1. A GYÓGYSZER NEVE
OSSEOR 2 g granulátum belsőleges szuszpenzióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL t
n
2 g stroncium-ranelát tasakonként. ű
z
Ismert hatású segédanyag: s tasakonként 20 mg aszpartámot (E951) is tartalmaz. g
e
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
m
e
3. GYÓGYSZERFORMA ly
Granulátum belsőleges szuszpenzióhoz d Sárga színű granulátum. e
g
n
4. KLINIKAI JELLEMZŐK e
i
4.1 Terápiás javallatok l
Súlyos osteoporosis kezelése: a
- posztmenopauzában lévő nőknél, z
- felnőtt férfiaknál, o
akiknél fennáll a csonttörés fokozott kockázata , éhs akik kezelése egyéb, az osteoporosis kezelésére való gyógyszerrel nem lehetséges, például elalenjavallat vagy intolerancia miatt. Posztmenopauzában lévő nőknél a stroncbium-ranelát csökkenti a csigolyatörés és a csípőtáji csonttörés kockázatát (lásd 5.1 pont). A stroncium-ranelát felírásáról szóló mdöntésnek az egyes betegek teljes körű kockázatértékelésén kell alapulnia (lásd 4.3 és 4.4 pont). lo
a
4.2 Adagolás és alkalmagzás
r
A kezelést csak osteofporosis kezelésében jártas orvos kezdheti el.
r
Adagolás e A javasolt adzag naponta egy alkalommal egy darab 2 grammos tasak tartalma, szájon át bevéve.
s
A kezelyt betegség természetéből adódóan a stroncium-ranelátot hosszú távú kezelésként kell alkalgmazni.
yA táplálék, a tej, valamint a tejtermékek csökkentik a stroncium-ranelát felszívódását, ezért az g OSSEOR-t az étkezések közötti időben kell bevenni. A lassú felszívódás miatt az OSSEOR-t célszerű az esti lefekvéskor, lehetőség szerint legalább két órával étkezés után bevenni (lásd a 4.5 és 5.2 pont).
A stroncium-raneláton kívül D-vitamin- és kalciumpótlásról is gondoskodni kell, ha a beteg étrendje ezeket nem tartalmazza elegendő mennyiségben.
Idősek A stroncium-ranelát hatékonyságát és biztonságosságát széles életkor-tartományban (legfeljebb 100 éves korú betegek bevonásával) osteoporosisban szenvedő felnőtt férfiak és posztmenopauzában lévő nők körében bizonyították. Adagolását nem szükséges az életkor függvényében módosítani. VesekárosodásSúlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance kisebb, mint 30 ml/perc) a stroncium-ranelát alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Enyhe-középsúlyos vesekárosodás esetén nem szükséges módosítani a készítmény adagolását (30-70 ml/perc kreatinin- t clearance) (lásd 4.4 és 5.2 pont). n
Májkárosodásb z Májkárosodás esetén sem szükséges módosítani az adagot (lásd 5.2 pont). s
g
Gyermekek és serdülők e Az OSSEOR biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. m
e
Az alkalmazás módja ly Szájon át történő alkalmazásra. é A tasakban lévő granulátumot egy legalább 30 ml (egy hagyományos pohárnakd megközelítőleg az egyharmada) vizet tartalmazó pohárban elkevert szuszpenzióként kell beveneni. Bár a felhasználásra kész szuszpenzió vizsgálatai kimutatták, hogy a strongcium-ranelát szuszpenzió az elkészítés után 24 óráig megőrzi stabilitását, a szuszpenziót az elkészítnése után azonnal meg kell inni.
e
4.3 Ellenjavallatok i
l
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsotraolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység. a
- Fennálló vagy korábbi vénás thromboemboliás ezsemények (VTE), beleértve a mélyvénás
thrombosist és a tüdőembóliát. o
- Átmeneti vagy tartós immobilizáció, péld áhul műtét utáni lábadozás vagy hosszú ágyhoz-
kötöttség. a
- Kórelőzményben szereplő vagy jelebnleg fennálló ischaemiás szívbetegség, perifériás
verőérbetegség és/vagy cerebrovascularis megbetegedés klinikailag manifeszt formái.
- Nem beállított hypertonia. m
4.4 Különleges figyelmezteatések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
g
Cardialis ischaemiás törtérnések Összesített, randomizfálot, placebo-kontrollos vizsgálatokban az OSSEOR-ral kezelt posztmenopauzás osteoporosisban szre nvedő betegeknél a myocardialis infarctus előfordulásának statisztikailag szignifikáns növekedése volt megfigyelhető a placebo-csoporthoz képest (lásd 4.8 pont). A kezelés mezgkezdése előtt fel kell mérni a betegek cardiovascularis kockázatát. Azokat a bsetegeket, akiknél jelentős cardiovascularis kockázati tényezők állnak fenn (például magas vérnyomyás, hyperlipidaemia, diabetes mellitus, dohányzás), csak gondos mérlegelés után szabad strongcium-raneláttal kezelni (lásd 4.3 és 4.8 pont). Azó OSSEOR-kezelés során a cardiovascularis kockázati tényezőket rendszeresen, általában 6-12 yhavonta ellenőrizni kell. g A kezelést abba kell hagyni, ha a betegnél ischaemiás szívbetegség, perifériás artériás betegség, cerebrovascularis betegség alakul ki, vagy magasvérnyomás betegsége nincs beállítva (lásd 4.3 pont).
Vénás thromboembolia A III. fázisú, placebo-kontrollos vizsgálatokban a stroncium-ranelát kezelés során emelkedett a vénás thromboembolia (VTE), többek között a tüdőembólia, éves incidenciája (lásd 4.8 pont). E jelenség oka nem ismert. Az OSSEOR ellenjavallt olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében vénás thromboemboliás események szerepelnek (lásd 4.3 pont) és óvatosan adható olyan betegeknek, akiknél fennáll a VTE kockázata.
80 évnél idősebb, VTE kockázatnak kitett betegek kezelésekor az OSSEOR-kezelés szükségességét újra kell értékelni. Az OSSEOR alkalmazását a lehető leghamarabb abba kell hagyni immobilizációhoz vezető betegség vagy állapot esetén (lásd 4.3 pont), és szakszerű megelőző intézkedéseket kell foganatosítani. A terápiát nem szabad újrakezdeni, amíg a leállítást kiváltó állapot meg nem szűnik, és a beteg ismét teljesen mobilizálható nem lesz. VTE előfordulása esetén az OSSEOR-t le kell állítani. Vesekárosodásban szenvedő betegek kezelése t Csontrendszeri biztonságossági adatok hiányában a stroncium-raneláttal kezelt, súlyos n vesekárosodásban szenvedő betegeket 30 ml/percnél alacsonyabb kreatinin-clearance esetén nem ű javasolt OSSEOR-ral kezelni (lásd 5.2 pont). A „helyes orvosi gyakorlat” elveivel összhangban, z rendszeres időközönként ellenőrizni kell a krónikus vesekárosodásban szenvedő betegek s veseműködését. Súlyos vesekárosodás esetén egyedi mérlegelés alapján kell eldönteni, hogy g folytatják-e az OSSEOR kezelést. e Bőrreakciók m Életveszélyes bőrreakciók (Stevens-Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis ées eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer okozta bőrkiütés („drug rash wliyth eosinophilia and systemic symptoms – DRESS)) előfordulásáról számoltak be az OSSEOR alkéalmazásakor. A betegeket fel kell világosítani a jelekről és tünetekről, és a bőrreakciókat szordosan monitorozni kell. A Stevens-Johnson-szindróma, illetve a toxicus epidermalis necrolysis előfordulásának kockázata a kezelés első heteiben a legnagyobb, a DRESS esetében általában a 3-6. hégtben. Ha a Stevens-Johnson-szindróma vagy a toxicus epidermalis necrolysins (pl. gyakran hólyagos vagy nyálkahártya elváltozásokkal járó progresszív bőkiütés) vagy a DREeSS (pl. bőrkiütés, láz, eozinofília és szisztémás tünetek (például adenopathia, hepatitis, intersticiáliis nephropathia, intersticiális tüdőbetegség)) tünetei jelentkeznek, az OSSEOR-kezelést azonnlal abba kell hagyni. A Stevens-Johnson-szindróma, a toxicus epidermalis necroltysais vagy a DRESS kezelésekor a legjobb eredmények a korai diagnózis és a gyanús gyógyszer azoannali abbahagyása esetén érhetők el. Korai abbahagyás esetén jobb a prognózis. A DRESS kimeneztele a legtöbb esetben az OSSEOR szedésének befejezése, és szükség esetén a kortikoszteroid-kezeolés elkezdése után kedvező. A felépülés olykor lassú lehet, és néhány esetben tünetegyüttes ism éhtelt előfordulását jelentették a kortikoszteroid-terápia befejezése után. Ha a betegnél Stevens-Johnson-szindróma, a toxicus epidermalis necrolysis vagy DRESS alakul ki az OSSEOR alkalmazásakor, akkor ennél a betegnél az OSSEOR-kezelés többet nem kezdhető újra. Ázsiai származású betegeknél beszámoltak nagyobb gyakorisággal, bár még továbbra is ritkán előforduló túlérzékenységi reakcilóokról, beleértve a bőrkiütést, Stevens-Johnson-szindrómát (SJS) vagy toxicus epidermalis necrolysisat (TEN) (lásd 4.8 pont). A Stevens-Johnson szindrómga (SJS) és a toxikus epidermális nekrolízis (TEN) stroncium-raneláttal történő kezelésére vonatkrozó, han-kínai származású betegek részvételével végzett retrospektív esetkontrollos farmakogefnoetikai vizsgálat során a HLA-A*33:03 és a HLA-B*58:01 alléleket, mint potenciális genetikra i kockázati tényezőket azonosították. Az OSSEOR kezelés megkezdése előtt a HLA-A*33:03 eés a HLA-B*58:01 allélek szűrését meg kell fontolni a han-kínai származású betegek esetében. Amzennyiben a szűrés valamelyik, vagy mindkét allélre pozitív, az OSSEOR kezelést nem szabad mesgkezdeni. Mindazonáltal a Stevens-Johnson szindróma (SJS) és a toxikus epidermális nekrolízyis (TEN) előfordulása nem zárható ki akkor sem, ha a genotipizálás ezen allélek hiányát mutagtja.
yKölcsönhatás laboratóriumi vizsgálatokkal g A stroncium zavarja a vér és a vizelet kalcium-koncentrációjának kolorimetriás meghatározását. Ezért a vér és a vizelet kalcium-koncentrációjának pontos mérésére a klinikai gyakorlatban induktív A csatolású plazma-atomemissziós vagy atomabszorpciós spektrometriát kell alkalmazni. Segédanyagok Az OSSEOR aszpartámot, azaz fenilalanin forrást tartalmaz, ami a fenilketonuriás betegek számára ártalmasnak bizonyulhat.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Étel, tej és tejtermékek, valamint kalciumtartalmú készítmények kb. 60-70%-kal csökkenthetik a stroncium-ranelát biohasznosulását. Ezért az OSSEOR és ezen élelmiszerek, ill. készítmények fogyasztása illetve bevétele között legalább két óra teljen el (lásd 4.2 és 5.2 pont). Mivel a kétértékű kationok a gastrointestinalis rendszerben komplexet képezhetnek a szájon át adott tetraciklinekkel (pl. doxiciklinnel) és kinolon antibiotikumokkal (pl. ciprofloxacinnal), és ezáltal csökkenthetik a felszívódásukat, ezért nem javasolt a stroncium-ranelátot az említett gyógyszerekkel t egyidejűleg adni. Elővigyázatosságból az orális tetraciklinnel vagy kinolon antibiotikummal végzett n kezelés idejére az OSSEOR-kezelést fel kell függeszteni. ű
z
Egy in vivo klinikai interakciós vizsgálat megállapítása szerint a stroncium-ranelát alkalmazása előtt s két órával, vagy azzal egy időben bevett alumínium- vagy magnézium-hidroxid kismértékben g csökkenti a stroncium-ranelát felszívódását (20-25%-kal csökkent az AUC értéke). Ezzel szembeen, a stroncium-ranelát adása után két órával bevett savkötő szinte egyáltalán nem befolyásolta a stronciumranelát felszívódását. Ezért a savkötőt legalább két órával az OSSEOR után kell bevenni. H a mazonban erre nincs mód (hiszen az OSSEOR-t az esti lefekvéskor javasolt bevenni), akkor elfogadeható a gyógyszer és a savkötő egyidejű alkalmazása. ly
Szájon át adott D-vitaminnal nem észleltek kölcsönhatást. d
e
A klinikai vizsgálatok során az OSSEOR, és a célpopuláció esetében gyakgran alkalmazott gyógyszerkészítmények egyidejű adásakor klinikailag jelentős interakcnióra utaló jel nem volt és a stroncium vérszintje sem emelkedett jelentősen. A következő szerekekel adták együtt: nem szteroid gyulladásgátlók (pl. acetilszalicilsav), anilid-származékok (pl. paria cetamol), H2-receptor blokkolók és protonpumpa-gátlók, diuretikumok, digoxin és szívglikozidok, slzerves nitrátok és más szívbetegségben használatos vazodilatátorok, kalciumcsatortna-gátlók, béta-blokkolók, ACE-gátlók, angiotenzin II antagonisták, szelektív béta2-receptor agonaisták, orális véralvadásgátlók, thrombocytaaggregáció-gátlók, sztatinok, fibrátok és benzodiazepinz-származékok.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás h
a
Terhesség b A stroncium-ranelát terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során nagy dózisokkaml kezelt vemhes nyulak és patkányok utódainál reverzibilis csontrendszeri károsodást figyeltelko meg (lásd 5.3 pont). Ha véletlenül terhes nőnek rendelnek OSSEOR-t, akkor annak szedéasét abba kell hagyni.
g
Szoptatás r Fiziko-kémiai adatokf aolapján a stroncium-ranelát nagy valószínűséggel kiválasztódik az anyatejbe. Az OSSEOR alkalrm azása nem javallt a szoptatás alatt.
e
Termékenysézg Állatkísérlsetekben nem igazoltak a hím vagy nőstény termékenységre kifejtett hatásokat.
y
4.7 gA készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
yA stroncium-ranelát nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és g gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Az OSSEOR hatásait klinikai vizsgálatok közel 8000 résztvevőjén tanulmányozták. A készítmény hosszú távú biztonságosságát értékelő III. fázisú klinikai vizsgálatok során osteoporosisban szenvedő posztmenopauzás nőbetegeket maximum 60 hónapon keresztül kezeltek 2 g/nap stroncium-raneláttal
(n= 3352) vagy placebo-készítménnyel (n= 3317). A vizsgálat kezdetekor a résztvevők átlagéletkora 75 év volt; a vizsgálati populáció 23%-a a 80-100 esztendős életkor csoportba tartozott. A mellékhatások természetét tekintve nem volt különbség a kezelési csoportok között, akár 80 évesnél fiatalabb, vagy idősebb volt a beteg a vizsgálat kezdetekor. A randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatok összesített elemzésében a menopauza utáni csontritkulásban szenvedő betegeknél leggyakrabban émelygés és hasmenés jelentkezett, általában a kezelés kezdeti szakában, és a későbbiekben nem volt érzékelhető különbség a két csoportban. A t kezelés abbahagyására mindenekelőtt émelygés miatt került sor. A mellékhatások természetét tekintve n nem volt különbség a kezelési csoportok között, akár 80 évesnél fiatalabb, vagy idősebb volt a beteg a ű vizsgálat kezdetekor. z
s
A mellékhatások táblázatos felsorolása g Az alábbi mellékhatásokat a stroncium-raneláttal végzett klinikai vizsgálatok, illetve a forgalombea helyezést követő alkalmazás során jelentették. A III. fázisú klinikai vizsgálatok során valószínűleg a stroncium-ranelát kezelés eredmények émnt a következő mellékhatásokat észlelték (gyakoriság versus placebo), melyeket az alábbi beseorolás szerint sorolunk fel: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori (≥1/100l0y - <1/100); ritka (≥1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre állóé adatokból nem állapítható meg). d
e
Szervrendszer Gyakoriság gMellékhatás Vérképzőszervi és Nem gyakori lymphadenonpathia (túlérzékenységi nyirokrendszeri betegségek és bőrreakcióekkal összefüggésben) tünetek Ritka csontvleil ő elégtelenség# eosainophilia (túlérzékenységi bőtrreakciókkal összefüggésben) Anyagcsere- és táplálkozási Gyakori ahypercholesterinaemia betegségek és tünetek z Pszichiátriai kórképek Gyakori o insomnia Nem gyakor i h zavartság Idegrendszeri betegségek és Gyakori a fejfájás tünetek b tudatzavar emlékezetkiesés m szédülés lo paraesthesia a Nem gyakori görcsrohamok A fül és az egyensúly-érzérkgelő Gyakori forgó jellegű szédülés szerv betegségei és tünoetei Szívbetegségek és a sfzívvel Gyakori myocardialis infarctus kapcsolatos tüneterk Érbetegségek ése tünetek Gyakori vénás thromboembolia (VTE) Légzőrendszzeri, mellkasi és Gyakori bronchialis hiperreaktivitás mediastinaslis betegségek és tünetek y
| Emésgztőrendszeri betegségek és Gyakori | émelygés |
| tüónetek | hasmenés, híg széklet |
| y | h |
g ányás hasi fájdalom A gyomor-bélrendszeri fájdalom gastrooesophagealis reflux dyspepsia székrekedés flatulencia Nem gyakori szájnyálkahártya-irritáció (stomatitis és/vagy szájüregi fekély)
szájszárazság Máj- és epebetegségek, illetve Gyakori hepatitis tünetek Nem gyakori emelkedett szérum transzamináz-szint (túlérzékenységi bőrreakciókkal társulva) A bőr és a bőr alatti szövetek Nagyon gyakori túlérzékenységi bőrreakciók (bőrkiütés, § betegségei és tünetei viszketés, csalánkiütés, angiooedema) Gyakori ekcéma Nem gyakori dermatitis t alopecia n Ritka DRESS (lásd 4.4 pont)# ű Nagyon ritka súlyos, bőrt érintő mellékhatások: Stevens- z Johnson-szindróma és toxicus epidermalis s necrolysis* (lásd 4.4 pont)# g A csont- és izomrendszer, Nagyon gyakori musculoskeletalis fájdalom (izomgörcse, valamint a kötőszövet betegségei izomfájdalom, cs§ontfájdalom, arthrmalgia, és tünetei végtagfájdalom) Általános tünetek, az alkalmazás Gyakori perifériás oedema e helyén fellépő reakciók Nem gyakori láz (túlérzékenységi bőrrealkyciókkal társulva) é rossz közérzet d Laboratóriumi és egyéb Gyakori emelkedeatt keratine-foszfokináz (CPK) -szint v§izsgálatok eredményei a vérben g A gyógyszeres és a placebo-csoportban hasonló gyakorisággal fordultn elő *Ázsiai országokban ritka mellékhatásként jelentették e #Azoknál a mellékhatásoknál, amelyeket nem klinikai vizsgálatolik során észleltek, a 95%-os konfidencia intervallum felső határa 3/X volt, ahol X az össtzeas klinikai vizsgálatból és tanulmányból összesített minta teljes mérete aV a ázizomrendszeri frakció a normálérték felső határának >3-szorosa. Ezek az értékek az esetek zömében a kezelés módosítása nélkül, spontán normoalizálódtak.
Kiemelt mellékhatások leírása Vénás thromboembolia a A III. fázisú vizsgálatokban 5 éves megfigbyelés alatt a vénás thromboembolia (VTE) éves incidenciája mintegy 0,7% volt, a stroncium-ranelmáttal kezelt csoport relatív kockázata a placebo-csoporthoz viszonyítva 1,4 (95% CI = [1,0-2,0o]) (lásd 4.4 pont).
l
Myocardialis infarctus a Összesített, randomizált, prlagcebo-kontrollos vizsgálatokban a posztmenopauzás osteoporosisban szenvedő betegeknél a omyocardialis infarctus előfordulásának statisztikailag szignifikáns növekedése volt megfigyelhető a fplacebo-csoporthoz képest (1,7% versus 1,1%), a relatív kockázat 1,6 (95% CI = [1,07-2r,38]).
e
Feltételezett zmellékhatások bejelentése A gyógyszser engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eyszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérgni. Azó egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság yrészére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
g
A 4.9 Túladagolás
Tünetek Egy klinikai vizsgálat során egészséges, posztmenopauzában lévő nőknek 25 napon keresztül napi 4 g stroncium-ranelátot adtak, amit jól toleráltak. A maximum 11 g egyszeri dózis nem idézett elő különösebb tüneteket egészséges férfi önkénteseknél. Kezelés
A klinikai vizsgálatok során feljegyzett túladagolásos eseteket követően (legfeljebb 4 g/nap, maximum 147 napon keresztül) nem észleltek klinikai szempontból jelentős eseményeket. Tej vagy savkötők fogyasztása csökkentheti a hatóanyag felszívódását. Jelentős túladagolás esetén a fel nem szívódott hatóanyag eltávolítására hánytatás is szóba jöhet.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok n
Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésére – A csontstruktúrára és mineralizációra ható z egyéb szerek, ATC kód: M05BX03 s
g
Hatásmechanizmus e In vitro a stroncium-ranelát:
- csontszövetkultúrában elősegíti a csontképződést, illetve csontsejtkultúrában az osteo bmlast
előalakok replikációját és a kollagénszintézist; e
- csökkenti a csontreszorpciót az osteoclastok differenciálódásának és reszorbciólsy aktivitásának
csökkentésével. é E folyamatok eredményeként a csontképződés irányába tolódik el a csontátépüldés („turnover”) egyensúlya. e
g
A stroncium-ranelát aktivitását különféle, nem klinikai modelleken tannulmányozták. Ép patkányokon végzett megfigyelések szerint a stroncium-ranelát hatására nő a trabeecularis csontállomány tömege, a trabeculák száma és vastagsága; mindez fokozza a csont szilárdsáig át.
l
Állatban-emberben egyaránt, a stroncium a csontszövetben tmaindenekelőtt a kristályfelszínhez kötődik, az újonnan képződött csont apatit-kristályaiban csupán kiasmértékben helyettesíti a kalciumot. A stroncium-ranelát nem módosítja a kristályszerkezet tuzlajdonságait. Maximum 60 havi 2 g/nap stroncium-ranelát kezelés után a crista ileiből vett cosontbiopsziás mintákban nem észlelték a csontminőség romlását vagy a mineralizáció za vharát a III. fázisú vizsgálatok során.
a
A stroncium csontban való eloszlásának (blásd 5.2 pont) és a kalciumét felülmúló röntgensugár-elnyelő tulajdonságának együttes hatása miatt a csontszövet kettős röntgenfoton abszorpciometriával (DXA – „dual-photon X-ray absorptiometry”) mért ásványianyag-sűrűség (BMD) értéke magasabb. A rendelkezésre álló adatok szerint lao csontsűrűség 3 éven keresztül, 2 g/nap OSSEOR adásával végzett kezelés során észlelt növekedéase kb. 50%-ban ezekre a tényezőkre vezethető vissza. Ezt figyelembe véve kell értelmezni a BMDg változásait az OSSEOR kezelés során. A III. fázisú, az OSSEOR kezelés csonttörés kockázatát mérrséklő hatását bizonyító vizsgálatok során az OSSEOR hatására a mért átlagos BMD érték azf aolapértékhez képest a lumbális csigolyák esetében kb. 4%-kal, a femurnyak esetében 2%-kal nrőt t évente és a 3. év végére 13-15%-ot, ill. 5-6%-ot ért el, a vizsgálattól függően.
e
A III. fázisú vzizsgálatok megállapítása szerint a kezelés harmadik hónapjától legfeljebb 3 évig a csontképzősdés biokémiai markereinek szintje (a csontspecifikus alkalikus foszfatáz és I. típusú prokollaygén C-terminális propeptid) emelkedett, míg a csontreszorpciós markereké (szérum C-telgopeptid és vizelet N-telopeptid keresztkötések) csökkent a placebóval összehasonlítva.
yA stroncium-ranelát farmakológiai hatásaként a kalcium és parathormon (PTH) g szérumkoncentrációjának kismértékű csökkenését, továbbá a vér foszforkoncentrációjának emelkedését és a teljes alkalikus foszfatáz aktivitás fokozódását észlelték, melyek nem jártak A megfigyelhető klinikai következményekkel. Klinikai hatásosság és biztonságosság Osteoporosis diagnózisa állapítható meg, ha a csigolyák vagy a csípőtájék BMD értéke legalább 2,5 SD-vel kisebb a fiatal egészséges korosztályok átlagértékénél. A posztmenopauzás osteoporosis kialakulására számos rizikófaktor hajlamosít, többek között az alacsony csonttömeg és alacsony csontsűrűség, a korai menopauza, a dohányzás, ill. a családi kórelőzményben fellelhető osteoporosis.
Az osteoporosis klinikai következményeként csonttörések következnek be. A csonttörések bekövetkezésének kockázata a rizikófaktorok számával nő.
A posztmenopauzás osteoporosis kezelése:
Az OSSEOR csonttörés kockázatát mérséklő hatását tanulmányozó program két placebo-kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatból SOTI és TROPOS állt. A SOTI vizsgálatban 1649, (az alacsony lumbális csigolya-BMD és korábban elszenvedett csigolyatörés alapján) bizonyított osteoporosisban szenvedő posztmenopauzás nő vett részt; átlagéletkoruk 70 év volt. A TROPOS vizsgálat t 5091 résztvevője posztmenopauzás, átlagosan 77 éves, osteoporoticus nőbeteg volt (alacsony n femurnyak-BMD, ill. a betegek több mint fele elszenvedett már csigolyatörést). A SOTI és a TROPOS ű vizsgálatok résztvevői közül 1556 (a teljes populáció 23,1%-a) már a vizsgálatba bevonáskor idősebb z volt 80 évesnél. A gyógyszeres kezelésen (stroncium-ranelát 2 g/nap, vagy placebo) kívül mind a két s vizsgálat résztvevői egyéni szükségleteiknek megfelelő kalcium- és D-vitaminpótlásban is részesültegk.
e
Az OSSEOR kezelés a SOTI vizsgálat során 3 év alatt 41%-kal csökkentette az újabb csigolyatörés bekövetkezésének relatív kockázatát (1. táblázat). A terápiás hatás a kezelés első évétől volt m szignifikáns mértékű. Hasonló hatást tapasztaltak a vizsgálat kezdetekor már többszörös ecsonttörést elszenvedett nők körében is. A klinikai (hátfájdalommal és/vagy a testmagasság legalláybb 1 cm-es csökkenésével járó) csigolyatörések relatív kockázata 38%-kal csökkent. A placebéo-csoporthoz képest kevesebb számú OSSEOR-ral kezelt betegen észlelték a testmagasság legalábbd 1 cm-es csökkenését. A betegség-specifikus QUALIOST, ill. az általános jellegű, általános egészségie állapotot tükröző SF-36 skála alapján az OSSEOR a placebo-kezelésnél nagyobb mértékbegn javította a betegek életminőségét. n A TROPOS vizsgálat osteoporosisban szenvedő, fragilitásos törést meég el nem szenvedett résztvevőin is bebizonyosodott, hogy az OSSEOR csökkenti az újabb csigolyia törések kockázatát.
l
1 a
. táblázat: A csigolyatörés incidenciája és a relatív kocktázat csökkenése
a Relatív kockázatcsökkenés vs.
Vizsgálat Placebo z OSSEOR p
lacebo (95 %CI), p-érték
n o
SOTI =7h23 n=719
3
év alatt elszenvedett új csigolyatörés a32,8% 20,9% 41% (27-52), p <0,001
A kezelés 1. évében elszenvedett csigolyatörés b 11,8% 6,1% 49% (26-64), p <0,001
3 év alatt elszenvedett új klinikai csigolyatörmés 17,4% 11,3% 38% (17-53), p <0,001
TROPOS lo n=1823 n=1817
3 év alatt elszenvedett új csigolyaatörés 20,0% 12,5% 39% (27-49), p <0,001
rg
A SOTI és a TROPOS ovizsgálatokba bevonásukkor 80 évesnél idősebb betegek adatainak összevont elemzése során kide rüflt, hogy az OSSEOR kezelés 3 év alatt 32%-kal csökkentette az újabb csigolyatörés bekörvetkezésének relatív kockázatát (a stroncium-raneláttal kezelt betegek 19,1%-a vs. a placebo-kezeléseben részesülők 26,5%-a szenvedett el csigolyatörést).
z
A SOTI és a TROPOS vizsgálatokban részt vett, az osteopenia tartományába eső kiindulási lumbális csigolyay és/vagy femurnyak BMD értékkel rendelkező, törést még el nem szenvedett, de legalább még egy cgsonttörésre hajlamosító rizikófaktorral rendelkező beteg (n=176) adatainak a-posteriori elemzése szóerint, az OSSEOR kezelés 3 év alatt 72%-kal mérsékelte az első csigolyatörés bekövetkezésének ykockázatát (a csigolyatörések kockázata stroncium-ranelát csoport 3,6% vs. placebo 12,0%).
g
A A TROPOS vizsgálat résztvevőinek egyik, orvosi szempontból különösen nagy jelentőségű és a csonttörés veszélyének fokozottan kitett [(femurnyak BMD T-score ≤ -3 SD (a gyártó által megadott érték a NHANES III kritériumai alapján -2,4 SD) 74 éves vagy idősebb betegekből álló alcsoportjának adatain is végeztek a-posteriori elemzést. (Az alcsoport létszáma 1977 fő volt, ami a TROPOS vizsgálati populációjának 40%-a)]. E betegeken a 3 éves OSSEOR kezelés hatására a placebocsoporthoz képest 36%-kal csökkent a csípőtáji csonttörés kockázata (2. táblázat).
2. táblázat: A csípőtáji csonttörés incidenciája és a relatív kockázat csökkenése ≥74 éves és
(NHANES III) BMD ≤2,4 SD pontszámú betegeknél
Relatív kockázatcsökkenés vs.
Vizsgálat Placebo OSSEOR
placebo (95%CI), p-érték
TROPOS n=995 n=982
3 év során elszenvedett csípőtáji 6,4% 4,3% 36% (0-59), p=0,046 csonttörések
Osteoporosis kezelése férfiaknál: n
Az OSSEOR hatásosságát osteoporosisban szenvedő férfiaknál egy 2 éves időtartamú, kettős-vak, ű placebo-kontrollos vizsgálat egy év elteltével végzett elsődleges analízisében igazolták, amelyben z összesen 243 (beválasztás szerinti betegcsoport, 161 beteg részesült stroncium-ranelát kezelésben), s magas csonttörési kockázatú (átlagos életkor 72,7 év, átlagos lumbalis BMD T-score érték -2,6, a g csigolyatörések prevalenciája 28%) beteg vett részt. Az összes beteg napi kalciumpótlásban (1000e mg) és D-vitamin kezelésben (800 NE) részesült. m Az OSSEOR-kezelés megkezdését követően már 6 hónappal a BMD score placebóhoz veiszonyított, statisztikailag szignifikáns növekedését észlelték. Tizenkét hónap elteltével a lumbalisy csigolya átlagos BMD, mint fő hatásossági kritérium statisztikailag szignifikáns növekedését tapasztalták (E (SE) = 5,32% (0,75); 95%-os CI = [3,86; 6,79]; p <0,001), hasonlóan a posztmenopauzábéan lévő nők részvételével végzett, a csonttörést megelőző fázis III vizsgálat során megfigyedltekhez. Tizenkét hónap elteltével a combnyak BMD- és a teljes csípő BMD- (p <0,001) értékek statiesztikailag szignifikáns növekedését tapasztalták. g
n
Gyermekek e Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden kloirosztálynál eltekint az OSSEOR vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől csonttriatkulásban, a gyermekgyógyászati vizsgálati tervben (Paediatric Investigation Plan -PIP) fogalaltaknak megfelelően szabályozva (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó infzormációk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok h
A stroncium-ranelát 2 stabil stroncium atomoat és 1 molekula ranelinsavat tartalmaz. Szerves összetevőjének köszönhetően a gyógyszebr molekula tömege, farmakokinetikai tulajdonságai és tolerálhatósága optimális. A stronciumm és a ranelinsav farmakokinetikáját egészséges fiatal férfiakon és egészséges posztmenopauzás nőokön, továbbá hosszú távú kezelés során osteoporosisban szenvedő férfiakon és posztmenopauzás, oslteoporoticus nőbetegeken, köztük időskorúakon tanulmányozták.
a
A ranelinsav erősen polárorsg vegyület, így felszívódása, eloszlása és fehérjekötődése csekély mértékű. A ranelinsav nem kumuolálódik a szervezetben és állatkísérletek és humán vizsgálatok során nem észleltek metabolizá cfiót a szervezetben. A felszívódott ranelinsav változatlan formában, rövid időn belül a vesén keresrztül kiürül.
e
Felszívódás z 2 g stroncisum-ranelátot szájon át adva kb. 25%-os (19-27%) a stroncium abszolút biohasznosulása. Az egyszeryi 2 g-os dózis bevétele után a plazma-csúcskoncentráció 3-5 órával alakul ki. A steady-state 2 hetges kezelés után alakul ki. Kalcium vagy táplálék egyidejű fogyasztásakor kb. 60-70%-kal naógyobb mértékben csökken a stroncium biohasznosulása, mint ha 3 órával étkezés után veszik be. A ystroncium viszonylag lassú felszívódását szem előtt tartva sem az OSSEOR alkalmazása előtt, sem az g után nem szabad étkezni, ill. kalciumpótló készítményt bevenni. A szájon át adott D-vitamin nem A befolyásolja a stroncium biohasznosulását. Eloszlás A stroncium eloszlási térfogata hozzávetőleg 1 l/kg. Emberben plazmafehérjékhez kevéssé (25%-ban) a csontszövethez azonban nagy affinitással kötődik. Maximum 60 hónapon keresztül 2 g/nap stroncium-raneláttal kezelt betegek crista ileiből vett csontbiopsziás mintáinak vizsgálata alapján a csontszövet stroncium koncentrációja 3 éves kezelés után maximális. A kezelés befejezését követően a
stroncium csontból történő kiürülésének kinetikájáról nem állnak rendelkezésre humán vizsgálati adatok. Biotranszformáció A stroncium kétértékű kation; nem metabolizálódik. A stroncium-ranelát nem gátolja a citokróm P450 enzimek működését. Elimináció t A stroncium eliminációja nem függ időtől és dózistól. Az effektív felezési ideje kb. 60 óra. A n stroncium a vesén és a gastrointestinalis traktuson keresztül ürül ki. A plazma clearance kb. 12 ml/perc ű (CV 22%); a renális clearance 7 ml/perc (CV 28%). z
s
Farmakokinetikai tulajdonságok különleges betegcsoportok kezelése esetén g
e
Idősek Populációs farmakokinetikai adatok alapján a célpopulációban nincs összefüggés az életkor éms a stroncium látszólagos clearance-e között. e
Vesekárosodás é Enyhe-középsúlyos vesekárosodásban (30-70 ml/perc kreatinin clearance) a strdoncium clearance-e a kreatininéval párhuzamosan csökken (kb. 30%-kal a 30-70 ml/perces kreatinein clearance tartományban) és emiatt emelkedik a vérplazma stronciumszintje. A III. fágzisú vizsgálatok kezdetén a résztvevők 85%-ában a kreatinin clearance értéke 30-70 ml/perces tartonmányban volt, 6%-ában 30 ml/percnél alacsonyabb volt, az átlagértéke pedig kb. 50 ml/perce volt. Ezért enyhe-középsúlyos vesekárosodásban nem szükséges az adagolást módosítani. i Súlyos vesekárosodásra vonatkozó (kreatinin clearance 30 ml/pelrc alatt) farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. ta
a
Májkárosodás z Májkárosodásra vonatkozóan nem áll rendelkezésünokre farmakokinetikai adat. A stroncium farmakokinetikai tulajdonságai alapján nem vár ható változás.
a
5.3 A preklinikai biztonságossági vizbsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztmonságossági, genotoxicitási, karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adlatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kocakázat nem várható.
g
Hosszú időn keresztül, nargy dózisban, szájon át adagolt stroncium-raneláttal kezelt rágcsálókon csont- és fogrendellenfeosségeket, spontán fracturákat és az osteoid elhúzódó mineralizációját észleltek, amelyek a kezelésr a bbahagyása után reverzibilisek voltak. Ezek a hatások olyan csontszöveti stronciumszinteek mellett jelentkeztek, melyek 2-3-szorosai voltak a legfeljebb 3 éves kezelés során emberekben zmérhető csontszöveti stronciumszintnek. A hosszabb távú expozíció során a stroncium-sranelát csontrendszerben történő felhalmozódásával kapcsolatban rendelkezésre állóadatok mennyisyége korlátozott
g
A ópatkányon és nyúlon elvégzett fejlődés-toxicitási vizsgálatok során az utódgenerációkon csont- és yfogrendellenességeket észleltek (pl. a hosszú csöves csontok elgörbülését és a bordák hullámossá g válását). Patkányban ezek a rendellenességek reverzibilisek voltak, a kezelés abbahagyása után 8 hét alatt megszűntek.
Környezeti kockázatbecslés (ERA) A stroncium-ranelát környezeti kockázatbecslését a környezeti kockázatbecslésre vonatkozó európai iránymutatásokkal összhangban végezték. A stroncium-ranelát nem jelent veszélyt a környezetre.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Aszpartám (E 951) Maltodextrin Mannit (E 421)
6.2 Inkompatibilitások n
Nem értelmezhető. z
s
6.3 Felhasználhatósági időtartam g
e
3 év. A vízzel elkészített szuszpenzió 24 órán keresztül stabil marad. Mindazonáltal a szusz pmenziót ajánlott közvetlenül elkészítés után meginni (lásd 4.2). e
6.4 Különleges tárolási előírások é
d
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. e Az elkészített szuszpenzióra vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pongtban.
n
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése e
i
Papír/polietilén/alumínium/polietilén tasakok. l
Csomagolási egységek a 7, 14, 28, 56, 84 vagy 100 tasakot tartalmazó dobozokz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskeodelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különaleges óvintézkedések
b
Nincsenek különleges előírások.
m
7. A FORGALOMBA HOaZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
g
LES LABORATOIRES SrERVIER 50, rue Carnot fo 92284 Suresnes cerd ex Franciaország e
z
s
8. Ay FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
g
EUó/1/04/287/001 yEU/1/04/287/002 gEU/1/04/287/003 EU/1/04/287/004 A EU/1/04/287/005 EU/1/04/287/006
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK
DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. szeptember 21. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. május 22.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA t
n
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján ű (http://www.ema.europa.eu) található. z