Panzyga 100 mg/ml oldatos infúzió alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Panzyga 100 mg/ml oldatos infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Humán normál immunglobulin intravénás alkalmazásra (IVIg)

100 mg humán normál immunoglobulint (IgG-tartalom legalább 95%) tartalmaz milliliterenként.

1 g humán normál immunglobulint tartalmaz 10 ml‑es injekciós üvegenként.

2,5 g humán normál immunglobulint tartalmaz 25 ml‑es injekciós üvegenként.

5 g humán normál immunglobulint tartalmaz 50 ml‑es tartályonként.

6 g humán normál immunglobulint tartalmaz 60 ml‑es tartályonként.

10 g humán normál immunglobulint tartalmaz 100 ml‑es tartályonként.

20 g humán normál immunglobulint tartalmaz 200 ml‑es tartályonként.

30 g humán normál immunglobulint tartalmaz 300 ml‑es tartályonként.

Az IgG‑alosztályok megoszlása (közelítő értékek):

IgG1 65% IgG2 28% IgG3 3% IgG4 4%

A kanyaró elleni IgG minimális szintje 9 NE/ml.

A maximális IgA-tartalom 300 mikrogramm/ml

Humán donorok plazmájából előállított készítmény.

Ismert hatású segédanyag(ok):

Ez a gyógyszer 69 mg nátriumot tartalmaz 100 milliliterenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 3,45%-ának felnőtteknél.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos infúzió

Tiszta vagy enyhén opálos, színtelen vagy halványsárga oldat.

Az oldat pH‑ja 4,5–5,0, ozmolalitása legalább ≥240 mOsm/kg.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Szubsztitúciós terápia felnőtteknél, valamint (0 és betöltött 18. életév közötti) gyermekeknél és serdülőknél az alábbi esetekben:

csökkent antitesttermeléssel járó, primer immunhiányos szindrómák (primer immundeficienciák, PID);

szekunder immunhiányos állapotokban (szekunder immundeficienciák, SID) olyan betegek esetében, akik súlyos vagy kiújuló fertőzés(ek)ben szenvednek, és az antimikrobiális terápia hatástalan, valamint igazolt specifikus antitestválasz-elégtelenség (proven specific antibody failure, PSAF)* áll fenn vagy a szérum IgG szintje <4 g/l.

*PSAF=az IgG antitest-titer nem növekedett legalább a kétszeresére pneumococcus poliszacharid és polipeptid antigén vakcina mellett.

Expozíció előtti vagy utáni kanyaró-prophylaxis olyan, fertőzésre fogékony felnőttek, valamint (0 és betöltött 18. életév közötti) gyermekek és serdülők számára, akiknél az aktív immunizáció ellenjavallt vagy nem javasolt.

Expozíció előtti vagy utáni kanyaró-prophylaxis és aktív immunizáció esetén az intravénás humán immunglobulin alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlásokat is figyelembe kell venni.

Immunmoduláció felnőtteknél, valamint (0 és betöltött 18. életév közötti) gyermekeknél és serdülőknél:

primer immunthrombocytopenia (ITP) – nagy vérzési kockázatú vagy műtét előtt álló betegeknél a thrombocytaszám korrigálására;

Guillain–Barré‑szindróma;

Kawasaki‑betegség (acetilszalicilsav-terápia mellett, lásd 4.2 pont);

krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyradiculoneuropathia (chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, CIDP);

multifokális motoros neuropathia (MMN).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az IVIg-kezelést az immunrendszeri betegségek kezelésében jártas orvos felügyelete alatt kell elkezdeni és ellenőrizni.

Adagolás

A dózis és az adagolási rend a javallattól függ.

A klinikai válasz alapján szükség lehet az egyénre szabott dózismódosításra. Lehet, hogy módosítani kell a testtömeg alapján meghatározott dózist kis testtömegű és túlsúlyos betegek esetében. Túlsúlyos betegek esetében az adagot a fiziológiás standard testtömeg alapján kell meghatározni.

Az alábbi adagolási rendek iránymutatásként szolgálnak.

Szubsztitúciós terápia primer immunhiányos szindrómákban

Az adagolási renddel legalább 6 g/l-es – vagy a populáció életkorának megfelelő normál referenciatartományba eső – mélyponti IgG‑szintet kell elérni (a következő infúzió előtt mérve). A kezelés megkezdése után 3-6 hónap szükséges a dinamikus egyensúlyi állapot kialakulásához (steady-state IgG-szint). Az ajánlott kezdő adag 0,4–0,8 g/ttkg egyszeri alkalommal, amelyet 3–4 hetente legalább 0,2 g/ttkg beadása követ.

A 6 g/l mélyponti koncentráció eléréséhez szükséges dózis nagyságrendje havi 0,2–0,8 g/ttkg. A dinamikus egyensúlyi állapot elérése után az adagolási intervallum 3 és 4 hét között változhat.

Az IgG mélyponti koncentrációját a fertőzés előfordulásával összefüggésben kell mérni és értékelni. A bakteriális fertőzések gyakoriságának csökkentése érdekében szükség lehet a dózis emelésére és magasabb mélyponti koncentrációk elérésére.

Szubsztitúciós terápia szekunder immunhiányos állapotok esetén (a 4.1 pontban meghatározottak szerint)

A javasolt adag 0,2–0,4 g/ttkg 3–4 hetente.

Az IgG mélyponti koncentrációját a fertőzés előfordulásával összefüggésben kell mérni és értékelni. Az adagolást szükség szerint módosítani kell a fertőzésekkel szembeni optimális védelem elérése érdekében: dózisemelésre lehet szükség perzisztens fertőzés esetében, és fontolóra lehet venni a dózis csökkentését fertőzésmentes betegek esetében.

Expozíció előtti vagy utáni kanyaró-prophylaxis

Expozíció utáni prophylaxis

Ha fertőzésre fogékony betegnél történt kanyaróexpozíció, a lehető leghamarabb és az expozíciót követő 6 napon belül beadott 0,4 g/ttkg-os dózisnak kell biztosítania a kanyaró elleni antitestek legalább 2 hétig tartó >240 mNE/ml-es szérumszintjét. A szérumszintet 2 hét elteltével ellenőrizni és dokumentálni kell. A 240 mNE/ml feletti szérumszint fenntartásához szükség lehet egy további 0,4 g/ttkg-os dózisra; az ismétlés adott esetben egyszer, 2 hét múlva végezhető.

Ha PID-ben/SID-ben szenvedő betegnél történt kanyaróexpozíció, és a beteg rendszeresen kap IVIg infúziót, fontolóra kell venni egy rendkívüli IVIg-dózis beadását a lehető leghamarabb és az expozíciót követő 6 napon belül. A 0,4 g/ttkg-os dózisnak a kanyaró elleni antitestek legalább 2 hétig tartó >240 mNE/ml-es szérumszintjét kell biztosítania.

Expozíció előtti prophylaxis

Ha a PID-ben/SID-ben szenvedő betegnél fennáll a jövőbeni kanyaróexpozíció kockázata, és a beteg 3–4 hetente 0,53 g/ttkg-nál kisebb fenntartó IVIg-dózist kap, ezt a dózist egyszer 0,53 g/ttkg-ra kell emelni. Ennek a kanyaró elleni antitestek >240 mNE/ml-es szérumszintjét kell biztosítania az infúziót követő legalább 22 napig.

Immunmoduláció a következő esetekben:

Primer immunthrombocytopenia

Két lehetséges kezelési rend létezik:

0,8–1 g/ttkg az 1. napon; ez az adag 3 napon belül egy alkalommal ismételhető;

naponta 0,4 g/ttkg, 2–5 napon át. A kezelés relapsus esetén megismételhető.

Guillain–Barré-szindróma

0,4 g/ttkg/nap, 5 napon át (relapsus esetén az adagolás ismételhető).

Kawasaki‑betegség

2,0 g/ttkg alkalmazandó egy egyszeri adagban. A betegeknek egyidejűleg acetilszalicilsav‑kezelést kell kapniuk.

Krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyradiculoneuropathia (CIDP)

Kezdő dózis: 2,0 g/ttkg több alkalomra elosztva, 2–5 egymás utáni napon keresztül.

Fenntartó dózisok:

1,0 g/ttkg egy vagy két egymás utáni napon keresztül, háromhetente.

A kezelés hatását az egyes ciklusok után értékelni kell; amennyiben 6 hónap elteltével a kezelésnek nincs hatása, a kezelést le kell állítani.

Ha a kezelés hatásos, az orvos a beteg terápiás válasza és a fenntartó kezelésre adott válasz alapján dönthet a hosszú távú kezelésről. Az adagolást és az adagolási intervallumot a betegség egyedi lefolyásához kell igazítani.

Multifokális motoros neuropathia (MMN)

Kezdő dózis: 2,0 g/ttkg több alkalomra elosztva, 2–5 egymás utáni napon keresztül.

Fenntartó dózis: 1,0 g/ttkg 2–4 hetente vagy 2,0 g/ttkg 4–8 hetente.

A kezelés hatását az egyes ciklusok után értékelni kell; amennyiben 6 hónap elteltével a kezelésnek nincs hatása, a kezelést le kell állítani.

Ha a kezelés hatásos, az orvos a beteg terápiás válasza és a fenntartó kezelésre adott válasz alapján dönthet a hosszú távú kezelésről. Az adagolást és az adagolási intervallumot a betegség egyedi lefolyásához kell igazítani.

Az adagolásra vonatkozó ajánlásokat az alábbi táblázat foglalja össze:

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél és serdülőknél (0 és betöltött 18. életév között) az adagolás nem különbözik a felnőttekétől, ugyanis az adagolás mindegyik javallat esetén a testtömegen alapul, és módosítása a fenti állapotok klinikai kimenetele alapján kell hogy történjen.

Májkárosodás

Nem áll rendelkezésre a dózismódosítás szükségességét igazoló adat.

Vesekárosodás

Dózismódosítás kizárólag klinikailag indokolt esetben, lásd 4.4 pont.

Idősek

Dózismódosítás kizárólag klinikailag indokolt esetben, lásd 4.4 pont.

Az alkalmazás módja

Intravénás alkalmazásra.

A humán normál immunglobulint intravénás infúzióban kell beadni 0,6 ml/ttkg/órás kezdeti sebességgel, 30 percen át. Lásd 4.4 pont. Mellékhatások jelentkezésekor vagy csökkenteni kell az infúzió beadási sebességét, vagy az infúziót le kell állítani. Ha a beteg a fenti sebességet jól tolerálja, a beadás sebessége fokozatosan növelhető, maximum 4,8 ml/ttkg/óra értékre.

Azoknál a primer immunhiányos betegeknél, akik jól tolerálták a 4,8 ml/ttkg/óra infúziós sebességet, fokozatosan tovább növelhető a sebesség legfeljebb 8,4 ml/ttkg/óra értékig.

Azoknál a krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyradiculoneuropathiában (CIDP) szenvedő betegeknél, akik jól tolerálták a 4,8 ml/ttkg/óra infúziós sebességet, fokozatosan tovább növelhető a sebesség legfeljebb 7,2 ml/ttkg/óra értékig.

Annak érdekében, hogy az infúzió befejezését követően a szerelékben maradt készítményt is beadják a betegnek, az infúziós szereléket 0,9%-os fiziológiás sóoldattal vagy 5%-os glükózoldattal lehet átöblíteni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával (humán immunglobulinok) vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 4.4 és 6.1 pont).

Szelektív IgA-hiányban szenvedő és az IgA elleni antitestekkel rendelkező betegeknél az IgA-tartalmú készítmények alkalmazása anaphylaxiát okozhat.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

A felhasználásra vonatkozó óvintézkedések

A lehetséges szövődmények gyakran elkerülhetők:

ha a készítményt kezdetben kis sebességgel (0,6–1,2 ml/ttkg/óra) adják be a betegnek, és így meggyőződnek róla, hogy a beteg nem érzékeny a humán normál immunglobulinra;

amennyiben a beteget az infúzió alkalmazásának időtartama alatt gondosan monitorozzák bármely tünet kialakulásának észlelése érdekében. Különös gondosság szükséges akkor, ha a beteg még nem kapott humán normál immunglobulint, vagy ha más intravénás immunglobulin-készítményről történik váltás, illetve akkor, ha a kezelést már hosszú ideje nem alkalmazták – ilyenkor az első infúzió időtartama alatt és az infúzió beadását követő egy órában a beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani ellenőrzött egészségügyi környezetben az esetleges mellékhatások jeleinek észlelése, valamint annak biztosítása érdekében, hogy probléma esetén a sürgősségi kezelést azonnal alkalmazni lehessen. Egyéb esetekben a beteget a beadást követően legalább 20 percig kell megfigyelés alatt tartani.

Intravénás immunglobulin adásakor minden betegnél szükséges:

a megfelelő hidráltság az intravénás (iv.) immunglobulin beadása előtt;

a vizeletmennyiség monitorozása;

a szérumkreatinin-szint monitorozása;

a kacsdiuretikumok egyidejű alkalmazásának kerülése (lásd 4.5 pont).

Mellékhatások jelentkezése esetén az infúzió sebességét csökkenteni kell, vagy le kell állítani az infúziót. A szükséges kezelést a mellékhatás természete és súlyossága határozza meg.

Infúzióval összefüggő reakciók

Bizonyos mellékhatások (pl. fejfájás, kivörösödés, hidegrázás, izomfájdalom, ziháló légzés, tachycardia, derékfájdalom, hányinger és hypotensio) jelentkezése összefügghet az infúzió beadási sebességével. A 4.2 pontban megadott javasolt infúziós sebességet szigorúan be kell tartani. Az infúzió ideje alatt a beteg szoros monitorozása és gondos megfigyelése szükséges, bármely tünet kialakulásának észlelése érdekében.

Mellékhatások gyakrabban jelentkezhetnek:

humán normál immunglobulin-kezelésben első ízben részesülő betegeknél, illetve – ritkábban – más immunglobulin-készítményre való átállítás során, vagy ha a legutóbbi infúzió óta hosszabb idő telt el;

nem kezelt fertőzés vagy krónikus gyulladásos alapbetegség esetén.

Túlérzékenység

Túlérzékenységi reakciók ritkán fordulnak elő.

Anaphylaxiás reakciók alakulhatnak ki azoknál a betegeknél:

akiknek szervezete nem mérhető IgA-szint mellett IgA-elleni antitesteket termel;

akik korábban jól tolerálták a humán normál immunglobulin-kezelést.

Sokk esetén a sokk standard kezelését kell alkalmazni.

Thromboembolia

A klinikai bizonyítékok alapján az IVIg alkalmazása és a thromboemboliás események, például a myocardialis infarctus, a cerebrovascularis történés (ideértve a stroke‑ot), a tüdőembólia és a mélyvénás thrombosis között összefüggés van, amelyet a veszélyeztetett betegeknél a nagymértékű immunglobulin‑bevitel miatti relatív vérviszkozitás‑növekedésnek tulajdonítanak. Az IVIg fokozott körültekintéssel rendelhető és adható be olyan betegeknek, akik túlsúlyosak, illetve akiknél már eleve fennállnak a thromboticus események kockázati tényezői (például magasabb életkor, hypertonia, diabetes mellitus és érrendszeri megbetegedés vagy thromboticus események előfordulása a kórelőzményben, szerzett vagy öröklött thrombophilia, tartós immobilizáció, súlyos hypovolaemia, a vér fokozott viszkozitásával járó betegségek).

A thromboemboliás mellékhatások szempontjából veszélyeztetett betegeknél az IVIg‑készítményeket a lehető legkisebb infúziós sebességgel és adagban kell alkalmazni.

Akut veseelégtelenség

IVIg‑kezelésben részesülő betegeknél akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be. A legtöbb esetben azonosítottak kockázati tényezőket, úgymint eleve fennálló vesekárosodás, diabetes mellitus, hypovolaemia, túlsúly, együtt alkalmazott nephrotoxicus gyógyszerek vagy 65 év feletti életkor.

A veseműködést az iv. immunglobulin alkalmazása előtt értékelni kell, különösen az olyan beteg esetében, akiknél úgy ítélik meg, hogy nagyobb lehet az akut veseelégtelenség kockázata, és ezt az értékelést megfelelő időközönként meg kell ismételni. Azoknál a betegeknél, akiknél fennáll az akut veseelégtelenség kockázata az iv. immunglobulin készítményeket a lehető legkisebb infúziós sebességgel és adagban kell alkalmazni. Vesekárosodás esetén mérlegelni kell az IVIg‑kezelés leállítását.

Bár számos engedélyezett, különböző segédanyagokat, például szacharózt, glukózt és maltózt tartalmazó IVIg‑készítménnyel kapcsolatban számoltak be veseműködési zavarról és akut veseelégtelenségről, ezek a mellékhatások az esetek összes számát tekintve aránytalanul nagyobb arányban fordultak elő a stabilizálószerként szacharózt tartalmazó készítmények esetében. Kockázatnak kitett betegek esetében megfontolandó az ilyen segédanyagokat nem tartalmazó IVIg‑készítmény alkalmazása. A Panzyga nem tartalmaz szacharózt, maltózt vagy glükózt.

Aszeptikus meningitis szindróma (AMS)

Az IVIg‑kezeléssel összefüggésben aszeptikus meningitis szindrómáról számoltak be. Az IVIg‑kezelés leállítása néhány napon belül az AMS maradványtünetek nélküli javulását eredményezte. A szindróma rendszerint néhány órával, legkésőbb 2 nappal az IVIg‑kezelés megkezdése után jelentkezik. A cerebrospinalis folyadékkal kapcsolatos vizsgálatok gyakran pozitívak, akár több ezer sejt/mm3 mértékű pleocytosissal túlnyomórészt a granulocyta sorból, és akár több száz mg/dl értékig növekedett proteinszinttel.

Az AMS nagyobb gyakorisággal jelentkezhet nagy dózisú (2 g/ttkg) IVIg‑kezelés kapcsán.

Az ilyen jeleket és tüneteket mutató betegeknél alapos neurológiai kivizsgálást kell folytatni, beleértve a cerebrospinalis folyadék vizsgálatát is, a meningitis egyéb okainak kizárása érdekében.

Az iv. immunglobulin-kezelés abbahagyása után az AMS remissziója néhány napon belül szövődmények nélkül bekövetkezett.

Haemolyticus anaemia

Az IVIg‑készítmények vércsoportantitesteket tartalmazhatnak, melyek hemolizinként viselkedhetnek, és a vörösvértestek immunglobulinnal történő in vivo bevonódását válthatják ki, pozitív direkt antiglobulin-reakciót (Coombs-teszt) és ritkán haemolysist okozva. IVIg‑terápiát követően haemolyticus anaemia alakulhat ki a vörösvértestek fokozott szekvesztrációja következtében. Az IVIg‑kezelésben részesülő betegeket ellenőrizni kell a haemolysis okozta klinikai jelek és tünetek észlelése érdekében (lásd 4.8 pont).

Neutropenia/Leukopenia

A neutrophil sejtek számának átmeneti csökkenéséről és/vagy (esetenként súlyos) neutropeniás epizódokról számoltak be az iv. immunglobulin-kezelést követően. Ez jellemzően órákkal vagy napokkal az iv. immunglobulin alkalmazását követően jelentkezik és 7‑14 napon belül spontán megszűnik.

Transzfúzióval kapcsolatos akut tüdőkárosodás (transfusion-related acute lung injury, TRALI)

Iv. immunglobulin-kezelésben részesülő betegeknél beszámoltak nem cardialis eredetű tüdőödémáról (transzfúzióval kapcsolatos akut tüdőkárosodás, TRALI). A TRALI-t súlyos hypoxaemia, dyspnoe, tachypnoe, cyanosis, láz és hypotensio jellemzi. A TRALI tünetei általában a transzfúzió alatt vagy az azt követő 6 órán belül jelentkeznek, gyakran 1-2 órán belül. Ezért az iv. immunglobulin-kezelésben részesülő betegeket monitorozni kell a pulmonalis mellékhatások észlelése érdekében, és a tünetek jelentkezése esetén az iv. immunglobulin alkalmazását azonnal le kell állítani. A TRALI életveszélyes állapot lehet, mely azonnali intenzív osztályos ellátást igényelhet.

Szerológiai vizsgálatra gyakorolt zavaró hatások

Immunglobulin alkalmazása után a beteg vérébe passzív módon bevitt különböző antitestek szintje átmenetileg megemelkedhet, és ez a szerológiai vizsgálatok álpozitivitását eredményezheti.

Vörösvértest‑antigénekhez (pl. A, B, D) kötődő antitestek passzív átvitele befolyásolhatja bizonyos vörösvértest‑antigén szerológiai vizsgálatok, pl. a direkt antiglobulinteszt (DAT, direkt Coombs-teszt) eredményét.

Fertőző ágensek

Az emberi vérből vagy plazmából előállított gyógyszerek alkalmazásából eredő fertőzések megelőzésére kidolgozott standard eljárások közé tartozik a donorok kiválasztása, az egyes donoroktól levett anyagok egyedi szűrővizsgálata, valamint a plazmakeverék (pool) szűrővizsgálata specifikus infekciós markerek szempontjából, és a hatékony vírusinaktiváló/eliminációs eljárások beiktatása a gyártási folyamatba. Mindezek ellenére az emberi vérből, illetve plazmából előállított gyógyszerek alkalmazása esetén a fertőző ágensek átvitelének lehetősége nem zárható ki teljes mértékben. Ez jelentheti eddig ismeretlen természetű vagy újonnan felbukkanó vírusok és más kórokozók átvitelét is.

Az alkalmazott eljárások hatékonynak tekinthetők a burkos vírusok, például a HIV, a HBV és HCV, valamint a burokkal nem rendelkező HAV és parvovírus B19 ellen is.

Az eddigi klinikai tapasztalatok szerint immunglobulinokkal nem vihető át a hepatitis-A-vírus vagy a parvovírus B19, és feltételezhető továbbá, hogy az antitesttartalom nagyban hozzájárul a vírusokkal szembeni biztonságossághoz.

Nátriumtartalom

Ez a gyógyszer 69 mg nátriumot tartalmaz 100 milliliterenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 3,45%-ának felnőtteknél.

Gyermekek és serdülők

A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések felnőttekre, valamint gyermekekre és serdülőkre egyaránt vonatkoznak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Élő, attenuált vírusokat tartalmazó vakcinák

Az immunglobulin-kezelést követő legalább 6 héten – de akár 3 hónapon – belül alkalmazott kanyaró, rubeola, mumpsz és bárányhimlő elleni élő, attenuált vírust tartalmazó vakcinák hatékonysága csökkenhet. Élő, attenuált vírust tartalmazó oltóanyaggal a gyógyszer alkalmazását követően legkorábban 3 hónappal végezhető immunizáció. Kanyaró elleni védőoltás esetén ez az intervallum akár egy év is lehet, ezért a kanyaróoltásra váró betegek antitest-státuszát meg kell vizsgálni.

Kacsdiuretikumok

A kacsdiuretikumok alkalmazása kerülendő.

Gyermekek és serdülők

A felsorolt interakciók felnőttekre, valamint gyermekekre és serdülőkre egyaránt vonatkoznak.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A gyógyszer humán terhesség alatti alkalmazásának biztonságosságát kontrollált klinikai vizsgálat során nem igazolták, ezért a készítmény terhes nőknek csak körültekintéssel adható. Az IVIg‑készítmények igazoltan átjutnak a placentán, a harmadik trimeszterben fokozott mértékben. Az immunglobulinokkal kapcsolatos klinikai tapasztalatok alapján azonban nem várhatók káros hatások sem a terhesség ideje alatt, sem a magzatra, sem az újszülöttre nézve.

Szoptatás

A gyógyszer biztonságossága terhesség esetén – ellenőrzött klinikai vizsgálatokban – még nem bizonyított, ezért szoptató nőknek csak óvatossággal adható. Az immunglobulinok kiválasztódnak az anyatejbe. Kedvezőtlen hatás nem várható a szoptatott újszülöttre/csecsemőre nézve.

Termékenység

Az immunglobulinokkal kapcsolatos klinikai tapasztalatok alapján a termékenységre nézve nem várhatók káros hatások.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Panzyga nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban a kezelés során mellékhatásokat észlelő betegeknek várniuk kell a mellékhatások megszűnéséig, mielőtt gépjárművet vezetnének vagy gépeket kezelnének.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A humán normál immunglobulin okozta mellékhatások felsorolása (csökkenő gyakorisági sorrendben) (lásd még 4.4 pont):

hidegrázás, fejfájás, szédülés, láz, hányás, allergiás reakciók, hányinger, ízületi fájdalom, alacsony vérnyomás és mérsékelt deréktáji fájdalom;

reverzibilis haemolyticus reakciók, különösen A, B és AB vércsoportú betegeknél és (ritkán) transzfúziót igénylő haemolyticus anaemia;

(ritkán) hirtelen vérnyomásesés és izolált esetekben anaphylaxiás sokk, még akkor is, ha a beteg a korábbi kezelések során nem mutatott túlérzékenységet;

(ritkán) átmeneti bőrreakciók (beleértve cutan lupus erythematosus – nem ismert gyakoriság)

(nagyon ritkán) thromboemboliás reakciók, pl. myocardialis infarctus, stroke, tüdőembólia, mélyvénás thrombosis;

reverzibilis aszeptikus meningitis;

a szérumkreatinin-szint emelkedése és/vagy akut veseelégtelenség;

transzfúzióval kapcsolatos akut tüdőkárosodás (TRALI).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbiakban bemutatott táblázat a MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint készült (szervrendszeri kategória és preferált kifejezés).

A gyakoriságok értékelése az alábbi kategóriák szerint történt: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000); a spontán bejelentésekből származó, forgalomba hozatalt követő mellékhatások esetében a jelentett gyakoriság a „nem ismert” kategóriába kerül besorolásra. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A következő táblázat áttekintést nyújt a klinikai vizsgálatokban megfigyelt, valamint a forgalomba hozatalt követő spontán bejelentésekből származó mellékhatásokról:

† szubklinikai eset

A következő egyéb mellékhatásokról számoltak be az intravénás immunglobulin-készítmények engedélyezés utáni alkalmazása során, amelyek a Panzyga beadását követően is előfordulhatnak:

szívmegállás, akut respirációs distressz szindróma, légzési elégtelenség, kóma, perifériás keringési elégtelenség vagy keringés-összeomlás, apnoe, encephalopathia, Stevens–Johnson‑szindróma, pancytopenia, dermatitis bullosa, epidermolysis, convulsio, hypervolaemia, májműködési zavar, (pseudo)hyponatraemia, phlebitis, vesefájdalom, (tévesen) emelkedett vörösvértest‑süllyedés, idegesség, alopecia, ekzema, beszédzavar.

Kiválasztott mellékhatások ismertetése

A kiválasztott nemkívánatos események, úgymint a túlérzékenységi reakciók, a thromboembolia, az akut veseelégtelenség, az aszeptikus meningitis szindróma és a haemolyticus anaemia ismertetését lásd a 4.4 pontban.

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél és serdülőknél a mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága megegyezik a felnőtteknél tapasztaltakkal.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése. Ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségeken keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás hypervolaemiához és hiperviszkozitáshoz vezethet, különösen a veszélyeztetett betegeknél, például a csecsemőknél, az időseknél és a szívbetegségben vagy vesekárosodásban szenvedőknél (lásd 4.4 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszérumok és immunglobulinok: humán normál immunglobulinok, intravascularis alkalmazásra, ATC-kód: J06BA02.

A humán normál immunglobulin főként immunglobulin‑G-t (IgG) tartalmaz, amelyben a fertőző ágensekkel szembeni antitestek széles spektruma megtalálható.

A humán normál immunglobulin a normál populációban jelen lévő IgG antitesteket tartalmazza. Rendszerint legalább 1000 donor plazma-pooljából állítják elő. Az immunglobulin‑G alcsoportok megoszlása megközelíti a natív humán plazmán belüli arányokat. A gyógyszer megfelelő adagokban alkalmazva helyreállíthatja a kórosan alacsony immunglobulin‑G-szintet, amelynek értéke így a normális tartományba kerülhet.

A hatásmechanizmus a szubsztitúciós terápián kívüli egyéb javallatokban nem teljesen tisztázott.

Klinikai vizsgálatok

Végeztek egy prospektív, nyílt elrendezésű, nem kontrollos vizsgálatot 51, primer immunhiányos szindrómában szenvedő beteg bevonásával. A betegeket 3 korcsoportba sorolták (2 éves és <12 éves; 12 éves és <16 éves; és 16 éves és 75 éves). A vizsgálat elsődleges végpontja a súlyos bakteriális fertőzések (serious bacterial infections, SBI) kezelés melletti, betegévenkénti előfordulási gyakorisága volt. A betegek a vizsgálat folyamán összesen 17 vagy 13 Panzyga infúziót kaptak a szokásos kezelési intervallumoktól függően, 17‑et, ha szokásosan 3 hetes, és 13‑at, ha szokásosan 4 hetes időközönként kapták a kezelést. Az adag 0,2–0,8 g/ttkg volt, amelyet egyre növekvő, legfeljebb 0,08 ml/ttkg/perces sebességgel kellett infúzióban beadni. Két betegnél 4 SBI jelentkezett. Az elsődleges végpont eredménye összesen 50,2 betegexpozíciós év alapján 0,08 SBI/betegexpozíciós év volt, a 99%‑os konfidenciaintervallum felső határa 0,5 volt. A betegexpozíciós év alapján számított egyéb hatásossági paraméterek, mint például az egyéb fertőzések, valamint az antibiotikum‑alkalmazás, az iskolából vagy munkából való hiányzás és a fertőzés miatti hospitalizáció napjainak száma összhangban voltak a korábban kifejlesztett egyéb IVIg‑készítményekkel kapcsolatban publikált adatokkal.

Ezt a vizsgálatot egy kiterjesztett vizsgálat követte, amelyet a nagyobb (0,08 ml/ttkg/perctől legfeljebb 0,14 ml/kg/percig terjedő) infúziós sebességgel beadott Panzyga tolerálhatóságának értékelése céljából végeztek. Összesen 21 beteget vontak be. A készítmény jól tolerálható volt, és az összes beteg a terv szerint befejezte a vizsgálatot. A vizsgálati készítmény alkalmazásával összefüggő nemkívánatos eseményről 2 gyermeknél és 2 felnőttnél számoltak be; a leggyakrabban jelentett mellékhatás a hányinger és fejfájás volt.

Végeztek egy további prospektív, nyílt elrendezésű, nem kontrollos vizsgálatot 40, legalább 12 hónapja fennálló immunthrombocytopeniában szenvedő beteg bevonásával. A betegek 1 g/ttkg‑os napi adagot kaptak 2 egymást követő napon. Az EMA‑irányelv szerinti alternatív válasz (alternative response, AR) meghatározása a thrombocytaszámban bekövetkező legalább 30 G/l‑es, és a kiindulási thrombocytaszám legalább kétszeresének megfelelő mértékű emelkedés volt, amelyet legalább 2 külön alkalommal, legalább 7 napos különbséggel igazoltak, és a betegnél nem léphetett fel vérzés. AR‑t 24 betegnél (66,7%) figyeltek meg.

Az EMA‑irányelv szerinti teljes válasz (complete response, CR) meghatározása a legalább 100 G/l‑es thrombocytaszám elérése volt, amelynek legalább 2 külön, legalább 7 napos különbségekkel végzett vizit alkalmával teljesülnie kellett, és a betegnél nem fordulhatott elő új vérzéses esemény. CR‑t 18 betegnél (50,0%) figyeltek meg.

Az AR/CR megszűnését állapították meg akkor, ha az AR/CR kritériumai teljesültek, a későbbiekben azonban már nem álltak fenn, mivel a thrombocytaszám 30 G/l alá (AR) vagy 100 G/l alá (CR) csökkent, vagy már nem érte el a kiindulási thrombocytaszám kétszeresét, vagy vérzés jelentkezett. Az AR kritériumainak megfelelő 24 beteg közül 11 beteg (45,8%) esetében szűnt meg a válasz. A CR válasz megszűnését a CR kritériumainak megfelelő 18 beteg közül 14 beteg (77,8%) esetében észlelték.

A Panzyga hatásosságát krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyneuropathiában (CIDP) szenvedő felnőtteknél egy prospektív, kettős vak, randomizált, multicentrikus vizsgálatban értékelték, amelybe olyan, krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyneuropathiában szenvedő 142 felnőtt (18–83 éves) alanyt vontak be, akinek rosszabbodott az állapota a 12 hetes kimosási periódusban, amely során az aktuális gyógyszerelést (az immunglobulin- vagy kortikoszteroid-alkalmazást) fokozatosan csökkentették. Közülük 124 beteg (87,3%) kapott kortikoszteroid-terápiát, 18 beteg (12,7%) pedig IVIg-kezelést a vizsgálatba való belépést megelőzően. Az alanyokat 1:2:1 arányban randomizálták: először a Panzyga 2 g/ttkg telítő dózisát kapták, majd karonként 0,5 g/ttkg, 1,0 g/ttkg, illetve 2,0 g/ttkg fenntartó dózist 3 hetente, 24 héten keresztül.

A hatásosság alapja a Panzyga 1,0 g/ttkg-os dózisú karán a reszponderek aránya volt a 24. héten a kiinduláshoz viszonyítva (0. hét). Definíció szerint reszponder volt az az alany, akinek a korrigált, 10 pontos, Gyulladásos neuropathia oka és kezelése (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment, INCAT) rokkantsági skálán elért pontszáma legalább 1 ponttal csökkent a 24. héten a kiinduláshoz képest. A reszponderek aránya az 1,0 g/ttkg dózisú karon 79,71% (95%-os CI: 68,8; 87,5) volt, a 69-ből 55 alany minősült reszpondernek.

Azoknál a betegeknél, akiknél az INCAT-érték dokumentáltan legalább 1 ponttal emelkedett a kezelést megelőzően, a reszponderek aránya az 1,0 g/ttkg Panzyga-dózis karon 82,26% (95%-os CI: 71,0; 89,8) volt, a 62-ből 51 alany minősült reszpondernek.

A hatásosságot alátámasztotta minden egyéb másodlagos végpont eredménye.

A klinikai vizsgálatokból származó biztonságossági információkért lásd a 4.8 pontot.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Intravénás alkalmazást követően a humán normál immunglobulin biohasznosulása a recipiens keringésében azonnali és teljes.

Eloszlás

Az eloszlás a plazma és az extravascularis folyadék között viszonylag gyors, az intra- és extravascularis kompartment között körülbelül 3-5 nap után alakul ki az egyensúlyi állapot.

Elimináció

A Panzyga átlagos felezési ideje körülbelül 26-39 nap. A felezési idő betegenként változhat, különösen primer immunhiány esetén.

Az IgG és az IgG‑komplexek a reticuloendothelialis rendszer sejtjeiben bomlanak le.

Gyermekek és serdülők

A gyermekek és serdülők különböző korcsoportjaiban végzett farmakokinetikai vizsgálatok eredményeinek összefoglalása az alábbi táblázatban található, a felnőttek adataival összehasonlítva.

A Panzyga‑val elért össz‑IgG farmakokinetikai jellemzőinek áttekintése különböző korcsoportok szerint felosztva (mediánértékek)

Expozíció előtti vagy utáni kanyaró-prophylaxis

Fertőzésre fogékony betegek esetén nem végeztek klinikai vizsgálatot az expozíció előtti vagy utáni kanyaró-prophylaxisra vonatkozóan.

A Panzyga megfelel a kanyaró elleni antitestek hatáserősségére vonatkozó minimális specifikációs küszöbértéknek, amely a Biológiai Készítmények Értékelési és Kutatási Központja (Center for Biologics Evaluation and Research, CBER; Egyesült Államok) szerinti szabvány 0,36-szorosa. Az adagolás farmakokinetikai számításokon alapul, amelyek a testtömeget, a vérmennyiséget és az immunglobulinok felezési idejét veszik figyelembe. Ezek a számítások a következőket jelzik előre:

▪ Szérumtiter 13,5 nap elteltével = 270 mNE/ml (dózis: 0,4 g/ttkg). Ez a WHO szerinti 120 mNE/ml-es védőtiter több mint kétszeresét jelentő biztonsági tartalékot nyújt.

▪ Szérumtiter 22 nap elteltével (t1/2) = 180 mNE/ml (dózis: 0,4 g/ttkg).

▪ Szérumtiter 22 nap elteltével (t1/2) = 238,5 mNE/ml (dózis: 0,53 g/ttkg – expozíció előtti prophylaxis).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az immunglobulinok az emberi szervezet normál alkotóelemei.

A Panzyga biztonságosságát számos nem klinikai farmakológiai biztonságossági (cardiovascularis, légzőrendszeri és bronchospasmust kiváltó hatások, trombogén potenciál) és toxicitási vizsgálat (akut toxicitás, lokális tolerálhatóság) során igazolták. E hagyományos – farmakológiai biztonságossági és toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az ismételt adagolású toxicitási, genotoxicitási és reprodukciós toxicitási vizsgálatok a heterológ proteinekkel szembeni antitestképzés indukciója és az antitest-interferencia jelensége miatt nem kivitelezhetők. Mivel a klinikai tapasztalatok nem utalnak az immunglobulinok esetleges karcinogenitására, heterogén fajokkal nem végeztek kísérletes genotoxicitási/karcinogenitási vizsgálatot.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

glicin, injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel, sem pedig más iv. immunglobulin készítményekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében a tartályt tartsa a dobozában.

A készítmény 8 °C és 25 °C között legfeljebb 12 hónapig tárolható. Ezen időszak alatt a készítményt nem szabad ismételten visszahűteni, és ha addig, vagy a lejárati dátumig (amelyik hamarabb bekövetkezik), nem használják fel, meg kell semmisíteni.

A hűtőszekrényből történő kivétel dátumát fel kell jegyezni a gyógyszer dobozára.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Kiszerelések:

1 g 10 ml‑ben, 20 ml‑es injekciós üvegben

2,5 g 25 ml‑ben, 30 ml‑es injekciós üvegben

5 g 50 ml‑ben, 70 ml‑es tartályban

6 g 60 ml‑ben, 70 ml‑es tartályban

10 g 100 ml‑ben, 100 ml‑es tartályban

3 × 10 g 3 × 100 ml‑ben, 100 ml‑es tartályban

20 g 200 ml‑ben, 250 ml‑es tartályban

3 × 20 g 3 × 200 ml‑ben, 250 ml‑es tartályban

30 g 300 ml‑ben, 300 ml‑es tartályban

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

Oldat brómbutil gumidugóval, alumínium kupakkal és műanyag védőlappal lezárt injekciós üvegben vagy tartályban (II-es típusú üveg).

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A készítményt a felhasználás előtt hagyni kell szobahőmérsékletűre vagy testhőmérsékletűre melegedni.

Az oldatnak tisztának vagy enyhén opálosnak és színtelennek vagy halványsárga színűnek kell lennie.

Zavaros vagy üledéket tartalmazó oldat nem használható fel.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Octapharma (IP) SPRL

Route de Lennik 451

1070 Anderlecht

Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-22992/01 1×10 ml injekciós üvegben

OGYI-T-22992/02 1×25 ml injekciós üvegben

OGYI-T-22992/03 1×50 ml tartályban

OGYI-T-22992/04 1×60 ml tartályban

OGYI-T-22992/05 1×100 ml tartályban

OGYI-T-22992/06 3×100 ml tartályban

OGYI-T-22992/07 1×200 ml tartályban

OGYI-T-22992/08 3×200 ml tartályban

OGYI-T-22992/09 1×300 ml tartályban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. február 29.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. október 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2026. február 19.