1. A GYÓGYSZER NEVE
PecFent 100 mikrogramm/adag oldatos orrspray PecFent 400 mikrogramm/adag oldatos orrspray
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
PecFent 100 mikrogramm/adag oldatos orrspray Az oldat 1000 mikrogramm fentanilt tartalmaz milliliterenként (citrát formájában). 1 adag permet (100 mikroliter) 100 mikrogramm fentanilt tartalmaz (citrát formájában). Az üvegek tartalma: 0,95 ml (950 mikrogramm fentanil) – 2 adagos üveg. vagy 1,55 ml (1550 mikrogramm fentanil) - 8 adagos üveg. PecFent 400 mikrogramm/adag oldatos orrspray Az oldat 4000 mikrogramm fentanilt tartalmaz milliliterenként (citrát formájában). 1 adag permet (100 mikroliter) 400 mikrogramm fentanilt tartalmaz (citrát formájában). 1,55 ml-t (6200 mikrogramm fentanilt) tartalmaz üvegenként. Ismert hatású segédanyagok: 0,02 mg propil-parahidroxibenzoátot (E216) tartalmaz adagonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos orrspray (orrspray) Tiszta vagy gyakorlatilag tiszta, színtelen vizes oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A PecFent áttöréses fájdalom csillapítására javallt idült tumoros fájdalom miatt már fenntartó opioid-kezelésben részesülő felnőtteknél. Az „áttöréses fájdalom” a máskülönben uralt, tartósan fennálló fájdalom átmeneti, hirtelen felerősödése. Fenntartó opioid-kezelésben azok a betegek részesülnek, akik egy héten keresztül vagy még tovább kapnak legalább 60 mg/nap morfint szájon át, legalább 25 mikrogramm/óra fentanilt transdermalisan, legalább 30 mg/nap oxikodont, legalább 8 mg/nap hidromorfont szájon át vagy más opioidot ekvianalgetikus dózisban.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést a rákbetegek opioid-terápiájában jártas orvos felügyelete alatt kell elkezdeni, illetve a későbbiekben folytatni. Az orvosoknak gondolniuk kell a fentanillal való visszaélés lehetőségére.
Adagolás A PecFent alkalmazásakor két, egymást követően kezelt áttöréses fájdalomepizód során be kell állítani a „hatásos”, megfelelő fájdalomcsillapítást biztosító és a legkevesebb mellékhatást előidéző, indokolatlan (vagy tűrhetetlen) mellékhatásokat nem okozó adagot. A beadott adag hatásosságát a következő 30 perces időszak alatt kell értékelni. A betegeket a hatásos dózis eléréséig gondosan ellenőrizni kell. A PecFent kétféle hatáserősségben kapható: 100 mikrogramm/permet és 400 mikrogramm/permet. Egy PecFent adag állhat 1 adag (100 mikrogrammos vagy 400 mikrogrammos adag) vagy 2, azonos hatáserősségű (vagy 100 mikrogrammos, vagy 400 mikrogrammos hatáserősség) adag (200 mikrogrammos vagy 800 mikrogrammos adag) bepermetezéséből. A betegek nem alkalmazhatnak napi 4 adagnál többet. A betegeknek az adag beadása után legalább 4 órát kell várniuk, mielőtt egy újabb áttöréses fájdalomepizódot PecFenttel kezelnének. A PecFent 100, 200, 400 és 800 mikrogrammos dózisokat adagol, a következők szerint: Szükséges dózis Készítmény hatáserőssége Mennyiség (mikrogramm) (mikrogramm)
| 100 | 100 | Egy bepermetezés az egyik orrlyukba |
| 200 | 100 | Egy bepermetezés mindkét orrlyukba |
| 400 | 400 | Egy bepermetezés az egyik orrlyukba |
| 800 | 400 | Egy bepermetezés mindkét orrlyukba |
Kezdő adag
- A PecFent kezdő adagja áttöréses fájdalomepizódok kezelésére mindig 100 mikrogramm (egy
bepermetezés), még az áttöréses fájdalom kezelésére egyéb fentanil tartalmú készítményekről áttérő betegek esetében is.
- A betegeknek legalább 4 órát kell várniuk, mielőtt egy újabb fájdalomepizódot PecFenttel
kezelnének. A dózistitrálás módszere
- A betegeknek a titráláshoz kezdetben egy darab, 100 mikrogramm/adag hatáserősségű PecFent
üveget (2 adag vagy, 8 adag) kell felírni.
- Azokat a betegeket, akiknél a kezdő adag 100 mikrogramm volt, és ezt a hatás hiánya miatt
magasabb adagra kell emelni, utasítani lehet rá, hogy a következő áttöréses fájdalomepizódnál két 100 mikrogrammos adagot (mindkét orrlyukba egyet-egyet) alkalmazzanak. Ha ez az adag nem hatásos, akkor a betegnek felírható a 400 mikrogramm/adag hatáserősségű PecFent üveg, és utasítható, hogy a következő fájdalomepizódnál térjen át egy 400 mikrogrammos adag alkalmazására. Ha ez az adag nem hatásos, akkor a beteg utasítható, hogy emelje az adagot két 400 mikrogrammos adagra (mindkét orrlyukba egy-egy).
- A betegeket a kezelés kezdetétől fogva szorosan nyomon kell követni, és a dózist két, egymást
követő áttöréses fájdalomepizód kezelésével igazolt hatásos dózis elérésig kell titrálni. Dózistitrálás azonnali hatóanyagleadású fentanil készítmények közötti váltás esetén Az azonnali hatóanyagleadású fentanil tartalmú gyógyszerek farmakokinetikai profiljában lényeges különbségek lehetnek, amelyek a fentanil abszorpciójának sebességében és mértékében klinikailag jelentős eltéréseket eredményeznek. Ezért az áttöréses fájdalom kezelésére szolgáló fentanil tartalmú gyógyszerek közötti - például intranasalis készítményekre történő - váltás során elengedhetetlenül fontos, hogy a betegnél újra titrálják az új gyógyszer adagját, és ne a korábbinak megfelelő adagra (azonos mikrogramm) állítsák át.
Fenntartó terápia Miután a dózistitrálás során sikerült beállítani a hatásos adagot, a betegnek a továbbiakban ezt az adagot kell alkalmaznia, naponta legfeljebb 4 adagot. A dózis ismételt beállítása A PecFent fenntartó adagját általában csak akkor kell növelni, ha az aktuális adaggal nem lehet megfelelően kezelni az áttöréses fájdalom több, egymást követő epizódját. Az opioid alapkezelés dózisának felülvizsgálatára lehet szükség, ha a betegeknél következetesen több mint négy áttöréses fájdalomepizód jelentkezik 24 óra alatt. Megfelelő fájdalomcsillapítás hiányában hyperalgesia, tolerancia, valamint az alapbetegség progressziójának lehetőségére kell gondolni (lásd 4.4 pont). Ha a mellékhatások nem tolerálhatók vagy állandósulnak, az adagot csökkenteni kell, vagy a PecFenttel végzett kezelésről más fájdalomcsillapítóra kell áttérni. A kezelés időtartama és céljai Az PecFent-kezelés megkezdése előtt a beteggel egyeztetni kell a kezelési stratégiát, amely magában foglalja a kezelés időtartamát és céljait, valamint a kezelés leállításának tervét, a fájdalomcsillapításról szóló ajánlásoknak megfelelően. A kezelés során az orvosnak és a betegnek rendszeresen kapcsolatot kell tartania, hogy felmérjék a kezelés folytatásának szükségességét, mérlegeljék a kezelés leállítását, és szükség esetén módosítsák az adagolást. Ha a fájdalomcsillapító hatás nem kielégítő, mérlegelni kell a hyperalgesia, a tolerancia és az alapbetegség progressziójának lehetőségét (lásd 4.4 pont). Az PecFent nem alkalmazható a szükségesnél hosszabb ideig. A kezelés abbahagyása A PecFentet azonnal el kell hagyni, ha a betegnél már nem jelentkeznek áttöréses fájdalomepizódok. Az állandó fájdalomra rendelt kezelést továbbra is alkalmazni kell. Ha az összes opioid gyógyszer leállítása szükséges, akkor az orvosnak szorosan nyomon kell követnie a beteg állapotát, mivel a hirtelen megvonás okozta hatások lehetőségének elkerülése érdekében az opioid-terápia fokozatos leépítése szükséges. Speciális populációk Időskorúak (65 éves kor felett) A PecFenttel végzett klinikai vizsgálatokban 104 beteg (26,1%) volt 60 év felett, 67 beteg (16,8%) 65 év felett és 15 beteg (3,8%) 75 év felett. Nem volt arra utaló jel, hogy az idősebb betegek hajlamosabbak lettek volna alacsonyabb dózisokat beállítani, vagy több mellékhatást tapasztaltak volna. Ugyanakkor a vese- és májműködés fentanil metabolizmusában és clearance-ében betöltött fontos szerepét figyelembe véve, fokozott gonddal kell eljárni a PecFent időseknél történő alkalmazása során. Nem állnak rendelkezésre adatok a PecFent farmakokinetikájáról idős betegek esetében. Máj- vagy vesekárosodás A PecFentet körültekintően kell alkalmazni közepes vagy súlyos fokú máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A PecFent biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A PecFent kizárólag nasalisan alkalmazható.
Az üveget közvetlenül a használat előtt kell kivenni a gyermekbiztonsági zárral ellátott tartályból, és le kell venni róla a védőkupakot. Az első használat előtt légteleníteni kell az üveget függőleges helyzetben tartva, és egyszerűen lenyomva, majd felengedve a szórófej két oldalán található fogantyúkat, amíg egy zöld sáv nem jelenik meg a számlálóablakban (négy fújás után kell megjelennie). 2 adagos üveg: A 2 adagos üveg nem légteleníthető újra, így, ha mindkét adagot felhasználták, illetve ha a légtelenítés óta több mint 5 nap eltelt, az üveget és tartalmát ki kell dobni a 6.6 pontban szereplő leírás szerint. 8 adagos üveg: Ha a készítményt 5 napja nem használták, akkor egy permet kifújásával újra légteleníteni kell. Fel kell hívni a beteg figyelmét, hogy az első alkalmazás dátumát jegyezze fel a gyermekbiztos tartály címkéjén biztosított területre. A PecFent beadásához a szórófejet nem túl mélyen (körülbelül 1 cm-nyire) az orrlyukba kell vezetni, és kissé az orrnyereg felé kell irányítani. Az adagot ezután a szórófej két oldalán levő ujjtámaszok lenyomásával és felengedésével kell beadni. Kattanás hallatszik, és a számlálón kijelzett szám eggyel nő. A betegeket tájékoztatni kell róla, hogy nem feltétlenül fogják érezni az adag bepermetezését, ezért a hallható kattanásra és a számlálón kijelzett szám emelkedésére hagyatkozva ellenőrizzék az adag beadását. A PecFent spray-ből kifújt cseppecskék géllé alakulnak az orrban. A betegeket tájékoztatni kell róla, hogy ne fújják ki orrukat közvetlenül a PecFent beadása után. A védőkupakot minden egyes használat után vissza kell helyezni az üvegre, és az üveget a biztonságos tárolás érdekében vissza kell tenni a gyermekbiztos tartályba.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Fenntartó opioid-terápiában nem részesülő betegek kezelése, mivel fokozott a légzésdepresszió kockázata. Súlyos légzésdepresszió vagy súlyos obstruktív tüdőbetegségek. Az áttöréses fájdalomtól eltérő akut fájdalom kezelésére. Nátrium-oxibátot tartalmazó gyógyszerekkel kezelt betegek.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A véletlen expozíció, helytelen használat és gyógyszerabúzus kockázatai – beleértve a halálos kimenetelt is – miatt a betegeket és gondozóikat figyelmeztetni kell arra, hogy az PecFent-t biztonságos és elzárt helyen kell tartani, amely mások számára nem érhető el. A betegeket és gondozóikat feltétlenül tájékoztatni kell arról, hogy a PecFent olyan mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, ami gyermekek számára végzetes lehet. Az opioid-függő mellékhatások kockázatának lehető legnagyobb mértékű csökkentése és a hatásos dózis meghatározása érdekében elengedhetetlen, hogy a dózistitrálás folyamata során az egészségügyi szakemberek gondosan ellenőrizzék a betegek állapotát.
Fontos, hogy a beteg tartósan fennálló fájdalmának csillapítására alkalmazott hosszú hatástartamú opioid-kezelést a PecFent-kezelés elkezdése előtt stabilizálják. Hyperalgesia Az egyéb opioidokhoz hasonlóan, a fentanil emelt adagjára adott válaszként észlelhető elégtelen fájdalomcsillapítás esetén opioid-indukált hyperalgesia lehetőségét kell mérlegelni. A fentanil adagjának csökkentése vagy a fentanil-kezelés abbahagyása, illetve a kezelés felülvizsgálata indokolt lehet. Légzésdepresszió A fentanil alkalmazása klinikai szempontból jelentős légzésdepresszió kockázatával jár. Azoknál a fájdalomtól szenvedő betegeknél, akik tartós opioid-kezelésben részesülnek, tolerancia alakul ki a légzésdepresszióval szemben, ezért a légzésdepresszió kockázata ezeknél a betegeknél kisebb mértékű. Központi idegrendszeri depresszánsok egyidejű alkalmazása növelheti a légzésdepresszió kockázatát (lásd 4.5 pont). Krónikus tüdőbetegség Krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegeknél a fentanil súlyosabb mellékhatásokat okozhat. Ezeknél a betegeknél az opioidok csökkenthetik a légzési késztetést és növelhetik a légúti ellenállást. Fokozott koponyaűri nyomás A PecFent csak rendkívül körültekintően adható azoknak a betegeknek, akik különösen érzékenyen reagálhatnak a széndioxid-retenció intracranialis hatásaira – mint például azok, akiknél fokozott koponyaűri nyomás vagy tudatzavar tünetei mutatkoznak. Fejsérülést szenvedett betegeknél estében az opioidok elfedhetik a klinikai kórlefolyást, ezért csak klinikailag indokolt esetben adhatók. Szívbetegség A fentanil bradycardiát okozhat. A PecFentet ezért körültekintően kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél korábban bradyarrhythmia állt fenn, vagy aktuálisan bradyarrhytmia áll fenn. Károsodott máj- vagy veseműködés Ezen kívül, a PecFentet körültekintően kell adni károsodott máj- vagy veseműködésű betegeknek. Bár a máj- vagy a vesekárosodásnak a gyógyszer farmakokinetikájára kifejtett hatását nem értékelték, intravénás alkalmazás után, máj- illetve vesekárosodásban a metabolikus cleareance és a plazmafehérjék változásai miatt bizonyítottan változik a fentanil clearance-e. Ezért fokozott körültekintéssel kell eljárni a dózistitrálás folyamata során közepes vagy súlyos fokú máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. Gondos mérlegelés szükséges hypovolaemiás és hypotoniás betegek esetében. Opioidalkalmazási zavar (gyógyszerabúzus és gyógyszerfüggőség) Tolerancia, valamint fizikai és/vagy pszichés függőség alakulhat ki opioidok (például fentanil) ismételt adása után. A PecFent ismétlődő alkalmazása opioidalkalmazási zavarhoz (opioid use disorder, OUD) vezethet. Az opioid nagyobb dózisa és a kezelés hosszabb időtartama növelheti az OUD kialakulásának kockázatát. A PecFent-tel való visszaélés, illetve szándékos helytelen adagolása túladagoláshoz és/vagy halálhoz vezethet. Az OUD kialakulásának kockázata magasabb azoknál a betegeknél, akiknél az egyéni vagy a családi kórtörténetben (a szülőknél vagy a testvéreknél) szerhasználat okozta betegség (többek között pl. alkoholhasználat okozta betegség) fordul elő, az aktív dohányosoknál, illetve az olyan betegeknél, akiknek az egyéni kórtörténetében mentális zavarok (pl. major depresszió, szorongás vagy személyiségzavarok) fordultak elő.
Az PecFent-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt a kezelési célokról és a kezelés leállítási tervéről meg kell állapodni a beteggel (lásd 4.2 pont). A kezelés előtt és alatt a beteget az OUD kockázatairól és jeleiről is tájékoztatni kell. Ezeknek a jeleknek az előfordulása esetén a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy forduljanak kezelőorvosukhoz. A betegeknél figyelni kell a kábítószer-kereső magatartásra utaló jeleket (pl. jóval idő előtt kérik-e az utántöltést). Ez magában foglalja az egyidejűleg szedett opioidokat és pszichoaktív gyógyszereket (mint pl. a benzodiazepineket) is. Azoknál a betegeknél, akiknél az OUD tünetei és jelei figyelhetők meg, mérlegelni kell addiktológus bevonását. A sportolókat tájékoztatni kell róla, hogy a fentanil-kezelés pozitív doppingteszthez vezethet. Szerotonin-szindróma Elővigyázatosság javasolt, amennyiben a PecFentet olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyek befolyásolják a szerotonerg neurotranszmitter rendszereket. Potenciálisan életveszélyes szerotonin-szindróma léphet fel szerotonerg gyógyszerek, például szelektív szerotonin-visszavétel gátlók (Selective Serotonin Re-uptake Inhibitor – SSRI) és szerotonin-noradrenalin-visszavétel gátlók (Serotonin Norepinephrine Re-uptake Inhibitor – SNRI), valamint a szerotonin metabolizmusát csökkentő gyógyszerek (köztük monoamin-oxidáz [MAO] gátlók) egyidejű alkalmazása esetén. Ez az ajánlott dózisok alkalmazása esetén is előfordulhat (lásd 4.5 pont). A szerotonin-szindrómába tartozhat a mentális állapot megváltozása (például agitatio, hallucinációk, kóma), a vegetatív instabilitás (például tachycardia, ingadozó vérnyomás, hyperthermia), a neuromuscularis elváltozások (például hyperreflexia, koordinációs zavarok, izommerevség) és/vagy a gastrointestinalis tünetek (például hányinger, hányás, hasmenés). Amennyiben szerotonin-szindróma gyanítható, a PecFenttel végzett kezelést abba kell hagyni. Az alkalmazás módja A PecFent kizárólag nasalis alkalmazásra szolgál, és tilos bármilyen egyéb módon beadni. A formulációban található segédanyagok fizikokémiai tulajdonságai miatt az intravénás vagy intraarteriális injekció formájában történő alkalmazást különösen kerülni kell. Az orr állapota Amennyiben a beteg visszatérő epistaxist vagy nasalis diszkomfort érzést tapasztal a PecFent alkalmazása alatt, akkor az áttöréses fájdalom kezelésére más alkalmazási módot kell mérlegeni. Alvással kapcsolatos légzészavarok Az opioidok alvással kapcsolatos légzészavarokat, többek között centrális alvási apnoét (central sleep apnoea, CSA), valamint alvási hypoxaemiát okozhatnak. Az opioidok használata dózisfüggő módon fokozhatja a CSA kockázatát. CSA előfordulása esetén a betegeknél megfontolandó az opioidösszdózis csökkentése. Szedatívumokkal való egyidejű alkalmazás A PecFent és a szedatívumok, például benzodiazepinek vagy rokon vegyületek egyidejű alkalmazása szedációt, légzésdepressziót, kómát és halált eredményezhet. Tekintettel az említett kockázatokra, az ezekkel a szedatívumokkal történő egyidejű alkalmazására csak azon betegeknél kerülhet sor, akiknél alternatív kezelés nem lehetséges. Ha mégis a PecFent és nyugtatószerek egyidejű alkalmazása mellett döntenek, a legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni, és a kezelés időtartamának a lehető legrövidebbnek kell lennie. Fokozott figyelemmel kell követni az ilyen betegek állapotát a légzésdepresszió és a szedáció jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében.
Ezért feltétlenül ajánlott a betegek és gondozóik tájékoztatása ezekről a tünetekről (lásd 4.5 pont). A PecFent segédanyagai A PecFent propil-parahidroxibenzoátot (E216) tartalmaz. A propil-parahidroxibenzoát (esetleg késői típusú) allergiás reakciókat és – kivételes esetekben – bronchospasmust okozhat (ha nem megfelelően adják be a gyógyszert).
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A nátrium-oxibátot tartalmazó gyógyszerek fentanillal való egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A nátrium-oxiabáttal való kezelést a PecFent-kezelés megkezdése előtt abba kell hagyni. A fentanilt főként a humán citokróm P450 enzimrendszer 3A4 izoenzimje (CYP3A4) metabolizálja, ezért potenciális kölcsönhatások léphetnek fel, ha a PecFentet együtt adják a CYP3A4 aktivitását befolyásoló gyógyszerekkel. Egyidejű alkalmazása a CYP3A4 aktivitását indukáló gyógyszerekkel csökkentheti a PecFent hatásosságát. A PecFent és erős hatású CYP3A4-gátlók (például ritonavir, ketokonazol, itrakonazol, troleandomicin, klaritromicin vagy nelfinavir), illetve közepesen erős CYP3A4-gátlók (például amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicin, flukonazol, foszamprenavir, grapefruitlé vagy verapamil) egyidejű alkalmazása magasabb fentanil plazmakoncentrációt eredményezhet, és ez súlyos mellékhatásokat okozhat, beleértve a fatális légzésdepressziót. A PecFentet közepes vagy erős hatású CYP3A4-gátlókkal együtt kapó betegek állapotát hosszú időn keresztül gondosan ellenőrizni kell. A dózisnövelést körültekintően kell végezni. Egyidejűleg alkalmazott egyéb, a központi idegrendszer működését gátló szerek, többek között más opioidok, nyugtatók vagy altatók, általános anesztetikumok, fenotiazinok, trankvillánsok, izomrelaxánsok, gabapentinoidokkal (gabapentin és pregabalin), szedatív hatású antihisztaminok és az alkohol additív depresszív hatást fejthetnek ki. Opioidok és szedatívumok, például benzodiazepinek vagy rokon vegyületek egyidejű alkalmazása az additív KIR-depresszáns hatás miatt növeli a szedáció, légzésdepresszió, kóma és halál kockázatát. A szedatívumokból a legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni, és az egyidejű kezelés időtartamának a lehető legrövidebbnek kell lennie (lásd 4.4 pont). Szerotonerg gyógyszerek: A fentanil szerotonerg gyógyszerrel, például szelektív szerotonin-visszavétel gátlóval (SSRI) vagy szerotonin-noradrenalin-visszavétel gátlóval (SNRI) vagy monoamin-oxidáz (MAO) gátlóval együtt történő alkalmazása fokozhatja egy potenicálisan életveszélyes állapot, a szerotonin-szindróma kockázatát. A PecFent alkalmazása nem javasolt olyan betegek esetén, akik a megelőző 14 napban monoamin-oxidáz (MAO) gátlókat kaptak, mert a MAO-gátlók hatásainak súlyos és kiszámíthatatlan potencírozásáról számoltak be opioid fájdalomcsillapítók adása után. A részleges opioid-agonisták/-antagonisták (például buprenorfin, nalbufin, pentazocin) egyidejű alkalmazása nem ajánlott. Ezeknek nagy az affinitása az opioid-receptorokhoz, és viszonylag alacsony az intrinsic aktivitásuk, ezért részben antagonizálják a fentanil fájdalomcsillapító hatását, és opioid-függő betegeknél megvonási szindrómát válthatnak ki. Kimutatatták, hogy a nasalisan adagolt oximetazolin csökkenti a PecFent felszívódását (lásd 5.2 pont). Ezért a nasalisan adagolt, vazokonstriktor dekongesztánsok egyidejű alkalmazása a titrálás alatt nem ajánlott, mert a szükségesnél magasabb dózis beállításához vezethetnek a betegnél. A PecFent fenntartó kezelés rhinitises betegeknél is kevésbé hatékony lehet, amennyiben nasalis vazokonstriktor dekongesztánssal egyidejűleg alkalmazzák. Ha ez bekövetkezik, tanácsolni kell a betegnek a dekongesztáns elhagyását.
A PecFent és egyéb, az orron keresztül alkalmazott gyógyszerek egyidejű alkalmazását (az oximetazolin kivételével) a klinikai vizsgálatok keretében nem vizsgálták. Egyéb, nasalisan alkalmazott gyógyszerek a PecFent beadásától számított 15 percen belül kerülendők.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A fentanil terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A PecFentet a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. Hosszú távú kezelés után a fentanil megvonási szindrómát idézhet elő az újszülöttben. Nem ajánlott fentanilt adni a vajúdás és a szülés során (a császármetszést is beleértve), mert a fentanil átjut a méhlepényen, és légzésdepressziót okozhat a magzatban. Ha PecFent adására kerül sor, akkor a gyermek számára antidotumot kell készenlétben tartani. Szoptatás A fentanil kiválasztódik az anyatejbe, és szedációt, valamint légzésdepressziót okozhat a szoptatott csecsemőnél. Szoptató anyáknak nem szabad fentanilt alkalmazniuk, és a szoptatást a fentanil utolsó alkalmazását követő legalább 5 napig nem szabad újrakezdeniük. Termékenység A fentanil termékenységre gyakorolt hatásáról nincsenek klinikai adatok.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az opioid fájdalomcsillapítók károsíthatják a járművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges szellemi és/vagy fizikai képességeket. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek, és ne kezeljenek gépeket, ha álmosságot, szédülést, látászavart vagy egyéb, olyan mellékhatást tapasztalnak, amely károsíthatja a járművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességüket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A PecFent alkalmazásakor az opioidok jellegzetes mellékhatásaira kell számítani. Gyakori, hogy a gyógyszer folyamatos alkalmazása során ezek megszűnnek, vagy intenzitásuk csökken, amint beállítják a beteg számára legmegfelelőbb dózist. Mindazonáltal, a legsúlyosabb mellékhatások a légzésdepresszió (ami esetleg apnoéhoz és légzésleálláshoz vezethet), a keringészavar, a hypotonia és a shock, és ezeket minden betegnél gondosan figyelni kell. A PecFenttel végzett klinikai vizsgálatokat az áttöréses fájdalom kezelése során mutatkozó biztonságosság és hatásosság értékelésére tervezték. Tartós fájdalom miatt mindegyik beteg fenntartó opioid-kezelést, például retard morfinkészítményt vagy transdermalis fentanilt is kapott egyidejűleg. Emiatt lehetetlen egyértelműen különválasztani a PecFent kizárólagos hatásait. A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján a következő mellékhatásokról számoltak be a PecFent és/vagy egyéb fentanil tartalmú vegyületek alkalmazása kapcsán (a gyakoriságokat a következőképpen határozták meg: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)).
Gyakori Nem gyakori Nem ismert
Fertőző betegségek és Tüdőgyulladás parazitafertőzések Nasopharyngitis Pharyngitis Rhinitis Vérképzőszervi és Neutropenia nyirokrendszeri betegségek és tünetek Immunrendszeri Túlérzékenység betegségek és tünetek
| Anyagcsere- és | Dehydratio |
| táplálkozási betegségek | Hyperglykaemia |
| és tünetek | Csökkent étvágy |
Fokozott étvágy Pszichiátriai kórképek Dezorientáció Delírium Insomnia
| Hallucináció | Gyógyszerfüggőség |
| Zavart állapot | (addikció) |
| Depresszió | Gyógyszerabúzus |
Figyelemzavar/hiperakti vitás Szorongás Eufóriás hangulat Idegesség Idegrendszeri Dysgeusia Eszméletvesztés betegségek és tünetek Szédülés Csökkent tudatszint Somnolentia Görcsrohamok Fejfájás Ageusia Anosmia Memóriazavar Parosmia Beszédzavar Sedatio Letargia Tremor A fül és az Vertigo egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a Cyanosis szívvel kapcsolatos tünetek Érbetegségek és Cardiovascularis Kipirulás tünetek insufficientia Lymphoedema Hypotensio Hőhullám Légzőrendszeri, Epistaxis Felső légúti obstructio Légzésdepresszió
| mellkasi és | Rhinorrhoea | Pharyngolaryngealis |
| mediastinalis | Nasalis | fájdalom |
| betegségek és tünetek | diszkomfort (pl. | Rhinalgia |
égő érzés az Orrnyálkahártya orrban) rendellenesség Köhögés Dyspnoe
Tüsszentés Felső légúti váladékpangás Orrdugulás Intranasalis hypaesthesia Torokirritáció Váladékcsorgás a hátsó garatfalon Orrnyálkahártya kiszáradása Emésztőrendszeri Hányás Intestinalis perforatio betegségek és tünetek Hányinger Peritonitis Obstipatio Oralis hypaesthesia Oralis paraesthesia Hasmenés Öklendezés Hasi fájdalom A nyelv rendellenességei Szájfekélyek Dyspepsia Szájszárazság A bőr és a bőr alatti Pruritus Hyperhydrosis szövet betegségei és Urticaria tünetei A csont- és Arthralgia izomrendszer, valamint Izomrángások a kötőszövet betegségei és tünetei Vese- és húgyúti Anuria betegségek és tünetek Dysuria Proteinuria Vizeletindítási nehézség A nemi szervekkel és Vaginalis vérzés az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
| Általános tünetek, az | Nem szív eredetű | Megvonási szindróma* |
| alkalmazás helyén | mellkasi fájdalom | Újszülöttkori megvonási |
| fellépő reakciók | Gyengeség | szindróma, gyógyszer |
Hidegrázás tolerancia Arcoedema Peripheriás oedema Járászavar Pyrexia Fáradékonyság Rossz közérzet Szomjúság Laboratóriumi és egyéb Vérlemezkeszám-csökke vizsgálatok eredményei nés Súlygyarapodás
| Sérülés, mérgezés és a | Elesés |
| beavatkozással | Szándékos visszaélés a |
| kapcsolatos | gyógyszerrel |
| szövődmények | Gyógyszerelési hiba |
- Transmucosalis fentanil alkalmazása esetén opioid megvonási szindrómát, például hányingert,
hányást, hasmenést, szorongást, hidegrázást, remegést és verejtékezést figyeltek meg. Kiválasztott mellékhatások leírása Tolerancia Ismétlődő alkalmazás esetén tolerancia alakulhat ki. Gyógyszerfüggőség Az PecFent ismétlődő alkalmazása még terápiás dózisban is gyógyszerfüggőséghez vezethet. A gyógyszerfüggőség kockázata a beteg egyéni kockázati tényezőinek, az adagolásnak és az opioid-kezelés időtartamának függvényében változhat (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A nasalis úton alkalmazott fentanil túladagolásának tünetei várhatóan hasonló természetűek, mint az intravénásan adott fentanilé és más opioidoké, mégpedig a farmakológiai hatásainak fokozódása, amelyek közül a legsúlyosabb, jelentős hatás a légzésdepresszió. Kóma előfordulásáról is beszámoltak. Az opioid túladagolás kezelésekor azonnali teendők az átjárható légút biztosítása, a beteg fizikai és verbális stimulálása, a tudatállapot szintjének, a légzés és a vérkeringés állapotának felmérése, és szükség esetén asszisztált lélegeztetés (légzéstámogatás). A fentanil túladagolása esetén toxicus leukoencephalopathiáról is beszámoltak. Ha opioiddal még nem kezelt személynél következik be túladagolás (véletlen lenyelés), vénabiztosítás után naloxont vagy más opioid-antagonistát kell adni, ha ez klinikai szempontból indokolt. A túladagolást követő légzésdepresszió időtartama hosszabb lehet az opioid-antagonista hatástartamánál (például a naloxon felezési ideje 30-81 perc), ezért ismételt adására lehet szükség. Az ilyen jellegű alkalmazásra vonatkozó részleteket illetően az adott opioid-antagonista alkalmazási előírásából kell tájékozódni. Fenntartó opioid-kezelésben részesülő betegeknél bekövetkezett túladagolás kezeléséhez vénabiztosítás szükséges. Egyes esetekben helyénvaló lehet naloxon vagy más opioid-antagonista megfontolt alkalmazása, azonban ez akut megvonási szindróma kiváltásának kockázatával jár. Megjegyzendő, hogy bár az első adagot követően egy vagy két órával adott második PecFent adag után a Cmax-értékek statisztikailag szignifikáns emelkedése mutatkozott, ez a növekedés nem tekinthető annyira nagymértékűnek, hogy az klinikai szempontból aggasztó akkumulációt vagy túlzott expozíciót okozna, tehát az ajánlott négy órás adagolási intervallum széles biztonsági sávot biztosít. Noha légzést akadályozó izommerevséget a PecFent adása után nem észleltek, ez fentanillal és más opioidokkal is lehetséges. Ha előfordul, asszisztált lélegeztetéssel, opioid-antagonista, illetve végső alternatívaként neuromuszkuláris blokkoló alkalmazásával kezelendő. Fentanil-túladagolás esetén megfigyelték Cheyne–Stokes-légzés eseteit, különösen olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében szívelégtelenség szerepel.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: fájdalomcsillapítók; opioidok; fenilpiperidin-származékok; ATC kód: N02AB03. Hatásmechanizmus A fentanil egy opioid fájdalomcsillapító, mely elsősorban az opioid μ-receptorral lép kölcsönhatásba. Elsődleges terápiás hatása az analgézia és a szedálás. Másodlagos farmakológiai hatásai a légzésdepresszió, bradycardia, hypothermia, obstipatio, miosis, fizikai függőség és euphoria. Az opioidok befolyásolhatják a hypothalamus-hypophysis-mellékvese, illetve -gonad tengelyt. Az észlelhető változások közé tartozik például a szérum prolaktinszintjének emelkedése, valamint a plazma kortizolszintjénak és tesztoszteronszintjének csökkenése. Ezek a hormonális változások klinikai panaszok és tünetek megnyilvánulását eredményezhetik. Farmakodinámiás hatások Egy kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos, keresztezett elrendezésű vizsgálatot végeztek, melynek során a PecFent hatásos dózisának megállapítása érdekében 114 olyan beteget vontak be egy kezdeti, nyílt titrálási fázisba, akik naponta átlagosan 1-4 áttöréses fájdalomepizódot éltek át a fenntartó opioid-kezelés mellett (CP043-as vizsgálat). A kettős-vak fázisba belépő betegek legfeljebb 10 áttöréses fájdalomepizódot kezeltek véletlenszerű sorrendben vagy PecFenttel (7 epizód) vagy placebóval (3 epizód). A titrálási fázisba belépő betegek közül csak 7 betegnél (6,1%) nem lehetett hatásos dózist beállítani a hatásosság hiánya miatt, 6 (5,3%) beteget pedig nemkívánatos események miatt kivontak a vizsgálatból. Az elsődleges végpont az adagolástól a 30. percig bezárólag meghatározott, a fájdalom intenzitásában mutatkozó különbségek összege (SPID60) volt, amely a PecFenttel kezelt epizódok esetében 6,57 volt a placebo mellett kapott 4,45-hoz képest (p<0,0001). A PecFenttel kezelt epizódoknál az adag beadása utáni 10, 15, 45 és 60 perccel meghatározott SPID-értékben is szignifikáns különbség mutatkozott a placebóhoz viszonyítva. Az adag beadása után 5, 10, 15, 30, 45 és 60 perccel (73 beteg esetében) meghatározott átlagos fájdalomintenzitási pontszámok a PecFenttel kezelt összes epizód (459 epizód) esetében lényegesen alacsonyabbak voltak a placebóval kezelt epizódok (200 epizód) során tapasztalthoz képest (lásd az
- ábrát).
- ábra: Az egyes időpontokban mért átlagos fájdalomintenzitási pontszámok (± SE) (mITT populáció)
Idő (perc)
PecFent
Megjegyzés: Fájdalomintenzitási pontszámok (a bePteecgFeenkt átlagainak átlaga) a PecFent és a placebo beadása után.
- Az adott időpontra vonatkozóan szignifikáns különbség PmecuFteanttható ki alfa <=0,05 szinten a PecFent és a placebo között
** Az adott időpontra vonatkozóan szignifikáns különbségP emcFuetnatt ható ki alfa <=0,01 szinten a PecFent és a placebo között A PecFent placebóhoz képest mutatott jobb hatásosságát a másodlagos végpontokra vonatkozó adatok támasztották alá, köztük azon áttöréses fájdalomepizódok száma, amelyeknél klinikailag jelentős fájdalomcsökkenést lehetett elérni, melynek meghatározása a fájdalomintenzitási pontszám legalább 2 pontos csökkenése (2. ábra).
- ábra: Klinikailag jelentős fájdalomcsökkenés – PecFent vs placebo: A betegek ≥2 pontos
fájdalomintenzitás-csökkenéssel jellemezhető fájdalomepizódjainak %-os aránya Epizódok (%)
Az adagolás óta eltelt idő (perc)
Egy – a 043. vizsgálathoz hasonló szerkezetű – kettős-vak, randomizált, komparátor-kontrollos, olyan opioid-toleráns betegekkel végzett vizsgálatban (044. vizsgálat), akik a rendszeres időközönként, stabil adagban alkalmazott opioidok mellett rák okozta áttöréses fájdalomban szenvedtek, a PecFent jobbnak bizonyult az azonnali felszabadulású morfin-szulfátnál (IRMS). A jobb hatást az elsődleges végpont, vagyis a 15 percen belül bekövetkező fájdalomintenzitásbeli különbség alapján mondták ki, amely 3,02 volt a PecFenttel kezelt betegeknél, az IRMS-sel kezelt betegek 2,69-es értékéhez képest (p=0,0396). Egy hosszú távú, nyílt biztonságossági vizsgálatban (045. vizsgálat) 355 beteg lépett be a 16 hetes kezelési fázisba, melynek során áttöréses tumoros fájdalom (BTP) 42 227 epizódját kezelték PecFenttel. A betegek közül százan egy meghosszabbítási fázisban legfeljebb 26 hónapig folytatták a kezelést. A nyílt kezelési fázis során kezelt 355 beteg 90%-a nem igényelt dózisemelést. A randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban (CP043) a 73 beteg által tapasztalt 459, PecFenttel kezelt áttöréses fájdalomepizód 9,4%-ában volt szükség további (kiegészítő) gyógyszerre az adagolástól számított 60 percen belül. A hosszabb távú, nyílt elrendezésű vizsgálatban (CP045) a 355 beteg 42 227, PecFenttel kezelt epizódja során ez az érték 6,0% volt a kezelés legfeljebb 159 napja alatt.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Általános bevezetés A fentanil erősen lipofil, ezért nagyon gyorsan felszívódik az orrnyálkahártyán keresztül, illetve lassabban gastrointestinalis alkalmazás esetén. First-pass metabolizmuson megy keresztül a májban és a bélben, és a metabolitok nem járulnak hozzá a fentanil terápiás hatásaihoz. A PecFent adagolása a PecSys nasalis gyógyszeradagoló rendszer segítségével történik, amely modulálja a fentanil adagolását és felszívódását. A PecSys rendszer lehetővé teszi, hogy a készítményt finom cseppekből álló permet formájában lehessen befújni az orrüreg elülső részébe, ami az orrnyálkahártyában jelen lévő kalciumionokkal érintkezve géllé alakul. A fentanil a gélből diffundál és az orrnyálkahártyán keresztül szívódik fel. A fentanilnak ez, a gél-modulált felszívódása korlátozza a plazma csúcskoncentrációt (Cmax), ugyanakkor lehetővé teszi, hogy a csúcskoncentráció eléréséig eltelő idő (Tmax) rövid legyen.
Felszívódás Egy farmakokinetikai vFieznstagnáill palta z–m am-keolnycennetrkác sióo (rpágn/m al) PecFentet (100, 200, 400 és 800 mikrogramm) Plasma Fentanyl (pg/ml) oralis transmucosalis fentanil-citráttal (OTFC, 200 mikrogramm) hasonlították össze – kimutatta, hogy a PecFent egyszeri adagjának intranasalis beadása után a fentanil gyorsan, 15-től 21 percig terjedő Tmax középidővel szívódott fel (az OTFC esetében a tmax körülbelül 90 perc volt). A fentanil farmakokinetikájának variabilitása a PecFenttel és az OTFC-vel végzett kezelés után egyaránt számottevő volt. A PecFent-kezelésnél a fentanil relatív biohasznosulása a 200 mikrogramm OTFC-hez képest körülbelül 120% volt. A főbb farmakokinetikai jellemzőket az alábbi táblázat szemlélteti. Farmakokinetikai jellemzők PecFentet és OTFC-t kapó felnőtt egyéneknél
Farmakokinetikai PecFent OTFC
jellemzők 100 200 400 800 200
(átlag [%CV]) mikrogramm mikrogramm mikrogramm mikrogramm mikrogramm
tmax (óra)* 0,33 0,25 0,35 0,34 1,50 (0,50 (0,08-1,50) (0,17-1,60) (0,25-0,75) (0,17-3,00) -8,00) Cmax (pg/ml) 351,5 (51,3) 780,8 (48,4) 1552,1 (26,2) 2844,0 (56,0) 317,4 (29,9) AUC (pg•óra/ml) 2460,5 (17,9) 4359,9 (29,8) 7513,4 (26,7) 17272 (48,9) 3735,0 (32,8) t1/2 (óra) 21,9 (13,6) 24,9 (51,3) 15,0 (24,7) 24,9 (92,5) 18,6 (31,4) *A Tmax időnél szereplő adatok medián értékek (tartomány). Az egyes dózisszinteket reprezentáló görbék hasonlóak az egyre nagyobb fentanil plazmakoncentrációkat eredményező növekvő dózisszintek esetében. A Cmax és a görbe alatti terület (AUC) esetében a 100 mikrogrammtól 800 mikrogrammig terjedő dózistartományban mutattak ki dózisarányosságot (lásd a 3. ábrát). Amennyiben egy másik, BTP kezelésére szolgáló fentanil-készítményről a PecFentre térnek át, független dózistitrálás szükséges a PecFenttel, mert az egyes készítményekre jellemző biohasznosulás jelentős mértékben eltér.
- ábra: Átlagos fentanil plazmakoncentrációk PecFent, illetve OTFC egyszeri adagjainak adása után,
egészséges önkénteseknél
4500
4000
3500
3000
2500
1500
1000
500
| A. P1e0cF0e µntg | 1-o0s0 Pµegc dFoesnet adag | |||||||||||
| B. PecFent 200 µg-os | 200 µg dose PecFent adag | |||||||||||
| C. PecFent 400 µg-os | 400 µg dose PecFent adag | |||||||||||
| D. PecFent 800 µg-os | 800 µg dose PecFent adag | |||||||||||
| E. OT2F0C0 µ20g0-o | µsg O dTosFeC adag |
0 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4
TimIdeő ( h(óoruar)s )
Végeztek egy farmakokinetikai vizsgálatot a PecFent egyszeri adagjának beadását követő felszívódás és tolerálhatóság értékelésére, pollen által kiváltott szezonális allergiás rhinitisben szenvedő betegeknél, a tünetmentes, az akut tünetekkel járó (rhinitises) és az akut tünetekkel járó, majd oximetazolinnal kezelt állapotokat összehasonlítva. A tünetmentes és az akut tünetekkel járó állapotokat összehasonlítva, az akut rhinitisnek nem volt klinikailag jelentős hatása a Cmax- és a tmax-értékekre, illetve a fentanil-összexpozícióra. Az akut rhinitises állapot oximetazolinnal történt kezelése után statisztikailag – és talán klinikailag is – szignifikáns csökkenés következett be a Cmax-értékekben és az expozícióban, valamint növekedés a Tmax-értékekben. Eloszlás A fentanil erősen lipofil, jól eloszlik az érrendszeren túl, nagy látszólagos eloszlási térfogattal. Állatkísérletes adatok azt mutatják, hogy felszívódása után a fentanil gyorsan eloszlik az agyba, szívbe, tüdőbe, vesébe és lépbe, amit egy lassabb redisztribúció követ az izmokba és a zsírba. A fentanil plazmafehérje kötődése 80-85%-os. A legfőbb kötőfehérje a savanyú alfa-1-glikoprotein, de az albumin és a lipoproteinek is közreműködnek bizonyos mértékben. A fentanil szabad frakciója az acidózissal növekszik. Biotranszformáció A PecFent orrnyálkahártyán történő alkalmazását követő anyagcsereutakat nem határozták meg a klinikai vizsgálatok során. A fentanilt a májban norfentanillá metabolizálja a citokróm CYP3A4 izoenzim. A norfentanil állatkísérletekben nem bizonyult farmakológiailag aktívnak. Az elimináció több mint 90%-ban N-dealkilált és hidroxilált inaktív metabolitokká történő biotranszformáció útján történik. Elimináció A PecFent intranasalis beadását követően a fentanil kiválasztását tömegegyensúly vizsgálatban nem jellemezték. A beadott fentanil-dózis kevesebb mint 7%-a választódik ki változatlan formában a vizelettel, és csak körülbelül 1%-a választódik ki változatlan formában a széklettel A metabolitok javarészt a vizelettel választódnak ki, a széklettel történő exkréció kevésbé jelentős. A fentanil teljes plazma-clearance-e intravénás beadás után körülbelül 42 l/h. Linearitás/nonlinearitás A Cmax és az AUC esetében a 100 mikrogrammtól 800 mikrogrammig terjedő dózistartományban mutattak ki dózisarányosságot. A vese- vagy májkárosodásnak a PecFent farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A patkányokkal és nyulakkal elvégzett embryofoetalis fejlődéstoxicitási vizsgálatok azt igazolták, hogy a vegyület a szervképződés időszakában adva nem okoz malformációkat vagy fejlődésbeli eltérést. Egy patkányokkal végzett fertilitási és korai embrionális fejlődési vizsgálat során nagy adagok ( 300 µg/kg/nap, s.c.) mellett a hím által mediált hatást figyeltek meg, amely összhangban van a fentanil állatkísérletekben mutatott szedatív hatásaival.
A patkányok pre- és postnatalis fejlődésével kapcsolatban végzett vizsgálatok során az utódok túlélésének gyakorisága súlyos anyai toxicitást okozó adagok alkalmazása mellett jelentősen csökkent. Anyai toxicitást okozó adagok mellett az F1 generációnál megfigyelték továbbá a fizikális fejlődés, a szenzoros funkciók, reflexek és viselkedésfejlődés késését. Ezek a hatások lehetnek a megváltozott anyai gondoskodásból és/vagy a csökkent szoptatási gyakoriságból eredő közvetett hatások vagy a fentanil utódokra gyakorolt közvetlen hatásai is. Fentanillal végzett karcinogenitási vizsgálatok (26 hetes dermalis alternatív bioassay Tg.AC transzgenikus egereken, két éves subcutan karcinogenitási vizsgálat patkányokon) során semmilyen rákkeltő potenciálra utaló eredményt nem tapasztaltak. A karcinogenitási vizsgálat során kezelt patkányok agyából készült metszetek értékelése agyi elváltozásokat mutatott a nagy dózisú fentanil-citráttal kezelt állatoknál. Ezen eredmények jelentősége az emberre nézve nem ismert.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Pektin (E440) Mannitol (E421) Feniletil-alkohol Propil-parahidroxibenzoát (E216) Szacharóz Sósav (0,36%) vagy nátrium-hidroxid (a pH beállításhoz) Tisztított víz
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 adagos üveg: 18 hónap Légtelenítés után 5 napon belül felhasználandó. 8 adagos üveg: 3 év Az első használat után: 60 nap
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az üveg a gyermekbiztonsági zárral ellátott tartályban tartandó. Az üveg mindig a gyermekbiztonsági zárral ellátott tartályban tárolandó, akkor is, ha már kiürült.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Hallható hangot adó adagszámlálót tartalmazó, csatlakoztatott adagolópumpával, valamint védőkupakkal (fehér kupak a 2 adagos, és átlátszó kupak a 8 adagos üveg esetében) ellátott üveg (I-es típusú átlátszó üveg). A készítmény minden esetben kagylóhéjszerűen nyíló, gyermekbiztonsági zárral ellátott tartályba van csomagolva.
Az üvegek tartalma: 0,95 ml, amely 2 teljes adag beadását biztosítja, vagy 1,55 ml, amely 8 teljes adag beadását biztosítja. A gyermekbiztonsági zárral ellátott tartályban található üvegek kartondobozban kaphatók, amely a 2 adagos üveg esetében: 1 darab üveget, a 8 adagos üveg esetében: 1, 4 vagy 12 darab üveget tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik gyógyszerforma vagy kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
A részben elhasznált PecFent üvegek még tartalmazhatnak annyi gyógyszert, ami gyermekek számára ártalmas vagy életveszélyes. A PecFentet megfelelő módon, a következő lépések szerint kell megsemmisíteni, még akkor is, ha az üvegben csak kevés gyógyszer maradt vagy egyáltalán nem maradt gyógyszer: o A betegeket és a gondozókat tájékoztatni kell arról, hogy az el nem használt, részben elhasznált és elhasznált PecFent üvegeket megfelelő módon kell megsemmisíteni. A beteget utasításokkal kell ellátni arra vonatkozóan, hogy ezt hogyan kell megfelelően elvégezni. o Amennyiben nem kívánt terápiás permetek maradnak az üvegben, a következőkre kell utasítani a beteget: A 2 adagos üveg esetében: o A permetet önmagával (és minden más személlyel) ellenkező irányba célozva fújja ki a maradék permetet, amíg a piros 2-es szám meg nem jelenik a számlálóablakban, és nem lehet több terápiás permetet kifújni az üvegből. o Miután a számláló elérte a 2-est, a betegnek még néhányszor le kell nyomnia az ujjtámaszokat (valamelyest fokozott ellenállás mellett), összesen négyszer, hogy az összes maradék gyógyszer távozzon az üvegből. o Miután a 2 terápiás permetet kifújták, a beteg nem fog kattanást hallani, és a számláló nem megy tovább a 2-esnél, a többi kifújt permet nem lesz teljes adag, és nem szabad terápiás célra alkalmazni. A 8 adagos üveg esetében: o A permetet önmagával (és minden más személlyel) ellenkező irányba célozva fújja ki a maradék permetet, amíg a piros 8-as szám meg nem jelenik a számlálóablakban, és nem lehet több terápiás permetet kifújni az üvegből. o Miután a számláló elérte a 8-ast, a betegnek még néhányszor le kell nyomnia az ujjtámaszokat (valamelyest fokozott ellenállás mellett), összesen négyszer, hogy az összes maradék gyógyszer távozzon az üvegből. o Miután a 8 terápiás permetet kifújták, a beteg nem fog kattanást hallani, és a számláló nem megy tovább a 8-asnál, a többi kifújt permet nem lesz teljes adag, és nem szabad terápiás célra alkalmazni. Tájékoztatni kell a betegeket és a velük egy háztartásban élőket, hogy amint nincs már többé szükség a PecFentre, a lehető leghamarabb eltervezett módon ki kell dobni a felírt készítmények közül megmaradt összes üveget. Ehhez vissza kell helyezni az üvegeket a gyermekbiztonsági zárral ellátott tartályba, és azokat a helyi előírások szerint ki kell dobni, vagy vissza kell vinni a gyógyszertárba.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Grünenthal GmbH Zieglerstraße 6 52078 Aachen Németország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/10/644/007 EU/1/10/644/001 EU/1/10/644/002 EU/1/10/644/005 EU/1/10/644/003 EU/1/10/644/004 EU/1/10/644/006
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. augusztus 31. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. július 17.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.