Pedmarqsi 80 mg/ml oldatos infúzió alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Pedmarqsi 80 mg/ml oldatos infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

8 g nátrium-tioszulfátot tartalmaz vízmentes só formájában 100 ml-es injekciós üvegenként. Az oldatos infúzió 80 mg nátrium-tioszulfátot tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyagok: Az oldatos infúzió 0,25 mg bórsavat és 23 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos infúzió Az oldatos infúzió egy tiszta, színtelen, lebegő részecskéktől mentes oldat, amelynek pH-ja 7,7–9,0, ozmolalitása pedig 980–1200 mOsm/kg.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Pedmarqsi a ciszplatinnal végzett kemoterápia által kiváltott ototoxicitás megelőzésére, 1 hónapos és kevesebb mint 18 éves kor közötti, lokalizált, nem metastaticus, szolid tumorban szenvedő betegek számára javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Pedmarqsi kizárólag kórházban, megfelelően képzett orvos felügyelete mellett alkalmazandó. Adagolás A ciszplatin által kiváltott ototoxicitás megelőzésére alkalmazott nátrium-tioszulfát ajánlott dózisa a testtömegen alapul, és az alábbi táblázat szerint kell a testfelületre vetítve meghatározni:

1.táblázat Nátrium-tioszulfát intravénás infúzió ajánlott dózisa

Testtömeg Dózis Mennyiség 2 2 > 10 kg 12,8 g/m 160 ml/m 2 2 5–10 kg 9,6 g/m 120 ml/m 2 2 < 5 kg 6,4 g/m 80 ml/m A nátrium-tioszulfátot 15 perces intravénás infúzió formájában kell beadni, 6 órával a ciszplatininfúzió beadását követően, abban az esetben amikor a ciszplatin-infúzió beadása nem haladta meg a hat órát (lásd „Az alkalmazás módja”). A nausea és a hányás előfordulásának csökkentése érdekében antiemetikumokkal végzett előzetes kezelés javasolt (lásd 4.4 pont).

Különleges betegcsoportok Koraszülött és terminusra született újszülött csecsemők születéstől az 1 hónapos kor betöltéséig A nátrium-tioszulfát alkalmazása ellenjavallt a koraszülött és terminusra született újszülött csecsemők esetében a születéstől az 1 hónapos kor betöltéséig (lásd 4.3 és 4.4 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adag módosítása nem javasolt (lásd 5.2 pont). A nátriumtioszulfát nátriumtartalma miatt a vesekárosodásban szenvedő betegeknél fokozott a mellékhatások kialakulásának kockázata (lásd 4.4 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél az adag módosítása nem javasolt (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. A hypertoniás gyógyszerforma miatt központi vénán keresztül történő beadás javasolt. A nátrium-tioszulfátot 15 perces infúzió formájában kell beadni. Minden egyes injekciós üveg kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál. A gyógyszer alkalmazásának a ciszplatinnal végzett kemoterápiához viszonyított ideje A nátrium-tioszulfát alkalmazásának a ciszplatinnal végzett kemoterápiához viszonyított időzítése kritikus fontosságú. Ha a nátrium-tioszulfát alkalmazására:  a ciszplatin-infúzió beadása után kevesebb mint 6 órával kerül sor: a nátrium-tioszulfát csökkentheti a ciszplatin daganat elleni hatásosságát.  a ciszplatin-infúzió beadása után több mint 6 órával kerül sor: nem biztos, hogy a nátriumtioszulfát hatékony lesz az ototoxicitás megelőzésében. A nátrium-tioszulfátot legfeljebb 6 órás ciszplatin-infúzió után adja be. Ne alkalmazzon nátriumtioszulfátot, ha:  a ciszplatin-infúzió időtartama meghaladja a 6 órát, vagy  a következő ciszplatin-infúzióra a tervek szerint 6 órán belül sor kerül. Amennyiben a ciszplatint egymást követő napokon alkalmazzák, a nátrium-tioszulfát infúzió beadása után legalább 6 órát kell várni a következő ciszplatin-infúzió alkalmazása előtt. A ciszplatin-infúzió befejezése után:  A nátrium-tioszulfát beadása előtt 30 perccel, azaz a ciszplatin-infúzió befejezését követően 5,5 órával nagyon hatékony, kombinációs, intravénás antiemeticus kezelést kell biztosítani. (lásd a 4.4 pontot)  Ez a gyógyszer felhasználásra kész oldatos infúzió  Felhasználás előtt ellenőrizze szemrevételezéssel az injekciós üveg tartalmát, hogy ne tartalmazzon részecskéket, illetve ne legyen elszíneződve. Fecskendőben vagy üres, steril infúziós zsákban készítse elő a kezeléshez szükséges megfelelő adag nátrium-tioszulfátot tartalmazó oldatos infúziót az injekciós üveg(ek) felhasználásával.  Állítsa le a ciszplatin-infúzió melletti hydrálást, és öblítse át az infúziós szereléket 0,9%-os nátrium-klorid oldattal.  Adja be a nátrium-tioszulfát infúziót 15 perc alatt (6 órával a ciszplatin-infúzió befejezését követően).

 Öblítse át az infúziós szereléket 0,9%-os nátrium-klorid oldattal, majd rögtön ezt követően kezdje újra a ciszplatin-infúzióhoz szükséges hydrálást. Alkalmazzon antiemeticus Állítsa le a CIS- premedikációt hydrálást és öblítse Öblítse át az infúziós 30 perccel a Pedmarqsi át az infúziós szereléket 0,9%-os beadása előtt (5,5 órával a CIS szereléket 0,9%-os nátrium-kloriddal, majd befejezése után). nátrium-klorid kezdje újra a CIS- oldattal. hydrálást. CIS-infúzió időtartama 15 perces legalább 6 óra szünet a 6 óra szünet a CIS-infúzió Következő CIS-

Pedmarqsi-

legfeljebb 6 óra befejezése után

infúzió Pedmarqsi beadása

infúzió

után

CIS = ciszplatin

4.3 Ellenjavallatok

 A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.  1 hónaposnál fiatalabb újszülöttek a hypernatraemia kockázata miatt (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenység A nátrium-tioszulfát beadását követően a klinikai vizsgálatokban túlérzékenységi reakciókról számoltak be (lásd 4.8 pont). A tünetek közé tartozott a kiütés, a tachycardia, a hidegrázás és a dyspnoea. A nátrium-tioszulfát nyomokban nátrium-szulfitot tartalmazhat, amely ritkán különböző túlérzékenységi reakciókat és bronchospasmust okozhat. A szulfitérzékenység asztmás betegeknél gyakrabban jelentkezik, mint nem asztmás személyeknél. Allergiás reakció esetére antihisztaminoknak (pl. difenhidramin és szteroidok) azonnal rendelkezésre kell állniuk, ahogyan klinikailag javallott. Ha a túlérzékenységi reakció olyan, hogy a betegnél a következő ciszplatin-infúzió beadása után folytatható a nátrium-tioszulfát alkalmazása, antihisztaminokkal és szteroidokkal premedikációt kell végezni, és a beteg állapotát gondos figyelemmel kell kísérni. Elektrolitegyensúly hiánya 2 2 2 2 Egy 12,8 g/m dózis 162 mmol/m nátriumot, egy 9,6 g/m dózis 121 mmol/m nátriumot, egy 2 2 6,4 g/m dózis pedig 81 mmol/m nátriumot juttat a szervezetbe. Az elektrolitegyensúlyt és a vérnyomást gondosan figyelemmel kell kísérni; és a nátrium-tioszulfátot nem szabad alkalmazni, ha a szérum nátriumszintje több mint 145 mmol/liter a vizsgálat megkezdésekor, mielőtt a nátriumtioszulfátot a kezelési cikluson belül alkalmazni kezdik. Az 1 hónaposnál fiatalabb betegeknél kevésbé fejlett a nátrium homeostasis, így a nátrium-tioszulfát alkalmazása újszülötteknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A szérum magnézium-, kálium- és foszfátszintjét szintén ellenőrizni kell, és szükség esetén pótlást kell adni, mivel a ciszplatinalapú kemoterápia melletti folyadékbevitel és a nátrium-tioszulfát alkalmazása átmeneti elektrolitzavart okozhat. Nausea és hányás A nátrium-tioszulfát infúzió alkalmazása során a rövid idő alatt beadott nagy nátriummennyiség miatt a nausea és a hányás gyakoriságának és súlyosságának átmeneti fokozódása figyelhető meg (lásd 4.8 pont). A ciszplatin-infúzió előtt alkalmazott bármilyen prophylacticus antiemeticum mellett a

nátrium-tioszulfát beadása előtt 30 perccel további kombinációs antiemeticumot kell alkalmazni. A nausea és a hányás általában röviddel a nátrium-tioszulfát infúzió befejezése után megszűnik. Vesekárosodás A nátrium-tioszulfátot tudvalevően nagy részben a vese választja ki (lásd 5.2 pont), és a nátriumtioszulfát mellékhatásainak kockázata nagyobb lehet a csökkent vesefunkciójú betegeknél. Mivel a ciszplatinnal végzett kemoterápia renalis toxicitással hozható összefüggésbe, a vesefunkciót figyelemmel kell kísérni, és az elektrolitok szintjének szoros nyomon követésével óvatosan kell 2 eljárni, ha a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) 60 ml/perc/1,73 m alá csökken. Ismert hatású segédanyagok Ez a gyógyszer pufferként 0,25 mg/ml bórsavat tartalmaz. A bórsav befolyásolhatja a termékenységet, ha azt hosszú ideig, napi 0,2 mg/ttkg dózisnál nagyobb adagban alkalmazzák. Ezt a gyógyszert 6 hónapon keresztül rendszeres időközönként, ciszplatinnal végzett kemoterápiával kombinálva 6–30 alkalommal alkalmazzák. Az ivóvízből származó bórsav mellett ez a gyermek életkorától és méretétől függően napi 0,17–0,22 mg/ttkg mennyiségnek felel meg. Ez a gyógyszer 23 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,15%-ának felnőtteknél. Ez az Európai Élelmiszerbiztonsági Hatóság (EFSA) által az 1–17 éves gyermekek és serdülők számára meghatározott biztonságos napi 1,1–2 g nátriumbevitel 1,15–2,1%-ával, illetve az EFSA által a 7–11 hónapos csecsemők számára meghatározott biztonságos napi 0,2 g bevitel 11,5%-ával egyenértékű. Ezt figyelembe kell venni a nátriumszegény diétán lévő betegeknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A nátrium-tioszulfátot legalább 6 órával a ciszplatin-infúzió befejezését követően kell beadni. A nátrium-tioszulfát nem adható be, ha a ciszplatin-infúzió 6 óránál tovább tart, vagy ha a következő ciszplatin-infúziót 6 órán belül tervezik beadni (lásd 4.2 pont). A késleltetett alkalmazás megakadályozza, hogy a gyógyszer befolyásolja a ciszplatinnal végzett kemoterápia tumorral szembeni hatásosságát. További gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek. Jelentős farmakokinetikai interakciók nem valószínűek, mivel a nátrium-tioszulfátot nem gyakran, csak ciszplatin mellett alkalmazzák, és a nátrium-tioszulfát a beadását követően órákon belül, gyorsan eliminálódik. A nátrium-tioszulfát potenciálisan indukálja a CYP2B6-ot (lásd 5.2 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A nátrium-tioszulfát terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a nátrium-tioszulfát intravénás infúzió melletti reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont). A nátrium-tioszulfát alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. A nátrium-tioszulfátot kizárólag ciszplatinnal végzett kemoterápia melletti alkalmazásra szánták. A ciszplatin kizárólag akkor alkalmazható terhesség alatt, ha a kezelőorvos az adott beteg esetében fennálló kockázatot klinikailag indokoltnak tartja. A ciszplatinnal kezelt betegeknek fel kell hívni a figyelmét arra, hogy a ciszplatin-kezelés alatt és azt követően 6 hónapig megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, mivel a ciszplatin embryotoxicus és fetotoxicus.

Szoptatás Nem ismert, hogy a nátrium-tioszulfát vagy a nátrium-tioszulfát metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttekre/csecsemőkre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A nátrium-tioszulfát alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a szoptatás alatt. A nátrium-tioszulfátot kizárólag ciszplatinnal végzett kemoterápia melletti alkalmazásra szánták, amelynek során a szoptatás ellenjavallt nőbetegek esetében. Termékenység Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a nátrium-tioszulfát termékenységre kifejtett hatásairól. Állatkísérletekből nem áll rendelkezésre elegendő információ a nátrium-tioszulfát intravénás infúzió termékenységre kifejtett hatásának értékeléséhez. A nátrium-tioszulfátot kizárólag ciszplatinnal végzett kemoterápia melletti alkalmazásra szánták. A ciszplatin-kezelés tudvalevően hátrányosan befolyásolja a termékenységet. Ez a gyógyszer 0,25 mg/ml bórsavat tartalmaz, amely hatással lehet a termékenységre, ha azt hosszú ideig, napi 0,2 mg/ttkg-nál nagyobb dózisban alkalmazzák (lásd 4.4 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A nátrium-tioszulfát nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások (10 beteg közül legalább 1-nél jelentkezett) a hányás (44%), a nausea (23%), hypokalaemia (21%), a hypernatraemia (19%), a hypophosphataemia (18%) és a túlérzékenység (11%) voltak. Egy olyan súlyos túlérzékenységi reakciót rögzítettek egy klinikai vizsgálat során, amelynek eredményeképpen a betegnek fel kellett függesztenie a gyógyszer alkalmazását (SIOPEL 6 kezelési csoport). A mellékhatások táblázatba foglalt felsorolása Az alábbi 2. táblázat a MedDRA szerinti szervrendszeri besorolásnak (SOC), preferált fogalomszint (PT) és gyakorisági kategóriáknak felel meg. A gyakoriságot az alábbi kategóriák szerint értékelték: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben vannak felsorolva.

2.táblázat Mellékhatások a klinikai vizsgálatok alapján

Szervrendszer Nemkívánatos hatás Gyakoriság

Immunrendszeri betegségek és Túlérzékenység Nagyon gyakori (11%) tünetek Anyagcsere- és táplálkozási Hypokalaemia Nagyon gyakori (21%) betegségek és tünetek Hypernatraemia Nagyon gyakori (19%)

Hypophosphataemia	Nagyon gyakori (18%)
Metabolicus acidosis	Gyakori (3%)
Hypocalcaemia	Gyakori (7%)

Érbetegségek és tünetek Hypertensio Gyakori (2%)

Hypotensio Gyakori (2%) Emésztőrendszeri betegségek Hányás Nagyon gyakori (44%) és tünetek Nausea Nagyon gyakori (23%) Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Nausea és hányás A nátrium-tioszulfát alkalmazása a nausea és a hányás gyakori előfordulásával jár együtt. A nausea és a hányás általában röviddel a nátrium-tioszulfát infúzió befejezése után megszűnik (lásd 4.4 pont). Hypernatraemia 2 2 2 2 Egy 12,8 g/m dózis 162 mmol/m nátriumot, egy 9,6 g/m dózis 121 mmol/m nátriumot, egy 2 2 6,4 g/m dózis pedig 81 mmol/m nátriumot juttat a szervezetbe. A klinikai vizsgálatokban a nátriumtioszulfát ezen adagokkal egyenértékű adagjai a szérum nátriumszintjének kismértékű, átmeneti növekedését eredményezték, az életkortól, a testfelülettől, a testtömegtől, a teljes napi nátriumtioszulfát dózistól vagy a ciszplatinciklustól függetlenül. A nátriumszint az alkalmazás után 18 vagy 24 órával visszatér a vizsgálat megkezdésekor mért értékre. Elektrolitegyensúly hiánya A hypophosphataemia és a hypokalaemia nagyon gyakori a nátrium-tioszulfát-kezelést követően. Az elektrolitegyensúlyt és a vérnyomást gondosan figyelemmel kell kísérni (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A nátrium-tioszulfát túlzott adagjai várhatóan súlyos nauseát és hányást, valamint elektrolitegyensúlyhiányt, vérnyomásváltozást és acidosist okozhatnak. A túladagolás kezelésének általános szupportív intézkedésekből kell állnia, beleértve a folyadékbevitelt és a beteg klinikai állapotának megfigyelését. A nátrium-tioszulfát túladagolása esetére nincs specifikus antidotum.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antidótum, ATC kód: V03AB06 Hatásmechanizmus A nátrium-tioszulfát ototoxicitással szemben kifejtett védelmi mechanizmusa nem teljesen ismert, de magában foglalhatja az endogén antioxidánsok szintjének növelését, az intracelluláris oxidatív stressz gátlását, valamint a ciszplatin és a nátrium-tioszulfáton belül a tiolcsoport közötti közvetlen kölcsönhatást inaktív platinavegyületek képződése érdekében. A nátrium-tioszulfát ciszplatinnal egyidejű inkubációja csökkentette a ciszplatin in vitro citotoxicitását a daganatsejtekre; a nátrium-tioszulfát e tenyészetekhez való hozzáadásának késleltetése megakadályozta a védőhatást.

Farmakodinámiás hatások A hatásmechanizmusra vonatkozó pontban foglaltakon túl nem áll rendelkezésre klinikai farmakodinámiás információ. Klinikai hatásosság és biztonságosság A nátrium-tioszulfát (STS) hatásosságát a ciszplatin (CIS) által kiváltott ototoxicitás megelőzésében két többcentrumos vizsgálatban tanulmányozták, amelyekben 112, különböző szolidtumor-típusokban szenvedő gyermeket kezeltek STS-sel minden egyes CIS-infúziót követően. A biztonságosságot kemoterápiás ciklusonként 1–5 adag nátrium-tioszulfát alkalmazásával állapították meg, a terápia keretében ciklusonként 1–5 adag CIS+STS kombinációt adva.

vizsgálat (SIOPEL 6)– pivotális vizsgálat

A többcentrumos, véletlen besorolásos, kontrollos, nyílt elrendezésű 1. vizsgálatban az STS hatásosságát és biztonságosságát értékelték az ototoxicitás csökkentésében standard kockázatú hepatoblastoma (SR-HB) miatt CIS-kemoterápiában részesülő gyermekeknél és serdülőknél. Egy hónapos és 18 éves kor közötti, szövettanilag megerősített, újonnan diagnosztizált HB-ben szenvedő gyermekek és serdülők vehettek részt a vizsgálatban. A gyermekeket és serdülőket 1:1 arányban sorolták be véletlenszerűen a minden CIS dózist követően STS-t kapók (CIS+STS kar) vagy a kizárólag CIS-t kapók csoportjába. A CIS-t 6 órás intravénás infúzióban adták be. A betegek négy CIS-infúziót kaptak műtét előtt, és 2 további infúziót műtét után. A CIS+STS karon az STS intravénás infúziót 15 perc alatt adták be az egyes CIS-infúziók befejezését követően 6 óra elteltével. Az STS dózisait a gyermekek testtömege alapján állapították meg az 2 alábbiak szerint: a 10 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekek és serdülők 12,8 g/m STS dózist, a 2 legalább 5 kg, de legfeljebb 10 kg testtömegű gyermekek 9,6 g/m STS dózist, az 5 kg-nál kisebb 2 testtömegű gyermekek pedig 6,4 g/m STS dózist kaptak. A vizsgálat keretében összesen 129 gyermeket és serdülőt regisztráltak, és 114 gyermeket soroltak be véletlenszerűen (61 beteget a CIS+STS karba és 53 beteget a CIS karba). A 114 véletlenszerűen besorolt beteg közül 5 beteg a kezelés megkezdése előtt visszalépett: 2 beteg a szülői beleegyezés visszavonása miatt, 2 beteg betegségének magas kockázatú HB-ként való átminősítése miatt, 1 beteg pedig alkalmatlanság miatt. A hallássérülést legalább 1-es Brock Grade értékként határozták meg, amelyet hallásvizsgálattal mértek, amikor megbízható eredmény volt elérhető, a vizsgálat befejezése után, vagy legalább 3,5 éves korban, attól függően, hogy melyik következett be később. A CIS+STS karon a 3,5 éves kortól hallássérülést elszenvedő gyermekek aránya (20 gyermek [35,1%]) körülbelül fele volt a CIS-karon mért aránynak (35 gyermek [67,3%]) (3. táblázat). Az eseménymentes túlélést és a teljes túlélést is értékelték.

3.táblázat: A betegpopuláció és a hallássérülés összefoglalása az 1. vizsgálatban

CIS önmagában CIS + STS

Betegpopuláció

N (kezelendő populáció) 52 57 Életkor (év), medián (min; max) 1,1 ( 0,3; 5,9) 1,1 (0,1; 8,2) Testtömeg (kg) (átlag, szórás) 10,25 (3,26) 10,23 (3,76) N (kezelt populáció) 56 53 CIS-ciklusok száma (átlag, szórás) 5,8 (1,0) 5,9 (0,6) 2 Kumulatív CIS dózis (mg/m ) (átlag, szórás) 362,851 (98,871) 363,860 (96,607) 2 Kumulatív STS dózis (g/m ) (átlag, szórás) -- 85,149 (24,390)

Hallássérülést tapasztalt betegek

N (kezelendő populáció) 52 57 Igen, n (%) 35 (67,3) 20 (35,1) Nem, n (%) 17 (32,7) 37 (64,9) Relatív kockázat (95%-os CI) 0,521 (0,349; 0,778) p-érték < 0,001 A hallássérülés kockázata statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt a CIS+STS karon, mint a CIS-karon, ami klinikailag jelentős, 48%-kal alacsonyabb kockázatnak felelt meg az STS-kezelés után. Medián 4,27 év utókövetést követően az eseménymentes túlélést (EFS) tekintve a kezelési karok közötti relatív hazárd ([CIS+STS és CIS]: 0,96; 95%-os CI: 0,42; 2,23) és a teljes túlélést tekintve (relatív hazárd: 0,48; 95%-os CI: 0,09; 2,61) volt.

vizsgálat (COG ACCL0431) – alátámasztó vizsgálat

A többcentrumos, véletlen besorolásos, kontrollos, nyílt elrendezésű 2. vizsgálatban az STS hatásosságát és biztonságosságát értékelték a hallássérülés megelőzésében újonnan diagnosztizált csírasejtdaganat (25,6%), hepatoblastoma (5,6%), medulloblastoma (20,8%), neuroblastoma (20,8%), osteosarcoma (23,2%), atípusos teratoid/rhabdoid tumor (1,6%), choroid plexus carcinoma (0,8%), anaplasticus astrocytoma (0,8%), vagy bármely egyéb rosszindulatú daganat kezelésére CISkemoterápiát kapó gyermekeknél és serdülőknél, akiknek 7,5%-a előzetesen cranialis sugárkezelésen esett át. Olyan egy és 18 év közötti gyermekek és serdülők vehettek részt a vizsgálatban, akik legalább 2 200 mg/m kumulált CIS dózissal végzett kemoterápiás kezelésre voltak előjegyezve, amelynek keretében az egyes CIS dózisokat legfeljebb 6 óra alatt adták be. A gyermekeket és serdülőket 1:1 arányban sorolták be véletlenszerűen a minden CIS dózis után 6 órával STS-t kapók (CIS+STS) vagy az STS nélkül CIS-kemoterápiát kapók (CIS önmagában) csoportjába. A CIS-infúziót a helyszín érvényben lévő betegségspecifikus rákkezelési protokolljának megfelelően adták be. Napi több adag CIS-infúzióból álló kezelés esetén a protokoll legalább 10 órás időintervallumot írt elő az STS-infúzió és a következő napi CIS-infúzió kezdete között. 2 A CIS+STS karon 10,2 g/m STS-t adtak be intravénás infúzióban 15 perc alatt, az egyes CIS-infúziók befejezését követő 6 óra elteltével. Dóziscsökkentést határoztak meg azoknál a gyermekeknél, akik esetében a terápiás protokoll fiatal életkoruk vagy alacsony testtömegük miatt a CIS kilogrammonkénti alapú alkalmazását írta elő, ami 341 mg/ttkg STS volt. Az elsődleges végpont a hallássérülés arányos incidenciája volt a CIS+STS kar és a CIS-kar között, a vizsgálat megkezdésekor és az utolsó ciszplatin-infúzió után 4 héttel értékelt American Speech- Hearing Association (ASHA) kritériumok összehasonlításával meghatározva. Az EFS-t, azaz a daganat progressziójának vagy kiújulásának fennállását vagy hiányát, illetve a későbbi rosszindulatú daganatok kialakulását, valamint a teljes túlélést is értékelték. A vizsgálat keretében összesen 131 gyermeket és serdülőt regisztráltak, és 125 gyermeket soroltak be véletlenszerűen a vizsgálatba (61 beteget a CIS+STS karba és 64 beteget a CIS-karba). A

125 véletlenszerűen besorolt beteg közül 2 beteg a kezelés megkezdése előtt visszalépett: 1 beteg a szülői beleegyezés visszavonása miatt, 1 beteg pedig a vizsgáló döntése miatt. Azon 104 beteg közül, akik mind a vizsgálat megkezdésekor végzett, mind pedig a 4 hetes utókövető hallásvizsgálaton átestek, a CIS+STS karon hallássérülést elszenvedő gyermekek aránya (14 beteg [28,6%]) körülbelül fele volt a CIS-karon mért aránynak (31 beteg [56,4%]) (4. táblázat).

4.táblázat: A betegpopuláció és a hallássérülés összefoglalása a 2. vizsgálatban

CIS önmagában CIS + STS

Betegpopuláció

N (kezelendő populáció) 64 61 Életkor (év), medián (min; max) 8,3 (1; 18) 10,7 (1; 18) N (kezelendő populáció) 64 59 Testtömeg (kg) (átlag, szórás) 37,3 (24,9) 39,1 (28,3) N (biztonsági populáció) 64 59 CIS-ciklusok száma (átlag, szórás) 3,8 (1,5) 3,1 (1,4) 2 Kumulatív CIS dózis (mg/m ) (átlag, szórás) 391,47 (98,40) 337,57 (118,33) 2 Kumulatív STS dózis (g/m ) (átlag, szórás) -- 108,23 (80,24)

Hallássérülést tapasztalt betegek

N (hatásossági populáció) 55 49 Igen, n (%) 31 (56,4) 14 (28,6) Nem, n (%) 24 (43,6) 35 (71,4) Relatív kockázat (95%-os CI) 0,516 (0,318; 0,839) p-érték 0,0040 A hallássérülés kockázata statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt a CIS+STS-karon, mint a CIS-karon, ami klinikailag jelentős, 48%-kal alacsonyabb kockázatnak felelt meg az STS-kezelés után. Medián 5,33 év utókövetést követően az eseménymentes túlélést tekintve a kezelési karok közötti relatív hazárd (CIS+STS és CIS): 1,27; 95%-os CI: 0,73; 2,18). Eltérést figyeltek meg a teljes túlélés tekintetében (relatív hazárd: 1,79; 95%-os CI: 0,86; 3,72). Post-hoc lokalizált betegségben szenvedő betegeknél az eseménymentes túlélést tekintve a karok közötti relatív hazárd 1,02; 95%-os CI: 0,49; 2,15, és a teljes túlélést tekintve a relatív hazárd: 1,23; 95%-os CI: 0,41; 3,66 volt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A nátrium-tioszulfát szájon át történő alkalmazás esetén rosszul szívódik fel, így intravénásan kell beadni. A nátrium-tioszulfát intravénás infúzió végén a nátrium-tioszulfát plazmaszintje maximális, majd azt követően gyorsan csökken, a végső eliminációs felezési idő körülbelül 50 perc. A plazmaszint az infúziót követő 3–6 órán belül esik vissza a dózis beadása előtti szintre. A nátriumtioszulfát vizelettel történő kiválasztásának több mint 95%-a a beadás utáni első 4 órában megy végbe. Ennek következtében a nátrium-tioszulfát 2 egymást követő napon történő alkalmazásakor az a plazmában nem halmozódik fel. 2 Gyermekeknél és felnőtteknél a 12,8 g/m -nek megfelelő dózisú 15 perces infúzió után a nátriumtioszulfát maximális plazmaszintje körülbelül 13 mM volt. A tioszulfát plazmaszintje dózisarányosan változik. Úgy tűnt, hogy az életkor nem befolyásolja a nátrium-tioszulfát maximális plazmaszintjét, illetve a beadást követő csökkenését. A gyermekek és serdülők növekedési és érési változóit magában foglaló PK populációs modell kimutatta, hogy a nátrium-tioszulfát infúzió végére becsült plazmaszintjei összhangban voltak a feltüntetett életkori és testtömeg-tartományokra vonatkozó ajánlott dózisszintek között.

Eloszlás A nátrium-tioszulfát nem kötődik az emberi plazmafehérjékhez. A nátrium-tioszulfát szervetlen só, és a tioszulfát anionok nem jutnak át könnyen a membránokon. Ezért úgy tűnik, hogy az eloszlási térfogat nagyrészt az extracelluláris térre korlátozódik, és felnőtteknél 0,23 l/ttkg-ra becsülhető. Állatoknál kimutatták, hogy a nátrium-tioszulfát eloszlik a cochleában. A vér-agy gáton vagy a placentán keresztüli eloszlás nem megy végbe vagy korlátozottnak tűnik. A tioszulfát egy endogén vegyület, amely minden sejtben és szervben jelen van. Az endogén tioszulfát szérumszintje felnőtt önkénteseknél 5,5  1,8 µM volt. Biotranszformáció A nátrium-tioszulfát metabolitjait nem határozták meg a klinikai vizsgálatok keretében. A tioszulfát a ként tartalmazó aminosav-metabolizmus endogén köztes terméke. A tioszulfát metabolizmusában nincs jelen CYP enzim; a tioszulfát-szulfur-transzferáz és a tioszulfát-reduktáz aktivitás révén szulfittá metabolizálódik, ami gyorsan szulfáttá oxidálódik. Elimináció A nátrium-tioszulfát (tioszulfát) glomeruláris filtrációval eliminálódik. A beadást követően a vizeletben magas a tioszulfát szintje, és a nátrium-tioszulfát dózisának körülbelül fele a vizeletben változatlanul kinyerhető, majdnem az összes kiválasztódik az alkalmazást követő első 4 órán belül. A tioszulfát renális clearance-e jól összehasonlítható volt az inzulin clearance-ével a GFR mérése tekintetében. Az endogén módon előállított tioszulfát epében való kiválasztása nagyon alacsony mértékű volt, és a nátrium-tioszulfát alkalmazása után nem növekedett. Tömegegyensúly-vizsgálatokat nem végeztek, de várhatóan a nem-renális clearance főként a szulfátok renális kiválasztódását eredményezi. A nátriumtioszulfátban található szulfánkén egy kis része az endogén celluláris kén anyagcsere részévé válhat. Vesekárosodás Haemodialysis alatt álló betegeknél a nátrium-tioszulfát teljes clearance-e 2,04  0,72 ml/perc/ttkg (dialízis nélkül) volt, szemben az egészséges önkénteseknél mért 4,11  0,77 ml/perc/ttkg értékkel. Ez a clearance lényegében hasonló volt az egészséges önkénteseknél megfigyelt nem-renális clearancehez (1,86  0,45 ml/perc/ttkg). A haemodialysis alatt álló betegeknél a glomeruláris filtráció hiányában ez csak a tioszulfát maximális plazmaszintjének körülbelül 25%-os emelkedését és a teljes expozíció közel kétszeres növekedését eredményezte. A tioszulfát plazmakoncentrációja tekinthető a készítmény hatásosságával kapcsolatos legfontosabb paraméternek. Továbbá a leggyakoribb mellékhatások a nátrium-tioszulfát alkalmazása melletti nátriumbevitellel és az egyidejű elektrolitegyensúly-hiánnyal köthetők össze (lásd 4.4 pont). Nem klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a dóziskorlátozó akut hatások a nátriumbevitelhez kapcsolódtak. A nátrium-tioszulfátot kizárólag ciszplatinnal végzett kemoterápia melletti alkalmazásra szánták. A ciszplatin ellenjavallt már fennálló vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ezért a ciszplatin alkalmazásának hiányában a nátriumtioszulfátot nem alkalmaznák náluk. Májkárosodás Nem áll rendelkezésre információ a nátrium-tioszulfát májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásáról. Ugyanakkor a tioszulfát-szulfur-transzferáz/reduktáz aktivitás mindenütt jelen van, beleértve az olyan szöveteket, mint a vörösvérsejtek, a máj, a vese, a belek, az izom és az agy. Ezért a tioszulfát farmakokinetikai változásai a májkárosodásban szenvedő betegeknél valószínűleg korlátozottak és nem bírnak klinikai jelentőséggel.

Interakciós vizsgálatok A nátrium-tioszulfát nem kötődik az emberi plazmafehérjékhez. A nátrium-tioszulfát kémiai tulajdonságai, valamint az arra vonatkozó megfigyelések, melyek szerint a nátrium-tioszulfát nem jut át könnyen a membránokon, és glomeruláris filtrációval választódik ki, valószínűtlenné teszik a membrán gyógyszertranszporterekkel való kölcsönhatást. In vitro vizsgálatok Citokróm P450 enzimek A nátrium-tioszulfát induktora a CYP2B6 enzimnek, de a CYP1A2 vagy a CYP3A4 enzimnek nem. A nátrium-tioszulfát klinikailag releváns koncentrációkban nem inhibitora a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP3A4 enzimeknek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Genotoxicitás A nátrium-tioszulfát nem volt genotoxikus egy in vitro bakteriális reverz mutációs vizsgálatban (Ames-teszt) metabolikus aktiválással vagy a nélkül, és nem volt klasztogén egy emberi perifériás limfocitákat felhasználó in vitro emlőssejt-vizsgálatban (testvérkromatida-csere). Karcinogenitás A nátrium-tioszulfát potenciális karcinogenitásának értékelése érdekében hosszú távú, állatokon végzett vizsgálatokat nem végeztek. Termékenység csökkentése Állatkísérletekből nem áll rendelkezésre elegendő információ a nátrium-tioszulfát intravénás infúzió termékenységre kifejtett hatásának értékeléséhez. Fejlődésre kifejtett toxicitás Állatkísérletekből nem áll rendelkezésre elegendő információ a nátrium-tioszulfát intravénás infúzió alkalmazása mellett a fejlődési kockázatok értékeléséhez.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

bórsav injekcióhoz való víz sósav (pH beállításához) nátrium-hidroxid (pH beállításához)

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

Mikrobiológiai szempontból a készítményt felnyitás után azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és körülményeiért – ami rendszerint nem lehet hosszabb 2 °C – 8 °C-on 24 óránál – a felhasználó a felelős. A polivinil-klorid, etilén-vinil-acetát és poliolefin intravénás tasakokban tárolt készítmény kémiai és fizikai stabilitása felhasználásra kész állapotban szabályozott szobahőmérsékleten 24 órán át bizonyított.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

típusú, 100 ml-es, átlátszó injekciós üveg klórozott butil gumidugóval és lepattintható alumínium

kupakkal lezárva. 100 ml oldatos infúziót tartalmaz injekciós üvegenként. Az injekciós üvegek 1 injekciósüveget tartalmazó dobozokban kerülnek forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Ez a gyógyszer steril, felhasználásra kész oldatos infúzió. Minden injekciós üveg csak egyszeri alkalmazásra alkalmas, és a fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Norgine B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Hollandia

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/23/1734/001

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. május 26

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

<{HH/ÉÉÉÉ}>

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.