1. A GYÓGYSZER NEVE
Ozempic 0,25 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Ozempic 0,5 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Ozempic 1 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Ozempic 2 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Ozempic 0,25 mg oldatos injekció 1,34 mg szemaglutidot* tartalmaz milliliterenként az oldat. 2 mg szemaglutidot tartalmaz injekciós tollanként 1,5 ml oldatban. 0,25 mg szemaglutidot tartalmaz adagonként, 0,19 ml oldatban. Ozempic 0,5 mg oldatos injekció 1,5 ml: 1,34 mg szemaglutidot* tartalmaz milliliterenként az oldat. 2 mg szemaglutidot tartalmaz injekciós tollanként 1,5 ml oldatban. 0,5 mg szemaglutidot tartalmaz adagonként, 0,37 ml oldatban. 3 ml: 0,68 mg szemaglutidot* tartalmaz milliliterenként az oldat. 2 mg szemaglutidot tartalmaz injekciós tollanként 3 ml oldatban. 0,5 mg szemaglutidot tartalmaz adagonként, 0,74 ml oldatban. 3 ml: 1,34 mg szemaglutidot* tartalmaz milliliterenként az oldat. 4 mg szemaglutidot tartalmaz injekciós tollanként 3 ml oldatban. 0,5 mg szemaglutidot tartalmaz adagonként, 0,37 ml oldatban. Ozempic 1 mg oldatos injekció 1,34 mg szemaglutidot* tartalmaz milliliterenként az oldat. 4 mg szemaglutidot tartalmaz injekciós tollanként 3 ml oldatban. 1 mg szemaglutidot tartalmaz adagonként, 0,74 ml oldatban. 2,68 mg szemaglutidot* tartalmaz milliliterenként az oldat. 8 mg szemaglutidot tartalmaz injekciós tollanként 3 ml oldatban. 1 mg szemaglutidot tartalmaz adagonként, 0,37 ml oldatban. Ozempic 2 mg oldatos injekció 2,68 mg szemaglutidot* tartalmaz milliliterenként az oldat. 8 mg szemaglutidot tartalmaz injekciós tollanként 3 ml oldatban. 2 mg szemaglutidot tartalmaz adagonként, 0,74 ml oldatban. *Humán glükagonszerű peptid-1-analóg (GLP-1-analóg), rekombináns DNS-technológiával Saccharomyces cerevisiae sejtekben előállítva. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció (injekció). Tiszta és színtelen vagy csaknem színtelen, izotóniás oldat, pH = 7,4.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Ozempic, a diéta és a testmozgás kiegészítéseként, a nem megfelelően kontrollált 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttek kezelésére javallott:
- monoterápiaként alkalmazva, amikor a metformin alkalmazását intolerancia vagy ellenjavallat
miatt nem tartják megfelelőnek;
- a cukorbetegség kezelésére való más gyógyszerekhez kiegészítésként alkalmazva.
A kombinációban történő alkalmazásra, a glykaemiás kontrollra, a cardiovascularis betegségre és a renalis eseményekre vonatkozó hatásával, valamint a vizsgált populációval kapcsolatos klinikai vizsgálati eredményeket lásd a 4.4, a 4.5 és az 5.1 pontban.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás A kezdeti dózis hetente egyszer 0,25 mg szemaglutid. Négy hét után a dózist hetente egyszeri 0,5 mg-ra kell növelni. Legalább 4 hetes, hetente egyszer 0,5 mg-os dózissal történő kezelés után a dózis, a glykaemiás kontroll további javítása érdekében, hetente egyszer 1 mg-ra növelhető. Legalább 4 hetes, hetente egyszer 1 mg-os dózissal történő kezelés után a dózis, a glykaemiás kontroll további javítása érdekében, hetente egyszer 2 mg-ra növelhető. A 0,25 mg szemaglutid nem fenntartó dózis. 2 mg-nál nagyobb heti dózis nem javasolt. Ha az Ozempic injekciót már folyamatban lévő metformin- és/vagy tiazolidindion-kezelés vagy nátrium-glükóz-kotranszporter-2-gátló (SGLT2-gátló) mellé adják, a metformin és/vagy a tiazolidindion vagy az SGLT2-gátló aktuális dózisa változatlan maradhat. Ha az Ozempic injekciót már folyamatban lévő szulfonilurea- vagy inzulin-kezelés kiegészítésére alkalmazzák, akkor a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében (lásd 4.4 és 4.8 pont) megfontolandó a szulfonilurea vagy az inzulin dózisának csökkentése. Az Ozempic dózisának beállításához nincs szükség arra, hogy a beteg mérje a vércukorszintet. A szulfonilurea és az inzulin dózisának módosításához szükség van arra, hogy a beteg rendszeres méréssel kövesse a vércukorszintje alakulását, különösen akkor, amikor az Ozempic injekcióval a terápiát megkezdik és az inzulin dózisát csökkentik. Az inzulin dózisának csökkentését ajánlott fokozatosan végezni. Kimaradt dózis Ha egy dózis kimaradt, azt minél előbb, a kihagyott időponttól számítva 5 napon belül be kell adni. Ha már több mint 5 nap eltelt, a kimaradt dózist teljesen ki kell hagyni, és a következő dózist a szokásos rend alapján előírt napon kell beadni. Akármelyik eset fordul is elő, a beteg folytathatja a szokásos heti egyszeri adagolási sémát. A dózis beadási napjának megváltoztatása A heti beadás napja szükség esetén megváltoztatható, ha legalább 3 nap (> 72 óra) eltelik két dózis között. Az új beadási nap kiválasztása után onnan kell folytatni a heti egyszeri adagolást. Különleges betegcsoportok Idősek Életkor alapján nincs szükség dózismódosításra.
Vesekárosodás Enyhe, közepes fokú vagy súlyos vesekárosodás esetén dózismódosításra nincs szükség. Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a szemaglutid végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. Májkárosodás Májkárosodás esetén dózismódosításra nincs szükség. Súlyos májkárosodásban korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Ezen betegek szemaglutiddal való kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A szemaglutid biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Subcutan alkalmazásra. Az Ozempic injekciót subcutan kell beadni a hasba, a combba vagy a felkarba. Az injekció beadási helye szabadon változtatható a dózis módosítása nélkül. Az Ozempic injekciót nem szabad intravénásan vagy intramuscularisan alkalmazni. Az Ozempic injekciót hetente egyszer kell beadni, bármely napszakban, étkezéskor, vagy étkezéstől függetlenül. Az alkalmazásra vonatkozó további információkat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Általános információk A szemaglutidot nem szabad alkalmazni 1-es típusú diabeteses betegek esetén, illetve diabeteses ketoacidosis kezelésére. A szemaglutid nem helyettesíti az inzulint. Diabeteses ketoacidosisról számoltak be olyan inzulinfüggő betegeknél, akiknél a GLP-1-receptor-agonista kezelés megkezdésekor az inzulint gyorsan megvonták vagy az inzulin dózisát gyorsan csökkentették (lásd 4.2 pont). Nem áll rendelkezésre tapasztalat olyan betegekre vonatkozóan, akik NYHA IV. stádiumú pangásos szívelégtelenségben szenvednek, és ezért a szemaglutid nem javasolt ezeknél a betegeknél. Aspiráció általános anesztéziával vagy mély szedációval összefüggésben Pulmonalis aspiráció eseteiről számoltak be olyan, GLP-1-receptor-agonistákat kapó betegeknél, akiknél általános anesztéziát vagy mély szedációt végeztek. Ezért az általános anesztéziával, illetve mély szedációval végzett beavatkozások előtt mérlegelni kell a késleltetett gyomorürítés miatt visszamaradó gyomortartalom fokozott kockázatát (lásd 4.8 pont).
Emésztőrendszeri hatások és dehydratio A GLP-1-receptor-agonisták alkalmazásához emésztőrendszeri mellékhatások társulhatnak. Ezt figyelembe kell venni vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésekor, mert az émelygés, a hányás és a hasmenés dehydratiót okozhat, ami ritka esetekben a vesefunkció romlásához vezethet (lásd 4.8 pont). A szemaglutiddal kezelt betegeket tájékoztatni kell a gyomor-bélrendszeri mellékhatásokkal összefüggő kiszáradás lehetséges kockázatáról, és óvintézkedéseket kell tenniük a folyadékhiány elkerülése érdekében. Akut pancreatitis GLP-1-receptor-agonisták alkalmazásakor akut pancreatitist figyeltek meg. A betegek figyelmét fel kell hívni az akut pancreatitis jellegzetes tüneteire. Pancreatitis gyanúja esetén a szemaglutid alkalmazását abba kell hagyni. Ha az akut pancreatitis beigazolódik, a szemaglutid-kezelést nem szabad újrakezdeni. Óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akiknek az anamnesisében pancreatitis szerepel. Hypoglykaemia Azoknál a betegeknél, akik a szemaglutidot szulfonilurea- vagy inzulin-kezeléssel együtt kapják, megnőhet a hypoglykaemia kockázata. A hypoglykaemia kockázata csökkenthető, ha a szemaglutidkezelés megkezdésekor csökkentik a szulfonilurea vagy az inzulin adagját (lásd 4.8 pont). Diabeteses retinopathia A diabeteses retinopathiában szenvedő, inzulinnal és szemaglutiddal kezelt betegeknél azt észlelték, hogy megnő a diabeteses retinopathia által kiváltott szövődmények kialakulásának kockázata (lásd 4.8 pont). Óvatosság szükséges, amikor szemaglutidot alkalmaznak inzulinnal kezelt diabeteses retinopathiában szenvedő betegeknél. Ezeket a betegeket szorosan monitorozni kell, és a klinikai irányelvek szerint kell kezelni őket. A glükózkontroll gyors javulásához a diabeteses retinopathia átmeneti romlása társult, de más mechanizmust sem lehet kizárni. Nem áll rendelkezésre tapasztalat 2 mg szemaglutid alkalmazásával kapcsolatban kontrollálatlan és potenciálisan instabil diabeteses retinopathiában szenvedő 2-es típusú diabeteses betegek esetében, ezért 2 mg szemaglutid alkalmazása nem javasolt ezeknél a betegeknél. Nem-arteritises elülső ischaemiás opticus neuropathia (NAION) Epidemiológiai vizsgálatokból származó adatok a nem-arteritises elülső ischaemiás opticus neuropathia (NAION) megnövekedett kockázatát jelzik szemaglutid-kezelés alatt. Nincs arra vonatkozó azonosított időintervallum, hogy a kezelés megkezdését követően, mikor alakulhat ki NAION. Hirtelen látásvesztés esetén szemészeti vizsgálatot kell végezni, ha a NAION beigazolódik, a szemaglutid-kezelést meg kell szakítani (lásd 4.8 pont). Gastroparesisben szenvedő betegek A gastroparesisben szenvedő, szemaglutiddal kezelt betegek súlyosabb vagy erőteljesebb emésztőrendszeri nemkívánatos eseményeket tapasztalhatnak. A szemaglutidot elővigyázatosan kell alkalmazni ezeknél a betegeknél, és alkalmazása súlyos gastroparesisben nem ajánlott (lásd 4.8 pont). Nátriumtartalom Ez a gyógyszer adagonként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A szemaglutid lassítja a gyomorürülést, és befolyásolhatja az egyidejűleg per os alkalmazott gyógyszerek felszívódásának sebességét. A szemaglutidot körültekintően kell alkalmazni olyan betegeknél, akik per os olyan gyógyszert kapnak, aminél gyors emésztőrendszeri felszívódásra van szükség. Paracetamol A szemaglutid lassítja a gyomorürülést, amint azt a paracetamol farmakokinetikai vizsgálatakor egy szabványos étkezési teszt során kimutatták. A paracetamol AUC0-60 perc-értéke 27%-kal, Cmax-értéke pedig 23%-kal csökkent 1 mg szemaglutid egyidejű alkalmazását követően. A teljes paracetamol expozíció (AUC0-5 óra) nem változott. A 2,4 mg szemaglutid 20 hétig tartó alkalmazása után nem észleltek klinikailag releváns hatást a gyomorürülés sebességére, ami valószínűleg toleranciahatásnak tudható be. Szemaglutiddal történő egyidejű alkalmazáskor nincs szükség a paracetamol adagjának módosítására. Orális fogamzásgátlók Nem várható, hogy a szemaglutid csökkentené az orális fogamzásgátlók hatását, mert a szemaglutid nem módosította klinikailag jelentős mértékben sem az etinil-ösztradiol, sem a levonorgesztrel teljes expozícióját, amikor egy kombinált orális fogamzásgátlót (0,03 mg etinil-ösztradiol + 0,15 mg levonorgesztrel) a szemaglutiddal egyidejűleg alkalmaztak. Az etinil-ösztradiol expozíciója nem változott, a levonorgesztrel dinamikus egyensúlyi állapotban mért expozíciója pedig 20%-kal nőtt. A Cmax-érték egyik vegyület esetében sem változott. Atorvasztatin A szemaglutid nem módosította az atorvasztatin teljes expozícióját atorvasztatin egyszeri dózisa után (40 mg). Az atorvasztatin Cmax-értéke 38%-kal csökkent. Ezt úgy ítélték meg, hogy klinikai szempontból nem jelentős. Digoxin A szemaglutid nem módosította a digoxin teljes expozícióját, illetve Cmax-értékét digoxin egyszeri dózisa után (0,5 mg). Metformin A szemaglutid nem módosította a metformin teljes expozícióját, illetve Cmax-értékét napi kétszer 500 mg metformin 3,5 napig történő adása után. Warfarin és más kumarinszármazékok A szemaglutid nem módosította az R- és S-warfarin teljes expozícióját, illetve Cmax-értékét warfarin egyszeri dózisa után (25 mg), és a warfarin INR (International Normalised Ratio) -értékével mért farmakodinámiás hatásai sem módosultak klinikailag jelentős mértékben. Jóllehet, acenokumarol és szemaglutid együttes alkalmazásakor az INR csökkenésének eseteiről számoltak be. Amikor megkezdik a warfarinnal vagy más kumarinszármazékkal kezelt betegeknél a szemaglutid-kezelést, ajánlott az INR értékének gyakori monitorozása.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők Fogamzóképes nők számára fogamzásgátlás alkalmazása javasolt a szemaglutid-kezelés során.
Terhesség Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A szemaglutid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Ezért nem szabad szemaglutidot alkalmazni a terhesség alatt. Ha a beteg terhességet szeretne vagy terhes lesz, a szemaglutid-kezelést abba kell hagyni. Tervezett terhesség előtt legalább 2 hónappal le kell állítani a szemaglutidot a hosszú felezési idő miatt (lásd 5.2 pont). Szoptatás Utódjukat szoptató patkányoknál a szemaglutid kiválasztódott az anyatejbe. Mivel az anyatejjel táplált gyermekre vonatkozó kockázatokat nem lehet kizárni, ezért nem szabad szemaglutidot alkalmazni a szoptatás alatt. Termékenység A szemaglutid humán termékenységre kifejtett hatása nem ismert. A szemaglutid nem volt hatással hím patkányok termékenységére. Nőstény patkányoknál az ivarzási ciklus meghosszabbodását és a peteérések számának enyhe csökkenését figyelték meg olyan adagok esetén, amelyek maternális testtömegcsökkenést okoztak (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A szemaglutid nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha a szemaglutidot szulfonilureával vagy inzulinnal együtt alkalmazzák, a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy tegyék meg a szükséges óvintézkedéseket a gépjárművezetés és a gépek kezelése alatt jelentkező hypoglykaemia elkerülésére (lásd 4.4 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Nyolc, IIIa fázisú klinikai vizsgálat során 4792 beteg kapott legfeljebb 1 mg szemaglutid-kezelést. A klinikai vizsgálatok során leggyakrabban észlelt mellékhatások emésztőrendszeri betegségek és tünetek voltak, többek között émelygés (nagyon gyakori), hasmenés (nagyon gyakori) és hányás (gyakori). Ezek a mellékhatások általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, és rövid ideig tartottak. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1. táblázat a 2-es típusú diabetes mellitusos betegek részvételével végzett összes III. fázisú klinikai vizsgálatban (benne szerepel a hosszú távú kardiovaszkuláris kimenetelekre irányuló vizsgálat is) azonosított és a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származó mellékhatásokat tartalmazza (további leírás található az 5.1 pontban). A mellékhatások gyakorisága (kivéve a diabeteses retinopathia szövődményeit, lásd a lábjegyzetet az 1. táblázatban) a IIIa fázisú klinikai vizsgálatok összességén alapul, kivéve a cardiovascularis kimenetelekre irányuló klinikai vizsgálatot (további részletekért lásd a táblázat alatti szöveget). A mellékhatások szervrendszer és abszolút gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
1. táblázat: A szemaglutid okozta mellékhatások gyakorisága
MedDRA
Nagyon
szervrendszeri Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert
ritka
kategória
c Immunrendszeri Túlérzékenység Anaphylaxiás
betegségek és reakció
tünetek
a a
| Anyagcsere- és | Hypoglykaemia Hypoglykaemia |
| táplálkozási | inzulinnal vagy más orális anti- |
| betegségek és | szulfonilureával diabetikummal |
tünetek együtt történő együtt történő alkalmazáskor alkalmazáskor Csökkent étvágy d Idegrendszeri Szédülés Ízérzés zavara Dysaesthesia
betegségek és Fejfájás
tünetek
Szembetegségek Diabeteses Nemés szemészeti retinopathia arteritises b tünetek szövődményei elülső ischaemiás opticus neuropathia (NAION)
Szívbetegségek és Szapora
a szívvel szívverés
kapcsolatos
tünetek
d Emésztőrend- Émelygés Hányás Akut Bélelzáródás szeri betegségek Hasmenés Hasi fájdalom pancreatitis és tünetek Hasfeszülés A gyomor- Székrekedés ürülés lassulása Emésztési zavar Gastritis GERD (Gastrooesophagealis reflux betegség) Eructatio Flatulencia Máj- és Cholelithiasis
epebetegségek,
illetve tünetek
d A bőr és a bőr Angiooedema
alatti szövet
betegségei és
tünetei
Általános Kimerültség Reakciók a tünetek, az beadás helyén
alkalmazás
helyén fellépő
reakciók
MedDRA
Nagyon
szervrendszeri Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert
ritka
kategória
| Laboratóriumi és | Megemelkedett |
| egyéb vizsgálatok | lipázszint |
| eredményei | Megemelkedett |
amilázszint Testtömegcsökkenés a) A hypoglykaemia definíciója: súlyos hypoglykaemia (más személy segítségét igényli), vagy pedig tüneteket okozó hypoglykaemia 3,1 mmol/l-nél alacsonyabb vércukorértékkel. b) A diabeteses retinopathia szövődményei a következők lehetnek: retinalis fotokoaguláció, intravitrealis szerekkel történő kezelés, üvegtesti vérzés, diabetesszel kapcsolatos vakság (nem gyakori). A cardiovascularis kimenetelekre irányuló klinikai vizsgálat alapján meghatározott gyakoriság. c) Összefoglaló név, amelybe túlérzékenységgel kapcsolatos nemkívánatos események tartoznak bele, mint a bőrkiütés vagy az urticaria. d) A forgalomba hozatalt követő jelentésekből. 2 éves, cardiovascularis kimenetelekre irányuló és biztonságossági klinikai vizsgálat A magas cardiovascularis kockázatú betegpopulációban megfigyelt mellékhatásprofil hasonló volt a többi IIIa fázisú klinikai vizsgálatban megfigyelthez (leírása az 5.1 pontban található). Kiválasztott mellékhatások leírása Hypoglykaemia Nem észleltek súlyos hypoglykaemiás epizódot a szemaglutid monoterápiaként történő alkalmazásakor. Súlyos hypoglykaemiát elsősorban akkor figyeltek meg, amikor a szemaglutidot szulfonilureával (a betegek 1,2%-a, 0,03 esemény/betegév) vagy inzulinnal (a betegek 1,5%-a, 0,02 esemény/betegév) együttesen alkalmazták. Szulfonilureától eltérő más orális antidiabetikummal kombinált szemaglutid-kezelés során kevés hypoglykaemiás epizódot észleltek (a betegek 0,1%-a, 0,001 esemény/betegév). Amikor a SUSTAIN 9 klinikai vizsgálatban az SGLT-gátló kezelés mellé 1 mg szemaglutidot adtak, a betegek 11,3%-ánál (0,3 esemény/betegév) fordult elő az American Diabetes Association (ADA) besorolás szerinti hypoglykaemia, szemben a placebokezelésben részesülő betegeknél észlelt 2,0%-os (0,04 esemény/betegév) gyakorisággal. Súlyos hypoglykaemiát jelentettek a betegek 0,7%-ánál (0,01 esemény/betegév) illetve a placebocsoportból egyik betegnél sem jelentettek. Egy 40 hetes, IIIb fázisú klinikai vizsgálatban az 1 mg és 2 mg szemaglutiddal kezelt betegeknél a hypoglykaemiás epizódok többsége (45 epizód a 49-ből), akkor következett be, amikor a szemaglutidot szulfonilureával vagy inzulinnal együtt kombinációban alkalmazták. Összességében nem emelkedett a hypoglykaemia kockázata 2 mg szemaglutid alkalmazása esetén. Emésztőrendszeri mellékhatások 0,5 mg, illetve 1 mg szemaglutiddal történő kezelés esetén a betegek 17%-ánál, illetve 19,9%-ánál jelent meg émelygés; a betegek 12,2%-ánál, illetve 13,3%-ánál fordult elő hasmenés; és a betegek 6,4%-ánál, illetve 8,4%-ánál lépett fel hányás. Az események többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt, és rövid ideig tartott. A betegek 3,9%-ánál, illetve 5%-ánál kellett leállítani a kezelést ilyen események miatt. Az eseményeket leggyakrabban a kezelés első hónapjaiban jelentették. Az alacsony testtömegű betegek több emésztőrendszeri mellékhatást tapasztalhatnak a szemaglutid-kezelés során. Egy 40 hetes, IIIb fázisú klinikai vizsgálatban, amelyben a betegek 1 mg és 2 mg szemaglutidot kaptak, hasonló arányban fordult elő hányinger az 1 mg szemaglutid- és a 2 mg szemaglutid-kezelést kapó betegeknél. Hasmenés és hányás a 2 mg szemaglutid-kezelést kapó betegeknél nagyobb arányban fordult elő mint az 1 mg szemaglutid-kezelést kapó betegeknél. A kezelés leállításához vezető emésztőrendszeri mellékhatások hasonló arányban fordultak elő az 1 mg szemaglutid és a 2 mg szemaglutid kezelési csoportokban.
A SUSTAIN 9 klinikai vizsgálatban, 1 mg szemaglutid SGLT-2-gátlóval történő együttes alkalmazásakor constipatio és gastrooesophagealis-reflux betegség 6,7%-os és 4%-os gyakorisággal fordult elő, míg a placebokezelést kapó betegeknél nem jelentkeztek ezek az események. A fenti események prevalenciája nem csökkent az idő előrehaladtával. A gastroparesisben szenvedő betegek súlyosabb vagy erőteljesebb emésztőrendszeri hatásokat tapasztalhatnak, ha szemaglutid-kezelésben részesülnek. Akut pancreatitis A IIIa fázisú klinikai vizsgálatokban a független szakértő által megerősített akut pancreatitis gyakorisága 0,3% volt a szemaglutiddal, illetve 0,2% a komparátorral végzett kezelés esetén. A cardiovascularis kimenetelekre irányuló, 2 évig tartó vizsgálatban a független szakértő által megerősített akut pancreatitis gyakorisága 0,5% volt a szemaglutid-, és 0,6% a placebokezelés esetében (lásd 4.4 pont). A diabeteses retinopathia szövődményei Egy 2 évig tartó klinikai vizsgálatban 3297 olyan beteget vizsgáltak, akik régóta 2-es típusú diabetesben szenvedtek, magas cardiovascularis kockázatúak voltak és rosszul kontrollált volt a vércukorértékük. Ebben a klinikai vizsgálatban a diabeteses retinopathia szövődményének tekintett események nagyobb számban jelentkeztek a szemaglutiddal kezelt betegek körében (3%), mint a placebóval kezelt betegek körében (1,8%). Ezt ismert diabeteses retinopathiaban szenvedő, inzulinnal kezelt betegek körében figyelték meg. A kezelési különbség korán jelentkezett és a klinikai vizsgálat során végig fennmaradt. A diabetes retinopathia szövődményeinek módszeres kiértékelése csak a cardiovascularis kimenetelekre irányuló klinikai vizsgálatnál történt meg. A legfeljebb 1 évig tartó, 4807 fő 2-es típusú diabeteses beteg részvételével végzett klinikai vizsgálatokban diabeteses retinopathiához kapcsolódó nemkívánatos eseményeket hasonló arányban jelentettek a szemaglutiddal kezelt (1,7%), mint a komparátor készítményekkel kezeltek körében (2,0%). Nem-arteritises elülső ischaemiás opticus neuropathia (NAION) Különböző nagy epidemiológiai vizsgálatok eredményei alapján, 2-es típusú diabetesben szenvedő felnőtt betegek szemaglutid-expozíciója a NAION-kialakulás kockázati arányának megközelítőleg kétszeres növekedésével jár együtt, ami körülbelül egy további esetet jelent 10 000 kezelésben töltött betegévenként. A kezelés leállítása nemkívánatos esemény miatt A kezelést nemkívánatos események miatt a 0,5 mg szemaglutiddal kezelt betegek 6,1%-ánál, illetve az 1 mg-mal kezelt betegek 8,7%-ánál állították le, míg placebo esetében ez az arány 1,5% volt. A kezelés leállítása leggyakrabban emésztőrendszeri mellékhatások miatt volt szükséges. Reakciók a beadás helyén A 0,5 mg szemaglutiddal kezelt betegek 0,6%-a, illetve az 1 mg-mal kezelt betegek 0,5%-a számolt be a beadás helyén fellépő reakciókról (például bőrkiütés vagy erythema). Ezek a reakciók általában enyhék voltak. Immunogenitás A fehérjéket vagy peptideket tartalmazó gyógyszerek potenciálisan immunogén tulajdonságaival összhangban a szemaglutid-kezelést követően a betegeknél antitestek fejlődhetnek ki. Alacsony (1 – 3%) volt azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a klinikai vizsgálat megkezdését követő bármely időpontban pozitívnak bizonyult az antiszemaglutid antitestekre vonatkozó vizsgálat, és a vizsgálat végén egyetlen betegnél sem észleltek antiszemaglutid neutralizáló antitesteket vagy endogén GLP-1-neutralizáló hatású antiszemaglutid antitesteket. A pulzusszám emelkedése A GLP-1-receptor-agonisták alkalmazásakor a pulzusszám emelkedését figyelték meg. A IIIa fázisú klinikai vizsgálatokban az Ozempic injekcióval kezelt betegek 72 – 76 ütés/perc kiindulási pulzusa átlagosan 1 – 6 ütés/perc értékkel nőtt. Cardiovascularis kockázati tényezőkkel rendelkező betegekkel végzett hosszú távú klinikai vizsgálatban, 2 éves kezelés után, az Ozempic injekcióval kezelt betegek
16%-ánál jelentkezett több mint 10 ütés/perc értéket meghaladó pulzusszám emelkedés, szemben a placebokészítményt kapó betegek 11%-ával. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A klinikai vizsgálatok alatt 4 mg egyszeri adagig, illetve 4 mg heti adagig terjedő túladagolásokat jelentettek. A leggyakrabban jelentett mellékhatás az émelygés volt. Mindegyik beteg szövődmények nélkül gyógyult. A szemaglutid túladagolásának nincs specifikus antidotuma. Túladagolás esetén a beteg klinikai panaszainak és tüneteinek megfelelő szupportív kezelést kell megkezdeni. A szemaglutid hosszú, kb. 1 hetes felezési idejét (lásd 5.2 pont) figyelembe véve a tünetek hosszabb ideig tartó megfigyelése és kezelése lehet szükséges.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Cukorbetegség kezelésére való gyógyszerek, glükagonszerű peptid-1analógok (GLP-1-analógok), ATC-kód: A10BJ06 Hatásmechanizmus A szemaglutid egy GLP-1-analóg, a humán GLP-1-hez viszonyított 94%-os szekvenciahomológiával. A szemaglutid GLP-1-receptor-agonistaként hat, amely szelektíven kötődik a GLP-1-receptorhoz, a natív GLP-1 célpontjához, és aktiválja azt. A GLP-1 egy olyan fiziológiás hormon, amely többféle szerepet tölt be a glükóz- és étvágyszabályozásban, a cardiovascularis rendszerben, valamint a vesében. A glükóz- és étvágyszabályozó hatásokat a hasnyálmirigyben és az agyban GLP-1-receptorok közvetítik specifikusan. A szemaglutid glükózfüggő jelleggel csökkenti a vér glükózszintjét oly módon, hogy stimulálja az inzulinelválasztást és csökkenti a glükagonelválasztást, amikor magas a vér glükózszintje. A vércukorszint csökkentésének mechanizmusában szerepet játszik a gyomor ürülésének kismértékű késleltetése is a korai postprandialis fázisban. Hypoglykaemia alatt a szemaglutid csökkenti az inzulinelválasztást, de nem mérsékeli a glükagonelválasztást. A szemaglutid az étvágy általános csökkentésével mérsékli az energiabevitelt és ezáltal csökkenti a testtömeget és a testzsírtömeget. Emellett a szemaglutid csökkenti azt a késztetést, hogy a beteg a magas zsírtartalmú ételeket részesítse előnyben. GLP-1-receptorok a szívben, az érrendszerben, az immunrendszerben és a vesében is expresszálódnak. A szemaglutid hatásmechanizmusa valószínűleg multifaktoriális. A szemaglutid indirekt hatását jelzi, hogy klinikai vizsgálatokban jótékony hatást gyakorolt a plazmalipidekre, csökkentette a szisztolés vérnyomást és csökkentette a gyulladást, de valószínűleg ezekben közvetlen hatások is közrejátszottak. Állatkísérletekben a szemaglutid oly módon csökkentette az atherosclerosis kialakulását, hogy megelőzte az aorta plakk progresszióját és a plakkon belül csökkentette a gyulladást.
Klinikai adatok igazolták, hogy a szemaglutid vesebetegeknél csökkentette az albuminuriát. Farmakodinámiás hatások Minden farmakodinámiás kiértékelésre (a dózisemeléssel együtt) 12 hétig tartó, heti egyszer 1 mg szemaglutid-kezelést követően, dinamikus egyensúlyi állapotban került sor. Éhomi és postprandialis glükózszint A szemaglutid csökkenti az éhomi és a postprandialis glükózkoncentrációt. 2-es típusú diabeteses betegekben az 1 mg szemaglutiddal végzett kezelés a következők szerint csökkentette a glükózszinteket: az éhomi glükózszintet (1,6 mmol/l; 22%-os csökkenés) a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez (mmol/l) képest az abszolút változást, illetve a placebóhoz viszonyított relatív csökkenést (%) tekintve, a 2 órás postprandialis glükózszintet (4,1 mmol/l; 37%-os csökkenés), a 24 órás átlagos glükózkoncentrációt (1,7 mmol/l; 22%-os csökkenés) és placebóval összehasonlítva a postprandialis glükózfluktuációt (0,6 – 1,1 mmol/l) 3 étkezés alatt. A szemaglutid már az első dózis után csökkentette az éhomi glükózszintet. Béta-sejt funkció és inzulin-elválasztás A szemaglutid javítja a béta-sejt funkciót. Placebóval összehasonlítva a szemaglutid 3-szoros, illetve 2-szeres növekedéssel javította az inzulinválasz első, illetve második fázisát, és 2-es típusú diabeteses betegeknél növelte a béta-sejtek maximális elválasztási kapacitását. A szemaglutid-kezelés emellett növelte az inzulin éhomi koncentrációját a placebóhoz képest. Glükagonelválasztás A szemaglutid csökkenti az éhomi és a postprandialis glükagonkoncentrációt. 2-es típusú diabeteses betegekben a szemaglutid placebóhoz képest a glükagonszint relatív csökkenését érte el a következő vizsgálatoknál: éhomi glükagon (8 – 21%), postprandialis glükagonválasz (14 – 15%), valamint 24 órás átlagos glükagonkoncentráció (12%). Glükózfüggő inzulin- és glükagonelválasztás A szemaglutid glükózfüggő jelleggel stimulálta az inzulin-elválasztás, csökkentette a glükagon-elválasztást, és ezáltal csökkentette a vér magas glükózkoncentrációját. Szemaglutid alkalmazásakor a 2-es típusú diabeteses betegek inzulinelválasztási sebessége az egészségesekéhez hasonló volt (1. ábra). Indukált hypoglykaemia alatt a szemaglutid a placebóval összehasonlítva nem módosította az ellenszabályozásként működő fokozott glükagonelválasztást és nem rontotta a C-peptid csökkenését 2-es típusú diabeteses betegekben. Gyomorürülés A szemaglutid enyhén lassította a korai postprandialis gyomorürülést, ezáltal lassítva azt a sebességet, amellyel a glükóz postprandialisan megjelenik a keringésben. Étvágy, energiabevitel és ételválasztás A szemaglutid a placebóval összehasonlítva 18 – 35%-kal csökkentette 3 egymást követő, tetszés szerinti mennyiségű étkezés energiabevitelét. Ezt alátámasztotta az étvágy szemaglutid által kiváltott csökkentése mind az éhomi, mind a postprandialis állapotban, továbbá a kontrolláltabb táplálkozás, az ételek iránti vágyakozás csökkenése és az, hogy a betegek viszonylag kevésbé részesítették előnyben a nagy zsírtartalmú ételeket. Éhomi és postprandialis lipidek A szemaglutid a placebóval összehasonlítva 12%-kal csökkentette az éhomi trigliceridek, illetve 21%-kal a VLDL (nagyon kis sűrűségű lipoprotein) koleszterin koncentrációját. Nagy zsírtartalmú étkezésre adott postprandialis triglicerid- és VLDL-koleszterin-válasz több mint 40%-kal csökkent.
Szív-elektrofiziológia (QTc) A szemaglutid cardialis repolarizációra kifejtett hatását egy QTc-re irányuló átfogó klinikai vizsgálatban értékelték. A szemaglutid nem nyújtotta meg a QTc-intervallumot a legfeljebb 1,5 mg dózis után elért dinamikus egyensúlyi állapot esetén. Klinikai hatásosság és biztonságosság A glykaemiás kontroll javítása, a cardiovascularis morbiditás és mortalitás csökkentése, a testtömegcsökkentés és a krónikus vesebetegség progressziójára vonatkozó kockázatcsökkentés a 2-es típusú diabetes kezelésének elengedhetetlen részét képezi. A heti egyszer 0,5 mg, illetve 1 mg szemaglutid hatásosságát és biztonságosságát hat randomizált, kontrollos, IIIa fázisú klinikai vizsgálatban értékelték, amelyekben 7215, (ebből 4107 szemaglutiddal kezelt) 2-es típusú diabeteses beteg vett részt. Öt klinikai vizsgálatnak („SUSTAIN 1 – 5”) a glykaemiás hatásosság felmérése volt az elsődleges célja, míg egy klinikai vizsgálatban („SUSTAIN 6”) az elsődleges cél a cardiovascularis kimenetel értékelése volt. A heti egyszeri 2 mg szemaglutid-kezelés hatásosságát és biztonságosságát egy IIIb fázisú, 961 beteg részvételével végzett klinikai vizsgálatban (SUSTAIN FORTE) értékelték. Ezenkívül, egy olyan IIIb fázisú klinikai vizsgálatot (SUSTAIN 7) végeztek heti egyszeri gyógyszeralkalmazással, a 0,5 mg szemaglutid és a 0,75 mg dulaglutid, illetve az 1 mg szemaglutid és a 1,5 mg dulaglutid hatásosságának és biztonságosságának összehasonlítására, amelyben 1201 beteg vett részt. Az SGLT2-gátló-kezelés kiegészítésére alkalmazott szemaglutid hatásosságának és biztonságosságának vizsgálatára egy IIIb fázisú klinikai vizsgálatot (SUSTAIN 9) végeztek. Igazolódott, hogy a szemaglutid-kezelés tartós, statisztikailag szuperior és klinikailag jelentős csökkenést ért el a HbA1c értékében és a testtömegben akár 2 éven át, placebóval és aktív kontroll kezelésekkel (szitagliptin, glargin inzulin, exenatid ER és dulaglutid) összehasonlítva. A szemaglutid hatásosságát nem befolyásolta az életkor, a nem, a rassz, az etnikum, a klinikai vizsgálat megkezdésekor mért testtömeg (kg) és az ugyanakkor számított BMI (testtömegindex), továbbá a diabetes fennállásának időtartama és a vesefunkció károsodásának mértéke sem. Az eredmények a kezelési időszakot célozzák az összes randomizált betegnél (az elemzések ismételt méréseken alapuló kevert modellen vagy többszörös imputáción alapulnak). Ezenfelül egy IIIb. fázisú klinikai vizsgálatot (SUSTAIN-11) is végeztek a szemaglutid hatásának vizsgálatára az aszpart inzulinnal összehasonlítva, mindkettőt metforminhoz és optimalizált glargin inzulinhoz (100 E) adva kiegészítésként. Egy IIIb fázisú renalis kimenetelt tanulmányozó klinikai vizsgálatot (FLOW) végeztek 3533 beteg bevonásával, hogy megvizsgálják a heti egyszeri 1 mg-os szemaglutid placebóhoz viszonyított hatását a vesekárosodás progressziójára 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél. Egy IIIb fázisú funkcióképességet tanulmányozó klinikai vizsgálatot (STRIDE) végeztek 792 beteg bevonásával, hogy megvizsgálják a heti egyszeri 1 mg-os szemaglutid placebóhoz viszonyított hatását 2-es típusú diabetesben és perifériás artériás betegségben szenvedő betegeknél. Részletes információ az alábbiakban található. SUSTAIN 1 – Monoterápia Egy 30 hetes, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban 388, diétával és testmozgással nem megfelelően kontrollált beteget randomizáltak heti egyszer 0,5 mg szemaglutid-, heti egyszer 1 mg szemaglutid- vagy placebokezelésre.
2. táblázat: A SUSTAIN 1 klinikai vizsgálat eredményei a 30. héten
0,5 mg 1 mg placebo
szemaglutid szemaglutid
A beválasztás szerinti (ITT – Intent-to- 128 130 129 treat) populáció (N)
HbA1c (%)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag) 8,1 8,1 8,0 Változás a 30. hétre a vizsgálat −1,5 −1,6 0 megkezdésekor mért értékhez képest a a Eltérés a placebóhoz képest −1,4 [−1,7; −1,1] −1,5 [−1,8; −1,2] - [95%-os CI]
A HbA1c < 7% eredményt elérő betegek 74 72 25
(%-os) aránya
Éhomi plazmaglükóz (mmol/l)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag) 9,7 9,9 9,7 Változás a 30. hétre a vizsgálat −2,5 −2,3 −0,6 megkezdésekor mért értékhez képest
Testtömeg (kg)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag) 89,8 96,9 89,1 Változás a 30. hétre a vizsgálat −3,7 −4,5 −1,0 megkezdésekor mért értékhez képest a a Eltérés a placebóhoz képest −2,7 [−3,9; −1,6] −3,6 [−4,7; −2,4] - [95%-os CI] a p < 0,0001 (2 oldalas) a szuperioritáshoz SUSTAIN 2 – szemaglutid vs. szitagliptin, mindkettő együtt alkalmazva 1-2 orális antidiabetikummal (metforminnal és/vagy tiazolidindionokkal) Egy 56 hetes, aktív kontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatban 1231 beteget randomizáltak heti egyszer 0,5 mg szemaglutid-, heti egyszer 1 mg szemaglutid- vagy napi egyszer 100 mg szitagliptinkezelésre, melyek mindegyikét metforminnal (94%) és/vagy tiazolidindionokkal (6%) kombinálva alkalmazták.
3. táblázat: A SUSTAIN 2 klinikai vizsgálat eredményei az 56. héten
0,5 mg 1 mg 100 mg
szemaglutid szemaglutid szitagliptin
A beválasztás szerinti (ITT – Intent-to- 409 409 407 treat) populáció (N)
HbA1c (%)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag) 8,0 8,0 8,2 Változás az 56. hétre a vizsgálat −1,3 −1,6 −0,5 megkezdésekor mért értékhez képest a a Eltérés a szitagliptinhez képest −0,8 [−0,9; −0,6] −1,1 [−1,2; −0,9] - [95%-os CI]
A HbA1c < 7% eredményt elérő betegek 69 78 36
(%-os) aránya
Éhomi plazmaglükóz (mmol/l)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag) 9,3 9,3 9,6 Változás az 56. hétre a vizsgálat −2,1 −2,6 −1,1 megkezdésekor mért értékhez képest
Testtömeg (kg)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag) 89,9 89,2 89,3 Változás az 56. hétre a vizsgálat −4,3 −6,1 −1,9 megkezdésekor mért értékhez képest a a Eltérés a szitagliptinhez képest −2,3 [−3,1; −1,6] −4,2 [−4,9; −3,5] - [95%-os CI] a p < 0,0001 (2 oldalas) a szuperioritáshoz
, , HbA1c (%) , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
A randomizálás óta eltelt idő (hét) A randomizálás óta eltelt idő (hét) 0,5 mg szemaglutid 1 mg szemaglutid 0,5 mg szemaglutid 1 mg szemaglutid szitagliptin szitagliptin
1. ábra: A HbA1c (%) és a testtömeg (kg) átlagos változása az 56. hétre a vizsgálat
megkezdésekor mért értékhez képest
SUSTAIN 7 – szemaglutid vs. dulaglutid, mindkettő metforminnal együtt alkalmazva Egy 40 hetes, nyílt klinikai vizsgálatban 1201 metformin terápián lévő beteget randomizáltak 1:1:1:1 Változás a kiinduláshoz képest arányban heti egyszer 0,5 mg szemaglutidra, 0,75 mg dulaglutidra, 1 mg szemaglutidra vagy 1,5 mg dulaglutidra. A klinikai vizsgálatban a 0,5 mg szemaglutidot a 0,75 mg dulaglutiddal és az 1 mg Testtömeg (kg) szemaglutidot a 1,5 mg dulaglutiddal hasonlították össze. Az emésztőrendszeri betegségek és tünetek voltak a leggyakoribb mellékhatások és hasonló arányban fordultak elő a 0,5 mg szemaglutidot (129 beteg [43%]), az 1 mg szemaglutidot (133 [44%]) és a 1,5 mg dulaglutidot (143 [48%]) kapó betegeknél; a 0,75 mg dulaglutid-terápián lévő betegek közül kevesebbnél (100 [33%]) jelentkezett emésztőrendszeri betegség és tünet. A 40. hétre, a (0,5 mg és 1 mg) szemaglutidot illetve (0,75 mg és 1,5 mg) a dulaglutidot kapó betegek pulzusszáma 2,4, és 4,0 illetve 1,6 és 2,1 ütés/perc értékkel emelkedett.
4. táblázat: A SUSTAIN 7 klinikai vizsgálat eredményei a 40. héten
0,5 mg 1 mg 0,75 mg 1,5 mg
szemaglutid szemaglutid dulaglutid dulaglutid
A beválasztás szerinti (ITT – Intent- 301 300 299 299 to-treat) populáció (N)
HbA1c (%)
A vizsgálat megkezdésekor 8,3 8,2 8,2 8,2 Változás a kiinduláshoz képest (átlag) Változás a 40. hétre a −1,5 −1,8 −1,1 −1,4 vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest b c Eltérés a dulaglutidhoz −0,4 −0,4 - a a képest [95%-os CI] [−0,6; −0,2] [−0,6; −0,3]
A HbA1c < 7% eredményt elérő 68 79 52 67
betegek (%-os) aránya
Éhomi plazmaglükóz (mmol/l)
A vizsgálat megkezdésekor 9,8 9,8 9,7 9,6 (átlag) Változás a 40. hétre a −2,2 −2,8 −1,9 −2,2 vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest
0,5 mg 1 mg 0,75 mg 1,5 mg
szemaglutid szemaglutid dulaglutid dulaglutid
HbA1c (%)
Testtömeg (kg)
A vizsgálat megkezdésekor 96,4 95,5 95,6 93,4 (átlag) Változás a 40. hétre a −4,6 −6,5 −2,3 −3,0 vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest b c Eltérés a dulaglutidhoz −2,3 −3,6 - a a képest [95%-os CI] [−3,0; −1,5] [−4,3; −2,8] a p < 0,0001 (2 oldalas) a szuperioritáshoz b 0,5 mg szemaglutid vs. 0,75 mg dulaglutid c 1 mg szemaglutid vs. 1,5 mg dulaglutid , , , , , , , , , , , , Változás a kiinduláshoz képest , , , , , , , , , , , , , Testtömeg (kg) , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
A randomizálás óta eltelt idő (hét) A randomizálás óta eltelt idő (hét)
0,5 mg szemaglutid 1 mg szemaglutid szemaglutid 0,5 mg szemaglutid 1 mg 0,75 mg dulaglutid 1,5 mg dulaglutid dulaglutid 0,75 mg dulaglutid 1,5 mg
2. ábra: A HbA1c (%) és a testtömeg (kg) átlagos változása a 40. hétre a vizsgálat megkezdésekor
mért értékhez képest
SUSTAIN 3 – szemaglutid vs. exenatid ER, mindkettő csak metforminnal vagy metforminnal és szulfonilureával együtt alkalmazva Egy 56 hetes, nyílt klinikai vizsgálatban 813, csak metforminnal (49%), metforminnal és szulfonilureával (45%) vagy más gyógyszerrel (6%) kezelt beteget randomizáltak heti egyszer 1 mg szemaglutid- vagy heti egyszer 2 mg exenatid-ER-kezelésre.
5. táblázat: A SUSTAIN 3 klinikai vizsgálat eredményei az 56. héten Változás a kiinduláshoz képest
1 mg 2 mg
szemaglutid exenatid ER
A beválasztás szerinti (ITT – Intent-to-treat) populáció (N) 404 405
HbA1c (%)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag) 8,4 8,3 Változás az 56. hétre a vizsgálat megkezdésekor mért −1,5 −0,9 értékhez képest a Eltérés az exenatidhoz képest [95%-os CI] −0,6 [−0,8; −0,4] -
A HbA1c < 7% eredményt elérő betegek (%-os) aránya 67 40
Éhomi plazmaglükóz (mmol/l)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag) 10,6 10,4 Változás az 56. hétre a vizsgálat megkezdésekor mért −2,8 −2,0 értékhez képest
1 mg 2 mg
szemaglutid exenatid ER
Testtömeg (kg)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag) 96,2 95,4 Változás az 56. hétre a vizsgálat megkezdésekor mért −5,6 −1,9 értékhez képest a Eltérés az exenatidhoz képest [95%-os CI] −3,8 [−4,6; −3,0] a p < 0,0001 (2 oldalas) a szuperioritáshoz SUSTAIN 4 – szemaglutid vs. glargin inzulin, mindkettő 1-2 orális antidiabetikummal (csak metforminnal vagy metforminnal és szulfonilureával) együtt alkalmazva Egy 30 hetes, nyílt, komparátoros klinikai vizsgálatban 1089 beteget randomizáltak heti egyszer 0,5 mg szemaglutidra, heti egyszer 1 mg szemaglutidra vagy napi egyszeri glargin-inzulinra, metformin (48%) vagy metformin és szulfonilurea (51%) háttérterápia mellett.
6. táblázat: A SUSTAIN 4 klinikai vizsgálat eredményei a 30. héten
0,5 mg 1 mg glargin-
szemaglutid szemaglutid inzulin
A beválasztás szerinti (ITT – Intent-to-treat) 362 360 360 populáció (N)
HbA1c (%)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag) 8,1 8,2 8,1 Változás a 30. hétre a vizsgálat −1,2 −1,6 −0,8 megkezdésekor mért értékhez képest a a Eltérés a glargin inzulinhoz képest −0,4 [−0,5; −0,2] −0,8 [−1,0; −0,7] - [95%-os CI]
A HbA1c < 7% eredményt elérő betegek 57 73 38
(%-os) aránya
Éhomi plazmaglükóz (mmol/l)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag) 9,6 9,9 9,7 Változás a 30. hétre a vizsgálat −2,0 −2,7 −2,1 megkezdésekor mért értékhez képest
Testtömeg (kg)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag) 93,7 94,0 92,6 Változás a 30. hétre a vizsgálat −3,5 −5,2 +1,2 megkezdésekor mért értékhez képest a a Eltérés a glargin inzulinhoz képest −4,6 [−5,3; −4,0] −6,34 [−7,0; −5,7] - [95%-os CI] a p < 0,0001 (2 oldalas) a szuperioritáshoz SUSTAIN 5 – szemaglutid vs. placebo, mindkettő bázisinzulinnal együtt alkalmazva Egy 30 hetes, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban 397, bázisinzulinnal és metforminnal vagy metformin nélkül nem megfelelően kontrollált beteget randomizáltak heti egyszer 0,5 mg szemaglutidra, heti egyszer 1 mg szemaglutidra vagy placebóra.
7. táblázat: A SUSTAIN 5 klinikai vizsgálat eredményei a 30. héten
0,5 mg 1 mg placebo
szemaglutid szemaglutid
A beválasztás szerinti (ITT – Intent-to-treat) 132 131 133 populáció (N)
0,5 mg 1 mg placebo
szemaglutid szemaglutid
HbA1c (%)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag) 8,4 8,3 8,4 Változás a 30. hétre a vizsgálat −1,4 −1,8 −0,1 megkezdésekor mért értékhez képest a a Eltérés a placebóhoz képest [95%-os CI] −1,4 [−1,6; −1,1] −1,8 [−2,0; −1,5] -
A HbA1c < 7% eredményt elérő betegek 61 79 11
(%-os) aránya
Éhomi plazmaglükóz (mmol/l)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag) 8,9 8,5 8,6 Változás a 30. hétre a vizsgálat −1,6 −2,4 −0,5 megkezdésekor mért értékhez képest
Testtömeg (kg)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag) 92,7 92,5 89,9 Változás a 30. hétre a vizsgálat −3,7 −6,4 −1,4 megkezdésekor mért értékhez képest a a Eltérés a placebóhoz képest [95%-os CI] −2,3 [−3,3; −1,3] −5,1 [−6,1; −4,0] a p < 0,0001 (2 oldalas) a szuperioritáshoz SUSTAIN FORTE – 2 mg szemaglutid vs. 1 mg szemaglutid Egy 40 hetes, kettős vak klinikai vizsgálatban 961, metforminnal és szulfonilureával vagy szulfonilurea nélkül nem megfelelően kontrollált beteget randomizáltak heti egyszer 2 mg szemaglutidra vagy heti egyszer 1 mg szemaglutidra. A HbA1c statisztikailag szuperior csökkenését eredményezte a 2 mg szemaglutid-kezelés az 1 mg szemaglutidhoz képest, 40 kezelési hét elteltével.
8. táblázat A SUSTAIN FORTE klinikai vizsgálat eredményei a 40. héten
1 mg 2 mg
szemaglutid szemaglutid
A beválasztás szerinti (ITT – Intent-to-treat) 481 480 populáció (N)
HbA1c (%)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag) 8,8 8,9 Változás a 40. hétre a vizsgálat −1,9 −2,2 megkezdésekor mért értékhez képest a Eltérés az 1 mg szemaglutidhoz képest - −0,2 [−0,4; −0,1] [95%-os CI]
HbA1c < 7% eredményt elérő betegek 58 68
(%-os) aránya
Éhomi plazmaglükóz (mmol/l)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag) 10,9 10,7 Változás a 40. hétre a vizsgálat −3,1 −3,4 megkezdésekor mért értékhez képest
Testtömeg (kg)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag) 98,6 100,1 Változás a 40. hétre a vizsgálat −6,0 −6,9 megkezdésekor mért értékhez képest b Eltérés az 1 mg szemaglutidhoz képest −0,9 [−1,7; −0,2] [95%-os CI] a p<0,001 (2 oldalas) a szuperioritáshoz b p<0,05 (2 oldalas) a szuperioritáshoz
SUSTAIN 9 – szemaglutid vs. placebo, kiegészítésként SGLT2-gátló ± metformin vagy szulfonilurea kezeléshez Egy 30 hetes, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban 302, SGLT2-gátlóval és metforminnal vagy metformin nélkül vagy szulfonilureával nem megfelelően kontrollált beteget randomizáltak heti egyszer 1 mg szemaglutid- vagy placebokezelésre.
9. táblázat: A SUSTAIN 9 klinikai vizsgálat eredményei a 30. héten
1 mg Placebo
Szemaglutid
A beválasztás szerinti (ITT – Intent-to-treat) 151 151 populáció (N)
HbA1c (%)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag) 8,0 8,1 Változás a 30. hétre a vizsgálat −1,5 −0,1 megkezdésekor mért értékhez képest a Eltérés a placebóhoz képest −1,4 [−1,6; −1,2] - [95%-os CI]
A HbA1c < 7% eredményt elérő betegek 78,7 18,7
(%-os) aránya
Éhomi plazmaglükóz (mmol/l)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag) 9,1 8,9 Változás a 30. hétre a vizsgálat −2,2 0,0 megkezdésekor mért értékhez képest
Testtömeg (kg)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag) 89,6 93,8 Változás a 30. hétre a vizsgálat −4,7 −0,9 megkezdésekor mért értékhez képest a Eltérés a placebóhoz képest −3,8 [−4,7, −2,9] - [95%-os CI] a p < 0,0001 (2 oldalas) a szuperioritáshoz, korrigálva a többszörös kiválasztásra a HbA1c-érték és a testtömeg hierarchikus próbája alapján SUSTAIN 11 – szemaglutid vs. aszpart inzulin, kiegészítésként glargin inzulin + metformin kezeléshez Egy 52 hetes nyílt klinikai vizsgálatban, 1748 olyan 2-es típusú diabetesben szenvedő beteget, akinek a vércukorszintje glargin inzulin és metformin kombinációs terápiával végzett 12 hetes bevezető időszak után sem volt megfelelően kontrollált, 1:1 arányban randomizáltak vagy heti egyszeri (0,5 mg vagy 1,0 mg) szemaglutidra vagy napi háromszori aszpart inzulinra. A bevont betegpopulációban a diabetes fennállásának átlagos időtartama 13,4 év, a HbA1c átlegértéke pedig 8,6%, míg a HbA1ccéltartomány 6,5-7,5% volt. A szemaglutid-kezelés az 52. hétre a HbA1c-érték csökkenését eredményezte (−1,5% a szemaglutid esetében vs. −1,2% az aszpart inzulinnál). Mindkét kezelési karon alacsony volt a súlyos hypoglykaemiás epizódok száma (4 epizód a szemaglutid, illetve 7 epizód az aszpart inzulin esetében). A kiindulási átlagos testtömeg a szemaglutid mellett csökkent (−4,1 kg), az aszpart inzulin mellett pedig nőtt (+2,8 kg), és az 52. héten a kezelések közötti becsült különbség −6,99 kg volt (95%-os CI: −7,41 és −6,57 között). Együttes alkalmazás szulfonilurea monoterápiával A SUSTAIN 6 klinikai vizsgálatban (lásd a „Cardiovascularis betegségek” című szakaszt) 123 beteg volt szulfonilurea-monoterápián a vizsgálat megkezdésekor. A vizsgálat megkezdésekor a HbA1c értéke a 0,5 mg szemaglutid, az 1 mg szemaglutid, illetve a placebo esetében 8,2%, 8,4%, illetve 8,4% volt . A 30. hétre a HbA1c változása a 0,5 mg szemaglutid, az 1 mg szemaglutid, illetve a placebo esetében −1,6%, −1,5%, illetve 0,1% volt.
Együttes alkalmazás premix inzulinnal ± 1-2 orális antidiabetikummal A SUSTAIN 6 klinikai vizsgálatban (lásd a „Cardiovascularis betegségek” című szakaszt) 867 beteg Eseményt tapasztaló betegek (%) volt premix inzulin terápián a vizsgálat megkezdésekor (egy vagy több orális antidiabetikummal vagy anélkül). A vizsgálat megkezdésekor a HbA1c értéke a 0,5 mg szemaglutid, az 1 mg szemaglutid, illetve a placebo esetében 8,8%, 8,9%, illetve 8,9% volt. A 30. hétre a HbA1c változása −1,3%, −1,8%, illetve −0,4% volt a 0,5 mg szemaglutid, az 1 mg szemaglutid, illetve a placebo esetében. Cardiovascularis betegségek Egy 104 hetes, kettős vak klinikai vizsgálatban (SUSTAIN 6) 3297, 2-es típusú diabeteses, magas cardiovascularis kockázatú beteget randomizáltak heti egyszer 0,5 mg szemaglutidra, heti egyszer 1 mg szemaglutidra vagy placebóra a standard kezelés kiegészítésére, és 2 évig követték az állapotukat. A betegeknek összesen 98%-a fejezte be a vizsgálatot, és a vizsgálat végén a betegek 99,6%-ának volt ismert a vitális állapota. A vizsgálati populációt életkor szerint osztották fel: 1598 beteg (48,5%) ≥ 65 éves, 321 beteg (9,7%) ≥ 75 éves, 20 beteg (0,6%) ≥ 85 éves. 2358 betegnek normál vesefunkciója vagy enyhe vesekárosodása, 832 betegnek közepes és 107 betegnek súlyos vagy végstádiumú vesekárosodása volt. 2 A betegek 61%-a volt férfi, az átlagéletkor 65 év, a testtömegindex (BMI) átlaga pedig 33 kg/m volt. A diabetes fennállásának átlagos időtartama 13,9 év volt. Az elsődleges végpont a randomizálástól az első jelentős nemkívánatos cardiovascularis eseményig (MACE – major adverse cardiovascular events): cardiovascularis elhalálozásig, nem fatalis myocardialis infarctusig vagy nem fatalis stroke-ig eltelt idő volt. Az elsődleges összetett MACE végpontok teljes száma 254 volt, ebből 108 (6,6%) a szemaglutid, míg 146 (8,9%) a placebo esetében. Az elsődleges és másodlagos cardiovascularis végpontok eredményeit lásd a 4. ábrán. A szemaglutid-kezelés 26%-os kockázatcsökkentést ért el a cardiovascularis okból bekövetkező elhalálozásból, nem fatalis myocardialis infarctusból és nem fatalis stroke-ból álló elsődleges összetett kimenetelt illetően. A cardiovascularis elhalálozások, nem fatalis myocardialis infarctusok, illetve nem fatalis stroke-ok száma 90, 111, illetve 71 volt, ebből 44 (2,7%), 47 (2,9%), illetve 27 (1,6%) a szemaglutid esetében (4. ábra). Az elsődleges összetett kimenetel kockázatcsökkenését főként a nem fatalis stroke arányának (39%) csökkenése és a nem fatalis myocardialis infarctus arányának (26%) csökkenése okozta (3. ábra).
HR: 0,74 95%-os CI: 0,58: 0,95
A kockázattal rendelkező betegek száma
szemaglutid
placebo
A randomizálás óta eltelt idő (hét)
szemaglutid placebo
3. ábra: Az összetett kimenetel (cardiovascularis elhalálozás, nem fatalis myocardialis infarctus
vagy nem fatalis stroke) első előfordulásáig eltelt idő Kaplan–Meier-görbéje (SUSTAIN 6)
hazárd hányados szemaglutid placebo
(95% CI) N (%) N (%)
1648 1649
Teljes elemzési csoport (FAS)
(100) (100) 0,74 108 146
Elsődleges végpont – MACE
(0,58–0,95) (6,6) (8,9)
A MACE összetevői
0,98 44 46 Cardiovascularis elhalálozás (0,65–1,48) (2,7) (2,8) 0,61 27 44 Nem fatalis stroke (0,38–0,99) (1,6) (2,7) 0,74 47 64 Nem fatalis myocardialis infarctus (0,51–1,08) (2,9) (3,9)
Egyéb másodlagos végpontok
1,05 62 60 Bármely okból bekövetkező halálozás (3,6) (0,74–1,50) (3,8)
0,2 1 5
A szemaglutid a A placebo a
kedvezőbb kedvezőbb
4. ábra: Fasor-ábra: az összetett kimenetel első megjelenéséig eltelt idő, az összetett kimenetelt
alkotó komponensek és a bármely okból bekövetkező elhalálozás analízise (SUSTAIN 6)
158 új vagy rosszabbodó nephropathiás esemény történt. A nephropathiáig – tartós macroalbuminuria új megjelenése, serum kreatinin kétszeresre emelkedése tartósan, folyamatos vesepótló terápia (CRRT
- continuous renal replacement therapy) szükségessége, valamint vesebetegség miatti elhalálozás –
eltelő idő hazárd hányadosa 0,64 [95%-os CI: 0,46; 0,88] volt, melynek fő oka a tartós macroalbuminuria új megjelenése volt. Egy 52 hetes kettős vak klinikai vizsgálatban (STRIDE, NCT04560998), 2-es típusú diabetesben és perifériás artériás betegségben (PAD – peripheral artery disease) szenvedő 792 olyan beteget, akinél a claudicatio intermittens Fontaine IIa stádiumú volt, a standard kezelésen felül vagy heti egyszer 1 mg szemaglutidra vagy placebóra randomizáltak. Az elsődleges végpont, egy állandó terhelésre beállított futópadon a vizsgálat megkezdésekor meghatározott maximális járástávolság 52. hétre bekövetkező változása volt. A megerősítő másodlagos végpontok a VascuQoL-6 (Vascular Quality of Life Questionnaire-6) kérdőív értékében a vizsgálat megkezdésekor meghatározott értékről az 52. hétre bekövetkező változás, és a vizsgálat megkezdésekor meghatározott fájdalommentes járástávolság
- hétre bekövetkező változása volt. A VascuQoL-6 kérdőív a következő tárgyköröket tartalmazza:
fájdalom, szociális és érzelmi hatások, valamint az aktivitás korlátozottsága. Az értéktartomány 6-tól 24-ig terjed, ahol a magasabb érték jobb egészségi állapotot jelez. A klinikai vizsgálati populáció 2 átlagéletkora 67 év volt, és a betegek 75,4%-a volt férfi. A BMI átlaga 29,6 kg/m és a diabetes fennállásának átlagos időtartama 13,3 év volt. A STRIDE klinikai vizsgálatban, a heti egyszer 1 mg szemaglutid-kezelés a placebóhoz viszonyítva statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a funkcióképesség kimenetelekben (maximális járástávolság, fájdalommentes járástávolság), a betegek által jelentett tünetekben és a claudicatio intermittens hatásaiban (VascuQoL-6 összesített érték) az 52. hétre. A 13%-os javulás a maximális járástávolság mediánjának 26 méteres javulását jelenti, az állandó terhelésre beállított futópadon (95%-os CI: 12–41), lásd 10. táblázat.
10. táblázat: Funkcióképesség kimenetelek és VascuQoL-6 összesített értékek a STRIDE klinikai
vizsgálatból
a Beválasztás szerint Ozempic Placebo
N = 396 N = 396
Maximális járástávolság (méter)
52. hét
b Medián a klinikai vizsgálat megkezdésekor 184,50 185,75 Arány a klinikai vizsgálat megkezdésekor meghatározott 1,21 1,08 mediánhoz viszonyítva
c Kezelési arány (HL-becslés) [95%-os CI] 1,13 [1,056, 1,211]* Azon betegek aránya (%), akik önmaguknál jelentős 49,1 35,1 d változást tapasztalnak
Fájdalommentes járástávolság (méter), 52. hét
b Medián a klinikai vizsgálat megkezdésekor 119,00 109,00 Arány a klinikai vizsgálat megkezdésekor meghatározott 1,21 1,10 mediánhoz viszonyítva
c Kezelési arány (HL-becslés) [95%-os CI] 1,11 [1,033, 1,197]*
VascuQoL-6 összesített érték, 52. hét
Medián a klinikai vizsgálat megkezdésekor 15,0 15,0 Változás a klinikai vizsgálat megkezdésekor 2,0 1,0 meghatározott mediánhoz viszonyítva
c Kezelési különbség (HL-becslés) [95%-os CI] 1,00 [0,478, 1,518]*
HL = a helyváltozás Hodges-Lehman becslése (a szemaglutid és a placebo közötti összes párosított különbség mediánja); CI = konfidencia intervallum; PAD = perifériás artériás betegség (Peripheral arterial disease). a A beválasztás szerinti populációba az összes randomizált beteg beletartozik. Kompozit stratégiát alkalmaztak, ha elhalálozás vagy a futópadon végzett értékelésre való egyéb okból bekövetkező alkalmatlanság miatt nem állt rendelkezésre 52. heti adat. A klinikai vizsgálat megkezdését követő vizitek egyéb okból hiányzó adatait a randomizált kezelés és az 52. heti befejezettség alapján képzett csoportokon belüli többszörös imputálás segítségével imputálták. b A klinikai vizsgálat megkezdéséhez tartozó értéket a klinikai vizsgálat megkezdésekor (0. hét) tartott viziten mért járástávolságok átlagaként határozták meg. c A 95%-os konfidencia intervallumot (CI) Hodges-Lehman-módszerrel becsülték meg.
- p<0,05 (kétoldalas) a szemaglutid szuperioritására a placebóval szemben Wilcoxon-féle rangösszeg próbából,
multiplicitásra kiigazítva. d A maximális járási távolság tekintetében azt, hogy egy beteg önmagánál jelentős változást tapasztal, úgy definiálták, hogy legalább 1,2-szeres (20%-os) javulás következett be az 52. hétre a klinikai vizsgálat megkezdésekor mért járástávolsághoz képest. Ezeket a becsléseket viszonyítási pontot alkalmazó analízissel nyerték úgy, hogy a PGI-S (Patient Global Impression of Severity) skálán 1 kategória javulást vettek alapul. A bináris végpontot logisztikus regressziós modell segítségével elemezték, ahol a randomizált kezelés volt a nem változó tényező. Renalis kimenetel Egy kettős vak renalis kimenetelt tanulmányozó klinikai vizsgálatban (FLOW) 2-es típusú diabetes mellitusban és krónikus vesebetegségben szenvedő 3533 beteget, akiknél az eGFR 2 50 – 75 ml/perc/1,73 m és a vizelet albumin-kreatinin hányadosa > 300 – < 5000 mg/g, vagy az eGFR 2 25 – < 50 ml/perc/1,73 m és a vizelet albumin-kreatinin hányadosa > 100 – <5000 mg/g tartományban volt, randomizáltak vagy heti egyszer 1 mg szemaglutidra vagy placebóra a standard kezelés kiegészítésére. Mivel a kezelés hatásosnak bizonyult, a klinikai vizsgálatot korán leállították az előre betervezett időközi analízis eredménye alapján, az adatokat figyelő független bizottság (independent Data Monitoring Committee) ajánlására Az utánkövetési idő mediánja 40,9 hónap volt. 2 A populáció átlagéletkora 66,6 év volt, és 69,7%-uk volt férfi. Az átlagos kiindulási BMI 32,0 kg/m volt. Kiinduláskor a diabetes fennállásának időtartama átlagosan 17,4 év, az átlagos kiindulási HbA1c 2 7,8% (61,5 mmol/mol) volt. Az átlagos kiindulási eGFR 47 ml/perc/1,73 m és a vizelet albuminkreatinin hányadosának mediánja 568 mg/g volt. Kiinduláskor a betegek körülbelül 95%-át kezelték renin-angiotenzin-aldoszteron-rendszert blokkoló gyógyszerrel és 16%-át SGLT2-gátlóval.
A standard kezelés kiegészítésére alkalmazott szemaglutid szuperiornak bizonyult a placebóval szemben az elsődleges összetett kimenetel megelőzését tekintve, amely az alábbiakból állt: az eGFR 2 ≥ 50%-os maradandó csökkenése lép fel, maradandóan < 15 ml/perc/1,73 m eGFR lép fel, krónikus Eseményt tapasztaló betegek (%) vesepótló kezelést vezetnek be, veseeredetű elhalálozás vagy olyan cardiovascularis eredetű elhalálozás, ahol a relatív hazárd 0,76 (95%-os CI: 0,66; 0,88), ami a vesebetegség progresszója szempontjából 24%-os relatív kockázatcsökkenésnek felel meg (lásd 5. ábra). Az elsődleges összetett kimenetel egyedi komponensei hozzájárultak a kezelés hatásosságához, de kevés vese eredetű elhalálozás történt (lásd 6. ábra). A standard kezelés kiegészítésére alkalmazott szemaglutid szuperiornak bizonyult a placebóval szemben az eGFR éves változási ütemének csökkentésében, ahol a becsült kezelési különbség 1,16 2 (ml/perc/1,73 m /év) volt (95%-os CI: 0,86; 1,47). A szemaglutid-kezelés javította az össztúlélést, a bármilyen eredetű elhalálozás szignifikáns csökkentésével (lásd 6. ábra).
HR: 0,76
95%-os CI [0,66 – 0,88]
A kockázattal rendelkező betegek száma
szemaglutid
placebo
A randomizálás óta eltelt idő (hónap)
szemaglutid placebo
5. ábra: Az elsődleges összetett kimenetel (az eGFR ≥ 50%-os maradandó csökkenése lép fel,
2
maradandóan < 15 ml/perc/1,73 m eGFR lép fel, krónikus vesepótló kezelést vezetnek be,
veseeredetű elhalálozás vagy cardiovascularis eredetű elhalálozás [FLOW]) első előfordulásáig
eltelt idő kumulatív gyakorisági függvénye
Események száma/
analízisbe bevont betegek HR [95%-os CI] (1,0 mg szemaglutid; placebo)
| Elsődleges végpont | 0,76 [0,66; 0,88] | 331/1767; 410/1766 |
| Maradandó >=50% eGFR-csökkenés | 0,73 [0,59; 0,89] | 165/1766; 213/1766 |
| Maradandóan az eGFR <15 | 0,80 [0,61; 1,06] | 92/1767; 110/1766 |
Vesepótló kezelés 0,84 [0,63; 1,12] 87/1767; 100/1766
Veseeredetű elhalálozás 0,97 [0,27; 3,49] 5/1767; 5/1766
Cardiovascularis elhalálozás 0,71 [0,56; 0,89] 123/1767; 169/1766
MACE 0,82 [0,68; 0,98] 212/1767; 254/1766
Nem fatalis myocardialis infarctus 0,80 [0,55; 1,15] 52/1767; 64/1766
Nem fatalis stroke 1,22 [0,84; 1,77] 63/1767; 51/1766
Cardiovascularis elhalálozás 0,71 [0,56; 0,89] 123/1767; 169/1766
Bármilyen eredetű elhalálozás 0,80 [0,67; 0,95] 227/1767; 279/1766
Az 1,0 mg A placebo szemaglutid a kedvezőbb a kedvezőbb
0,2 0,5 1 2 5
6. ábra: Fasor-ábra: az elsődleges összetett kimenetel első megjelenéséig eltelt idő és az összetett
kimenetelt alkotó komponensek, a MACE első megjelenése és a MACE-t alkotó komponensek
valamint a bármely okból bekövetkező elhalálozás analízise (FLOW)
Testtömeg Egy évnyi kezelés után legalább 5%-os, illetve legalább 10%-os testtömegcsökkenést a 0,5 mg szemaglutiddal (46%, illetve 13%) és az 1 mg szemaglutiddal (52 – 62%, illetve 21–24%) több beteg ért el, mint az aktív komparátor szitagliptinnel (18%, illetve 3%) és exenatid-ER-kezeléssel (17%, illetve 4%). A dulaglutiddal végzett 40 hetes összehasonlító vizsgálat alatt legalább 5%-os, illetve legalább 10%-os testtömegcsökkenést a 0,5 mg szemaglutiddal (44%, illetve 14%) és az 1 mg szemaglutiddal (legfeljebb 63%, illetve 27%) több beteg ért el, mint a 0,75 mg dulaglutiddal (23%, illetve 3%) és a 1,5 mg dulaglutiddal (30%, illetve 8%). A testtömeg szignifikáns és tartós csökkenését figyelték meg a SUSTAIN 6 vizsgálatban, annak megkezdésétől a 104. hétig a 0,5 mg szemaglutid, illetve az 1 mg szemaglutid esetében a 0,5 mg, illetve 1 mg placebóhoz képest, standard kezelés mellett (ugyanebben a sorrendben: −3,6 kg és −4,9 kg vs −0,7 kg és −0,5 kg). A vesekimenetelt tanulmányozó FLOW klinikai vizsgálatban a standard kezelés kiegészítésére alkalmazott 1 mg szemaglutid a 104. hétre a testtömeg megtartott csökkenését eredményezte a placebóval szemben (−5,6 kg a szemaglutid és −1,4 kg a placebo esetében). Vérnyomás Az átlagos szisztolés vérnyomás szignifikáns csökkenését figyelték meg, amikor 0,5 mg szemaglutidot (3,5 – 5,1 Hgmm), illetve 1 mg szemaglutidot (5,4 – 7,3 Hgmm) alkalmaztak orális antidiabetikumokkal vagy bázisinzulinnal együtt. A diasztolés vérnyomás tekintetében nem volt szignifikáns különbség a szemaglutid és a komparátorok között. A szisztolés vérnyomás 40. hétre megfigyelt csökkenése a 2 mg szemaglutid esetén 5,3 Hgmm, az 1 mg szemagutid esetén pedig 4,5 Hgmm volt. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Ozempic vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően 2-es típusú diabetes mellitus esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A natív GLP-1-hez viszonyítva a szemaglutidnak hosszabb a felezési ideje, kb. 1 hét, így alkalmas heti egyszeri subcutan beadásra. A megnyúlt felezési idő elsődleges magyarázata az albuminkötődés, amely csökkenti a renális clearance-et, és védelmet nyújt a metabolikus lebomlás ellen. Ezenkívül a szemaglutid stabil a DPP-4 enzim révén bekövetkező lebontással szemben. Felszívódás A maximális koncentráció a beadás után 1 – 3 nappal alakult ki. A dinamikus egyensúlyi expozíció heti egyszeri beadás mellett 4-5 hétig tartó kezelés után alakult ki. 2-es típusú diabeteses betegeknél az átlagos dinamikus egyensúlyi koncentráció 0,5 mg, illetve 1 mg szemaglutid subcutan beadása után kb. 16 nmol/l, illetve 30 nmol/l volt. Az 1 mg és 2 mg szemaglutidot összehasonlító vizsgálatban az átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú koncentráció 27 nmol/l, illetve 54 nmol/l volt. A 0,5 mg-os, 1 mg-os és 2 mg-os dózis esetében a szemaglutid expozíciója a dózissal arányosan nőtt. A hasba, a combba és a felkarba történő subcutan beadás hasonló expozíciót eredményezett. A subcutan szemaglutid abszolút biohasznosulása 89% volt. Eloszlás 2-es típusú diabeteses betegeknél a subcutan beadott szemaglutid átlagos eloszlási térfogata kb. 12,5 l volt. A szemaglutid nagymértékben kötődött a plazmaalbuminhoz (> 99%).
Biotranszformáció Kiválasztás előtt a szemaglutid a peptidgerinc proteolitikus hasításával és a zsírsav-oldallánc sorozatos béta oxidációjával metabolizálódik. Úgy tűnik, hogy a neutrális endopeptidáz (NEP) enzim részt vesz a szemaglutid metabolizmusában. Elimináció Egy klinikai vizsgálatban radioaktív izotóppal megjelölt egyszeri subcutan szemaglutid dózist vizsgáltak, és azt találták, hogy a szemaglutiddal kapcsolatos anyagok fő kiválasztási útvonala a vizelet és a széklet; a szemaglutiddal kapcsolatos anyagok kb. 2/3-a választódott ki a vizeletben, 1/3-a pedig a székletben. A dózis kb. 3%-a választódott ki intakt szemaglutidként a vizeletben. 2-es típusú diabeteses betegeknél a szemaglutid clearance kb. 0,05 l/h volt. A kb. 1 hetes eliminációs felezési idő miatt a szemaglutid az utolsó dózistól számítva kb. még 5 hétig van jelen a keringésben. Különleges betegcsoportok Idősek 20 – 86 éves betegek részvételével végzett IIIa fázisú klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján az életkor nem befolyásolja a szemaglutid farmakokinetikáját. Nem, rassz és etnikum A nem, a rassz (fehér, fekete vagy afroamerikai, ázsiai) és az etnikum (spanyol vagy latin, nem spanyol vagy nem latin) nem befolyásolta a szemaglutid farmakokinetikáját. Testtömeg A testtömeg befolyásolja a szemaglutid expozícióját. A nagyobb testtömeg alacsonyabb expozíciót eredményez; 20%-os testtömegkülönbség két személy között kb. 16%-os különbséget okoz az expozícióban. A 0,5 mg és 1 mg szemaglutid adagok elegendő szisztémás expozíciót biztosítanak a 40 – 198 kg testtömegtartományban. Vesekárosodás A vesekárosodás klinikailag nem befolyásolta érdemben a szemaglutid farmakokinetikáját. Ezt különböző (enyhe, mérsékelt, súlyos) fokú, valamint dialízist igénylő vesekárosodás esetén, illetve normál vesefunkciójú betegeknél mutatták ki egyszeri 0,5 mg szemaglutid dózis alkalmazását követően. Ugyanezt mutatták ki vesekárosodásban szenvedő 2-es típusú diabeteses betegeknél is IIIa fázisú klinikai vizsgálatok adatai alapján, jóllehet a végstádiumú vesebetegségben szerzett tapasztalatok korlátozottak voltak. Májkárosodás A májkárosodás egyáltalán nem befolyásolta a szemaglutid expozícióját. Egy egyszeri 0,5 mg szemaglutid dózissal végzett klinikai vizsgálatban a szemaglutid farmakokinetikáját különböző (enyhe, mérsékelt vagy súlyos) fokú májkárosodásban értékelték, normál májfunkciójú betegekével összehasonlítva. Gyermekek és serdülők A szemaglutidot nem vizsgálták gyermekgyógyászati betegek körében. Immunogenitás Szemaglutid-ellenes antitestek kialakulása 1 mg és 2,4 mg szemaglutiddal történő kezelés során ritkán fordult elő (lásd 4.8 pont), és úgy tűnt, hogy a válasz nem befolyásolja a szemaglutid farmakokinetikáját.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási
- vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény
alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A rágcsálókban megfigyelt nem letális C-sejtes pajzsmirigytumorok a GLP-1-receptor-agonisták osztályhatásai. Egerek és patkányok 2 évig tartó karcinogenitási vizsgálatai során a szemaglutid nem letális C-sejtes pajzsmirigytumorokat okozott klinikailag releváns expozíciók esetén. A kezeléssel összefüggő egyéb tumort nem észleltek. A rágcsálok C-sejtes tumorait egy olyan nem genotoxikus, specifikus GLP-1-receptor által közvetített mechanizmus okozza, amelyre a rágcsálók különösen érzékenyek. Ennek jelentősége az emberre vonatkoztatva alacsonynak minősíthető, de teljesen nem zárható ki. Patkányokkal végzett termékenységi vizsgálatokban a szemaglutid nem volt hatással a párzó képességre, illetve a hím patkányok termékenységére. Nőstény patkányoknál az ivarzási ciklus meghosszabbodását és a sárgatest (peteérés) enyhe csökkenését figyelték meg olyan dózisok esetén, amelyek maternális testtömegcsökkenést okoztak. Patkányokkal végzett embryo-foetalis fejlődési vizsgálatokban a szemaglutid a klinikailag releváns expozíciónál kisebb expozíció estén is okozott embryotoxicitást. A szemaglutid határozott maternális testtömegcsökkenést okozott, és csökkent az embriók túlélése és növekedése is. A patkánymagzatoknál jelentős csontrendszeri és zsigeri malformatiókat észleltek, többek között a hosszú csontokra, a bordákra, a csigolyákra, a farokra, a vérerekre és az agykamrákra kifejtett hatásokat. Mechanisztikus kiértékelések azt mutatták, hogy az embryotoxicitásban az embryo felé a petezsákon át irányuló tápanyagellátás GLP-1-receptor által közvetített romlása játszik szerepet. Mivel a petezsák anatómiája és funkciója fajonként eltérő, és mivel a főemlős majmok petezsákjában hiányzik a GLP-1-receptor expressziója, ez a mechanizmus humán vonatkozásban valószínűleg nem releváns. Jóllehet a szemaglutid magzatra gyakorolt közvetlen hatását nem lehet kizárni. Nyulakkal és közönséges makákókkal végzett fejlődési toxicitási vizsgálatokban a vemhesség elvesztésének emelkedését és a magzati rendellenességek incidenciájának enyhe emelkedését észlelték klinikailag releváns expozícióknál. Ezek a leletek egybeestek a határozott, akár 16%-os maternális testtömegcsökkenéssel. Nem ismert, hogy ezek a hatások a GLP-1 közvetlen hatásaként a csökkent maternális táplálékfogyasztással kapcsolatosak-e. Közönséges makákóknál kiértékelték a postnatális növekedést és fejlődést. Elléskor az utódok némileg kisebbek voltak, de a szoptatási időszakban behozták a lemaradást. Fiatal patkányokban a szemaglutid késleltette a nemi érést mind hím, mind nőstény egyedek esetén. Ez a késés nem volt hatással egyik nem termékenységére, illetve reproduktív kapacitására sem, és nem befolyásolta azt sem, hogy a nőstények képesek-e megtartani a vemhességet.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát propilén-glikol fenol sósav (a pH beállításához) nátrium-hidroxid (a pH beállításához) injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Az első használat előtt Ozempic 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg és 2 mg 3 év. Az első felbontás után Felbontás utáni felhasználhatósági időtartam Ozempic 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg és 2 mg (4 adagot tartalmazó injekciós tollak) 6 hét. Ozempic 0,5 mg és 1 mg (8 adagot tartalmazó injekciós tollak) 8 hét. Legfeljebb 30 °C-on tárolandó vagy hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Az Ozempic nem fagyasztható! Amikor éppen nem használja az injekciós tollat, a fénytől való védelem érdekében az injekciós toll kupakját tartsa az injekciós tollon.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. A hűtőszekrény hűtő alkatrészeitől távol tartandó. Az Ozempic nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós toll kupakját tartsa az injekciós tollon. A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
1,5 ml-es vagy 3 ml-es üvegpatron (I-es típusú üveg), egyik végén gumi (klórbutil) dugattyúval, másik végén alumínium kupakkal lezárva, melybe egy többrétegű (brómbutil/poliizoprén) gumilapot helyeztek. A patront egy polipropilénből, polioximetilénből, polikarbonátból és akril-nitril-butadiénsztirénből készült eldobható, előretöltött injekciós tollba szerelték. Kiszerelés Ozempic 0,25 mg oldatos injekció Előretöltött injekciós tollanként 1,5 ml oldatot tartalmaz, amiből 4 db 0,25 mg-os adag adható be. 1 db előretöltött injekciós toll és 4 db eldobható NovoFine Plus tű.
Ozempic 0,5 mg oldatos injekció 1,5 ml: Előretöltött injekciós tollanként 1,5 ml oldatot tartalmaz, amiből 4 db 0,5 mg-os adag adható be. 1 db előretöltött injekciós toll és 4 db eldobható NovoFine Plus tű. 3 db előretöltött injekciós toll és 12 db eldobható NovoFine Plus tű. 3 ml: Előretöltött injekciós tollanként 3 ml oldatot tartalmaz, amiből 4 db 0,5 mg-os adag adható be. 1 db előretöltött injekciós toll és 4 db eldobható NovoFine Plus tű. 3 db előretöltött injekciós toll és 12 db eldobható NovoFine Plus tű. 3 ml: Előretöltött injekciós tollanként 3 ml oldatot tartalmaz, amiből 8 db 0,5 mg-os adag adható be. 1 db előretöltött injekciós toll és 8 db eldobható NovoFine Plus tű. Ozempic 1 mg oldatos injekció Előretöltött injekciós tollanként 3 ml oldatot tartalmaz, amiből 4 db 1 mg-os adag adható be. 1 db előretöltött injekciós toll és 4 db eldobható NovoFine Plus tű. 3 db előretöltött injekciós toll és 12 db eldobható NovoFine Plus tű. Előretöltött injekciós tollanként 3 ml oldatot tartalmaz, amiből 8 db 1 mg-os adag adható be. 1 db előretöltött injekciós toll és 8 db eldobható NovoFine Plus tű. Ozempic 2 mg oldatos injekció Előretöltött injekciós tollanként 3 ml oldatot tartalmaz, amiből 4 db 2 mg-os adag adható be. 1 db előretöltött injekciós toll és 4 db eldobható NovoFine Plus tű. 3 db előretöltött injekciós toll és 12 db eldobható NovoFine Plus tű. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy minden egyes injekció beadása után dobja ki az injekciós tűt, és hozzácsatlakoztatott injekciós tű nélkül tárolja az injekciós tollat. Ezzel elkerülhető a tű elzáródása és szennyeződése, a fertőzések átvitele, az oldat kifolyása és a pontatlan adagolás. Az injekciós toll csak egyetlen személy által történő használatra való. Ha nem tűnik tisztának és színtelennek vagy csaknem színtelennek, az Ozempic injekciót nem szabad felhasználni! Az Ozempic injekciót nem szabad felhasználni, ha korábban megfagyott! Az Ozempic injekciót 30G, 31G és 32G vastagságú, legfeljebb 8 mm hosszúságú eldobható injekciós tűvel szabad beadni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Dánia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI
EU/1/17/1251/002 EU/1/17/1251/003 EU/1/17/1251/004 EU/1/17/1251/005 EU/1/17/1251/006 EU/1/17/1251/010 EU/1/17/1251/011 EU/1/17/1251/012 EU/1/17/1251/013 EU/1/17/1251/014 EU/1/17/1251/015
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. február 8. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. szeptember 21.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.