Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Paxlovid150mg +100mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
150mg nirmatrelvirt tartalmazrózsaszín filmtablettánként. 100mg ritonavirt tartalmazfehérfilmtablettánként.
Ismert hatású segédanyagok
Arózsaszín, 150mg-os nirmatrelvir-filmtabletta176mg laktózt tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Nirmatrelvir
Filmtabletta (tabletta). Rózsaszín, ovális, körülbelül 17,6mm hosszú és 8,6mm széles, egyik oldalán „PFE”, a másik oldalán „3CL” mélynyomású jelölésselellátva.
Ritonavir
Filmtabletta (tabletta). Fehér-törtfehér színű, körülbelül 17,1mm hosszú és 9,1mm széles, kapszula alakú tabletta,egyik oldalán „H”, a másik oldalán „R9” mélynyomású jelölésselellátva.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Paxlovidakoronavírus okozta megbetegedés 2019 (COVID-19) kezelésére javallt olyan felnőtteknél, illetveolyan 6évesvagy idősebb,legalább 20kg testtömegű gyermekeknélés serdülőknél, akiknél nincs szükség kiegészítő oxigénterápiára, és akiknél fokozotta COVID-19 súlyossá válásának kockázata (lásd 5.1pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Felnőttek Azajánlott adagfelnőtteknél 300mg nirmatrelvir(két 150mg-os tabletta) 100mg ritonavirral (egy 100mg-os tabletta) együtt, orálisan, 12óránként, 5napon át alkalmazva.
6évesvagy idősebb,és legalább 20kg testtömegű gyermekekés serdülők A 6évesvagy idősebb,és legalább 20kg testtömegű gyermekek és serdülők ajánlott adagja az alábbi 1.táblázatban látható.
1.táblázat: A 6 évesvagy idősebb,és legalább 20kg testtömegű gyermekekés serdülők
ajánlott adagja
Betegpopuláció Ajánlott adag
300mg nirmatrelvir (két150mg-os tabletta) 100mg ritonavirral ≥6éves,≥40kgtesttömegű (egy100mg-ostabletta)együtt,szájon át, 12óránként, 5napon át gyermekek és serdülők alkalmazva
| ≥6éves,≥20–<40kg | 150mg nirmatrelvir (egy150mg-ostabletta) 100mg ritonavirral |
| testtömegű gyermekek és | (egy100mg-ostabletta)együtt, szájon át, 12óránként, 5napon át |
| serdülők | alkalmazva |
A6évesvagy idősebb,legalább 20kg, dekevesebb mint40kg testtömegű gyermekekés
serdülőkrendelkezésére állóspeciális csomagolás
Van egy külön kiszereléskifejezetten a6évesvagy idősebb,és legalább 20kg, dekevesebbmint 40kgtesttömegű gyermekek és serdülők számára. Ez a kiszerelés5 buborékcsomagolásiegységet tartalmaz,amelyekkét elkülönített részből állnak–egy-egyelkülönített részminden esetbenegy darabnirmatrelvir-tablettátés egy darabritonavir-tablettáttartalmaz a 12óránkénti bevételhez.
A Paxlovidalkalmazását a COVID-19 diagnózisának felállítása után a lehető leghamarabb, és a tünetek megjelenésétől számított 5napon belül el kell kezdeni. A teljes 5napos kezelés akkor is javasolt, ha aCOVID-19-ben szenvedőbeteg kórházi kezelésre szorul az ezzel agyógyszerrel végzett kezelés megkezdése után, állapotának súlyossá vagy kritikussá válása miatt.
Ha a beteg elfelejt bevenni egy adagot, és ezt a szokásos bevételi időponttól számított 8órán belül észleli, a lehető leghamarabb pótolja az adagbevételét, majdfolytassa a kezelést az eredetiadagolási rend szerint. Ha több mint 8óra telt el egy adag kihagyása óta, a beteg ne vegye be a kihagyott adagot, hanem vegye be a soron következő adagot az eredeti adagolási rendszerintiidőpontban. A beteg nem alkalmazhat kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás Az enyhe [becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR)≥60 –<90ml/perc] vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges a dózis módosítása. Közepes fokú (eGFR≥30–<60ml/perc) vagy súlyos (eGFR <30ml/perc) vesekárosodásban szenvedőfelnőtt betegeknél [beleértve a hemodializált, végstádiumú vesebetegségben (End Stage Renal Disease, ESRD) szenvedőket] azalkalmazott dózist a2.táblázatban leírt módon kell csökkenteni a túladagolás elkerülése érdekében. A kezelést minden nap nagyjából ugyanabban azidőpontbankell alkalmazni 5napig. Azokon a napokon, amikor a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek hemodialízisben részesülnek, adózist a hemodialízis után kell beadni(lásd 5.2pont).
2.táblázat: Javasolt adag és adagolási rend vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél
Vesefunkció Kezelési Adag és adagolási gyakoriság
napok
sorszáma
Közepes fokú vesekárodosás 1–5.nap 150mg nirmatrelvir (egy150mg-ostabletta) (eGFR≥30 –<60ml/perc) 100mgritonavirral(egy100mg-ostabletta),
12óránként
Vesefunkció Kezelési Adag és adagolási gyakoriság
napok
sorszáma
Súlyos vesekárosodás 1.nap 300mg nirmatrelvir (két150mg-ostabletta) (eGFR<30ml/perc), 100mgritonavirral(egy100mg-ostabletta) egyszer beleértve a hemodializált betegeket 2–5.nap 150mg nirmatrelvir (egy150mg-ostabletta) 100mgritonavirral(egy 100mg-os tabletta),
naponta egyszer
Rövidítés: eGFR=becsült glomeruláris filtrációs ráta.
AKÖZEPES FOKÚ vesekárosodásban szenvedő betegekrendelkezésére állóspeciális
csomagolás
Van egy külön kiszereléskifejezetten aközepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegek számára. Ez a kiszerelés5 buborékcsomagolásiegységettartalmaz, amelyekkételkülönített részből állnak–egyegy elkülönített rész minden esetbenegydarab nirmatrelvir-tablettát és egydarab ritonavir-tablettát tartalmaza 12óránkénti bevételhez.
ASÚLYOSvesekárosodásban szenvedő betegekrendelkezésére állóspeciális csomagolás
Van egy külön kiszereléskifejezetten a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek számára.Ez a kiszerelés1 buborékcsomagolásiegységettartalmaz egy elkülönített résszel, amely két darab nirmatrelvir-tablettát és egy darab ritonavir-tablettát tartalmazaz 1.napon történő bevételhez, valamint négy további elkülönített részt tartalmazegy darab nirmatrelvir-tablettávalés egy darab ritonavirtablettávala 2–5.kezelési napokon történő bevételhez.
Bár a nirmatrelvir/ritonavirbiztonságosságát és farmakokinetikáját vesekárosodásban szenvedő gyermekés serdülő betegeknélnem vizsgálták, a 6évesvagyidősebb,és legalább 40kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknélalkalmazott adagcsökkentésnek követnie kell az azonos fokú vesekárosodással élő felnőtteknél javasolt mértéket (lásd 2.táblázat) (lásd 5.2pont).
A vesekárosodással élő, kevesebbmint 40kgtesttömegű gyermekekés serdülőkesetében nem állapítottak meg adagolást.
Májkárosodás Enyhe (Child–Pugh Aosztály) vagy közepesfokú(Child–Pugh Bosztály) májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges azadag módosítása. A Paxlovidnem alkalmazható súlyos (Child– Pugh Cosztály) májkárosodásban szenvedőbetegekesetében(lásd 4.4 és 5.2pont).
Súlyosan immunkompromittált populáció Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a súlyosan immunkompromittált személyek esetében. 10napos kezelési időtartam csökkentheti a (pl. aktív rosszindulatú hematológiai megbetegedések, vérképzőőssejt-transzplantáció, CAR T-sejtes terápia vagy B-sejt-depléciós terápiák miatt) súlyos immunhiánnyal élő betegeknél fellépő virológiai reboundkockázatát (lásd 5.1pont).
Ritonavirtvagy kobicisztátot tartalmazókezelési renddel való együttes alkalmazás Azadag módosításanem szükséges. A humán immundeficiencia vírussal (HIV) vagy a hepatitis Cvírussal (HCV) fertőzött betegeknek, akik ritonavir-vagy kobicisztát-kezelést kapnak, az előírtaknak megfelelően kell folytatniuk a kezelésüket.
Gyermekek és serdülők A Paxlovid biztonságosságát és hatásosságát 6évalattivagy kevesebbmint 20kgtesttömegű gyermekek esetében még nem állapították meg.
A 6évesvagy idősebb,és legalább 20kg testtömegű gyermekekreés serdülőkre vonatkozóadagolás egy gyermekgyógyászati vizsgálat eredményein alapul (lásd 5.1 és 5.2pont).
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A nirmatrelvirt aritonavirral együtt kell alkalmazni. Ha a nirmatrelvirt nem megfelelően alkalmazzák a ritonavirral együtt, a hatóanyag plazmaszintje nem lesz elegendő a kívánt terápiás hatás eléréséhez.
Ez agyógyszer bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül(lásd 5.2pont). A tablettákat egészben kell lenyelni; nem szabad szétrágni, széttörni vagy összezúzni azokat, mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Az alábbiakban felsorolt gyógyszerek listája útmutatásként szolgál, és nem tekinthető a Paxlovid alkalmazásamellettellenjavallt gyógyszerekteljes listájának.
A Paxlovid együttes alkalmazása ellenjavallt olyan gyógyszerekkel, amelyek clearance-e nagymértékben függ a CYP3A enzimtől, és amelyek megemelkedett plazmakoncentrációja súlyos és/vagy életveszélyes reakciókat idézne elő.
| | Alfa1-adrenoreceptor-antagonista: alfuzozin; |
| | Anginaellenesszerek: ranolazin; |
| | Antiarrhythmiásszerek: dronedaron, propafenon, kinidin; |
| | Daganatellenesszerek: neratinib, venetoklax; |
| | Köszvényellenesszerek: kolchicin; |
| | Antihisztaminok: terfenadin; |
| | Antipszichotikumok/neuroleptikumok:lurazidon, pimozid, kvetiapin; |
| | Benignus prostata hyperplasia elleni gyógyszerek: szilodoszin; |
| | A cardiovascularis rendszer gyógyszerei: eplerenon, ivabradin; |
| | Ergotszármazékok: dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin; |
| | A gyomor-bél rendszer motilitására ható szerek: ciszaprid; |
| | Immunszuppresszánsok: voklosporin; |
| | Lipidszintet módosító szerek: |
o HMG Co-A-reduktáz-inhibitorok: lovasztatin, szimvasztatin; o Mikroszomális trigliceridtranszfer-protein (MTTP) inhibitor: lomitapid;
| | Migrén elleni gyógyszerek: eletriptán; |
| | Mineralokortikoidreceptor-antagonisták: finerenon; |
| | Neuropszichiátriai szerek: kariprazin; |
| | Opioid-antagonisták: naloxegol; |
| | PDE5-inhibitorok:avanafil, szildenafil, tadalafil, vardenafil; |
| | Nyugtató-/altatószerek: klorazepát, diazepám,esztazolám, flurazepám, orális midazolám és |
triazolám; Vazopresszinreceptor-antagonisták: tolvaptán.
A Paxlovid együttes alkalmazása olyan gyógyszerek esetén is ellenjavallt, amelyek a CYP3A erős induktorai, mivel ebben az esetben a nirmatrelvir/ritonavir jelentősen csökkent plazmakoncentrációja a virológiai válasz elvesztésével és rezisztencia esetlegeskialakulásávaljárhat.
| | Antibiotikumok: rifampicin, rifapentin; |
| | Daganatellenes szerek: apalutamid, enzalutamid; |
| | Antikonvulzív szerek: karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, primidon; |
| | Cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia szabályozó potenciátorok: lumakaftor/ivakaftor; |
Gyógynövénykészítmények: közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum).
A Paxlovid-kezelés CYP3A4-induktorok abbahagyása után nem kezdhető el azonnal a nemrégiben abbahagyott CYP3A4-induktor elhúzódóhatásának következtében (lásd 4.5pont).
Megfontolandó a multidiszciplináris (vagyis orvosokésklinikai farmakológusok együttműködésével történő) megközelítés alkalmazása annak megállapításához, hogy mikor érkezik el a Paxlovid-kezelés megkezdésének megfelelő időpontja; figyelembe kell venni a nemrég abbahagyott CYP3A-induktor elhúzódó hatását, valamint azt, hogy a Paxlovid alkalmazását a tünetek megjelenésétől számított 5napon belül el kell kezdeni.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Más gyógyszerekkel való kölcsönhatás miatti súlyos mellékhatások kockázata
A gyógyszerinterakciók (drug-drug interactions, DDI) kezelése összetett feladat lehet olyan nagy kockázatú COVID-19-betegeknél, akik egyidejűleg több gyógyszert is alkalmaznak. Ehhez alaposan ismerni kell az összes együttesen alkalmazott gyógyszerrel fellépő interakció jellegét és mértékét. Bizonyos betegeknél megfontolandó a multidiszciplináris (vagyis orvosokésklinikai farmakológusok együttműködésével történő) megközelítés alkalmazása a gyógyszerinterakciók kezelésére, különösen abban az esetben, ha az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereketleállítják, ha a dózisukatcsökkentik, illetve ha a mellékhatások monitorozása válikszükségessé.
A Paxlovid hatásai más gyógyszerekre A CYP3A-gátló Paxlovid-dal való kezelés megkezdése olyan betegeknél, akik a CYP3A által metabolizált gyógyszereket kapnak, vagy a CYP3A által metabolizált gyógyszerekkel történő kezelés megkezdése olyan betegeknél, akik már Paxlovid-ot szednek, megemelheti a CYP3A által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációját(lásd 4.5pont).
A Paxlovid kalcineurin-gátlókkal és mTOR-gátlókkalvaló együttes alkalmazása Multidiszciplináris csoport (pl. a kezelésben részt vevő orvosok, immunszuppresszívkezelésre specializálódott orvosok és/vagy klinikai farmakológiára specializálódott orvosok) konzultációja szükséges az együttadás összetettségének kezelésére, amely során szorosan és rendszeresen monitorozni kell az immunszuppresszív gyógyszer vérkoncentrációját, és az immunszuppresszív gyógyszer dózisát a legfrissebb irányelvekkel összhangbankell módosítani (lásd 4.5pont).
Más gyógyszerek hatásai a Paxlovid-ra A CYP3A-t gátló vagy indukáló gyógyszerek alkalmazásának elkezdése megemelheti, illetve csökkentheti a Paxlovidkoncentrációját.
Ezen kölcsönhatások a következőket okozhatják:
Klinikailag jelentős mellékhatások,súlyos, életveszélyes vagy halálos kimenetellel, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek magasabb szintű expozíciója miatt. Klinikailag jelentős mellékhatások aPaxlovidmagasabb szintű expozíciója miatt. A Paxlovidterápiás hatásának elvesztése és virálisrezisztencia potenciális kialakulása.
A 3.táblázatban találhatók azon gyógyszerek, amelyeknek a nirmatrelvir/ritonavir készítménnyel való egyidejű alkalmazása ellenjavallt,valamint az egyéb gyógyszerekkel való potenciálisan jelentős kölcsönhatások (lásd 4.5pont). A Paxlovid-kezelés előtt és alatt mérlegelni kell az egyéb gyógyszerekkel való kölcsönhatások lehetőségét; az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket a Paxlovid-kezelés soránfelül kell vizsgálni, a betegeket pedig figyelemmel kell kísérni az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel kapcsolatos mellékhatások tekintetében.
Túlérzékenységi reakciók
Anaphylaxiáról,túlérzékenységi reakciókról és súlyos bőrreakciókról (többek között toxicus epidermalis necrolysisről és Stevens–Johnson-szindrómáról)számoltak be a Paxlovid alkalmazásakor (lásd 4.8pont). Amennyiben klinikailag jelentős túlérzékenységi reakció vagy anaphylaxia jelei és tünetei lépnek fel, azonnal abba kell hagyni ennek agyógyszernek azalkalmazását, majd megfelelő gyógyszerek és/vagy támogató kezelés alkalmazását kell megkezdeni.
Súlyos májkárosodás
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekről nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai és klinikai adatok. Emiatt ez a gyógyszer nem alkalmazható súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében.
Hepatotoxicitás
A ritonavirt kapó betegek körében előfordult emelkedett májtranszaminázszint, klinikaitünetekkel járó hepatitis és sárgaság. Ezért körültekintően kell eljárni, amikor ezt a gyógyszertolyan betegeknél alkalmazzák, akiknél májbetegség, májenzimszint-eltérés vagy hepatitis áll fenn.
Vérnyomás-emelkedés
Általában nem súlyos, átmeneti jellegűvérnyomás-emelkedéseseteitjelentették a Paxlovid-kezelés során. Különös figyelmet kell fordítani az idősekre, beleértve a rendszeres vérnyomásmérést,mivel őket nagyobb valószínűséggel érintik a vérnyomás-emelkedés súlyos szövődményei.
HIV-1-rezisztencia kialakulásának kockázata
Mivel a nirmatrelvirt ritonavirral együtt adják, fennállhat annak a veszélye, hogy kontrollálatlan vagy nem diagnosztizált HIV-1-fertőzésben szenvedő egyénekben a HIV-1-rezisztenciát alakít ki a HIVproteáz-inhibitorokkal szemben.
Segédanyagok
Laktóz A nirmatrelvir-tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban ez a gyógyszer nem szedhető.
Nátrium A nirmatrelvir-ésaritonavir-tablettaegyarántkevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Más gyógyszerek hatása a Paxlovid-ra
A nirmatrelvir és a ritonavir a CYP3A szubsztrátja.
A Paxlovid egyidejű alkalmazása a CYP3A-t indukáló gyógyszerekkel csökkentheti a nirmatrelvir és a ritonavir plazmakoncentrációját, éscsökkentheti a Paxlovid terápiás hatását.
A Paxlovid egyidejű alkalmazása a CYP3A4-gátló gyógyszerrel növelheti a nirmatrelvir és a ritonavir plazmakoncentrációját.
A Paxlovid hatásai más gyógyszerekre
CYP3A4-szubsztrát gyógyszerek A Paxlovid(nirmatrelvir/ritonavir) a CYP3A-enzim erős inhibitora, és növeli az elsősorban a CYP3A által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációját. Emiatt a nirmatrelvir/ritonavir olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása, amelyek clearance-e nagymértékben függ a CYP3A-tól, és amelyeknél az emelkedett plazmakoncentráció súlyos és/vagy életveszélyes eseményekkel állhat összefüggésben, ellenjavallt (lásd 3.táblázat). Olyan egyéb CYP3A4-szubsztrátok egyidejű alkalmazása, amelyek potenciálisan jelentős kölcsönhatásokat okozhatnak (lásd 3.táblázat),csak akkor mérlegelhető, ha az előnyök meghaladják a kockázatokat.
CYP2D6-szubsztrát gyógyszerek In vitrovizsgálatok alapjánaritonavir nagy affinitással kötődik a citokróm P450 (CYP) számos izoformájához, és az alábbi rangsor szerint gátolhatja az oxidációt: CYP3A4>CYP2D6. A Paxlovid CYP2D6-szubsztrát szerekkel történő egyidejű alkalmazása megnövelheti a CYP2D6-szubsztrát koncentrációját.
P-glikoprotein-szubsztrát gyógyszerek A Paxlovid affinitása a P-glikoproteinhez (P-gp) szintén magas, és gátolja ezt a transzportert; emiatt elővigyázatosság szükséges egyidejű kezelés esetén. Szoros gyógyszerbiztonsági és -hatásossági monitorozás szükséges, és ennek megfelelően szükség lehet a dózis csökkentésére, illetve kerülendő az egyidejű alkalmazás.
A Paxlovid a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 és a CYP2C19 általi glükuronidációt és oxidációt indukálhat, ezáltal fokozva azon néhány gyógyszer biotranszformációját, amelyek metabolizmusa ezen útvonalakon valósul meg, így csökkentheti az ilyen gyógyszerek szisztémás expozícióját, ami csökkentheti vagy lerövidítheti a terápiás hatást.
In vitrovizsgálatok alapján a nirmatrelvir klinikailag releváns koncentrációkban alkalmazva potenciálisan gátolja a MDR1-et és az OATP1B1-et.
A Paxlovid kifejezetten gyógyszerinterakciók elemzése céljábólvégzett vizsgálatai arra utalnak, hogy a gyógyszerkölcsönhatásokat elsősorban a ritonavir okozza. Ennélfogva a ritonavirravonatkozó gyógyszerinterakciók a Paxlovid esetén is alkalmazandók.
A 3.táblázatban felsorolt gyógyszerek listája útmutatásként szolgál, és nem tekinthető a nirmatrelvir/ritonavir készítmény alkalmazásakor ellenjavalltgyógyszerekteljes listájának.
3.táblázat:Egyéb gyógyszerekkel való kölcsönhatások és a kölcsönhatás egyéb formái
A kategóriába tartozó
gyógyszer
(AUC-érték változása,
Gyógyszercsoport Cmax-érték változása) Klinikai megjegyzések
Alfa1-adrenoreceptor- ↑alfuzozin Az alfuzozin emelkedett antagonisták plazmakoncentrációja súlyos hypotensióhoz vezethet, ezért alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3pont). ↑tamszulozin A tamszulozin nagymértékben metabolizálódik, főként a CYP3A4 és a CYP2D6 által, amelyek közül mindkettőt gátolja a ritonavir. Kerülje a Paxlovid-dal való egyidejű alkalmazását.
3.táblázat:Egyéb gyógyszerekkel való kölcsönhatások és a kölcsönhatás egyéb formái
A kategóriába tartozó
gyógyszer
(AUC-érték változása,
Gyógyszercsoport Cmax-érték változása) Klinikai megjegyzések
Amfetaminszármazék ↑amfetamin A (korábbi,antiretrovirális szerként való ok alkalmazásnak megfelelően)nagy dózisban adott ritonavir valószínűleg gátolja a CYP2D6-ot, ami miatt várhatóan emelkedik az amfetamin és származékainak koncentrációja. A nemkívánatos hatások szoros monitorozása javasolt, amikor ezeket a gyógyszereket a Paxlovid-dal együtt alkalmazzák. Analgetikumok ↑buprenorfin (57%, 77%), A buprenorfin és aktív metabolitjainak emelkedett plazmakoncentrációja nem okozott klinikailag jelentős farmakodinámiás változásokat az opioidtoleranciát mutató betegek populációjában. A két hatóanyag együttadásakor ezért nem feltétlenül szükséges a buprenorfin dózisának módosítása.
↑fentanil, A ritonavir gátolja a CYP3A4-et, és ennek ↑oxikodon következtében várhatóan növeli ezen narkotikus analgetikumok plazmakoncentrációját. Ha a Paxlovid-dal való egyidejű alkalmazás szükséges, megfontolandó ezen narkotikus analgetikumok dózisának csökkentése, és a terápiás és mellékhatások (beleértve a légzésdepressziót) szoros monitorozása javasolt. További információk az egyes alkalmazási előírásokban találhatók. ↓metadon (36%, 38%) A ritonavir farmakokinetikai hatásfokozóként történő adása mellett alkalmazott metadon dózisának emelésére lehet szükség a glükuronidációt indukáló hatás miatt. A metadonnal kezelt betegeket szorosan figyelemmel kell kísérni az elvonási tünetek megjelenése tekintetében. A dózismódosítás megfontolandó a beteg metadon-kezelésre adott klinikai válaszának megfelelően. ↓morfin A morfin koncentrációja csökkenhet az egyidejűleg alkalmazott ritonavir farmakokinetikai hatásfokozóként történő adásának glükuronidációt indukáló hatása miatt.
↑petidin Egyidejű alkalmazása az opioidok hatásainak fokozódását vagy elhúzódását okozhatja. Ha egyidejű alkalmazás szükséges, meg kell fontolni a petidin adagolásának ritkítását. Monitorozni kell a légzésdepresszió és a szedációtüneteit.
3.táblázat:Egyéb gyógyszerekkel való kölcsönhatások és a kölcsönhatás egyéb formái
A kategóriába tartozó
gyógyszer
(AUC-érték változása,
Gyógyszercsoport Cmax-érték változása) Klinikai megjegyzések
↓piroxikám Csökkena piroxikám-expozícióa Paxlovid CYP2C9-indukciója miatt.
Anginaellenesszerek ↑ranolazin A ritonavir CYP3A-t gátló hatása miatt a ranolazin koncentrációja várhatóan emelkedik. A ranolazinnal történő egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3pont). Arrhythmiaellenes ↑amiodaron Tekintettel az amiodaron-vagy flekainidszerek ↑flekainid expozíció és így a kapcsolódó nemkívánatos események jelentős növekedésének kockázatára, kerülni kell az egyidejű alkalmazást, kivéve, ha multidiszciplináris konzultációra van lehetőség a biztonságos kezelés érdekében. ↑digoxin Ezt a kölcsönhatást a P-gp által mediált digoxin-effluxnak a farmakokinetikai hatásfokozóként adott ritonavir általi módosítása okozhatja. Várható a digoxin koncentrációjának emelkedése. Amennyiben lehetséges, monitorozni kell a digoxin szintjét, valamint a digoxin alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát.
↑dizopiramid A ritonavir növelheti a dizopiramid plazmakoncentrációját, ami a nemkívánatos események, például a szívritmuszavarok fokozott kockázatát eredményezheti. Elővigyázatosságra van szükség, és a dizopiramid terápiás koncentrációjának monitorozása ajánlott, ha megoldható.
| ↑dronedaron, | A ritonavirral történő együttes alkalmazás |
| ↑propafenon, | valószínűleg növeli a dronedaron, |
| ↑kinidin | propafenon és kinidin |
plazmakoncentrációját, ezért az egyidejű alkalmazásuk ellenjavallt (lásd 4.3pont). Asthmaellenes szerek ↓teofillin (43%, 32%) A ritonavirral történő együttes alkalmazás esetén a teofillin dózisának emelésére lehet szükség a CYP1A2 indukciója miatt.
3.táblázat:Egyéb gyógyszerekkel való kölcsönhatások és a kölcsönhatás egyéb formái
A kategóriába tartozó
gyógyszer
(AUC-érték változása,
Gyógyszercsoport Cmax-érték változása) Klinikai megjegyzések
Daganatellenes ↑abemaciklib A szérumkoncentrációk emelkedhetnek a szerek CYP3A4 ritonavir okozta gátlása miatt. Az abemaciklib és a Paxlovid együttes alkalmazása kerülendő. Amennyiben az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, az abemaciklib alkalmazási előírásában szereplő, dózismódosításra vonatkozó ajánlások az irányadók. Az abemaciklib okozta nemkívánatos reakciók monitorozása szükséges. ↑afatinib A szérumkoncentrációk emelkedhetnek, mert a ritonavir gátolja az emlőrákrezisztencia proteint (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) és akutan gátolja a P-gp-t. Az AUC-és Cmax-érték emelkedésének mértéke a ritonavir adásának időzítésétől függ. Az afatinib és a Paxlovid együttes alkalmazásakor elővigyázatossággal kell eljárni (lásd az afatinib alkalmazási előírását). Az afatinibhez köthető gyógyszer okozta nemkívánatos reakciók figyelemmel kísérése szükséges. ↑apalutamid Az apalutamid a CYP3A4 közepesen erős– erős induktora, és a nirmatrelvir/ritonavir csökkent expozícióját és a virológiai válasz potenciális elvesztését okozhatja. Emellett, a ritonavirral történő együttes alkalmazás esetén az apalutamid szérumkoncentrációja emelkedhet, ami súlyos nemkívánatos események, például görcsrohamok potenciális előfordulásához vezethet. Ellenjavallt a Paxlovid apalutamiddal történő egyidejű alkalmazása (lásd 4.3pont).
↑ceritinib A ceritinib szérumkoncentrációja emelkedhet a ritonavir CYP3A-t és P-gp-t gátló hatása miatt. A ceritinib és a Paxlovid együttes alkalmazásakor elővigyázatossággal kell eljárni. A ceritinib dózismódosítására vonatkozó ajánlásokat lásd a ceritinib alkalmazási előírásában. A ceritinibhez köthető gyógyszer okozta nemkívánatos reakciók figyelemmel kísérése szükséges.
3.táblázat:Egyéb gyógyszerekkel való kölcsönhatások és a kölcsönhatás egyéb formái
A kategóriába tartozó
gyógyszer
(AUC-érték változása,
Gyógyszercsoport Cmax-érték változása) Klinikai megjegyzések
| ↑dazatinib, | A ritonavirral történő együttes alkalmazás |
| ↑nilotinib, | esetén a szérumkoncentrációk |
| ↑vinblasztin, | emelkedhetnek, ami potenciálisan |
| ↑vinkrisztin | növelheti a nemkívánatos események |
előfordulási gyakoriságát.
↑enkorafenib Az enkorafenib vagy ivozidenib ↑ivozidenib szérumkoncentrációja emelkedhet a ritonavirral történő együttes alkalmazáskor, ami fokozhatja a toxicitás kockázatát, ideértve a súlyos nemkívánatos események, például a QT-intervallummegnyúlás előfordulásának kockázatát is. Kerülni kell az enkorafenib vagy ivozidenibegyüttes alkalmazását. Ha úgy ítélik meg, hogy az előnyök meghaladják a kockázatokat, és szükséges a ritonavir alkalmazása, a betegek gondos biztonságossági monitorozása szükséges.
enzalutamid Az enzalutamid a CYP3A4 erős induktora, ez pedig csökkent Paxlovid-expozícióhoz, és potenciálisan a virológiai válasz elvesztéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet. Az enzalutamid és a Paxlovid egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3pont).
↑fosztamatinib A fosztamatinib ritonavirraltörténő együttes alkalmazása fokozhatja a fosztamatinib metabolitjának, az R406-nak az expozícióját, ami dózisfüggő nemkívánatos eseményekhez vezethet, például hepatotoxicitáshoz, neutropeniához, vérnyomás-emelkedéshez vagy hasmenéshez. Ezen események előfordulása esetén a dóziscsökkentésre vonatkozó ajánlásokat lásd a fosztamatinib alkalmazási előírásában.
3.táblázat:Egyéb gyógyszerekkel való kölcsönhatások és a kölcsönhatás egyéb formái
A kategóriába tartozó
gyógyszer
(AUC-érték változása,
Gyógyszercsoport Cmax-érték változása) Klinikai megjegyzések
↑ibrutinib Az ibrutinib szérumkoncentrációja emelkedhet a ritonavir CYP3A-t gátló hatása miatt, ami a toxicitás fokozott kockázatával jár, ideértve a tumorlízisszindróma fokozott kockázatát. Az ibrutinib és a ritonavir együttes alkalmazása kerülendő. Ha úgy ítélik meg, hogy az előnyök meghaladják a kockázatokat és szükséges a ritonavir alkalmazása, az ibrutinib dózisát 140mg-ra kell csökkenteni, és a betegek gondos toxicitási monitorozása szükséges.
↑neratinib A szérumkoncentrációk emelkedhetnek a CYP3A4 ritonavir okozta gátlása miatt. A neratinib és Paxlovid egyidejű alkalmazása ellenjavallt a súlyos és/vagy életveszélyes reakciók, beleértve a hepatotoxicitás bekövetkezésének lehetősége miatt (lásd 4.3pont).
↑venetoklax A szérumkoncentrációk emelkedhetnek a ritonavir CYP3A-t gátló hatása miatt, ami fokozza a tumorlízis-szindróma kockázatát az adás megkezdésekor és a dózisemelés fázisában, ezért egyidejű alkalmazásuk ellenjavallt (lásd 4.3pont, illetve a venetoklax alkalmazási előírását). Azon betegeknél, akik a dózisemelés fázisát befejezték, és már a venetoklax állandó napi dózisát kapják, erős CYP3A-gátlók együttes alkalmazása eseténa venetoklax dózisát 100mg-ra vagy kevesebbre (vagy ha más okból már módosították a dózist, akkor legalább 75%-kal)kell csökkenteni.
Véralvadásgátlók ↑apixabán A P-gp-t, és emelletta CYP3A4-et erősen gátlóinhibitorok növelikaz apixabán szintjét a vérben,és növelika vérzés kockázatát. Az apixabán és a Paxlovid együttes alkalmazására vonatkozó adagolási ajánlások az apixabán adagjától függnek. Naponta kétszer 5mg vagy kétszer 10mg apixabán-dózis esetén az apixabán dózisát 50%-kal csökkenteni kell. Azon betegeknél, akikmár csak naponta kétszer 2,5mg apixabánt szednek, kerülendő a Paxlovid egyidejű alkalmazása.
3.táblázat:Egyéb gyógyszerekkel való kölcsönhatások és a kölcsönhatás egyéb formái
A kategóriába tartozó
gyógyszer
(AUC-érték változása,
Gyógyszercsoport Cmax-érték változása) Klinikai megjegyzések
↑dabigatrán (94%, 133%)* A Paxlovid együttes alkalmazása várhatólag megnöveli a dabigatrán koncentrációját, aminek eredményeként fokozódik a vérzés kockázata. Csökkenteni kell a dabigatrán dózisát vagy el kell kerülni az együttes alkalmazást.
↑rivaroxaban (153%, 53%) A CYP3A és P-gp gátlása emeli a rivaroxaban plazmakoncentrációját és fokozza a farmakodinámiás hatását, ami a vérzés fokozott kockázatához vezethet. Ezért a Paxlovid alkalmazása nem javallt rivaroxabant kapó betegeknél.
| warfarin, | A CYP1A2 és CYP2C9 indukciója |
| ↑↓S-warfarin (9%, 9%), | csökkenti az R-warfarin koncentrációját, |
| ↓↔R-warfarin (33%) | mígaz S-warfarin esetében kismértékű |
farmakokinetikai hatásról számoltak be ritonavirral történő egyidejű alkalmazás esetén. Az R-warfarin csökkent koncentrációja csökkent mértékű véralvadásgátláshoz vezethet, ezért warfarin és ritonavir együttes alkalmazásakor javasolt a véralvadásgátlás paramétereinek monitorozása. Antikonvulzív szerek karbamazepin*, A karbamazepin 55%-kal csökkenti a
| fenobarbitál, | nirmatrelvir AUC-jét és 43%-kal csökkenti |
| fenitoin, | a Cmax-értékét. A fenobarbitál, a fenitoin és |
| primidon | a primidon a CYP3A4 erős induktorai, |
amelyek a nirmatrelvirés a ritonavir csökkent expozícióját és a virológiai válasz potenciális elvesztését okozhatják. A karbamazepin, a fenobarbitál, a fenitoin, illetve a primidon és Paxlovid egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3pont). ↑klonazepám A klonazepám adagjának csökkentésére lehet szükség, ha a Paxlovid-dal együtt adják, és klinikai monitorozás ajánlott.
↓divalproex, A ritonavir farmakokinetikai lamotrigin hatásfokozóként történő adása mellett CYP2C9 általi oxidációt és glükuronidációt indukál, ami miatt várhatóan csökken az antikonvulzív szerek plazmakoncentrációja. Ezen gyógyszerek ritonavirral történő együttes alkalmazásakor javasolt a szérumkoncentrációk vagy a terápiás hatások szoros monitorozása.
3.táblázat:Egyéb gyógyszerekkel való kölcsönhatások és a kölcsönhatás egyéb formái
A kategóriába tartozó
gyógyszer
(AUC-érték változása,
Gyógyszercsoport Cmax-érték változása) Klinikai megjegyzések
Antikortikoszteroidok ↑ketokonazol (3,4-szeres,55%) A ritonavir gátolja a ketokonazol CYP3A által mediált metabolizmusát. A gastrointestinalis és hepaticus mellékhatások incidenciájának fokozódása miatt meg kell fontolni a ketokonazol dózisának csökkentését ritonavirrel való együttes alkalmazás esetén. Antidepresszáns ↑amitriptilin, A (korábbi,antiretrovirális szerként való szerek fluoxetin, alkalmazásnak megfelelően)nagy dózisban
| imipramin, | adottritonavir valószínűleg gátolja a |
| nortriptilin, | CYP2D6-ot, ami miatt várhatóan |
| paroxetin, | emelkedik az imipramin, amitriptilin, |
| szertralin | nortriptilin, fluoxetin, paroxetin vagy a |
szertralin koncentrációja. Ezen gyógyszereknek az antiretrovirális szerként adott ritonavir melletti alkalmazásakor javasolt a terápiás és nemkívánatos hatások szorosmonitorozása. Köszvényellenes ↑kolchicin A kolchicin koncentrációi várhatóan szerek emelkednek ritonavirral történő együttes alkalmazás esetén. Életveszélyes és végzetes gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek kolchicinnel és ritonavirral (CYP3A4 és P-gp gátlása) kezelt betegeknél. A kolchicin és a Paxlovid egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3pont). HCV elleni szerek ↑glekaprevir/pibrentaszvir A szérumkoncentrációk emelkedhetnek a ritonavir P-gp-t, BCRP-t és OATP1B-t gátló hatása miatt. A glekaprevir/pibrentaszvir és Paxlovid egyidejű alkalmazása nem javasolt a GPT- [ALAT] emelkedés megnövekedett kockázata miatt, ami fokozott glekaprevirexpozícióval jár. ↑szofoszbuvir/velpataszvir/ A szérumkoncentrációk emelkedhetnek a voxilaprevir ritonavir OATP1B-t gátló hatása miatt. A szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir és Paxlovid egyidejű alkalmazása nem javasolt. További információk a szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir alkalmazási előírásában találhatók Antihisztaminok ↑fexofenadin Farmakokinetikai hatásfokozóként adva a ritonavir módosíthatja a P-gp által mediált fexofenadin-effluxot, ami növeli a fexofenadin koncentrációját.
3.táblázat:Egyéb gyógyszerekkel való kölcsönhatások és a kölcsönhatás egyéb formái
A kategóriába tartozó
gyógyszer
(AUC-érték változása,
Gyógyszercsoport Cmax-érték változása) Klinikai megjegyzések
↑loratadin Farmakokinetikai hatásfokozóként adva a ritonavir gátolja a CYP3A-t, ami várhatóan a loratadinemelkedett plazmakoncentrációját eredményezi. A terápiás és nemkívánatos hatások szoros monitorozása javasolt a loratadin ritonavirral történő együttes alkalmazásakor. ↑terfenadin A terfenadin emelkedett plazmakoncentrációja. Ennélfogva, ez a szer fokozza a súlyos arrhythmiák kockázatát, ezért Paxlovid-dal történő együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3pont). HIV-ellenes szerek ↑biktegravir/ A ritonavir a CYP3A gátlása révén ↔emtricitabin/ jelentősen megnövelheti a biktegravir ↑tenofovir plazmakoncentrációját. A ritonavir a P-gp gátlása révén várhatóan növeli a tenofoviralafenamid felszívódását, ezáltal növelve a tenofovir szisztémás koncentrációját.
↑efavirenz (21%) Az efavirenz és ritonavir együttes alkalmazásakor a mellékhatások (pl. szédülés, hányinger, paraesthesia) és laboratóriumi rendellenességek (emelkedett májenzimszintek) fokozott előfordulási gyakoriságát figyelték meg. További információért lásd az efavirenz alkalmazási előírását. ↑maravirok (161%, 28%) A ritonavir a CYP3A gátlása következtében emeli a maravirok szérumkoncentrációját. A maravirok alkalmazható együtt ritonavirral a maravirok-expozíció növelése céljából. További információért lásd maravirok alkalmazási előírását. ↓raltegravir (16%, 1%) A ritonavir és raltegravir együttes alkalmazása kismértékben csökkenti a raltegravir koncentrációját. ↓zidovudin (25%, NA) A ritonavir a zidovudin glükuronidációját indukálhatja, ami enyhén csökkentheti a zidovudin koncentrációját. Nincs szükség dózismódosításra.
3.táblázat:Egyéb gyógyszerekkel való kölcsönhatások és a kölcsönhatás egyéb formái
A kategóriába tartozó
gyógyszer
(AUC-érték változása,
Gyógyszercsoport Cmax-érték változása) Klinikai megjegyzések
Fertőzésellenes ↓atovakon Farmakokinetikai hatásfokozóként adva a szerek ritonavir glükuronidációt indukál, ami várhatóan az atovakon csökkent plazmakoncentrációját eredményezi. A szérumszintek vagy a terápiás hatások szoros monitorozása javasolt az atovakon ritonavirral történő együttes alkalmazásakor. ↑bedakvilin Nem végeztek interakciós vizsgálatot ritonavirral önmagában. A bedakvilinnel összefüggő nemkívánatos események kockázata miatt az együttes alkalmazás kerülendő. Amennyiben az előny meghaladja a kockázatot, a bedakvilin és a ritonavir együttes alkalmazása során elővigyázatossággal kell eljárni. Javasolt az elektrokardiogram és a transzaminázok gyakoribb monitorozása (lásd a bedakvilin alkalmazási előírását).
| ↑klaritromicin (77%, 31%), | A klaritromicin széles terápiás tartománya |
| ↓14-OH klaritromicin metabolit | következtében nincs szükség a dózis |
| (100%, 99%) | csökkentésére normális vesefunkciójú |
betegeknél. A klaritromicin napi 1g-ot meghaladó adagokban nem adható együtt farmakokinetikai hatásfokozóként adott ritonavirral. Vesekárosodással érintett betegeknél megfontolandó a klaritromicin dózisának csökkentése: 30 és 60ml/perc közötti kreatinin-clearance értékű betegeknél az adagot 50%-kal csökkenteni kell (súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan lásd a 4.2pontot).
delamanid Nem végeztek interakciós vizsgálatot ritonavirral önmagában. Egy egészséges önkéntesekkel végzett gyógyszerinterakciós vizsgálatban naponta kétszer 100mg delamanid és naponta kétszer 400/100mg lopinavir/ritonavir 14napig tartó alkalmazása esetén a delamanid DM-6705 metabolitjának expozíciója 30%-kal nőtt. A DM-6705 miatt fennáll a QTc-megnyúlás kockázata, emiatt ha szükségessé válik a delamanid és a ritonavir együttes alkalmazása, rendkívül gyakori EKG-monitorozás javasolt a teljes Paxlovid-kezelési időszak során (lásd 4.4pont, valamint olvassa el a delamanid alkalmazási előírását).
3.táblázat:Egyéb gyógyszerekkel való kölcsönhatások és a kölcsönhatás egyéb formái
A kategóriába tartozó
gyógyszer
(AUC-érték változása,
Gyógyszercsoport Cmax-érték változása) Klinikai megjegyzések
↑eritromicin, Az itrakonazol 39%-kal növeli a ↑itrakonazol* nirmatrelvir AUC-jét és 19%-kal növeli a Cmax-értékét. Farmakokinetikai hatásfokozóként adva a ritonavir gátolja a CYP3A4-et, ami várhatóan az itrakonazol és az eritromicin emelkedett plazmakoncentrációját okozza. A terápiás és nemkívánatos hatások szoros monitorozása javasolt az eritromicin vagy az itrakonazol ritonavirral történő együttes alkalmazásakor. ↑fuzidinsav (szisztémás Tekintettel a fuzidinsav-expozíció és így a alkalmazás) vele kapcsolatos nemkívánatos események jelentős növekedésének kockázatára (szisztémás alkalmazás), kerülni kell az együttes alkalmazást, kivéve, ha multidiszciplináris konzultációra van lehetőség a biztonságos kezelés érdekében.
| ↑rifabutin (4-szeres, 2,5-szeres), | A ritonavir CYP3A4-et gátló hatása miatt a |
| ↑25-O-dezacetil-rifabutin | rifabutin-expozíció növekedése várható. |
| metabolit (38-szoros, 16-szoros) | Multidiszciplináris csoporttal való |
konzultáció javasolt annak érdekében, hogy az egyidejű alkalmazás biztonsággal irányítható,a rifabutin-dózis csökkentésénekszükségességepedig biztonsággalmegállapíthatólegyen. Rifampicin, A rifampicin és a rifapentin a CYP3A4 rifapentin erős induktorai, és a nirmatrelvir/ritonavir csökkent expozícióját, a virológiai válasz elvesztését és a rezisztencia esetleges kialakulását okozhatják. A rifampicin vagy rifapentin és Paxlovid egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3pont). szulfametoxazol/trimetoprim Nincs szükség a szulfametoxazol/trimetoprim dózisának módosítására együttesen alkalmazott ritonavir-kezelés során. ↓vorikonazol (39%,24%) A vorikonazol és a farmakokinetikai hatásfokozóként adott ritonavir együttes alkalmazása kerülendő, kivéve, ha a beteg előny/kockázat becslése a vorikonazol alkalmazását támogatja.
Parazitaellenes szerek ↓albendazol A ritonavir általi indukció miatt az albendazol és aktív metabolitjának plazmakoncentrációja jelentősen csökkenhet, ami az albendazol hatásának csökkenését eredményezheti. A Paxlovidkezelés alatt és a kezelés abbahagyása után javasolt a terápiás válasz klinikai monitorozásaés az albendazol dózisának
3.táblázat:Egyéb gyógyszerekkel való kölcsönhatások és a kölcsönhatás egyéb formái
A kategóriába tartozó
gyógyszer
(AUC-érték változása,
Gyógyszercsoport Cmax-érték változása) Klinikai megjegyzések
esetleges módosítása. Antipszichotikumok ↑klozapin Tekintettel a klozapin-expozíció és így a vele kapcsolatos nemkívánatos események növekedésének kockázatára, kerülni kell az együttes alkalmazást, kivéve, ha multidiszciplináris konzultációra van lehetőség a biztonságos kezelés érdekében.
| ↑haloperidol, | A ritonavir valószínűleg gátolja a |
| ↑riszperidon, | CYP2D6-ot, és ennek következményeként |
| ↑tioridazin | várhatóan emeli a haloperidol, riszperidon |
és tioridazin koncentrációját. A terápiás és nemkívánatos hatások szoros monitorozása javasolt, amikor ezeket a gyógyszereket az antiretrovirális szerként adott ritonavirral együtt alkalmazzák.
↑lurazidon A ritonavir CYP3A-t gátló hatása miatt a lurazidon koncentrációja várhatóan emelkedik. A lurazidonnal való együttes alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3pont). ↑pimozid A ritonavirral történő együttes alkalmazás valószínűleg a pimozid emelkedett plazmakoncentrációját okozza, ezért ez a kombináció ellenjavallt (lásd4.3pont). ↑kvetiapin A ritonavir CYP3A-t gátló hatása miatt a kvetiapin koncentrációja várhatóan emelkedik. A Paxlovid és kvetiapin egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mivel ez fokozhatná a kvetiapinhez köthető toxicitást (lásd 4.3 pont). Benignus prostata ↑szilodoszin Az együttes alkalmazás ellenjavallt a hyperplasia elleni posturalis hypotensio lehetősége miatt szerek (lásd 4.3pont). β2-agonista (hosszú ↑szalmeterol A ritonavir gátolja a CYP3A4-et, és ennek hatású) következtében a szalmeterol plazmakoncentrációjának kifejezett emelkedése várható, ami a szalmeterollal összefüggő kardiovaszkuláris nemkívánatos események –beleértve a QT-meghosszabbodást, a palpitációtés a sinus tachycardiát –fokozott kockázatát eredményezi. Ezért kerülni kell az egyidejű alkalmazását a Paxlovid-dal.
3.táblázat:Egyéb gyógyszerekkel való kölcsönhatások és a kölcsönhatás egyéb formái
A kategóriába tartozó
gyógyszer
(AUC-érték változása,
Gyógyszercsoport Cmax-érték változása) Klinikai megjegyzések
Kalciumcsatorna- ↑amlodipin, A farmakokinetikai hatásfokozóként vagy gátlók ↑diltiazem, antiretrovirális szerként adott ritonavir
| ↑felodipin | gátolja a CYP3A4-et, és ennek |
| ↑nikardipin | következtében várhatóan emeli a |
| ↑nifedipin | kalciumcsatorna-gátlók |
| ↑verapamil | plazmakoncentrációját. A Paxloviddal |
történő együttes alkalmazás esetén a gyógyszerkölcsönhatás kezelésének legjobb módjáról multidiszciplináris csoporttal kell konzultálni, amely javaslatot tehet a dózis csökkentésére vagy akár az együtt alkalmazott kalciumcsatorna-gátlóideiglenes elhagyására. Ezenkívül együttes alkalmazás esetén a betegeketgondosan figyelemmel kell kísérni a terápiás hatások és a mellékhatások szempontjából. További információkaz egyes kalciumcsatorna-antagonisták alkalmazási előírásaiban találhatóak. ↑lerkanidipin Tekintettel a lerkanidipin-expozíció és ezáltala kapcsolódó mellékhatások jelentős növekedésének kockázatára, az egyidejű alkalmazás kerülendő, kivéve, ha lehetőség van multidiszciplináris konzultációraaz egyidejű alkalmazás biztonságos irányítása céljából. Cardiovascularis ↑aliszkirén Kerülni kell az együttes alkalmazást hatású szerek Paxlovid-dal. ↑cilosztazol A cilosztazol adagolásának módosítása ajánlott. További információk a cilostazol alkalmazási előírásában találhatók. klopidogrel A klopidogrellel való együttes alkalmazás csökkentheti a klopidogrel aktív metabolitjának szintjét. Kerülni kell az együttes alkalmazást Paxlovid-dal. ↑eplerenon Az együttes alkalmazás eplerenonnal ellenjavallt a hyperkalaemia lehetősége miatt (lásd 4.3 pont). ↑ivabradin Az együttes alkalmazás ivabradinnal ellenjavallt a bradycardia vagy ingerületvezetési zavarok lehetősége miatt (lásd 4.3pont). ↑tikagrelor Tekintettel a tikagrelor-expozíció és így a vele kapcsolatos nemkívánatos események jelentős növekedésének kockázatára, kerülni kell az együttes alkalmazást, kivéve, ha multidiszciplináris konzultációra van lehetőség a biztonságos kezelés érdekében.
3.táblázat:Egyéb gyógyszerekkel való kölcsönhatások és a kölcsönhatás egyéb formái
A kategóriába tartozó
gyógyszer
(AUC-érték változása,
Gyógyszercsoport Cmax-érték változása) Klinikai megjegyzések
| Cisztás fibrózis | ↑elexakaftor/ | Paxlovid-dal valóegyüttes alkalmazás |
| transzmembrán | tezakaftor/ivakaftor, | esetén csökkenteni kell az adagot. További |
| konduktancia | ↑ivakaftor, | információk az egyes alkalmazási |
| szabályozó | ↑tezakaftor/ivakaftor | előírásokban találhatók. |
| potenciátorok | lumakaftor/ivakaftor | Együttes alkalmazása ellenjavallt a |
virológiai válasz elvesztésének lehetősége és a rezisztencia esetleges kialakulása miatt (lásd 4.3pont) Dipeptidil-peptidáz 4 ↑szaxagliptin A szaxagliptin adagolásának naponta (DPP4) gátlók egyszer 2,5mg-ra történő módosítása ajánlott. Endothelin- ↑bozentán A bozentán és ritonavir együttes antagonisták alkalmazása megemeltea bozentán egyensúlyi állapotban mérhető maximális koncentrációját (Cmax) és az AUC-t. Kerülni kell az együttes alkalmazást Paxlovid-dal. További információkért lásd a bozentán alkalmazási előírását. ↑riociguát A szérumkoncentrációk emelkedhetnek a ritonavir CYP3A-t és P-gp-t gátló hatása miatt. A riociguát és Paxlovid együttes alkalmazása nem javasolt (lásd a riociguát alkalmazási előírását). Ergot-származékok ↑dihidroergotamin, A ritonavirral történő együttes alkalmazás
| ↑ergonovin, | valószínűleg az ergot-származékok |
| ↑ergotamin, | emelkedett plazmakoncentrációját okozza, |
| ↑metilergonovin | ezért ez a kombináció ellenjavallt (lásd |
4.3pont). A gyomor-bél ↑ciszaprid A ciszaprid emelkedett rendszer motilitására plazmakoncentrációja. Ennélfogva, ható szerek fokozza a súlyos arrhythmiák kockázatát, ezért Paxlovid-dal történő együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3pont). Gyógynövény- közönséges orbáncfű A közönséges orbáncfüvet (Hypericum készítmények perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítmények alkalmazásakor fennáll a nirmatrelvirés a ritonavir csökkent plazmakoncentrációjának és csökkent klinikai hatásának kockázata, ezért Paxlovid-dal történő egyidejű alkalmazásuk ellenjavallt (lásd 4.3pont). HMG-CoA-reduktáz- ↑lovasztatin, A CYP3A metabolizmusától inhibitorok szimvasztatin nagymértékben függő HMG-CoAreduktáz-inhibitorok, példáula lovasztatin ésaszimvasztatin, plazmakoncentrációja várhatóan jelentősen emelkedik a– korábbi,antiretrovirális szerként vagy farmakokinetikai hatásfokozóként való alkalmazásnak megfelelően –nagy dózisban adott ritonavirral történő együttes
3.táblázat:Egyéb gyógyszerekkel való kölcsönhatások és a kölcsönhatás egyéb formái
A kategóriába tartozó
gyógyszer
(AUC-érték változása,
Gyógyszercsoport Cmax-érték változása) Klinikai megjegyzések
alkalmazás esetén. Mivel a lovasztatin és szimvasztatin emelkedett koncentrációja a betegeket hajlamosíthatja myopathiák kialakulására, ideértve a rhabdomyolysist, ezen gyógyszerek ritonavirral kombinált alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3pont). ↑atorvasztatin, Az atorvasztatin metabolizmusa kevésbé rozuvasztatin (31%, 112%)* függ a CYP3A-tól. Míg a rozuvasztatin eliminációja a CYP3A-tól független, ritonavirral történő együttes alkalmazásakor emelkedett roszuvasztatinexpozíciót figyeltek meg. Ezen interakció mechanizmusa nem tisztázott, de talán transzportergátlás következménye lehet. A ritonavir farmakokinetikai hatásfokozóként vagy antiretrovirális szerként történő adása mellett az atorvasztatin vagy rozuvasztatin lehető legalacsonyabb dózisát kell alkalmazni. ↑fluvasztatin, Bár a metabolizmusuk nem függ a pravasztatin CYP3A-tól, a pravasztatin-és a fluvasztatin-expozíció transzportergátlás miatt megemelkedhet. A Paxlovid-kezelés idejére fontolóra kell venni a pravasztatin és a fluvasztatin szedésének átmeneti felfüggesztését. Hormonális ↓etinilösztradiol (40%, 32%) APaxlovidegyidejű alkalmazása esetén, fogamzásgátló valamint a Paxlovid alkalmazásának abbahagyását követő egy menstruációs ciklusig, az etinilösztradiol csökkent koncentrációja miatt megfontolandó barrierelvű vagy egyéb, nem hormonális fogamzásgátló módszer alkalmazása. A ritonavir valószínűleg megváltoztatja a méh vérzési profilját, és csökkenti az ösztradiol-tartalmú fogamzásgátlók hatékonyságát. Immunszuppresszáns ↑voklosporin Az együttes alkalmazás ellenjavallt az akut ok és/vagy krónikus nefrotoxicitás lehetősége miatt (lásd 4.3 pont). Immunszuppresszáns kalcineurin-gátlók: A farmakokinetikai hatásfokozóként adott ok ↑ciklosporin, ritonavir gátolja a CYP3A4-et, ésennek ↑takrolimusz következtében várhatóan emeli a ciklosporin, everolimusz, szirolimusz és
| mTOR-gátlók: | takrolimusz plazmakoncentrációját. Ezt az |
| ↑everolimusz, | együttadást csak az immunszuppresszív |
| ↑szirolimusz | gyógyszer vérkoncentrációjának szoros és |
rendszeres monitorozása mellett szabad megfontolni az immunszuppresszív gyógyszer dózisának legfrissebb
3.táblázat:Egyéb gyógyszerekkel való kölcsönhatások és a kölcsönhatás egyéb formái
A kategóriába tartozó
gyógyszer
(AUC-érték változása,
Gyógyszercsoport Cmax-érték változása) Klinikai megjegyzések
irányelvek szerinti csökkentése érdekében, valamint, hogy elkerülhető legyen az immunszuppresszív gyógyszer túlzott expozíciója, és az ebből eredő súlyos mellékhatások gyakoribbá válása. Fontos, hogy a szoros és rendszeres ellenőrzést ne csak a Paxlovid-dal történő együttadás során végezzék, hanem a Paxlovid-kezelést követően is. A gyógyszerinterakciók kezelésére általánosan javasolt módon egy multidiszciplináris csoport konzultációja szükséges az együttadás összetettségének kezelésére (lásd 4.4pont). Janus-kináz-(JAK) ↑tofacitinib A tofacitinib adagolásának módosítása inhibitorok ajánlott. További információk a tofacitinib alkalmazási előírásában találhatók. ↑upadacitinib Az upadacitinib és a Paxlovid együttes alkalmazására vonatkozó adagolási ajánlások az upadacitinib javallatától függenek. További információk az upadacitinib alkalmazási előírásában találhatók. Lipidszintet módosító ↑lomitapid A CYP3A4-inhibitorok növelik a szerek lomitapid-expozíciót, az erős inhibitorok körülbelül 27-szeres expozíciófokozódást okoznak. A ritonavir CYP3A-t gátló hatása miatt a lomitapid koncentrációja várhatóan emelkedik. A Paxlovid és lomitapid egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd a lomitapid alkalmazási előírását) (lásd 4.3pont). Migrén elleni ↑eletriptán Az eletriptán együttes alkalmazása a gyógyszerek Paxlovid beadása előtti legalább 72órán belül ellenjavallt a súlyos mellékhatások, köztük cardiovascularis és cerebrovascularis események lehetősége miatt (lásd 4.3 pont). ↑rimegepánt Kerülni kell a Paxlovid-dal való együttes alkalmazást. Mineralokortikoidrec ↑finerenon Együttes alkalmazása ellenjavallt a súlyos eptor-antagonisták mellékhatások, köztük a hyperkalaemia, hypotensioés hyponatraemia lehetősége miatt (lásd 4.3 pont). Muszkarinreceptor- ↑darifenacin Tekintettel a darifenacin-expozíció és így a antagonisták vele kapcsolatos nemkívánatos események jelentős növekedésének kockázatára, kerülni kell az együttes alkalmazást, kivéve, ha multidiszciplináris konzultációra van lehetőség a biztonságos kezelés érdekében.
3.táblázat:Egyéb gyógyszerekkel való kölcsönhatások és a kölcsönhatás egyéb formái
A kategóriába tartozó
gyógyszer
(AUC-érték változása,
Gyógyszercsoport Cmax-érték változása) Klinikai megjegyzések
↑szolifenacin Tekintettel a szolifenacin-expozíció és így a vele kapcsolatos nemkívánatos eseményekjelentős növekedésének kockázatára, kerülni kell az együttes alkalmazást, kivéve, ha multidiszciplináris konzultációra van lehetőség a biztonságos kezelés érdekében. Neuropszichiátriai ↑aripiprazol, Az aripiprazol és a brexpiprazol szerek ↑brexpiprazol adagolásának módosítása ajánlott. További információkért lásdaz aripiprazol és a brexpiprazol alkalmazási előírását. ↑kariprazin A kariprazin és aktív metabolitjainak emelkedett plazmaexpozíciója miatt az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3pont). Opioid-antagonisták ↑naloxegol Az együttes alkalmazás ellenjavallt az opioidelvonási tünetek lehetősége miatt (lásd 4.3pont). Foszfodiészteráz- ↑avanafil (13-szoros, 2,4-szeres), Az avanafil, szildenafil, tadalafil és (PDE5-) inhibitorok ↑szildenafil (11-szeres, vardenafil egyidejű alkalmazása Paxlovid- 4-szeres), dal ellenjavallt (lásd 4.3 pont). ↑tadalafil (124%, ↔), ↑vardenafil (49-szeres, 13-szoros) Nyugtató- ↑alprazolám (2,5-szeres, ↔) Az alprazolám metabolizmusa a ritonavir /altatószerek bevezetését követően gátlódik. Elővigyázatosságra van szükség az alprazolám és a –korábbi,antiretrovirális szerként vagy farmakokinetikai hatásfokozóként való alkalmazásnak megfelelően–nagy dózisbanadott ritonavir együttes alkalmazásának első néhány napjában, mielőtt az alprazolám metabolizmusának indukciója bekövetkezik. ↑buspiron A farmakokinetikai hatásfokozóként vagy antiretrovirális szerként adott ritonavir gátolja a CYP3A-t, és ennek következtében várhatóan emeli a buspiron plazmakoncentrációját. A terápiás és nemkívánatos hatások szoros monitorozása javasolt, amikor a buspiront ritonavirral egyidejűleg alkalmazzák.
| ↑klorazepát, | A ritonavirral történő együttes alkalmazás |
| ↑diazepám, | valószínűleg a klorazepát, diazepám, |
| ↑esztazolám, | esztazolám és flurazepám emelkedett |
| ↑flurazepám, | plazmakoncentrációját okozza, ezért |
ellenjavallt (lásd 4.3pont).
3.táblázat:Egyéb gyógyszerekkel való kölcsönhatások és a kölcsönhatás egyéb formái
A kategóriába tartozó
gyógyszer
(AUC-érték változása,
Gyógyszercsoport Cmax-érték változása) Klinikai megjegyzések
| ↑szájon át alkalmazott | A midazolám nagymértékben |
| midazolám (1330%, 268%)* és | metabolizálódik a CYP3A4 által. A |
| parenterálisan alkalmazott | Paxlovid-dal történő együttes alkalmazás a |
| midazolám | midazolám koncentrációjának nagyfokú |
emelkedéséhez vezethet. A midazolám plazmakoncentrációja várhatóan magasabb a midazolám szájon át történő alkalmazása esetében. Emiatt, a Paxlovid szájon át alkalmazott midazolámmal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3pont), míg a Paxlovid és a parenterálisan alkalmazott midazolám egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. A parenterálisan adott midazolám és egyéb proteázinhibitorok egyidejű alkalmazásából származó adatok arra utalnak, hogy a midazolám plazmakoncentrációja akár 3-4-szeresére is emelkedhet. A Paxlovid és a parenterálisan adott midazolám együttes alkalmazását az intenzív terápiás osztályon vagy hasonló ellátást nyújtani képes helyszínen kell elvégezni, ahol biztosított a beteg szoros klinikai megfigyelése és a megfelelő orvosi ellátás légzésdepresszió és/vagy elhúzódó sedatio előfordulása esetén. A midazolám dózismódosítása mérlegelhető, különösen akkor, ha a beteg több mint egy adag midazolámot kap. ↑triazolám (>20-szoros, 87%) A ritonavirral történő együttes alkalmazás valószínűleg emeli a triazolám plazmakoncentrációját, ezért ez a kombináció ellenjavallt (lásd 4.3pont). Altató hatású szerek ↑zolpidem (28%, 22%) A zolpidem és ritonavir alkalmazható kombináltan a túlzott szedatív hatás szoros monitorozása mellett. Dohányzásról való ↓bupropion (22%, 21%) A bupropiont elsősorban a CYP2B6 leszokást támogató metabolizálja. A bupropiont a ritonavir szerek ismételt dózisaival egyidejűleg alkalmazva várhatóan csökken a bupropion koncentrációja. Ezek a hatások a bupropion metabolizmusának indukcióját jelenthetik. Mivel azonban a ritonavirről megállapították, hogy in vitrogátolja a CYP2B6-ot, ezért a bupropion ajánlott dózisát nem szabad túllépni. A ritonavir hosszú távú alkalmazásával ellentétben, a ritonavir alacsony dózisban, rövid távon adva (naponta kétszer 200mg 2napon keresztül) nem mutatott jelentős interakciót
3.táblázat:Egyéb gyógyszerekkel való kölcsönhatások és a kölcsönhatás egyéb formái
A kategóriába tartozó
gyógyszer
(AUC-érték változása,
Gyógyszercsoport Cmax-érték változása) Klinikai megjegyzések
a bupropionnal, ami arra utal, hogy a bupropionkoncentráció csökkenése néhány nappal a ritonavirral való együttadás megindítása után kezdődhet. Szteroidok budezonid, A kortikoszteroidok szisztémás hatásairól,
| inhalációs, injekció formájában | beleértve a Cushing-szindrómát és |
| adott vagy intranasalis | mellékvese-alulműködést (a kortizol |
| flutikazon-propionát, | plazmakoncentrációjának 86%-os |
| triamcinolon | csökkenését figyelték meg) számoltak be |
ritonavirt és inhalációs vagy intranasalis flutikazon-propionátot kapó betegeknél; hasonló hatás előfordulhat a CYP3A által metabolizált egyéb kortikoszteroidok, pl. a budezonid és triamcinolon esetében is. Ebből következőleg, a –korábbi, antiretrovirális szerként vagy farmakokinetikai hatásfokozóként való alkalmazásnak megfelelően–nagy dózisban adott ritonavir és ezen glükokortikoidok egyidejű alkalmazása nem javasolt, kivéve, ha a kezelés potenciális előnyei meghaladják a szisztémás kortikoszteroidhatás kockázatát. A lokális és szisztémás hatások szoros monitorozása mellett mérlegelni kell a glükokortikoid dózisának csökkentését vagy egy olyan glükokortikoidra való áttérést, amely nem szubsztrátja a CYP3A4-nek (pl. beklometazon). Továbbá, a glükokortikoidok megvonásakor hosszabb ideig tartó, fokozatos dóziscsökkentésre lehet szükség. ↑dexametazon A farmakokinetikai hatásfokozóként vagy antiretrovirális szerként adott ritonavir gátolja a CYP3A-t, és ennek következtében várhatóan emeli a dexametazon plazmakoncentrációját. A terápiás és nemkívánatos hatások szoros monitorozása javasolt, amikor a dexametazont ritonavirral egyidejűleg alkalmazzák.
↑prednizolon (28%, 9%) A terápiás és nemkívánatos hatások szoros monitorozása javasolt, amikor a prednizolont ritonavirral egyidejűleg alkalmazzák. A prednizolon metabolitjának AUC-értéke a ritonavirral való együttadás után 4 nappal 37%-kal, 14nap után pedig 28%-kal emelkedett.
3.táblázat:Egyéb gyógyszerekkel való kölcsönhatások és a kölcsönhatás egyéb formái
A kategóriába tartozó
gyógyszer
(AUC-érték változása,
Gyógyszercsoport Cmax-érték változása) Klinikai megjegyzések
Pajzsmirigyhormon- levotiroxin A forgalomba hozatalt követően pótló terápia beszámoltak olyan esetekről, amelyek a ritonavirt tartalmazó termékek és a levotiroxin közötti potenciális kölcsönhatásra utalnak. A levotiroxinnal kezelt betegeknél a thyreoidea-stimuláló hormon (TSH) szintjének monitorozása szükséges a ritonavir-kezelés megkezdését és/vagy befejezését követően legalább egy hónapig. Vazopresszinreceptor ↑tolvaptán Az együttes alkalmazás ellenjavallt a -antagonisták kiszáradás, a hypovolaemia és a hyperkalaemia lehetősége miatt (lásd 4.3pont). Rövidítések: GPT=glutamát-piruvát transzamináz (ALAT); AUC=görbe alatti terület.
- A Paxlovid-dal végzett gyógyszerinterakciós vizsgálatokból származó eredmények(lásd 5.2pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők
Korlátozott mennyiségű olyan adat áll rendelkezésrea Paxlovidterhesnőknél valóalkalmazására vonatkozóan, amelyek információt nyújthatnának a gyógyszerrel összefüggő kedvezőtlen fejlődési kimenetel kockázatáról. A fogamzóképes nőknek kerülniük kell a teherbeesést az ezzel agyógyszerrel végzett kezelés ideje alatt, valamint elővigyázatosságból a kezelésbefejezését követő 7nap során.
A ritonavir alkalmazása csökkentheti a kombinált hormonális fogamzásgátlók hatásosságát. A kombinált hormonális fogamzásgátlót szedő betegeknek azt kell tanácsolni, hogy alkalmazzanak hatékony alternatív fogamzásgátló módszert vagy egy kiegészítő barrierelvű fogamzásgátló módszert az ezzel agyógyszerrel végzett kezelés során, valamint a kezelés abbahagyását követő első menstruációsciklus alatt (lásd 4.5pont).
Terhesség
Korlátozottan állnak rendelkezésre adatok a Paxlovidterhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan.
Az állatokból származó adatok fejlődési toxicitást mutattak a nirmatrelvir esetében a nyulaknál (alacsonyabb magzati testtömeg), de a patkányoknál nem (lásd 5.3pont).
A terhességüksorán ritonavirral kezelt,nagyszámúnőbevonásával végzett vizsgálatból származó adatok nem utalnak a fejlődési rendellenességek arányának növekedésére a fejlődési rendellenességeket nyomon követő populációszintűrendszerek által megfigyelt arányokhoz képest.
Az állatokkalvégzett ritonavir-vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3pont).
A Paxlovid alkalmazása nemjavasolt a terhesség alatt,valamint fogamzásgátlást nem használó fogamzóképes korú nőknél, hacsak a beteg klinikai állapota az ezzel agyógyszerrel végzett kezelést szükségessé nem teszi.
Szoptatás
A nirmatrelvirés aritonavirkiválasztódikazanyatejbe(lásd5.2pont).
Nemállnakrendelkezésreadatokanirmatrelvirés aritonavirszoptatottújszülöttre/csecsemőre,illetve tejtermelésregyakorolthatásairól.Az újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A kezelés alatt, valamint elővigyázatosságból a kezelésbefejezése utáni48óráraa szoptatást fel kell függeszteni.
Termékenység
Nem állnak rendelkezésre humán eredetű adatok a Paxlovid(nirmatrelvirés ritonavir)vagy az önmagában adott ritonavir termékenységre gyakorolt hatásáról. Sem anirmatrelvir, sem a ritonavir, külön vizsgálva,nem gyakorolt hatást a patkányok termékenységére (lásd 5.3pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Paxlovid várhatóan nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban jelentett mellékhatások a Paxlovid-kezelés (300mg nirmatrelvirés 100mg ritonavir kombinációja)során a következők voltak: dysgeusia (4,6%), diarrhoea (3,0%),fejfájás (1,2%) és hányás (1,2%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A készítmény biztonságossági profilja a klinikai vizsgálatok során és a spontán jelentett mellékhatásokon alapul.
Az alábbi, 4.táblázatban szereplő mellékhatások szervrendszeri kategóriákés gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10000–<1/1000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
4.táblázat:A Paxlovidesetén jelentett mellékhatások
Gyakorisági
Szervrendszeri kategória kategória Mellékhatások
Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Túlérzékenység Ritka Anaphylaxia
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Gyakori | Dysgeusia, fejfájás |
| Érbetegségek és tünetek | Nem gyakori | Vérnyomás-emelkedés |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Gyakori | Diarrhoea, hányás, hányinger |
Nem gyakori Hasi fájdalom A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és Nem gyakori Bőrkiütés* tünetei Ritka Toxicus epidermalis necrolysis, Stevens–Johnson-szindróma, viszketés* A csont-és izomrendszer, valamint a Nem gyakori Myalgia kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az alkalmazás helyén Ritka Rossz közérzet fellépő reakciók *Ezek a mellékhatások a túlérzékenységi reakció megjelenési formái is lehetnek.
Egyes mellékhatások leírása
Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek Egy I.fázisú, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatból származó korlátozott adatok alapján a Paxlovid biztonságossági profilja súlyos vesekárosodásban szenvedők betegeknél –beleértve a hemodializált betegeket is –összhangban volt a klinikai vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profillal.
Gyermekek és serdülők A Paxlovid biztonságosságát gyermekek és serdülők körében egy II/III.fázisú, nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálatban értékelték (lásd 5.1pont).
A vizsgálati elemzésben 75,legalább 6éves,de18évesnél fiatalabb, legalább 20kg testtömegű résztvevőtvontak be a biztonságosság kiértékelésébe. A vizsgálatban megfigyelt mellékhatásprofil hasonló volta felnőtt populációban megfigyelthez.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V.függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A Paxlovidtúladagolásának kezelése általános tüneti beavatkozásokból kell, hogy álljon, melyek közé a vitális jelek ellenőrzése és a beteg klinikai állapotának megfigyelése tartozik. Az ezzel a gyógyszerrel történőtúladagolás esetére nem áll rendelkezésre specifikus antidotum.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírusellenes szerek, proteáz inhibitorok, ATC kód: J05AE30
Hatásmechanizmus
A nirmatrelvira SARS-CoV-2 fő proteázának (Mpro) peptidomimetikus inhibitora, amelyet 3C-szerű proteáznak (3CLpro) vagy nsp5 proteáznak is neveznek. A SARS-CoV-2 Mpro gátlása miatt a fehérje nem képes a poliprotein prekurzorok feldolgozására, ami a vírusreplikáció akadályozottságához vezet.
A ritonavir gátolja a nirmatrelvirCYP3A általi metabolizmusát, ezáltal növelve a nirmatrelvir plazmakoncentrációját.
Antivirális hatás
A nirmatrelvira gyógyszerexpozíciót követő 3.napon antivirális hatást mutatott adifferenciált normál humán bronchialisepithelialis(dNHBE)sejtek (primer humán tüdő alveolaris epithelialis sejtvonal) SARS-CoV-2 általi fertőzése ellen (EC50: 61,8nM; EC90: 181 nM).
A nirmatrelvir BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1, XBB.1.5, EG.5 és JN.1omikron-szubvariánsokkal szembeni antivirális aktivitását VeroE6- TMPRSS2 sejtekben értékelték P-gp-inhibitor jelenlétében. A nirmatrelvir medián EC50-értéke 88nM (39–146nM között) volt az omikron-szubvariánsokkal szemben, az EC50érték ≤1,8-szeres változást mutatott az USAWA1/2020 izolátumhoz viszonyítva.
Továbbá a nirmatrelvir SARS-CoV-2 alfa, béta, gamma, delta, lambda, mű és omikron BA.1 variánsaival szembeni antivirális aktivitását VeroE6 P-gp-génkiütött (knockout) sejtekben értékelték. Anirmatrelvir medián EC50-értéke 25nM (16–141nM között) volt. A béta variáns volt a legkevésbé érzékeny a vizsgált variánsok közül: az EC50-értéke 3,7-szeresére változott az USA-WA1/2020 izolátumhoz viszonyítva. A többi variáns EC50-értéke ≤1,1-szereséreváltozott az USA-WA1/2020 izolátumhoz viszonyítva.
Antivirális rezisztenciaa sejttenyészetekben és a biokémiai vizsgálatok során pro A nirmatrelvir-rezisztenciával potenciálisan összefüggő SARS-CoV-2 M maradványokat mutattak pro ki különféle módszerekkel, beleértve a SARS-CoV-2 rezisztencia szelektálást, az M szubsztitúcióval rendelkező rekombináns SARS-CoV-2 vírusok tesztelését és az aminosav-szubsztitúciókat tartalmazó pro pro rekombináns SARS-CoV-2 M biokémiai vizsgálatát. Az5.táblázat tartalmazza azokat az M pro szubsztitúciókat és M szubsztitúció kombinációkat, amelyeket a nirmatrelvir szelektált SARS-CoVpro 2 sejttenyészetekbenfigyeltek meg. Az egyesM szubsztitúciók attól függetlenül vannak felsorolva, pro hogy önmagukban vagy más M szubsztitúciókkalkombináltan fordultak-e elő. Megjegyzendő, hogy pro pro az M S301P és T304I szubsztitúciók átfedésben vannak az M C-terminusánál levő nsp5/nsp6 pro hasítási hely P6 és P3 pozíciójával. A más M hasítási helyen levő szubsztitúciókat nem hozták összefüggésbe a nirmatrelvir-rezisztenciával a sejttenyészetekben. Ezeknek a szubsztitúcióknak a klinikai szignifikanciája nemismert.
pro
5.táblázat:Anirmatrelvir által szelektált SARS-CoV-2 M aminosav-szubsztitúciók a
sejttenyészetekben (>5-szörös EC50változással)
S144A (2,2–5,3), E166V (25–288), P252L (5,9), T304I (1,4–5,5), T21I+S144A (9,4), T21I+E166V (83), T21I+A173V (3,1-8,9), T21I+T304I (3,0–7,9), L50F+E166V (34–175), L50F+T304I (5,9), F140L+A173V (10,1), A173V+T304I (20,2), T21+L50F+A193P+S301P (28,8), T21I+S144A+T304I (27,8), T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28,5), T21I+A173V+T304I (15), L50F+F140L+L167F+T304I (54,7)
pro Alegtöbbazonosítottegyszeriés néhány kettősM aminosav-szubsztitúció, amelyekcsökkentettéka SARS-CoV-2 nirmatrelvirral szembeniérzékenységét <5-szörös EC50-eltolódást okozotta vad típusú pro SARS-CoV-2-höz viszonyítva. Általánosságban, a tripla és néhány dupla M aminosav-szubsztitúció >5-szörös EC50eltolódást okozotta vad típushoz képest. Ezen szubsztitúciók klinikai szignifikanciáját tovább kell kutatni.
A vírusterhelés újbóli megnövekedése
A nazálisvirális-RNS-értékek kezelés utáni újbóli megnövekedésétfigyelték meg a 10.napon és/vagy a 14.napon a Paxlovidot és placebót kapók egy alcsoportjánál az EPIC-HR vizsgálatban, a COVID- 19-tünetektől függetlenül. A virális értékek újbóli megnövekedéseaz EPIC-HR vizsgálatban előfordult a Paxloviddal kezelt résztvevőknél és a kezeletlen (placebót kapó) résztvevőknél egyaránt, de számszerűsíthetően magasabb arányban fordult elő a Paxlovid-csoportban (6,3% vs. 4,2%). Avirális értékek újbóli megnövekedésétés a COVID-19 tünetek kiújulását nem hozták összefüggésbe a betegségsúlyosbodásával, mely akár hospitalizációhoz vagy halálhoz, illetverezisztencia kialakulásához is vezethet.
Klinikai hatásosság
A Paxlovidhatásossága azidőközi elemzés és az azt támogatóEPIC-HR vizsgálat –nem hospitalizált, tüneteket mutató, laboratórium által igazoltan SARS-CoV-2-fertőzésben szenvedő felnőtt résztvevők körében végzett, II/III.fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat –végső elemzésén alapul. A résztvevők 18évesek vagy annál idősebbek voltak, és a betegség súlyossá válásának szempontjából a következő kockázati tényezők közül legalább 1fennállt náluk: diabetes, túlsúly 2 (BMI>25kg/m ), krónikus tüdőbetegség (beleértve az asthmát), krónikus vesebetegség, aktuális dohányzás, immunszuppresszív betegség vagy immunszuppresszív kezelés, cardiovascularis betegség, hypertonia, sarlósejtes vérszegénység, idegrendszeri fejlődési rendellenességek, aktív daganatos betegség, gyógyszerhez vagy orvostechnikai eszközhöz kötött állapot („technológiai függőség”), vagy
pedig legalább 60éves életkor, függetlenül a társbetegségektől. A vizsgálatba azon résztvevőket vonták be, akiknél a COVID-19 tünetei ≤5napon belül jelentkeztek.A vizsgálatból kizárták azokat a személyeket, akik kórtörténetében korábbi COVID-19-fertőzés vagy -védőoltás szerepelt.
A résztvevőket úgy randomizálták (1:1 arányban), hogy oralisan 12óránként 5napon keresztül Paxlovid-ot (300mg nirmatrelvirés 100mg ritonavir) vagy placebót kapjanak. Az elsődleges hatásossági végpont azon résztvevők aránya volt, akiknél a COVID-19-hez kapcsolódó hospitalizációra volt szükség, illetve akik bármilyen okból elhunytak a 28.napig. Az elemzést a módosított beválasztás szerinti(modified intent-to-treat, mITT) elemzési csoportban (minden olyan résztvevő, akiknél a tünetek a kezelés megkezdése előtt legfeljebb 3napon belüljelentkeztek, és akik kiinduláskor még nem kaptak és nem is volt várható, hogy kapni fognak COVID-19 elleni terápiás, mAb-kezelést), az mITT1 elemzési csoportban (minden olyan résztvevő, akiknél a tünetek a kezelés megkezdése előttlegfeljebb 5napon belüljelentkeztek, és akik kiinduláskor még nem kaptak és nem is volt várható, hogy kapni fognak COVID-19 elleni terápiás, mAb-kezelést) és az mITT2 elemzési csoportban (minden olyan résztvevő, akiknél a tünetek a kezelésmegkezdése előttlegfeljebb 5napon belüljelentkeztek) végezték el.
Összesen 2113résztvevőt randomizáltak Paxlovid-vagy placebokezelésre. Kiinduláskor az átlagos életkor 45év volt, a résztvevők 12%-a 65éves vagy idősebb volt (3%-uk 75éves vagy idősebb); 51% volt férfi; 71% fehér bőrű, 4% fekete bőrűvagy afroamerikai, 15% ázsiai és 41% hispán vagy latinamerikai. A résztvevők 67%-ánál a tünetek a vizsgálati kezelés megkezdése előttlegfeljebb 3napon 2 belüljelentkeztek; a résztvevők 80%-ának BMI-értéke >25kg/m volt (36%-uknál a 2 BMI>30kg/m ); a résztvevők 11%-a diabetes mellitusban szenvedett; a vizsgált populáció kevesebb mint 1%-a volt immunhiányos, a résztvevők 49%-a a kiinduláskor szerológiailag negatív voltés 49%-a volt szerológiailag pozitív. Az átlagos kiindulási vírusterhelés 4,71log10kópia/ml (szórás 2,89) volt; a résztvevők 27%-ánál a kiindulási vírusterhelés >10^7 (kópia/ml) volt; a résztvevők 6,0%-a kapott, vagy várható volt, hogy kapni fog COVID-19 elleni terápiás mAb-kezelést a randomizáció időpontjában, ezért őket kizárták az mITT és mITT1 elemzési csoportokból.Az elsődleges SARS- CoV-2 variáns mindkét kezelési karon Delta (99%) volt, többnyire 21J kládú.
A Paxlovid‑ot és a placebót kapó csoport kiinduláskori demográfiai és betegségjellemzői kiegyenlítettek voltak.
Az elsődleges hatásosság meghatározása az mITT populáció 754résztvevőjének tervezett időközi elemzésén alapult. A becsült kockázatcsökkenés –6,5% volt, nemkorrigált 95%-os CI-vel (–9,3%, – 3,7%)és (–10,92%, –2,09%) 95%-os CI-vel a multiplicitással korrigálva.A kétoldalas p-érték <0,0001 volt, 0,002-es kétoldalas szignifikanciaszint mellett.
A6.táblázat az elsődleges végpont mITT1 elemzési populációban mért eredményeit ismertetiaz összesrendelkezésre állóadatra vonatkozóan a vizsgálat végső befejezésekor.
6.táblázat:A hatásossági eredmények azon COVID-19-ben szenvedő, nem hospitalizált
felnőtteknél, akiket a tünetek megjelenésétől számított 5napon belül kezeltek, és
akik a kiinduláskor nem részesültek COVID-19 mAb-kezelésben (mITT1 elemzési
b
csoport )
Paxlovid Placebo
(N=977) (N=989)
COVID-19-hez kapcsolódó hospitalizáció vagy halál bármilyen okból kifolyólag a 28.napig n (%) 9(0,9%) 64(6,5%) a A placebóhoz képest mért csökkenés –5,64(–7,31, –3,97) (95%-os CI), % p-érték <0,0001 Bármely okból bekövetkező halál a 0 12 (1,2%) 28.napig, %
Rövidítések: CI=konfidenciaintervallum; COVID-19= koronavírus betegség 2019; mAb= monoklonális antitest; mITT1= módosított beválasztás szerintipopuláció1 (a vizsgálati kezelésekre randomizáltan beosztott valamennyi résztvevő, aki legalább 1adag vizsgálati kezelést kapott, és legalább 1 kiindulás utániviziten részt vetta 28.napig; a kiinduláskor nem kapott még COVID-19 elleni terápiás monoklonálisantitest-kezelést, és nem is volt várható, hogy kapni fog; és ≤5nappal a COVID-19 tüneteinek megjelenése után már kezelésben részesült).
- A 28.napig hospitalizált vagy elhalálozott résztvevők becsült kumulatív arányát minden kezelési
csoport esetén a Kaplan–Meier-módszerrel számították ki, ahol a 28.napig nem hospitalizált és nem elhalálozott státuszú résztvevőket a vizsgálat abbahagyásakor cenzúrázták.
- GCP minőségi problémák miatt 133 résztvevőre vonatkozó adatok utólagos eltávolítását követően
frissítették az adatelemzési csoportot.
A becsült kockázatcsökkenés –6,1% volt 95%-os CI (–8,2%, –4,1%) mellett azoknál a résztvevőknél, akik a tünetek megjelenésétől számított 3 napon belül kaptak kezelést, és -4,6% 95%-os CI mellett (-7,4%, -1,8%) az mITT1 alcsoportban, akik a tünetek megjelenésétől több mint 3 nappal kaptak kezelést.
A végsőmITT és mITT2 elemzési populációkban konzisztens eredményeket figyeltek meg. Az mITT elemzési populációban összesen 1318résztvevő szerepelt. Az események aránya 5/671(0,75%) volt a Paxlovid-csoportban és 44/647(6,80%) volt a placebocsoportban.
7.táblázat:A COVID-19 progressziója(hospitalizáció vagy halál) a 28.napig olyan tüneteket mutató
felnőtteknél, akiknél fokozott a betegség súlyossá válásának kockázata; mITT1elemzési
csoport
Paxlovid300mg/100mg Placebo
Betegek száma N=977 N=989 Negatív szerológia n=475 n=497
a Hospitalizált vagy elhunyt betegek (%) 8(1,7%) 56(11,3%) A 28nap során mért becsült arány[95%-osCI], 1,72(0,86, 3,40) 11,50(8,97, 14,68) % –9,79(–12,86, –6,72) A placebóhoz képest mért becsült csökkenés (95%-osCI) Pozitív szerológia n=490 n=479
a Hospitalizált vagy elhunyt betegek (%) 1 (0,2%) 8(1,7%) A 28nap során mért becsült arány[95%-osCI], 0,20(0,03, 1,44) 1,68(0,84, 3,33) % –1,5(–2,70, –0,25) A placebóhoz képest mért becsült csökkenés (95%-osCI) Rövidítések:CI=konfidenciaintervallum; COVID-19= koronavírus betegség 2019; mITT1=módosított beválasztás szerinti populáció1(avizsgálati kezelésekre randomizáltan beosztott valamennyi résztvevő, aki legalább 1adag vizsgálati kezelést kapott; a kiinduláskor nem kapott még COVID-19 elleni terápiás monoklonálisantitest-kezelést, és nem is volt várható, hogy kapni fog; és ≤5nappal a COVID-19 tüneteinek megjelenése után már kezelésben részesült). A szeropozitivitást abban az esetben határozták meg, ha a gazdaszervezet S vagy N vírusfehérjékkel szembeni antitestjeire specifikus szerológiai immunológiai teszt eredménye pozitív volt. A 2kezelési csoportbanaz arányok közötti különbséget, és az adatok normál közelítésén alapuló 95%-os konfidenciaintervallumát mutatjuk be.
- COVID-19-hez köthető hospitalizáció vagy bármilyen okból bekövetkező halál.
AzmITT1hatásosságra vonatkozó eredményei konzisztensek voltak a résztvevők alcsoportjai között, ideértve az életkort(≥65év), a BMI-t (BMI>25 ésBMI>30) és adiabetest.
Post hoc alcsoportelemzéssúlyosan immunkompromittált résztvevők körében Végrehajtottak egy post hoc alcsoportelemzést (pl. aktív rosszindulatú hematológiai megbetegedések, vérképzőőssejt-transzplantáció, CAR T-sejtes terápia vagy B-sejt-depléciós terápiák miatt) súlyosan immunkompromittált résztvevők körében, mely csoport az immunkompromittált személyeken végzett
EPIC-IC (C4671034)vizsgálatból származik. Asúlyosanimmunkompromittált személyek körében a SARS-CoV-2-RNS-ta mennyiségi meghatározás alsó határa alatti mennyiségben tartalmazó nasopharingealis kenetminta elérésének medián ideje számszerűen hosszabb volt az 5napos kezelési csoportban (28nap) a 10napos (13nap) és 15napos (15nap) kezelési csoportokkal összehasonlítva. Az olyan résztvevők aránya, akik pozitív SARS-CoV-2gyors antigénteszttel bírtak, és a COVID-19 célzott tüneteit jelentették a 15.naptól a 44.napig 33,3% (18résztvevőből 6)volt az 5napos, 6,3% (16 résztevőből 1) volt a 10naposés 0% (16 résztvevőből 0) volt a15napos nirmatrelvires/ritonavires kezelési csoportokban. Avirális RNS rebound súlyosan immunkompromittált résztvevők körében megfigyelt incidenciája 25% (20 résztvevőből 5)volt az 5 napos, 0% (17résztvevőből 0) volt a 10napos és 5% (20 résztvevőből 1) volt a15napos Paxlovid-kezelési csoportokban.
Gyermekek és serdülők
A Paxlovidot egy II/III.fázisú, nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálatban (EPIC-PEDS, C4671026) értékelték, mely során a biztonságosságot, tolerálhatóságot, farmakokinetikát és hatásosságot vizsgálták nem hospitalizált,tüneteket mutató, olyanigazoltan COVID-19-benszenvedőgyermek és serdülő résztvevők körében, akiknél fennáll a súlyos betegséggévaló progresszió kockázata. Az elérhető adatok 75olyan, legalább6éves,de18évesnél fiatalabb, legalább 20kg testtömegű résztvevőtől származnak, akik szájon át Paxlovid-otkaptak (150mg/100mg vagy 300mg/100mg nirmatrelvir/ritonavir)12óránként, 5napon keresztül. A leggyakrabban jelentett kockázati tényezők közé akiinduláskor a súlyos betegséggé való progresszió kapcsán az elhízás (49%) és a krónikus tüdőbetegség (40%) tartoztak.
A hatásosság a gyermekek és serdülőkkörében a COVID-19-ben szenvedőfelnőtt betegekéhez hasonló expozíción alapul.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekekés serdülőkesetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez aPaxlovidvizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetőena COVID-19 kezelése indikációban(lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A nirmatrelvir/ritonavir farmakokinetikáját egészséges, valamint enyhe–közepesen súlyos COVID- 19-ben szenvedőrésztvevőknélvizsgálták.
A ritonavirt farmakokinetikai hatásfokozóként alkalmazzák a nirmatrelvirmellett, ami a nirmatrelvir magasabb szisztémás koncentrációjátés hosszabb felezési idejéteredményezi.
A naponta kétszer 75mg/100mg, 250mg/100mg, illetve 500mg/100mg nirmatrelvirés ritonavir ismételt adagolásakor az egyensúlyi állapotban mért szisztémás expozíció növekedése alacsonyabb, mint a dózisarányos érték. A 10napon át tartó többszöri adagolás során a 2.napon érték el az egyensúlyi állapotot –körülbelül 2-szeres mértékű akkumulációval. Az 5.napon mért szisztémás expozíció minden dózis esetén hasonló volt a 10.napon mérthez.
Felszívódás
A 300mg nirmatrelvirés 100mg ritonavir egyszeri adagjának oralis beadását követően a nirmatrelvir Cmax-értékének és az AUCvégtelen-értékénekgeometriai átlaga egyensúlyi állapotban 2,21mikrogramm/ml és 23,01mikrogramm•óra/ml volt. A Cmaxeléréséig eltelt medián idő (Tmax) 3,00óra volt. A terminális eliminációs felezési idő számtani átlaga 6,1óra volt.
A 300mg nirmatrelvirés 100mg ritonavir egyszeri adagjának oralis beadását követően a ritonavir Cmax-értékének és AUCvégtelen-értékének geometriai átlaga egyensúlyi állapotban 0,36mikrogramm/ml és 3,60mikrogramm•óra/ml volt. A Cmaxeléréséig eltelt medián idő (Tmax) 3,98óra volt. A terminális eliminációs felezési idő számtani átlaga 6,1óra volt.
Az étel oralis felszívódásra gyakorolt hatása 300mg nirmatrelvir(2×150mg)/100mg ritonavir tablettákmagas zsírtartalmú étkezés során történő alkalmazását követően a nirmatrelvir-expozíció (az átlagos Cmaxkörülbelül 61%-kal, az átlagos AUCutolsó20%-kal) emelkedett az éhomi állapotokhoz képest.
Eloszlás
A nirmatrelvirfehérjekötődése humán plazmában körülbelül 69%-os.
A ritonavir fehérjekötődése humán plazmában körülbelül 98-99%-os.
Biotranszformáció
A nirmatrelvirt ritonavir egyidejű alkalmazása nélkül értékelő in vitrovizsgálatok alapján a nirmatrelvirt elsősorban a citokróm P450 (CYP) 3A4 enzim metabolizálja. A nirmatrelvirritonavirral történő együttes alkalmazása azonban gátolja a nirmatrelvirmetabolizmusát. A plazmában az egyetlen megfigyelt, gyógyszerhez köthető entitás a változatlan nirmatrelvirvolt. A székletben és a vizeletben kisebb oxidatív metabolitokat figyeltek meg.
Humán májmikroszómákkal végzett in vitrovizsgálatok kimutatták, hogy a CYP3A a ritonavir metabolizmusában szerepet játszó fő izoforma, a CYP2D6 azonban szintén hozzájárul az M–2 oxidációs metabolit kialakulásához.
Elimináció
Ritonavirral való együttes alkalmazás esetén a nirmatrelvirelsődleges eliminációs útvonala az intakt gyógyszer renalis excretiója volt. A nirmatrelvir300mg-os adagjának körülbelül 49,6%-a volt kimutatható a vizeletben, illetve 35,3%-a a székletben. A gyógyszerből származó predomináns anyag az excretumban a nirmatrelvirvolt, amelyhez végbemenő hidrolízisből származó metabolitok kis mennyisége társult. A plazmában az egyetlen számszerűen mérhető, gyógyszerből származó anyag a változatlan nirmatrelvirvolt.
A radioaktívan jelölt ritonavirral végzett humán vizsgálatok kimutatták, hogy a ritonavir elsősorban a hepatobiliaris rendszeren keresztül eliminálódik; a radioaktív jelzés körülbelül 86%-a volt kimutatható a székletben; ennek egy része valószínűsíthetően fel nem szívódott ritonavir.
Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők A nirmatrelvirfarmakokinetikáját 150mg/100mg vagy 300mg/100mg nirmatrelvir/ritonavir napi kétszeri alkalmazását követően 68 –6évesvagyidősebb,és legalább 20kg testtömegű–gyermek és serdülő körében értékelték (lásd 5.1pont).
A populáció farmakokinetikai elemzései és a modellen alapuló szimuláció azt igazolta, hogy a nirmatrelvir/ritonavir farmakokinetikájaa6évesvagyidősebb,és legalább 20kg testtömegű gyermekek és serdülők körében hasonlít a felnőttek körében mértekhez, a testtömegbeli különbségek figyelembevételét követően (8.táblázat), ahol a Cmaxértéke1,2-szer, az AUCtauértéke 1,4-szer,aCmin értékepedig 1,7-szer magasabb volt.A 6évesvagy idősebb,és legalább 20kg testtömegű résztvevők körében a gyermekeknél és serdülőknél javasolt adagolási rendek nem járnak klinikailagreleváns különbségekkel a szisztémás expozíció teréna 300mg/100mg nirmatrelvirt/ritonavirt napontakétszer, 5 napon keresztül kapó felnőttekkel összehasonlítva (lásd 4.2pont).
8.táblázat: A nirmatrelvir farmakokinetikai paraméterei az 5.napon populáció-
farmakokinetikaimodellezés alapján becsülve, a nirmatrelvir/ritonavir gyermekek
b
és serdülők körében javasolt adagolási rendjeinek alkalmazását követően
Betegpopuláció Gyermekek és serdülők Cmax AUCtau Cmin
a a,c a
adagja (µg/ml) (µg*óra/ml) (µg/ml)
≥6éves,≥40kg 300mg nirmatrelvir/ testtömegű gyermek és 100mg ritonavir 4,31 36,3 1,62 serdülő résztvevők naponta kétszer, (2,88, 6,40) (22,5, 58,3) (0,71, 3,48) 5napon keresztül ≥6éves,≥20kg – 150mg nirmatrelvir/ <40kgtesttömegű 100mg ritonavir 4,11 34,1 1,47 gyermek és serdülő naponta kétszer, (2,76, 6,15) (21,0, 55,3) (0,61, 3,19) résztvevők 5napon keresztül Rövidítések: Cmax=előrejelzett maximális koncentráció; Cmin=előrejelzett minimális koncentráció
(Cmélyponti).
- Mértani átlagként közöltadatok(10.és90.percentilis).
- A közöltadatokat egypopuláció-farmakokinetikaielemzési modellszimulációja alapján(10000 virtuális
vizsgálati alany minden csoportban)állították elő(felnőttek,I. fázis+ gyermekek és serdülők).
- AUCtau=a plazmabeli koncentráció-időprofil alatti becsült terület a 0. és 12. óra között, napi kétszeri
adagolás mellett.
A kevesebbmint 20kgtesttömegű gyermek és serdülő betegek körében nem áll rendelkezésre elegendő információ a Paxlovid expozíciójának kiértékelésére.
Életkor és nem A nirmatrelvir/ritonavir készítmény farmakokinetikáját életkor és nem alapján nem értékelték.
Rasszok és etnikai csoportok A japán résztvevők szisztémás expozíciója számszerűsíthetően alacsonyabb volt, de klinikailag jelentős mértékben nem különbözött a nyugati résztvevőkétől.
Vesekárosodás Az egészséges, vesekárosodásban nem szenvedő kontrollszemélyekhez képest a nirmatrelvirCmax-és AUC-értéke enyhe vesekárosodásban szenvedőfelnőttbetegeknél 30%-kal és 24%-kal, közepes fokú vesekárosodásban szenvedőfelnőttbetegeknél 38%-kal és 87%-kal, súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél pedig 48%-kal és 204%-kal volt magasabb.
Súlyos vesekárosodás, beleértve a hemodializált betegeketis Anirmatrelvir farmakokinetikáját kiértékelték enyhe–közepesen súlyos COVID-19-benés súlyos vesekárosodásban (eGFR<30ml/perc) szenvedő, hemodializált (n=12) vagy hemodialízist nem igénylő (n=2) felnőtt résztvevőknél, akik 300mg/100mg nirmatrelvirt/ritonavirt kaptak egyszer az 1.napon, majd 150mg/100mg nirmatrelvirt/ritonavirt kaptak naponta egyszer a 2–5.napon, összesen 5dózis erejéig.
Egy 4órás hemodialízis-kezelés alatt a nirmatrelvir-adagnak kb. 6,9%-a ürült ki a dialízissel.A hemodialízis-clearance 1,83l/óra volt.
A populációs farmakokinetikai modellenalapulószimulációk azt mutatták, hogy az 1.napon egyszeri 300mg/100mg nirmatrelvir/ritonavir, majd a 2–5.napon napi egyszeri 150mg/100mg nirmatrelvir/ritonavir adása a súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt résztvevőknél az 1.napon és dinamikus egyensúlyi állapotban (AUC0–24és Cmax) is hasonló expozíciót eredményezett, mint a normál vesefunkciójú felnőtt résztvevőknél, akik 5napon keresztül napi kétszer 300mg/100mg nirmatrelvirt/ritonavirt kaptak.
A populáció-farmakokinetikaimodellen alapuló szimuláció eredményei alapján a 6évesvagyidősebb, és legalább 40kg testtömegű, vesekárosodással élő gyermek és serdülő betegek körébenalkalmazott
adagcsökkentésnek követnie kell az azonos mértékű vesekárosodással élő felnőtteknél javasolt mértéket.
A vesekárosodással élő, kevesebbmint 40kgtesttömegű gyermek és serdülőbetegek esetében nem állapítottak meg adagolást.
Májkárosodás A nirmatrelvirfarmakokinetikai értéke közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő résztvevőknél nem különbözött szignifikánsan a májkárosodásban nem szenvedő egészséges kontrollokhoz képest. A közepesen súlyos májkárosodást (teszt) a normál májfunkcióhoz hasonlítva (referencia) a nirmatrelvir AUCinf-és Cmax-értékek korrigált geometriai átlagának aránya (90%-os CI) 98,78% (70,65%, 138,12%), illetve 101,96%, (74,20%, 140,11%) volt.
A nirmatrelvir/ritonavir készítményt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknélmég nem vizsgálták.
Szoptató anyák 8 egészséges, szoptató nőnek magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú táplálék mellett napi kétszer adagolt 300mg nirmatrelvirés 100mg ritonavir 3dózisának beadása után mind a nirmatrelvir, mind a ritonavir kiválasztódott az anyatejbe. A Cmaxbecsült tej/plazma aránya 0,27 volt a nirmatrelvir, míg 0,06 volt a ritonavir esetében; az AUC becsült tej/plazma aránya pedig 0,26 volta nirmatrelvir, míg 0,07 volt a ritonavir esetében.
A nirmatrelvir/ritonavir készítménnyel végzett interakciós vizsgálatok
Az önmagában alkalmazott nirmatrelvirhumán májmikroszómákkal végzett vizsgálatai alapján a nirmatrelviroxidatív metabolizmusának fő lebonyolítója a CYP3A4. A ritonavir a CYP3A inhibitora, ezáltal növeli a nirmatrelvirés más olyan gyógyszerek plazmakoncentrációját, amelyeket elsősorban a CYP3A metabolizál. Annak ellenére, hogy ritonavirral mint farmakokinetikai hatásfokozóval együtt alkalmazzák, erős inhibitorok és induktorok potenciálisan megváltoztathatják a nirmatrelvir farmakokinetikáját.
Invitroa nirmatrelvirnem gátolja reverzibilisen a CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 és CYP1A2 enzimeket klinikailag releváns koncentrációkban alkalmazva. Invitrovizsgálatok adatai alapján a nirmatrelvirindukálhatja a CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 és CYP2C9 enzimeket. Ennek klinikai relevanciája nem ismert. Az invitroadatok alapján a nirmatrelvirkismértékben képes gátolni a BCRP-t, MATE1-et, MATE2K-t, OAT1-et, OAT3-at, OATP1B3-at, OCT1-etés OCT2-t. A nirmatrelvirpotenciálisan gátolja a MDR1-et és az OATP1B1-et klinikailag releváns koncentrációkban alkalmazva.
A nirmatrelvir/ritonavir farmakokinetikájára kifejtett hatást itrakonazollal (CYP3A-inhibitor) és karbamazepinnel (CYP3A-induktor) értékelték. A nirmatrelvir AUCinf-és Cmaxértékénekmódosított mértani átlagainak teszt/referencia aránya sorrendben 44,50% és 56,82% volt a 300mg nirmatrelvirés 100mg ritonavir és a karbamazepin több orális dózisának együttes alkalmazását követően. A nirmatrelvir AUCtau-és Cmax-értékénekmódosított mértani átlagainak teszt/referencia aránya sorrendben 138,82% és 118,57% volt, amikor a nirmatrelvirt/ritonavirt több dózis itrakonazollal együtt alkalmazták, az önmagában alkalmazott nirmatrelvirhez/ritonavirhoz viszonyítva.
A nirmatrelvir/ritonavir más gyógyszerekre gyakorolt hatását midazolámmal (CYP3A-szubsztrát), dabigatránnal (P-gp-szubsztrát) és rozuvasztatinnal (OATP1B1-szubsztrát) értékelték. A midazolám AUCinf-és Cmax-értékénekmódosított mértani átlagainak teszt/referencia aránya sorrendben 1430,02% és 368,33% volt, amikora midazolámot több dózis nirmatrelvirrel/ritonavirral együtt alkalmazták, az önmagában alkalmazott midazolámhoz képest. A dabigatrán AUCinf-és Cmax-értékénekmódosított mértani átlagainak teszt/referencia aránya sorrendben 194,47% és 233,06% volt, amikor a dabigatránt több dózis nirmatrelvirrel/ritonavirral együtt alkalmazták, az önmagában alkalmazott dabigatránhoz képest.A rozuvasztatin AUCinf-és Cmax-értékének módosított mértani átlagainak teszt/referencia
aránya sorrendben131,18% és 212,44% volt, amikor a rozuvasztatinttöbbdózis nirmatrelvirrel/ritonavirralegyüttalkalmazták, azönmagában alkalmazott rozuvasztatinhoz képest.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A nirmatrelvirés ritonavir kombinációjával nem végeztek nem klinikai biztonságossági vizsgálatokat.
Nirmatrelvir
Az ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási vizsgálatok során nem tártak fel a nirmatrelvir által jelentett kockázatokat. Patkányokkalvégzett vizsgálatokban nem figyeltek meg a fertilitásra, embryofoetalis fejlődésrevagy a pre-és posztnatális fejlődésregyakorolt nemkívánatos hatásokat. Egy vemhes nyulakkalvégzett vizsgálat során a foetalis testtömeg nemkívánatos csökkenését figyelték meg, jelentős anyai toxicitás jelei nélkül. A szisztémás expozíció (AUC24) nyulaknála foetalis testtömegre gyakorolt nemkívánatos hatás nélkül alkalmazható maximális dózis mellett körülbelül 3szorosa volt a Paxlovidajánlott terápiás dózisával embereknél elért expozíciónak.
A nirmatrelviresetén nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat.
Ritonavir A ritonavir állatokkalvégzett, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatai a májat, a retinát, a pajzsmirigyet és a veséket azonosították fő célszervekként. A májelváltozások hepatocellularis, epeúti és fagocitaelemeket érintettek, és a májenzimszintek emelkedésével jártak. A ritonavir esetén a retinalis pigment epitheliumának hyperplasiáját és a retina degeneratióját minden, rágcsálókkal végzett vizsgálat során észlelték, a kutyák esetén azonban nem. Az ultrastruktúrális bizonyítékok arra utalnak, hogy ezek a retinaelváltozások a foszfolipidózis következtében alakulhatnak ki. A klinikai vizsgálatok során azonban nem tártak fel a gyógyszer által kiváltott szemészeti elváltozásokra utaló bizonyítékokat ember esetén. A ritonavir-kezelés abbahagyása után minden pajzsmirigy-elváltozás reverzibilisnek bizonyult. Ahumánklinikai vizsgálatok nem mutattak klinikailag jelentős változást a pajzsmirigyfunkció-vizsgálatok során.
Patkányoknálrenalis elváltozásokat, köztük tubularis degeneratiót, krónikus gyulladást és proteinuriát figyeltek meg; úgy vélik, ezek fajspecifikus spontán betegségnek tulajdoníthatók. Továbbá a klinikai vizsgálatok során nem észleltek klinikailag jelentős renalis elváltozást.
A genotoxicitási vizsgálatok nem tártak fel a ritonavir által jelentett kockázatokat. Patkányokkalés egerekkelritonavirral végzett hosszú távú karcinogenitási vizsgálatok ezen fajokra jellemző daganatképző potenciált mutattak ki, de nem valószínű, hogy ennek humán jelentősége lenne. A ritonavir patkányok esetén nem volt hatással a termékenységre. A patkányoknál megfigyelt fejlődési toxicitás (embrionális letalitás, csökkent foetalis testtömeg, késleltetett csontosodás és zsigeri változások, beleértve a herék késleltetett leereszkedését) főként az anyaállatra nézve toxikus mértékű dózisok esetén fordult elő. Nyulaknál fejlődési toxicitás (embrionális letalitás, csökkent alomméret és csökkent foetalis testtömeg) az anyaállatra nézve toxikus mértékű dózisok esetén fordult elő.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Nirmatrelvir-filmtabletta
Tablettamag Mikrokristályos cellulóz Laktóz-monohidrát Kroszkarmellóz-nátrium Kolloid szilícium-dioxid Nátrium-sztearil-fumarát
Filmbevonat Hidroxipropil-metilcellulóz (E464) Titán-dioxid (E171) Makrogol/polietilénglikol(E1521) Vörös vas‑oxid (E172)
Ritonavir-filmtabletta
Tablettamag Kopovidon Szorbitán-laurát Vízmentes, kolloid szilícium-dioxid (E551) Kalcium-hidrogén-foszfát Nátrium-sztearil-fumarát
Filmbevonat Hipromellóz (E464) Titán-dioxid (E171) Makrogol/polietilénglikol(E1521) Hidroxipropil-cellulóz (E463) Talkum (E553b) Vízmentes, kolloid szilícium-dioxid (E551) Poliszorbát 80 (E433)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási körülményeket.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
OPA/Al/PVC buborékcsomagolási egységek.
Kiszerelés: 5dbbuborékcsomagolási egység, melyek mindegyike 4db nirmatrelvir-tablettát és 2db ritonavir-tablettát tartalmaz reggeli és esti adagként (a kiszerelés összesen 30tablettáttartalmaz).
Kiszerelés: 1db buborékcsomagolási egység, amely6db nirmatrelvir-tablettát és 5db ritonavirtablettát tartalmaznapi egyszeriadagként(a kiszerelés összesen 11tablettát tartalmaz).
Kiszerelés: 5db buborékcsomagolási egység, melyek mindegyike 2db nirmatrelvir-tablettát és 2db ritonavir-tablettát tartalmaz reggeli és esti adagként (a kiszerelés összesen 20tablettát tartalmaz).
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüsszel Belgium
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/22/1625/001 EU/1/22/1625/002 EU/1/22/1625/003
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. január 28. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. november 28.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.