1. A GYÓGYSZER NEVE

Panretin0,1%-gél

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1gramm gél1mg alitretinointtartalmaz(0,1%).

A segédanyagok teljes listáját lásd a6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA t

n

G ű

él z Tiszta, sárga gél. s

g

e

4 m

. KLINIKAI JELLEMZŐK

e

4 ly

.1. Terápiás javallatok é

A d

Panretin gél olyan AIDS-hez kapcsolódó Kaposi-sarcomában (KS) sezenvedő betegek bőrlaesióinak helyi kezelésére javallott, ahol: g

n

- e

a laesiók nem kifekélyesedők és nincs nyirokpangás li

• nincs szükség viscerális KS kezelésére a

- t

a laesiók nem reagálnak systemás antiretrovirális akezelésre

• sugárkezelés vagy chemotherapia nem alkalmazzható

4.2 Adagolás és alkalmazás h

a

A b

dagolás

m

P o

anretin-terápiát csak olyan szakorvolsok kezdeményezhetnek és folytathatnak, akik jártasak a KS-ben szenvedő betegek kezelésében. a

Férfiak fo

A

beteg a bőr KS-laesiójárra elegendő mennyiségű Panretint vigyen fel úgy, hogy minden laesióra bőséges réteg jusson a geélből.

z

s

Az alkalmazás gyyakorisága

A g

betegek keózdetben napi kétszer alkalmazzák a Panretintbőrön lévő KS-laesiókra.Az alkalmazás gyakoriságyát fokozatosan, napi három-négy alkalomra lehet növelni az egyéni laesio-tolerancia alapján , gaz adagok emelése között legalább két hétnek kell eltelni. Az alkalmazás gyakoriságát az egyeAs laesiók esetében külön-külön kell megállapítani. Ha az alkalmazási területen toxikus reakció lép fel, az alkalmazás gyakorisága az alább leírt módon csökkenthető. A napi két alkalomnál kevesebbszer alkalmazott Panretin hatékonyságát illetően nincsenek adatok.

A helyi bőrirritáció osztályozására egy ötpontos skála szolgál, melyet az1.táblázatmutat be. A helyi bőrkezeléssel összefüggő toxicitás miatt szükséges kezelés beállításának útmutatóját a2.táblázatban határoztuk meg.

1.táblázat Lokális bőrirritáció osztályozása

SZINT	KLINIKAI JELEK MEGHATÁROZÁSA
0= Reakciómentes	Semmi
1= Enyhe	Kifejezett rózsaszíntől vörösig terjedő elszíneződés
2= Mérsékelt	Fokozódó bőrpír, oedema lehetősége
3= Súlyos	Nagyon vörös, oedemával és hólyagképződéssel vagy anélkül
4= Nagyon súlyos	Mélyvörös, duzzanat és oedema hólyagképződés jeleivel vagy anélkül,

illetve necrosis

2.táblázat A kezelést korlátozó toxicitás rendezésének útmutatója

HELYI BŐRIRRITÁCIÓ (az1.táblázat értékei alapján) KEZELÉSI AJÁNLÁSOK

0 t

.,1. vagy2. szint A folyamatos megfigyelésen túl nincs teendő. n

1. szint Az adott laesio kezelésének gyakoriságát csökkenteni keűll,

vagy azt fel kell függeszteni. Ha a bőrirritáció a0. vagzy1.

s s

zintre javul, a kezelés újrakezdhető napi2alkalomgmal, a toleranciától függően kéthetente emelve az adageot.

1. szint Megegyezik a3. irritációs szinttel,azonban am kezelést nem

szabad újrakezdeni, ha a4. szintű toxicitáes napi kétszerinél ritkább alkalmazásnál következett be.ly

é

Az alkalmazás időtartama d

A e

Panretintbőrlaesiókra kezdetben legfeljebb12hetes időszakban jagvasolt használni.Azoknak a laesióknak a kezelését, melyek magassága vagy kiterjedése a12.hnétig nem csökken, abba kell hagyni. Azoknak a laesióknak a kezelését, melyek magassága vagy kite rejedése12hét alatt csökken, tovább folytathatják, feltéve, hogy folyamatos a javulás vagy fenntarlthiató az elért állapot, és a beteg a szert továbbra is tolerálja. ta Azoknak a laesióknak a kezelését, melyeket a klinikai vaizsgálat teljesen gyógyultnak minősített, abba

k z

ell hagyni. o

Ó h

vintézkedések a gyógyszer felhasználása vagay alkalmazása előtt A beteg mosson kezet a gél használata előttb és után, kesztyű használata nem szükséges. A gélnek három-öt percig kell száradni, mmielőtt ruha kerül rá. Occlusiv kötés használata kerülendő. A laesio körüli egészséges bőrt óvni kloell a szertől. A gél szembe, annak környékére vaagy a nyálkahártyára ne kerüljön. A gél használatától számított három órán belül a zuhanyozás,r fgürdés vagy úszás kerülendő.

N fo

ők r

Nőkre vonatkozó biztonesági és hatékonysági mutatók nemkerültek megállapításra a csekély számú klinikai adat miatt. Az AIDS-hez kapcsolódó Kaposi-sarcoma ritka nők esetében.

s

G y

yermekek és sgerdülők A Panretin góél biztonságosságátéshatásosságát18évesnél fiatalabbgyermekek esetében nem

i y

gazoltákg. Nincsen ek rendelkezésre álló adatok. A PaAnretin alkalmazását18év alattigyermekek és serdülők számára nem engedélyezték.

Idősebb férfiak Idősebb (65év feletti) férfiak számára nincs specifikus ajánlás. Az AIDS-hez kapcsolódó Kaposi-sarcoma ritka ebben a populációban.

Károsodott vese-vagy májműködésűbetegek Károsodott veseműködésűvagy májbetegségben szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek adatok a Panretin gél használatával kapcsolatban. Farmakokinetikai vizsgálatok arra utalnak, hogy a9-cis retinsav plazmakoncentrációjának mértéke és kimutathatóságának gyakorisága a KS-ben szenvedő betegeknél a gyógyászati termék alkalmazása után hasonló volt a nem kezelt betegeknél a keringésben megtalálható, természetesen előforduló9-cis retinsav plazmakoncentrációjával mennyiségben és a

kimutathatóság gyakoriságában egyaránt (lásd5.2pont). Elméletileg a veseelégtelenségben vagy májbetegségben szenvedő betegeknél nem szükséges az adag módosítása, de ezek a betegek szigorúan monitorozandók és az alkalmazás gyakoriságát csökkenteni kell vagy a kezelést le kell állítani, ha mellékhatások jelentkeznek.

4.3 Ellenjavallatok

 Általában a retinoidokkal, a készítmény alitretinoin hatóanyagával vagy a6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

	Terhesség és szoptatás (lásd4.6pont).
	Nők esetében a terhesség tervezése.
	Ha a KS laesiók más bőrelváltozások közelében találhatók.

t

4 n

.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések ű

z

A s

retinoidok fényérzékenységet okoznak. A klinikai vizsgálatok során nem közölteka Pangretin gél használatával kapcsolatos fényérzékenységet. Ugyanakkor a betegeket figyelmeztetni keell arra, hogy csak minimális napfény vagy más UV-sugárzás érheti a kezelt felületet. (Lásd5.3pomnt.)

A e

z A-vitamin napi bevitele ne haladja meg a javasoltnapi bevitel értékét. ly

A é

zalitretinoinkárosíthatja a magzatot.Fogamzóképes nőknek megbízhatdó fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Panretin gél használata idején (lásd4.6pont), valamint ea kezelés felfüggesztése után

e g

gy hónapig. n

e

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók li

ta

A Panretinnel kezelt KS laesiókon máshelyi készítményaek alkalmazását kerülni kell. Ásványi olajat használhat a Panretin alkalmazása közben, hogy megezlőzze a túlzott kiszáradást vagy viszketést. Nem

s o

zabad azonban ásványi olajat használni a Panretihn alkalmazása előtti vagy utáni két órán belül.

N a

em javasolt a Panreting gél egyidejű hasznbálata olyan más termékekkel, melyek N,N-dietiltoluamidot (DEET) tartalmaznak, amely a rovarriasztó szerek egyik alapvető összetevője.

Á m

llatokon végzett toxikológiai vizsgáloatok megnövekedett DEET-toxicitást mutattak ki, amikor a

k l

észítményben DEET volt. a

A rg

plazma9-cis-retinsav koncoentrációja és a kimutathatóság gyakorisága olyan KS-betegek esetében, akiknél a gyógyszerkészítm fényt legfeljebb64sebre alkalmazták, hasonló az ugyanilyen, nem kezelt betegekéhez.Ebből adódóran a szisztémásan akalmazott szerekkel gyógyszerkölcsönhatáslehetősége

k e

icsi. z

s

vivőanyaggagl kontrollált vizsgálatokban nem találtak klinikai bizonyítékot gyógyszerköólcsönhatásokra szisztémás antiretrovirális szerekkel, beleértve a proteáz inhibitorokat, makrolid ayntibiotikumokat és az azol antimycoticumokat.

B g

ár erre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre, lehetséges, hogy a CYP izoenzimeket indukáló gyógAyszerek együttes adása csökkentheti az alitretinoin vérszintjét, ezáltal a Panretin gél hatékonyságát.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és legfeljebbegy hónapigazt követően.

A Panretint alkalmazó férfiaknak óvintézkedéseket kell tenniük annak érdekében, hogy nő partnerük ne essenteherbe.

Terhesség A szájon át alkalmazott retinoidokat összefüggésbe hozták a magzatkárosodással. A helyileg alkalmazott retinoidok alkalmazási előírásnak megfelelő alkalmazása általában alacsony szisztémás expozíciót okozott, mert a bőrön keresztüli felszívódás minimális. Lehetnek azonban egyéni tényezők (pl. károsodott bőr-barrier, túlzott mértékű használat), amelyek megnövekedett szisztémás expozícióhoz vezethetnek.

Nyulak esetében az alitretinon a KS-sel kezelt férfiaknál helyileg alkalmazott gél által előidézett plazmakoncentrációnál60--szor magasabb dózisban bizonyult teratogénnek. Jelenleg azonban nem egyértelműen bizonyított, hogy milyen mértékben növeli a természetes szint felett a KS-ben szenvedő nők esetében a Panretin gél helyi alkalmazása a9-cis-retinsav plazmakoncentrációját, ezért az alitretinoin ellenjavallt (lásd4.3pont) terhesség idején, illetve t

t n

erhességet tervező nők esetében.Amennyibena gyógyszertterhesség alatt alkalmazzák, vagy aű gyógyszer alkalmazása során a beteg terhes lesz, a kezelést abba kell hagyni. z

s

S g

zoptatás e

Nem ismert, hogy akészítmény kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A betegeknél k imutatott plazmakoncentráció alapján a9-cis-retinsav tejkoncentrációja valószínűleg alacseony kockázati szintet

j ly

elent a csecsemő számára. Mivel a Panretin gél szoptatott csecsemőkre gyaékorolt hatása potenciálisan nemkívánt hatás, az anyának abba kell hagynia a szoptatást a gyógyszerkdészítmény használatának megkezdése előtt és nem szabad szoptatást elkezdeni a gyógyszerkészítemény használata idején.

g

Vigyázni kell, hogy az újszülött ne kerüljön bőrkontaktusba azokknal a területekkel, ahol a Panretint

a e

lkalmazták. HIV-vírussal fertőzött anyák esetében javasolt, hliogy ne szoptassák gyermeküket, hogy így kizárják a vírus átadásának kockázatát. a

t

T a

ermékenység z

Férfiak vagynők körében nem végeztek a fertili táhsravonatkozó speciális vizsgálatokat. Az alitretinoin azonban teratogén, ezért a női partner teherbe aesésének elkerülése érdekében a férfiaknak és a nőknek

i b

s megfelelő óvintézkedéseket kelltenniük.

m

4 o

.7 A készítmény hatásai a gépjálrművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

a

A g

Panretin gélt bőrre alkalmazzrák, ezért valószínűtlen, hogy befolyásolja a gépjárművezetéshezés a gépek kezeléséhez szükségefso képességeket.

4.8 Nemkívánatos heatások, mellékhatások

z

s

AIDS-el összefügygő KS-betegeknél a Panretin gél használatához kapcsolódó mellékhatásokat

k g

izárólag az óalkalmazási területen tapasztaltak. A dermális toxicitás tipikusan mint bőrpír kezdődik, majd a Panyretin gél további alkalmazásakor a bőrpír fokozódik és oedema keletkezhet. Az intenzív bőrpírra lg, oedemával és hólyagképződéssel járó dermális toxicitás korlátozhatja a kezelést. A Panretin gél aAlkalmazása során a betegek69,1%-a tapasztalt lokális gyógyszermellékhatást.

A KS-ben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során a 3.táblázatban bemutatott, az alkalmazás helyén jelentkező mellékhatásokat jelentették. A mellékhatások gyakoriságát a következőképpen osztályozták: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10)ésnem gyakori(≥1/1000–<1/100). A mellékhatások szó szerinti leírása zárójelben található.

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

3.táblázat Klinikai vizsgálatoksorán a betegek által jelentett mellékhatások

Szervrendszer

(MedDRA Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

terminológia szerint) Vérképzőszervi és Lymphadenopathia nyirokrendszeri betegségek és tünetek Idegrendszeri Paraesthesia (szúrás, betegségek és tünetek bizsergés) Érbetegségek és Haemorrhagia (vérzés a Phlebitis, érrendszeri tünetek laesión vagy körülötte), rendellenesség oedema (oedema, duzzanat, gyulladás), t

p n

erifériás oedema ű A bőr és a bőr alatti Bőrrendellenesség Bőrfekély, Cellulitizs,

v s

szövet betegségei és (kirepedés, varasodás, savókiáramlás, hámló esiculobugllosus kiütés, tünetei pörkösödés, excoriatio, bőrgyulladás macuelo-papulosus nedvezés, levedzés), (pikkelyes hámlás, kiütéms, allergiás reakció kiütés (bőrpirosság, felületes hámlás,

l e

kivörösödés, hámlás, ehámlás, mély y

h l

irritáció, bőrgyulladás), ámlás), é viszketegség bőrszínelváltozásd (viszketés, (barna elszínezőedés, viszketegség) környékig

h n

yperpigementatio,

k

ifelhiéredés), tbaőrszárazság Általános tünetek, az Fájdalom (égés, a Fertőzés, beleértve a alkalmazás helyén fájdalom, érzékenység) z bakteriális fertőzést fellépő reakciók o

A a

Panretin gél biztonságos használatát klinibkai vizsgálatok során lefolytatott több mint496AIDS-hez kapcsolódó KS-ben szenvedő betegen álmlapították meg, akik közül439beteget0,1%-os alitretinoin-koncentrációval kezeltek.o

l

A a

zoknál a betegeknél, akik a Pangretin gélt napi négy alkalomnál többször alkalmazták, a gyógyszer okozta bőrrendellenesség, bőrferkély, fájdalom és kiütés nagyobb mértékben fordult elő, mint ritkább

h fo

asználat kapcsán. Ugyana kkor az általános gyógyszermellékhatások előfordulása, mint például a viszketés, oedema, hámlór bőrgyulladás, vagy a száraz bőr, nem emelkedett a gyakoribb alkalmazás

k e

övetkeztében. z

s

z enyhe/mérsgékelt kiütések incidenciája (októl függetlenül) alacsonyabb volt azoknál a betegeknél, akiket16hétónél rövidebb ideig kezeltek (enyhe33% a63%-kal szemben; mérsékelt29% a43%-kal szemben), ymint akiket16hétig vagy azon túl. A súlyos bőrkiütés incidenciája független volt a kezelés

i g

dőtarta mától (10% mindkét esetben).

A

A Panretin gél használatától keletkezett helyi bőrtoxikus reakciókat rendszerint megoldotta a kezelés módosítása vagy felfüggesztése (lásd4.2pont).

Mindössze két súlyos mellékhatásos esetet jelentettek (sepsist és cellulitist ugyanazon betegnél).

A Panretin gélnél tapasztalt mellékhatások hasonlóak a más, topikális retinoidokat tartalmazó gyógyszereknél tapasztaltakhoz. Nem valószínű, hogy az orális retinoidok nemkívánatos szisztémás mellékhatásai kialakulnak a Panretin gél használata során, mivel a készítmény használata után mért9-cis-retinsav plazmaszintje hasonló a nem kezelt személyekben található természetesen képződő9-cis-retinsav szintjéhez.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolásról nem számoltak be.

A Panretin gél helyi alkalmazása során akut túladagolásából eredő szisztémás toxicitás kialakulása nem valószínű.

t

n

5 ű

. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK z

s

5 g

.1 Farmakodinámiás tulajdonságok e

F m

armakoterápiás csoport: egyéb daganatellenes hatóanyagok, ATC-kód: L01XX2 2

e

N ly

oha az alitretinoin molekuláris hatását valószínűleg a retinoid receptorokkéal való kölcsönhatás idézi elő, e gyógyszerkészítmény pontos hatásmechanizmusa AIDS-hez kapcsodlódó KS-ben szenvedő betegek bőrlaesióinak helyi kezelése során nem ismert. Az alitretinoin (e9-cis-retinsav), amely egy természetesen képződő, az A-vitaminhoz kapcsolódó endogén hormogn, kötődik, és aktivál minden

i n

smert intracelluláris retinoid receptor-alcsoportot (RARα, RARe, RAR, RXRα, RXRβ, RXRγ). Az aktiválódott receptorok úgy működnek, mint a ligand-dependlein s transzkripciós faktorok, melyek specifikus gének expresszióját szabályozzák. Az alitretinoina génexpresszió-szabályozása ellenőrzi az

e t

gészséges és daganatos sejtekben végbemenő sejtdifferaenciálódás és -proliferáció folyamatát. A Panretin gél KS laesiókat gyógyító hatása az alitretinozin azon demonstrált képességének tulajdonítható, hogy gátolja a KS-sejtek in vitronövoekedését.

A Panretin gél kizárólag helyi terápiás hatással rendelkezik, és nem játszik szerepet a visceralis KS

m b

egelőzésében vagy gyógykezelésében.

m

A lo

KS indexelt bőrlaesiók Panretin géllel való kezeléséhez két kontrollos, multicentrumos,

r a

andomizált, kettősvak, párhuzamgos csoportos, FázisIII. vizsgálata szolgált adatokkal (3.táblázat). A betegek terápiás válasz rátáját arz AIDS Klinikai Vizsgálati Csoport (ACTG) KS-re vonatkozó

l o

aesio-terápiás válasz kritér ifumai alapján értékelték. Az1.vizsgálattartalmazott egy nyílt elrendezésű vizsgálati szakaszt, amikorr a betegek maguk dönthettek a vizsgálatba való bekapcsolódásról. A2.vizsgálatot köveztte egy nyílt elrendezéses vizsgálat(2.avizsgálat), amelyben csak olyan betegek vehettek részt, akiks a2.vizsgálatfolytatásáról döntöttek.

4 g

.táblázat ó Az ACTG kritériumok szerinti legjobb reakciók a vivőanyag-kontrollos

szakaszbayn 2

g 1. vizsgálat(napi3x,napi4x) 2. vizsgálat(napi2x)

A

Panretin Vivőanyag Panretin Vivőanyag n=134 n=134 n=62 n=72

Teljes klinikai válasz (CCR) 0,7 0,0 1,6 0,0 %

Részleges válasz (PR) %	34,3	17,9	35,5	6,9
Stabil betegség %	50,0	59,0	43,5	58,3
Progresszívbetegség %	14,9	23,1	19,4	34,7
Általános válasz %	35,1	17,9	37,1	6,9

p =0,002 p =0,00003

1. A vizsgálati protokollban meghatározott adagolási előírást alkalmaztak napi három alkalommal (napi3x), amit napi négy alkalomra (napi4x) emeltek két hét után, a toxicitásnak megfelelő csökkentésekkel. 2. A vizsgálati protokollban meghatározott adagolási előírástcsak napi két alkalommal (napi2x) alkalmaztak, a toxicitásnak megfelelő csökkentésekkel.

Az1.vizsgálatnyílt elrendezésű szakaszában az általános válasz rátája66,7%-ra emelkedett (n=184). A2.avizsgálatsorán a teljes válasz rátája56,1%-ra emelkedett (n=99). Az1.vizsgálatban a110reagáló betegből36(33%) visszaesett, míg a többiek –4kivétellel –még mindig aktív kezelés alatt állnak.

A terápiás válasz rátákat betegenként (elemzési egység) és laesiónként elemezték. Az5.táblázataz egyes laesiók válasz rátáját mutatja be olyan betegeknél, akiket Panretin géllel kezeltek a vizsgálatIItI.

f n

ázisában. ű

1 z

5.táblázat Indexelt laesio reagálása abetegeknél a vizsgálatbevezető vak periódusának

e g

lső12hetében e

Betegek adott számú index/jelző laesio reagálással (CCRm vagy PR)

1. vizsgálat 2. vizsg álat

R e

eagálások Panretin Vivőanyag Panretin y Vivőanyag

s l

záma 2 (n=134) (n=134) (n=62)é (n=72) , 4 4 4 4 Laesiók ³ n% n% n%d n% Legalább egy 73(54,5%) 42(31,3%) 33(5e3,2%) 21(29,2%)

L g

egalább négy 27(20,1%) 8(6,0%) n8(12,9%) 2(2,8%)

1. 1.vizsgálat,6indexelt laesio;2.vizsgálat, legfeljebb8indeexelt laesio

2

. Minden indexelt laesio reagálását külön vizsgálják li 3. Azok a laesiók, melyek a vizsgálatelső12hetében treaagáltak, a bevezető vak periódusban, igazoltak legalább négy vizsgálati hétre (a reagáláas visszaigazolása az1.vizsgálatsorán vizsgált laesióknál12héttel később is történhetett). z

4 o

. Százalékos kimutatás, a reagáló laesiókkal hrendelkező betegek száma osztva a bevezető vak periódus fázisában részt vevő összes beteg számával.

a

9 b

Egy vizsgálat során a laesiók azon2 %-ma, amelyek részleges terápiás választ (PR) mutattak, de nem érték el a teljes klinikai választ (CCR)o a kezelés első12hetében, a folyamatos kezelés során klinikai

t l

eljes reagálást értek el a12héten taúl. Azoknak a laesióknak előrevetített kezelési időtartama, amelyek először részleges terápiás választg, majd később teljes klinikai választ mutattak,168nap volt. Javasolt a Panretin gélt kezdetben legfeljerbb12hétig alkalmazni. Olyan laesiók esetében, melyek reagáltak a

k fo

ezelésre ez alatt az idő ala tt, folytatható az alkalmazás, feltéve, hogy a javulás folytatódik vagy szinten tartható, és a betegr tolerálja a készítményt. Ha egy laesio komplett javulást mutatott, a Panretin

g e

él további alkalmazázsa nem szükséges.

s

Panretin gélngek szövődményes laesiókra történő alkalmazásáról (pl. nyirokpangás esetén) nincsenek adatok. ó

5 g

.2 F armakokinetikai tulajdonságok

A

A9-cis-retinsav plazmakoncentrációját klinikai vizsgálatok során vizsgálták a Panretin gél ismételt, naponta többszöri, legfeljebb60hétig tartó alkalmazása után olyan betegeknél, akiknek AIDS-hez kapcsolódó KS-bőrlaesiója volt. Ezen betegek egy alcsoportját követték legfeljebb64laesio kezelése során (tartomány:4-64, középérték:11,5laesio), maximum44héten keresztül (tartomány:2-44, középérték:15hét). A KS-ben szenvedő betegek ezen csoportjában a mennyiségileg meghatározható9-cis-retinsav plazmakoncentrációja és a kimutathatóság gyakorisága összehasonlítható volt a gyógyszerkészítmény alkalmazása után a nem kezelt személyekben található természetesen képződő9-cis-retinsav plazmakoncentrációjával és a kimutathatóság frekvenciájával.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Toxikológia

Egy28napos dermális toxikológiai vizsgálatkeretében három adag alitretinoint (0,01%,0,05%, vagy0,5%) adtak patkányoknak topikális gél formájában. Az alkalmazás területén megfigyelt hatások a bőrpír, az epidermis megvastagodása, hámlás és a stratum corneum fellazulása voltak. Klinikai patológiai vizsgálatok jelentős növekedést mutattak az abszolút polimorph magvú leukocyta-és monocytaszámban, a monocyták százalékos arányában, és csökkenést a lymphocyta kvantitatív fehérvérsejt-vérkép százalékában a29.napon olyan patkányok esetében, melyeket0,5%-os alitretinoinnal kezeltek. Klinikai kémiai vizsgálatok biológiailag releváns, jelentős növekedést mutattak ki az átlag vérurea-nitrogén (BUN) és alkalikus foszfatáz értékekbennőstények esetében a28napos kezelés után. A vérsavó-lipoproteinszint emelkedett mind a hímek, mind a nőstények t

e n

setében a29.napon. Biológiailag releváns haematologiai vagy vérsavkémiai különbségeket nemű tapasztaltak a14napos időszakot követően. Az átlagos szív-végső testtömeg ráta különbségénzél megfigyelt növekedések főként a végső testtömegben megfigyelhető különbségeknek tudhatsók

b g

e.0,5%-os alitretinoin géllel való kezelést követően az átlagos plazmakoncentráció a neőstény patkányok esetében általánosan a minimálisan értékelhető mennyiség alatt (5nmol/l), hím patkányok

e m

setében körülbelül220nmol/l volt. A patkányokon mért értékekkel ellentétben a K S-ben szenvedő, Panretin gélt használó betegek9-cis retinsav plazmakoncentrációja sosem lépte teúl a0,638ng/ml

( ly

2,13nmol/l) értéket. Ez a szint körülbelül1/100része a patkányokon mért éátlagos koncentrációnak.

G d

enotoxicitás e

g

Az alitretinoin genotoxikus potenciálját Ames-teszttel (in vivoegérn-micronucleus-analízis), humán

l e

ymphocytákban elvégzett kromoszóma-aberratio teszttel és CliHO-sejtmutációs teszttel vizsgálták. A gyógyszerkészítmény nem volt genotoxikus. a

t

C a

arcinogenesis, mutagenesis, fertilitáscsökkenés z

Az alitretinoin rákkeltő potenciálját nem vizsgál tah vizsgálat, azonban megvizsgálták annak mutagenetikus potenciálját, mely során az alitaretinoin negatív teszteredményeket mutatott Ames-teszt,

a b

z in vivoteszttel egér-micronucleus-analízis, humán lymphocytákban elvégzett kromoszóma-aberratio teszt és CHO-sejtmutációs teszt során.

lo

Teratogenitás a

Egy nyulakon végzett, orálisf odózis-összehasonlító vizsgálatsorán az alitretinoin major fejlődési endellenességeket okozortt a lokális humán dózis35-szörösének alkalmazásakor. A nyulaknál ez az adag60-szor magasabbe plazmakoncentrációt okozott, mint a legmagasabb mért plazmakoncentráció

K z

S-ben szenvedő bsetegeknél a Panretin gél helyi alkalmazása után. Major fejlődési rendellenességeket nem tapasztaltak ynyulak esetében az emberi lokális dózisok12-szeresének alkalmazásánál (amely a

g g

él KS-ben sózenvedő betegeken történő helyi alkalmazásánál mért legmagasabb plazmakonycentráció60-szorosa). Ugyanakkor megfigyelhető volt a sternumot érintő fejlődési rendelle ngességek előfordulásának emelkedése.

F A

ototoxicitás

Az alitretinoin fototoxicitási potenciálját annak kémiai tulajdonságai és az in vitro tesztegy elemének adatai alapján állapították meg. Az eredmények szerint az alitretinoin elnyeli az UV-tartománybeli fényt és fotoizomerizáció révén más izomerekké (elsődlegesen all-trans-retinsavvá) alakul át. Az alitretinoinról bebizonyosodott, hogy hisztidin és photoprotein megkötése révén enyhe fotoirritáns hatással rendelkezik. Sejtszintű in vitroanalízisek során az alitretinoin gyenge fototoxikus potenciált mutatott.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Etanol Makrogol400 Hidroxipropilcellulóz Butil-hidroxitoluol

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. A kezelt KS laesiókon más lokális készítmények használata kerülendő. APanretin gélt nem szabad DEET-t t

t n

artalmazó termékekkel egyszerre használni. ű

z

6.3 Felhasználhatósági időtartam s

g

F e

elbontatlan állapotban:3év.

m

Használat során: A megmaradt tubusokat az első felnyitástól számított90nap múelva el kell dobni.

ly

6 é

.4 Különleges tárolási előírások d

e

Legfeljebb25°C-on tárolandó. g A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tároelandó. A gyógyszer tubusát jól lezárva kell tartani. li Használat után a tubus kupakját vissza kell tenni a tubusra éas légmentesen le kell zárni. A Panretin gélt

t t

artalmazó nyitott tubusokat nem szabad25°C-nál meleagebb helyen tárolni, és védeni kell az erős fénytől vagy hőtől (pl. közvetlen napfénytől). z

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése h

a

A b

Panretin gél többször felhasználható60g-os epoxi réteggel bevont alumínium tubusban kerül forgalomba. m

M o

inden doboz egy tubus gélt tartalmalz.

a

6 g

.6 A megsemmisítésre vonratkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsol aftos információk

Bármilyen fel nem haszenált gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

v z

onatkozó előírásoks szerint kell végrehajtani.

A g

Panretin góél alkoholt tartalmaz, nyílt lángtól távol tartandó.

g

7. AA FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Eisai GmbH Lyoner Straße 36 60528 Frankfurt am Main Németország E-mail: medinfo_de@eisai.net

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/00/149/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának:2000. október11. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2010. szeptember27.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

t

n

ű

z

s

g

e

m

e

ly

é

d

e

g

n

e

li

ta

a

z

a

b

m

lo

a

fo

e

z

s

g

ó

g

A