Paclitaxel Accord 6 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Paclitaxel Accord 6 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az infúziós oldat készítésére szolgáló koncentrátum 6 mg paklitaxelt tartalmaz milliliterenként.

30 mg paklitaxelt tartalmaz 5 ml-es injekciós üvegenként.

100 mg paklitaxelt tartalmaz 16,7 ml-es injekciós üvegenként.

150 mg paklitaxelt tartalmaz 25 ml-es injekciós üvegenként.

300 mg paklitaxelt tartalmaz 50 ml-es injekciós üvegenként.

600 mg paklitaxelt tartalmaz 100 ml-es injekciós üvegenként.

Ismert hatású segédanyag(ok):

527,0 mg polioxil 35 ricinusolajat (makrogol-glicerin-ricinoleát 35) és 391 mg vízmentes etanolt tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz

Áttetsző, színtelen vagy enyhén sárgás színű, látható részecskéktől mentes viszkózus oldat, amelynek a pH-ja 3,0 és 5,5 közötti, ozmolalitása pedig 4000 mOsm/l-nél magasabb.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1. Terápiás javallatok

Petefészek-karcinóma: a petefészek-daganat első vonalbeli kemoterápiájában a paklitaxel ciszplatinnal kombinálva azoknak a betegeknek a kezelésére javallt, akiknek betegsége előrehaladott fázisban van, vagy akiknél a kezdeti laparotomiát követően reziduális tumor (>1 cm) maradt vissza.

A petefészek-daganat második vonalbeli kemoterápiájaként a Paclitaxel Accord 6 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz az ovarium metasztatizáló carcinomájának kezelésére javallt, a standard, platinatartalmú kezelés sikertelenségét követően.

Emlőkarcinóma: adjuváns kezelésként a Paclitaxel Accord 6 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz nyirokcsomó-pozitív emlődaganatos betegek kezelésére javallt, antraciklin- és ciklofoszfamid- (AC) kezelést követően. A paklitaxellel történő adjuváns kezelés a kiterjesztett AC-terápia alternatívájának tekintendő.

Paklitaxel javallt a lokálisan előrehaladott vagy áttétes emlődaganat kezdeti kezelésére antraciklinnel kombinációban azoknak a betegeknek, akiknek az antraciklin adható, vagy trasztuzumabbal kombinációban azoknak a betegeknek, akiknél immunhisztokémiai vizsgálatokkal megállapították a humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER-2) 3+ szintű overexpresszióját, és akik számára az antraciklin alapú kezelés nem alkalmazható (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Monoterápiaként a paklitaxel akkor javallt az áttétes emlődaganat kezelésére, ha a standard, antraciklint tartalmazó kezelés sikertelen volt, vagy ha a beteg ezt a kezelést nem kaphatja.

Előrehaladott stádiumú nem kissejtes tüdőkarcinóma: A paklitaxel, ciszplatinnal kombinálva, olyan nem kissejtes tüdőkarcinómás (NSCLC) betegek kezelésére javallt, akiknél nem végezhető potenciálisan kuratív műtéti beavatkozás és/vagy sugárkezelés.

AIDS-hez társuló Kaposi-sarcoma: A paklitaxel olyan előrehaladott stádiumú, AIDS-hez társuló Kaposi-sarcomában (KS) szenvedő betegek kezelésére javallt, akiknél az előzetes liposzomális antraciklin-terápia sikertelennek bizonyult.

Korlátozott hatásossági adatok támasztják alá ezt az indikációt, az ezzel kapcsolatos vizsgálatok összefoglalását lásd az 5.1 pontban.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A paklitaxel kizárólag szakképzett onkológus felügyelete alatt alkalmazható, a citotoxikus anyagok beadására felkészült osztályokon (lásd 6.6 pont).

A Paclitaxel Accord 6 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz beadása előtt minden beteget kortikoszteroid-, antihisztamin- és H2-antagonista-premedikációban kell részesíteni, pl.:

*8–20 mg Kaposi-sarcomás betegek esetében

** vagy valamilyen egyenértékű antihisztamin, pl. klórfeniramin

Petefészek-karcinóma első vonalbeli kemoterápiája: bár más adagolási rendekkel kapcsolatosan még tartanak a vizsgálatok, paklitaxel és ciszplatin kombinációs protokoll alkalmazása ajánlott. Az infúzió időtartamától függően a paklitaxel adása kétféle dózisban is ajánlott: 175 mg/m2 paklitaxel intravénás infúzióban 3 órán keresztül, majd ezt követően 75 mg/m2 ciszplatin – háromhetente; vagy 135 mg/m2 paklitaxel 24 órás infúzióban, majd 75 mg/m2 ciszplatin, a kezelési ciklusok között 3 hetes időközzel (lásd 5.1 pont).

Petefészek-karcinóma másodvonalbeli kezelése: a paklitaxel ajánlott dózisa 175 mg/m², amit 3 órán keresztül, a kezelési ciklusok között 3 hetes időközzel kell adni.

Az emlőkarcinóma adjuváns kemoterápiája: a paklitaxel ajánlott dózisa 175 mg/m2, amit 3 órán keresztül kell beadni, az AC-kezelést követően négy kezelési ciklusban 3 hetente.

Emlőkarcinóma első vonalbeli kezelése: amennyiben a Paclitaxel Accordot doxorubicinnal (50 mg/m²) kombinációban alkalmazzák, akkor azt a doxorubicin után 24 órával kell beadni. A paklitaxel ajánlott dózisa 220 mg/m2, amit intravénásan 3 órán keresztül kell beadni, a kezelési ciklusok között 3 hetes időközzel (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Trasztuzumabbal való kombinált alkalmazás esetén a paklitaxel ajánlott dózisa 175 mg/m2, amit intravénásan 3 órán keresztül kell beadni, a kezelési ciklusok között 3 hetes időközzel (lásd 5.1 pont). A Paclitaxel Accord adása elkezdhető a trasztuzumab első dózisát követő napon, vagy a rákövetkező trasztuzumab-dózisok után közvetlenül, amennyiben az előző adag trasztuzumabot a beteg jól tolerálta (a trasztuzumab adagolására vonatkozó részletes leírást lásd a trasztuzumab alkalmazási előírásában).

Emlőkarcinóma másodvonalbeli kezelése: a paklitaxel ajánlott dózisa 175 mg/m2, amit 3 órán keresztül kell beadni, a kezelési ciklusok között 3 hetes időközzel.

A nem-kissejtes tüdőkarcinóma (NSCLC) kezelése: a paklitaxel ajánlott adagja 175 mg/m², amit 3 óra alatt kell beadni, ezt követően kerül sor 80 mg/m2 ciszplatin beadására, 3 hetes időközzel a kezelési ciklusok között.

Az AIDS-hez társuló KS (Kaposi-sarcoma) kezelése: a paklitaxel ajánlott dózisa 100 mg/m2, amit 3 órán keresztül intravénás infúzióként kell kéthetente beadni.

A következő paklitaxel-adagokat a beteg egyéni toleranciájának megfelelően kell alkalmazni.

A Paclitaxel Accord nem alkalmazható ismételten mindaddig, amíg a neutrophilek száma el nem éri vagy meg nem haladja az 1,5 G/l szintet (KS betegeknél ≥1,0 G/l), illetve a thrombocytaszám el nem éri vagy meg nem haladja a 100 G/l szintet (KS betegeknél ≥75 G/l). Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos neutropenia (neutrophilszám <0,5 G/l legalább 7 napon át) vagy súlyos perifériás neuropathia lép fel, a további kezelési ciklusok dózisát 20%-kal (KS-betegeknél 25%-kal) csökkenteni kell (lásd 4.4 pont).

Májkárosodásban szenvedő betegek: Nincsenek megfelelő rendelkezésre álló adatok az enyhe illetve közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél szükséges dózismódosítás megállapításához (lásd 4.4 és 5.2 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek nem kezelhetők paklitaxellel.

Gyermekek és serdülők

Paklitaxel adása biztonságossági és hatásossági adatok hiányában 18 éven aluli gyermekek és serdülők esetében nem javasolt.

Az alkalmazás módja

Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt:

Az oldatos infúzióhoz való koncentrátumot alkalmazás előtt hígítani kell (lásd 6.6 pont), és csak intravénásan alkalmazható. A paklitaxelt intravénásan kell alkalmazni, mikroporózus (≤0,22 mikrométer pórusátmérőjű) membránnal rendelkező in line szűrőn keresztül (lásd 6.6 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A paklitaxellel vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, különösen a polioxil 35 ricinusolajjal (makrogol-glicerin-ricinoleát 35) szembeni túlérzékenység (lásd 4.4 pont).

A paklitaxel nem adható olyan betegeknek, akiknek kiindulási neutrophilszáma 1,5 G/l alatt (KS-betegek esetében 1,0 G/l alatt) van a kezelés megkezdésekor.

A paklitaxel alkalmazása ellenjavallt a szoptatás időszakában (lásd 4.6 pont).

Kaposi‑sarcomában szenvedő betegek számára a paklitaxel egyidejűleg fennálló, súlyos, nem kontrollált fertőzés esetén is ellenjavallt.

4.4 Különleges figyelmeztetések és alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A paklitaxel kizárólag daganatellenes szerek alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett adható. Mivel jelentős túlérzékenységi reakciók léphetnek fel, biztosítani kell az alapvető életfunkciók támogatását szolgáló eszközöket.

Felléphet extravasatio, ezért tanácsos az infúzió beadási helyét szigorúan monitorozni a gyógyszer adagolása során fellépő esetleges infiltráció észlelése érdekében.

A betegeknél kortikoszteroid-, antihisztamin- és H2-antagonista-premedikációt kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

Kombinált terápia esetén a paklitaxelt a ciszplatin előtt kell beadni (lásd 4.5 pont).

Jelentős túlérzékenységi reakciók, melynek jellemzői a kezelésre szoruló dyspnoe és hipotenzió, az angioneurotikus ödéma és generalizált urticaria, adekvát premedikáció után a paklitaxel-kezelésben részesülő betegek <1%-ában jelentkeztek. Ezek valószínűleg hisztamin-mediált reakciók. Súlyos túlérzékenységi reakciók esetén a Paclitaxel Accord 6 mg/ml készítményből készített oldatos infúzió adását azonnal fel kell függeszteni, tüneti kezelést kell kezdeni, és a betegnél később nem szabad újra megpróbálni a gyógyszer alkalmazását.

A csontvelő-szuppresszió (elsődlegesen: neutropenia) a dóziskorlátozó toxicitás. A vérsejtszámokat gyakran kell ellenőrizni. A betegek nem részesülhetnek ismételt kezelésben, amíg nem lesz a neutrophilgranulocyta-szám ≥1,5 G/l (Kaposi‑sarcomás betegeknél ≥1,0 G/l), a vérlemezkeszám pedig ≥100 G/l (Kaposi‑sarcomában szenvedő betegeknél ≥75 G/l). A Kaposi‑sarcoma klinikai vizsgálatában a betegek többsége granulocytakolónia-stimuláló faktort (G‑CSF) kapott.

Májkárosodásban szenvedő betegeknél a toxicitás, különösen a III-IV. fokozatú csontvelő-szuppresszió kockázata fokozott lehet. Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a paklitaxel toxicitása fokozódik, ha 3 órás infúzióban enyhén kóros májfunkciójú betegeknek adják. Amennyiben a paklitaxelt hosszabb infúzióként adják be, akkor közepesen súlyos – súlyos májkárosodás esetén fokozott csontvelő-szuppresszió észlelhető. A beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani a súlyos csontvelő-szuppresszió kialakulásának a felismerése céljából (lásd 4.2 pont). A dózismódosítási javaslathoz nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok az enyhe és a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegcsoportban (lásd 5.2 pont).

Nincsenek adatok olyan betegekre vonatkozóan, akiknek kiinduláskor súlyos cholestasisa van. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket tilos paklitaxellel kezelni.

Súlyos szívingerület-vezetési zavarokról ritkán beszámoltak paklitaxel-monoterápia kapcsán. Amennyiben a betegeknél a paklitaxel alkalmazása során jelentős ingerületvezetési rendellenességek jelentkeznek, akkor megfelelő kezelés és a következő terápiás ciklus során folyamatos kardiológiai monitorozás szükséges. A paklitaxel beadása során megfigyeltek hipotenziót, hipertenziót és bradycardiát; a betegek általában tünetmentesek, és általában nem igényelnek kezelést. Súlyos esetekben a kezelőorvos belátása szerint szükség lehet a paklitaxel infúzió megszakítására vagy abbahagyására. Ajánlott a létfontosságú paraméterek gyakori monitorozása, különösen a paklitaxel infúzió beadásának első órájában. NSCLC-ben szenvedő betegek esetében gyakrabban figyeltek meg súlyos cardiovascularis eseményeket, mint emlő- vagy petefészek-daganatos betegeknél. Az AIDS-KS klinikai vizsgálata során egyetlen esetben észleltek szívelégtelenséget a paklitaxellel összefüggésben.

Amikor a paklitaxelt metasztatizáló emlődaganat kezdeti kezelésében doxorubicinnel vagy trasztuzumabbal kombinálva alkalmazzák, figyelmet kell fordítani a beteg szívműködésének monitorozására. Azoknál a betegeknél, akiknél a Paclitaxel Accord adása ilyen kombinációkban szóba jöhet, az anamnézisfelvételt, fizikális vizsgálatot, EKG-t, echokardiográfiát és/vagy MUGA szcintigráfiát is magában foglaló kardiológiai kivizsgálást kell végezni a kezelés előtt.

A kezelés során a szívműködés további monitorozása szükséges (például háromhavonta). A monitorozás segítségével azonosíthatók azok a betegek, akiknél szívműködési zavar jelentkezik, és a kezelőorvosnak fokozott körültekintéssel kell megválasztania az alkalmazott antraciklin kumulatív dózisát (mg/m2), amikor a kamrafunkció értékelésének gyakoriságáról dönt. Amikor a vizsgálatok a szívfunkció romlását mutatják, a kezelőorvosnak még tünetmentes esetben is alaposan mérlegelnie kell a további kezelés klinikai előnyeit és az – akár irreverzibilis – szívkárosodás kockázatát. Amennyiben további kezelést alkalmaznak, a szívműködést gyakrabban kell ellenőrizni (például 1-2 ciklusonként). További részletekért lásd a trasztuzumab vagy a doxorubicin készítmények alkalmazási előírását.

Bár a perifériás neuropátia előfordulása gyakori, súlyos tünetek ritkán alakulnak ki. Súlyos esetekben a dózis 20%-kal (KS-ban szenvedő betegeknél 25%-kal) történő csökkentése ajánlott minden további paklitaxel kezelési ciklus során. NSCLC-betegeknél és petefészek-daganatos betegeknél az első vonalbeli kezelés során a paklitaxel három órán át tartó infúzióban történő adása ciszplatinnal kombinálva nagyobb incidenciával okozott súlyos neurotoxicitást, mint akár a paklitaxel-monoterápia, akár a ciklofoszfamid-, majd ciszplatin-kezelés.

Fokozott körültekintés szükséges a paklitaxel intraarteriális alkalmazásának elkerülésére, tekintettel arra, hogy a lokális toleranciát tanulmányozó állatkísérletekben súlyos szöveti reakciókat figyeltek meg intraarteriális alkalmazást követően.

A paklitaxel és a tüdő sugárkezelésének együttes alkalmazása – ezek időrendi sorrendjétől függetlenül – interstitialis pneumonitis kialakulását idézheti elő.

Pszeudomembranózus kolitiszről ritkán számoltak be, ideértve olyan betegeket is, akik nem kaptak egyidejűleg antibiotikumot. Erre a reakcióra gondolni kell a paklitaxel-kezelés alatt vagy röviddel utána fellépő súlyos, vagy elhúzódó hasmenés differenciáldiagnosztikája esetén.

KS betegeknél súlyos mucositis ritkán fordul elő. Súlyos reakciók fellépése esetén a paklitaxel-adagot 25%-kal csökkenteni kell.

Segédanyagokra vonatkozó figyelmeztetések:

Ez a készítmény 391 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz milliliterenként. A készítmény maximális adagjában (220 mg/m2) található alkoholmennyiség 646 ml sörnek vagy 258 ml bornak felel meg.

A készítmény 220 mg/m2 dózisát 70 ttkg-os felnőtteknél alkalmazva, a szervezetben 368,66 mg/ttkg etanolexpozíciót eredményez, amely körülbelül 61,44 mg/100 ml véralkoholszint-emelkedéshez vezethet. Összehasonlításképpen, felnőttek esetén egy pohár bor vagy 500 ml sör elfogyasztása után körülbelül 50 mg/100 ml-es véralkoholszint várható. A készítmény együttes alkalmazása propilénglikol- vagy etanoltartalmú egyéb gyógyszerekkel az etanol akkumulációjához vezethet és mellékhatásokat okozhat, különösen kisgyermekeknél, alacsony vagy éretlen metabolizációs kapacitás esetén. Mivel a készítményt általában lassan, 3-24 órán keresztül adják be, az alkohol hatása kevésbé jelentkezik.

A Paclitaxel Accord polioxil 35 ricinusolajat (makrogol-glicerin-ricinoleát 35) tartalmaz, amely súlyos allergiás reakciókat okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A paklitaxel petefészek-daganat első vonalbeli kezelésére vonatkozó ajánlott adagolási protokollja szerint a paklitaxelt a ciszplatin előtt kell beadni. Amennyiben a paklitaxelt a ciszplatin előtt alkalmazzák, akkor a biztonsági profil megegyezik azzal, amit a paklitaxel-monoterápiával kapcsolatosan jelentettek. Amikor a paklitaxelt a ciszplatin után adták, a betegeknél súlyosabb csontvelő-szuppresszió alakult ki, és a paklitaxel clearance-e körülbelül 20%-kal csökkent. Nőgyógyászati rosszindulatú daganat esetén a paklitaxellel és ciszplatinnal kezelt betegeknél fokozott lehet a veseelégtelenség kialakulásának kockázata az önmagában adott ciszplatinhoz képest.

Mivel a paklitaxel és doxorubicin egymáshoz időben közel eső alkalmazása esetén a doxorubicin és aktív metabolitjainak eliminációja csökkenhet, ezért a metasztatizáló emlődaganat kezdeti kezeléseként alkalmazott paklitaxelt a doxorubicin alkalmazása után 24 óra elteltével kell beadni (lásd 5.2 pont).

A paklitaxel metabolizmusát részben a citokróm P450, a CYP2C8 és a CYP3A4 izoenzimek katalizálják. Ezért farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat hiányában körültekintően kell eljárni, ha a paklitaxelt olyan gyógyszerrel alkalmazzák együtt, amely ismerten gátolja a CYP2C8 vagy a CYP3A4 működését (például eritromicin, fluoxetin, gemfibrozil, klopidogrel, cimetidin, ritonavir, szakvinavir, indinavir és nelfinavir), mivel a paklitaxel toxicitása növekedhet a magasabb paklitaxel-expizíció miatt. Nem ajánlott a paklitaxelt olyan gyógyszerrel egyidejűleg adni, amelyről ismert, hogy serkenti a CYP2C8 vagy a CYP3A4 működését (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, efavirenz, nevirapin), mivel az alacsonyabb paklitaxel-expozíció miatt csökkenhet a paklitaxel hatásossága.

Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a paklitaxel 6α-hidroxi-paklitaxellé történő, CYP2C8 által mediált metabolizációja a fő metabolizációs útvonal embernél. A CYP3A4 működését ismerten erősen gátló ketokonazollal történő egyidejű alkalmazás nem befolyásolja a paklitaxel eliminációját a betegek szervezetéből, ezért a két készítmény dózismódosítás nélkül alkalmazható egyidejűleg.

Egyidejűleg több egyéb gyógyszerrel is kezelt, Kaposi-sarcomában szenvedő betegek körében végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a paklitaxel szisztémás clearence-e jelentősen alacsonyabb nelfinavir és ritonavir jelenlétében, indinavir esetében azonban nem. Egyéb proteáz-inhibitorokkal való interakcióról nem áll rendelkezésre elegendő adat. Ennek következtében az egyidejűleg proteáz-inhibitor-kezelésben is részesülő betegeknek a paklitaxel csak körültekintéssel adható.

Paklitaxellel kezelt betegek oltása élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal súlyos fertőzéshez vezethet. A beteg vakcinákra adott antitestválasza csökkenhet. Ennélfogva az élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal történő immunizálást kerülni kell a kezelés alatt. Óvatosság javasolt élő kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazásakor a kemoterápia befejezését követően, és az oltás beadása legalább 3 hónappal a kemoterápia utolsó adagjának beadása után lehetséges csak. Az élő kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazását kerülni kell, valamint erről eseti alapon egy specialistával kell konzultálni.

Az élő kórokozót tartalmazó vakcinák egyidejű alkalmazásával megnő a halálos kimenetelű szisztémás vakcinációs betegség kockázata.

Az élő kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása nem javasolt immunszupprimált betegeknél.

Cimetidinnel folytatott premedikáció nem befolyásolja a paklitaxel clearence-ét.

A paklitaxel egyéb gyógyszeres terápiákkal való kombinálásához kérjük, olvassa el a ciszplatin, a doxorubicin, illetve a trasztuzumab alkalmazási előírását is, amelyből információt nyerhet az adott készítmény alkalmazását illetően.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A paklitaxel terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Kimutatták, hogy a paklitaxel nyulaknál embryo- és foetotoxicus, és patkányoknál csökkenti a fertilitást. A többi citotoxikus szerhez hasonlóan a paklitaxel is okozhat magzatkárosodást. Ezért a paklitaxel nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha erre egyértelműen szükség van. A fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy a paklitaxel-kezelés alatt ne essenek teherbe, és ha ez mégis bekövetkezik, azonnal tájékoztassák a kezelőorvost.

Szoptatás

A paklitaxel alkalmazása ellenjavallt a szoptatás időszakában (lásd 4.3 pont). Nem ismert, hogy a paklitaxel kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A szoptatást a kezelés alatt abba kell hagyni.

Fertilitás

A termékeny korban lévő nő- és férfi betegeknek és/vagy partnereiknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a paklitaxel‑kezelést követően még legalább 6 hónapig. A paklitaxel-kezelés előtt a férfi betegek kérjenek tanácsot a sperma kriokonzerválását illetően, ugyanis fennáll a terméketlenség kialakulásának kockázata.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A paklitaxelről nem mutatták ki, hogy a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásolná. Figyelembe kell azonban venni, hogy a Paclitaxel Accord alkoholt tartalmaz (lásd 4.4 pont).

Alkoholtartalma miatt a gyógyszer ronthatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Amennyiben nincs külön jelezve, a következő ismertetés 812, szolid tumoros, klinikai vizsgálatok során paklitaxel-monoterápiában részesült beteg teljes gyógyszerbiztonsági adatbázisára vonatkozik. Mivel a Kaposi-sarcomás populáció rendkívül specifikus, erre vonatkozóan ennek a pontnak a végén egy külön rész található, amely egy 107 beteg részvételével végzett klinikai vizsgálat adatain alapul.

A külön feltüntetett kivételektől eltekintve a nemkívánatos hatások gyakorisága és súlyossága általában hasonló a paklitaxel-kezelésben ovariumcarcinoma, emlődaganat vagy NSCLC miatt részesülő betegeknél. A megfigyelt toxikus hatások egyikét sem befolyásolta egyértelműen az életkor.

Potenciálisan halálos kimenetelű, jelentős túlérzékenységi reakció (ami definíció szerint kezelést igénylő hipotenziót, angioödémát, bronchodilatator-kezelést igénylő respirációs distresszt vagy generalizált csalánkiütést jelent) két betegnél (<1%) lépett fel. A betegek 34%-ánál (az összes kezelési ciklus 17%-ában) alakult ki enyhe túlérzékenységi reakció. Ezek az enyhe reakciók (főleg kipirulás és bőrkiütés) nem szorultak kezelésre, és nem akadályozták meg a paklitaxel-terápia folytatását.

A leggyakoribb jelentős mellékhatás a csontvelő-szuppresszió volt. Súlyos neutropenia (<500 sejt/mm3) a betegek 28%-ánál lépett fel, de nem társult lázas epizódokkal. Csak a betegek 1%‑ánál lépett fel legalább 7 napon át tartó súlyos neutropenia.

Thrombocytopeniát a betegek 11%-ánál jelentettek. A betegek 3%-ánál a vérlemezkeszám mélypontja <50 G/l volt a vizsgálat során legalább egyszer. Anémiát a betegek 64%-ánál figyeltek meg, de csak 6%-uknál fordult elő súlyos anémia (Hgb <5 mmol/l). Az anémia incidenciája és súlyossága a kiindulási hemoglobinstátusszal függött össze.

Úgy tűnik, a neurotoxicitás, főleg a perifériás neuropathia, gyakoribb és súlyosabb volt a 175 mg/m2 adagban adott 3 órás infúzió esetén (85% neurotoxicitás, 15% súlyos), mint a 135 mg/m2 adagban adott 24 órás infúzió mellett (25% perifériás neuropathia, 3% súlyos), ha a paklitaxelt ciszplatinnal kombinálták. 3 órás paklitaxel infúzió után ciszplatinnal kezelt, NSCLC-ben, illetve petefészek-daganatban szenvedő betegek esetében egyértelműen növekedett a súlyos neurotoxicitás incidenciája. A perifériás neuropathia felléphet az első kezelési ciklust követően, és súlyosbodhat a további paklitaxel-expozíció során. Néhány esetben a perifériás neuropathia volt a paklitaxel-alkalmazás leállításának oka. A szenzoros tünetek általában javultak vagy megszűntek a paklitaxel alkalmazásának leállítása után néhány hónapon belül. A korábbi kezelések miatt már fennálló neuropathia nem jelent a paklitaxel-kezelés tekintetében ellenjavallatot. Kimutatták továbbá, hogy a perifériás neuropathiák a paklitaxel-kezelés abbahagyásától számított 6 hónap után is fennállhatnak.

Ízületi fájdalom vagy izomfájdalom a betegek 60%-át érintette, és a betegek 13%-ában volt súlyos.

Az intravénás alkalmazás során a beadás helyén jelentkező reakciók helyi ödémához, fájdalomhoz, bőrpírhoz és keményedéshez vezethetnek; esetenként az extravasatio cellulitist okozhat. Beszámoltak a bőr pörkösödéséről és/vagy hámlásáról, néha extravasatióval kapcsolatban. Előfordulhat a bőr elszíneződése is. Ritkán beszámoltak a bőrreakciók visszatéréséről egy korábbi extravasatio helyén a paklitaxel más helyen történő beadását követően (recall jelenség). Az extravasatio által kiváltott reakciók specifikus kezelése jelenleg nem ismert.

Néhány esetben az infúzió beadási helyén jelentkező reakció fellépését már a hosszú infúzió beadása során vagy 7-10 nappal később figyelték meg.

Alopecia: Hirtelen fellépő alopeciát figyeltek meg a paklitaxellel kezelt betegek 87%-ánál. A betegek többségénél, akiknél jelentkezik az alopecia, kifejezett hajhullás ≥50%-ban várható.

Disszeminált intravascularis coagulatio (DIC) előfordulását is jelentették, gyakran szepszissel vagy többszervi elégtelenséggel összefüggésben.

Az alábbi táblázat az áttétes betegeknél monoterápiaként alkalmazott paklitaxel 3 órás infúzióban történt beadása (a klinikai vizsgálatokban kezelt 812 beteg) esetén észlelt, valamint a forgalomba hozatalt követő surveillance során jelentett (lásd*) mellékhatásokat sorolja fel.

Az alábbi mellékhatások gyakorisága a következő kritériumok alapján került meghatározásra:

nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Minden egyes gyakorisági csoporton belül a mellékhatásokat a súlyosság szerinti csökkenő sorrendben soroltuk fel:

*: a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során jelentett mellékhatások

Azoknál az emlődaganatos betegeknél, akik AC-kezelést követően adjuváns kezelésként kaptak paklitaxelt, gyakrabban tapasztaltak neuroszenzoros toxicitást, túlérzékenységi reakciókat, arthralgiát/myalgiát, anémiát, infekciókat, lázat, hányingert/hányást és hasmenést, mint azoknál a betegeknél, akik csak AC-kezelést kaptak. Ezeknek az eseményeknek a gyakorisága azonban, megegyezett a – fentebb már említett – paklitaxel-monoterápia alatt fellépő nemkívánatos mellékhatások gyakoriságával.

Kombinált kezelés

A következő adatok a petefészek-karcinóma első vonalbeli kemoterápiájára irányuló két nagyszabású klinikai vizsgálatból származnak (paklitaxel + ciszplatin: több mint 1050 beteg körében végezték); továbbá két III. fázisú klinikai vizsgálatból, amelyet a metasztatizáló emlődaganat első vonalbeli kezelésével kapcsolatosan végeztek: az egyik a doxorubicinnel történő kombinációt vizsgálta (paklitaxel + doxorubicin: 267 beteg esetében), a másik a trasztuzumabbal történő kombinációt (tervezett alcsoportelemzés: paklitaxel + trasztuzumab: 188 beteg esetében), valamint az előrehaladott nem kissejtes tüdődaganat kezelésére irányuló két III. fázisú klinikai vizsgálatból (paklitaxel + ciszplatin: több mint 360 beteg körében) (lásd 5.1 pont).

A petefészek-daganat első vonalbeli kezeléseként, 3 órán át tartó infúzióban történő alkalmazást követően a neurotoxicitást, ízületi fájdalmat / izomfájdalmat és a túlérzékenységet gyakoribbnak és súlyosabbnak jelentették azok a betegek, akiket paklitaxellel, majd ciszplatinnal kezeltek, mint azok, akiket ciklofoszfamiddal, majd ciszplatinnal kezeltek. A csontvelő-szuppresszió kevésbé gyakorinak és súlyosnak tűnt a három órás infúzióban adott paklitaxel majd ciszplatin esetén, összehasonlítva a ciklofoszfamidot követő ciszplatin-terápiával.

Áttétes emlődaganat első vonalbeli kezelése során doxorubicin (50 mg/m²), majd 24 óra múlva 3 órás paklitaxel (220 mg/m²) infúzió adása után neutropeniáról, anémiáról, perifériás neuropathiáról, ízületi fájdalomról / izomfájdalomról, astheniáról, lázról, valamint hasmenésről gyakrabban számoltak be, és ezek súlyosabb formában jelentkeztek a standard FAC- (5-FU 500 mg/m², doxorubicin 50 mg/m², ciklofoszfamid 500 mg/m²) kezeléssel összehasonlítva. A hányinger és hányás kevésbé gyakorinak és kevésbé súlyosnak tűnt a paklitaxel (220 mg/m²) + doxorubicin (50 mg/m²) kezelést követően a standard FAC-kezeléshez képest. A kortikoszteroidok alkalmazása elősegíthette a hányinger és hányás gyakoriságának és súlyosságának csökkenését a paklitaxel + doxorubicin kezelésben részesült csoportban.

Amikor a paklitaxelt 3 órás infúzióban adták trasztuzumabbal kombinációban, áttétes emlődaganatban szenvedő betegek első vonalbeli kezelésére, a következő eseményeket gyakrabban jelentették (tekintet nélkül a paklitaxellel vagy trasztuzumabbal való összefüggésre), mint az önmagában adott paklitaxel esetében: szívelégtelenség (8% vs. 1%), fertőzés (46% vs. 27%), hidegrázás (42% vs. 4%), láz (47% vs. 23%), köhögés (42% vs. 22%), bőrkiütés (39% vs. 18%), ízületi fájdalom (37% vs. 21%), tachycardia (12% vs. 4%), hasmenés (45% vs. 30%), hipertenzió (11% vs. 3%), orrvérzés (18% vs. 4%), acne (11% vs. 3%), herpes simplex (12% vs. 3%), véletlen sérülés (13% vs. 3%), álmatlanság (25% vs. 13%), nátha (22% vs. 5%), orrmelléküreg-gyulladás (21% vs. 7%), és az infúzió beadási helyén fellépő reakciók (7% vs. 1%).

Az egyes gyakoriságokban mutatkozó különbségek abból eredhetnek, hogy a kombinált paklitaxel + trasztuzumab kezelést több esetben alkalmazták, és az tovább tartott, mint a paklitaxel monoterápia. A súlyos mellékhatások előfordulási aránya hasonló volt a paklitaxel + trasztuzumab és a paklitaxel-monoterápia esetén.

Amikor a doxorubicint paklitaxellel kombinációban adták az áttétes emlődaganat kezelésére, a betegek 15%-nál figyeltek meg eltéréseket a szív kontraktilitásában (a bal kamrai ejekciós frakció ≥20%-os csökkenését), szemben a standard FAC-kezelés esetén észlelt 10%-kal. Pangásos szívelégtelenséget a betegek <1%-ánál figyeltek meg a paklitaxel + doxorubicin és a standard FAC csoportban egyaránt. Előzőleg antraciklinnel kezelt betegek trasztuzumab + paklitaxel kombinációs kezelése során gyakrabban, valamint súlyosabb formában fordult elő szívműködési zavar, mint paklitaxel-monoterápia esetén (NYHA I/II. stádium 10% vs. 0%; NYHA III/IV. stádium 2% vs. 1%), és ez ritkán halálesettel is összefüggésben volt (lásd a trasztuzumab készítmények alkalmazási előírását). Ezeket a ritka eseteket kivéve a betegek a megfelelő gyógyszeres kezelésre minden esetben reagáltak.

Az egyidejűleg sugárkezelésben is részesülő betegek esetében irradiációs pneumonitisről számoltak be.

AIDS-hez társuló Kaposi-sarcoma

Egy 107 beteget magában foglaló klinikai vizsgálat adatai alapján a mellékhatások gyakorisága és súlyossága (a hematológiai és hepaticus mellékhatásokat kivéve [lásd lent]) általában hasonló a Kaposi‑sarcomában szenvedő betegeknél és más szolid tumor miatt paklitaxel-monoterápiával kezelt betegeknél.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: a csontvelő-szuppresszió volt a legjelentősebb dóziskorlátozó toxikus hatás. A legfontosabb hematológiai toxikus hatás a neutropenia volt. Az első kezelési ciklus alatt súlyos neutropenia (<0,5 ×109/l) a betegek 20%-ánál lépett fel. A teljes kezelési időszak alatt a betegek 39%-ánál lépett fel súlyos neutropenia. A betegek 41%-ánál a neutropenia több mint 7 napig, 8%-uknál pedig 30-35 napig maradt fenn. A neutropenia minden utánkövetett betegnél 35 napon belül rendeződött. A 7 vagy annál több napig elhúzódó 4. fokozatú neutropenia incidenciája 22% volt.

A paklitaxellel összefüggésbe hozható lázas neutropeniáról a betegek 14%-ánál számoltak be, a kezelési ciklusok 1,3%-ában. A paklitaxel alkalmazása során 3 alkalommal fordult elő a gyógyszerrel összefüggésbe hozható, halálos kimenetelű szeptikus epizód (2,8%).

Thrombocytopeniát a betegek 50%-ánál jelentettek, amely 9%-uknál súlyos volt (<50 G/l). Csupán a betegek 14%-ánál fordult elő a kezelés során legalább egyszer, hogy a thrombocytaszám 75 G/l érték alá esett. A paklitaxellel összefüggésbe hozható vérzéses epizódok a betegek kevesebb mint 3%-ánál léptek fel, de ezek a haemorrhagiás epizódok lokalizáltak voltak.

Anémiát (Hgb <11 g/dl) a betegek 61%-ánál észleltek, és 10%-uknál ez súlyos volt (Hgb <8 g/dl). A betegek 21%-a szorult vörösvértest-transzfúzióra.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: A kiinduláskor normál májfunkcióval rendelkező betegek (akik több mint 50%-ban proteáz-inhibitor-kezelés alatt álltak) 28%-ánál a bilirubin, 43%-ánál az alkalikus foszfatáz, illetve 44%-ánál a szérum GOT (ASAT) szintje volt emelkedett. Minden említett paraméter esetében a növekedés az esetek 1%-ában volt súlyos mértékű.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A paklitaxel túladagolásnak nincs ismert antidotuma. Túladagolás esetén a beteget szorosan ellenőrizni kell. A kezelésnek az elsődlegesen előrelátható toxikus hatások – a csontvelő-szuppresszió, a perifériás neurotoxicitás és a mucositis – ellen kell irányulnia.

Gyermekeknél és serdülőknél a túladagolás akut etanolmérgezéssel társulhat.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1. Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antineoplasztikus szerek (taxánok), ATC-kód: L01CD01.

A paklitaxel egy mikrotubulus-ellenes szer, amely elősegíti a mikrotubulusok felépülését a tubulin-dimerek összekapcsolódása révén, és stabilizálja ezeket a depolimerizáció megakadályozása által. Ez a stabilizáció gátolja a mikrotubulus-hálózat normális, dinamikus átszerveződését, ami lényeges a létfontosságú interfázisos és mitotikus sejtfunkciók szempontjából. Emellett a paklitaxel kóros mikrotubulus-kötegek kialakulását idézi elő a sejtciklus teljes folyamata alatt, és többszörös mikrotubulus-asztereket hoz létre a mitózis során.

Petefészek-karcinóma

A petefészek-karcinóma első vonalbeli kezelésében a paklitaxel biztonságosságát és hatásosságát két nagyobb, randomizált, kontrollos vizsgálatban értékelték (a 750 mg/m2 ciklofoszfamid + 75 mg/m2 ciszplatin-terápiával összehasonlítva). Az Intergoup klinikai vizsgálat (BMS CA139-209) során több mint 650, IIb-c, III. vagy IV. stádiumú primer petefészek-daganatban szenvedő beteg kapott paklitaxelt legfeljebb 9 kezelési ciklusban (175 mg/m2, 3 órás infúzióban), majd ciszplatint (75 mg/m2), vagy kontrollkezelést. Egy másik nagyszabású vizsgálatban (GOG 111/B-MS CA139-022) legfeljebb 6 – ciszplatinnal (75 mg/m2) kombinált – paklitaxel kezelési ciklust (135 mg/m2, 24 órás infúzióban), vagy kontrollkezelést alkalmaztak; a vizsgálatba több mint 400, III. vagy IV. stádiumú primer petefészek-daganatban szenvedő beteget vontak be, akiknél a laparotomiát követően 1 cm-esnél nagyobb reziduális tumor maradt fenn, vagy akiknél distalis metasztázis alakult ki. Bár a kétféle paklitaxel adagolási módot nem hasonlították össze egymással közvetlenül, mindkét vizsgálat esetében, a paklitaxel + ciszplatin kombinációs kezelésben részesülő betegeknél szignifikánsan magasabb volt a válaszarány, hosszabb a progresszióig eltelt idő, és hosszabb túlélési időt is észleltek, mint a standard terápiában részesülő betegeknél. A 3 órás paklitaxel + ciszplatin infúzióval kezelt, előrehaladott petefészek-daganatban szenvedő betegeknél gyakrabban lépett fel neurotoxicitás és arthralgia/myalgia, viszont ritkábban következett be myelosuppressio, mint a ciklofoszfamid + ciszplatin terápiában részesülő betegeknél.

Emlőkarcinóma:

Az emlődaganat adjuváns kezelésében, 3121 nyirokcsomó-pozitív emlődaganatos beteg részesült adjuváns paklitaxel-terápiában, vagy nem kapott kemoterápiát, négy doxorubicin- és ciklofoszfamid-ciklust követően (CALGB 9344, BMS CA 139-223). A medián követési idő 69 hónap volt. Összességében, a paklitaxellel kezelt betegcsoportban szignifikánsan alacsonyabb (18%) volt a betegség kiújulásának kockázata azokkal a betegekkel szemben, akik csak AC-terápiában részesültek (p = 0,0014), és szignifikánsan alacsonyabb (19%) volt a halálozás kockázata is (p = 0,0044) a csak AC-terápiában részesülőkkel szemben. A retrospektív elemzések minden betegalcsoportban kimutatták a terápia hatásosságát. A hormonreceptor-negatív illetve ismeretlen hormonreceptor-státuszú betegeknél, a betegség kiújulásának kockázata 28%-kal volt alacsonyabb (95%-os CI: 0,59–0,86). A hormonreceptor-pozitív betegeknél, a betegség kiújulásának kockázata 9%-kal volt alacsonyabb (95% CI: 0,78–1,07).

A vizsgálati elrendezés azonban nem tette lehetővé a több mint 4 ciklusra kiterjedő AC-terápia hatásosságának értékelését. Csak erre a vizsgálatra alapozva nem lehet kizárni, hogy a két kezelési karon (AC 4 ciklus; AC + paklitaxel 8 ciklus) észlelt különbségek részben a kemoterápiák egymástól eltérő időtartamának tulajdoníthatók. Ezért a paklitaxellel történő adjuváns kezelés a kiterjesztett AC-terápia alternatívájának tekintendő.

A nyirokcsomó-pozitív emlődaganat adjuváns kezelését elemző hasonló vizsgálati elrendezésű, másik nagy klinikai vizsgálat során 3060 beteget soroltak be véletlenszerűen, és a betegek a négy AC kezelési ciklus után vagy kaptak négy kezelési ciklusban paklitaxelt nagyobb, 225 mg/m2 dózisban, vagy nem (NSABP B-28, BMS CA139-270). A medián 64 hónapos utánkövetésnél a paklitaxelt kapó betegeknél szignifikánsan, 17%-kal csökkent a betegség kiújulásának a kockázata azokhoz a betegekhez képest, akik csak AC-kezelést kaptak (p = 0,006), és a paklitaxel-kezelés a halálozás kockázatának 7%-os csökkenésével is összefüggött (95%-os CI: 0,78–1,12). Minden alcsoportelemzésben a paklitaxel-kezelés volt előnyösebb. Ebben a vizsgálatban a hormonreceptor-pozitív tumorban szenvedő betegeknél a betegség visszatérésének kockázata 23%-kal (95%-os CI: 0,6–0,92), míg a hormonreceptor-negatív tumorban szenvedő betegek alcsoportjában 10%-kal csökkent (95%-os CI: 0,7–1,11).

A metasztatizáló emlődaganat első vonalbeli kezelésében a paklitaxel hatásosságát és biztonságát két pivotális, III. fázisú randomizált, kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálatban tanulmányozták. Az első vizsgálatban (BMS CA139-278) összehasonlították a doxorubicin bolus (50 mg/m2) adását 24 órával követő paklitaxel (220 mg/ m2, 3 óra alatt infúzióban) (AT) adagolását a standard FAC (5-FU 500 mg/ m2¸ doxorubicin 50 mg/m², ciklofoszfamid 500 mg/m²) protokollal úgy, hogy mindkettőt háromhetente, nyolc cikluson át alkalmazták. Ebben a randomizált vizsgálatban 267 metasztatizáló emlődaganatos beteg vett részt, akik előzőleg nem részesültek kemoterápiában, vagy nem antraciklin típusú kemoterápiában mint adjuváns kezelésben részesültek. Szignifikáns különbségek voltak a betegség progressziójáig eltelt időt illetően az AT kezelésben részesülő, illetve a FAC protokoll szerint kezelt betegek között (8,2 hónap vs. 6,2 hónap; p = 0,029). A medián túlélés a paklitaxel + doxorubicin kombináció esetén előnyösebb értéket mutatott a FAC-protokollal szemben (23,0 hónap vs. 18,3 hónap; p = 0,004). Az AT kezelési karon a betegek 44%-át, a FAC kezelési karon a betegek 48%-át kezelték utánkövetés keretében kemoterápiával, amely 7, illetve 50%-ban tartalmazott taxánt. A teljes terápiásválasz-arány szignifikánsan magasabb volt az AT-karon, mint a FAC-karon (68% vs. 55%). A teljes választ adók aránya 19% volt a paklitaxel + doxorubicin karon, illetve 8% a FAC-karon. A hatásosságra vonatkozó eredményeket egy, a vizsgálati kezelést nem ismerő, független értékelő bizottság is megerősítette.

A második pivotális vizsgálatban a paklitaxel és trasztuzumab kombináció hatásosságát és biztonságosságát a HO648g vizsgálat tervezett alcsoportelemzése (metasztatizáló emlődaganatban szenvedő betegek, akik korábban adjuváns antraciklin-kezelést kaptak) során értékelték ki. A paklitaxellel kombinált trasztuzumab hatásossága a korábban adjuváns antraciklin-kezelésben nem részesült betegeknél nem bizonyított. A háromhetente adott kombinált kezelést (trasztuzumab [4 mg/ttkg feltöltő dózis, majd heti 2 mg/ttkg] + paklitaxel [175 mg/m2] 3 órás infúzióban beadva) összehasonlították a háromhetente alkalmazott paklitaxel-monoterápiával (175 mg/m2, 3 órás infúzióban) 188, korábban antraciklinnel kezelt, (immunhisztokémiai vizsgálatokkal mért 2+ vagy 3+ szintű) HER2-overexpressziót mutató metasztatizáló emlődaganatos betegnél. A paklitaxelt háromhetente alkalmazták legalább hat kezelési ciklusban, a trasztuzumabot pedig hetente, egészen a betegség progressziójáig. A klinikai vizsgálat szignifikáns előnyt mutatott ki a paklitaxel + trasztuzumab kombinált kezelésben részesülő betegeknél a progresszióig eltelt idő (6,9 vs. 3,0 hónap), a terápiásválasz-arány (41% vs. 17%), és válasz időtartama (10,5 vs. 4,5 hónap) tekintetében, a monoterápiában alkalmazott paklitaxelhez viszonyítva. A paklitaxel + trasztuzumab kombináció által okozott legjelentősebb toxikus hatás a cardialis diszfunkció volt (lásd 4.8 pont).

Előrehaladott stádiumú nem kissejtes tüdődaganat

A 175 mg/m2 paklitaxel, majd 80 mg/m2 ciszplatin beadásából álló kombinációs kezelés előrehaladott nem kissejtes tüdődaganatban történő alkalmazását két III. fázisú vizsgálatban értékelték (367 beteg részesült paklitaxelt tartalmazó kezelési rendben). Mindkét vizsgálat randomizált volt, az egyikben ciszplatin-kezelést (100 mg/m2), a másikban pedig 100 mg/m2 tenipozidot, majd 80 mg/m2 ciszplatint alkalmaztak összehasonlításképpen (a kontrollcsoportban 367 beteg volt). Hasonló eredményekhez jutottak mindkét vizsgálatban. A paklitaxel és a kontrollterápia között nem volt szignifikáns különbség a mortalitás elsődleges végpontot illetően (a medián túlélési idő a paklitaxel-csoportokban 8,1, illetve 9,5 hónap volt, a kontrollcsoportokban pedig 8,6, illetve 9,9 hónap). Nem volt szignifikáns különbség a kezelések között a progressziómentes túlélést illetően sem. A klinikai terápiásválasz-arányt illetően viszont szignifikáns előnyökről számoltak be. Az életminőségi eredmények arra utalnak, hogy a paklitaxel-tartalmú protokollok esetén előnyösen csökkent az étvágytalanság, ugyanakkor egyértelmű a bizonyíték, hogy ezek a protokollok kedvezőtlenebbek a perifériás neuropathiát tekintve (p <0,008).

AIDS-hez társuló Kaposi-sarcoma

A paklitaxel hatásosságát és biztonságosságát az AIDS-hez társuló KS kezelésében egy olyan, nem összehasonlító klinikai vizsgálatban tanulmányozták, amelybe előrehaladott stádiumú Kaposi‑sarcomás, korábban szisztémás kemoterápiában részesült betegeket vontak be. Az elsődleges végpont a legjobb tumorválasz volt. A 107 beteg közül 63 beteget tartottak liposzomális antraciklinekre rezisztensnek. Ezt az alcsoportot tartották a fő hatásossági populációnak. Az általános terápiássiker-aránya (teljes/részleges válasz) 15 kezelési ciklus után 57% volt (CI: 44–70%) a liposzomális antraciklinekre rezisztens betegeknél. A válaszok több mint 50%-a nyilvánvaló volt már az első 3 kezelési ciklust követően. A liposzomális antraciklinekre rezisztens betegek válaszaránya hasonló volt azon betegekéhez, akik soha nem részesültek proteáz-inhibitor-kezelésben (55,6%) valamint azokéhoz, akik kaptak proteáz-inhibitort legalább 2 hónappal a paklitaxel-kezelés előtt (60,9%). A progresszióig eltelt medián idő a fő hatásossági populációban 468 nap volt (95% CI: 257– nem becsülhető). Medián túlélést nem lehetett számolni, de az alsó 95%-os határ 617 nap volt a fő hatásossági populáció betegeinél.

5.2. Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az intravénás alkalmazást követően a paklitaxel plazmakoncentrációja bifázisosan csökken. A paklitaxel farmakokinetikáját 3 órás és 24 órás, 135, illetve 175 mg/m² dózisú infúzió után értékelték. Az átlagos terminális felezési idő becsült értéke 3,0 és 52,7 óra közötti volt, a – nem kompartmentekre bontottan kiszámított – teljestest-clearance átlagos értéke pedig 11,6 és 24,0 l/óra/m2 közötti volt; a teljestest-clearance a plazmakoncentráció emelkedésével arányosan csökkent. Az átlagos dinamikus egyensúlyi eloszlási térfogat 198 és 688 l/m2 közötti volt, ami kiterjedt extravascularis eloszlásra és/vagy szöveti kötődésre utal. A 3 órás infúzió esetében a dózisnövelés nem lineáris farmakokinetikát eredményezett. A dózis 135 mg/m²-ről 175 mg/m²-re történő 30%-os emelése esetében a Cmax értéke 75%- kal, az AUC értéke 81%-kal emelkedett.

Eloszlás

Tizenkilenc Kaposi-sarcomás betegnél 3 órás infúzióban adott 100 mg/m2 dózist követően az átlagos Cmax 1,530 ng/ml volt (tartomány: 761–2860 ng/ml), az átlagos AUC pedig 5,619 ng*óra/ml volt (tartomány: 2609–9428 ng*óra/ml). A clearance 20,6 l/óra/m2 (tartomány: 11–38), az eloszlási térfogat pedig 291 l/m2 (tartomány: 121–638) volt. Az átlagos terminális eliminációs felezési idő 23,7 óra volt (tartomány: 12–33).

A szisztémás paklitaxel-expozíció változékonysága egyazon betegnél minimális volt. Nem bizonyított, hogy a paklitaxel felhalmozódna több kezelési ciklust követően.

A humán szérumfehérjékhez kötődést értékelő in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a gyógyszer 89–98%-a fehérjékhez kötődik. Cimetidin, ranitidin, dexametazon vagy difenhidramin jelenléte a paklitaxel fehérjekötődését nem befolyásolta.

Biotranszformáció

A paklitaxel átalakítására és eltávolítására embernél még nem derült fény teljes mértékben. A vizeletben változatlan formában a kumulatív dózis átlagosan 1,3-12,6%-a jelenik meg, ami jelentős nem renalis kiválasztásra utal. Valószínű, hogy a paklitaxel eltávolításának legfőbb mechanizmusa a májmetabolizmus és a biliaris clearance. A paklitaxelt valószínűleg elsősorban a citokróm P450 enzimek metabolizálják. Radioaktívan jelölt paklitaxel beadása után a székletben a beadott dózis átlagosan 26%-a jelent meg 6α-hidroxi-paklitaxel, 2%-a 3'-p-hidroxi-paklitaxel, 6%-a pedig 6α-3'-p-dihidroxi-paklitaxel formában. Ezeknek a hidroxilált metabolitoknak a kialakulását – sorrendben – a CYP2C8, a CYP3A4, illetve mindkét (CYP2C8 és CYP3A4) enzim katalizálja. A vese- vagy májműködési zavar paklitaxel-eliminációra gyakorolt hatását 3 órás infúziót követően nem vizsgálták formálisan. Az egyetlen hemodializált, 135 mg/m² adagban 3 órás paklitaxel infúziós kezelésben részesült beteg esetében meghatározott farmakokinetikai paraméterek a nem dializált betegek esetében megállapított tartományon belül voltak.

Elimináció

Azokban a klinikai vizsgálatokban, amelyekben paklitaxelt és doxorubicint egyidejűleg alkalmaztak, a doxorubicin és metabolitjainak eloszlása és eliminációja elhúzódó volt. A doxorubicin teljes plazmaexpozíciója 30%-kal magasabb volt, ha a paklitaxel beadása közvetlenül követte a doxorubicin beadását, mint abban az esetben, amikor a két gyógyszer alkalmazása között 24 óra telt el.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A paklitaxel karcinogén potenciálját nem vizsgálták. A megjelent szakirodalmi adatok alapján azonban elmondható, hogy a paklitaxel – farmakodinámiás hatásmechanizmusánál fogva – potenciálisan karcinogén és genotoxikus hatóanyag. A paklitaxel mutagénnek bizonyult az emlősöknél, úgy az in vitro, mint az in vivo vizsgálati rendszerekben.

Nyulak esetében a paklitaxel embryotoxicusnak és foetotoxicusnak bizonyult, patkányoknál pedig csökkentette a termékenységet. A paklitaxel kiválasztódik a laktáló patkányok tejébe.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

vízmentes etanol

polioxil 35 ricinusolaj (makrogol-glicerin-ricinoleát 35)

6.2 Inkompatibilitások

A polioxil 35 ricinusolaj (makrogol-glicerin-ricinoleát 35) hatására, a tárolás során di-(2-etilhexil)-ftalát (DEHP) oldódhat ki a lágyított poli(vinil-klorid) (PVC) tartályokból, a tárolási idővel és a szer koncentrációjával arányos mennyiségben. Ezért a paklitaxel előkészítéséhez, tárolásához és hígított formában történő alkalmazásához PVC-mentes eszközöket kell használni.

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg:

2 év

Felbontás után, hígítás előtt

Az oldat felbontás utáni kémiai és fizikai stabilitása 28 napig igazolt 25 °C-on, többszörös tűbeszúrást és felszívást követően. Felbontás után a gyógyszer – mikrobiológiai szempontból – legfeljebb 28 napig tárolható 25 °C-os hőmérsékleten. Az ettől eltérő tárolási idő és körülmények esetén a felelősség a felhasználót terheli.

Hígítás után

A hígított oldat felbontás utáni kémiai és fizikai stabilitása 5 °C-on, illetve 25 °C-on, 5%-os dextrózoldattal történő hígítás esetében 7 napig, 0,9%-os nátrium-klorid injekciós oldattal hígítva 14 napig igazolt. Mikrobiológiai szempontból a hígított gyógyszert azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználó felelős a hígított készítmény felhasználás előtti tárolási időtartamáért és körülményeiért, ami általában nem haladhatja meg a 24 órát 2 és 8°C között tárolva, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában!

A fagyasztás nincs káros hatással a bontatlan injekciós üvegre.

A hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

I. típusú injekciós üveg (Omniflex Plus gumidugóval és lepattintható alumínimum kupakkal lezárva), amely 30 mg/5 ml vagy 100 mg/16,7 ml vagy 150 mg/25 ml vagy 300 mg/50 ml vagy 600 mg/100 ml paklitaxel oldatot tartalmaz.

1 üveg dobozban.

Nem feltétlenül minden kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Kezelés:

Mint minden antineoplasztikus szer, a paklitaxel kezelése során is óvatossággal kell eljárni.

A hígítást szakképzett személyeknek kell végezniük aszeptikus körülmények között, egy erre kijelölt helyen. Megfelelő védőkesztyűt kell viselni. Óvintézkedéseket kell tenni a bőrrel vagy nyálkahártyával történő érintkezés elkerülésére. Bőrrel való érintkezés esetén a területet le kell mosni szappannal és vízzel. Helyi expozíciót követően bizsergést, égő érzést és bőrpírt figyeltek meg. Nyálkahártyákkal való érintkezés esetén a területet alaposan le kell öblíteni vízzel. Inhalációt követően nehézlégzésről, mellkasi fájdalomról, a torokban égő érzésről és hányingerről számoltak be.

Ha a bontatlan injekciós üvegeket hűtőszekrénybe teszik, csapadék keletkezhet bennük, ez azonban újból feloldódik a szobahőmérséklet elérése után, enyhe felrázással vagy anélkül. Ez nem befolyásolja a készítmény minőségét. Ha az oldat zavaros marad, vagy oldhatatlan csapadék észlelhető benne, az injekciós üveget meg kell semmisíteni. Többszörös tűbeszúrást és a készítmény felszívását követően a visszamaradó koncentrátum legfeljebb 28 napig őrzi meg mikrobiológiai, kémiai és fizikai stabilitását, 25 °C-on tárolva. A visszamaradó készítmény ettől eltérő időtartamú és körülmények közötti tárolása a felhasználó felelősségére történik. Ne használjon kemoterápiásszer-adagoló vagy más hasonló, tüskével rendelkező eszközt, mivel ezek az injekciós üveg dugójának összeesését okozhatják, ami a sterilitás elvesztéséhez vezethet.

Előkészítés intravénás alkalmazáshoz:

Az infúzió beadása előtt az infúziós oldathoz való Paclitaxel koncentrátumot hígítani kell – aszeptikus technikát alkalmazva – 0,9%-os nátrium-klorid injekcióval, vagy 5%-os dextróz injekcióval, vagy 5%-os dextróz és 0,9%-os nátrium-klorid injekcióval, vagy Ringer-oldathoz kevert 5%-os dextróz injekcióval úgy, hogy a végleges koncentrációja 0,3 és 1,2 mg/ml közötti legyen.

A hígított oldat felbontás utáni kémiai és fizikai stabilitása 5 °C-on, illetve 25 °C-on, 5%-os dextrózoldattal történő hígítás esetében 7 napig, 0,9%-os nátrium-klorid injekcióval hígítva 14 napig igazolt. Mikrobiológiai szempontból a hígított gyógyszert azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználó felelős a hígított készítmény felhasználás előtti tárolási időtartamáért és körülményeiért, ami általában nem haladhatja meg a 24 órát 2 és 8°C között tárolva, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

Hígítás után az oldat kizárólag egyszeri alkalmazásra való.

Előfordulhat, hogy az elkészített oldat zavaros; ez a készítmény vivőanyagának tulajdonítható, és szűréssel nem lehet kiküszöbölni. A Paclitaxel Accord 6 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt intravénásan kell alkalmazni, mikroporózus (≤0,22 mikrométer pórusméretű) membránnal rendelkező in line szűrőn keresztül. Az oldat beépített szűrővel ellátott infúziós szereléken keresztüli szimulációs beadását követően nem észleltek szignifikáns hatásvesztést.

Néhány ritka esetben beszámoltak a paklitaxel infúzió beadása során bekövetkező kicsapódásról, ami általában a 24 órás infúziós időszak vége felé fordult elő. Habár a kicsapódás oka még nem tisztázott, valószínűleg a hígított oldat szuperszaturációjával függ össze. A kicsapódás kockázatának csökkentésére a hígítást követően a paklitaxelt minél előbb fel kell használni, és kerülni kell a túlzott mozgatást, vibrációt vagy felrázását. Az infúziós szerelékeket használat előtt alaposan át kell öblíteni. Az infúziós oldat küllemét rendszeresen ellenőrizni kell a beadás során, és kicsapódás esetén az infúziót le kell állítani.

A betegek DEHP- [di-(2-etilhexil)-ftalát] expozíciójának minimálisra csökkentésére érdekében, amely kioldódhat a lágyított PVC-ből készült infúziós zsákokból, szerelékekből vagy egyéb orvosi eszközökből, a hígított paklitaxel oldatot PVC-mentes tartályban (üveg, polipropilén) vagy műanyag zsákban (polipropilén, poliolefin) kell tárolni és polietilén-bevonatú szereléken keresztül kell beadni. Rövid be- és/vagy kimenő, lágyított PVC csővel ellátott szűrőeszközök (például IVEX-2®) alkalmazása nem okozott jelentős DEHP kioldódást.

Megsemmisítés:

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

A Paclitaxel oldatos infúzió előkészítéséhez a szükséges védelmet szolgáló útmutatások

Védőkamrát és védőkesztyűt kell használni, valamint védőruházatot kell viselni. Ha védőkamra nem áll rendelkezésre, szájvédő maszkot és védőszemüveget kell viselni.

Terhes nők vagy olyan nők, akik teherbe eshetnek, nem dolgozhatnak ezzel a készítménnyel.

A nyitott tartályokat, mint pl. az injekciós üvegek és az infúziós tartályok, továbbá a felhasznált kanülöket, fecskendőket, katétereket, csöveket és a citosztatikum maradékait veszélyes hulladékoknak kell tekinteni, és a VESZÉLYES HULLADÉKOK kezelésére vonatkozó helyi előírásoknak megfelelően kell megsemmisíteni.

Kiömlés esetén kövesse az alábbi utasításokat: – védőruházatot kell viselni – az összetört üveget össze kell szedni és a VESZÉLYES HULLADÉK gyűjtésére szolgáló tartályba kell helyezni – a kontaminált felületeket alaposan át kell öblíteni bő hideg vízzel – majd az átöblített felületeket alaposan le kell törölni, és a törléshez használt anyagokat VESZÉLYES HULLADÉKKÉNT kell megsemmisíteni.

Ha a Paclitaxel koncentrátum oldatos infúzióhoz érintkezik a bőrrel, a területet alaposan át kell öblíteni bő folyó vízzel, majd le kell mosni vízzel és szappannal. Ha az anyag nyálkahártyára kerül, az érintett területet vízzel alaposan le kell öblíteni. Bármilyen kellemetlen érzés esetén forduljon orvoshoz.

Ha a Paclitaxel koncetrátum oldatos infúzióhoz a szemébe került, mossa ki alaposan bő hideg vízzel. Forduljon azonnal szemészhez.

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3 §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,

ul. Taśmowa 7,

02-677 Varsó,

Lengyelország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-21520/01 (1 × 5 ml) OGYI-T-21520/02 (1 × 16,7 ml

OGYI-T-21520/04 (1 × 25 ml)

OGYI-T-21520/03 (1 × 50 ml)

OGYI-T-21520/05 (1 × 100 ml)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. november 11.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. január 8.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2026. február 18.