Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Oxbryta 500mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
500mg voxelotort tartalmaz filmtablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta.
Halványsárga vagy sárga, ovális alakú, bikonvex, körülbelül 18mm×10mm nagyságú filmtabletta az egyik oldalán “GBT500” jelöléssel ellátva.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Oxbryta a sarlósejtes vérszegénység (sickle cell disease-SCD) miatt kialakuló haemolytikus anaemia kezelésére szolgál felnőtt betegeknél, illetve 12éves és annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél monoterápiában vagy hidroxikarbamiddal kombinációban.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést az SCD kezelésében jártas kezelőorvosnak kell megkezdenie.
Adagolás
Az Oxbryta ajánlott dózisa naponta egyszer 1500mg (három darab 500mg-os filmtabletta) szájon át alkalmazva.
Ha egy dózis kimarad, a kezelést a kihagyott dózist követő napon folytatni kell.
Gyermekek és serdülők Az Oxbryta ajánlott dózisa 12éves és a betöltött18éves korközötti betegeknél ugyanaz, mint felnőtteknél.
Az Oxbryta biztonságosságát és hatásosságát 12év alatti gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás Enyhe vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott a dózismódosítás. Az Oxbryta alkalmazását nem értékelték dialízist igénylő, végstádiumú veseelégtelenségben (ESRD) szenvedő betegeknél (lásd4.4pont).
Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott az Oxbryta dózisának módosítása. A voxelotor ajánlott dózisa súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (ChildPugh C) naponta egyszer 1000mg (kettő darab 500mg-os filmtabletta) (lásd4.4pont).
Az alkalmazás módja
Az Oxbryta filmtablettát egészben, vízzel kell lenyelni. Az Oxbryta étkezéssel egyidőben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető (lásd5.2pont). A tablettákat nem szabad felvágni, összetörni vagy összerágni a kellemetlen íz miatt.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd4.4pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Túlérzékenységi reakciók
Aklinikai vizsgálatok során súlyos túlérzékenységi reakciókat a voxelotorral kezelt betegek kevesebb, mint 1%-ánál figyeltek meg. A klinikai tünetek közé tartozhat a generalizált bőrkiütés, a csalánkiütés, az enyhe légszomj, az enyhe arcduzzanat és az eosinophilia (lásd 4.8pont).
Ha túlérzékenységi reakciók lépnek fel, a voxelotor alkalmazását abba kell hagyni, és megfelelő orvosi kezelést kell alkalmazni. A voxelotor-kezelést nem szabad újrakezdeni olyan betegeknél, akiknél ezek a tünetek korábbi alkalmazás során jelentkeznek.
Bőrt érintő súlyos mellékhatások (SCAR)
Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciókat (DRESS), más néven többszervi túlérzékenységet, amiéletveszélyes vagy halálos is lehet, jelentettek az Oxbryta-val összefüggésben (lásd 4.8pont).
A gyógyszer felírásakor tájékoztatni kell a betegeket a bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, és szorosan monitorozni kell abőrreakciókat. Ha ezekre a reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, azonnal le kell állítani az Oxbryta alkalmazását, és meg kell fontolni egy másik kezelést. Ha a betegnél súlyos reakciók, például DRESS alakul ki az Oxbryta alkalmazása során, akkor annál a betegnél a későbbiekben is tilos az Oxbryta újraindítása.
Interferencia laboratóriumi vizsgálatokkal
Az Oxbryta alkalmazása befolyásolhatja a hemoglobin (Hb) altípusok (HbA, HbS és HbF) nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával (HPLC) való meghatározását. Ha a Hb típusok pontos mennyiségi meghatározására van szükség, akkor olyan időszakban kell a kromatográfiátvégezni, amikor a beteg a közvetlenül megelőző 10napon belül nem kapott Oxbryta-terápiát.
Vesekárosodás
Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns különbséget a voxelotor farmakokinetikájában az SCDben nem szenvedő, enyhétől súlyosig terjedő vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd5.2pont). A dózis módosítása nem javasolt. A voxelotor biztonságosságát nem értékelték dialízist igénylő ESRDben szenvedő SCD-s betegeknél.
Májkárosodás
Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a voxelotor biztonságosságáról különböző fokú májkárosodásban szenvedő SCD-s betegeknél. Az SCD-ben nem szenvedő alanyok farmakokinetikai adatai alapján a súlyos májkárosodás növeli a voxelotor expozíciót (lásd 5.2pont). Súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C)szenvedő betegeknél a voxelotor adagját módosítani kell (lásd 4.2pont).
Erős CYP3A4-induktorok egyidejű alkalmazása
Erős CYP3A4-induktorok és Oxbryta egyidejű alkalmazása kerülendő a voxelotor hatékonyságának csökkenésének kockázata miatt (lásd 4.5pont).
SCD genotípusok
0 A III. fázisú pivotális vizsgálatban a betegek többsége (90,5%) SCD HbSS (75,2%) vagy HbS/β thalassemia genotípusú (15,3%) volt. Ezért a más SCD genotípusokra vonatkozó biztonságossági és hatásossági adatok korlátozottak.
Idősek
A voxelotorral végzett klinikai vizsgálatokba nem vontak be 65év feletti betegeket.
Kombinált terápia hidroxikarbamiddal
Ha az Oxbryta-t hidroxikarbamiddal együtt alkalmazzák, el kell olvasni a hidroxikarbamid alkalmazási előírását.
Immunszuppresszív hatások
A voxelotor csökkentette az antigénekre adott humorális immunválaszt patkányokban és majmokban egyaránt. A már immunhiányos vagy immunszuppresszív gyógyszerekkel kezelt betegeknél a klinikai relevancia nem zárható ki.
Segédanyagok
Ez a gyógyszer kevesebb mint 1mmol nátriumot (23mg) tartalmaz 1500mg-onként (napi adag), azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Más gyógyszerek hatása a voxelotorra
Erős CYP3A4-induktorok Erős CYP3A4-induktorok egyidejű alkalmazása csökkentheti a voxelotor expozíciót, ami a hatásosság csökkenéséhez vezethet.
A voxelotor erős CYP3A4 induktorokkal (pl. rifampicin, fenobarbitál, karbamazepin, fenitoin és közönséges orbáncfű kivonat) történőegyüttes alkalmazását kerülni kell.
Egyéb vizsgált kölcsönhatások Az itrakonazol (erős CYP3A4-inhibitor), az omeprazol (savcsökkentő szer) és a hidroxikarbamid nem befolyásolta a voxelotor farmakokinetikáját.
A voxelotor hatása más gyógyszerekre
CYP3A4-szubsztrátok A voxelotor növelte a midazolám (egy érzékeny CYP3A4-szubsztrát) szisztémás expozícióját. A CYP3A4 szubsztrát midazolám expozíciójának megfigyelt növekedése 1,6-szoros volt egészséges alanyoknál szubterápiás voxelotor dózis mellett (megfigyelt voxelotor Cmax7,0–8,0mikrogramm/ml és AUC 126,3-148,9mikrogramm×h/ml). A voxelotor teljes dózisszintje esetén a hatás várhatóan nagyobb lesz. A voxelotor szűk terápiás indexű, érzékeny CYP3A4-szubsztrátokkal (pl. alfentanil, szirolimusz éstakrolimusz) történő együttadását kerülni kell. Ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, meg kell fontolni az érzékeny CYP3A4-szubsztrát(ok) adagjának csökkentését.
CYP2B6 szubsztrátok In vitrovizsgálatok azt mutatták, hogy a voxelotor a CYP2B6 inhibitoraként és indukálójaként hat (lásd 5.2pont). Ennek a klinikai jelentősége jelenleg nem ismert, és óvatosság javasolt, ha a voxelotort a CYP2B6 érzékeny szubsztrátjaival, például bupropionnal vagy efavirenzzel együtt alkalmazzák.
CYP2C8-, CYP2C9-és CYP2C19-szubsztrátok A voxelotor a CYP2C8, CYP2C9 és CYP2C19 in vitroinhibitora maximális szisztémás koncentrációkban. Nem figyeltek meg változást az S-warfarin (CYP2C9-szubsztrát) és az omeprazol (CYP2C19-szubsztrát) expozíciójában egészséges önkénteseknél szubterápiás voxelotor-dózis mellett (megfigyelt voxelotor Cmax7,0-8,0mikrogramm/ml és AUC 126,3–148,9mikrogramm×h/ml). A voxelotor teljes dózisának hatása jelenleg nem ismert. Óvatosság javasolt, ha a voxelotort a CYP enzimek érzékeny szubsztrátjaival együtt alkalmazzák.
Transzporter által közvetített gyógyszerkölcsönhatások In vitrovizsgálatok azt mutatták, hogy a voxelotor az OATP1B1, OAT3 és MATE1 transzporterek inhibitoraként hathat (lásd 5.2pont). Ezért óvatosság javasolt, ha a voxelotort ezen transzporterek érzékeny szubsztrátjaival együtt adják, különösen a szűk terápiás indexű szubsztrátok esetében.
A voxelotor és a digoxin (egy P-gp-szubsztrát) egyidejű alkalmazása nem változtatta meg klinikailag jelentős mértékben a digoxin hatását. A voxelotor nem gátolja az epesó-export pumpát (BSEP). Nem ismert, hogy a voxelotor befolyásolja-e a mellrák-rezisztencia fehérje(breast cancer resistance protein-BCRP) szubsztrátjainak orális felszívódását.
Orális fogamzásgátlók és egyéb szteroidok Orális fogamzásgátlókkal nem végeztek specifikus interakciós vizsgálatokat. Az in vitrovizsgálatok eredményei alapján azonban a voxelotornak a fogamzásgátló hatásosságára gyakorolt negatív hatása nem várható.
Egyéb vizsgált kölcsönhatások A voxelotor nem változtatta meg a koffein (CYP1A2-szubsztrát) és a metoprolol (CYP2D6-szubsztrát) szisztémás expozícióját.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A voxelotor terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3pont). Az Oxbryta alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő terhesség alatt.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a voxelotor vagy a metabolitok kiválasztódnak-e az anyatejbe. Az állatokra vonatkozóan rendelkezésre álló farmakokinetikai/toxikológiai adatok azt mutatják, hogy a voxelotor kiválasztódik az anyatejbe, majd a kölykökben felszívódik (a részleteket lásd az 5.3pontban). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A voxelotor nem alkalmazható szoptatás alatt.
Termékenység
Nem állnak rendelkezésre humán adatok a voxelotor termékenységre gyakorolt hatásáról. Patkányoknála spermiumok motilitására és morfológiájára gyakorolt hatást figyeltek meg, ezek a hatások azonban nem voltak hatással a reproduktív teljesítményre (lásd 5.3pont). Ennek emberekre vonatkozó jelentősége nem ismert.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Oxbryta nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakoribb mellékhatások közé tartozik a fejfájás (31,8%), a hasmenés (22,7%) és a hasi fájdalom (22,7%). A súlyos mellékhatások közétartozik a fejfájás (1,1%) és a gyógyszer-túlérzékenység (1,1%). A kezelés mellékhatás miatti végleges abbahagyása a betegek 2,3%-ánál fordult elő.
Mellékhatás miatti dózismódosítás (dóziscsökkentés vagy adagolás megszakítása) a pivotális vizsgálatban voxelotorral kezelt betegek 13,6%-ánál fordult elő. A dózismódosítást igénylő mellékhatások közé tartozott a bőrkiütés (4,5%), a hasmenés (3,4%), a fejfájás (2,3%), az émelygés (2,3%), a hasi fájdalom (1,1%) és a gyógyszer-túlérzékenység (1,1%).
Bőrt érintősúlyos mellékhatások (SCAR): eosinophiliávalés szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciókat (DRESS) jelentettek az Oxbryta-kezeléssel összefüggésben (lásd 4.4pont).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az 1. táblázat felsorolja azokat a mellékhatásokat, amelyek az 1500mg voxelotorral kezelt betegeknél jelentkeztek egy 72hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, pivotális, III. fázisú vizsgálat során (n=88), valamint a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatásokat.
A voxelotorral kapcsolatban jelentett mellékhatások szervrendszerek és preferált kifejezések szerint vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri osztályokon belül a mellékhatások gyakorisági kategóriák szerint vannak felsorolva. A gyakoriság definíciói az alábbiak: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100–<1/10); nem gyakori (≥1/1000–<1/100); ritka (≥1/10000–<1/1000); nagyon ritka (<1/10000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló klinikai vizsgálati adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
1.táblázat: Mellékhatások
a
Szervrendszeri kategória Mellékhatások Gyakorisági kategória
Immunrendszeri Gyógyszer-túlérzékenyég Nemgyakori betegségek és tünetek
a
Szervrendszeri kategória Mellékhatások Gyakorisági kategória
Idegrendszeri betegségek Fejfájás Nagyon gyakori és tünetek
Emésztőrendszeri Hasmenés Nagyon gyakori b betegségek és tünetek Abdominalisfájdalom Nausea
c A bőr és a bőr alatti szövet Bőrkiütés Nagyon gyakori betegségei és tünetei
Pruritus Gyakori
Eosinophiliával és szisztémás Nem ismert tünetekkel járó gyógyszerreakciók (DRESS) d Angiooedema
a. A mellékhatások NCI 1. vagy 2. fokozatúak voltak, kivéve a 3. fokozatú hasmenést (n=1), hányingert (n=1), bőrkiütést (n=1), generalizált bőrkiütést (n=3) és túlérzékenységet (n=1). b. A hasi fájdalom közé tartozika hasi fájdalom, a felső hasi és az alsó hasi fájdalom. c. A kiütések közé tartozika kiütés, csalánkiütés, generalizált bőrkiütés, macularis kiütés, maculopapulosus kiütés, viszkető kiütés és papulosus kiütés. d. Az angiooedemába tartozik a szemhéjduzzanat, arcoedema, ajakduzzanat és szem körüli duzzanat.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Emésztőrendszeri (GI) betegségek és tünetek A III.fázisú pivotális vizsgálatban a leggyakrabban jelentett gyomor-bélrendszeri mellékhatások a hasmenés, hasi fájdalom és a hasmenéssel és hányingerrel járó, dózisfüggő hatást mutató hányinger voltak. A jelentett gyomor-bélrendszeri események többsége 1. vagy 2.fokozatú volt, az adagolás megszakítása, az adag csökkentése vagy a kezelés abbahagyása nélkül kezelhető volt, és a folyamatos használat során megszűnt. Az adag csökkentését eredményező gyomor-bélrendszeri mellékhatások a betegek 4,5%-ánál fordultak elő. A leggyakoribb mellékhatás a hasmenés volt, amelyet az 1500mg-os voxelotor-csoportban a betegek 22,7%-ánál, a placebocsoportban a betegek 11,0%-ánál jelentettek. Egy alkalommal (1,1%) számoltak be 3. fokozatú hasmenésről. Az 1500mg-os voxelotor-csoportban 1 (1,1%) betegnél jelentkezett, kórházi kezelést igénylő súlyos hányinger mellékhatás.
Gyógyszer-túlérzékenység A III.fázisú pivotális vizsgálatban 1 beteg (1,1%) tapasztalt gyógyszer-túlérzékenységet a 40.vizsgálati napon. A megfigyelt tünetek közé tartozott a generalizált morbilliform kiütés, csalánkiütés, enyhe légszomj, enyhe arcduzzanat, láz, fejfájás és hasmenés. Emelkedett eozinofilszinteket észleltek. A tünetek a voxelotor alkalmazásának felfüggesztése után enyhültek, és a voxelotor újbóli bevezetése után kiújulást figyeltek meg. A panaszok antihisztamin és orális kortikoszteroidok hatására megszűntek.
Bőrkiütés A pivotális, III.fázisú vizsgálatban az 1500mg voxelotort kapó csoportban a betegek 14,8%-ánál, a placebocsoportban a betegek 11,0%-ánál jelentettek kiütést. A legtöbb kiütéses esemény megjelenése (a tipikus maculopapulosus gyógyszerkiütésekhez hasonlóan) és eloszlása hasonló volt, az események nem jártak extradermális tünetekkel, és klinikailag kezelhetők voltak orális antihisztaminokat vagy helyi kortikoszteroidokat is magában foglaló kezeléssel, vagy kezelés nélkül. Az expozíció-válasz elemzése nem mutatott ki statisztikailag szignifikáns dózis-vagy expozíció-válasz összefüggést.
Gyermekek és serdülők
A klinikai vizsgálatok során a voxelotorral kezelt, 12–18év közötti gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt biztonságossági profil hasonló volt a felnőtt betegeknél megfigyelthez.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A III.fázisú pivotális vizsgálatban túladagolásról számoltak be, amikor egy beteg összesen 3000mg voxelotort vett be egyszerre. Ezzel az eseménnyel kapcsolatban nem fordultak elő mellékhatások.
Túladagolás esetén a beteget tüneti kezelésben kell részesíteni, és szükség szerint szupportív terápiát kell alkalmazni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Egyéb hematológiai szerek, ATC-kód: B06AX03
Hatásmechanizmus
A voxelotor egy hemoglobin-S (HbS) polimerizáció inhibitor, amely 1:1 sztöchiometriával kötődik a HbS-hez, és a vörösvértestek (RBC-k) iránt preferenciális megoszlást mutat. A Hb oxigénhez való affinitásának növelésével a voxelotor a HbS polimerizáció dózisfüggő gátlását demonstrálja. A voxelotor gátolja a vörösvértestek sarlósodását és javítja a vörösvértestek deformálhatóságát.
Farmakodinámiás hatások
A voxelotor-kezelés farmakodinámiás hatása a Hb oxigénaffinitásának dózisfüggő növekedését mutatta a p20 és p50 (az oxigén parciális nyomása, amelynél 20%-os vagy 50%-os Hb oxigéntelítettség érhető el) változásának köszönhetően, ami lineárisan korrelált a voxelotor-expozícióval, és a HbS polimerizáció gátlásához vezet. Az antipolimerizációs hatás következménye a hemolízis mértékének (indirekt bilirubin) csökkenése, a retikulocitaszám százalékos csökkenésével és a Hb növekedésével egyidejűleg, amely összhangban van a hemolitikus anaemia javulásával.
Szív elektrofiziológia A terápiás koncentrációk körülbelül kétszeresét meghaladó plazmakoncentrációk esetén a voxelotor nem hosszabbítja meg klinikailag jelentős mértékben a QT-intervallumot.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A voxelotor hatásosságát és biztonságosságát SCD-ben szenvedő betegeknél egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatban értékelték (EudraCT2016-003370-40). Ebben a vizsgálatban 274beteget randomizáltak napi 1500mg voxelotor (N=90), 900mg voxelotor (N=92) vagy placebo (N=92) orális adagolására. Azokat a betegeket vonták be, akiknél a Hb kiindulási értéke ≥5,5g/dl (3,41mmol/l) és ≤10,5 g/dl (6,52mmol/L) között volt, és 1-10alkalommal fordult elő vazookkluzív krízis (VOC) esemény a felvételt megelőző 12hónapon belül. Az egyébként alkalmas betegek, akik legalább 90napig stabil dózisú hidroxikarbamidot kaptak, folytathatták a hidroxikarbamid-terápiát a vizsgálat során. A randomizációt a már hidroxikarbamidot kapó betegek (igen, nem), földrajzi régió (Észak-Amerika, Európa, Egyéb) és életkor (12-18év, 18-65év) szerint csoportosították. A fő kizárási kritériumok közé tartoztak azok a betegek, akik (1) rendszeres vörösvértest-transzfúziót kaptak, (2) vörösvértest-transzfúziótkaptak 60napon belül, (3) eritropoetint kaptak a bevonást követő 28 napon belül, (4) ismerten aktív hepatitis A, B vagy C fertőzésük van,
vagy akikről ismert volt, hogy humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitívak, (5) súlyos veseelégtelenségben szenvedtek, (6) kontrollálatlan májbetegségben szenvedtek, (7) terhesek voltak vagy (8) szoptattak.
0 A betegek 75%-a rendelkezett HbSS genotípussal, 15%-a HbS/β thalassemia genotípussal, 4%-a HbS/β-thalassaemia genotípussal, 3%-a HbSC genotípussal és 3%-a egyéb sarlósejtes variánssal. A többség (65%) hidroxi-karbamid-terápiában részesült. A medián életkor 24év volt (tartomány: 12-64év között); 46 (17%) beteg 12-18éves volt. A medián kiindulási Hb 8,5g/dl (5,28mmol/l) (5,9-10,8g/dl [3,66-6,70mmol/l]) volt.Száztizenöt alanynál (42%) 1 VOC esemény, 159 személynél (58%) 2-10 esemény fordult elő a bevonást megelőző 12hónapon belül. A 274 beteg közül 75 (27,4%) idő előtt abbahagyta a vizsgálatot. A megszakítás fő oka a beleegyezés visszavonása (10,2%) és a nemkívánatos események (8,4%) voltak.
A hatásosság a következő elsődleges végponton alapult: A Hb válaszarány definíció szerint a Hb >1g/dl-rel (0,62mmol/l) emelkedett a kiindulási értékről a 24.hétre az 1500mg voxelotorral kezelt betegeknél a placebóval szemben. Az 1500mg voxelotor esetében a válaszarány 51,1% (46/90) volt, szemben a placebocsoport 6,5%-ával (6/92) (p<0,001).Kiugró alcsoportokat nem figyeltek meg (1.ábra). A Hb-szint növekedését a 2.héttől kezdődően figyelték meg, és ez a 72.hétig fennmaradt. A 24hetes, 1500mg voxelotorral vagy placebóval végzett kezelést befejező betegekre vonatkozóan a Hb-változás kiindulási értékhez viszonyított eloszlását a 2.ábra mutatja be.
1ábra: Hemoglobin válasz a 24.héten alcsoportonként (1500mg voxelotor vs placebo) (kezelésbe
bevont [ITT]populáció)
2.2: Alanyszintű hemoglobin változás a kiindulási értékhez képest a 24.héten azoknál a
a,b
betegeknél, akik befejezték a 24hetes kezelést
a. A randomizált betegek körülbelül 83%-a fejezte be a 24hetes kezelést. b. A Nemzetközi Mértékegységrendszerben (SI) 0,6206-os átváltási tényező alapján a 3–5g/dl Hb-tartomány az Y tengelyen 1,86–3,10mmol/l-nek felel meg.
A további hatásossági értékelés magában foglalta a Hb változását, valamint az indirekt bilirubin és a retikulocitaszám százalékos változását a kiindulástól a 24.és 72.hétig (2.táblázat).
2.táblázat: A hemoglobin és a hemolízis klinikai mutatóinak korrigált átlagos (SE) változása a
kiindulástól a 24. és a 72.hétig (ITT populáció)
24. hét 72. hét
Oxbryta Oxbryta
1500mgQD Placebo 1500mgQD Placebo
(N=90) (N=92) (N=90) (N=92)
Hemoglobin g/dl 1,13 (0,13) -0,10 (0,13) 1,02 (0,15) 0,02 (0,15) mmol/l 0,70 (0,08) -0,06 (0,08) 0,63 (0,09) 0,01 (0,09) p-érték <0,001 <0,001 Indirekt bilirubin % -29,1 (3,5) -2,8 (3,5) -23,9 (4,9) 2,7 (4,9) Retikulocitaszám százalék % -18,0 (4,7) 6,8 (4,7) -7,6 (5,5) 11,0 (5,5) SE=standard hiba
A kezelés során előforduló VOC-k összes száma és éves előfordulási aránya (IR) a következő volt: 219esemény 2,4esemény/év korrigált IR-vel az 1500mg voxelotor csoportban és 293esemény 2,8esemény/év korrigált IR-vel a placebocsoportban. A kezelési csoportok között nem figyeltek meg statisztikailag szignifikánskülönbséget; azonban a vizsgálatot nem a különbségek észlelésére tervezték.
A pivotális vizsgálatban a kiinduláskor lábszárfekélyeket figyeltek meg: 4 a voxelotor 1500mg-os csoportban, 3 a placebocsoportban fordult elő. A voxelotor csoportban mind a 4, a kiinduláskor lábszárfekélyben szenvedő beteg állapota javult a kezelés után (3beteg a 72.hétre gyógyult meg, 1betegnél a kiinduláskori mérsékelt súlyosság enyhe állapotra javult). Egy betegnél akezelés során új lábszárfekélyek alakultak ki. Ezzel szemben a placebocsoportban a kiinduláskor lábszárfekélyben szenvedő 3beteg közül csak 1állapota javult, és 5betegnél alakult ki új lábszárfekély.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekekés serdülőkesetén eltekint a voxelotorral végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a születés és 6hónapos életkor között az SCD okozta hemolitikus anémia kezelésében. Lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén halasztást engedélyez a voxelotor vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően SCD okozta hemolitikus anémia kezelésében 6hónapos kor és 12éves kor között,valamint a 18év alatti gyermekekre és serdülőkre vonatkozó további vizsgálati eredmények benyújtási kötelezettségét illetően. Lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.
GBT440 007 sz. vizsgálat A GBT440 007 vizsgálat egy folyamatban lévő, II.fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, egyszeri és többszöri dózisú vizsgálat, amelynek célja a voxelotor biztonságosságának, tolerálhatóságának, farmakokinetikájának és hatásosságának értékelése SCD-benszenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Itt tárgyaljuk a 900mg vagy 1500mg voxelotort 24héten át szedő 12-18éves, SCD-ben (HbSS vagy 0 HbS/β thalassemia) szenvedő betegek körében befejezett többszöri adagolású szakaszból származó hatásossági és biztonságossági adatokat.
Összesen 25beteg kapott 900mg voxelotort és 15beteg 1500mg voxelotort. Az 1500mg-os voxelotor csoportban az átlag életkor 14év volt (tartomány: 12-17év), 33% volt fiú és 73% volt afrikai. Az 1500mg-os csoportban a legtöbb beteg HbSS genotípussal rendelkezett (80%), és mindegyikük hidroxikarbamidot szedett a kiinduláskor. A betegek harminchárom százalékánál (33%) nem fordult elő VOC a szűrést megelőző 12hónapban, és a betegek 33%-ánál fordult elő 1 vagy 2VOC a szűrést megelőző 12hónapban. A medián kiindulási Hb-szint 8,8g/dl (5,46mmol/l) volt. A 900mg-os voxelotor-csoportban a betegek 88%-a (88,0%) és az 1500mg-os voxelotor-csoportban a betegek 80,0%-a 24hetes adagolást követően fejezte be a vizsgálatot. Az 1500mg-os voxelotor csoportban egy beteg mellékhatás (1. fokú hasmenés) miatt abbahagyta a kezelést.
A hatásossági értékelések közé tartozott a vérszegénység (Hb) és a hemolízis (százalékos retikulocitaszám és indirekt bilirubin) klinikai mérése. A voxelotor III.fázisú vizsgálatának eredményeivel összhangban a Hb javulását már a 2.héten megfigyelték, és ez a 24.hétig fennmaradt: a Hb medián változása a kiindulástól a 20.hét/24.hét átlagáig 0,7g/dl (0,43mmol/l) volt az 1500mgos csoportban, a százalékos retikulocitaszám csökkenése a 24.héten -17,4% (-35,6, -36,5) volt, és az indirekt bilirubin csökkenése -42,8% (-50,5, -15,4) volt az 1500mg-os voxelotor csoportban. A biztonságossági profil összhangban volt a III.fázisú vizsgálatban megfigyelttel.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A voxelotor medián plazma és teljes vér tmaxértéke orális adagolás után 2óra. Az átlagos csúcskoncentrációt a teljes vérben és a vörösvértestekben az orális beadás után 6és 18óra között figyelték meg. A farmakokinetikai értékek a 100mg és 2800mg közötti dózistartományban lineárisak. Az egyensúlyi állapot ismételt beadás után 8napon belül alakul ki, és a voxelotor plazma és a teljes vér expozíciója (3.táblázat)összhangban van az egyszeri adagolási adatok alapján SCD-ben szenvedő betegeknél előre jelzett akkumulációval.
3.táblázat:A voxelotor farmakokinetikai paraméterei plazmában és teljes vérben (SCD-s
alanyok)
PK paraméter 1500mg voxelotor mértani átlag(%CV)
Plazma PK
| AUC0-24h(mikrogramm×h/ml) | 278 (28,4) |
| Cmax(mikrogramm/ml) | 14 (24,5) |
| Félélet idő (óra) | 38,7 (30,2) |
Teljes vér PK
AUC0-24h(mikrogramm×h/ml) 3830 (33,5) Cmax(mikrogramm/ml) 180 (31)
A táplálék hatása Egészséges alanyoknál az Oxbryta egyszeri 900mg-os adagja magas zsírtartalmú étkezés mellett a teljes vér Cmaxértékének 45%-os, AUC értékének 42%-os növekedését eredményezte az éhomi állapotokhoz képest.
A klinikai vizsgálatok során az SCD-ben szenvedő alanyok a táplálékfelvételre vonatkozó utasítások nélkül szedtek voxelotort, és a plazma és a teljes vér voxelotor-expozíciója hasonló volt az olyan SCD-ben szenvedő alanyokéhoz, akik egy éjszakai koplalásután vették be a voxelotort. A különbség bármely paraméter esetében 20%-nál kevesebb, és nem tekinthető klinikailag szignifikánsnak, ezért a voxelotor étkezés közben vagy anélkül is bevehető.
Eloszlás
A voxelotor felszívódik a plazmában, majd a Hb-hez való preferenciális kötődése miatt túlnyomórészt a vörösvértestekben oszlik el. A voxelotor látszólagos megoszlási térfogata a központi és a perifériás kompartmentben SCD-ben szenvedő betegeknél 333liter,a plazmában pedig 72,3liter. A fehérjekötődés in vitro99,8%. A vér-plazma arány SCD-ben szenvedő betegeknél körülbelül 15:1.
A voxelotor farmakokinetikája egészséges egyénekben a vér és a plazma megoszlása közötti különbségek miatt (32:1 arány) eltér az SCD-ben szenvedő betegekétől. Az eloszlási térfogat egészséges alanyokban körülbelül 754liter.
Biotranszformáció
In vitroand in vivovizsgálatok azt mutatják, hogy a voxelotor nagymértékben metabolizálódik az I. fázisban (oxidáció és redukció), a II. fázisban (glükuronidáció), valamint az I. és II.fázisú metabolizmus kombinációiban. A voxelotor oxidációját elsősorban a CYP3A4 közvetíti, kismértékben a CYP2C19, CYP2B6 és CYP2C9 közreműködésével. A voxelotor szulfatációját elsősorban a SULT1B1 és SULT1C4, a voxelotor közvetlen glükuronidációját pedig az UGT1A1 és az UGT1A9 közvetíti. A fő plazma-metabolit az O-dealkilezési szulfatáció eredménye, és a plazmában lévő voxelotorral kapcsolatos anyag 16,8%-át teszi ki. A plazmában található voxelotorral kapcsolatos anyagok összesen 23%-át öt további metabolit tette ki, melyek egyéni hozzájárulása elérte a 9%-ot. Az egyéb metabolitok aránya 5% alatti volt.
Elimináció
A voxelotor eliminációjának fő útvonala ametabolizmus, majd a metabolitok kiválasztódása a vizelettel és a széklettel. A változatlan voxelotor kiválasztódása minimális (a dózis kevesebb mint 1%a vizelettel). A voxelotor terminális eliminációs felezési idejének mértaniátlaga (%CV) SCD-ben szenvedő betegeknél 38,7óra (30,2%), a plazma-és teljes vér koncentráció ezzel párhuzamosan csökken. A voxelotor látszólagos orális clearance-ét 6,1l/óra értékre becsülték a plazmában SCD-ben szenvedő betegeknél.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodásban szenvedő betegek A vesefunkciónak nem volt klinikailag szignifikáns hatása a voxelotor kiválasztódására SCD-ben nem szenvedő betegeknél és SCD-ben szenvedő betegeknél. A voxelotoregyszeri 900mg-os adagját 2 követően a súlyos vesekárosodásban szenvedő (eGFR <30 ml/perc/1,73m ) alanyok teljes vér expozíciója 25%-kal alacsonyabb volt az egészséges kontrollokhoz képest. A kötetlen plazmakoncentrációk hasonlóak voltak. SCD-ben szenvedő betegeknél alacsonyabb cisztatin-C-szint mellett a magasabb voxelotor-expozíció tendenciáját figyelték meg. A cisztatin-C magasabb szintje, amelyet jellemzően vesekárosodás esetén figyeltek meg, nem járt nagyobb voxelotor expozícióval.
A voxelotor-t nemértékelték olyan ESRD-ben szenvedő betegeknél, akiknek dialízisre volt szükségük.
Májkárosodásban szenvedő betegek A plazmában a Cmax1,2-szer magasabb volt enyhe májkárosodásban (Child–Pugh A), 1,5-szer magasabb a mérsékelt májkárosodásban (Child–PughB), és 1,4-szer magasabb a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh C).), az AUCinfpedig 1,1-szer magasabb volt az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél, 1,2-szer magasabb a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél és 1,9-szeres a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. A teljes vérben az expozíció növekedése hasonlóvolt, mint a plazmában. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem indokolt az adag módosítása, de súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél javasolt a voxelotor napi adagjának 1000mg-ra történő csökkentése (lásd 4.2pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek plazma és teljes vér Cmax-értékei az adag módosítását követően várhatóan hasonlóak lesznek a normál májfunkciójú, az ajánlott napi 1500mg-os adaggal kezelt betegekéhez. A plazma és a teljes vér AUC várhatóan ~25%-kal magasabb a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az adag módosítását követően, mint a normál májfunkciójú, az ajánlott napi 1500mg-os adaggal kezelt betegeknél.
A nem, rassz és testtömeg hatása Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns különbséget a voxelotor farmakokinetikájában nem, rassz és testtömeg (28-135kg) alapján.
Az életkor hatása Az életkor alapján (12–59év) nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns különbséget a voxelotor farmakokinetikájában.
A hematokrit hatása A voxelotor vér-plazma megoszlása a hematokrit növekedésével növekszik. Ahogyan a hematokrit az SCD-ben szenvedő betegeknél észlelt 30,5%-ról (medián 1500mg naponta) a napi 1500mg-nál mért maximális hematokrit értékre (35,1%) nőtt, a vér és a plazma közötti megoszlás 14,8-ról 16,4-re nőtt (11%-os növekedés).
HbSC genotípusú betegek A voxelotor egyensúlyi állapotú teljes vér AUC és Cmaxértéke 50%-kal és 45%-kal volt magasabb a HbSC genotípusú betegeknél (n=11), mint a HbSS genotípusú betegeknél (n=220), és a voxelotor egyensúlyi állapotú plazma AUC és Cmaxértéke 23%-kal és 15%-kal volt magasabb HbSC genotípusú betegeknél, összehasonlítva a HbSS genotípusú betegekkel.
In vitro gyógyszer-kölcsönhatások CYP enzimek: In vitroa voxelotor a CYP2B6 inhibitora és induktoraésa CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4 inhibitora. Ennek klinikai jelentősége jelenleg nem ismert (lásd 4.5pont).
UGT enzimek: In vitroadatokarra utalnak, hogy a voxelotor nem inhibitora az UGT1A1, az UGT1A9 és az UGT2B7 enzimeknek maximális szisztémás koncentrációnál. Oldékonysági problémák miatt a maximális intestinalis koncentrációkig terjedőkoncentrációkvizsgálata azUGT1A1esetében sikertelen volt. 100mikromol koncentrációig (a legmagasabb vizsgált koncentráció) nem figyeltek meg UGT1A1 gátlást.
Transzporteráltal közvetített kölcsönhatások: A voxelotor nem inhibitora a P-gp, BCRP, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE2-K vagy BSEP transzportereknek. A voxelotor az OATP1B1, OAT3 és MATE1 transzporterek inhibitoraként hat (lásd 4.5pont). A voxelotor nem szubsztrátja a P-gp, BCRP, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3 vagy BSEP transzportereknek.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Azok a mellékhatások, amelyeket bár a klinikai vizsgálatokban nem észleltek, de az állatkísérletekben a humán klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteknél jelentkeztek, és amelyek klinikai jelentőséggel bírhatnak, a következők voltak:
Ismételt dózisú toxicitás
A voxelotor ismételt adagolásával kapcsolatos legfőbb eredménya megnövekedett vörösvértesttömegben (↑ RBC, HCT, Hb, RET) megnyilvánuló kompenzációs eritropoézis volt, amely mikroszkopikus szinten korrelált a hipercelluláris csontvelővel és vörös léppulpával, valamint megnövekedett léptömeggel patkányokban, egerekben és cynomolgus majmokban. Majmoknál ennek a hatásnak a korai stádiumait a klinikai expozícióhoz hasonló dózisszinteknél észlelték (a plazma Cmax -értékei alapján az expozíció ~0,6-szorosa). A voxelotor helyi irritációnak tulajdonított GI intoleranciát is okozott. A voxelotornak tulajdonítható egyéb eredmények közé tartozik a CYP enzimek indukciója egerek és patkányok májában, megváltozott T-sejt-függő antigénválasz rágcsálókban és majmokban, valamint a korrigált QT-(QTc) intervallumok megnyúlása majmokban. A kulcslyuk csiga hemocianinnal (keyhole limpet hemocyanin-KLH) végzett immunizálást követően a voxelotor jelentősen csökkent IgG (patkányok, majmok) és IgM (majmok) titereket, késleltetett csúcsot az antitestválaszban (majmok) és a relatív limfocita eloszlás változásait (patkányok) eredményezte. Ezeket a hatásokat a plazma Cmax-érték alapján majmokban a várt klinikai expozíció ~0,6-szorosánál észlelték, patkányokban pedig a ~4,0-szeresénél. A voxelotorral végzett kezelés a várt klinikai expozíció körülbelül 2,5-szöröse mellett a QT-és QTc-intervallum megnyúlásához vezetett majmokban.
Szaporodás és fejlődés
A patkányok voxelotorral való kezelése a várt klinikai expozíció körülbelül 4-szerese esetén csökkent spermiummozgást és a kóros spermiumok százalékos arányának növekedését, a herék és a prosztata súlyának növekedését, valamint az ondóhólyagok súlyának csökkenését okozta. Ezek a hatások azonban nem befolyásolták a reproduktív teljesítményt. A voxelotor patkányoknálés nyulaknálanyai toxicitást okozó expozíciós szinteken nem volt teratogén (a vér AUC-értéke alapján patkányoknálaz expozíció 2,8-szerese és nyulaknál0,3-szorosa). A voxelotor kiválasztódik a szoptató patkányok tejébe. A tejexpozíció legfeljebb 0,4-szerese volt az anyaállatok plazmaexpozíciójának, ami ezt követően a kölykök plazmaexpozíciójához vezetett. A pre-és posztnatális fejlődési toxicitási vizsgálatban az utódokra gyakorolt káros hatások, amelyek az utódok csökkent életképességi indexében és tartósan alacsonyabb testtömegében nyilvánultak meg, a várható humán expozíció kb. 2,6-szeresénél jelentkeztek.
Környezeti kockázatbecslés
A környezeti kockázatbecslési vizsgálatok kimutatták, hogy a voxelotor nem bioakkumulatív és nem mérgező a környezetre; azonban az üledékekben perzisztens lehet (lásd 6.6pont).
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag
mikrokristályos cellulóz (E460) kroszkarmellóz-nátrium (E468) nátrium-lauril-szulfát (E487) vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) magnézium-sztearát (E470b)
Tabletta filmbevonat
poli(vinil-alkohol)(E1203) titán-dioxid (E171) polietilén-glikol (E1521) talkum (E553b) sárga vas-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály polipropilén gyermekbiztonsági kupakkal és alumínium indukciós zárólappal. A tartályegy szilikagél nedvszívó tartályt és egy poliészter tekercset is tartalmaz.
90darab filmtablettáttartalmazó kiszerelés.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Ez a gyógyszer megmaradhat a környezetben (lásd 5.3pont).
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a radioaktív gyógyszerekre vonatkozó hatályos előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/21/1622/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2022. február 14.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu).