1. A GYÓGYSZER NEVE

Palonosetron Hospira250mikrogramm oldatos injekció.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az oldat 50mikrogramm palonozetront tartalmaz milliliterenként (hidroklorid formájában). Az injekciós üvegben lévő 5ml oldat 250mikrogramm palonozetront tartalmaz (hidroklorid formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

t

n

3 ű

. GYÓGYSZERFORMA z

s

O g

ldatos injekció. e Tiszta, színtelen oldat.

m

e

4 ly

. KLINIKAI JELLEMZŐK é

4 d

.1 Terápiás javallatok e

g

A Palonosetron Hospira felnőttek számára javallott: n

• e

erősen emetogén kemoterápiához társuló akut hányingelri és hányás megelőzése,

• közepesen emetogén kemoterápiához társuló hányingaer és hányás megelőzése.

t

A a

Palonosetron Hospira 1hónapos és idősebb gyermezkek számára javallott:

• erősen emetogén kemoterápiához társuló akuot hányinger és hányás megelőzése és közepesen

emetogén kemoterápiához társuló hánying ehr és hányás megelőzése.

a

4 b

.2 Adagolás és alkalmazás

m

A o

Palonosetron Hospira kizárólag a klemoterápiás gyógyszerek beadása előtt alkalmazható. Ezt a gyógyszert egészségügyi dolgozógnak kell beadnia, megfelelő orvosi felügyelet mellett.

r

Adagolás fo

r

Felnőttek e

A z

250mikrogramms palonozetront a kemoterápia megkezdése előtt körülbelül 30perccel, egyszeri intravénás bolus iynjekcióbankell alkalmazni. A Palonosetron Hospira-t, 30másodperc alatt kell

b g

eadni. ó

y

Az erős egn emetogén kemoterápiához társuló hányinger és hányás hatékonyabban előzhető meg PaloAnosetron Hospira-val, ha a kemoterápiát megelőzően kortikoszteroidot is alkalmazunk.

Idős betegek

Idős betegek esetén nem szükséges a dózis módosítása.

Gyermekek

Gyermekek és serdülők (1hónapostól 17éves korig):

20mikrogramm/kg (a maximális összdózis nem haladhatja meg az 1500mikrogrammot) palonozetron egyszeri, 15perces intravénás infúzió formájában, melynek beadását a kemoterápia kezdete előtt

körülbelül 30perccel kell megkezdeni.

A palonozetron biztonságosságát és hatásosságát 1hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A palonozetron 2év alatti gyermekeknél hányinger és hányás megelőzésére történő alkalmazására vonatkozóan korlátozott adatok állnak rendelkezésre.

Májkárosodás

Károsodott májfunkció esetén nem szükséges a dózis módosítása.

Vesekárosodás

Vesefunkció-zavar esetén nem szükséges a dózis módosítása. t

N n

em állnak rendelkezésre adatok a végstádiumú vesebetegségben hemodialízist kapó betegek esűetén.

z

Az alkalmazás módja s

g

I e

ntravénás alkalmazásra.

m

4.3 Ellenjavallatok e

A é

készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédadnyagával szembeni túlérzékenység. e

g

4 n

.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcseolatos óvintézkedések

Mivel a palonozetron megnövelheti a vastagbél tranzitidejéat, az obstipatioskórelőzményű vagy

s t

zubakut bélelzáródás jeleit mutató betegeket a Palonosaetron Hospira alkalmazását követően monitorozni kell. A 750mikrogrammos palonozetronznal összefüggésben két esetben számoltak be kórházi kezelést igénylő, széklet-impactatióval járóo obstipatioról.

h

A palonozetron egyetlen vizsgált dózisszintena sem indukált klinikailag szignifikáns QTc intervallum

m b

egnyúlást. Azért, hogy a palonozetron QT/QTc intervallumra gyakorolt hatásátigazoló döntő adatokat nyerjenek, egészséges önkéntesmek körében speciális, részletesQT/QTc-vizsgálatot végeztek

( o

lásd5.1pont). l

a

A g

zonban a többi 5-HT3antagonristához hasonlóan, óvatosan kell eljárni a palonozetron alkalmazásakor olyan betegeknél, akiknél mfeognyúlt a QT-intervallum, vagy valószínű ennek kialakulása. Azok a

b

etegek tartoznak ebbe a rcsoportba, akiknek a személyes vagy családi kórelőzményébena QT-intervallum megnyeúlása, azelektrolitháztartászavara, pangásosszívelégtelenség,

b z

radyarrhytmiák, insgerületvezetési zavarok fordulnak elő, valamint akik antiarritmiás szereket, illetve a QT-intervallumy megnyúlását vagy elektrolitzavarokat okozó egyéb gyógyszereket szednek.A

h g

ypokalaemióát és hypomagnesaemiát az 5-HT3antagonista alkalmazása előtt rendezni kell.

y

Az 5-H Tg3antagonistákalkalmazása mellett –akár önmagukban, akár egyéb szerotonerg gyógAyszerekkel (köztük szelektív szerotoninvisszavétel-gátlókkal(SSRI) és szerotonin-noradrenalin visszavétel-gátlókkal (SNRI))kombinálva –szerotonin-szindróma eseteirőlszámoltak be. Javasolt a betegeknél kellően odafigyelni a szerotonin-szindróma-szerű tünetekre.

A Palonosetron Hospira a kemoterápiát követő napokban a hányinger és a hányás megelőzésére, illetve kezelésére csak abban az esetben alkalmazható, ha másik kemoterápiás szert nem kap a beteg.

A készítmény kevesebb, mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmazinjekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A palonozetron elsősorban a CYP2D6 révén metabolizálódik, melyhez kis mértékben a CYP3A4 és a CYP1A2 izoenzimek is hozzájárulnak. In vitrovizsgálatok alapján elmondható, hogy a palonozetron a klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja és nem is indukálja a citokróm P450 izoenzimet.

Kemoterápiás szerek Preklinikai vizsgálatokban a palonozetron nem gátolta a tesztelt öt kemoterápiás szer (ciszplatin, ciklofoszfamid, citarabin, doxorubicin és mitomicinC) tumorellenes hatását.

Metoklopramid Egy klinikai vizsgálat során nem volt kimutatható jelentős farmakokinetikai kölcsönhatás a palonozetron egyszeri intravénás dózisa és az orálisan adott CYP2D6 inhibitor metoklopramid t

e n

gyensúlyi koncentrációja között. ű

z

CYP2D6 indukáló szerek és inhibitorok s

E g

gy populációs farmakokinetikai elemzés során kimutatták, hogy a palonozetron clearaence-ére nem volt jelentős hatással a palonozetron CYP2D6 indukáló szerekkel (dexametazon és rifampicin) vagy

i m

nhibitorokkal (amiodaron, celekoxib, klorpromazin, cimetidin, doxorubicin, fluoxe tin, haloperidol, paroxetin, kinidin, ranitidin, ritonavir, szertralin vagy terbinafin) való együttadásea.

K é

ortikoszteroidok d A palonozetront kortikoszteroidokkal együtt biztonságosan alkalmaztáke.

g

Szerotonerg gyógyszerek (például SSRI-k és SNRI-k) n

5 e

-HT3antagonisták és egyéb szerotonerg gyógyszerek (köztülki SSRI-kés SNRI-k) egyidejű alkalmazása után szerotonin-szindróma eseteiről számoltaka be.

t

E a

gyéb gyógyszerek z A palonozetront analgetikumokkal, antiemetikumokokal/hányinger elleni szerekkel, görcsoldókkal és antikolinerg szerekkel együtt biztonságosan alka lhmazták.

a

4 b

.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

m

T o

erhesség l A palonozetronnal kapcsolatban niancsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok. Állatkísérletek nem

i g

gazoltak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, a szülést vagy a szülés utáni fejlődést befolyásolódirekt vagy indifroekt káros hatásokat. A placentán történő átjutással kapcsolatban (lásd

5

.3pont) csak kevés számrú állatkísérletekből származó adat áll rendelkezésre.

e

N z

incs tapasztalat a spalonozetron humán terhesség során történő alkalmazására. Ezért a palonozetron terhes nők esetény ellenjavallt, kivéve, ha azt a kezelőorvos feltétlenül szükségesnek tartja.

g

S ó

zoptatás y Mivel n egm állnak rendelkezésre adatok a palonozetron anyatejbe történő kiválasztódásáról, a szopAtatást a kezelés alatt abba kell hagyni.

Termékenység A palonozetron termékenységre gyakorolt hatásaira vonatkozóan nincs adat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mivel a palonozetron szédülést, álmosságot vagy fáradékonyságot eredményezhet, azokat a betegeket, akik gépjárművet vezetnek vagy gépeket üzemeltetnek, erre figyelmeztetni kell.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban 250mikrogrammos dózis mellett (összesen 633betegnél) a leggyakrabban észlelt mellékhatások, melyeket legalább valószínűsíthetően a palonozetron okozott, a fejfájás (9%) és az obstipatio(5%) voltak.

A klinikai vizsgálatokban az alábbi, esetlegesen vagy feltehetően a palonozetronnal járó nemkívánatos mellékhatásokat figyelték meg. Ezeket gyakori (≥1/100–<1/10), illetve nem gyakori (≥1/1000-<1/100) mellékhatásokként kategorizálták. Nagyon ritka (<1/10000) mellékhatásokról a forgalomba hozatalt követően számoltak be. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

t

N n

Szervrendszerenkénti Gyakori Nem gyakori agyon ritűka°

csoportosítás mellékhatások mellékhatások mellékhaztások

(≥1/100 –<1/10) (≥1/1000 –<1/100) s

(<1g/10000)

Immunrendszeri betegségek és Túlérzeékenység, tünetek anamphylaxia,

a

enaphylaxiás/ ly anaphylactoid é reakciók és sokk Anyagcsere-és táplálkozási Hyperkalaemia, d betegségekés tünetek anyagcserezavaerok,

h g

ypocalcaenmia, hypokal aemia, anorexliia, hytpaerglykaemia, casökkent étvágy

P z

szichiátriaikórképek o Szorongás, eufóriás h állapot

I

degrendszeri betegségekés Fejfájás, szaédülés Álmosság, insomnia, tünetek b paraesthesia, m hypersomnia, perifériás lo szenzoros neuropathia Szembetegségekés szemészeti a Szemirritáció, tünetek rg amblyopia

A fül és az egyensúly-érzré kelő	Mozgásbetegség,
szerv betegségei és tüneetei	tinnitus
Szívbetegségekés a zszívvel	Tachycardia,

k s

apcsolatos tüneytek bradycardia, g extrasystolia, ó myocardialis ischaemia,

y s

g inus tachycardia,

s

inus arrhythmia,

A s

upraventricularis extrasystolia Érbetegségek és tünetek Hypotonia, hypertonia, véna elszíneződés, vénatágulat Légzőrendszeri, mellkasi és Csuklás mediastinalis betegségekés tünetek

Szervrendszerenkénti Gyakori Nem gyakori Nagyon ritka°

csoportosítás mellékhatások mellékhatások mellékhatások

(≥1/100 –<1/10) (≥1/1000 –<1/100) (<1/10000) Emésztőrendszeri betegségekés Obstipatio, Dyspepsia, tünetek hasmenés hasi fájdalom, felhasi fájdalom, szájszárazság, flatulencia Máj-, és epebetegségek, illetve Hyperbilirubinaemia tünetek A bőr és a bőr alatti szövet Allergiás dermatitis, betegségeiés tünetei viszkető kiütés t A csont-és izomrendszer, Arthralgia n valamint a kötőszövet ű

b z

etegségei és tünetei s Vese-és húgyúti betegségekés Vizeletretenció, g tünetek glycosuria e Általános tünetek,az Asthenia, láz, A zm injekció beadási alkalmazás helyén fellépő fáradékonyság, ehelyén fellépő reakciók forróságérzet, ly reakció* influenzaszerű betegéség Laboratóriumi és egyéb Transzamináz d

v e

izsgálatok eredményei emelkedés, g elektrokardniogramm: megnyú let QT-

i li

ntervallum

° a

A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján t

• Beleértve a következőket: égő érzés, induratio, diszkoamfort és fájdalom

z

G o

yermekek h

a

Aközepesen vagy erősen emetogén kemotebrápia által előidézett hányinger és hányás megelőzésére gyermekek bevonásával végzett klinikaim vizsgálatokban 402beteg kapott palonozetront egyszeri adagban (3, 10 vagy 20mikrogramml/kog). A palonozetron alkalmazása mellett a következő gyakori és nem gyakori mellékhatásokat jelenatették; a gyakoriság egyik mellékhatás esetében sem haladta meg az 1%-ot. rg

Szervrendszerenkénti r Gyakori mellékhatások Nem gyakori mellékhatások

csoportosítás e (1/100 –<1/10) (1/1000 –<1/100)

I z

degrendszeri betesgségek és Fejfájás Szédülés, dyskinesia tünetek y Szívbetegségegk és a szívvel Megnyúlt QT-intervallum az

k ó

apcsolatyos tünetek elektrokardiogramon, g ingervezetési zavarok, A sinus tachycardia Légzőrendszeri, mellkasi és Köhögés, dyspnoe, epistaxis mediastinalis betegségek és tünetek

A bőr és a bőr alatti szövet	Allergiás dermatitis, pruritus,
betegségei és tünetei	bőrproblémák, urticaria
Általános tünetek,az	Láz, fájdalom az infúzió
alkalmazás helyén fellépő	beadásának helyén,
reakciók	az infúzió beadásának helyén

jelentkező reakció, fájdalom

A mellékhatásokat olyan gyermekkorú betegeknél vizsgálták, akik palonozetront kaptak legfeljebb 4kemoterápiás ciklusban.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszerelőny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük,hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolásról nem számoltak be. t

A n

felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban 6mg-ig terjedő adagokat alkalmaztak. Aű legmagasabb dózissal kezelt csoportnál jelentkezett mellékhatások előfordulási gyakorisága hzasonló volt a többi dózis-csoportnál jelentett adatokhoz,és semmilyen dózis-válasz összefüggést sesm

f g

igyeltek meg. A Palonosetron Hospira túladagolásának előfordulása nem valószínű. Hae ez mégis megtörténne, szupportív kezelést kell alkalmazni. Bár dialízisre irányuló vizsgálatokat nem végeztek,

a m

nagyméretű megoszlási volumenre való tekintettel valószínűsíthető, hogy a dialíz is-kezelés nem bizonyul hatásosnak a Palonosetron Hospira túladagolása esetén. e

G é

yermekek d A gyermekek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során túladagoláes esetéről nem számoltak be.

g

n

5 e

. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK li

5 ta

.1 Farmakodinámiás tulajdonságok a

z

Farmakoterápiás csoport: antiemetikumok és hányinoger elleni szerek, szerotonin (5HT3) antagonisták, ATC kód: A04AA05 h

a

A b

palonozetron az 5HT3receptor magas affinitású szelektív receptor-antagonistája. Két randomizált, kettős-vak vizsgálatbanm, melyekben 1132,olyan beteg vett részt, akik közepesen e 2 o 2 2 metogén, ≤50mg/m ciszplatint, karlboplatint, ≤1500mg/m ciklofoszfamidot és >25mg/m doxorubicint tartalmazó kemoterápaiában részesültek, összevetették a 250, ill. 750mikrogramm dózisú

p g

alonozetront az 1. napon intravrénásan alkalmazott 32mg ondanzetron (felezési idő: 4óra) vagy 100mg dolazetron (felezésif iodő: 7,3óra) kezeléssel, dexametazon nélkül.

r

Egy randomizált, kettőse-vak vizsgálatban, melyben 667 olyan beteg vett részt, akik nagyon emetogén, 2 z 2 ≥60mg/m ciszplatsint, >1500mg/m ciklofoszfamidot és dakarbazint tartalmazó kemoterápiában részesültek, összeyvetették a 250, ill. 750mikrogramm dózisú palonozetront az 1. napon intravénásan

a g

lkalmazott 3ó2mg ondanzetron kezeléssel. A kemoterápia előtt a betegek 67%-a dexametazont kapott profilaktikyus kezelésként.

g

A döAntő fontosságú, ún. „pivotal” vizsgálatok nem tanulmányozták a palonozetron hatékonyságát a később fellépő hányingerrel és hányással kapcsolatban. Az antiemetikus hatást 0-24órán, 24-120órán és 0-120órán keresztül figyelték. A közepesen emetogén kemoterápia és a nagyon emetogén kemoterápia esetén végzett vizsgálatok eredményeit az alábbi táblázatok foglalják össze.

A palonozetron a hányás akutfázisában nem bizonyult az összehasonlítási alapul szolgáló gyógyszereknél kevésbéhatékonynak sem a közepesen, sem a nagyon emetogén terápiában történő alkalmazás során.

Bár a palonozetron komparatív hatékonyságát kontrollált klinikai vizsgálatokban nem igazolták több kezelési ciklusra nézve, a három fázis-III vizsgálatba bevont 875beteg belépett a folytatólagos nyílt

biztonsági vizsgálatba, és 750mikrogrammos palonozetron kezelést kapott maximum 9 további kemoterápiás ciklusban. A palonozetron általános biztonságossága az összes cikluson át fennmaradt.

a

1. táblázat: A válaszreakciót mutató betegek %-os aránya kezelési csoportonként és fázisonként

a közepesen emetogén kemoterápiás vizsgálatban, az ondanzetronhoz viszonyítva.

Palonozetron Ondanzetron 250mikrogramm 32milligramm (n= 189) (n= 185) Delta % % %

Teljes válaszreakció (nem lépett fel hányás és nem volt szükség kiegészítő b

97,5% CI

gyógyszeres kezelésre)

0 t

–24óra 81,0 68,6 12,4 [1,8%, 22,8%]n

2 ű

4 –120óra 74,1 55,1 19,0 [7,5%, 30z,3%]

0 s

–120óra 69,3 50,3 19,0 [7,4%g, 30,7%]

e c

Teljes hatékonyság (teljes válaszreakció és csak enyhe hányinger) p-érték

m

0 –24óra 76,2 65,4 10,8 e NS

2 ly

4 –120óra 66,7 50,3 16,4é 0,001

0 –120óra 63,0 44,9 18,d1 0,001

e c

Nem lépett fel hányinger (Likert-skála) g p-érték

n

0 –24óra 60,3 56,8 e 3,5 NS

24 –120óra 51,9 39,5 a 12,4 NS

0 t

–120óra 45,0 36,2 a 8,8 NS

a z

b A kezelni szándékozott (intent-to-treat) kohort o A vizsgálat célja annak kimutatása volt, hogy ha szer nem kevésbé hatékony (non-inferiority). A – 15%-ot meghaladó alsó határérték igazoljaa, hogy a palonozetron nem kevésbé hatékony az c összehasonlítási alapul szolgáló szernél. b Khi-négyzet próba. Szignifikanciaszimnt α=0,05.

a

r

e

z

s

y

g

y

g

A

a

2. táblázat: A válaszreakciót mutató betegek %-os aránya kezelési csoportonként és fázisonként

a közepesen emetogén kemoterápiás vizsgálatok során, a dolazetronhoz viszonyítva.

Palonozetron Dolazetron 250μg 100milligramm (n= 185) (n= 191) Delta % % %

Teljes válaszreakció (nem lépett fel hányás és nem volt szükség kiegészítő b

97,5% CI

gyógyszeres kezelésre)

0 –24óra 63,0 52,9 10,1 [-1,7%, 21,9%]

24 –120óra 54,0 38,7 15,3 [3,4%, 27,1%]

0 t

–120óra 46,0 34,0 12,0 [0,3%, 23,7%]n

c ű

p z

Teljes hatékonyság (teljes válaszreakció és csak enyhe hányinger) -értéks

g

0 –24óra 57,1 47,6 9,5 eNS

2 m

4 –120óra 48,1 36,1 12,0 0,018

0 e

–120óra 41,8 30,9 10,9 ly 0,027 é p c

Nem lépett fel hányinger (Likert-skála) d -érték

0 –24óra 48,7 41,4 e7,3 NS

g

24 –120óra 41,8 26,2 n 15,6 0,001

0 e

–120óra 33,9 22,5 li 11,4 0,014

a a

b A kezelni szándékozott (intent-to-treat) kohort t A vizsgálat célja annak kimutatása volt, hogy a szer anem kevésbé hatékony (non-inferiority). A – 15%-ot meghaladó alsó határérték igazolja, hogy az palonozetron nem kevésbé hatékony az

ö o

c sszehasonlítási alapul szolgáló szernél. h Khi-négyzet próba. Szignifikanciaszint α=0,0 5.

a

b

m

a

r

e

z

s

y

g

y

g

A

a

3. táblázat: A válaszreakciót mutató betegek %-os aránya kezelési csoportonként és fázisonként

a nagyon emetogén kemoterápiás vizsgálatok során, az ondanzetronhoz viszonyítva.

Palonozetron Ondanzetron 250μg 32milligramm (n= 223) (n= 221) Delta % % %

Teljes válaszreakció (nem lépett fel hányás és nem volt szükség kiegészítő b

97,5% CI

gyógyszeres kezelésre)

0 –24óra 59,2 57,0 2,2 [-8,8%, 13,1%]

24 –120óra 45,3 38,9 6,4 [-4,6%, 17,3%]

0 t

–120óra 40,8 33,0 7,8 [-2,9%, 18,5%]n

c ű

Teljes hatékonyság (teljes válaszreakció és csak enyhe hányinger) p-érték z

s

0 g

–24óra 56,5 51,6 4,9 eNS

24 –120óra 40,8 35,3 5,5 m NS 0 –120óra 37,7 29,0 8,7 e NS

ly c

Nem lépett fel hányinger (Likert-skála) é p-érték

0 d

–24óra 53,8 49,3 4e,5 NS

24 –120óra 35,4 32,1 g3,3 NS

n

0 –120óra 33,6 32,1 e 1,5 NS

a li

b A kezelni szándékozott (intent-to-treat) kohort a A t vizsgálat célja annak kimutatása volt, hogy a szer anem kevésbé hatékony (non-inferiority). A – 15%-ot meghaladó alsó határérték igazolja, hogy az palonozetron nem kevésbé hatékony az c összehasonlítási alapul szolgáló szernél. o Khi-négyzet próba. Szignifikanciaszint α=0,0 5h.

a

A b

palonozetron vérnyomásra, pulzuszámra,valamint EKG-paraméterekre, köztükaQTc-intervallumra gyakorolt hatásaihasonlóak, mint az ondmanzetronéés a dolazetroné aCINV klinikai vizsgálatban.

N o

em klinikai vizsgálatokban a palonolzetron azzal a képességgel rendelkezik, hogy blokkolja a kamarai depolarizációban és repoglarizácóban szerepet játszó ioncsatornákat, valamint növelje az akciós potenciál időtartamát. r

A

palonozteron QTc-intervallumra gyakorolt hatását egy kettős-vak, randomizált, párhuzamos csoportú, placebo-és peozitív-kontrollos (moxifloxacin), felnőtt nők és férfiak körében végzett

v z

izsgálat során értéskelték. Az volt a cél, hogy221,egészséges önkéntesnél értékeljék az egyetlen0,25; 0,75 és 2,25mg-oys dózisban, intravénásanadott palonozetron EKG-görbére gyakorolt hatásait. A

v g

izsgálat igaózolta, hogya készítmény legfeljebb 2,25mg-os dózisig nincs hatássalsem a QT/QTc-, sem egyéby EKG-intervallumokidőtartamára. A pulzusszámra, a pitvar-kamrai (AV) átvezetésreés a szív rep oglarizációjára gyakorolt, klinikailag jelentős hatást nem észleltek.

A

Gyermekek

Kemoterápia-indukált hányinger és hányás (Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting –CINV) megelőzése:

Apalonozetron egyszeri, 3µg/kg-os és 10µg/kg-os intravénás adagjainak biztonságosságát és hatásosságát az első klinikai vizsgálatban értékelték, amelybe 72, erősen vagy közepesen emetogén kemoterápiában részesülő beteget vontak be a következő korcsoportokból: >28nap-23hónap (12beteg), 2-11év (31beteg) és 12-17év (29beteg). A dózisszintek egyikével kapcsolatban sem merült fel biztonságossági aggály. Az elsődlegeshatásossági változó a kemoterápia beadásának megkezdésétől számított első 24órában teljes választ (complete response –CR:a definíció szerint

nincs hányás, és kiegészítőgyógyszeradásanem szükséges) mutató betegek arányavolt. A palonozetron 10µg/kg-os adagjának hatásossága 54,1% volt,a 3µg/kg-os adag 37,1%-os hatásosságához képest.

Gyermekkorú rákos betegekesetében a palonozetronhatásosságát kemoterápia által előidézett hányinger és hányás megelőzésében egy második, non-inferioritási pivotális vizsgálatban igazolták, melynek során a palonozetron egyszeri intravénás infúzióját hasonlították össze intravénás ondanzetron kezelési renddel. Összesen 493, 64nap és 16,9év közötti életkorú, közepesen(69,2%) vagy erősen (30,8%) emetogén kemoterápiában részesülő gyermeket kezeltek az 1.ciklus során, az emetogén kemoterápia megkezdése előtt 30perccel adott 10µg/kg (maximum 0,75mg) palonozetronnal, 20µg/kg (maximum 1,5mg) palonozetronnal vagy ondanzetronnal (3×0,15mg/kg, maximális összdózis: 32mg). Mindegyik kezelési csoportban olyan betegek voltak többségben (78,5%), akik korábban már részesültek kemo2terápiában. Az alkalmazott emetogén kemoterápiák a t

d n

oxorubicint, ciklofoszfamidot (<1500mg/m ), ifoszfamidot, ciszplatint, daktinomicint, karboplűatint és daunorubicint foglalták magukba. A betegek 55%-ánál adjuváns kortikoszteroidokat, köztüzk dexametazont adtak a kemoterápia mellé. Az elsődleges hatásossági végpont a kemoterápia selső

c g

iklusának akut fázisában tapasztalható teljes válasz volt, amely definíció szerint az ökleendezés hiányát és mentő gyógyszerek alkalmazásának mellőzését jelentette a kemoterápia megkezdése utáni

e m

lső 24órában. A hatásosság az intravénás palonozetron intravénás ondanzetroného z viszonyított non-inferioritásának igazolásán alapult. A non-inferioritási kritériumok akkor telejesültek, ha az

i ly

ntravénás palonozetron, illetve az intravénás ondanzetronmellett tapasztalté teljes válasz arányok különbségére vonatkozó 97,5%-os konfidencia-intervallum alsó határa mdeghaladta a 15%-ot. A CR0-24ha 10µg/kg palonozetron-csoportban 54,2%, a 20µg/kg palonozetron-csoportban 59,4%, az ondanzetron-csoportban pedig58,6% volt. Mivel a CR0-24h20µg/kg gpalonozetron és az ondanzetron közötti különbségének 97,5%-os konfidencia-intervalluma (rétegren korrigált Mantel-Haenszel-próba)

[ e

-11,7%, 12,4%] volt, a 20µg/kg-os palonozetron-adagra vonlaitkozóan igazolódott az ondanzetronhoz viszonyított non-inferioritiás. a

t

B a

ár ez a vizsgálat azt igazolta, hogy a gyermekkorú bzetegek a felnőttekhez képest nagyobb adagokat igényelnek a palonozetronból a kemoterápia által eloőidézett hányinger és hányás megelőzésére, a mellékhatásprofil ugyanakkor megfelel a felnőtt ehknél megállapított profilnak (lásd 4.8pont). A farmakokinetikai adatok az 5.2pontban vannak megadva.

b

Posztoperatív hányinger és hányás (Posmt Operative Nausea and Vomiting –PONV) megelőzése:

Gyermekek bevonásával két vizsgáalatot végeztek. A palonozetron egyszeri,1µg/kg-os és 3µg/kg-os

i g

ntravénás adagjainak biztonságrosságát és hatásosságát az elsőklinikai vizsgálatban hasonlították össze, amelybe 150, elektív fmoűtétenáteső beteget vontak be a következő korcsoportokból:

>

28nap-23hónap (7beterg), 2-11év (96beteg) és 12-16év (47beteg). A dózisszintek egyikével kapcsolatban sem merüelt fel biztonságossági aggály. Azoknak abetegeknek azaránya, akiknél a műtét

u z

táni 0-72 órában as palonozetron 1µg/kg-os vagy3µg/kg-os adagja után nem lépett fel hányás, hasonló volt (88%y vs. 84%).

g

A ó

másodiky gyermekgyógyászati vizsgálat egy multicentrikus, kettős-vak, a gyógyszerformára nézve is kettős v agk („double-dummy”), randomizált, párhuzamos csoportos, aktív kontrollos, egyszeri dózissal végzAett non-inferioritási vizsgálat volt, melynek során az intravénás palonozetront (1µg/kg, legfeljebb 0,075mg) hasonlították összeintravénás ondanzetronnal. Összesen 670, 30nap és 16,9év közötti életkorú, sebészeti beavatkozáson áteső gyermek vett részt a vizsgálatban. Az elsődleges hatásossági végpontot, vagyis a teljes választ (CR: hányás és öklendezés hiánya, valamint antiemetikus mentő gyógyszerek alkalmazásának mellőzése) a palonozetron-csoport betegeinek 78,2%-ánál, míg az ondanzetron-csoport betegeinek 82,7%-ánál sikerült elérni a műtét utáni első 24órában. Az előre meghatározott -10%-os non-inferioritási küszöbből kiindulva az elsődleges végpontban, vagyis a teljes válaszban (CR) tapasztalt különbség rétegre korrigált Mantel-Haenszel statisztikai próbával kapott non-inferioritási konfidencia-intervalluma [-10,5, 1,7%] volt, ezért a non-inferioritás nem igazolódott. Új biztonságossági problémák egyik kezelési csoportban sem merültek fel.

A gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat illetően lásd 4.2pont.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Az intravénás alkalmazás után a plazma-koncentráció kezdeti csökkenését a szervezetből való lassú elimináció követi, melynek terminális eliminációs felezési ideje (középérték)körülbelül 40óra. Az átlagos maximális plazma-koncentráció (Cmax) és a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC0-) a 0,3-90μg/kg dózistartományban egészséges alanyoknál és rákbetegeknél is általában dózisarányos.

Másnaponta, napontaegyszer intravénásan adott 0,25mgpalonozetronból 3adag alkalmazását követően a vizsgált 11,testicularis carcinomában szenvedő beteg esetében a plazmakoncentráció átlagos (±SD) növekedése az 1. és az 5. nap között 42 ±34% volt. Három napon keresztül, naponta egyszer 0,25mgpalonozetron intravénás adagolását követően a vizsgált 12egészséges alany esetébetn

a n

plazmakoncentráció átlagos (±SD) növekedése az 1. és a 3. nap között 110 ±45% volt. ű

z

Farmakokinetikai szimulációs vizsgálatok alapján három egymást követő naponnapontaegysszer,

i g

ntravénásan adott 0,25mgpalonozetron mellett a teljes expozíció (AUC0-∞)hasonló voelt, mint egyszeri 0,75mg-os adag intravénás beadása esetén, a Cmaxazonban magasabb volt mazegyszeri 0,75mg-os dózis mellett.

e

E ly

loszlás é A palonozetronaz ajánlott dózis esetén nagymértékben eloszlik a szervezdetben, körülbelül 6,9-7,9l/kg eloszlási értéket mutatva. A palonozetron megközelítőleg 62%-ban köteődik a plazmafehérjékhez.

g

B n

iotranszformáció e A palonozetron két módon eliminálódik: 40%-ban a vesénkelrie sztül, és körülbelül 50%-ban két elsődleges metabolitot képezve, melyek a palonozetron 5HTa3receptor-antagonista aktivitásának

k t

evesebb,mint 1%-ával rendelkeznek.Az in vitrometaabolizmus-vizsgálatok kimutatták, hogy a CYP2D6 és kisebb mértékben a CYP3A4 és a CYP1Az2 izoenzimek vesznek részt a palonozetron metabolizmusában. A klinikai farmakokinetikai paroaméterek azonban nem különböznek jelentősen a

C h

YP2D6 szubsztrátumok gyenge és erős metabo lizálói között. A palonozetron klinikailag releváns koncentrációk mellett se nem gátolja, se nem iandukálja a citokróm P450 izoenzimeket.

b

Elimináció m A 14 lo z egyszeri 10mikrogramm/kg [ C]-palonozetron-dózis intravénás beadását követően a dózis

k a

örülbelül 80%-a volt fellelhető ga vizeletben144órán belül, és a beadott palonozetron dózis körülbelül 40%-a volt jelen váltrozatlan hatóanyagként. Az egyszeri intravénás bolus injekció beadását

k o

övetően egészséges alany ofkban a palonozetron szisztémás clearance-e 173 73ml/perc, vese-clearance pedig 53r29ml/perc volt. Az alacsony szisztémás clearance és a nagyfokú eloszlás

e e

redményeként a termzinális eliminációs plazmafelezési idő körülbelül 40óra volt. A betegek tíz százalékánál a termsinális eliminációs felezési idő átlaga meghaladta a100órát.

y

F g

armakokineótika a speciális populációkban

y

Idős be teggek Az éAletkor nem befolyásolja a palonozetron farmakokinetikáját. Idős betegek esetén nem szükséges a dózis módosítása.

A beteg neme A beteg neme nem befolyásolja a palonozetron farmakokinetikáját. A beteg neme alapján nem szükséges a dózis módosítása.

Gyermekek

Az egyszeri adagban, intravénásan alkalmazott palonozetron farmakokinetikai adatait a gyermekkorú rákos betegek azon alcsoportjában(n=280)határozták meg, akik 10µg/kg-os vagy 20µg/kg-os adagot kaptak. Az adag 10µg/kg-ról 20µg/kg-ra történt növelésekor dózisarányos emelkedést figyeltek meg

az átlagos AUC-értékben. A palonozetron 20µg/kg-os egyszeri adagjának intravénás infúzióját követően a 15perces infúzió végén jelentett plazma csúcskoncentrációk (CT) nagymértékű változatosságot mutattak az összes korcsoportban, és 6év alatti betegeknél gyakrabban fordultak elő alacsonyabb értékek, mint idősebb gyermekeknél. A felezési idő mediánja 29,5óra volt a korcsoportokban összesítve, és 20µg/kg beadása után körülbelül 20 és 30óra között mozgott a korcsoportokban.

A teljestest-clearance (l/h/kg) 12-17éves betegeknél hasonló volt az egészséges felnőtteknél tapasztalthoz. A l/kg-ban kifejezett eloszlási térfogatban nem voltak nyilvánvaló különbségek.

4.táblázat: Farmakokinetikai paraméterek gyermekkorú rákos betegeknél palonozetron

20µg/kg-os adagjának 15perces intravénás infúzióban történő beadása után, valamint

intravénás bólusban beadott 3 és 10µg/kg-os palonozetron-adagokkal kezelt felnőtt rákos t

b n

etegeknél ű

z

F s

a elnőgtt rákos

Gyermekkorú rákos betegek be b

etegek

m

<2év 2-<6év 6-<12év 12-<17é e3,0g/k 10g/kg

v ly g

N é

=3 N=5 N=7 Nd=10 N=6 N=5

e

AUC0-∞, h·µg/l 69,0 103,5 98,7 g124,5 35,8 81,8

( n

49,5) (40,4) (47,7e) (19,1) (20,9) (23,9)

t½, óra 56,4 49,8 24,0 28 ta23,3 30,5 ( a 5,81) (14,4)

N z

=6 N=o14 N=13 N=19 N=6 N=5

C c h

learance , l/h/kg 0,31 0,23 0,19 0,16 0,10 0,13

( a

34,7)b (51,3) (46,8) (27,8) (0,04) (0,05)

E c, d m loszlási térfogat , l/kg o6,08 5,29 6,26 6,20 7,91 9,56 l(36,5) (57,8) (40,0) (29,0) (2,53) (4,21)

a a

M g értani átlag (CV)formájábanr kifejezett farmakokinetikai paraméterek, kivéve a T½esetében, ami mb edián. fo M c értani átlag (SD) formrájában kifejezett farmakokinetikai paraméterek Gyermekkorú betegekenél a clearance és az eloszlási térfogat mind a 10g/kg-os, mind a 20g/kg-os dóziscsoport összevoznt adataiból, a testtömegre korrigálva került kiszámításra. Felnőttek esetében a

k s

dülönböző dózissyzintek az oszlopfejlécben vannak feltüntetve. A Vss-értékekget gyermekkorú rákos betegeknél, míg a Vz-értékeket felnőtt rákos betegeknél jelentették. ó

y

g

VeseAkárosodás Az enyhe, ill. mérsékelt vesekárosodás nem befolyásolja lényegesen a palonozetron farmakokinetikai paramétereit. A súlyos vesekárosodás csökkenti a vese-clearance-t, azonban a szisztémás clearance értéke az egészséges alanyokéhoz hasonló. Veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén nem szükséges a dózis módosítása. Hemodializált betegekről nincsenek adatok.

Májkárosodás Egészséges egyénekhez viszonyítva a májkárosodás nem befolyásolja jelentősen a palonozetron szisztémás clearance-ét. Bár a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a palonozetron terminális eliminációs felezési ideje és az átlagos szisztémás expozíció hosszabb, ez nem indokolja a dózis csökkentését.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Anem klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége.

Nem-klinikai vizsgálatok eredményei szerint nagyon magas koncentrációk mellett előfordulhat, hogy a palonozetron blokkolja a kamrai depolarizációban és repolarizációban szerepet játszó ioncsatornákat, és meghosszabbítja az akciós potenciál tartamát.

Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, a szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra.A placentán való átjutással kapcsolatban (lásd 4.6pont) csak kevés számú állatkísérletből származó adat áll rendelkezésre. t

n

A ű

palonozetron nem mutagén. A palonozetron két éven át naponta nagy dózisban (minden dózzis a humán terápiás expozíció legalább 30-szorosát eredményezte) alkalmazva patkányokban nösvelte a

m g

ájtumor, az endokrin tumorok (a pajzsmirigyben, a hipofízisben, a pajzsmirigyben, a e mellékvesevelőben) és a bőrrák előfordulási arányát, egerek esetében azonban nem. A kiváltó

m m

echanizmusok még nem értelmezhetők teljesen, de mivel az itt alkalmazott dózis ok nagyon magasak voltak, és mert a Palonosetron Hospira humán alanyok esetén csakis egyszeri alkealmazásra szánt, ezek

a ly

z adatok a klinikai gyakorlatban nem tekinthetők relevánsnak. é

d

e

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK g

n

6 e

.1 Segédanyagok felsorolása li

M ta

annit, a dinátrium-edetát, z nátrium-citrát, o citromsav monohidrát, h nátrium-hidroxid (a pH beállításához), a

s b

ósav (a pH beállításához), injekcióhoz való víz. m

6.2 Inkompatibilitások a

Ez a gyógyszernem keverheftoő más gyógyszerekkel.

r

6.3 Felhasználhatóesági időtartam

z

s

30hónap. y

g

6 ó

.4 Külyönleges tárolási előírások

g

Ez a Agyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

1-es típusú injekciós üveg, klórbutil gumidugóval és alumínium zárókupakkal. 1darab 5ml oldatot tartalmazó injekciós üveget tartalmazó kiszerelésben kerül forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Egyszer használatos készítmény. A fel nem használt oldatot el kell dobni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozóelőírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) t

n

E ű

U/1/16/1100/001 z

s

g

9 e

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

M m

EGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

e

A ly

forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2016. április 8. é

d

e

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA g

n

A e

gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerüglyinökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. a

t

a

z

o

h

a

b

m

a

r

e

z

s

y

g

y

g

A