) az átlagos szisztolés vérnyomás maximális emelkedése a kiindulási értékhez képest 0,9 Hgmm, és az átlagos diasztolés vérnyomásé szintén 0,9 Hgmm volt. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél legalább két alkalommal 140 Hgmm-t meghaladó szisztolés vérnyomást vagy 90 Hgmm-t meghaladó diasztolés vérnyomást észleltek, sorrendben 3,4%, illetve 1,5% volt a lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt betegeknél, szemben a placebo-kezelésben részesült betegeknél tapasztalt 1,6%-os, illetve 0,5%-os arányokkal (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A lumakaftor/ivakaftor biztonságossági adatait 46, 1-< 2 éves (809-122. vizsgálat), 60, 2-5 éves (809- 115. vizsgálat), 161, 6–< 12 éves (809-011. és 809-109. vizsgálat), valamint 194, 12–17 éves, CF-ban szenvedő betegnél gyűjtötték, akik az F508del mutáció homozigóta formáját hordozták, és akik klinikai vizsgálatokban lumakaftor/ivakaftor-kombinációt kaptak. A 809-103. és 809-104. vizsgálatba 12–17 éves betegeket vontak be. Az általános biztonságossági profil ezeknél a gyermek- és serdülőkorú betegeknél általában megfelelt a felnőtt betegeknél tapasztaltaknak. Bizonyos mellékhatások kifejezetten a gyermek- és serdülőkorú betegekre voltak jellemzőek. A CFTR génen az F508del mutáció homozigóta formáját hordozó 52 fő, legalább 1 éves (809-124. vizsgálat), 57 fő, legalább 2 éves (809-116. vizsgálat) és 239 fő, legalább 6 éves (809-110. vizsgálat) beteg bevonásával végzett három, 96 hetes kiterjesztési vizsgálat hosszú távú biztonságossági adatai általában összhangban voltak a 24 hetes alapvizsgálatokéval. Az alapvizsgálatokat 1 és 2 év közötti (809-122. vizsgálat a 809-124. alapvizsgálata), 2 és 5 év közötti (809-115. vizsgálat a 809-116. alapvizsgálata), valamint 6 és 12 év közötti (809-011. és 809-109. vizsgálatok a 809-110. vizsgálat alapvizsgálatai) betegeknél végezték. Kiválasztott mellékhatások ismertetése 1-< 12 éves gyermekgyógyászati betegek körében Hepatobiliaris mellékhatások Az 58, 6-< 12 éves beteg bevonásával végzett 24 hetes, nyílt elrendezésű, III. fázisú klinikai vizsgálatban (809-011. vizsgálat) az ULN nyolcszorosát, ötszörösét vagy háromszorosát meghaladó maximális transzaminázszintek (GOT [ASAT] vagy GPT [ALAT]) előfordulási gyakorisága rendre 5,3%, 8,8% és 19,3% volt. Az összbilirubinszint egyetlen betegnél sem haladta meg az ULN 2-szeresét. A lumakaftor/ivakaftor adagolását sikerült fenntartani vagy megszakítását követően újraindítani minden olyan betegnél, akinél a transzaminázszintek emelkedése fordult elő, egy beteget kivéve, aki abbahagyta a kezelést. A 204, 6–< 12 éves beteg bevonásával végzett 24 hetes, placebokontrollos III. fázisú klinikai vizsgálatban (809-109. vizsgálat) az ULN 8-szorosát, 5-szörösét vagy 3-szorosát meghaladó

maximális transzaminázszintek (GOT [ASAT] vagy GPT [ALAT]) előfordulási gyakorisága a lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt betegeknél rendre 1,0%, 4,9% és 12,6%, míg a placebóval kezelt betegeknél 2,0%, 3,0% és 7,9% volt. Az összbilirubinszint egyetlen betegnél sem haladta meg az ULN 2-szeresét. A lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezeltek csoportjában két beteg, és a placebo-csoportban szintén két beteg hagyta abba a kezelést a transzaminázszintek emelkedése miatt. A 60, 2–5 éves beteg bevonásával végzett 24 hetes, nyílt elrendezésű III. fázisú klinikai vizsgálat (809-115. vizsgálat) során a transzaminázszintek (GOT [ASAT] vagy GPT [ALAT]) ULN nyolcszorosát, ötszörösét, illetve háromszorosát meghaladó emelkedését tapasztaló betegek előfordulási gyakorisága rendre 8,3% (5/60), 11,7% (7/60) és 15,0% (9/60) volt. Egyik betegnél sem következett be az összbilirubinszint ULN 2-szeresét meghaladó emelkedése. A transzaminázszintek megemelkedése miatt három beteg hagyta abba a lumakaftor/ivakaftor-kezelést. A 46, 1-< 2 éves beteg bevonásával végzett 24 hetes, nyílt elrendezésű III. fázisú klinikai vizsgálatban (809-122. vizsgálat) az ULN nyolcszorosát, ötszörösét és háromszorosát meghaladó maximális transzaminázszintek (GOT [ASAT] vagy GPT [ALAT]) előfordulási gyakorisága rendre 2,2% (1/46), 4,3% (2/46) és 10,9% (5/46) volt. Egyik betegnél sem következett be az összbilirubinszint ULN kétszeresét meghaladó emelkedése. A transzaminázszintek megemelkedése miatt egy beteg hagyta abba a lumakaftor/ivakaftor-kezelést. Légzőszervi mellékhatások Az 58, 6-< 12 éves beteg (átlagos kiindulási ppFEV1: 91,4) bevonásával végzett 24 hetes, nyílt elrendezésű, III. fázisú klinikai vizsgálatban (809-011. vizsgálat) a légzőszervi mellékhatások előfordulási gyakorisága 6,9% (4/58) volt. A 6-< 12 éves betegek (átlagos kiindulási ppFEV1: 89,8) bevonásával végzett 24 hetes, placebokontrollos III. fázisú klinikai vizsgálatban (809-109. vizsgálat) a légzőszervi mellékhatások előfordulási gyakorisága 18,4% volt a lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt betegeknél, ezzel szemben 12,9% volt azoknál a betegeknél, akik placebót kaptak. A terápia megkezdése után a ppFEV1-érték csökkenését figyelték meg az adag beadása után végzett sorozatos légzésfunkciós vizsgálatok során. A lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt betegeknél az adag beadása előtt mért értékhez képest az adag beadása után 4-6 órával mért érték abszolút változása az 1. napon -7,7, a

napon pedig -1,3 volt. Az adag beadása utáni csökkenés a 16. hétre megszűnt.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: A légzőrendszerre ható egyéb készítmények, ATC kód: R07AX30 Hatásmechanizmus A CFTR fehérje egy klorid-csatorna, amely több szerv epithelialis sejtjeinek felszínén megtalálható. A F508del mutáció többféle módon befolyásolja a CFTR fehérjét, elsősorban a cellularis feldolgozást és transzportot károsítja, ami csökkenti a CFTR mennyiségét a sejtfelszínen. A sejtfelszínt elérő kis mennyiségű F508del-CFTR fehérjét alacsony csatornanyitási valószínűség jellemzi (károsodott a csatorna kapuzási funkciója). A lumakaftor közvetlenül az F508del-CFTR-re hatva korrigálja a CFTR működését azáltal, hogy javítja a cellularis feldolgozást és transzportot, növelve ezzel a működő CFTR mennyiségét a sejtfelszínen. Az ivakaftor potenciálja a CFTR-t, ami a sejtfelszíni CFTR fehérje csatornanyitási (vagyis kapuzási) valószínűségének növelésével elősegíti a fokozott kloridtranszportot. A lumakaftor és az ivakaftor együttes hatásának köszönhetően megnövekszik a sejtfelszíni F508del-CFTR mennyisége és javul a működése, ami fokozott kloridion-transzportot eredményez. Nem ismert a pontos mechanizmus, amellyel a lumakaftor javítja a F508del-CFTR cellularis feldolgozását és transzportját, illetve amellyel az ivakaftor potenciálja az F508del-CFTR-t. Farmakodinámiás hatások A verejték kloridszintjére gyakorolt hatások A verejték kloridszintjében az önmagában alkalmazott lumakaftor, illetve az ivakaftorral kombinációban alkalmazott lumakaftor hatására létrejövő változást egy kettős vak, placebokontrollos II. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték, amelybe 18 éves és idősebb, CF-ban szenvedő betegeket vontak be. Ebben a vizsgálatban 10, (a F508del-CFTR mutációt homozigóta formában hordozó) beteg fejezte be az önmagában, 12 óránként adott 400 mg lumakaftorral 28 napon át végzett kezelést, amelyet ezt követően 250 mg ivakaftor 12 óránkénti, további 28 napon át történő alkalmazásával egészítettek ki, és 25, (az F508del mutáció homozigóta vagy heterozigóta formáját hordozó) beteg fejezte be a placebóval végzett kezelést. A 12 óránként önmagában adott 400 mg lumakaftorral, illetve placebóval végzett kezelés közötti különbség, melyet a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetéhez képest a 28. napra bekövetkezett átlagos változás alapján értékeltek, statisztikailag szignifikáns, -8,2 mmol/l (95%-os CI: -14, -2) volt. A 12 óránként adott 400 mg lumakaftor/250 mg ivakaftor-kombinációval, illetve placebóval végzett kezelés közötti különbség, melyet a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetéhez képest az 56. napra bekövetkezett átlagos változás alapján értékeltek, statisztikailag szignifikáns, -11 mmol (95%-os CI: -18, -4) volt. A 809-109. vizsgálatban, amelybe olyan 6-< 12 éves betegeket vontak be, akik F508del-CFTR mutációt hordoztak homozigóta formában, a verejték kloridszintjében a 24. hétre placebóhoz képest bekövetkezett abszolút változás tekintetében a kezelések közötti különbség (legkisebb négyzetösszegek átlaga) -24,9 mmol/l volt (névleges p < 0,0001). A verejték kloridszintjében a

napra, illetve a 4. hétre a placebóhoz képest bekövetkezett abszolút változás tekintetében a

kezelések közötti különbség (legkisebb négyzetösszegek átlaga) -20,8 mmol/l volt (95%-os CI: -23,4, -18,2; névleges p < 0,0001). Az F508del-CFTR mutáció homozigóta formáját hordozó 2-5 éves betegek bevonásával végzett 809- 115. vizsgálatban a verejték kloridszintjében a kiinduláshoz képest a 24. hétre bekövetkezett átlagos abszolút csoporton belüli változás -31,7 mmol/l (95%-os CI: -35,7; -27,6) volt. Továbbá a verejték kloridszintjében a 2 hetes kiürülési időszak után (amit a gyógyszerleállításra adott válaszreakció értékelésére végeztek), a 24. hétről a 26. hétre bekövetkezett átlagos abszolút változás 33,0 mmol/l-es növekedés volt (95%-os CI: 28,9; 37,1; névleges p < 0,0001), ami a kiindulási értékre történő visszatérést jelzi a gyógyszer kiürülése után. A 24. héten a gyermekek 16%-ánál csökkent 60 mmol/l alá a verejték kloridszintje, és egyiküknél sem volt 30 mmol/l alatt.

Az F508del-CFTR mutáció homozigóta formáját hordozó, 1-< 2 éves betegek bevonásával végzett 809-122. vizsgálatban a lumakaftor/ivakaftor kezelés a 4. héten a verejték kloridszintjének csökkenését eredményezte, ami a 24. hétig fennmaradt. A verejték kloridszintjének átlagos abszolút változása a kiindulástól a 24. hétig -29,1 (13,5) mmol/l volt (95%-os CI: - 34,8; -23,4). Ezen kívül a verejték kloridszintjének átlagos (SD) abszolút változása a 24. hétről a 26. hétre a kéthetes kimosási szakaszt követően 27,3 (11,1) mmol/l volt (95%-os CI: 22,3; 32,3). Ez a változás a kezelés kimosása után a kiindulás irányába való visszatérést jelzi. A FEV1-értékben bekövetkezett változások A kettős vak, placebokontrollos, II. fázisú vizsgálatban, amelybe CF-ban szenvedő 18 éves és idősebb beteget vontak be, az önmagában vagy ivakaftorral kombinációban adott lumakaftor hatására a ppFEV1-értékben bekövetkezett változásokat is értékelték. A 12 óránként önmagában adott 400 mg lumakaftorral és placebóval végzett kezelés közötti különbség a ppFEV1-értékben bekövetkezett átlagos abszolút változás formájában értékelve -4,6 százalékpont (95%-os CI: -9,6, 0,4) volt a vizsgálat kezdetétől a 28. napig, 4,2 százalékpont (95%-os CI: –1,3, 9,7) a vizsgálat kezdetétől az

napig és 7,7 százalékpont (95%-os CI: 2,6, 12,8; statisztikailag szignifikáns) a 28. naptól az
napig (miután a lumakaftor-monoterápiát ivakaftorral egészítették ki).

A szívfrekvencia csökkenése A 24 hetes, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatok során a kiindulási értékhez képest 6 ütés/perces maximális csökkenést figyeltek meg az átlagos szívfrekvenciában az 1. napon és a 15. napon, az adag beadása után nagyjából 4-6 óra elteltével. Ezekben a vizsgálatokban a 15. nap után nem ellenőrizték a szívfrekvenciát az adag beadása utáni időszakban. A 4. héttől az adag beadása előtti átlagos szívfrekvenciában bekövetkezett csökkenés 1-2 ütés/perc között mozgott a kiindulási értékhez képest a lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt betegeknél. Azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akiknél a kezelés alatt 50 ütés/perc alatti szívfrekvencia fordult elő, 11% volt a lumakaftor/ivakaftorkombinációval kezelt betegeknél, míg a placebóval kezelt betegeknél 4,9% volt. A szív elektrofiziológiája A QT-szakasz részletes klinikai vizsgálatában, melynek során napi egyszer 600 mg lumakaftor/12 óránként 250 mg ivakaftor vagy napi egyszeri 1000 mg lumakaftor/12 óránként 450 mg ivakaftor alkalmazását vizsgálták, nem figyeltek meg számottevő változást a QTc-intervallumban vagy a vérnyomásban Klinikai hatásosság és biztonságosság 12 éves és idősebb, CF-ban szenvedő, a CFTR génen F508del mutáció homozigóta formáját hordozó betegekkel végzett vizsgálatok A lumakaftor/ivakaftor hatásosságát a CFTR génen a F508del mutáció homozigóta formáját hordozó betegeknél két randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat során értékelték, melybe 1108, klinikailag stabil állapotú CF-ban szenvedő beteget vontak be, akik közül 737 beteget randomizáltak lumakaftor/ivakaftor-kombinációra, és kezeltek ezzel a kombinációval. A betegeket mindkét vizsgálatban 1:1:1 arányban randomizálták naponta egyszer 600 mg lumakaftor/250 mg ivakaftor 12 óránkénti vagy 400 mg lumakaftor 12 óránként/250 mg ivakaftor 12 óránként történő alkalmazására, illetve placebo alkalmazására. A betegek zsírtartalmú étellel bevéve, 24 héten át szedték a vizsgálati gyógyszert a számukra rendelt CF elleni terápiák (például bronchodilatátorok, inhalációs antibiotikumok, dornáz-alfa és hypertoniás sóoldat) mellett. Ezekből a vizsgálatokból a betegek átkerülhettek egy vak jellegű kiterjesztett vizsgálatba. A 809-103. vizsgálat során 549, 12 éves és idősebb (átlagos életkor: 25,1 év), CF-ban szenvedő beteget értékeltek, akinél a várt FEV1 százalékos értéke (ppFEV1) 40-90 között volt (az átlagos ppFEV1 60,7 volt a vizsgálat kezdetén [tartomány: 31,1-94,0]). A 809-104. vizsgálat során 559, 12 éves és idősebb (átlagos életkor: 25,0 év) beteget értékeltek, akiknél a szűréskor a ppFEV1-érték

40-90 között volt (az átlagos ppFEV1 60,5 volt a vizsgálat kezdetén [tartomány: 31,3-99,8]). Kizárták a vizsgálatból azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében kolonizáció szerepelt olyan mikroorganizmusokkal, mint a Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa vagy Mycobacterium abscessus, illetve akiknél 3 vagy több alkalommal fordultak elő kóros májfunkciós vizsgálati eredmények (GOT [ASAT], GPT [ALAT], AP, GGT eléri vagy meghaladja az ULN 3-szorosát vagy az összbilirubinszint eléri vagy meghaladja az ULN 2-szeresét). Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a ppFEV1–értékben a vizsgálat kezdetéhez képest a 24. hétre bekövetkezett abszolút változás volt. Az egyéb hatásossági változók közé tartozott a ppFEV1-értékben a vizsgálat kezdetéhez képest bekövetkezett relatív változás, a BMI-ben a vizsgálat kezdetéhez képest bekövetkezett abszolút változás, a CFQ-R légzőrendszeri doménjében a vizsgálat kezdetéhez képest bekövetkezett abszolút változás, a ppFEV1-értékben a vizsgálat kezdetéhez képest a

hétre legalább 5%-os relatív változást elérő betegek aránya, valamint a 24. hétig fellépő pulmonalis

napon a 12 óránként alkalmazott 400 mg lumakaftor/250 mg ivakaftor-kombinációval, illetve

placebóval végzett kezelések közötti különbség a ppFEV1-értékben a vizsgálat kezdetéhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás (95%-os CI) tekintetében 2,51 százalékpont volt a 809-103. és 809-104. vizsgálat összevont adatai alapján (p < 0,0001). A ppFEV1-értékben javulást figyeltek meg, függetlenül az életkortól, a betegség súlyosságától, a nemtől és a földrajzi régiótól. A lumakaftor/ivakaftor-kombinációval végzett III. fázisú vizsgálatokba 81 olyan beteget vontak be, akiknél a ppFEV1-érték a vizsgálat kezdetén 40 alatti volt. Ebben az alcsoportban hasonló volt a kezelések közötti különbség, mint amit a legalább 40-es ppFEV1-értékkel rendelkezőknél megfigyeltek. A 24. héten a 12 óránként alkalmazott 400 mg lumakaftor/250 mg ivakaftorkombinációval, illetve placebóval végzett kezelések közötti különbség a ppFEV1-értékben a vizsgálat kezdetéhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás (95%-os CI) tekintetében a 809-103. és 809-104. vizsgálat összevont adatai alapján 3,39 százalékpont (p = 0,0382) volt a 40 alatti ppFEV1-értékkel rendelkező betegeknél és 2,47 százalékpont (p < 0,0001) a legalább 40-es ppFEV1 -értékkel rendelkező betegeknél.

6. táblázat: A 809-103. vizsgálat és a 809-104. vizsgálat elsődleges és fő másodlagos kimeneteli

mutatóinak összefoglalása*

809-103. vizsgálat 809-104. vizsgálat Összevontan (809-103.

és 809-104. vizsgálat)

400 mg

400 mg LUM 400 mg LUM LUM

12 óránként/2 12 óránként/25 12 óránként

Placebo Placebo Placebo

50 mg IVA 0 mg IVA /250 mg

(n = 184) (n = 187) (n = 371)

12 óránként 12 óránként IVA

(n = 182) (n = 187) 12 óránként

(n = 369)

A ppFEV1- Kezelé-

értékben a sek

2,41 2,65 2,55

héten közötti – † – –

† (p = 0,0003) (p = 0,0011) (p < 0,0001)

tapasztalt különb-

abszolút ség

változás Csoport-

-0,73 1,68 -0,02 2,63 -0,39 2,16

(százalék- on belüli

(p = 0,2168) (p = 0,0051) p = 0,9730) (p < 0,0001) (p < 0,3494) (p < 0,0001) pont) változás

809-103. vizsgálat 809-104. vizsgálat Összevontan (809-103.

és 809-104. vizsgálat)

400 mg

400 mg LUM 400 mg LUM LUM

12 óránként/2 12 óránként/25 12 óránként

Placebo Placebo Placebo

50 mg IVA 0 mg IVA /250 mg

(n = 184) (n = 187) (n = 371)

12 óránként 12 óránként IVA

(n = 182) (n = 187) 12 óránként

(n = 369)

Kezelé-

A ppFEV1- sek

4,15 4,69 4,4 értékben a közötti – † – – † (p = 0,0028) (p = 0,0009) (p < 0,0001)

24. héten különb-

tapasztalt ség

relatív Csoport-

-0,85 3,3 0,16 4,85 -0,34 4,1

változás (%) on belüli

(p = 0,3934) p = 0,0011) (p = 0,8793) (p < 0,0001) (p = 0,6375) p < 0,0001) változás Kezelé-

A BMI-ben a sek

0,13 0,36 0,24

héten közötti – – † –

(p = 0,1938) (p = 0,0001) (p = 0,0004)

tapasztalt különb-

abszolút ség

változás Csoport-

2 0,19 0,32 0,07 0,43 0,13 0,37 (kg/m ) on belüli (p = 0,0065) (p < 0,0001) (p = 0,2892) (p < 0,0001) (p = 0,0066) (p < 0,0001) változás A CFQ-R Kezelé-

légző- sek

1,5 2,9 2,2 rendszeri közötti – – – (p = 0,3569) (p = 0,0736) (p = 0,0512)

doménjének különb-

pontszámá- ség

ban a

24. héten

Csoporttapasztalt 1,1 2,6 2,8 5,7 1,9 4,1 on belüli abszolút (p = 0,3423) (p = 0,0295) (p = 0,0152) (p < 0,0001) (p = 0,0213) (p < 0,0001) változás

változás

(pont)

A ppFEV1-

% 25% 32% 26% 41% 26% 37%

értékben a

24. héten

≥ 5%-os

relatív

Esélyhá- 1,43 1,90 1,66

változást – – –

nyados (p = 0,1208) (p = 0,0032) (p = 0,0013)

mutató

betegek

aránya

809-103. vizsgálat 809-104. vizsgálat Összevontan (809-103.

és 809-104. vizsgálat)

400 mg

400 mg LUM 400 mg LUM LUM

12 óránként/2 12 óránként/25 12 óránként

Placebo Placebo Placebo

50 mg IVA 0 mg IVA /250 mg

(n = 184) (n = 187) (n = 371)

12 óránként 12 óránként IVA

(n = 182) (n = 187) 12 óránként

(n = 369)

Események

A 24. hétig száma

bekövetke- (előfor-

112 (1,07) 73 (0,71) 139 (1,18) 79 (0,67) 251 (1,14) 152 (0,70) zett dulás

pulmonalis 48 hétre

exacerbatiók vonat-

száma koztat-va) Relatív 0,66 0,57 0,61

– –

kocká-zat (p = 0,0169) (p = 0,0002) (p < 0,0001)

*Valamennyi vizsgálat során hierarchikus statisztikai próbákat végeztek mindegyik aktív kezelési karon az elsődleges és másodlagos végpontok vs. placebo tekintetében; mindegyik lépésnél a statisztikai szignifikancia feltétele volt a 0,0250-es vagy ennél alacsonyabb P-érték, és hogy minden korábbi próba esetében is teljesüljön ez a szignifikancia-szint. † A hierarchikus statisztikai próbák során igazolt statisztikai szignifikanciát jelzi. A 24. héten a lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt betegeknél a placebóval kezeltekhez képest szignifikáns mértékben magasabb volt azoknak a betegeknek az aránya, akiknél nem következett be pulmonalis exacerbatio. Az összevont elemzésben a 24. hétig előfordult exacerbatiók relatív kockázata a lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt vizsgálati alanyoknál (400 mg lumakaftor/250 mg ivakaftor 12 óránként; n = 369) 0,61 (P < 0,0001) volt, ami 39%-os csökkenést jelent a placebóhoz képest. Az évenkénti eseménygyakoriság, 48 hétre évesítve 0,70 volt a lumakaftor/ivakaftor-csoportban és 1,14 a placebo-csoportban. A lumakaftor/ivakaftor-kombinációval végzett kezelés a placebóhoz képest szignifikáns mértékben, 61%-kal csökkentette a hospitalizációt igényelő exacerbatiók kockázatát (relatív kockázat = 0,39, P < 0,0001; 48 heti eseménygyakoriság 0,17 a lumakaftor/ivakaftor kombnáció, és 0,45 a placebo esetében), valamint 56%-kal csökkentette az intravénás antibiotikumok alkalmazását igénylő exacerbatiók előfordulását (relatív kockázat = 0,44, P < 0,0001; 48 heti eseménygyakoriság a lumakaftor/ivakaftor esetében 0,25, a placebo esetében pedig 0,58). Ezeket az eredményeket az egyes vizsgálatok során végzett hierarchikus statisztikai próbák keretében nem tekintették statisztikailag szignifikánsnak. Hosszú távú biztonságossági és hatásossági, gyógyszerváltással végzett („rollover") vizsgálat A 809-105. vizsgálat egy III. fázisú, párhuzamos csoportos, multicentrikus, gyógyszerváltással végzett („rollover"), kiterjesztett vizsgálat volt, amelybe 12 éves és idősebb, CF-ban szenvedő betegeket vontak be a 809-103. vizsgálatból és a 809-104. vizsgálatból. Ezt a kiterjesztett vizsgálatot a lumakaftor/ivakaftor-kombinációval végzett hosszú távú kezelés biztonságosságának és hatásosságának értékelésére tervezték. Az 1108 beteg közül, akik a 809-103. vizsgálatban vagy a 809- 104. vizsgálatban bármilyen kezelésben részesültek, 1029 (93%) beteg kapta az aktív kezelés adagjait (600 mg lumakaftor naponta egyszer/250 mg ivakaftor 12 óránként vagy 400 mg lumakaftor 12 óránként/250 mg ivakaftor 12 óránként) a 809-105. vizsgálat során további 96 héten át (vagyis összesen legfeljebb 120 héten át). E kiterjesztett vizsgálat elsődleges hatásossági elemzésébe a 809- 105. vizsgálat 72. hetéig kapott adatokat vonták be, és szenzitivitási elemzést végeztek a 809- 105. vizsgálat 96. hetéig kapott adatokkal. A 809-103. vizsgálatban vagy a 809-104. vizsgálatban lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt betegeknél a 809-105. vizsgálat folyamán további 96 héten át tartó hatást figyeltek meg a vizsgálat megkezdéséhez képest. Azoknál a betegeknél, akiket placebóról az aktív kezelésre állítottak át, hasonló változásokat figyeltek meg, mint amelyeket a 809-103. vizsgálatban vagy a 809-

104. vizsgálatban lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt betegeknél észleltek (lásd a

A ppFEV1, értékben bekövetkezett

táblázatot). A 809-105. vizsgálatból származó eredményeket az 1. ábra és a 7. táblázat mutatja be.

abszolút változás

Legkisebb négyzetösszegek átlaga

(95%-os CI)

1. ábra: A várt FEV1 százalékos értékében a vizsgálat kezdetéhez képest az egyes vizitekre

bekövetkezett abszolút változás†

Kiind. 15. 4. 8. 16. 24. Kiterj. Kiterj. Kiterj. Kiterj. Kiterj. Kiterj. Kiterj. Kiterj. Kiterj. Kiterj.

nap hét hét hét hét 15. nap 8. hét 16. hét 24. hét 36. hét 48. hét 60. hét 72. hét 84. hét 96. hét

Vizit

400 mg LUM 12 óránként/250 mg IVA 12 óránként Placebo/400 mg LUM 12 óránként/250 mg IVA 12 óránként Placebo † A 809-103., 809-104. és 809-105. vizsgálatokból kapott adatok

7. táblázat: A lumakaftor/ivakaftor hosszú távú hatása a 809-105. vizsgálatban*

Áttérés placebóról

12 óránként adott 400 mg

lumakaftor/

12 óránként adott 250 mg 400 mg lumakaftor 12 óránként/

ivakaftor kezelésre 250 mg ivakaftor 12 óránként

†

(n = 176)** (n = 369)

Legkisebb Legkisebb

négyzet- négyzet-

összegek összegek

Átlag átlaga P-érté Átlag átlaga

Kiindulás és végpont (SD) (95%-os CI) k (SD) (95%-os CI) P-érték

‡ 60,2 60,5

Kiindulási ppFEV1

(14,7) (14,1)

A ppFEV1-értékben a kiindulási értékhez képest tapasztalt abszolút változás (százalékpont)

(n = 134) (n = 273) A kiterjesztett vizsgálat 1,5 0,5 0,2806 0,0254

hete

(0,2; 2,9) (-0,4; 1,5) A kiterjesztett vizsgálat (n = 75) 0,3495 (n = 147) 0,4231

hete 0,8 0,5

(-0,8; 2,3) (-0,7; 1,6)

A ppFEV1-értékben a kiindulási értékéhez képest tapasztalt relatív változás (%)

(n = 134) (n = 273) A kiterjesztett vizsgálat 2,6 1,4 0,1074 0,0332

hete (0,2; 5,0) (-0,3; 3,2)

A kiterjesztett vizsgálat (n = 75) 0,4415 (n = 147) 0,2372

hete 1,1 1,2

(-1,7; 3,9) (-0,8; 3,3)

Áttérés placebóról

12 óránként adott 400 mg

lumakaftor/

12 óránként adott 250 mg 400 mg lumakaftor 12 óránként/

ivakaftor kezelésre 250 mg ivakaftor 12 óránként

†

(n = 176)** (n = 369)

Legkisebb Legkisebb

négyzet- négyzet-

összegek összegek

Átlag átlaga P-érté Átlag átlaga

Kiindulás és végpont (SD) (95%-os CI) k (SD) (95%-os CI) P-érték

Kiindulási BMI 20,9 (2,8) 21,5 2 (kg/m )‡ (3,0)

A BMI-ben a kiindulási értékhez képest tapasztalt abszolút változás (kg/m )

(n = 145) (n = 289) A kiterjesztett vizsgálat 0,69 < 0,000 0,62 < 0,00 1

hete 01 (0,56; 0,81)

(0,45; 0,79) A kiterjesztett vizsgálat (n = 80) < 0,00 (n = 155) < 0,000 1

hete 0,76 01 0,96

(0,56; 0,97) (0,81; 1,11) A CFQ-R 70,4 68,3

légzőrendszeri (18,5) (18,0)

doménjének

kiindulási pontszáma

‡

(pont)

A CFQ-R légzőrendszeri doménjének pontszámában tapasztalt abszolút változás (pont)

(n = 135) 0,0124 (n = 269) < 0,000 1 A kiterjesztett vizsgálat 3,3 5,7

hete (0,7; 5,9) (3,8; 7,5)

A kiterjesztett vizsgálat (n = 81) 0,7665 (n = 165) 0,0018

hete 0,5 3,5

(-2,7; 3,6) (1,3, 5,8)

Áttérés placebóról

12 óránként adott 400 mg

lumakaftor/

12 óránként adott 250 mg 400 mg lumakaftor 12 óránként/

ivakaftor kezelésre 250 mg ivakaftor 12 óránként

†

(n = 176)** (n = 369)

Legkisebb Legkisebb

négyzet- négyzet-

összegek összegek

Átlag átlaga P-érté Átlag átlaga

Kiindulás és végpont (SD) (95%-os CI) k (SD) (95%-os CI) P-érték

†

Pulmonalis exacerbatiók száma (események) *

Események száma 0,69 0,65 betegévenként (95%-os (0,56; 0,85) (0,56; 0,75) CI) (gyakoriság 48 hétre vetítve) Hospitalizációt igénylő események száma 0,30 0,24 betegévenként (95%-os (0,22; 0,40) (0,19; 0,29) CI) (gyakoriság 48 hétre vetítve)

Intravénás antibiotikum-kezelést 0,37 0,32 igénylő események (0,29; 0,49) (0,26; 0,38) száma betegévenként (95%-os CI) (gyakoriság 48 hétre vetítve)

Összesen 82% (a részvételre alkalmas 516 beteg közül 421) teljesített 72 hetet ebből a vizsgálatból; 42% teljesített 96 hetet.

A betegek többsége nem biztonságossági problémák miatt hagyta abba a vizsgálatot. ** Azoknál a betegeknél, akik a 809-103. és 809-104. vizsgálatból kerültek át (a placebóról lumakaftor/ivakaftor-kezelésre váltók csoportja) legfeljebb 96 hét volt az expozíció teljes időtartama. A 12 óránként adott 400 mg lumakaftor/12 óránként adott 250 mg ivakaftor-kezelésben részesülő csoportra vonatkozó adatszolgáltatás megegyezik az ajánlott adagolással. *** A betegévenkénti eseménygyakoriságot 48 hétből számították egy évre. † Azoknál a betegeknél, akik a 809-103. és 809-104. vizsgálatból kerültek át (a lumakaftor/ivakaftor-kezelésről placebóra váltók csoportja), legfeljebb 120 hét volt az expozíció teljes időtartama. A 12 óránként adott 400 mg lumakaftor/12 óránként adott 250 mg ivakaftor-kezelésben részesülő csoportra vonatkozó adatszolgáltatás megegyezik az ajánlott adagolással. ‡ A placebóról 12 óránként adott 400 mg lumakaftor/12 óránként adott 250 mg ivakaftor-kezelésre átállított csoport kiindulási értékét a 809-105. vizsgálat kiindulási értéke képezte. A 12 óránként adott 400 mg lumakaftor/12 óránként adott 250 mg ivakaftor-csoport kiindulási értékét a 809-103. és 809-104. vizsgálat kiindulási értéke képezte. CF-ban szenvedő, a CFTR génen F508del mutáció heterozigóta formáját hordozó betegekkel végzett vizsgálatok A 809-102. vizsgálat egy multicentrikus, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, II. Fázisú vizsgálat volt, amelyet 125, 18 éves és idősebb CF-ban szenvedő beteg bevonásával végeztek, akiknél a ppFEV1-érték a 40-től 90-ig terjedő tartományba esett (a 90-es értéket is beleszámítva), és F508del mutációt hordoztak az egyik allélen, valamint a második allélen egy olyan egyéb mutációt, amely várhatóan a CFTR termelődésének hiányát vagy in vitro ivakaftorra rezisztens CFTR-t eredményez. A betegek vagy lumakaftor/ivakaftor-kombinációt (n = 62) vagy placebót (n = 63) kaptak a számukra rendelt CF elleni terápiák mellett. Az elsődleges végpont a légzésfunkcióban bekövetkezett javulás volt, amelyet a ppFEV1-értékben a vizsgálat kezdetéhez képest az 56. napra bekövetkezett átlagos abszolút változás alapján határoztak meg. Az lumakaftor/ivakaftor-kombinációval végzett kezelés a placebóhoz képest nem eredményezett szignifikáns javulást a ppFEV1-értékben azoknál a CF-ban

szenvedő betegeknél, akik a CFTR génen a F508del mutáció heterozigóta formáját hordozták (a kezelések közötti különbség 0,60 [P = 0,5978]), továbbá nem idézett elő számottevő javulást a BMI-ben vagy a testtömegben (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Olyan, CF-ban szenvedő, 6-< 12 éves betegek bevonásával végzett vizsgálatok, akik a CFTR génen F508del mutációt hordoznak homozigóta formában A 809-109. vizsgálat egy 24 hetes, placebokontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat volt, amelybe 204, 6-< 12 éves (átlagos életkor 8,8 év), CF-ban szenvedő beteget vontak be. A 809-109. vizsgálatban olyan vizsgálati alanyokat értékeltek, akiknél a pulmonalis clearance index (LCI2.5) legalább 7,5 volt az első szűrési viziten (átlagos kiindulási LCI2.5 :10,28 [tartomány: 6,55-16,38]) és a ppFEV1 legalább 70 volt a szűréskor (átlagos kiindulási ppFEV1 89,8 [tartomány: 48,6-119,6]). A betegek a számukra rendelt CF-kezelések mellett 12 óránként vagy 200 mg lumakaftor /250 mg ivakaftor-kombinációt (n = 103) vagy placebót kaptak (n = 101). Azokat a betegeket, akiknél 2 vagy több alkalommal tapasztaltak kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket (az ULN háromszorosát elérő vagy meghaladó GOT [ASAT]-, GPT [ALAT]-, AP-, GGT-szint) vagy az ULN ötszörösét meghaladó GOT (ASAT)- vagy GPT (ALAT)-szintet vagy az ULN kétszeresét meghaladó összbilirubinszintet, kizárták a vizsgálatból. Az elsődleges hatásossági végpont az LCI2,5-értékben a kiindulási értékhez képest a 24. hétre bekövetkezett abszolút változás volt. A fő másodlagos végpontok közé tartozott a verejték kloridszintjében a kiindulási értékhez képest a 15. napra és a 4. hétre, valamint a 24. hétre bekövetkezett átlagos abszolút változás (lásd: Farmakodinámiás hatások), a BMI-ben a kiinduláshoz képest a 24. hétre bekövetkezett abszolút változás, a CFQ-R légzőrendszeri doménjének pontszámában a kiinduláshoz képest a 24. hétre bekövetkezett abszolút változás. Az eredményeket a

táblázat mutatja be alább:

8. táblázat: A 809-109. vizsgálat elsődleges és főbb másodlagos kimeneteli mutatóinak

összefoglalása

200 mg

LUM/250 mg IVA

Placebo 12 óránként

(n = 101) (n = 103)

Elsődleges végpont

A pulmonalis clearance

Kezelések közötti -1,09 –

indexben (LCI2,5) a

különbség (p < 0,0001)

kiinduláshoz képest a

Csoporton belüli 0,08

24. hétre bekövetkezett

-1,01 (p < 0,0001) változás (p = 0,5390)

abszolút változás

Fő másodlagos végpontok*

Kezelések közötti 0,11

A BMI-ben a 24. hétre –

különbség (p = 0,2522)

bekövetkezett abszolút

2 Csoporton belüli 0,27 0,38

változás (kg/m )

változás (p = 0,0002) (p < 0,0001)

A CFQ-R légzőrendszeri Kezelések közötti 2,5

–

doménjének pontszámában a különbség (P = 0,0628)

24. héten tapasztalt abszolút Csoporton belüli 3,0 5,5

változás (pont) változás (p = 0,0035) (p < 0,0001)

A vizsgálatban a fő másodlagos és egyéb másodlagos végpontokat értékelték.

hétre bekövetkezett abszolút változás tekintetében a kezelések közötti különbség 2,4 volt

9. táblázat: A lumakaftor/ivakaftor hosszú távú hatása a 809-110. vizsgálatban

Váltás placebóról

lumakaftor/ivakaft Lumakaftor/ivakaftor –

or-kezelésre lumakaftor/ivakaftor

(P-L/I) (L/I-L/I)

(n = 96)* (n = 143)*

Legkisebb Legkisebb

négyzetösszegek négyzetösszeg

átlaga ek átlaga

Kiindulás és végpont Átlag (SD) (95%-os CI) Átlag (SD) (95%-os CI)

n = 101 n = 128

‡** Kiindulási LCI2,5 10,26 (2,24) 10,24 (2,42)

Az LCI2,5 értékben a kiindulási értékhez képest tapasztalt abszolút változás

(n = 69) (n = 88) -0,86 -0,85 A kiterjesztett vizsgálat (-1,33; -0,38) (-1,25; -0,45)

hete

n = 101 n = 161

2 ‡ Kiindulási BMI (kg/m ) 16,55 (1,96) 16,56 (1,77)

A BMI-ben a kiindulási értékhez képest tapasztalt abszolút változás (kg/m )

(n = 83) (n = 130) A kiterjesztett vizsgálat 2,04 1,78

hete (1,56; 1,99)

(1,77; 2,31) n = 78 n = 135

A CFQ-R‡ légzőrendszeri 77,1 78,5

doménjének kiindulási (15,5) (14,3)

pontszáma (pont)

A CFQ-R légzőrendszeri doménjének pontszámában tapasztalt abszolút változás (pont)

(n = 65) (n = 108) A kiterjesztett vizsgálat 6,6 7,4

hete (3,1; 10,0) (4,8; 10,0)

†

Pulmonalis exacerbatiók száma (események) (809-109. vizsgálat, FAS és ROS)

n = 96 n = 103 Események száma 0,30 0,45 betegévenként (95%-os CI) (0,21; 0,43) (0,33; 0,61) * A 809-109. vizsgálatban placebóval kezelt (n = 96), és a kiterjesztett vizsgálatban LUM/IVA-kezelésre átállított vizsgálati alanyok (P-L/I). Bármelyik korábbi vizsgálatban LUM/IVA-kombinációval kezelt [809-011. vizsgálat (n = 49) vagy 809- 109. vizsgálat (n = 94)], és a kiterjesztett vizsgálatban az aktív LUM/IVA-kezelést folytató vizsgálati alanyok (L/I-L/I).

‡ Mindkét csoport (P-L/I és L/I-L/I) esetében a 809-011. vizsgálat és a 809-109. vizsgálat (megelőző vizsgálat) kiindulási értékeit tekintették kiindulásnak, és a vonatkozó „n” a megelőző vizsgálat elemzési csoportját jelenti. ** Az LCI alvizsgálatban 117 vizsgálati alany vett részt az L/I-L/I-csoportban, és 96 vizsgálati alany a P-L/I-csoportban. † FAS = a teljes elemzési csoportba (full analysis set) (n = 103) azok a vizsgálati alanyok tartoznak, akik L/I-kezelést kaptak a 809-109. vizsgálatban és a 809-110. vizsgálatban, az L/I-re vonatkozó kumulatív vizsgálati időszakban értékelve; ROS = a „rollover” csoportba (rollover set) (n = 96) azok a vizsgálati alanyok tartoznak, akik a 809-109. vizsgálatban placebót, a 809- 110. vizsgálatban pedig L/I-kezelést kaptak, a 809-110. vizsgálatra vonatkozó aktuális vizsgálati időszakban értékelve. 809-115. vizsgálat: A CFTR-génen az F508del mutáció homozigóta változatát hordozó 2-5 éves, CF-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél végzett biztonságossági és tolerálhatósági vizsgálat A 809-115. vizsgálatban 60, a szűrés időpontjában 2–5 éves (átlagos életkor a szűréskor: 3,7 év) beteget értékeltek. A betegek ételbe kevert granulátumot kaptak 12 óránként a szűréskori testtömegük alapján, a 14 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegek (n = 19) 100 mg lumakaftor/125 mg ivakaftor adagban, a 14 kg vagy magasabb testtömegű betegek (n = 41) pedig 150 mg lumakaftor/188 mg ivakaftor adagban 24 héten át, a számukra előírt CF-terápiák mellett. A gyógyszerleállítás hatásának értékelésére a betegeknél biztonságossági utánkövetési vizitet végeztek egy 2 hetes kiürülési időszak után. A másodlagos végpontok közé tartozott a verejték kloridszintjében a kiinduláshoz képest a 24. hétre bekövetkező abszolút változás és a verejték kloridszintjében a 24. hétről a 26. hétre bekövetkező abszolút változás (lásd: Farmakodinámiás hatások), továbbá a 10. táblázatban felsorolt végpontok. A 2-5 éves, cysticus fibrosisban szenvedő gyermekeknél ezen változások nagyságrendjének klinikai relevanciáját hosszabb távú kezelés során nem igazolták egyértelműen.

10. táblázat: A 809-115. vizsgálat másodlagos végpontjainak összefoglalása

Másodlagos végpontok* LUM/IVA

n = 57 A testtömegindex (BMI) abszolút változása a 0,27 kiinduláshoz képest 95% CI: 0,07; 0,47; p = 0,0091 n = 57 Az életkornak megfelelő BMI z-pontszámának abszolút 0,29 változása a kiinduláshoz képest 95% CI: 0,14; 0,45; p = 0,0003 n = 57 A testtömeg (kg) abszolút változása a kiinduláshoz képest 1,4 95% CI: 1,2; 1,7; p < 0,0001 n = 57 Az életkornak megfelelő z-pontszám abszolút változása a 0,26 kiinduláshoz képest 95% CI: 0,15; 0,38; p < 0,0001 n = 57 A testmagasság (cm) abszolút változása a kiinduláshoz 3,6 képest 95% CI: 3,3; 3,9; p < 0,0001 n = 57 Az életkornak megfelelő testmagasság z-pontszámának 0,09 változása a kiinduláshoz képest 95% CI: 0,02; 0,15; p = 0,0104 n = 35 A széklet elasztáz-1 (FE-1) szint (µg/g) abszolút

52,6

* változása a kiinduláshoz képest 95% CI: 22,5; 82,7; p = 0,0012 n = 17 LCI 2,5 -0,58 95% CI: -1,17; 0,02; p = 0,0559

Megjegyzés: A táblázatban szereplő P-értékek névleges értékek. * A felsorolt végpontok esetében a kiinduláshoz képest bekövetkezett abszolút változás a kiinduláshoz képest a 24. hétre bekövetkezett átlagos abszolút változást jelenti. ** Az összes betegnél hasnyálmirigy-elégtelenség állt fenn a vizsgálat kezdetén. A 48 beteg közül annál a három betegnél, akinél a széklet elasztáz-1-érték 100 µg/g alatt volt, a 24. hétre 200 µg/g-os vagy afeletti értéket értek el.

809-122. vizsgálat: Biztonságosságot és tolerabilitást értékelő vizsgálat az F508del CFTR mutáció homozigóta formáját hordozó, CF-ben szenvedő, 1-< 2 év közötti gyermekgyógyászati betegek bevonásával A 809-122. vizsgálat B-részében a biztonságosság és tolerabilitás elsődleges végpontját 46 betegnél 24 héten keresztül értékelték (az átlag életkor a kiinduláskor 18,1 hónap volt). Másodlagos végpontként értékelték a farmakokinetikát és a verejték kloridszintjének kiindulástól mért abszolút változását a 24. héten (lásd Farmakodinámiás hatások). A betegek a szűréskor mért testtömegük alapján 24 héten keresztül 12 óránként étellel összekevert granulátumot kaptak lumakaftor 75 mg/ivakaftor 94 mg dózisban (7 kg-< 9 kg testtömeg esetén) vagy lumakaftor 100 mg/ivakaftor 125 mg granulátumot (9 kg-< 14 kg testtömeg esetén) vagy 150 mg lumakaftor/188 mg ivakaftor granulátumot (≥ 14 kg testtömeg esetén) a receptre felírt CF-terápiájuk mellett. A gyógyszer megvonását követő hatások értékeléséhez a betegek egy kéthetes kimosási szakasz után biztonságossági utánkövetéses viziten vettek részt. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Orkambi vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően cysticus fibrosisban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A lumakaftor-expozíció (AUC) egészséges felnőtt önkénteseknél körülbelül kétszerese a CF-ban szenvedő betegeknél tapasztalt expozíciónak. Az ivakaftor-expozíció egészséges felnőtt önkénteseknél és CF-ban szenvedő betegeknél hasonló. Napi kétszeri adagolás mellett a lumakaftor és az ivakaftor egészséges vizsgálati alanyoknál általában 7 napi kezelés után érte el a dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációját, és az akkumulációs arány 1,9 volt a lumakaftor esetében. Az ivakaftor dinamikus egyensúlyi koncentrációja a lumakaftor CYP3A-indukáló hatása miatt alacsonyabb, mint az

napi koncentrációja (lásd 4.5 pont).

A 12 óránként 400 mg lumakaftor/12 óránként 250 mg ivakaftor étkezés utáni per os alkalmazását követően dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos (±SD) AUC0-12h 198 (64,8) g∙h/ml volt a lumakaftor és 3,66 (2,25) g∙h/ml az ivakaftor esetében, a Cmax pedig 25,0 (7,96) g/ml a lumakaftor, és 0,602 (0,304) g/ml az ivakaftor esetében. Az ivakaftor önmagában, 12 óránként 150 mg-os adagban, étkezés utáni per os alkalmazását követően dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos (±SD) AUC0-12h 9,08 (3,20) g∙h/ml, a Cmax pedig 1,12 (0,319) g/ml volt. Felszívódás A lumakaftor ismételt oralis dózisainak beadása után a lumakaftor-expozíció a 24 óránként 50 mg-tól 1000 mg-ig terjedő tartományban általában a dózisarányosan emelkedett. A lumakaftor-expozíció az éhgyomorra történő bevételhez képest körülbelül 2,0-szeresére emelkedett, amikor zsírtartalmú étellel együtt adták. A lumakaftor medián (tartomány) Tmax-értéke étkezés utáni állapotban körülbelül 4,0 óra (2,0; 9,0). Az ivakaftor lumakaftorral kombinált ismételt oralis dózisainak beadása után az ivakaftor-expozíció a 12 óránként 150 mg-tól a 12 óránként 250 mg-ig terjedő tartományban általában a dózissal párhuzamosan emelkedett. Egészséges önkénteseknél lumakaftorral kombinációban alkalmazva az ivakaftor expozíciója körülbelül 3-szorosára emelkedett, amikor zsírtartalmú étellel együtt adták be. A lumakaftor/ivakaftor-kombinációt ezért zsírtartalmú étellel együtt kell alkalmazni. Az ivakaftor medián (tartomány) Tmax-értéke étkezés utáni állapotban körülbelül 4,0 óra (2,0; 6,0). Eloszlás A lumakaftor körülbelül 99%-ban plazmafehérjékhez kötött, főként albuminhoz. CF-ban szenvedő betegeknél 12 óránként 400 mg étkezés után történő alkalmazását követően az átlagos becsült látszólagos eloszlási térfogat [százalékértékben kifejezett variációs koefficiens (CV)] 23,5 l (48,7%) volt a centrális kompartment és 33,3 l (30,5%) a perifériás kompartment esetében.

Az ivakaftor körülbelül 99%-ban plazmafehérjékhez kötött, főként alfa 1-savanyú glikoproteinhez és albuminhoz. 12 óránként 250 mg ivakaftor lumakaftorral kombinációban történő alkalmazását követően az átlagos becsült látszólagos eloszlási térfogat a centrális és perifériás kompartmentek esetében (CV) rendre 95,0 l (53,9%) és 201 l (26,6%) volt. In vitro vizsgálatok azt igazolták, hogy a lumakaftor szubsztrátja az emlőrák rezisztencia proteinnek (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). Biotranszformáció A lumakaftor emberben nem metabolizálódik nagy mértékben, a lumakaftor nagy része változatlan formában, a széklettel választódik ki. In vitro és in vivo adatok azt mutatják, hogy a lumakaftor főként oxidáció és glükuronidáció útján metabolizálódik. Az ivakaftor emberben nagy mértékben metabolizálódik. In vitro és in vivo adatok azt mutatják, hogy az ivakaftort elsősorban a CYP3A metabolizálja. Emberben az ivakaftor két fő metabolitja az M1 és M6. Az M1 az ivakaftor potenciáljának körülbelül egyhatodával rendelkezik, és farmakológiailag aktívnak tekinthető. Az M6 az ivakaftor potenciáljának kevesebb mint ötvenedével rendelkezik, és farmakológiailag nem tekinthető aktívnak. Elimináció A lumakaftor oralis alkalmazása után nagyrészt (51%) változatlan formában, a széklettel ürül. A lumakaftor változatlan formában, vizelettel történő ürülése elhanyagolható volt. A látszólagos terminális felezési idő körülbelül 26 óra. A lumakaftor becsült átlagos látszólagos clearance-e (CL/F) CF-ban szenvedő betegeknél 2,38 l/h (29,4%) volt. Az ivakaftor önmagában történő oralis alkalmazása után nagyrészt (87,8%) a széklettel ürül metabolikus átalakulást követően. Az ivakaftor ürülése a vizelettel változatlan vegyület formájában elhanyagolható volt. Egészséges vizsgálati alanyoknál a lumakaftorral együtt adott ivakaftor felezési ideje körülbelül 9 óra. A lumakaftorral kombinációban adott ivakaftor átlagos becsült CL/F (CV) értéke CF-ban szenvedő betegeknél 25,1 l/óra (40,5%) volt. Különleges betegcsoportok Májkárosodás Közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh B stádium, 7–9-es pontszám) szenvedő vizsgálati alanyoknál a lumakaftor/ivakaftor-kombináció ismételt adagjainak 10 napon át történt alkalmazása után magasabb volt az expozíció (az AUC0-12hr körülbelül 50%-kal, a Cmax pedig körülbelül 30%-kal), mint a hasonló demográfiai jellemzőkkel rendelkező egészséges vizsgálati alanyoknál. Nem vizsgálták az enyhe májkárosodás (Child-Pugh A stádium, 5-6-os pontszám) hatását az ivakaftorral kombinációban alkalmazott lumakaftor farmakokinetikájára, de az expozíció várt emelkedése 50%-nál alacsonyabb mértékű. Súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh C stádium, 10–15-ös pontszám) szenvedő betegeknél nem végeztek vizsgálatokat, de az expozíció várhatóan nagyobb mértékű lesz, mint közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat a lumakaftor/ivakaftor-kombinációval. Egy humán farmakokinetikai vizsgálatban, melynek során a lumakaftort önmagában alkalmazták, a lumakaftor és metabolitjai minimális mértékben ürültek a vizelettel (az összradioaktivitásnak mindössze 8,6%-át nyerték vissza a vizeletből, 0,18%-át a változatlan kiindulási vegyület formájában). Egy humán farmakokinetikai vizsgálatban, melynek során

az ivakaftort önmagában alkalmazták, az ivakaftor és metabolitjai minimális mértékben ürültek a vizelettel (az összradioaktivitásnak mindössze 6,6%-át nyerték vissza a vizeletből). A kreatinin-clearance függvényében vizsgált clearance populációs farmakokinetikai elemzése során nem észleltek trendet az enyhe és közepes fokú vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál (lásd 4.2 pont). Idősek A lumakaftor/ivakaftor-kombináció biztonságosságát és hatásosságát 65 éves vagy idősebb betegek esetében nem vizsgálták. Nem A nem lumakaftor farmakokinetikájára gyakorolt hatását a lumakaftorral végzett klinikai vizsgálatokból származó adatok populációs farmakokinetikai elemzésének felhasználásával értékelték. Az eredmények azt jelzik, hogy nincs lényeges különbség férfiak és nők között a lumakaftor, illetve ivakaftor farmakokinetikai paramétereiben. Nem szükséges az adag nemtől függő módosítása. Gyermekek és serdülők Populációs (farmakokinetikai) elemzések alapján az expozíciók hasonlóak voltak a felnőtt- és a gyermekgyógyászati populációban, amint az alább, a 11. táblázatban látható:

11. táblázat: Átlagos (SD) lumakaftor- és ivakaftor-expozíció korcsoportonként

Átlagos Átlagos

lumakaftor ivakaftor

Korcsoport Testtömeg Adag (SD) (SD)

AUCss AUCss

(μgh/ml) (μgh/ml)

75 mg 7 kg-< 9 kg lumakaftor/94 mg 234 7,98 n = 1 ivakaftor tasak 12 óránként 100 mg 1-< 2 éves 9 kg-< 14 kg lumakaftor/125 mg 191 (40,6) 5,35 (1,61) betegek n = 44 ivakaftor tasak 12 óránként 150 mg ≥ 14 kg lumakaftor/188 mg 116 5,82 n = 1 ivakaftor tasak 12 óránként 2–5 éves betegek 100 mg < 14 kg lumakaftor/125 mg n = 20 ivakaftor tasak 12 óránként 180 (45,5) 5,92 (4,61) 150 mg ≥ 14 kg lumakaftor/188 mg n = 42 ivakaftor tasak 12 óránként 217 (48,6) 5,90 (1,93) 6–< 12 éves 200 mg lumakaftor betegek - /250 mg ivakaftor n = 62 12 óránként 203 (57,4) 5,26 (3,08) 12-< 18 éves 400 mg lumakaftor betegek - /250 mg ivakaftor n = 98 12 óránként 241 (61,4) 3,90 (1,56)

18 éves és annál - 400 mg lumakaftor idősebb betegek n = 55 /250 mg ivakaftor 198 (64,8) 3,66 (2,25) 12 óránként Megjegyzés: A 18 év alatti betegeknél az expozíciók populációs PK-elemzésekből származnak. Felnőtt betegek esetében az expozíciók nem kompartmentális elemzésekből származnak.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Lumakaftor A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Kifejezetten a lumakaftor fototoxicitásának felmérésére irányuló vizsgálatokat nem végeztek, de a rendelkezésre álló nem klinikai és klinikai adatok arra utalnak, hogy nem rendelkezik fototoxikus hatással. Ivakaftor Az ismételt adagolású vizsgálatokban csak olyan expozíciók mellett figyeltek meg hatásokat, amelyek az Orkambi formájában történő alkalmazáskor létrejövő maximális humán ivakaftor-expozíciót kellően meghaladónak tekinthetők (egérnél > 25-szörös, patkánynál > 45-szörös és kutyánál > 35-szörös), ebből eredően relevanciájuk a klinikai alkalmazásra nézve csekély. A hagyományos – genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Biztonságossági farmakológia Az ivakaftor koncentrációfüggő gátló hatást gyakorolt a hERG (human ether-à-go-go related gene) farokáramaira 5,5 µM-os IC15-érték mellett, ami hasonló a lumakaftor/ivakaftor terápiás dózisa mellett az ivakaftor tekintetében kialakuló Cmax értékhez (1,5 µM). Ugyanakkor nem figyelték meg a QT-idő ivakaftor okozta megnyúlását egy kutyákkal, 60 mg/kg-ig terjedő egyszeri adagok alkalmazásával végzett telemetriás vizsgálat során, illetve egy kutyáknál, napi 60 mg/kg-os dózisszinten, ismételt adagokkal végzett, legfeljebb 1 évig tartó vizsgálatok során regisztrált EKG-görbéken (Cmax 365 nap elteltével = 36,2-47,6 μM). Az ivakaftor kutyáknál 60 mg/kg-ig terjedő egyszeri oralis dózisok mellett a vérnyomás paraméterek dózisfüggő, de átmeneti emelkedését idézte elő (lásd 5.1 pont). Vemhesség és termékenység Vemhes patkányoknál és nyulaknál a magzati fejlődés szervképződési szakaszában orálisan, patkányok esetében a lumakaftor/ivakaftor terápiás dózisa mellett emberben kialakuló ivakaftor-expozíció körülbelül 7-szeresének (az ivakaftorból és metabolitjaiból eredő expozíció), nyulaknál pedig 46-szorosának megfelelő adagokban adott ivakaftor nem volt teratogén hatású. Patkányoknál az ivakaftor toxikus anyai dózisokban csökkent magzati testtömeget, valamint a nyaki borda, hypoplasiás borda, hullámos borda variációk, valamint sternum rendellenességek, köztük fúziók előfordulási gyakoriságának fokozódását eredményezte. Nem ismert, hogy ezek az eredmények milyen jelentőséggel bírnak az emberre nézve. Hím és nőstény patkányoknál az ivakaftor napi 200 mg/kg-os adagja (ez hím patkányoknál kb. 11-szer, nőstényeknél pedig hétszer magasabb expozíciót eredményez, mint az Orkambi ivakaftor összetevőjének maximális ajánlott humán dózisa mellett létrejövő expozíció, amelyet ennél a speciesnél egy 6 hónapos, ismételt adagolású toxicitási vizsgálat során napi 150 mg/kg-os adag alkalmazása mellett a 90. napon mért expozícióból extrapolált, az ivakaftorra és metabolitjaira vonatkozó összegzett AUC alapján, valamint az embriofötális fejlődésre vonatkozó pilot vizsgálatban a 17. gesztációs napon mért expozíció alapján határoztak meg) károsan befolyásolta a termékenységet és a reprodukciós mutatókat, amikor az anyaállatokat a vemhesség előtt és annak korai szakaszában kezelték. Nem figyeltek meg a hímek és nőstények termékenységére és reprodukciós mutatóira gyakorolt hatást legfeljebb napi 100 mg/kg-os adag alkalmazása mellett (ez hímeknél kb. 8-szor,

nőstényeknél kb. 5-ször magasabb expozíciót eredményez, mint az Orkambi ivakaftor összetevőjének maximális ajánlott humán dózisa mellett létrejövő expozíció, melyet ennél a speciesnél egy 6 hónapos, ismételt adagolású toxicitási vizsgálat során napi 100 mg/kg-os adag alkalmazása mellett a 90. napon mért expozícióból extrapolált, az ivakaftorra és metabolitjaira vonatkozó összegzett AUC alapján, valamint az embriofötális fejlődésre vonatkozó vizsgálatban a 17. gesztációs napon mért expozíció alapján határoztak meg). Vemhes patkányoknál és nyulaknál megfigyelték, hogy az ivakaftor átjut a placentán. Peri- és postnatalis fejlődés Az ivakaftor nem idézett elő fejlődési rendellenességeket olyan vemhes patkányok utódjaiban, amelyek a vemhességtől az ellésig és elválasztásig terjedő időszakban napi 100 mg/kg-os adagban (amely az ivakaftor és metabolitjainak összesített AUC-értékei alapján az Orkambi ivakaftorkomponense maximálisan ajánlott humán dózisával elért expozíció körülbelül 4-szeresét eredményezi) per os ivakaftort kaptak. A napi 100 mg/kg-ot meghaladó dózisok a kontroll-érték 92%-ának megfelelő túlélést és a kontroll-érték 98%-ának megfelelő laktációs mutatókat eredményeztek, továbbá a kölykök testtömegének csökkenését okozták. Fiatal állatok Cataracta előfordulását figyelték meg olyan fiatal patkányoknál, amelyeknél az Orkambi formájában, lumakaftorral együtt adott ivakaftor és metabolitjainak szisztémás expozíciója alapján az ajánlott maximális humán dózis 0,32-szorosának megfelelő adagban ivakaftort alkalmaztak. Nem figyeltek meg cataractát a magzati fejlődés organogenesis időszakában ivakaftorral kezelt anyaállatoktól származó patkánymagzatoknál, az elválasztás előtt tej fogyasztása útján bizonyos mértékű expozíciót elszenvedő patkánykölykök esetében, illetve az ivakaftorral végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során. E megfigyelések potenciális jelentősége az emberre nézve nem ismert. Lumakaftor és ivakaftor Lumakaftor és ivakaftor együttes alkalmazásával végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok azt igazolták, hogy a potenciális additív és/vagy szinergista toxikus hatások tekintetében a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mikrokristályos cellulóz Kroszkarmellóz-nátrium Hipromellóz-acetát-szukcinát Povidon (K30) Nátrium-lauril-szulfát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év Összekeverés után a keverék stabilitását egy órán át igazolták.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Az Orkambi granulátum laminált fóliatasakba [biaxiálisan orientált polietilén-tereftalát/polietilén/fólia/polietilén (BOPET/ PE/fólia/PE)]. 56 tasakos kiszerelés (4 db tárcacsomagolás, melyek mindegyike 14 db tasakot tartalmaz).

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/15/1059/006 EU/1/15/1059/007 EU/1/15/1059/008

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. november 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2025. szeptember 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.