1. A GYÓGYSZER NEVE
Ozawade 4,5 mg filmtabletta Ozawade 18 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Ozawade 4,5 mg filmtabletta 4,45 mg pitolizantnak megfelelő pitolizant-hidrokloridot tartalmaz tablettánként. Ozawade 18 mg filmtabletta 17,8 mg pitolizantnak megfelelő pitolizant-hidrokloridot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta) Ozawade 4,5 mg filmtabletta Fehér, kerek, mindkét oldalán domború, 3,7 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „5” jelzéssel. Ozawade 18 mg filmtabletta Fehér, kerek, mindkét oldalán domború, 7,5 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „20” jelzéssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Ozawade az éberség fokozására és a kifejezett nappali álmosság (excessive daytime sleepiness, EDS) csökkentésére javallott obstruktív alvási apnoe szindrómában (obstructive sleep apnoea, OSAS) szenvedő betegeknél, akiknél az EDS-t az OSAS kezelésére szolgáló elsődleges terápiával, például folyamatos pozitív nyomású légsínterápiával (continuous positive airway pressure, CPAP) nem sikerült kielégítően kezelni, vagy akik azt nem tolerálták.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést az OSAS és a kardiovaszkuláris kockázat kezelésében jártas egészségügyi szakembernek kell elindítania. Az OSAS betegség alakulását évente ellenőrizni kell. OSAS-ban szenvedő betegeknél az Ozawade nem az egyidejűleg fennálló légúti obstrukció kezelésére szolgáló terápia. Az elsődleges OSAS-terápiát folytatni kell; vagy – azoknál a betegeknél, akik nem tolerálják az elsődleges OSAS-terápiát – rendszeres időközönként újra el kell azt indítani. Adagolás A pitolizantot a legkisebb hatásos dózisban kell alkalmazni a beteg által adott egyedi választól és a toleranciától függően, feltitrálási séma szerint, nem túllépve a napi 18 mg-os dózist:
- 1. hét: 4,5 mg kezdő dózis (egy 4,5 mg-os tabletta) naponta.
- 2. hét: a dózis napi 9 mg-ra (két 4,5 mg-os tabletta) növelhető.
- 3. hét: a dózis napi 18 mg-ra (egy 18 mg-os tabletta) növelhető vagy napi 4,5 mg-ra (egy
4,5 mg-os tabletta) csökkenthető. A dózis bármikor csökkenthető (legalább 4,5 mg-ra) vagy növelhető (legfeljebb 18 vagy 36 mg-ra) a kezelőorvos értékelése és a terápiás válasz alapján. A teljes napi dózist egyetlen adagban kell bevenni reggel, étkezés közben. Hatásosság fenntartása Mivel a hosszú távú hatásosságra vonatkozó adatok korlátozottak (lásd 5.1 pont), a kezelőorvosnak rendszeresen értékelnie kell a kezelés folyamatos hatásosságát. Különleges betegcsoportok Idősek Az időseknél való alkalmazásról korlátozottan állnak rendelkezésre adatok. Ezért az adagolást az egyéni válasz és tolerancia alapján kell beállítani. Az insomnia gyakoribb időskorban, az adagolást szükség szerint módosítani kell (lásd 4.8 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a maximális napi dózis 18 mg. Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B) szenvedő betegeknél a kezelés elkezdése után két héttel a napi dózis növelhető, de a 18 mg-os maximális napi dózis nem léphető túl (lásd 5.2 pont). A pitolizant alkalmazása ellenjavallt súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C) szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Gyermekek és serdülők Az Ozawade-nek gyermekeknél és serdülőknél obstruktív alvási apnoe szindróma (OSAS) javallata esetén nincs releváns alkalmazása. CYP2D6-metabolizmus fenotípusa (ha ismert) Az extenzív CYP2D6-metabolizálókkal összehasonlítva magasabb szisztémás expozíciót (akár 3szorost is) figyeltek meg a gyenge CYP2D6-metabolizálóknál, illetve alacsonyabb (0,8-szer kisebb) expozíciót ultragyors CYP2D6-metabolizálóknál. A szisztémás expozíció tekintetében nem figyeltek meg különbséget az extenzív és a közepes CYP2D6-metabolizálók között. A feltitrálási sémában a dózisnövelésnél figyelembe kell venni a magasabb expozíciót a gyenge CYP2D6-metabolizálóknál, továbbá az ismerten gyenge CYP2D6-metabolizáló genotípussal rendelkező betegeknél a dózismódosítást az egyéni válasz és tolerancia függvényében kell végezni (lásd 5.2 pont). Továbbá jelenleg nem lehet adagolási javaslatot tenni az ultragyors CYP2D6metabolizáló, CYP3A-induktort szedő egyének számára, mivel a farmakokinetika jelenleg nem ismert ebben az alpopulációban. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos májkárosodás (Child–Pugh C). Szoptatás (lásd 4.6 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Pszichiátriai kórképek A pitolizantot körültekintően kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében pszichiátriai kórképek, például öngyilkossági gondolatok kockázatával járó súlyos szorongás vagy súlyos depresszió szerepel. Öngyilkossági gondolatokról számoltak be olyan, pitolizanttal kezelt betegeknél, akiknek a kórtörténetében pszichiátriai rendellenességek szerepeltek. Májkárosodás Azoknál a betegeknél, akiknél közepesen súlyos májkárosodás (Child–Pugh B) áll fenn, a pitolizantot körültekintően kell alkalmazni, és az adagolási sémát a 4.2 pontban foglaltaknak megfelelően kell beállítani. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A pitolizant alkalmazásakor gyomorpanaszokban megnyilvánuló reakciókat jelentettek, ezért körültekintően kell alkalmazni savtermeléssel összefüggő emésztési zavarokkal küzdő betegeknél (lásd 4.8 pont), illetve a gyomrot irritáló gyógyszerekkel, például kortikoszteroidokkal vagy nemszteroid gyulladásgátlóval (NSAID) való egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.5 pont). Táplálkozási betegségek és tünetek A pitolizantot körültekintően kell alkalmazni jelentősen elhízott vagy súlyosan anorexiás betegeknél (lásd 4.8 pont). Jelentős testtömegváltozás esetén a kezelőorvosnak újra kell értékelnie a kezelést. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Két célzott QT-vizsgálatban a pitolizant szupraterápiás dózisai (a terápiás dózis 6–12-szerese, azaz 108–216 mg) a QTc-szakasz enyhe vagy mérsékelt megnyúlását (10–13 ms) okozták. Gondos monitorozásra van szükség (lásd 4.5 pont) olyan, szívbetegségben szenvedő, magas vérnyomással küzdő, súlyos nemkívánatos cardiovascularis események (major adverse cardiovascular event, MACE) kockázatának kitett betegek esetében, akiket egyidejűleg egyéb, a QT-szakaszt megnyújtó vagy ismerten a repolarizációs zavarok kockázatát fokozó gyógyszerekkel kezelnek, illetve akik egyidejűleg a pitolizant Cmax-értékét és AUC arányát jelentősen növelő gyógyszereket kapnak (lásd 4.5 pont), vagy súlyos vese-, illetve közepesen súlyos májkárosodásban szenvednek (lásd 4.4 pont). Epilepszia Állatkísérletekben görcsrohamokat jelentettek nagy dózisok alkalmazásakor (lásd 5.3 pont). Klinikai vizsgálatokban egy esetben az epilepszia súlyosbodását jelentették egy epilepsziás betegnél. Súlyos epilepsziás betegeknél körültekintően kell eljárni. Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és még legalább 21 napig annak befejezése után (a pitolizant és metabolitjai felezési ideje alapján). A pitolizant csökkentheti a hormontartalmú fogamzásgátlók hatékonyságát. Ezért más hatásos fogamzásgátló módszert is alkalmazni kell, ha a nőbeteg hormontartalmú fogamzásgátlókat használ (lásd 4.5 és 4.6 pont). Gyógyszerkölcsönhatások
Kerülni kell a pitolizant és a szűk terápiás ablakú CYP3A4-szubsztrátok kombinációját (lásd 4.5 pont). Gyógyszerabúzus, rebound hatás Egy specifikus klinikai vizsgálatban a pitolizant nem mutatott, illetve igen alacsony mértékben mutatott abúzusra utaló jelet az aktuális 36 mg-os terápiás dózis, valamint legfeljebb 216 mg-os dózisok mellett; következésképpen, a pitolizant abúzuspotenciálja, illetve rekreációs kábítószerként való használatának esélye nagyon kicsi. Rebound hatást nem jelentettek klinikai vizsgálatokban. Mindazonáltal a kezelés leállítását monitorozás mellett kell végezni.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Farmakodinámiás interakciók
Antidepresszánsok A hisztamin H1-receptor elleni tulajdonságokkal rendelkező tri- vagy tetraciklusos antidepresszánsok (pl. imipramin, klomipramin, mirtazapin) ronthatják a pitolizant hatásosságát, mivel csökkenthetik a kezelés következtében az agyban felszabaduló endogén hisztamin hatását, ezért más kezelést kell alkalmazni. Antihisztaminok A vér-agy gáton átjutó antihisztaminok (H1-receptor-antagonisták) (pl. feniramin-maleát, klórfeniramin, difenhidramin, prometazin, mepiramin, doxilamin) csökkenthetik a pitolizant hatásosságát, ezért más kezelést kell alkalmazni. A QT-szakaszt megnyújtó vagy a repolarizációs zavarok kockázatát ismerten fokozó hatóanyagok (pl. haloperidol, riszperidon, eritromicin, klaritromicin, roxitromicin, loratadin, szildenafil) A pitolizantnak és ezeknek a hatóanyagoknak a kombinált alkalmazását gondos monitorozás mellett kell végezni (lásd 4.4 pont).
Farmakokinetikai interakciók
A közepes, extenzív (normális) vagy ultragyors CYP2D6-metabolizáló egyéneknél a CYP2D6 enzim játssza a fő szerepet a pitolizant biotranszformációjában, a CYP3A kisebb mértékben vesz részt benne. A gyenge CYP2D6-metabolizálóknál, illetve a közepes, extenzív (normális) vagy ultragyors CYP2D6metabolizáló, CYP3A-induktorokat szedő egyéneknél a CYP3A jelentős szerepet játszik a pitolizant biotranszformációjában, míg a CYP2D6 kisebb mértékben vesz részt benne. A pitolizant metabolizmusát befolyásoló gyógyszerek
- CYP2D6-inhibitorok
A CYP2D6-inhibitorok nagy valószínűséggel hatással lesznek a pitolizant farmakokinetikájára olyan közepes, extenzív vagy ultragyors CYP2D6-metabolizálóknál, akik nem szednek CYP3Ainduktorokat, de nem olyan egyéneknél, akik gyenge, közepes, extenzív vagy ultragyors CYP2D6metabolizálók, és CYP3A-induktorokat szednek. A kombinációs kezelés ideje alatt akár a dózis módosítása is megfontolandó az egyéni választól és toleranciától függően. A pitolizant egyidejű alkalmazása csak paroxetinnel, vagy paroxetinnel és CYP3A4-inhibitorokkal kombináltan azonos mértékben, jelentősen növeli a pitolizant átlagos Cmax-értékét (1,5-szeresére) és AUC0—72h arányát (2-szeresére). A 2-szeresére nőtt pitolizant-expozíció miatt körültekintően kell eljárni a pitolizant önmagában adott CYP2D6-inhibitorokkal (pl. paroxetin, fluoxetin, venlafaxin, duloxetin, bupropion, kinidin, terbinafin, cinakalcet), vagy együtt adott CYP3A4-inhibitorokkal (itrakonazol, ketokonazol) és CYP2D6-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazásakor.
- Enziminduktorok
A CYP3A-induktorok nagy valószínűséggel hatással lesznek a pitolizant farmakokinetikájára gyenge CYP2D6-metabolizálóknál és ultragyors CYP2D6-metabolizálóknál, és a hatásuk ezekben a populációkban jelenleg nem ismert. Klinikai monitorozásra van szükség, amikor a két hatóanyagot együtt adják, és esetleg a dózis módosításnál a kombinált kezelés ideje alatt, valamint egy héttel az induktor kezelés után. A pitolizant egyidejű alkalmazása többszöri dózisban adott rifampicinnel jelentősen, kb. 0,6-ére csökkenti a pitolizant átlagos Cmax-értékét, illetve 0,5-ére az AUC-arányát. Ezért a pitolizant és erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, fenobarbitál, karbamazepin, fenitoin) együttes alkalmazásakor körültekintően kell eljárni. Erős CYP3A4-indukáló hatása miatt a közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) és a pitolizant egyidejű alkalmazásakor körültekintően kell eljárni.
- CYP3A4-inhibitorok
Az in vitro biotranszformációs útvonal alapján a CYP3A4-inhibitorok hatással lehetnek a pitolizant farmakokinetikájára, különösen olyan alanyok esetén, akik gyenge CYP2D6-metabolizálók. A pitolizant együttes alkalmazását grépfrútlével és itrakonazollal egészséges önkénteseknél értékelték. E kombinációk egyikénél sem igazoltak klinikailag releváns farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatást. Gyenge CYP2D6-metabolizálóknál a pitolizant együtt adott paroxetinnel (erős CYP2D6-inhibitor) és CYP3A4-inhibitorral történő együttes alkalmazása közepes mértékben növelheti az expozíciót az önmagában adott paroxetinnel történő együttes alkalmazáshoz képest, bizonyítva a CYP3A4-inhibíció kis mértékű klinikai hatását. A biotranszformációs útvonal alapján azonban – a beteg CYP2D6-fenotípusától függetlenül – körültekintően kell eljárni, ha a pitolizantot együtt adott CYP2D6-inhibitorokkal és CYP3A4inhibitorokkal együtt alkalmazzák, mivel jelentősen csökken a clearance, és növekszik az expozíció.
- Egyéb
Egy többdózisos klinikai vizsgálatban a pitolizant és a probenecid kombinációja körülbelül 0,7-ére csökkenti a pitolizant AUC-értékét. A mögöttes mechanizmus nem ismert. A kombinációs kezelés ideje alatt akár a dózis módosítása is megfontolandó az egyéni választól és toleranciától függően. Gyógyszerek, amelyek metabolizmusát befolyásolhatja a pitolizant
- CYP3A4- és CYP2B6-szubsztrátok
Klinikai indukciós vizsgálatban kimutatták, hogy a pitolizant a CYP3A gyenge induktora (0,2-ére csökkentette a midazolam-expozíciót). Ezért kerülni kell a pitolizant és a szűk terápiás ablakú CYP3A4-szubsztrátok (pl. immunszuppresszánsok, docetaxel, kinázgátlók, ciszaprid, pimozid, halofantrin) kombinációját (lásd 4.4 pont). Egyéb CYP3A4-, CYP2C- (pl. repaglinid, fenitoin, warfarin), P-gp- (pl. dabigatrán, digoxin) és UGT- (pl. morfin, paracetamol, irinotekán) szubsztrátok alkalmazásakor körültekintően kell eljárni, a hatásosság klinikai monitorozásával. Megtörténhet, hogy a pitolizant csökkenti az orális fogamzásgátlók hatékonyságát, ezért más megbízható fogamzásgátló módszert is alkalmazni kell (lásd 4.6 pont).
- OCT1-szubsztrátok
In vitro adatok alapján a pitolizant az OCT1 klinikailag jelentős inhibitora lehet, és klinikailag jelentős interakció léphet fel OCT1-szubsztrátokkal (pl. a metforminnal). Még akkor is, ha ennek a hatásnak a klinikai jelentőségét nem igazolták, körültekintés javasolt a pitolizant és egy OCT1- szubsztrát (pl. metformin (biguanidok)) együttes alkalmazásakor (lásd 5.2 pont).
- Egyéb
A pitolizant és a modafinil vagy nátrium-oxabát terápiás dózisokban adott kombinációját egészséges önkénteseknél értékelték. Klinikailag jelentős farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatást nem igazoltak sem a modafinillel, sem a nátrium-oxibáttal, és nincs szükség dózismódosításra, amikor a pitolizantot együtt alkalmazzák ezekkel az OSAS tüneteinek kezelésére aktuálisan adott gyógyszerekkel. A pitolizant 0,3-ére csökkenti az olanzapin-expozíciót.
Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és még legalább 21 napig annak befejezése után (a pitolizant és metabolitjai felezési ideje alapján). A pitolizant és metabolitjai csökkenthetik a hormontartalmú fogamzásgátlók hatékonyságát. Ezért más hatékony fogamzásgátló módszert is alkalmazni kell, ha a nő hormontartalmú fogamzásgátlókat használ (lásd 4.5 pont). Terhesség A pitolizant terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem, illetve korlátozottan áll rendelkezésre információ. Állatkísérletekben reprodukciós toxicitást mutattak ki, beleértve a teratogenitást is. Kimutatták, hogy patkánynál a pitolizant és metabolitjai átjutnak a placentán (lásd 5.3 pont). A pitolizant alkalmazása nem javasolt terhesség ideje alatt, kivéve ha annak potenciális kedvező hatása meghaladja a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatot. Szoptatás Állatkísérlet igazolta, hogy a pitolizant és metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. Ezért a pitolizantkezelés ideje alatt a szoptatás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Termékenység Állatkísérletekben kimutatták, hogy a pitolizant hatást fejt ki az ondó jellemzőire, anélkül, hogy szignifikánsan befolyásolná a hím egyedek reprodukciós teljesítményét vagy csökkentené az élő magzatok százalékos arányát a kezelt nőstényeknél (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A pitolizant kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A rendellenesen aluszékony, pitolizantot szedő betegeket tájékoztatni kell, hogy az éberségük esetleg nem tér vissza a normális szintre. A napközben rendkívül aluszékony betegeknél, köztük a pitolizantot szedőknél is, gyakran újra kell vizsgálni az aluszékonyság mértékét, és szükség esetén azt kell tanácsolni nekik, hogy ne vezessenek gépjárművet, illetve ne végezzenek egyéb, potenciálisan veszélyes tevékenységet.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatások a következők: fejfájás (9,5%), insomnia (minden típus) (8,0%), szorongás (2,7%), hányinger (2,3%), hasi fájdalom (1,9%) és vertigo (1,7%). A mellékhatások táblázatos felsorolása
A pitolizant alábbi mellékhatásait klinikai vizsgálatokban figyelték meg; a mellékhatások a MedDRA preferált kifejezések szerint, szervrendszerenként és gyakoriság szerint vannak felsorolva; a gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000); az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak megadva:
Gyakori Nem gyakori
Fertőző betegségek és Herpes zoster parazitafertőzések Felső légúti vírusfertőzés Vérképzőszervi és Emelkedett alanin-amino-transzferáz-szint nyirokrendszeri betegségek Emelkedett koleszterinszint a vérben és tünetek Magas vérnyomás Emelkedett trigliceridszint a vérben Emelkedett májenzimszintek Emelkedett transzaminázszint Anyagcsere- és táplálkozási Alkoholintolerancia betegségek és tünetek Fokozott étvágy Hypoglykaemia Testtömegcsökkenés Testtömeggyarapodás Pszichiátriai kórképek Insomnia (minden típus) Zavart ébredés Szorongásos zavarok Depressziós hangulati zavarok és Alvászavarok rendellenességek Félelem Ingerlékenység Idegesség Libido zavarok Pánikreakció Megvonási szindróma Idegrendszeri betegségek és Fejfájás Cirkadián ritmus zavarából fakadó tünetek alvászavar Szédülés Dysgeusia Pszichomotoros hiperaktivitás Migrén Alvási bénulás Hypotonia Szembetegségek és A szemhéj duzzanata szemészeti tünetek Szemszárazság Photopsia A fül és az egyensúly- Vertigo Tinnitus érzékelő szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a szívvel Első fokú atrioventricularis blokk kapcsolatos tünetek Palpitatiók Tachycardia Ventricularis extrasystolék QT-szakasz megnyúlása az EKG-n Emelkedett szívfrekvencia Érbetegségek és tünetek Hőhullámok Hypertensio Hypertensiv krízis Légzőrendszeri, mellkasi és Ásítás mediastinalis betegségek és Köhögés tünetek Éjszakai dyspnoe
Emésztőrendszeri Hányinger/hányás Diarrhoea betegségek és tünetek Hasi fájdalom és Constipatio diszkomfortérzés Szájszárazság Enterocolitis Elszíneződött széklet Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Kellemetlen szájszag Flatulentia Végbélvérzés Fokozott nyáltermelés A bőr és a bőr alatti szövet Kiütés betegségei és tünetei Hyperhidrosis Pruritus Erythema Hideg verejtékezés Éjszakai verejtékezés Dermatitis solaris A csont- és izomrendszer, Végtagi diszkomfortérzés valamint a kötőszövet Izomgörcsök betegségei és tünetei Myalgia Arthralgia Tendonitis
Vese- és húgyúti Pollakiuria betegségek és tünetek Általános tünetek, az Fájdalom és diszkomfortérzés alkalmazás helyén fellépő Asthenia reakciók Láz Szomjúság Perifériás oedema Egyes mellékhatások leírása Fejfájás és insomnia Az OSAS indikációban végzett klinikai vizsgálatokban fejfájás (9,5%) és insomnia (8,0%) eseteit gyakrabban jelentették nőknél (fejfájást és insomniát), valamint idős betegeknél (insomniát). Ezeknek a mellékhatásoknak a többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt (lásd 4.2 pont). Az adagolást ennek megfelelően kell beállítani. Emésztési zavarok Klinikai vizsgálatokban feltehetően savtúltengés okozta emésztési zavarokat jelentettek a pitolizanttal kezelt betegek 3,5%-ánál. Hányinger nagyobb arányban jelentkezett nőknél. Ezek a hatások többnyire enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. Ha a mellékhatások tartósan fennállnak, protonpumpagátlós korrektív kezelést lehet indítani. Alacsony/normális testtömegindexű (BMI<25) betegek Alacsony/normális testtömegindexű betegeknél nagyobb arányban számoltak be fejfájásról, insomniáról, hányingerről és szorongásról. Az adagolást ennek megfelelően kell beállítani. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek A pitolizant túladagolásának tünetei közé tartozhatnak a következők: fejfájás, insomnia, ingerlékenység, hányinger és hasi fájdalom. Kezelés Túladagolás esetén hospitalizáció és az életfunkciók monitorozása javasolt. Nincs egyértelműen azonosított antidotum.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Az idegrendszer egyéb gyógyszerei, ATC kód: N07XX11. Hatásmechanizmus A pitolizant orálisan aktív hisztamin H3-receptor-antagonista/inverz agonista, amely a hisztaminautoreceptorok gátlása révén fokozza az agyban az élénkség fenntartásában fontos szerepet játszó és az egész agyra hatást kifejtő hisztaminerg neuronok aktivitását. A pitolizant módosítja a különböző neurotranszmitter rendszereket is, fokozva az acetilkolin, a noradrenalin és a dopamin felszabadulását az agyban. Klinikai hatásosság Obstruktív alvási apnoe szindrómában (OSAS) szenvedő betegeknél a pitolizant hatásosságát a túlzott nappali álmosság (EDS) kezelése szempontjából két pivotális klinikai vizsgálatban tanulmányozták: HAROSA I és HAROSA II. A HAROSA I vizsgálatban a pitolizant hatásosságát és biztonságosságát a túlzott nappali álmosság kezelésében olyan betegeknél tanulmányozták, akik obstruktív alvási apnoe szindrómában (OSAS) szenvedtek és folyamatos pozitív nyomású légsínterápiában (Continuous Positive Airway Pressure, CPAP) részesültek, mégis túlzott nappali álmosságot panaszoltak. Ebben a prospektív, multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatban a pitolizantot összehasonlították placebóval 12 hetes, kettős vak szakasz során. 244 beteg adatait elemezték (183-an pitolizantot kaptak, 61-en placebót), akiknek 83%a férfi volt, átlagos életkoruk 53 év, 12%-uk pedig 65 év feletti. A betegek túlzott nappali álmossággal küzdöttek (az Epworth álmosságfelmérő skálán [Epworth Sleepiness Scale, ESS] 12-es vagy ennél magasabb pontszámot értek el), és legalább 3 hónapig nCPAP-terápiában részesültek, mégis túlzott nappali álmosságot panaszoltak a hatékony nCPAP elérése érdekében tett korábbi erőfeszítések ellenére. Az elsődleges hatásossági változó az ESS-skálán elért pontszámban a kiindulás és a kezelés vége között bekövetkezett változás volt. A kettős vak szakaszban az előírt legnagyobb dózis 18 mg volt az aktív kezelési csoportban lévő betegek 79,8%-ánál, illetve a placebocsoportban lévők 88,5%-ánál. A legnagyobb dózist 4,5 mg-mal indított, háromhetes titrálás után érték el. 12 hétig tartó kettős vak kezelést követően az ESS-pontszám javulását jelentették a pitolizanttal kezelt betegeknél a placebót kapó betegekhez képest (1. táblázat).
1. táblázat: A hatásossági eredmények áttekintése 12 hét után a HAROSA I vizsgálatban
Különbség
Kiindulási Végső
Paramétere Kezelési placebóhoz
pontszám (a pontszám (a Változás p-érték
k csoport (n) képest
2. viziten) 6. viziten)
95%-os CI
Placebo (61) 14,6 (2,8) 12,1 (6,4) -2,75 ESS (SD) -2,6[-3,9;-1,4] p<0,001 Pitolizant (183) 14,9 (2,7) 9 (4,8) -5,52
1. ábra Az ESS-pontszámban bekövetkezett változás a P09-08 vizsgálatban
Kettős vak szakasz – ITT populáció (N=244)
A HAROSA II vizsgálatban a pitolizant hatásosságát és biztonságosságát a túlzott nappali álmosság kezelésében olyan betegeknél tanulmányozták, akik obstruktív alvási apnoe szindrómában szenvedtek, de elutasították a CPAP-terápiát. Ebben a prospektív, multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatban a pitolizantot összehasonlították placebóval 12 hetes, kettős vak kezelési szakasz, majd 40 hetes nyílt kiterjesztési szakasz során. 268 beteg adatait elemezték (201-en pitolizantot kaptak, 67en placebót), akiknek 75%-a férfi volt, átlagos életkoruk 52 év, 12%-uk pedig 65 év feletti. A betegek az ESS-skálán 12-es vagy ennél magasabb pontszámot értek el, elutasították az nCPAP-terápiát, és továbbra is túlzott nappali álmosságot panaszoltak. Az elsődleges hatásossági változót az ESS-skálán elért pontszámban a kiindulás és a kezelés vége között bekövetkezett változás képezte. A kettős vak szakaszban az előírt legnagyobb dózis 18 mg volt az aktív kezelési csoportban lévő betegek 82,5%-ánál, illetve a placebocsoportban lévők 86,6%-ánál. 12 hétig tartó kettős vak kezelést követően az ESS-pontszám javulását jelentették a pitolizanttal kezelt betegeknél a placebót kapó betegekhez képest (a 2. viziten az ESS-pontszámra és a BMI-re korrigált ANCOVA modell alkalmazásával, amelyben a vizsgálóhelyet random hatásként vették figyelembe) (2. táblázat).
2. táblázat: A hatásossági eredmények áttekintése 12 hét után a HAROSA II vizsgálatban
Különbség
Kiindulási Végső
Kezelési placebóhoz
Paraméterek pontszám (a pontszám (a Változás p-érték
csoport (n) képest
2. viziten) 6. viziten)
95%-os CI
Placebo (67) 15,7 (3,6) 12,2 (6,1) -3,6 ESS (SD) Pitolizant -2,8 [-4,0;-1,5] p<0,001 15,7 (3,1) 9,1 (4,7) -6,3 (201)
2. ábra Az ESS-pontszámban bekövetkezett változás a P09-09 vizsgálatban
Kettős vak szakasz – ITT populáció (N=268)
A két HAROSA vizsgálatot kiterjesztett elemzés keretében összehasonlították és összesítették, aminek eredményeként azt kapták, hogy a placebóhoz képest a pitolizanttal jelentős javulásokat értek el a fő paraméterek (ESS, OSleR-teszt, Pichot-féle fáradékonyságértékelő skála és CGI) tekintetében.
3. táblázat: Fő hatásossági eredmények a HAROSA I – HAROSA II összesített elemzésében
Átlag 95%-os CI p-érték
(1) OSleR-teszt 1,18 1,02, 1,35 p=0,022
Pichot-féle
( -1,27 -2,30, -0,23 p=0,017 2)
fáradékonyságértékelő skála
(3) CGI -0,63 -0,84, -0,47 p<0,001
- átlagos pitolizant/placebo arány
- kezelési hatás
- pitolizant és placebo közötti különbség
A nyílt szakaszban kapott adatok Azok a betegek, akik részt vettek a HAROSA I és HAROSA II vizsgálat 12 hetes, kettős vak szakaszában, részt vehettek a 40 hetes nyílt szakaszban. A nyílt szakasz elsődleges célkitűzése a legfeljebb napi 18 mg dózisban alkalmazott pitolizant hosszú távú biztonságossága és hatásossága volt. Vak, placebokontrollos vizsgálatokban nem igazolták az EDS kezelésére alkalmazott pitolizant hatásának fenntartását OSAS-ban szenvedő betegeknél. A HAROSA I vizsgálatban a betegek 1,5%-a hagyta abba a vizsgálati részvételét a nyílt szakaszban a hatásosság hiánya, 4,0%-uk pedig nemkívánatos események miatt. A HAROSA II vizsgálatban a betegek 1,3%-a hagyta abba a vizsgálati részvételét a nyílt szakaszban a hatásosság hiánya, 2,5%-uk pedig nemkívánatos események miatt. A HAROSA III egy prospektív, randomizált, kettős vak (12 hetes), placebokontrollos vizsgálat volt 361 OSAS-ban szenvedő beteg részvételével. Az alanyoknál EDS panasza állt fenn az nCPAP-terápia ellenére, vagy EDS-ben szenvedtek, és elutasították az nCPAP-terápiát. A vizsgálati alanyokat pitolizant (n=242) vagy placebo (n=119) alkalmazására randomizálták. A pitolizant dózisát 9 mg-ról fokozatosan emelték 18 mg-ra, majd – a beteg válaszreakciójától függően – vagy tovább adták a
18 mg-os dózist, vagy fokozatosan emelték 36 mg-ra, vagy fokozatosan csökkentették 9 mg-ra. A vizsgálati alanyok 9 héten keresztül stabil dózisú fázisban voltak. Az elsődleges hatásossági végpont az Epworth álmossági skála (ESS) pontszámában a kezelés végén a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változás volt. A pitolizant (napi egyszer 36 mg) esetén az ESS pontszám 14,5 pontról 9,3 pontra javult, még a placebo esetén 14,0 pontról 11,8 pontra csökkent. A különbség 2,6 pont volt (p<0,001). Az ESS-pontszám alapján értékelt EDS-javulás ugyanolyan mértékű, mint az OSASbetegeknél végzett egyéb vizsgálatokban megfigyelt javulás. Nem volt különbség a válasz tekintetében az nCPAP-kezelésben részesülő és az nCPAP-t elutasító alanyok között. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Ozawade vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az obstruktív alvási apnoe szindróma (OSAS) indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Egészséges önkénteseknél a pitolizant-expozíciót több mint 200 alany részvételével végzett vizsgálatokban mérték, akik egyetlen adagban kaptak legfeljebb 216 mg-os pitolizant-dózisokat legfeljebb 28 napon keresztül. Felszívódás A pitolizant jól és gyorsan felszívódik. A plazmában a csúcskoncentrációt az adagolás után kb. három órával érte el. A terápiás dózis (18 mg) egyensúlyi állapotban elért (mértani átlag, CV%) Cmax- és AUC-értéke 35,5 ng/ml (59,2%), illetve 378 ng × h/ml (86,3%). Ismételt alkalmazást követően az egyensúlyi állapotot („steady state”) 5–6 napig tartó, körülbelül 2szeresen megemelkedett szérumkoncentrációhoz vezető adagolás után éri el. Az egyének közötti variabilitás meglehetősen nagy (a Cmax- és az AUC0-24h-érték mértani CV%-a 59,2, illetve 86,3), egyes önkénteseknél kiugróan magas profillal (toleranciával kapcsolatos problémák nélkül). A pitolizant farmakokinetikáját nem befolyásolja az egyidejű táplálékbevitel. Eloszlás A pitolizant nagymértékben (91,4–95,2%) kötődik a szérumfehérjékhez, és nagyjából egyenlő mértékben oszlik el a vörösvértestekben és a plazmában. A pitolizant eloszlása nagyfokú, látszólagos eloszlási térfogata 5–10 l/kg. Biotranszformáció A pitolizant metabolizmusát embernél jól ismert, és az képezi a fő eliminációs útvonalat. A fő nem konjugált metabolitok a pitolizant lehasadt formái, amelyek inaktív fő karboxilsav metabolitokhoz vezetnek. Ez utóbbiak közül három fő metabolit, továbbá kisebb mértékben a vizeletben és a szérumban megtalálható öt hidroxilált/N-oxid-származék több pozícióban. Az enzimek metabolizmusban játszott szerepének in vitro megállapítása és a fő metabolitoknak a tömegegyensúlyi vizsgálatban azonosított expozíciója alapján becsülve a CYP enzimek szerepe a CYP enzimek metabolizmusában összességében 60% a CYP2D6 esetében, illetve ~30% a CYP3A4/3A5 esetében, amikor a CYP2D6 fenotípusa extenzív metabolizáló. Számos konjugált metabolitot azonosítottak, közülük a legfontosabbak (amelyek inaktívak) a pitolizant karboxilsavas metabolitjainak két glicin konjugátuma, valamint a monohidroxi-telítetlen pitolizant keton metabolitjának glükuronidja. Gátlás/indukció A máj mikroszómáin a pitolizant és annak fő metabolitjai nem gátolják szignifikánsan a CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 vagy CYP3A4 citokrómok és az UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 és UGT2B7 uridin-difoszfát-glükuronozil-transzferáz izoformák aktivitását 13,3 µM koncentrációig, amely lényegesen magasabb a terápiás dózissal elért szinteknél. A pitolizant közepes erősséggel gátolja a CYP2D6 aktivitását (IC50 = 2,6 µM). In vitro adatok alapján a pitolizant és fő metabolitjai indukálhatják a CYP3A4-et és a CYP2B6-ot terápiás koncentrációkban, valamint extrapolációval a CYP2C-t, UGT-ket és a P-gp-t. Klinikai vizsgálatban értékelték a pitolizant által a CYP3A4-re és CYP2B6-ra kifejtett hatást a CYP3A4-
modellszubsztrát midazolam, illetve a CYP2B6-modellszubsztrát alkalmazásával. A pitolizant nem befolyásolja a bupropion farmakokinetikáját, következésképpen nem CYP2B6- vagy CYP1A2induktor, és határvonali/gyenge induktornak minősítendő. In vitro vizsgálatok szerint a pitolizant nem szubsztrátja és nem inhibitora a humán P-glikoproteinnek és az emlőrák rezisztencia proteinnek (BCRP). A pitolizant nem szubsztrátja az OATP1B1-nek és az OATP1B3-nak. A pitolizant nem gátolja szignifikánsan az OAT1-et, OAT3-at, OCT2-t, OATP1B1-et, OATP1B3-at, MATE1-et és MATE2K-t a vizsgált koncentrációban. A pitolizant több mint 50%-os gátló hatást fejt ki az OCT1-gyel (szerves kationtranszporter 1) szemben 1,33 µM mellett, a pitolizant extrapolált IC50 értéke 0,795 µM (lásd 4.5 pont). Elimináció A pitolizant felezési ideje a plazmában 10–12 óra. Az elimináció főként a vizelettel történik (kb. 90%) egy farmakológiailag inaktív, nem konjugált, valamint glicin és glükuronid konjugált metabolitok formájában. Kis része (2,3%-a) a széklettel ürült. Linearitás/nem-linearitás Az egyszeri dózissal kapott adatok vizsgálatok közötti értékelése alapján a pitolizant-expozíció arányosan növekszik a 18 mg és 216 mg közötti dózisával, de a dózisarányosnál valamivel jobban a 4,5 mg és 18 mg közötti klinikai dózistartományban. Különleges betegcsoportok Valószínűleg semmilyen klinikailag jelentős különbség nincs a nemek között a pitolizant farmakokinetikájának tekintetében. 2 A pitolizantot nem vizsgálták az elhízott populációban (BMI>40 kg/m ). Testtömeg A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a 20 mg-os adag alkalmazása várhatóan a következő medián Cmax,ss és AUCτ,ss értékeket eredményezi: 41,3 ng/ml (90%-os predikciós intervallum [PI]: 5,6– 111,1 ng/ml) és 418·h×ng/ml (90%-os PI: 40–1302·h×ng/ml) a 48–67 kg testtömegű betegek, míg 23,6 ng/ml (90%-os PI: 3,9–69,1 ng/ml) és 272·h×ng/ml (90%-os PI: 33–1300·h×ng/ml) a 95–140 kg testtömegű betegek esetében. A pitolizant titrálása után az alacsony testtömegű betegek nagyobb valószínűséggel kerülnek alacsonyabb adagolásra, mint a magasabb testtömegű betegek. Idősek 68 és 80 év közötti életkorú egészséges önkénteseknél a pitolizant farmakokinetikája nem tér el a fiatalabb betegeknél (18 és 45 év közöttieknél) megfigyelt farmakokinetikától. 80 év felett a kinetikai jellemzők enyhén módosulnak, de nem klinikailag releváns mértékben. Korlátozott adatok állnak rendelkezésre az időseknél való alkalmazásról. Ezért az adagolást a májfunkciójuk alapján kell beállítani (lásd 4.2 és 4.4 pont). Vesekárosodás Károsodott vesefunkciójú betegeknél (2 és 4 közötti stádium a krónikus vesebetegség nemzetközi osztályozása szerint, vagyis a kreatinin-clearance 15 és 89 ml/perc között van), a Cmax és az AUC általában 2,5-szeresére nőtt (lásd 4.2 pont). A mögöttes mechanizmus nem ismert. Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh A) betegeknél az AUC 1,4-szeresére nőtt, míg a Cmax értéke nem változott a normál májfunkciójú, egészséges önkénteseknél megfigyelthez képest. Közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B) szenvedő betegeknél az AUC 2,4-szeresére nőtt, míg a Cmax nem változott (lásd 4.2 pont). Májkárosodásban szenvedő betegeknél a pitolizant farmakokinetikáját még nem értékelték többszöri adagolás után. Rassz Minden vizsgálatban a résztvevők főként fehér bőrűek voltak (fehér bőrűek = 270; fekete bőrűek = 38; ázsiaiak = 20; egyéb = 3). A kérelmező által megadott adatok alapján úgy tűnik, hogy az expozíció hasonló a különböző rasszok között.
A CYP2D6 fenotípusai és a CYP3A polimorfizmusa A pitolizant-expozíció magasabb volt a gyenge CYP2D6-metabolizáló betegeknél egyszeri dózis után és egyensúlyi állapotban; a Cmax-érték körülbelül 2,7-szer, illetve az AUC(0-tau) 3,2-szer nagyobb volt az 1. napon, valamint 2,1-szer, illetve 2,4-szer nagyobb a 7. napon. Szérumban a pitolizant felezése ideje hosszabb volt a gyenge CYP2D6-metabolizálóknál, mint az extenzív metabolizálóknál. A közepes, extenzív (normális) vagy ultragyors CYP2D6-metabolizáló egyéneknél a CYP2D6 enzim játssza a fő szerepet a pitolizant biotranszformációjában, a CYP3A kisebb mértékben vesz részt benne. A CYP3A4 és a CYP3A5 genetikai polimorfizmusai valószínűleg nem fejtenek ki jelentős hatást a pitolizant farmakokinetikájára. Ezeknél az egyéneknél a CYP2D6-inhibitorok hatással lesznek a pitolizant farmakokinetikájára, a CYP3A-inhibitorok pedig nem. A többi alcsoporttal összehasonlítva az ultragyors CYP2D6metabolizálóknál a CYP3A-induktorok a pitolizant még gyorsabb eliminációjához és alacsonyabb expozíciókhoz vezethetnek. Ennek következtében az expozíció mértéke a terápiás koncentráció alatt maradhat. A gyenge CYP2D6-metabolizálóknál, illetve a közepes, extenzív (normális) vagy ultragyors CYP2D6metabolizáló, CYP3A-induktorokat szedő egyéneknél a CYP3A jelentős szerepet játszik a pitolizant biotranszformációjában, míg a CYP2D6 kisebb mértékben vesz részt benne. A CYP3A4 és 3A5 genetikai polimorfizmusai kizárólag ilyen körülmények között fejthetnek ki jelentős hatást a pitolizant farmakokinetikájára. A gyenge CYP2D6-metabolizálóknál a CYP3A-inhibitorok és -induktorok sokkal kisebb mértékben lesznek hatással a pitolizant farmakokinetikájára és a CYP2D6-inhibitorokra. A közepes, extenzív vagy ultragyors CYP2D6-metabolizáló, CYP3A-induktort szedő egyéneknél a CYP3A-inhibitorok hatására csökkenni fog a CYP3A szerepe a teljes metabolizmusban. Az expozíció ugyanakkor nagy valószínűséggel ugyanolyan lesz, mint azoknál, akik nem szednek CYP3A-induktort. Tehát ebben az alpopulációban a CYP3A gátlása valószínűleg nem befolyásolja a pitolizant farmakokinetikáját.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Patkányoknál a tmax időpontjában átmeneti reverzibilis görcsrohamok jelentkeztek, amelyek valószínűleg az ennél az állatfajnál nagy mennyiségben, embernél viszont nem előforduló metabolitnak tulajdoníthatók. Majmoknál a legmagasabb dózisok alkalmazásakor átmeneti, a központi idegrendszerrel összefüggő klinikai tünetek jelentkeztek, köztük hányás, remegés és görcsrohamok. A legnagyobb dózisok alkalmazásakor patkányoknál kisebb hisztopatológiai változásokat figyeltek meg egyes szervekben (máj, nyombél, csecsemőmirigy, mellékvese és tüdő). A pitolizant blokkolta a hERG csatornát a terápiás koncentrációkat meghaladó IC50 érték mellett, és a QTc-szakasz kismértékű megnyúlását idézte elő kutyáknál. Preklinikai vizsgálatokban tanulmányozták a gyógyszerfüggőséget és a káros szerhasználat iránti hajlamot egereknél, patkányoknál és majmoknál. Végső következtetést azonban nem lehetett levonni a tolerancia, a függőség és az önbeadás vizsgálataiban. A pitolizant nem volt sem genotoxikus, sem karcinogén. A pitolizant teratogén hatását figyelték meg az anya számára toxikus dózisok mellett (a teratogenitási biztonsági sáv 7,3 patkányoknál, illetve 2,6 nyulaknál). Nagy dózisok adásakor a pitolizant morfológiai rendellenességeket idézett elő a spermában, valamint csökkentette a motilitást anélkül, hogy szignifikánsan befolyásolta volna a termékenységi mutatókat hím patkányoknál, továbbá csökkentette az élő embriók százalékos arányát és növelte a posztimplantációs veszteséget nőstény patkányoknál (2,3-es biztonsági határral). A pitolizant késleltette a posztnatális fejlődést (2,3-es biztonsági határral). Bebizonyosodott, hogy állatoknál a pitolizant és metabolitjai átjutnak a placentán és kiválasztódnak az anyatejbe.
Fiatalkori toxicitásvizsgálatok Patkányokkal végzett fiatalkori toxicitásvizsgálatok kimutatták, hogy a nagy dózisokban adott pitolizant dózisfüggő mortalitást és görcsrohamot váltott ki, amely valószínűleg a patkánynál nagy mennyiségben, de embernél nem előforduló metabolitnak tulajdonítható.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag mikrokristályos cellulóz (E 460) A típusú kroszpovidon (E 1202) talkum (E 553b) magnézium-sztearát vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E 551) Bevonat poli(vinil-alkohol) (E 1203) titán-dioxid (E 171) makrogol 3350 (E 1521) talkum (E 553b)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
4 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Nedvszívóval (szilikagél) ellátott nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály, garanciazáras, gyermekbiztos, polipropilén csavaros kupakkal. Ozawade 4,5 mg 1 tartályt (30 db vagy 90 db tablettát) tartalmazó csomagolásban. Ozawade 18 mg 1 tartályt (30 db vagy 90 db tablettát) tartalmazó csomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Bioprojet Pharma 9, rue Rameau 75002 Párizs Franciaország Tel: +33 (0)1 47 03 66 33 Fax: +33 (0)1 47 03 66 30 e-mail: contact@bioprojet.com
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/21/1546/001 EU/1/21/1546/002 EU/1/21/1546/003 EU/1/21/1546/004
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 22/07/2021
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.