Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
ORSERDU 86 mg filmtabletta ORSERDU 345 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
ORSERDU 86 mg filmtabletta 86,3 mg elakesztrantnak megfelelő elakesztrant-dihidrokloridot tartalmaz filmtablettánként. ORSERDU 345 mg filmtabletta 345 mg elakesztrantnak megfelelő elakesztrant-dihidrokloridot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta ORSERDU 86 mg filmtabletta Kék vagy világoskék, mindkét oldalán domború, kerek filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „ME” jelzéssel, a másik oldalán jelzés nélkül. Átmérő: kb. 8,8 mm. ORSERDU 345 mg filmtabletta Kék vagy világoskék, mindkét oldalán domború, ovális filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „MH” jelzéssel, a másik oldalán jelölés nélkül. Méret: kb. 19,2 mm (hosszúság), kb. 10,8 mm (szélesség).
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az ORSERDU-monoterápia olyan posztmenopauzában lévő nők, valamint olyan férfiak kezelésére javallott, akik ösztrogénreceptor- (ER) pozitív, HER2-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, aktiváló ESR1-mutációt hordozó emlődaganatban szenvednek, és legalább egy endokrin terápiát követően (beleértve egy CDK 4/6 inhibitort) a betegség progrediál.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Az ORSERDU-kezelést kizárólag daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas orvosnak szabad elkezdenie. Az ER-pozitív, HER2-negatív, előrehaladott emlődaganatban szenvedő betegeket egy aktiváló ESR1-mutáció – plazmamintákban való – jelenléte alapján kell kiválasztani az ORSERDU-kezelésre,
CE-jelöléssel ellátott, erre a célra szolgáló in vitro diagnosztikai eszköz (IVD) alkalmazásával. Ha a CE-jelöléssel ellátott IVD nem áll rendelkezésre, az aktiváló ESR1-mutáció jelenlétét a plazmamintákban egy alternatív validált vizsgálattal kell értékelni. Adagolás A készítmény ajánlott dózisa 345 mg (egy darab 345 mg-os filmtabletta), naponta egyszer. Az ORSERDU maximális ajánlott napi dózisa 345 mg. A kezelést mindaddig folytatni kell, amíg klinikai előny tapasztalható, vagy amíg elfogadhatatlan toxicitás alakul ki. Kihagyott dózis Ha egy dózis kimarad, a szokásos bevételi időponttól számított 6 órán belül azonnal bevehető. Több mint 6 óra elteltével az adott napi dózist ki kell hagyni. Másnap az ORSERDU-t a szokásos időben kell bevenni. Hányás Ha a beteg az ORSERDU-dózis bevétele után hány, aznap ne vegyen be további adagot, és másnap a szokásos adagolási rend szerint kell folytatnia a gyógyszer szedését, a szokásos időben. Dózismódosítás Az 1. és 2. táblázat tartalmazza a nemkívánatos reakciókat tapasztaló betegeknél javasolt, elakesztrant alkalmazására vonatkozó dózismódosításokat (lásd 4.8 pont):
1. táblázat: ORSERDU-dóziscsökkentés mellékhatások esetén
ORSERDU-dózisszint Dózis és adagolási rend A tabletták száma és hatáserőssége
Dóziscsökkentés 258 mg, naponta egyszer Három darab 86 mg-os tabletta Ha további dóziscsökkentésre van szükség, napi egyszeri 258 mg alá, az ORSERDU-kezelést abba kell hagyni.
2. táblázat: Az ORSERDU-ra vonatkozó dózismódosítási irányelvek mellékhatások esetén
Súlyosság Dózismódosítás
- fokozat Meg kell fontolni az ORSERDU-kezelés megszakítását, amíg a
súlyosság ≤1. fokozatúra vagy a kiindulási állapotra nem enyhül. Ezután az ORSERDU-kezelés ugyanazon a dózisszinten folytatható.
- fokozat Az ORSERDU-kezelést meg kell szakítani, amíg a súlyosság
≤1. fokozatúra vagy a kiindulási állapotra nem enyhül. A kezelés újrakezdésekor a dózist 258 mg-ra kell csökkenteni. Ha a 3. fokozatú toxicitás ismét jelentkezik, az ORSERDU-kezelést meg kell szakítani, amíg a súlyosság ≤1. fokozatúra vagy a kiindulási állapotra nem enyhül. A kezelés a kezelőorvos megítélése szerint újrakezdhető a csökkentett, 258 mg-os dózissal, ha a kezelés a beteg számára előnyös. Ha a 3. fokozatú, vagy a nem tolerálható mellékhatás ismét jelentkezik, az ORSERDU-kezelést végleg meg kell szakítani.
- fokozat Az ORSERDU-kezelést meg kell szakítani, amíg a súlyosság
≤1. fokozatúra vagy a kiindulási állapotra nem enyhül. A kezelés újrakezdésekor a dózist 258 mg-ra kell csökkenteni. Ha a 4. fokozatú, vagy a nem tolerálható mellékhatás ismét jelentkezik, az ORSERDUkezelést véglegesen meg kell szakítani.
Az ORSERDU egyidejű alkalmazása CYP3A4-inhibitorokkal Az erős vagy mérsékelt CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása kerülendő, és meg kell fontolni egy alternatív, CYP3A4-gátló potenciállal nem, vagy csak minimális mértékben rendelkező gyógyszer egyidejű alkalmazását. Ha erős CYP3A4-inhibitort kell alkalmazni, az elakesztrant dózisát napi egyszeri 86 mg-ra kell csökkenteni, a tolerálhatóság gondos ellenőrzése mellett. Ha mérsékelt CYP3A4-inhibitort kell alkalmazni, az elakesztrant dózisát napi egyszeri 172 mg-ra kell csökkenteni, a tolerálhatóság gondos ellenőrzése mellett. Mérsékelt CYP3A4-inhibitorok esetén a tolerálhatóság alapján mérlegelhető a dózis napi egyszeri 86 mg-ra történő csökkentése. Ha a CYP3A4-inhibitor alkalmazását abbahagyják, az elakesztrant dózisát a CYP3A4-inhibitor kezelésének megkezdése előtt alkalmazott dózisra kell emelni (a CYP3A4-inhibitor felezési idejének 5-szöröse után) (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont). Nincs szükség dózismódosításra az ORSERDU gyenge CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.5 pont). Az ORSERDU egyidejű alkalmazása CYP3A4-induktorokkal Az erős vagy mérsékelt CYP3A4-induktorok egyidejű alkalmazása kerülendő, és meg kell fontolni egy alternatív, CYP3A4-induktor potenciállal nem, vagy csak minimális mértékben rendelkező gyógyszer egyidejű alkalmazását. Ha egy erős vagy mérsékelt CYP3A4-induktort rövid ideig (azaz ≤3 napig) vagy szakaszosan kell alkalmazni (azaz ≤3 napos kezelési periódusokban, amelyeket legalább 2 hét vagy 1 hét + a CYP3A4-induktor felezési idejének 5-szöröse választ el, amelyik hosszabb), folytassa az elakesztrant alkalmazását a dózis növelése nélkül. Nincs szükség dózismódosításra az ORSERDU gyenge CYP3A4-induktorokkal történő egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont). Különleges betegcsoportok Idősek Nincs szükség dózismódosításra a beteg életkora alapján. 75 éves és annál idősebb betegeknél korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A) szenvedő betegeknél nem javasolt a dózis módosítása. Közepes fokú májkárosodásban (Child-Pugh B) szenvedő betegeknél az ORSERDU dózisát 258 mg-ra kell csökkenteni. Az elakesztrantot súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C) szenvedő betegeknél nem vizsgálták, ezért súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem lehet adagolási javaslatot tenni (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Az elakesztrantot súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, ezért súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem lehet adagolási javaslatot tenni (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az ORSERDU biztonságosságát és hatásosságát születéstől 18 éves korig nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja Az ORSERDU szájon át történő alkalmazásra szolgál. A tablettákat egészben kell lenyelni, lenyelés előtt azokat nem szabad összerágni, összetörni vagy félbetörni. A betegeknek az ORSERDU-dózist minden nap körülbelül ugyanabban az időben kell bevenniük. Az ORSERDU-t egy könnyű étkezés közben kell bevenni. Az étkezéssel együtt történő alkalmazás csökkentheti a hányinger és a hányás előfordulását is (lásd 5.2 pont).
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Májkárosodás Az ORSERDU a májban metabolizálódik, és a károsodott májfunkció növelheti a mellékhatások kockázatát. Ezért az ORSERDU-t körültekintéssel kell alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegeknél, és a betegeket rendszeresen és szorosan ellenőrizni kell a mellékhatások tekintetében. Az elakesztrantot napi egyszeri 258 mg-os dózisban elővigyázatossággal kell alkalmazni közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont). Klinikai adatok hiányában az elakesztrant alkalmazása nem javasolt súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C) szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont). Egyidejű alkalmazás CYP3A4-inhibitorokkal Az ORSERDU erős CYP3A4-inhibitorokkal – többek között, de nem kizárólagosan: klaritromicinnel, indinavirrel, itrakonazollal, ketokonazollal, lopinavirrel/ritonavirrel, nefazodonnal, nelfinavirrel, pozakonazollal, szakinavirrel, telaprevirrel, telitromicinnel, vorikonazollal és grépfrúttal vagy grépfrútlével – való egyidejű alkalmazása kerülendő. Megfontolandó egy alternatív, CYP3A4-gátló potenciállal nem, vagy csak minimális mértékben rendelkező gyógyszer egyidejű alkalmazása. Ha az erős CYP3A4-inhibitor alkalmazása nem kerülhető el, az ORSERDU dózisát módosítani kell (lásd 4.2 és 4.5 pont). Az ORSERDU mérsékelt CYP3A4-inhibitorokkal – többek között, de nem kizárólagosan: aprepitanttal, ciprofloxacinnal, konivaptánnal, krizotinibbel, ciklosporinnal, diltiazemmel, dronedaronnal, eritromicinnel, flukonazollal, fluvoxaminnal, grépfrútlével, imatinibbel, izavukonazollal, tofizopámmal és verapamillel való egyidejű alkalmazása kerülendő. Megfontolandó egy alternatív, CYP3A4-gátló potenciállal nem, vagy csak minimális mértékben rendelkező gyógyszer egyidejű alkalmazása. Ha a mérsékelt CYP3A4-inhibitor alkalmazása nem kerülhető el, az ORSERDU dózisát módosítani kell (lásd 4.2 és 4.5 pont). Egyidejű alkalmazás CYP3A4-induktorokkal Az ORSERDU erős CYP3A4-induktorokkal – többek között, de nem kizárólagosan: fenitoinnal, rifampicinnel, karbamazepinnel és közönséges orbáncfűvel (Hypericum perforatum-mal) – való egyidejű alkalmazása kerülendő. Megfontolandó egy alternatív, CYP3A4-induktor potenciállal nem, vagy csak minimális mértékben rendelkező gyógyszer egyidejű alkalmazása. Ha az erős CYP3A4-induktor alkalmazása nem kerülhető el, az ORSERDU dózisát módosítani kell (lásd 4.2 és 4.5 pont). Az ORSERDU mérsékelt CYP3A4-induktorokkal – többek között, de nem kizárólagosan: bozentánnal, cenobamáttal, dabrafenibbel, efavirenzzel, etravirinnel, lorlatinibbel, fenobarbitállal, primidonnal és szotorazibbal való egyidejű alkalmazása kerülendő. Megfontolandó egy alternatív, CYP3A4-induktor potenciállal nem, vagy csak minimális mértékben rendelkező gyógyszer egyidejű alkalmazása. Ha a mérsékelt CYP3A4-induktor alkalmazása nem kerülhető el, az ORSERDU dózisát módosítani kell (lásd 4.2 és 4.5 pont).
Thromboemboliás események Thromboemboliás eseményeket gyakran figyeltek meg előrehaladott emlődaganatban szenvedő betegeknél, és az ORSERDU-val végzett klinikai vizsgálatok során is figyeltek meg ilyen eseteket (lásd 4.8 pont). Ezt figyelembe kell venni, amikor az ORSERDU-t thromboembolia kockázatának kitett betegeknek írják fel.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az ORSERDU-t elsősorban a CYP3A4 metabolizálja, és az organikus aniontranszporter polipeptid 2B1 (OATP2B1) szubsztrátja. Az ORSERDU a P-glikoprotein (P-gp) és az emlődaganat-rezisztenciaprotein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) effluxtranszporterek inhibitora. Más gyógyszerek hatása az ORSERDU-ra CYP3A4-inhibitorok Az erős CYP3A4-gátló itrakonazol (200 mg, naponta egyszer, 7 napon keresztül) és az ORSERDU (172 mg, naponta egyszer, 7 napon keresztül) együttadása egészséges alanyoknál az elakesztrant plazmaexpozícióját (AUCinf) 5,3-szeresére és a csúcskoncentrációját (Cmax) 4,4-szeresére növelte. A daganatos betegeken végzett fiziológiai alapú farmakokinetikai (PBPK) szimulációk arra utaltak, hogy a 345 mg elakesztrant és a 200 mg itrakonazol napi többszöri dózisának egyidejű alkalmazása az elakesztrant egyensúlyi állapotának AUC-értékét 5,5-szeresére, Cmax-értékét 3,9-szeresére növelheti, ami fokozhatja a mellékhatások kockázatát. Daganatos betegeken végzett PBPK-szimulációk arra utaltak, hogy a 345 mg elakesztrant napi többszöri dózisa mérsékelt CYP3A4-gátlókkal együtt adva flukonazol esetén (200 mg naponta egyszer) az elakesztrant egyensúlyi állapotának AUC-értékét 2,3-szeresére, Cmax-értékét 1,9-szeresére növelheti, eritromicin esetén pedig (500 mg naponta négyszer) 3,9-szeresére (AUC), illetve 3,0-szorosára (Cmax), ami fokozhatja a mellékhatások kockázatát. CYP3A4-induktorok Az erős CYP3A4-induktor rifampicin (600 mg naponta egyszer 7 napon át) és egyszeri dózisú ORSERDU 345 mg együttadása az elakesztrant plazmaexpozíciót (AUCinf) 86%-kal, a csúcskoncentrációt (Cmax) 73%-kal csökkentette egészséges alanyoknál, ami csökkentheti az elakesztrant hatását. Daganatos betegeken végzett PBPK-szimulációk arra utaltak, hogy a 345 mg elakesztrant és 600 mg rifampicin napi többszöri dózisainak egyidejű alkalmazása az elakesztrant egyensúlyi állapotának AUC-értékét 84%-kal, Cmax-értékét 77%-kal csökkentheti, ami csökkentheti az elakesztrant hatását. Daganatos betegeken végzett PBPK-szimulációk arra utaltak, hogy a 345 mg elakesztrant és a mérsékelt CYP3A4-induktor efavirenz (600 mg) többszöri dózisainak egyidejű alkalmazása az elakesztrant egyensúlyi állapotának AUC-értékét 57%-kal, Cmax-értékét 52%-kal csökkentheti, ami csökkentheti az elakesztrant hatását. OATP2B1-inhibitorok Az elakesztrant az OATP2B1 szubsztrátja in vitro. Mivel nem zárható ki, hogy az OATP2B1-gátlók egyidejű alkalmazása növelheti az elakesztrant-expozíciót, ami fokozhatja a mellékhatások kockázatát, kellő elővigyázatosság javasolt az ORSERDU és OATP2B1-gátlók egyidejű alkalmazása esetén. Az ORSERDU hatása más gyógyszerekre P-gp-szubsztrátok Az ORSERDU (345 mg, egyszeri dózis) és digoxin (0,5 mg, egyszeri dózis) együttadása a digoxinexpozíciót a Cmax-értékben 27%-kal, az AUC-értékben 13%-kal növelte. A digoxin alkalmazását monitorozni kell, és szükség szerint csökkenteni kell az dózist.
Az ORSERDU más P-gp-szubsztrátokkal történő egyidejű alkalmazása növelheti azok koncentrációját, ami fokozhatja a P-gp-szubsztrátokkal kapcsolatos mellékhatásokat. A vonatkozó alkalmazási előírásoknak megfelelően az egyidejűleg alkalmazott P-gp-szubsztrátok dózisát csökkenteni kell. BCRP-szubsztrátok ORSERDU (345 mg, egyszeri dózis) és rozuvasztatin (20 mg, egyszeri dózis) egyidejű alkalmazása a rozuvasztatin-expozíciót a Cmax-értékben 45%-kal, az AUC-értékben 23%-kal növelte. A rozuvasztatin alkalmazását monitorozni kell, és szükség szerint csökkenteni kell az dózist. Az ORSERDU más BCRP-szubsztrátokkal történő egyidejű alkalmazása növelheti azok koncentrációját, ami fokozhatja a BCRP-szubsztrátokkal kapcsolatos mellékhatásokat. A vonatkozó alkalmazási előírásoknak megfelelően az egyidejűleg alkalmazott BCRP-szubsztrátok dózisát csökkenteni kell.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Az ORSERDU nem alkalmazható a terhesség alatt, valamint olyan fogamzóképes nőknél, akik nem használnak fogamzásgátlást. Az elakesztrant hatásmechanizmusa és az állatokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok eredményei alapján az ORSERDU terhes nőknél alkalmazva magzati károsodást okozhat. A fogamzóképes nőknek tanácsolni kell, hogy az ORSERDU-kezelés alatt, valamint az utolsó dózis után további egy hétig alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást. Terhesség Az elakesztrant terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az állatoknál végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az ORSERDU nem alkalmazható terhesség alatt, illetve olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. A fogamzóképes nők terhességi státuszát az ORSERDU-kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell. Ha az ORSERDU szedése közben a beteg teherbe esik, tájékoztatni kell őt a magzatot érintő lehetséges veszélyekről és a vetélés lehetséges kockázatáról. Szoptatás Nem ismert, hogy az elakesztrant és metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A szoptatott csecsemőnél potenciálisan előforduló súlyos mellékhatások miatt javasolt, hogy a szoptató nők ne szoptassanak az ORSERDU-kezelés alatt, valamint további egy hétig az utolsó ORSERDU-dózis bevétele után. Termékenység Állatkísérletek eredményei (lásd 5.3 pont) és a hatásmechanizmusa alapján az ORSERDU fogamzóképes nőknél és férfiaknál károsíthatja a termékenységet.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az ORSERDU nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mindazonáltal, mivel egyes elakesztrantot szedő betegeknél fáradtságról, gyengeségről és álmatlanságról számoltak be (lásd 4.8 pont), kellő körültekintéssel kell eljárniuk azoknak a betegeknek, akiknél ezek a mellékhatások gépjárművezetés vagy gépek kezelése közben jelentkeznek.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Az ORSERDU leggyakoribb (≥10%) mellékhatásai a hányinger, az emelkedett trigliceridszintek, az emelkedett koleszterinszint, a hányás, a fáradtság, a dyspepsia, a hasmenés, a csökkent kalciumszint, a hátfájás, az emelkedett kreatininszint, az ízületi fájdalom, a csökkent nátriumszint, a székrekedés, a fejfájás, a hőhullám, az abdominalis fájdalom, az anaemia, a csökkent káliumszint és az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint voltak. Az elakesztrant leggyakoribb (≥2%), legalább 3. fokozatú mellékhatásai a hányinger (2,7%), az emelkedett GOT-szint (2,7%), az emelkedett GPT-szint (2,3%), az anaemia (2%), a hátfájás (2%) és a csontfájdalom (2%) voltak. A betegek ≥1%-ánál jelentett súlyos mellékhatások közé tartozott a hányinger, a nehézlégzés és a (vénás) thromboembolia. A betegek ≥1%-ánál a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatások közé tartozott a hányinger és a csökkent étvágy. A betegek ≥1%-ánál dóziscsökkentéshez vezető mellékhatások közé tartozott a hányinger. Az adagolás megszakításához vezető mellékhatások a betegek ≥1%-ánál a következők voltak: hányinger, hasi fájdalom, emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint, hányás, bőrkiütés, csontfájdalom, csökkent étvágy, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint és hasmenés. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi listában felsorolt mellékhatások 301 emlődaganatos betegnél három nyílt vizsgálatban (RAD1901-005, RAD1901-106 és RAD1901-308) tapasztalt elakesztrant-expozíciót tükrözik, amelyekben a betegek napi egyszeri 400 mg elakesztrantot kaptak monoterápiában. A mellékhatások gyakorisága a bármely okból kifolyólag előforduló nemkívánatos események gyakoriságán alapul, amelyeket azoknál a betegeknél azonosítottak, akik a céljavallatban az elakesztrantot az ajánlott dózisban kapták, míg a laboratóriumi paraméterek változásának gyakorisága a kiinduláshoz képest legalább 1 fokozattal és legalább 3. fokozatra való súlyosabbá váláson alapul. A kezelés medián időtartama 85 nap (tartomány: 5-1288) volt. A klinikai vizsgálatokból származó mellékhatás-gyakoriságok a bármely okból előforduló nemkívánatos események gyakoriságán alapulnak, ahol az egyes mellékhatások bizonyos arányának más oka is lehet, mint a gyógyszer, például a betegség, más gyógyszerek vagy nem összefüggő okok. Az alábbi egyezmény a gyógyszermellékhatások (adverse drug reaction, ADR) gyakoriságának osztályozására szolgál, és a Nemzetközi Orvostudományi Szervezetek Tanácsának (Council for International Organizations of Medical Sciences, CIOMS) irányelvein alapul: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
3. táblázat: Mellékhatások 345 mg-os elakesztrant-monoterápiával kezelt, metasztatikus
emlődaganatban szenvedő betegeknél
Elakesztrant
N= 301
Fertőző betegségek és Gyakori Húgyúti fertőzés
parazitafertőzések
Vérképzőszervi és Nagyon gyakori Anaemia nyirokrendszeri Gyakori Csökkent lymphocytaszám
betegségek és tünetek
Elakesztrant
N= 301
Anyagcsere- és Nagyon gyakori Csökkent étvágy
táplálkozási betegségek és
tünetek
| Pszichiátriai kórképek | Gyakori | Álmatlanság |
| Idegrendszeri betegségek | Nagyon gyakori | Fejfájás |
| és tünetek | Gyakori | Szédülés, ájulás |
| Érbetegségek és tünetek | Nagyon gyakori | Hőhullám* |
Nem gyakori Thromboembolia (vénás)* Légzőrendszeri, mellkasi Gyakori Dyspnoe, köhögés*
és mediastinalis
betegségek és tünetek
Emésztőrendszeri Nagyon gyakori Hányinger, hányás, diarrhoea, obstipatio, hasi
betegségek és tünetek fájdalom*, dyspepsia*
Gyakori Stomatitis Máj- és epebetegségek, Nem gyakori Akut májelégtelenség
illetve tünetek
A bőr és a bőr alatti Gyakori Bőrkiütés*
szövet betegségei és
tünetei
A csont- és izomrendszer, Nagyon gyakori Arthralgia, hátfájdalom valamint a kötőszövet Gyakori Végtagfájdalom, musculoskeletalis mellkasi betegségei és tünetei fájdalom*, csontfájdalom Általános tünetek, az Nagyon gyakori Fáradtság
alkalmazás helyén fellépő Gyakori Asthenia
reakciók
Laboratóriumi és egyéb Nagyon gyakori Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázvizsgálatok eredményei szint, emelkedett trigliceridszint, emelkedett koleszterinszint, emelkedett glutamát-piruváttranszamináz-szint, csökkent kalciumszint, emelkedett kreatininszint, csökkent nátriumszint, csökkent káliumszint Gyakori Emelkedett alkalikusfoszfatáz-vérszint *A gyakoriság hasonló kifejezések csoportosítását jelenti. A gyógyszermellékhatások szervrendszerenként és csökkenő gyakoriság szerint vannak felsorolva. Kiválasztott mellékhatások leírása Hányinger Hányingerről a betegek 35%-ánál számoltak be. 3-4. fokozatú hányingerről a betegek 2,5%-ánál számoltak be. A hányingert általában korán jelentették, az első előfordulásig eltelt medián idő 14 nap (tartomány: 1-490 nap) volt. A hányinger gyakrabban fordult elő az első ciklusban, a 2. ciklustól kezdve a hányinger előfordulása általában alacsonyabb volt a következő ciklusokban (azaz idővel). A hányinger profilaktikus kezelését 12 (5%) alanynak írták fel az elakesztrant-karon, és 28 beteg (11,8%) kapott hányáscsillapítót a hányinger kezelésére a kezelési időszak alatt. Idősek A RAD1901-308 vizsgálatban 104 elakesztranttal kezelt beteg 65 éves vagy a feletti, 40 pedig 75 éves vagy annál idősebb volt. Emésztőrendszeri rendellenességeket gyakrabban jelentettek 75 évesnél idősebb betegeknél. A kezelésből adódó mellékhatások kezelőorvos általi monitorozása során figyelembe kell venni a beteg életkorát és a társbetegségeket, a személyre szabott beavatkozások kiválasztásakor.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Az ORSERDU legnagyobb dózisa a klinikai vizsgálatok során napi 1000 mg volt. Az ajánlott dózisnál nagyobb dózisokkal kapcsolatban jelentett mellékhatások megfeleltek a megállapított biztonságossági profilnak (lásd 4.8 pont). A gyomor-bélrendszeri rendellenességek (hasi fájdalom, hányinger, dyspepsia és hányás) gyakorisága és súlyossága dózisfüggőnek mutatkozott. Az ORSERDU túladagolásának nincs ismert antidótuma. A betegeket szorosan monitorozni kell, a túladagolás kezelésének pedig szupportív kezelésből kell állnia.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Endokrin terápia, antiösztrogének, ATC-kód: L02BA04 Hatásmechanizmus Az elakesztrant egy tetrahidronaftalin vegyület, erős, szelektív és orálisan ható ösztrogénreceptor-α- (ERα) antagonista és lebontó. Farmakodinámiás hatások Az elakesztrant gátolja az ERα-pozitív emlődaganat-sejtek ösztradiol-függő és -független növekedését, beleértve az ösztrogénreceptor 1 (ESR1) génmutációit tartalmazó modelleket is. Az elakesztrant erős daganatellenes hatást mutatott a korábban többszörös endokrin terápiának kitett, a ligandumkötő doménben vad típusú ESR1-gént vagy ESR1-génmutációkat hordozó betegekből származó xenograft modellekben. Előrehaladott ER+ emlődaganatban szenvedő, 2,5 vonalbeli (medián érték) korábbi endokrin terápiában részesült betegeknél napi 400 mg elakesztrant-dihidrokloridot (345 mg elakesztrant) adagolva a tumor 16α-18F-fluor-17β-ösztradiol- (FES) felvétele a kiindulástól a 14. napig medián értékben 88,7%-kal csökkent, ami csökkent ER-elérhetőséget és FES-PET/CT-vel mért daganatellenes hatást igazolt olyan betegeknél, akik korábban endokrin terápiában részesültek. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az ORSERDU hatásosságát és biztonságosságát előrehaladott ER+/HER2- emlődaganatban szenvedő betegeknél CDK4/6-gátlóval kombinált korábbi endokrin terápia után a RAD1901-308 randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos, multicentrikus vizsgálatban értékelték, amelyben az ORSERDU-t standard kezeléssel (Standard of Care, SOC) (fulvesztrant azoknál a betegeknél, akik korábban aromatázgátlót kaptak az áttétek kezelésére, vagy aromatázgátlók azoknál a betegeknél, akik fulvesztrantot kaptak az áttétek kezelésére) hasonlították össze. A bevonásra alkalmas betegek közé olyan posztmenopauzában lévő nők, valamint olyan férfiak tartoztak, akiknek a betegsége legalább 1, de legfeljebb 2 korábbi endokrin terápia során kiújult vagy progrediált. Valamennyi beteg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátuszának 0-nak vagy 1-nek kellett lennie, és értékelhető elváltozásoknak kellett jelen lenniük a szolid tumorok válaszértékelési kritériumai (RECIST – Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1-es verziója szerint, azaz mérhető betegség vagy csak csontbetegség értékelhető elváltozásokkal. A korábbi endokrin kezelésnek tartalmaznia kellett egy CDK4/6-gátló-kezeléssel való kombinációt, és legfeljebb 1 korábbi citotoxikus kemoterápiát metasztatikus emlődaganat kezelésére. A betegeknek megfelelő jelölteknek
kellett lenniük az endokrin monoterápiára. A tünetekkel járó metasztatikus visceralis betegségben szenvedő betegeket, a kardiológiai társbetegségben szenvedő betegeket és a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket kizárták. Összesen 478 beteget randomizáltak 1:1 arányban napi per os 400 mg elakesztrant-dihidroklorid (345 mg elakesztrant) vagy standard (SOC) kezelésre (239 fő elakesztrant- és 239 fő SOC-kezelésre), köztük összesen 228 (47,7%) volt a kiinduláskor ESR1-mutációt hordozó beteg (115 beteg elakesztrant-kezelésen és 113 beteg SOC-kezelésen). Az SOC-karba randomizált 239 beteg közül 166 kapott fulvesztrantot, 73 pedig aromatázgátlót, amely anasztrozolt, letrozolt vagy exemesztánt tartalmazott. A randomizációt az ESR1-mutációk státusza (ESR1-mut vs ESR1-mut-nd [nem detektáltak ESR1-mutációt]), a korábbi fulvesztrant-kezelés (igen vs nem) és a visceralis áttétek (igen vs nem) alapján rétegezték. Az ESR1-mutációs státuszt vérben keringő tumor-dezoxiribonukleinsavval (ctDNS) határozták meg a Guardant360 CDx-vizsgálat segítségével, ami a ligandumkötő domén (a 310. és 547. kodon közötti rész) ESR1 missense mutációira korlátozódott. A betegek medián életkora (ORSERDU vs standard kezelés) a kiinduláskor 63,0 év (tartomány: 24-89 év) vs 63,0 év (tartomány: 32-83 év) volt, és 45,0%-uk 65 év feletti volt (43,5 vs 46,4). A legtöbb beteg nő volt (97,5% vs 99,6%), és a legtöbb beteg fehér volt (88,4% vs 87,2%), ezt követte az ázsiai (8,4% vs 8,2%), a fekete vagy afroamerikai (2,6% vs 4,1%) és az egyéb/ismeretlen (0,5% vs 0,5%). Az ECOG-teljesítménystátusz kiindulási állapota 0 (59,8% vs 56,5%), 1 (40,2% vs 43,1%) vagy >1 (0% vs 0,4%) volt. Az ESR1-mutációt hordozó daganatos betegek demográfiai adatai általában a szélesebb vizsgálati populációt reprezentálták. Az ORSERDU-expozíció medián időtartama 2,8 hónap volt (tartomány: 0,4-24,8). Az elsődleges hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amelyet az IRC (Independent Review Committee) értékelt minden betegnél, azaz az 1 ESR1-mutációt hordozó betegeknél, és a több ESR1-mutációt hordozó betegeknél. Statisztikailag szignifikáns PFS-előny volt megfigyelhető minden betegnél, az Orserdu-karon 2,79 hónapos medián PFS-sel, szemben a standard kezelés esetén észlelt 1,91 hónappal (relatív hazárd [hazard ratio, HR] = 0,70, 95%-os konfidenciaintervallum [CI]: 0,55; 0,88). A hatásossági eredményeket a 4. táblázat és az 1. ábra mutatja be az ESR1-mutációval érintett betegekre vonatkozóan.
4. táblázat: Hatásossági eredmények az ESR1-mutációval érintett betegeknél (a beteg adatait
nem ismerő képértékelő bizottság által értékelve)
ORSERDU Standard kezelés
Progressziómentes túlélés (PFS) N = 115 N = 113
PFS-események száma, n (%) 62 (53,9) 78 (69,0)
Medián PFS (hónap)* (95%-os CI) 3,78 (2,17, 7,26) 1,87 (1,87, 2,14)
Relatív hazárd** (95%-os CI) 0,546 (0,387, 0,768)
p-érték (rétegzett log-rank) 0,0005 Teljes túlélés (OS) N = 115 N = 113
OS-események száma, n (%) 61 (53) 60 (53,1)
Medián OS (hónap)* (95%-os CI) 24,18 (20,53, 28,71) 23,49 (15,64, 29,90)
Relatív hazárd** (95%-os CI) 0,903 (0,629, 1,298)
CI = konfidenciaintervallum; ESR1 = ösztrogénreceptor 1; PFS = progressziómentes túlélés. *Kaplan–Meier-becslés; 95%-os CI a Brookmeyer–Crowley-módszer alapján, lineáris transzformáció alkalmazásával. **Egy Cox-féle arányos kockázati-modellből, amelyet előzetes fulvesztrant-kezelés (igen vs nem) és visceralis áttétek (igen vs nem) alapján rétegeztek. Az adatbáziszárás időpontja a PFS esetében 2021. szeptember 6. volt, az OS esetében 2022. szeptember 2.
1. ábra: PFS ESR1-mutációval érintett betegeknél (a beteg adatait nem ismerő képértékelő
bizottság által értékelve)
A progressziómentes túlélés valószínűsége (%) 1: ORSERDU 2: Standard kezelés Idő (hónap) 1: ORSERDU 2: Standard kezelés Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az ORSERDU vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emlődaganat javallatban (lásd 4.2 pont).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az elakesztrant orális biohasznosulása körülbelül 10%. Az egyensúlyi állapotot a napi egyszeri adagolást követően a 6. napon éri el. ≥50 mg-os (só formában adott) dózisok esetén a Cmax és az AUC a dózisarányosnál kissé nagyobb mértékben növekszik. Felszívódás Orális adagolást követően az elakesztrant gyorsan felszívódott, és 1-4 órán belül elérte a Cmax-ot. A Cmax geometriai átlaga 52,86 ng/ml (variációs koefficiens [CV%]: 35,2%), az AUCinf pedig 1566 ng*óra/ml (CV: 38,4%) volt 345 mg elakesztrant étkezés után adott egyszeri dózisát követően. Egyensúlyi állapotban a medián [min, max] plazmakoncentráció 4 órával az adagolás után (C4h) várhatóan 108 ng/ml [27,5 – 351], az AUC pedig 2190 ng*óra/ml [461 – 8470]. Táplálék hatása 345 mg-os elakesztrant-tabletta magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú étellel történő beadása a Cmax-ot 40%-kal, az AUC-t 20%-kal növelte az éhgyomorra történő beadáshoz képest. Ha a tablettát könnyű étkezéssel együtt alkalmazták, az értékek hasonló módon nőttek, a Cmax 30%-kal, az AUC pedig 20%-kal. Az étkezés közben történő bevétel csökkentheti a gyomor-bélrendszeri mellékhatásokat.
P-gp transzporterek hatása az elakesztrantra Az elakesztrant a P-gp szubsztrátja. A transzport 258 mg és 345 mg dózisban telített. Mivel nem állnak rendelkezésre klinikai adatok kisebb, 86 mg-os és 172 mg-os elakesztrant dózisok P-gp-inhibitorral történő együttes alkalmazása esetén, nem zárható ki, hogy a P-gp-inhibitorral történő együttes alkalmazás növelheti a felszívódást kisebb elakesztrant dózisok esetén. Eloszlás Az elakesztrant plazmafehérjékhez való kötődése >99%, és független a koncentrációtól és a májkárosodás mértékétől. Az elakesztrant dózisfüggő módon áthatol a vér-agy gáton. Napi egyszeri elakesztrant 7 egymást követő napon át történő alkalmazása után az elakesztrant medián koncentrációja a cerebrospinalis folyadékban 200 mg-os dózis esetén 0,0966 ng/ml, 500 mg-os dózis esetén 0,155 ng/ml volt. A populációs farmakokinetikai analízis alapján az elakesztrant nagymértékben eloszlik a szövetekben, látszólagos perifériás eloszlási térfogata 5411 liter. Az elakesztrant látszólagos központi eloszlási térfogata egyensúlyi állapotban 422 liter. Biotranszformáció Az elakesztrant a humán plazma kisebb (a plazma radioaktivitásának <10%-a) komponense volt. A fő metabolit a humán plazmában a 4-[2-(etilamino)-etil]benzoesav- (EAEBA) glükuronid volt (a plazma radioaktivitásának körülbelül 41%-a). Az elakesztrantot elsősorban a CYP3A4 metabolizálja, míg a CYP2A6 és a CYP2C9 potenciálisan kis mértékben. Elimináció Az elakesztrant felezési ideje várhatóan körülbelül 30 óra. Egyszeri dózis után az elakesztrant átlagos clearance-e 220,3 l/óra (CV: 38,4%) volt. Egyensúlyi állapotban az elakesztrant átlagos clearance-e várhatóan 186 l/óra (CV: 43,5%). Egyszeri dózisú, radioaktív izotóppal jelzett 345 mg elakesztrant szájon át történő beadását követően 81,5% (ennek többsége változatlan formában) a székletben, és 7,53% (nyomokban változatlan formában) a vizeletben volt kimutatható. Az elakesztrant renális clearance-e nagyon alacsony (≤2,3 ml/perc) – oxidatív metabolizmussal és a széklettel ürül ki. Különleges betegcsoportok Az életkor, a súly és a nem hatása Daganatos betegek populációs farmakokinetikai adatainak elemzése alapján nincs szükség dózismódosításra a testtömeg, életkor és nem alapján. Májkárosodás A Cmax- és az AUC-értékek hasonlóak voltak az enyhe májkárosodásban szenvedő csoportban (Child- Pugh A) és a normál májfunkciójú csoportban az elakesztrant 176 mg-os egyszeri dózisa után. Az AUC0-t (76%) és AUC0–∞ (83%) szignifikáns emelkedést mutatott a közepes fokú májkárosodásban szenvedő csoportban (Child-Pugh B) a normál májfunkciójú csoporthoz képest. A Cmax-értékek hasonlóak voltak a normál májfunkciójú és a közepes fokú májkárosodásban szenvedő csoportban. Az eliminációs felezési idő (t1/2) geometriai átlaga a májkárosodás súlyosságának növekedésével egyenesen arányosan nőtt. Az elakesztrantot nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C) szenvedő alanyokon. A 345 mg elakesztrant PBPK-modellezési szimulációja során az előrejelzések szerint az egyensúlyi állapoti AUC 2,14-szorosára, a Cmax pedig 1,92-szorosára nőtt a közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a normál májfunkciójú betegekhez képest.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Az elakesztrant alacsony akut toxicitást mutatott. Patkányoknál és majmoknál végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során az elakesztrant antiösztrogén hatása volt a felelős a tapasztalt hatásokért, különösen a nőstény reproduktív rendszerben, de más, hormonokra érzékeny szervekben is, mint például az emlőmirigyben, az agyalapi mirigyben és a herékben. Szórványos hányást és hasmenést észleltek majmoknál. Ezen túlmenően, hosszú távú vizsgálatokban (26 hét patkányokon és 39 hetes makákómajmokon) a nem mirigyes gyomornyálkahártya-epitheliumának fokozott vakuolizációját figyelték meg patkányoknál, és vakuolizált makrofág-infiltrátumokat a vékonybélben patkányoknál és majmoknál. Majmoknál ez a hatás a humán expozíció körülbelül 70%ának megfelelő szisztémás expozíciónál jelentkezett. Az elakesztrant nem mutatott genotoxikus potenciált az Ames-vizsgálat alapján, sem kromoszómaaberrációkat humán limfocitákban és a mikronukleusz-vizsgálatban patkányoknál. Állatokkal nem végeztek termékenységi vizsgálatokat. Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során a fertilitással kapcsolatos hatásokat figyeltek meg a nőstény patkányok és majmok reproduktív rendszerében; ezek a hatások az MRHD (maximális ajánlott humán dózis) alatti expozíció mellett jelentkeztek. A patkányherékben a Leydig-sejtek sejtarányának csökkenését is megfigyelték az emberinél 2,7-szer magasabb expozíciós szinteknél. Patkányokon végzett embrio-foetalis fejlődési vizsgálatokban az elakesztrant szájon át történő alkalmazása anyai toxicitást (testtömegcsökkenés, alacsony táplálékfogyasztás, vörös vulvalis váladék) és fokozott reszorpciót, fokozott beágyazódás utáni veszteséget, az élő magzatok számának csökkenését és magzati eltéréseket, valamint fejlődési rendellenességeket eredményezett az MRHD alatti expozíció mellett.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag mikrokristályos cellulóz [E460] szilikátos mikrokristályos cellulóz kroszpovidon [E1202] magnézium-sztearát [E470b] kolloid szilícium-dioxid [E551] Filmbevonat Opadry II 85F105080 kék, ami poli(vinil-alkohol)-t [E1203], titán-dioxidot [E171], makrogolt [E1521], talkumot [E553b] és Brillantkék FCF alumíniumlakkot [E133] tartalmaz.
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Az ORSERDU alumínium/alumínium buborékcsomagolásban, dobozban kerül forgalomba. ORSERDU 86 mg filmtabletta 28 db filmtablettát tartalmazó csomagolás: 4 buborékcsomagolás, amelyek egyenként 7 db tablettát tartalmaznak. ORSERDU 345 mg filmtabletta 28 db filmtablettát tartalmazó csomagolás: 4 buborékcsomagolás, amelyek egyenként 7 db tablettát tartalmaznak.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Stemline Therapeutics B.V. Basisweg 10 1043 AP Amszterdam Hollandia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/23/1757/001 EU/1/23/1757/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. szeptember 15.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.