Ovaleap 450 NE/0,75 ml oldatos injekció alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ovaleap 300 NE/0,5 ml oldatos injekció Ovaleap 450 NE/0,75 ml oldatos injekció Ovaleap 900 NE/1,5 ml oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az oldat 600 NE (44 mikrogrammnak megfelelő) alfa-follitropint* tartalmaz milliliterenként. Ovaleap 300 NE/0,5 ml oldatos injekció Mindegyik patron 300 NE (22 mikrogrammnak megfelelő) alfa-follitropint tartalmaz 0,5 ml oldatos injekcióban. Ovaleap 450 NE/0,75 ml oldatos injekció Mindegyik patron 450 NE (33 mikrogrammnak megfelelő) alfa-follitropint tartalmaz 0,75 ml oldatos injekcióban. Ovaleap 900 NE/1,5 ml oldatos injekció Mindegyik patron 900 NE (66 mikrogrammnak megfelelő) alfa-follitropint tartalmaz 1,5 ml oldatos injekcióban. *Az alfa-follitropint (rekombináns humán folliculus-stimuláló hormont [r-hFSH]) rekombináns - DNS-technológiával, kínai aranyhörcsög ovarium (CHO DHFR Chinese Hamster Ovary) sejtvonalon állítják elő. Ismert hatású segédanyag(ok) Az Ovaleap 0,02 mg benzalkónium-kloridot tartalmaz milliliterenként. Az Ovaleap 10,0 mg benzil-alkoholt tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció). Átlátszó, színtelen oldat. Az oldat pH-ja 6,8-7,2.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőtt nőknél

• Klomifén-citrát kezelésre nem reagáló anovuláció (beleértve polycystás ovarium szindrómát)

kezelése.

• Egyszerre több tüsző érésének stimulálása superovulatión áteső nőknél asszisztált reprodukciós

eljárások (ART), mint pl. in vitro fertilizáció (IVF), gaméta méhkürti beültetése vagy zigóta méhkürti beültetése során.

• Az Ovaleap és luteinizáló hormon (LH) kombináció súlyos LH és FSH hiányban szenvedő nők

esetében a tüszőérés serkentésére javallot. Felnőtt férfiaknál

• Az Ovaleap spermatogenezis serkentése céljából veleszületett vagy szerzett hypogonadotrop

hypogonadismusban szenvedő férfiak számára javallott humán koriogonadotropin (hCG) terápia egyidejű alkalmazásával.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az alfa-follitropin kezelést a meddőségi kórképek kezelésében jártas orvos felügyeletével kell elkezdeni. Adagolás A klinikai értékelés alapján az alfa-follitropin injekció napi adagjait, alkalmazási sémáit és a kezelés ellenőrzési módszereit egyénre szabottan kell meghatározni a folliculusfejlődés optimalizálása és a nemkívánatos ovarium-hiperstimuláció kockázatának legkisebbre csökkentése céljából. A kezelést a következőkben javasolt kezdő adagokkal célszerű elkezdeni. Anovulációs (beleértve a polycystás ovarium szindrómát) nőbetegek esetében Az alfa-follitropin injekció kúraszerűen, naponta adható. Menstruáló nőknél a kezelést a menstruációs ciklus első 7 napjában kell elkezdeni. A törzskönyvezési vizsgálatokban az egyik, gyakran alkalmazott terápiás protokoll során naponta 75-150 NE FSH adásával kezdték a kezelést, majd 7 vagy inkább 14 napos időközönként, lehetőség szerint 37,5 vagy 75 NE-gel növelték a napi adagot, ha szükséges volt, a megfelelő, de nem túlzott mértékű terápiás hatás elérése érdekében. A klinikai gyakorlatban a kezdőadagot általában egyedileg határozzák meg a beteg klinikai jellemzői, pl. a petefészekrezerv markerei, életkor, testtömegindex, valamint, adott esetben, a korábbi ovarium-stimulációs kezelésre adott válasz alapján. Kezdődózis A kezdődózis lépésről lépésre módosítható: a) 75 NE/napnál kisebb dózis szükséges, ha a beteg klinikai profilja (életkor, testtömegindex, petefészekrezerv) alapján túlzott ovarialis válaszreakció várható a folliculusok számát tekintve; vagy b) 75 NE/napnál nagyobb, de legfeljebb 150 NE/napos dózisra lehet szükség, ha a kívántnál kisebb mértékű ovarialis válaszreakció várható. A beteg válaszreakcióját gondosan monitorozni kell ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és -szám és/vagy az ösztrogén-elválasztás mértékének megállapítása segítségével. Dózismódosítás Abban az esetben, ha nem az elvárt eredmény mutatkozik (a kívántnál kisebb mértékű vagy túlzott ovarialis válaszreakció), megfelelő értékelést követően meg kell fontolni a folyamatban lévő kezelési

ciklus folytatását, és a szokásos kezelési gyakorlat szerint kell eljárni. Elégtelen válaszreakció esetén a napi dózis nem haladhatja meg a 225 NE FSH-t. Ha a kezelőorvos értékelése alapján túlzott mértékű ovarialis válasz észlelhető, abba kell hagyni a kezelést és a hCG injekciót sem szabad beadni (lásd 4.4 pont). A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott FSH dózisnál kisebb adaggal. A tüszőérés végső fázisa Az optimális ovarialis válasz észlelésekor, 24-48 órával a legutolsó alfa-follitropin injekció beadása után, egyszeri 250 mikrogramm rekombináns humán alfa-koriogonadotropint (r-hCG) vagy 5000 NE, legfeljebb 10 000 NE hCG-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hCG beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio végezhető. A petefészek-működés serkentése in vitro fertilizáció vagy más ART előkészítéséhez szükséges, többszörös tüszőérés kiváltása érdekében A törzskönyvezési vizsgálatokban a gyakran alkalmazott „szuperovulációs” módszer szerint a menstruációs ciklus 2. vagy 3. napjától kezdve naponta 150-225 NE alfa-follitropint adtak. A klinikai gyakorlatban a kezdőadagot általában egyedileg határozzák meg a beteg klinikai jellemzői, pl. a petefészekrezerv markerei, életkor, testtömegindex, valamint, adott esetben, a korábbi ovarium-stimulációs kezelésre adott válasz alapján. Kezdődózis Ha a kívántnál kisebb mértékű ovarialis válaszreakció várható, a kezdődózis lépésről lépésre maximum napi 450 NE-ig módosítható. Ha viszont túlzott ovarialis válaszreakcióra lehet számítani, a kezdődózis 150 NE alá csökkenthető. A beteg válaszreakcióját gondosan tovább kell monitorozni ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és -szám és/vagy az ösztrogén-elválasztás mértékének megállapítása segítségével, amíg a tüszők el nem érik a megfelelő érettségi fokot. Az alfa-follitropin önmagában is alkalmazható, illetve, a korai luteinizáció megelőzésére egy gonadotropin-felszabadító hormon (GnRH) agonistájával vagy antagonistájával együttesen is alkalmazható. Dózismódosítás Abban az esetben, ha nem az elvárt eredmény mutatkozik (a kívántnál kisebb mértékű vagy túlzott ovarialis válaszreakció), megfelelő értékelést követően meg kell fontolni a folyamatban lévő kezelési ciklus folytatását, és a szokásos kezelési gyakorlat szerint kell eljárni. Elégtelen válaszreakció esetén a napi dózis nem haladhatja meg a 450 NE FSH-t. A tüszőérés végső fázisa Az optimális ovarialis válasz észlelésekor, 24–48 órával a legutolsó alfa-follitropin injekció beadása után, egyszeri 250 mikrogramm r-hCG-t vagy 5000 NE, legfeljebb 10 000 NE hCG-t adnak a tüszőérés végső fázisának serkentése érdekében. Súlyos LH- és FSH- hiányban szenvedő Az LH és az FSH egyidejű hiányában szenvedő nőbetegek esetében az alfa-follitropin és luteinizálóhormon- (LH) készítmény kombinációjával végzett kezelés célja a tüszőérés, majd hCG alkalmazását követően az érés végső fázisának serkentése. Az alfa-follitropin injekciókat naponta, alfa-lutropinnal egyidejűleg kell beadni. Amennyiben a nőbeteg amenorrhoeás, és endogén ösztrogén-elválasztása csekély mértékű, a kezelés bármikor elkezdhető. A javasolt adagolás 75 NE alfa-lutropin és 75-150 NE FSH kombinált adásával kezdődik. A kezelést egyedileg, a beteg válaszreakciója alapján kell meghatározni, az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és az ösztrogén-elválasztás mértéke alapján.

Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű elvégezni. Esetenként bármelyik ciklusban elfogadható legfeljebb 5 hétre növelni az ovarium-stimulációs kezelés időtartamát. Optimális hatás észlelésekor 24-48 órával a legutolsó alfa-follitropin és alfa-lutropin injekció beadása után 250 mikrogramm r-hCG-t vagy 5000, legfeljebb 10 000 NE hCG-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hCG beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio vagy más, orvosilag asszisztált reprodukciós kezelés végezhető az adott klinikai eset orvosi megítélése alapján. Megfontolandó a luteális fázis hormonális támogatása, hiszen az ovuláció bekövetkezése után az endogén luteotrop aktivitású hormonok (LH/hCG) hiánya a corpus luteum idő előtti elsorvadásához vezethet. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hCG injekciót sem szabad beadni. A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb adaggal (lásd 4.4 pont). Hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő férfibetegek kezelése Az alfa-follitropin injekciót hetente háromszor 150 NE dózisban, hCG-vel együtt kell adagolni legalább 4 hónapon keresztül. Ha ez nem bizonyul hatásosnak, folytatható a kezelés, mert a jelenlegi klinikai tapasztalatok szerint esetenként legalább 18 hónapos kezelés szükséges a spermatogenezis megindulásához. Speciális populáció Idős populáció Az alfa-follitropinnak idős populációban nincs releváns alkalmazása. Az alfa-follitropin biztonságosságát és hatásosságát idős populáció esetében nem igazolták. Csökkent vese- vagy májfunkció Az alfa-follitropin biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját csökkent vese- vagy májfunkciójú betegek esetében nem igazolták. Gyermekek és serdülők Az alfa-follitropinnak gyermekek és serdülők esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Az Ovaleap subcutan alkalmazásra javasolt. Az első injekciót közvetlen orvosi felügyelet mellett kell beadni. Az öninjekciózással történő alkalmazást kizárólag kellően motivált, megfelelően kioktatott, ill. olyan betegek végezhetik, akik tanácsot tudnak kérni egy szakembertől. Mivel a többadagos patron több injekció beadására szolgál, ezért a gyógyszer nem megfelelő használatának megelőzése érdekében a betegnek világos utasításokat kell adni. Az Ovaleap patront kizárólag a külön kapható Ovaleap Pen-nel együtt történő alkalmazásra tervezték. Az Ovaleap Pen alkalmazására vonatkozó utasításokat lásd 6.6 pont.

4.3 Ellenjavallatok

• a készítmény hatóanyagával, az alfa-follitropinnal, az FSH-val vagy a 6.1 pontban felsorolt

bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

• a hypothalamus vagy a hypophysis daganata esetén;
• a nem polycystás ovarium-betegség eredetű, illetve ismeretlen eredetű petefészek-

megnagyobbodás vagy petefészekciszta esetén;

• ismeretlen eredetű nőgyógyászati vérzés esetén;
• petefészek-, méh- vagy emlőcarcinoma esetén.

Az Ovaleap-et tilos alkalmazni, ha hatásos válasz nem várható, mint például:

•	primaer ovarium-elégtelenségben;
•	a nemi szervek terhességgel összeegyeztethetetlen rendellenességei esetén;
•	az uterus terhességgel összeegyeztethetetlen myomás elfajulása esetén;
•	primer testicularis elégtelenség esetén.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Általános Az alfa-follitropin erős gonadotropin-hatású anyag, mely enyhe, de akár súlyos mellékhatásokat is előidézhet. Ennek megfelelően, kizárólag a meddőséget okozó kórfolyamatokat jól ismerő és a kezelésükben is jártas orvosok alkalmazhatják. A gonadotropin-kezelés bizonyos időáldozatot követel az orvosoktól és a munkájukat segítő egészségügyi szakemberektől, továbbá megfelelő feltételeket a kezelés hatásainak ellenőrzésére. Nőbetegek kezelésekor a petefészek reakciójának monitorozásához rendszeres időközönként ultrahangvizsgálatot kell végezni, önmagában illetve előnyösebb a szérum ösztradiol szintjének meghatározásával kombinálva. Az FSH-ra adott válasz betegenként különbözhet, egyeseknél elégtelennek, másoknál túlzottnak bizonyulhat. A kezelést, férfiak és nők esetében egyaránt, mindig a terápiás célkitűzésnek megfelelő, legalacsonyabb hatásos dózissal kell végezni. Porfíria Porfiriában szenvedő betegek, vagy azok, akiknek családi anamnézisében ez a betegség előfordul csak szigorú orvosi felügyelet mellett részesülhetnek alfa-follitropin kezelésben. A betegség rosszabbodása vagy első megjelenése a kezelés megszakítását eredményezheti. Nők kezelése A kezelés megkezdése előtt tisztázni kell a pár meddőségének okát, továbbá értékelni kell a terhesség esetleges ellenjavallatait. Elsősorban a hypothyreosis, a mellékvesekéreg-elégtelenség, a hyperprolactinaemia lehetőségét kell kizárni, ill. megfelelő kezelést kell alkalmazni. A tüszőérés anovulációs meddőség kezeléseként vagy ART-ként végzett hormonális serkentése a petefészek megnagyobbodásához és túlstimulálódásához vezethet. Az alfa-follitropint a javasolt adagban, az adagolási rendnek megfelelően alkalmazva és a kezelést gondosan monitorizálva, ezeknek a mellékhatásoknak az incidenciája minimálisra csökkenthető. A tüszőfejlődés és -érés mutatóinak pontos értelmezése érdekében az orvosnak az erre a célra alkalmas vizsgálatok eredményeinek értelmezésében jártasnak kell lennie. A klinikai vizsgálatok tapasztalatai alapján az egyidejűleg adott alfa-lutropin fokozza a petefészek alfa-follitropin iránti érzékenységét. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű megtenni. Az alfa-follitropin/LH kombináció, ill. a humán menopauzás gonadotropin (hMG) hatásainak közvetlen összehasonlítása érdekében nem végeztek vizsgálatokat. A korábbi adatok összevetése alapján feltételezhető, hogy kombinált alfa-follitropin/LH, ill. hMG kezeléssel hasonló gyakorisággal idézhető elő ovuláció.

Ovarium hyperstimulációs szindróma (OHSS) Bizonyos mértékű petefészek-megnagyobbodás az ellenőrzött ovarium-stimuláció várható eredménye. Gyakrabban fordul elő polycystas ovarium syndromás nőknél, és rendszerint kezelés nélkül visszafejlődik. A petefészek szövődménymentes megnagyobbodásától eltérően az OHSS olyan állapot, melyre a progresszivitás jellemző. A petefészek jelentős megnagyobbodásán kívül a szérum szexuálszteroid hormonok szintjei is magasak; ezen kívül a kapilláris-permeabilitás fokozódása következtében has- és mellüregi, ill. ritkán pericardialis folyadékgyülem alakulhat ki. Az OHSS súlyos eseteiben a következő tünetek észlelhetők: hasi fájdalom és puffadás, a petefészek jelentős megnagyobbodása, súlygyarapodás, dyspnoe, oliguria, gyomor-bélrendszeri panaszok mint émelygés, hányás és hasmenés. A kivizsgálás hypovolaemiára, hemokoncentrációra, elektrolitegyensúly-zavarra, ascitesre, haemoperitoneumra, pleuralis folyadékgyülemre, hydrothoraxra, vagy heveny légzési elégtelenségre deríthet fényt. Nagyon ritkán a súlyos OHSS ovarium torsióval vagy thromboemboliás eseményekkel, mint pl. tüdőembóliával, ischaemiás stroke-kal vagy myocardialis infarctussal szövődhet. A független kockázati tényezők, amelyek OHSS kialakulását eredményezhetik, többek közt a fiatal életkor, vékony testalkat, polycystás ovarium syndroma, exogén gonadotropinok nagyobb dózisa, a magas abszolút vagy gyorsan emelkedő szérum ösztradiol szint és korábbi OHSS-epizódok, a fejlődő ovarialis folliculusok nagy száma, valamint az asszisztált reprodukciós technológia (ART) ciklusai során kinyert petesejtek nagy száma. Az ajánlott alfa-follitropin adag és alkalmazási séma betartása minimálisra csökkentheti az ovarium hiperstimuláció (lásd 4.2 és 4.8 pont) kockázatát. A kockázati tényezők korai felismerése érdekében a stimulációs ciklusok ultrahangvizsgálattal történő monitorozása, illetve az ösztradiolszint mérése javasolt. Bizonyítékok mutatnak arra, hogy a hCG kulcsszerepet játszik az OHSS kiváltásában, illetve arra, hogy a tünetegyüttes súlyosabb és elhúzódóbb lehet, ha terhesség alakul ki. Ennek megfelelően, ha az ovarium-hiperstimuláció tünetei jelennek meg, javasolt mellőzni a hCG beadását és azt tanácsolni a betegnek, hogy legalább 4 napon keresztül tartózkodjék a nemi élettől vagy használjon barrier-elvű fogamzásgátló eszközt. Az OHSS olykor gyorsan (24 órán belül) vagy néhány nap alatt progrediálhat, és súlyos szövődménnyé válhat. Leggyakrabban a felfüggesztett hormonkezelések után fordul elő és a kezelést követő kb. 7-10. napon éri el maximumát. Ezért a hCG beadása után legalább 2 hétig figyelemmel kell kísérni a beteg állapotát. ART során a tüszők ovuláció előtti aspirációja csökkentheti a hiperstimuláció kialakulását. Az enyhe vagy közepesen súlyos OHSS rendszerint spontán megoldódik. Súlyos OHSS kialakulásakor javasolt a gonadotropin-kezelés abbahagyása (ha ez még nem történt meg), a beteg kórházba utalása és a megfelelő kezelés megkezdése. Többes terhesség Ovulációindukciós kezelésben részesülő betegeknél a természetes fogamzáshoz képest gyakoribb a többes terhesség, ami az esetek zömében ikerterhesség. Többes terhességben, különösen, ha nagy számú magzat fejlődik, fokozott az anyai és a perinatális szövődmények kockázata. A többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos gondosan monitorozni a kezelés petefészekre kifejtett hatásait. ART alkalmazása esetén a többes terhesség kockázata elsősorban a replantált embriók számától, minőségétől és a beteg életkorától függ.

A betegeket a kezelés elkezdése előtt figyelmeztetni kell a többes terhesség kialakulásának kockázatára. A terhesség elvesztése A tüszőérés serkentése ovuláció indukció, ill. ART alkalmazása esetén a terhesség a természetes fogamzáshoz képest gyakrabban ér véget koraszüléssel vagy vetéléssel. Méhen kívüli terhesség A kórelőzményben szereplő méhkürt-betegség esetén fokozott a méhenkívüli terhesség kockázata - akár spontán, akár a meddőség kezelése során következik be a fogamzás. Az ART alkalmazását követő méhen kívüli terhesség prevalenciája a megfigylések szerint magasabb, mint az átlagpopulációban. A szaporodási szervek daganatai A több, különböző meddőségi kezelésben részesült nőbetegeken a petefészek és más szaporodási szervek jó- és rosszindulatú daganatainak kialakulásáról is beszámoltak. Egyelőre nem ismert, hogy a gonadotropin-kezelés fokozza-e az említett daganatok kialakulásának kockázatát a meddő nőbetegek csoportjában. Veleszületett rendellenességek ART alkalmazása után valamivel gyakoribbak a veleszületett rendellenességek mint spontán fogamzást követően. Feltételezik, hogy ez a különbség a szülők tulajdonságaira (pl. az anya életkorára, a hímivarsejtek jellemzőire) és a többes terhességekre vezethető vissza. Thromboemboliás szövődmények Nőknél a nemrégiben lezajlott vagy éppen zajló thromboemboliás kórképek, vagy a thromboemboliás szövődmények veszélyét közismerten fokozó rizikófaktorok mint egyéni vagy családi kórelőzmény fennállása esetén a gonadotropin kezelés tovább fokozhatja a súlyosbodás vagy az ilyen események bekövetkezésének kockázatát. Ebben az esetben a gonadotropin kezelés várható előnyeit a lehetséges veszélyekkel együtt kell mérlegelni. Megjegyzendő azonban, hogy terhességben és az OHSS-ben egyaránt eleve fokozott a thromboemboliás szövődmények kialakulásának veszélye. Férfiak kezelése A megemelkedett endogén FSH szint a primer testiculáris elégtelenséget jelzi. Ilyen betegeknél hatástalan az alfa-follitropin/hCG kombinációval végzett kezelés. Az alfa-follitropin nem használható, ha hatásos válasz nem érhető el. Négy-hat havi kezelés után a terápiás hatás felmérésének részeként ajánlatos ondóvizsgálatot végezni. Benzalkónium-klorid tartalom Az Ovaleap 0,02 mg/ml benzalkónium-kloridot tartalmaz. Benzil-alkohol tartalom Az Ovaleap 0,02 mg/ml benzil-alkoholt tartalmaz. A benzil-alkohol allergiás reakciót okozhat. Nagy mennyiségben csak körültekintéssel alkalmazható és csak akkor, ha elengedhetetlenül szükséges, különösen máj- vagy vesekárosodásban szenvedő, illetve terhes vagy szoptató női betegeknél, az akkumuláció és a toxicitás kockázata miatt (metabolikus acidózis). Nátrium tartalom Az Ovaleap kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagolási egységenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az alfa-follitropint más, ovuláció-indukciót fokozó gyógyszerekkel (pl. hCG, klomifén citrát) együtt adva fokozódhat a folliculáris reakció, jóllehet a hypophysis deszenzibilizálása érdekében egyidejűleg adott GnRH-agonista vagy antagonista miatt a szokásosnál nagyobb alfa-follitropin dózisra lehet szükség a megfelelő ovariális hatás kiváltásához. Az alfa-follitropin kezelés során nem észleltek más, klinikai szempontból számottevő gyógyszerkölcsönhatást.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A terhesség ideje alatt nem javallt az Ovaleap adása. Korlátozott számú, a vizsgálati gyógyszernek kitett terhesség (kevesebb, mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) nem igazolt malformatív vagy föto/neonatális toxicitást az alfa-follitropin esetében. Az állatkísérletek során nem észleltek teratogén hatást (lásd 5.3 pont). A klinikai adatok alapján nem zárható ki a lehetőség, hogy a terhesség alatt adott alfa-follitropin esetleg teratogén hatást fejt ki. Szoptatás A szoptatás ideje alatt nem javallt az Ovaleap alkalmazása. Termékenység Az Ovaleap javallatai közé tartozik a terméketlenség kezelése (lásd 4.1 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Ovaleap nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban közölt mellékhatások: fejfájás, petefészek cysta és lokális reakciók az injekció beadásának helyén (pl. fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén). Enyhe vagy közepesen súlyos OHSS gyakran jeleztek, és ezt a stimulációs eljárás természetéből következő kockázatnak kell tekinteni. A súlyos OHSS nem gyakori (lásd 4.4. pont). A thromboembolia nagyon ritkán fordulhat elő (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások gyakoriságának besorolása a következő megállapodás szerint történik: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Nőbetegek kezelése

1. táblázat: Nők esetében előforduló mellékhatások

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Immunrendszeri betegségek és Nagyon ritka Enyhétől a súlyosig terjedő tünetek túlérzékenységi reakciók, köztük anaphylaxiás reakciók és sokk Idegrendszeri betegségek és Nagyon gyakori Fejfájás tünetek Érbetegségek és tünetek Nagyon ritka Thromboembolia (OHSS kapcsán és OHSS nélkül egyaránt) Légzőrendszeri, mellkasi és Nagyon ritka Asthma exacerbatiója vagy mediastinalis betegségek és súlyosbodása tünetek Emésztőrendszeri betegségek és Gyakori Hasi fájdalom és puffadás, hasi tünetek diszkomfortérzés, émelygés, hányás, hasmenés A nemi szervekkel és az Nagyon gyakori Petefészek cysta emlőkkel kapcsolatos Gyakori Enyhe-közepesen súlyos OHSS betegségek és tünetek (beleértve a kapcsolódó tüneteket is) Nem gyakori Súlyos OHSS (beleértve a kapcsolódó tüneteket is) (lásd 4.4 pont) Ritka A súlyos OHSS szövődménye Általános tünetek, az Nagyon gyakori Lokális reakciók az injekció alkalmazás helyén fellépő beadásának helyén (pl. reakciók fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén)

Férfibetegek kezelése esetén

2. táblázat: Férfiak esetében előforduló mellékhatások

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás

Immunrendszeri betegségek és Nagyon ritka Enyhétől a súlyosig terjedő tünetek túlérzékenységi reakciók, köztük anaphylaxiás reakciók és sokk Légzőrendszeri, mellkasi és Nagyon ritka Asthma exacerbatiója vagy mediastinalis betegségek és súlyosbodása tünetek A bőr és a bőr alatti szövet Gyakori Acne betegségei és tünetei A nemi szervekkel és az Gyakori Gynecomastia, varicocele emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az Nagyon gyakori Lokális reakciók az injekció alkalmazás helyén fellépő beadásának helyén (pl. reakciók fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén) Laboratóriumi és egyéb Gyakori Súlygyarapodás vizsgálatok eredményei Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az alfa-follitropin túladagolásának következményei nem ismertek, mindazonáltal OHSS kialakulhat (lásd 4.4 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: nemi hormonok és a genitális rendszer modulátorai, gonadotropinok, ATC kód: G03GA05. A Ovaleap hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (http://www.ema.europa.eu) érhető el. Hatásmechanizmus A folliculus-stimuláló hormon (FSH) és a luteinizáló hormon (LH) a gonadotropinfelszabadító hormon (GnRH) hatására választódik ki az agyalapi mirigy elülső lebenyéből, és kiegészítő szerepet játszik a tüszőérésben és ovulációban. Az FSH az ovarialis folliculusok fejlődését stimulálja, míg az LH a tüszőfejlődésben, szteroidképződésben és tüszőérésben játszik szerepet. Farmakodinámiás hatások

Az r-hFSH beadása után az inhibin és ösztradiol (E2) szintje megemelkedik, ezt követően indukálódik a tüszőérés. A szérum inhibinszintjének növekedése gyorsan bekövetkezik, és már az r-hFSH-kezelés harmadik napján megfigyelhető, míg az E2 szintjének emelkedése több időt vesz igénybe, és a növekedés csak a kezelés negyedik napjától figyelhető meg. A teljes follicularis térfogat az r-hFSH körülbelül 4-5 napi adagolása után kezd növekedni; a beteg válaszától függően a maximális hatás az r-hFSH adagolásának megkezdésétől számított körülbelül 10 nap elteltével jelentkezik. Klinikai hatásosság és biztonságosság nők esetében A klinikai vizsgálatok során egy központi laboratóriumban mért 1,2 NE/l-nél alacsonyabb endogén LH-szint esetén kórisméztek súlyos FSH és LH hiányt. Számításba kell venni, hogy a különböző laboratóriumokban végzett LH-szint meghatározások eredményei eltérhetnek. ART (lásd a 3. táblázatot lejjebb) és ovuláció indukció során az r-hFSH-t (alfa-follitropin) és vizeletből kivont FSH-t összehasonlító klinikai vizsgálatokban az alfa-follitropin hatékonyabb volt a vizeletből kivont FSH-nál abban a tekintetben, hogy kisebb volt a follikulus érését megindító összdózis és rövidebb az ehhez szükséges kezelési idő. A vizeletből származó FSH-hoz képest ART során az alfa-follitropin kisebb összdózisban és rövidebb kezelési idő alatt több oocyta kinyerését eredményezte.

1. táblázat: A GF 8407 vizsgálat eredményei (randomizált párhuzamos csoportos vizsgálat az

alfa-follitropin és a vizeletből származó FSH hatásosságának és biztonságosságának összehasonlítására ART esetében) alfa-follitropin vizeletből származó (n = 130) FSH (n = 116) Kinyert oocyták száma 11,0 ± 5,9 8,8 ± 4,8 FSH stimuláció napokban 11,7 ± 1,9 14,5 ± 3,3 FSH szükséges összdózisa (FSH 27,6 ± 10,2 40,7 ± 13,6 75 NE ampullák száma) A dózis növelés szükségessége (%) 56,2 85,3 A két csoport között valamennyi felsorolt szempont esetén statisztikailag szignifikáns (p <0,05) volt a különbség. Klinikai hatásosság és biztonságosság férfiak esetében FSH hiányos férfiakban az alfa-follitropin és a hCG kombinációja legalább 4 hónapon keresztül alkalmazva spermatogenezist indít el.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az alfa-follitropin és alfa-lutropin között egyidejű beadás esetén nem áll fenn farmakokinetikai kölcsönhatás. Eloszlás Az intravénásan adott alfa-follitropin az extracelluláris térben oszlik el, iniciális felezési ideje kb. 2 óra, eliminációs terminális felezési ideje 14-17 óra. A dinamikus egyensúlyi (steady-state) megoszlási térfogat tartománya 9-11 liter. A subcutan adott alfa-follitropin abszolút biohasznosulása 66%-os, látszólagos terminális felezési ideje 24-59 óra. A subcutan beadást követően a dózisarányosság 900 NE-ig bizonyított. Ismételt alkalmazás után háromszoros dúsulás észlelhető; a dinamikus egyensúly kialakulásához 3-4 nap szükséges.

Elimináció A teljes clearance 0,6 liter/óra, és az alkalmazott alfa-follitropin-dózis kb. 12%-a a vizelettel ürül ki a szervezetből.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – egyszeri és ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban – ezen alkalmazási előírás egyéb pontjaiban említetteken kívül – különleges kockázat nem várható. Hosszú időn keresztül farmakológiai dózisban (≥40 NE/kg/nap) adott alfa-follitropinnal kezelt patkányokon a fogamzóképesség csökkenésére visszavezethető fertilitás károsodás alakult ki. Nagy (≥5 NE/kg/nap) adagban az alfa-follitropin – teratogen hatás nélkül – csökkentette az életképes magzatok számát, ill. a vizeletből kivont menopauzális gonadotropinhoz (hMG) hasonlóan rendellenes szülést idézett elő. Ezeknek csekély a klinikai jelentősége, hiszen terhességben nem javallt az Ovaleap alkalmazása.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát Nátrium-hidroxid (2 M) (a pH beállításához) Mannit Metionin Poliszorbát 20 Benzil-alkohol Benzalkónium-klorid Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év. Felhasználhatósági időtartam és a gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírások A tollban használatban lévő patron maximum 28 napig tárolható. Legfeljebb 25°C-on tárolandó. Az Ovaleap Pen-hez mellékelt betegnaplóba a betegnek bele kell írnia az első használat dátumát. A fénytől való védelem érdekében a toll kupakját minden injekció beadása után vissza kell helyezni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C-8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében a patron a külső dobozban tárolandó.

Felbontás előtt és a felhasználhatósági időtartamon belül a gyógyszer kivehető a hűtőszekrényből, és ismételt hűtés nélkül maximum 3 hónapig tárolható. Legfeljebb 25°C-on tárolandó. Ha nem használták fel, a gyógyszert 3 hónap után ki kell dobni. A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Ovaleap 300 NE/0,5 ml oldatos injekció 0,5 ml oldatot tartalmazó patron (I-es típusú üveg) gumidugattyúval (brómbutil gumi), rollnizott kupakkal (alumínium) és szeptummal (brómbutil gumi). Injekciós tűk (rozsdamentes acél: 0,33 mm × 12 mm, 29 G × ½"). 1 db patront és 10 db injekciós tűt tartalmazó kiszerelés. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Ovaleap 450 NE/0,75 ml oldatos injekció 0,75 ml oldatot tartalmazó patron (I-es típusú üveg) gumidugattyúval (brómbutil gumi), rollnizott kupakkal (alumínium) és szeptummal (brómbutil gumi). Injekciós tűk (rozsdamentes acél: 0,33 mm × 12 mm, 29 G × ½"). 1 db patront és 10 db injekciós tűt tartalmazó kiszerelés. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Ovaleap 900 NE/1,5 ml oldatos injekció 1,5 ml oldatot tartalmazó patron (I-es típusú üveg) gumidugattyúval (brómbutil gumi), rollnizott kupakkal (alumínium) és szeptummal (brómbutil gumi). Injekciós tűk (rozsdamentes acél: 0,33 mm × 12 mm, 29 G × ½"). 1 db patron és 20 db injekciós tűt tartalmazó kiszerelés. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. Tilos beadni az oldatot, ha részecskéket tartalmaz vagy zavaros. Az Ovaleap-et kizárólag az Ovaleap Pen-nel együtt történő alkalmazásra tervezték. A tollra vonatkozós használati utasításokat gondosan be kell tartani. Minden egyes patron kizárólag egyetlen betegnél használható. Az üres patronok újratöltése tilos. Az Ovaleap patronokat nem úgy tervezték, hogy lehetővé tegyék más gyógyszereknek a patronban történő összekeverését. Az injekció beadásához használt tűket el kell dobni.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Theramex Ireland Limited rd 3 Floor, Kilmore House,

Park Lane, Spencer Dock, Dublin 1 D01 YE64 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Ovaleap 300 NE/0,5 ml oldatos injekció EU/1/13/871/001 Ovaleap 450 NE/0,75 ml oldatos injekció EU/1/13/871/002 Ovaleap 900 NE/1,5 ml oldatos injekció EU/1/13/871/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. szeptember 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. május 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.