Pegasys 135 mikrogramm oldatos injekció előretöltött tollban alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Pegasys 180 mikrogramm oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

180 mikrogramm peginterferon-alfa-2a* hatóanyagot tartalmaz 1 ml oldatban, injekciós üvegenként.

A hatáserősség a peginterferon-alfa-2a interferon-alfa-2a molekularészének mennyiségére utal, a pegiláció figyelembe vétele nélkül.

*A hatóanyag a peginterferon-alfa-2a, mely a rekombináns DNS technológiával Escherichia coliban előállított interferon-alfa-2a bisz-monometoxi-polietilén-glikol-lal létrejött kovalens protein konjugátuma.

A gyógyszer hatása nem hasonlítandó össze az azonos terápiás csoportba tartozó más, pegilált vagy nem pegilált protein hatásával. További információért lásd az 5.1 pontot.

Ismert hatású segédanyagok

10 mg benzil-alkoholt tartalmaz 1 ml oldatban, injekciós üvegenként. 0,05 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 1 ml oldatban, injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció).

Tiszta, színtelen vagy enyhén sárgás színű oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Krónikus hepatitis B-fertőzés

Felnőttek

A Pegasys olyan hepatitis B vírus-burok antigén (HBeAg)-pozitív vagy HBeAgnegatív, krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknek kompenzált májbetegségük és bizonyított a vírus replikációja, emelkedett alanin-aminotranszferáz (ALAT, GPT) szintjük és hisztopatológiailag igazolt májgyulladásuk és/vagy fibrózisuk van (lásd 4.4 és 5.1 pont).

3 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők

A Pegasys olyan 3 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők kezelésére javallott, akik cirrhosist nem mutató, HBeAg-pozitív, krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvednek, valamint bizonyított a vírus replikációja és tartósan emelkedett szérum alanin-aminotranszferáz (ALAT, GPT) szintjük van. Gyermekeknél és serdülőknél a kezelés megkezdésének eldöntésére vonatkozóan lásd a 4.2, 4.4 és 5.1 pontokat.

Krónikus hepatitis C-fertőzés

Felnőttek

A Pegasys más gyógyszerekkel kombinációban olyan krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő betegek kezelésére javallott, akiknek kompenzált májbetegségük van (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

A hepatitis C vírus (HCV) elleni genotípus specifikus aktivitásra vonatkozóan lásd a 4.2 és 5.1 pontot.

5 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők

A Pegasys ribavirinnel kombinálva olyan 5 éves vagy annál idősebb, krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő gyermekek és serdülők kezelésére javallott, akik még nem részesültek kezelésben és szérum HCV-RNS pozitívak.

Ha a terápiás döntés az, hogy a kezelést már gyermekkorban elkezdik, fontos figyelembe venni, hogy a kombinációs kezelés a növekedés elmaradását idézheti elő. Bizonytalan, hogy a növekedés gátlása visszafordítható-e. A kezelésről egyénenként kell dönteni (lásd 4.4 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést csak hepatitis B- és C-fertőzés kezelésében jártas orvos kezdheti meg.

Tanulmányozza a Pegasys-szal kombinációban alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírását is. Hepatitis C-fertőzésben a monoterápia kizárólag akkor fontolható meg, ha más gyógyszerek ellenjavalltak.

Adagolás

Krónikus hepatitis B-fertőzés – felnőttek

A Pegasys szokásos dózisa és a kezelés időtartama HBeAg-pozitív és HBeAg-negatív krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő betegnek 180 mikrogramm hetente egyszer, 48 hétig. A kezelésre adott válasz prediktív értékére vonatkozóan lásd az 5.1 pontot.

Krónikus hepatitis C-fertőzés – felnőttek

Korábban nem kezelt felnőttek

A Pegasys szokásos dózisa 180 mikrogramm hetente egyszer önmagában, vagy orális ribavirinkészítménnyel kombinálva.

A Pegasys injekcióval kombinációban alkalmazandó ribavirin dózisokat az 1. táblázat mutatja. A ribavirin-készítményt étkezés közben kell bevenni.

A kezelés időtartama – Pegasys és ribavirin kettős kombináció A ribavirin készítménnyel végzett kombinációs terápia időtartama krónikus hepatitis C-fertőzésben a vírus genotípusától függ. Az 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött betegeket, akiknél a 4. héten HCV RNS kimutatható, függetlenül a kezelés előtti vírusterheléstől, 48 hétig kell kezelni. A 24 hetes kezelés megfontolandó azoknál a betegeknél akik:

1-es genotípussal fertőzöttek, vírusterhelésük kiindulási értéke kicsi (LVL) (≤800 000 NE/ml)

vagy,

4-es genotípussal fertőzöttek,

valamint a kezelés 4. hetére HCV RNS negatívak lettek és a 24. hétig változatlanul HCV RNS negatívak maradtak. Nagyobb lehet a relapszus kockázata a 24 hetes kezelési időtartam esetén, mint a 48 hetes kezelésnél (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél a kezelés időtartamának meghatározásához a kombinációs terápia tolerabilitását és egyéb további prognosztikus faktorokat, mint a fibrózis foka, is figyelembe kell venni. Nagyon körültekintően kell eljárni a kezelés időtartamának lerövidítésekor az olyan 1-es genotípusú betegek esetén, akiknek nagy a kezdeti vírusterhelésük (HVL) (> 800 000 NE/ml) és akik a kezelés 4. hetére HCV RNS negatívak lettek és a 24. hétig változatlanul HCV-RNS negatívak maradtak, mivel a rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy ez kifejezetten negatívan befolyásolhatja a tartós virológiai választ. A 2-es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött betegeket, akikben a 4. héten HCV-RNS kimutatható, a kezelés előtti vírusterheléstől függetlenül, 24 hétig kell kezelni. A csak 16 hetes kezelés megfontolható azoknál a betegeknél, akik 2-es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzöttek, vírusterhelésük a kiinduláskor kicsi (LVL) (≤800 000 NE/ml), valamint a kezelés 4. hetére HCV-negatívvá válnak és

hétig HCV-negatívak maradnak. A visszaesés kockázata nagyobb, a válasz esélye kisebb lehet az

összesen 16 hetes kezelési időtartam esetén, mint 24 hetes kezelésnél (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél a 24 hetes standard kezelési időtartamtól való eltérés mérlegelésekor figyelembe kell venni a kombinációs kezelés tolerabilitását, valamint egyéb klinikai és prognosztikus faktorokat, pl. a fibrózis fokát. Nagyobb körültekintéssel kell eljárni a kezelés időtartamának lerövidítésekor olyan 2es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött betegek esetén, akiknek nagy a kezdeti vírusterhelésük (HVL) (>800 000 NE/ml), és a kezelés 4. hetére HCV-negatívvá válnak, mivel ez kifejezetten negatívan befolyásolhatja a tartós virológiai választ (sustained virological response, SVR) (lásd

táblázat).

Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre 5-ös vagy 6-os genotípussal fertőzött betegeknél, ezért esetükben 48 hetes kombinációs kezelés ajánlott 1000/1200 mg ribavirinnel.

1. táblázat: Kombinációs terápiaként ajánlott adagolás krónikus hepatitis C-fertőzésben

szenvedő felnőttek számára

Genotípus Pegasys dózis Ribavirin dózis Időtartam

(a) (a) 2-es vagy 3-as genotípus LVL RVR**-rel 180 mikrogramm 800 mg 16 hét vagy 24 hét 2-es vagy 3-as genotípus HVL RVR**-rel 180 mikrogramm 800 mg 24 hét *RVR = rapid vírus válasz (rapid viral response) (HCVRNS nem mutatható ki) a 4. héten és HCV RNS nem mutatható ki a 24. héten; **RVR = rapid vírus válasz (HCV-RNS negatív) a 4. héten LVL = ≤800 000 NE/ml; HVL = >800 000 NE/ml. (a) Jelenleg nem tisztázott, hogy a kezelés 16 hétre történő lerövidítése esetén a ribavirin magasabb adagja (pl. 1000/1200 mg/nap a testtömeg alapján) magasabb tartós virológiai választ (SVR) eredményez-e, mint a 800 mg/nap dózis. A 24 hetes kezelés helyett 16 hétre lerövidített kezdeti kezelés végső klinikai hatása nem ismert, a kezelésre nem reagáló, illetve visszaeső betegek ismételt kezelésének szükségességét meg kell fontolni. A Pegasys-monoterápia ajánlott időtartama 48 hét. Korábban már kezelt felnőtt betegek A Pegasys javasolt dózisa ribavirinnel kombinálva 180 mikrogramm hetente egyszer, subcutan adva. A <75 kg testtömegű betegnek naponta 1000 mg, ≥75 kg testtömegű betegeknek naponta 1200 mg ribavirin adandó, a genotípustól függetlenül. Azoknál a betegeknél, akiknél a 12. héten a vírus kimutatható, be kell fejezni a kezelést. A terápia javasolt teljes ideje 48 hét. Amennyiben a korábbi peginterferon- és ribavirin-kezelésre nem reagáló, 1-es genotípussal fertőzött betegek kezelése indokolt, a terápia javasolt teljes ideje 72 hét (lásd 5.1 pont). Egyidejű HIV- és HCV-fertőzésben szenvedő felnőtt betegek A Pegasys javasolt dózisa 180 mikrogramm hetente egyszer, 48 hétig, subcutan adva, önmagában, vagy ribavirinnel kombinálva. 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött, <75 kg testtömegű betegnek naponta 1000 mg, ≥75 kg testtömegű betegeknek naponta 1200 mg ribavirin adandó. Olyan betegeknek, akik nem 1-es genotípusú HCV-vel fertőzöttek, naponta 800 mg ribavirin adandó. A 48 hétnél rövidebb időtartamú kezelést még nem vizsgálták megfelelően. Pegasys és vele kombinációban alkalmazott más gyógyszerekkel történő kezelés időtartama Tanulmányozza a Pegasys-szal kombinációban alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírását is. A terápiás válasz és a válasz elmaradásának prediktív értéke Pegasys és ribavirin kettős kombinációban – korábban nem kezelt betegek Korai virológiai válasznak tekintendő, ha a terápia 12. hetére a HCV-RNS szintje legalább 2 log értékkel, vagy nem mérhető szintre csökkent. Ha ez bekövetkezett, tartós válasz volt várható (lásd 2. és 13. táblázat).

2. táblázat: A 12. hétre bekövetkező virológiai válasz prediktív értéke az ajánlott adagolási séma

alkalmazása esetén, Pegasys kombinációs terápia során krónikus hepatitis C-fertőzésben

szenvedő, felnőtteknél

Genotípus Negatív Pozitív

A tartós válaszra vonatkozó negatív prediktív érték Pegasys-monoterápiával kezelt betegeknél 98% volt. Hasonló negatív prediktív értéket figyeltek meg egyidejű HIV- és HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél, akiknél Pegasys-monoterápiát (100%, 130/130), vagy ribavirinnel kombinált terápiát alkalmaztak (98%, 83/85). Kombinációs terápiában részesülő 1-es genotípusú HIV- és HCVfertőzésben szenvedő betegeknél 45%-os (50/110) és 2/3-as genotípusúaknál 70%-os (59/84) pozitív prediktív értéket figyeltek meg. A terápiás válasz és a válasz elmaradásának valószínűsítése Pegasys és ribavirin kettős kombinációban – korábban kezelt betegek A kezelésre nem reagáló betegeknél a 48 vagy 72 hetes, ismételt kezelés során a 12. heti vírusszuppresszió (nem kimutathatószint, azaz HCV-RNS-szint <50 NE/ml) a tartós virológia válasz tekintetében prediktívnek bizonyult. A tartós virológiai válasz elmaradásának valószínűsége 96% (363/380) 48 hetes kezeléssel és 96% (324/339) 72 hetes kezeléssel abban az esetben, ha a 12. hétre nem alakult ki vírusszuppresszió. A tartós virológiai válasz valószínűsége 35% (20/57) 48 hetes kezeléssel és 57% (57/100) 72 hetes kezeléssel abban az esetben, ha a 12. hétre kialakult a vírusszuppresszió. Dózismódosítás mellékhatások miatt felnőtteknél Általában Ha közepesen súlyos vagy súlyos mellékhatások (klinikai és/vagy laboratóriumi) miatt dózismódosításra van szükség, a kezdeti dózis heti 135 mikrogrammra történő csökkentése általában elegendő felnőtteknél. Egyes esetekben szükséges lehet 90 mikrogrammra vagy 45 mikrogrammra csökkenteni a dózist. A dózis újbóli emelése, akár az eredeti dózisra megfontolandó, ha a mellékhatások megszűntek (lásd 4.4 és 4.8 pont). Haematológiai (lásd a 3. táblázatot is) 3 Felnőtteknél ajánlott a dózis csökkentése, ha az abszolút neutrophilszám (ANC) 500 - <750 sejt/mm . 3 Azon betegek esetében, akiknél az abszolút neutrophilszám (ANC) <500 sejt/mm , a kezelést fel kell 3 függeszteni, amíg az abszolút neutrophilszám a >1000 sejt/mm értéket el nem éri. A terápiát először 90 mikrogramm Pegasys-szal kell újrakezdeni és a neutrophil sejtszám alakulását figyelemmel kell kísérni. A dózist akkor ajánlott 90 mikrogrammra csökkenteni, ha a vérlemezkeszám

3 25 000 - <50 000 sejt/mm . A kezelés megszakítása javasolt, ha a vérlemezkék száma 3 <25 000 sejt/mm szintre csökken. Felnőtteknél a kezelés következtében fellépő anaemia kezelésére ajánlott eljárás a következő: a ribavirin dózist napi 600 mg-ra kell csökkenteni (200 mg reggel és 400 mg este), ha az alábbi pontok közül bármelyik fennáll: 1) a beteg hemoglobinkoncentrációja jelentős cardiovascularis betegség fennállása nélkül ≥8,5 g/dl és <10 g/dl értékek közé csökken, vagy 2) stabil cardiovascularis betegség fennállásakor a beteg hemoglobin koncentrációja ≥2 g/dl-rel csökken a kezelés bármely négy hete során. Az eredeti dózisra való visszatérés nem javasolt. A ribavirin-kezelést abba kell hagyni, ha bármelyik a következő pontok közül fennáll: 1) a beteg hemoglobinszintje szignifikáns cardiovascularis betegség nélkül <8,5 g/dl alá csökken; (2) stabil cardiovascularis betegség fennállása esetén a hemoglobin értéke <12 g/dl marad annak ellenére, hogy a beteg csökkentett dózist kapott 4 hétig. A kóros laboratóriumi paraméterek rendeződését követően a ribavirin-kezelést újra lehet kezdeni napi 600 mg-mal, ami tovább növelhető napi 800 mg-ra a kezelőorvos döntése alapján. Az eredeti dózisra való visszatérés nem javasolt.

3. táblázat: Dózismódosítás mellékhatások miatt felnőtteknél (részletek a fenti szövegben)

Ribavirin dózis Ribavirin- Pegasys dózis Pegasys- A kombináció csökkentése kezelés csökkentése kezelés adásának 600 mg-ra abbahagyása 135/90/45 abbahagyása abbahagyása mikrogrammra 3 3 Abszolút 500 - <750 sejt/mm <500 sejt/mm neutrophilszám Vérlemezkeszám 25 000 - <50 000 <25 000 3 3 sejt/mm sejt/mm Hemoglobinszint <10 g/dl, <8,5 g/dl

szívbetegség ≥8,5 g/dl

nélkül Hemoglobinszint ≥2 g/dl-rel <12 g/dl a

stabil csökken 4 hetes

szívbetegség bármely 4 hét csökkentett esetén alatt dózis ellenére Ribavirin intolerancia esetén a kezelés Pegasys-monoterápiával folytatandó. Májfunkció Krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő betegeknél gyakori a kóros májfunkciós laborértékek fluktuációja. A Pegasys injekcióval kezelt betegeknél a GPT (ALAT, alanin aminotranszferáz) aktivitás kiindulási érték fölé történő emelkedését észlelték, köztük olyan esetekben is, ahol létrejött a virológiai válasz. A krónikus hepatitis C fertőzésben szenvedő felnőtteknél végzett klinikai vizsgálatokban, izolált esetekben GPT (ALAT) szintjének növekedést észleltek (≥10× a normálérték felső határa vagy ≥2× a kiindulási értékhez képest azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási GPT (ALAT) ≥10× a normálérték felső határa), amely dózismódosítás nélkül rendeződött 451 kombinációs terápiát kapó beteg közül 8 esetben. Ha a GPT (ALAT) szintjének emelkedése progresszív vagy tartósan fennáll, a dózist először 135 mikrogrammra kell csökkenteni. Ha a GPT (ALAT) szintje folyamatosan növekedik a dóziscsökkentés ellenére, vagy azt emelkedett bilirubinszint kíséri, ill. a májműködés dekompenzációja bizonyítható, a terápiát abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). Krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő betegeknél nem ritka a GPT (ALAT) szintjének hirtelen, átmeneti emelkedése, mely néhány esetben meghaladja a normálérték felső határának tízszeresét és immunválaszra utalhat. A kezelést általában nem szabad elkezdeni, ha a GPT- (ALAT) szint a normálérték felső határának >10-szeresére emelkedik. A kezelés folytatását meg kell fontolni és a májfunkciót gyakrabban kell ellenőrizni a GPT (ALAT) szintjének hirtelen, átmeneti emelkedése alatt. Ilyenkor ha a Pegasys dózisát csökkentik, vagy a kezelést abbahagyják, a GPT- (ALAT) szint hirtelen, átmeneti emelkedésének megszűnése után kezelés újra indítható (lásd 4.4 pont). Krónikus hepatitis B- és C-fertőzés – gyermekek és serdülők A Pegasys újszülötteknél és 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél a benzil-alkohol segédanyag miatt ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pont). Amennyiben a kezelést a beteg 18. életévének betöltése előtt kezdik el, a kezelés befejezéséig a gyermekgyógyászati adagolást kell folytatni. A Pegasys adagolását gyermekeknél és serdülőknél a testfelszín (BSA) alapján kell meghatározni. A testfelszín (BSA) kiszámítására a Mosteller-képlet használata javasolt:

Krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő betegeknél a kezelés megkezdése előtt a szérum GPT- (ALAT) szint tartós megemelkedésének dokumentálva kell lennie. A válaszarány alacsonyabb volt azoknál a betegeknél, akiknél a GPT- (ALAT) szintjében a kiinduláskor nem észleltek emelkedést vagy minimális emelkedést észleltek (lásd 5.1 pont). A Pegasys és ribavirin kombinációs kezelés időtartama krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a vírus genotípusától függ. 2-es és 3-as genotípusú vírus fertőzésben szenvedő betegeknél 24 hétig tartó kezelést, míg minden egyéb genotípusú vírus fertőzés esetén 48 hétig tartó kezelést kell alkalmazni. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezdeti 24 hetes kezelés ellenére még kimutatható szintű a HCV-RNS, a kezelést abba kell hagyni, mert nem valószínű, hogy a terápia folytatásával képesek lesznek elérni a tartós virológiai választ. A Pegasys ajánlott dózisát 3 éves és betöltött 18 éves kor közötti, krónikus hepatitis B-fertőzésben 2 szenvedő, 0,54 m -nél nagyobb testfelszínű gyermekekre és serdülőkre, valamint 5 éves és betöltött 2 18 éves kor közötti, krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő, 0,71 m -nél nagyobb testfelszínű gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan a 4. táblázat tartalmazza.

4. táblázat: A Pegasys ajánlott adagolása krónikus hepatitis B-fertőzésben és krónikus hepatitis

C-fertőzésben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél

Testfelszín (BSA) tartomány (m )

krónikus hepatitis C- krónikus hepatitis B- Heti dózis (mikrogramm)

fertőzés fertőzés

0,71-0,74 0,54-0,74 65 0,75-1,08 90 1,09-1,51 135 >1,51 180 Gyermekeknél és serdülőknél a toxicitástól függően legfeljebb három lépésben történő dózismódosítást lehet végrehajtani, a kezelés felfüggesztésének vagy abbahagyásának mérlegelése előtt (lásd 5. táblázat).

5. táblázat: A Pegasys ajánlott dózismódosítása krónikus hepatitis B-fertőzésben vagy krónikus

hepatitis C-fertőzésben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél

Kezdő dózis Dóziscsökkentés Dóziscsökkentés Dóziscsökkentés

(mikrogramm) 1. szint 2. szint 3. szint

(mikrogramm) (mikrogramm) (mikrogramm)

65	45	30	20
90	65	45	20
135	90	65	30
180	135	90	45

A 6. táblázat tartalmazza a Pegasys dózisának módosítására vonatkozó ajánlásokat toxicitás esetén krónikus hepatitis B-fertőzésben és krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.

6.táblázat: Javasolt dózismódosítás toxicitás esetén krónikus hepatitis B-fertőzésben vagy

krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél

Toxicitás Pegasys dózismódosítása

3 Neutropenia 500 - <750 sejt/mm : azonnali, 1. szintre történő dóziscsökkentés.

3 250 - <500 sejt/mm : a kezelést fel kell függeszteni, amíg vissza nem tér a 3 ≥ 1000 sejt/mm értékre, majd a dózis 2. szintre történő csökkentésével a kezelést folytatni lehet, monitorozás mellett.

3 <250 sejt/mm (vagy lázas neutropenia): a kezelés abbahagyása. 3 Thrombocytopenia Vérlemezkeszám 25 000 - <50 000 sejt/mm : 2. szintre történő dóziscsökkentés. 3 Vérlemezkeszám <25 000 sejt/mm : a kezelés abbahagyása.

Emelkedett glutamát-	A normálérték felső határát ≥ 5-szörösen, de <10-szeresen meghaladó,
piruvát-transzamináz-	tartós vagy növekvő emelkedés esetén a dózist 1. szintre csökkenteni és a
szint (GPT, ALAT)	GPT- (ALAT) szintet hetente monitorozni kell, hogy az enzimszint stabil

értékéről vagy csökkenéséről megbizonyosodjunk.

A normálérték felső határát ≥10-szeresen, tartósan meghaladó GPT- (ALAT) szint értékeknél a kezelést abba kell hagyni.

Dózismódosítás gyermekeknél és serdülőknél – Pegasys és ribavirin kettős terápia

Krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő, 5 és betöltött 18 év közötti korú gyermekeknél és serdülőknél a ribavirin ajánlott dózisát a beteg testtömege alapján kell meghatározni, a céldózis napi 15 mg/ttkg, két részre osztva. A 23 kg-os vagy nagyobb testtömegű gyermekek, illetve serdülők 200 mg-os ribavirin tablettával történő kezelésére vonatkozó adagolási ajánlást a 7. táblázat mutatja. A 200 mg-os tabletta eltörését a betegnek és a gondozójának is tilos megkísérelnie.

7.táblázat: Ribavirin adagolási útmutató krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő, 5 éves-

betöltött 18 éves közötti korú gyermekeknél és serdülőknél

Testtömeg (kg) Ribavirin napi dózis Ribavirin tabletták száma

(kb. 15 mg/ttkg/nap)

23 – 33 400 mg/nap 1×200 mg tabletta reggel 1×200 mg tabletta este 34 – 46 600 mg/nap 1×200 mg tabletta reggel 2×200 mg tabletta este 47 – 59 800 mg/nap 2×200 mg tabletta reggel 2×200 mg tabletta este 60 – 74 1000 mg/nap 2×200 mg tabletta reggel 3×200 mg tabletta este ≥75 1200 mg/nap 3×200 mg tabletta reggel 3×200 mg tabletta este

Fontos megjegyezni, hogy a ribavirin monoterápiaként soha nem alkalmazható. Ellenkező ajánlás hiányában, minden egyéb toxicitás kezelésére a felnőttekre vonatkozó javaslatokat kell követni.

Gyermekeknél és serdülőknél a ribavirin-kezeléssel összefüggésbe hozható toxicitás, mint pl. a kezelés következtében fellépő anaemia, esetén csökkenteni kell a teljes dózist. A dóziscsökkentés mértékét a 8. táblázat mutatja.

8.táblázat: Ajánlás a ribavirin dóziscsökkentésére krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő

gyermekeknél és serdülőknél

Teljes dózis Dózismódosítás egy lépésben Ribavirin tabletták száma

(kb. 15 mg/ttkg/nap) (kb. 7,5 mg/ttkg/nap)

Különleges betegcsoportok

Idősek Az ajánlott 180 mikrogramm heti Pegasys dózist nem szükséges megváltoztatni időseknél (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás Nem szükséges a dózis módosítása enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél. Súlyos vesekárosodásban, illetve végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknek a 135 mikrogrammos csökkentett dózis javasolt, hetente egyszer (lásd 5.2 pont). Tekintet nélkül a kezdő dózisra vagy a vesekárosodás fokára, a betegeket megfigyelés alatt kell tartani és a Pegasys dózist megfelelő mértékben csökkenteni kell, ha a terápia során mellékhatások jelentkeznek.

Májkárosodás Kompenzált cirrózisos (pl. Child-Pugh A stádiumú) betegek esetében a Pegasys hatásosnak és biztonságosnak bizonyult. A Pegasys-t nem vizsgálták dekompenzált májcirrózisban (pl. Child-Pugh B/C stádiumok, vagy vérző oesophagealis varixok) (lásd 4.3 pont).

A Child-Pugh osztályozással a betegek A, B és C stádiumba, vagyis „enyhe”, „közepesen súlyos”, és „súlyos” stádiumokba sorolhatók, amik az 5 - 6, 7 - 9 és 10 - 15 pontoknak felelnek meg.

Módosított értékelés

Értékelés Abnormalitás foka Pontszám Encephalopathia Nincs 1 1 – 2 fokozat 2 3 – 4 fokozat* 3 Ascites Nincs 1 Enyhe 2 Közepes 3 Szérum bilirubinszintje (mg/dl) <2 1 2,0 - 3 2 >3 3

SI egység = µmol/l <34 1 34 - 51 2 >51 3 Szérum albuminszintje (g/dl) >3,5 1 3,5 - 2,8 2 <2,8 3 INR <1,7 1 1,7 - 2,3 2 >2,3 3 *pontozás Trey, Burns és Saunders (1966) szerint

Gyermekek és serdülők Korlátozott tapasztalat van 3 éves és 5 éves kor közötti vagy a korábban sikertelenül kezelt, krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő gyermekek és serdülők Pegasys-kezelésével kapcsolatban. Egyidejű HIV- és HCV-fertőzésben vagy vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők kezelésével kapcsolatban nincs adat.

Az alkalmazás módja

A Pegasys-t subcutan kell beadni a has vagy a comb bőre alá. A vizsgálatokban a Pegasys-expozíció csökkent, ha a Pegasys-t a karba adták (lásd 5.2 pont).

Steril tűt és fecskendőt kell használni a Pegasys beadásakor.

A Pegasys úgy lett kifejlesztve, hogy azt a beteg vagy gondozója be tudja adni. Egy injekciós üveget egy személy használhat fel és az üveg egyszer használatos.

A gyógyszer beadását végző, nem egészségügyi szakemberek számára megfelelő oktatás javasolt. A dobozban elhelyezett, „Információk a felhasználó számára” c. tájékoztatóban leírtakat a betegnek körültekintően követnie kell.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, az alfa-interferonokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely

segédanyagával szembeni túlérzékenység.

•	Autoimmun hepatitis.
•	Súlyos májműködési zavar vagy dekompenzált májcirrózis.
•	Súlyos szívbetegség az anamnézisben, beleértve az instabil vagy kontrollálatlan szívbetegséget

az elmúlt hat hónapban (lásd 4.4 pont).

Cirrhosisban szenvedő és ≥6 Child-Pugh pontszámmal rendelkező, HIV-HCV-fertőzött betegek,

kivéve, ha az gyógyszerek, például atazanivir és indinavir okozta indirekt hyperbilirubinaemia következménye.

Telbivudinnel történő együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont).
Újszülöttek és három évesnél fiatalabb gyermekek, a benzil-alkohol segédanyag miatt (lásd

4.4 pont, benzil alkohol).

Gyermekeknél jelenleg fennálló vagy korábbi súlyos pszichiátriai betegség, különösen súlyos

depresszió, öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkossági kísérlet.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Pszichiátriai és központi idegrendszeri (KIR) zavarok: súlyos KIR hatások, különösen depresszió,

Súlyos pszichiátriai betegségben szenvedő betegek vagy olyan betegek akiknek a kórtörténetében súlyos pszichiátriai betegség szerepel: ha súlyos pszichiátriai betegségben szenvedő betegeknek vagy olyan betegeknek, akiknek a kórtörténetében súlyos pszichiátriai betegség szerepel, Pegasyskezelésben kell részesülniük, a kezelést csak akkor szabad elkezdeni, ha a pszichiátriai betegség megfelelő, egyedileg történő diagnosztizálása és kezelése biztosított. A Pegasys alkalmazása ellenjavallt olyan gyermekeknél és serdülőknél, akiknél jelenleg súlyos pszichiátriai betegség áll fenn, vagy ilyen korábban előfordult (lásd 4.3 pont).

Szerhasználatban/abúzusban szenvedő betegek: Azoknál a HCV-fertőzött betegeknél, akiknél egyidejűleg szerhasználati (alkohol, kannabisz stb.) betegség áll fenn, alfa-interferon-kezelés alatt nagyobb a pszichiátriai betegségek kialakulásának vagy a már meglévő pszichiátriai kórképek exacerbatiójának a kockázata. Ha az alfa-interferon-kezelést szükségesnek ítélik meg ezeknél a betegeknél, a pszichiátriai kísérőbetegségek meglétét és egyéb szerhasználat potenciális lehetőségét a terápia megkezdése előtt gondosan értékelni és megfelelően kezelni kell. Amennyiben szükséges, megfontolandó egy mentálhigiénés gondozót vagy függőség-specialistát is bevonó, interdiszciplináris megközelítés, a beteg vizsgálata, kezelése és követése céljából. A betegeket szorosan monitorozni kell a kezelés alatt és a kezelés befejezése után is. Pszichiátriai kórképek és a szerhasználat újbóli megjelenésekor vagy kialakulásakor korai beavatkozás ajánlott.

Növekedés és fejlődés (gyermekek és serdülők):

A kezelés várható előnyét egyedi megfontolás alapján, körültekintően mérlegelni kell azokkal a biztonságossági eseményekkel szemben, amelyeket a klinikai vizsgálatokban gyermeknél és serdülőknél észleltek (lásd 4.8 és 5.1 pont). Fontos figyelembe venni, hogy a ribavirinnel kombinációban vagy anélkül alkalmazott Pegasys-kezelés a terápia során gátolja a növekedést, a növekedés gátlásának visszafordíthatósága bizonytalan.

A növekedés gátlásának kockázatát mérlegelni kell a gyermek betegségének jellegzetességeivel, mint például a betegség bizonyított progressziójával (igazolt fibrosis), a betegség progresszióját esetleg negatívan befolyásoló társbetegségekkel (mint pl. egyidejű HIV-fertőzés), továbbá a válaszreakció prognosztikai tényezőivel szemben (a hepatistis B-fertőzésre főleg a HBV genotípus és a GPT- (ALAT) szint, a hepatitis C-fertőzésre főleg a HCV genotípus és a HCV-RNS-szint) (lásd 5.1 pont).

Amennyiben lehetséges, a gyermeket a pubertáskori gyors növekedés után kell kezelni, hogy a növekedés elmaradásának kockázata csökkenjen. Nincs a szexuális érésre gyakorolt hosszú távú hatásokra vonatkozó adat.

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Laboratóriumi vizsgálatok a kezelés megkezdése előtt és alatt A Pegasys-kezelés megkezdése előtt minden beteg esetében ajánlott a szokásos haematológiai és biokémiai laborvizsgálatok elvégzése. A következő értékek esetén indítható kezelés: 3

vérlemezkeszám ≥90 000 sejt/mm

abszolút neutrophilszám (ANC) ≥1500 sejt/mm
megfelelő pajzsmirigyfunkció (TSH és T4)

A vérképvizsgálatot a 2. és 4. hét után újra meg kell ismételni, míg a biokémiai tesztek kontrollja a

héten esedékes. A laboratóriumi paramétereket rendszeresen ellenőrizni kell a kezelés folyamán

(beleértve a vércukorszint ellenőrzést). A klinikai vizsgálatokban Pegasys-kezelés során csökkent az összfehérvérsejt (WBC) és az abszolút neutrophilszám (ANC). A csökkenés rendszerint a kezelés első 2 hetében kezdődik (lásd 4.8 pont). További csökkenés 8 hetes kezelést követően ritkán fordult elő. Az abszolút neutrophilszám csökkenése a dózis csökkentésével, vagy a kezelés megszakításával reverzibilis volt (lásd 4.2 pont), a betegek többségénél 8 hét alatt elérte a normál értéket, és kb. 16 hét alatt az összes betegnél visszaállt a vizsgálat kezdetén mért szintre. A Pegasys-kezelés hatására csökkent a vérlemezkék száma, ami a kezelés utáni követési periódus alatt érte el újra a kezelés előtti szintet (lásd 4.8 pont). Néhány esetben dózismódosításra lehet szükség (lásd 4.2 pont). Anaemia (hemoglobin <10 g/dl) a krónikus hepatitis C fertőzésben szenvedő betegek legfeljebb 15%ánál volt megfigyelhető a Pegasys és ribavirin kombináció klinikai vizsgálata során. Az előfordulás gyakorisága a kezelés időtartamától és a ribavirin dózisától függ (lásd 4.8 pont). Nők esetében nagyobb az anaemia kialakulásának kockázata. A Pegasys injekciót óvatosan kell adagolni, ha egyéb, potenciálisan mieloszuppresszív hatású gyógyszert is kap a beteg. Ribavirin és peginterferon azatioprinnel történő együttadását követően a 3. és a 7. hét között pancytopeniat és csontvelő-szuppresszió előfordulását ismertették az irodalomban. Ez a myelotoxicitás 4-6 héten belül reverzibilis volt a HCV antivirális terápia és azatioprin együttadásának felfüggesztése után, és nem jelentkezett egyik terápia önmagában történő újraadásakor sem (lásd 4.5 pont). Pegasys és ribavirin kombinációs terápia alkalmazását nem vizsgálták olyan, korábbi kezelésre nem reagáló, krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő betegek esetében, akik az előző kezelésüket hematológiai mellékhatás miatt szakították meg. Az orvosnak ezeknél a betegeknél a kezeléssel kapcsolatos döntés meghozásakor az ismételt kezelés előnyeit és kockázatait gondosan mérlegelnie kell. Endokrin rendszer Kóros pajzsmirigyműködést, vagy a már meglévő pajzsmirigybetegségek rosszabbodását figyelték meg alfa-interferonok, így Pegasys-kezelés során is. A Pegasys-terápia megkezdése előtt a TSH és T4szintet ellenőrizni kell. A Pegasys-kezelés elkezdhető vagy folytatható, ha gyógyszeres kezeléssel a TSH szint a normál tartományban tartható. A kezelés során a TSH-szintet meg kell határozni, ha a betegnél kóros pajzsmirigyműködésre jellemző klinikai tünetek lépnek fel (lásd 4.8 pont). A Pegasys alkalmazása során megfigyeltek hypoglykaemiát, hyperglykaemiát és diabetes mellitust (lásd 4.8

pont). Az ilyen tüneteket mutató betegek közül azok, akiknek állapota nem kontrollálható gyógyszeres kezeléssel, nem részesülhetnek sem Pegasys-monoterápiában, sem Pegasys-ribavirin kombinációs kezelésben. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés során alakulnak ki ezek a tünetek, és gyógyszeresen nem kontrollálhatók, a Pegasys- vagy Pegasys-ribavirin kombinációs kezelést fel kell függeszteni. Szív- és érrendszer Hypertensio, supraventricularis arrhythmia, pangásos szívelégtelenség, mellkasi fájdalom és miokardiális infarktus is előfordulhat alfa-interferon-kezelés, így Pegasys-kezelés során is. Ismert szívműködési zavar esetén javasolt EKG-t készíteni a Pegasys-kezelés megkezdése előtt. Ha a cardiovascularis státusban bármilyen romlás következik be, a kezelést fel kell függeszteni vagy végleg abba kell hagyni. Ha cardiovascularis betegségben szenvedőknél anaemia lép fel, akkor a ribavirin dózisát csökkenteni kell, vagy abba kell hagyni a ribavirin-kezelést (lásd 4.2 pont). Májfunkció Azon betegek esetében, akiknél a májműködés dekompenzációjának tünetei jelennek meg a kezelés során, a Pegasys adását abba kell hagyni. A Pegasys-kezelés során előfordult, hogy a GPT- (ALAT) szint a kiindulási érték fölé emelkedett, olyan betegeknél is, akiknél virológiai válasz jött létre. Ha a GPT- (ALAT) szint növekedés progresszív és klinikailag szignifikáns mértékű marad a dóziscsökkentés ellenére, vagy a direkt bilirubinszint növekedésével jár együtt, a terápiát abba kell hagyni (lásd 4.2 és 4.8 pont). Eltérően a krónikus hepatitis C-fertőzéstől, krónikus hepatitis B-fertőzésben nem ritka a betegség súlyosbodása a terápia alatt, mely átmeneti és potenciálisan szignifikáns szérum GPT- (ALAT) szint emelkedéssel jellemezhető. A Pegasys HBV-fertőzés kezelésében végzett klinikai vizsgálataiban a kifejezett transzaminázszint emelkedést a májfunkció más jellemzőinek enyhe változása kísérte, a máj dekompenzáció jelei nélkül. Az esetek körülbelül felében, ahol a normálérték felső határának tízszeresét meghaladó emelkedés előfordult, a Pegasys dózisát csökkentették, vagy felfüggesztették az adagolást amíg az emelkedés meg nem szűnt, a többi esetben a kezelést változatlanul folytatták. A májfunkció gyakoribb ellenőrzése minden esetben indokolt volt. Túlérzékenység Súlyos, akut túlérzékenységi reakciókat (pl. urticariát, angiooedemat, bronchusgörcsöt, anaphylaxiát) ritkán tapasztaltak alfa-interferon-terápia során. Ha ez előfordul, a kezelést abba kell hagyni és azonnal megfelelő gyógyszeres kezelést kell kezdeni. Átmenetileg jelentkező kiütések esetén nem szükséges a kezelést megszakítani. Autoimmun betegség Alfa-interferon-kezelés során auto-antitestek és autoimmun betegségek alakulhatnak ki. Autoimmun kórképekre hajlamos betegeknél nagyobb a betegség kialakulásának kockázata. Az autoimmun betegségekre jellemző jeleket vagy tüneteket mutató betegeket gondosan ki kell vizsgálni és az interferon-kezelés folytatásának előnyeit és kockázatait újra mérlegelni kell (lásd Endokrin rendszer 4.4 és 4.8 pont). Vogt–Koyanagi–Harada- (VKH) szindróma eseteket jelentettek interferonnal kezelt, krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő betegeknél. Ez a szindróma egy granulomatosus gyulladásos betegség, amely a szemeket, a hallórendszert, az agyhártyákat és a bőrt érinti. Ha a VKH-szindróma gyanúja fennáll, az antivirális kezelést meg kell szakítani, és a kortikoszteroid-kezelést kell mérlegelni (lásd 4.8 pont). Láz/fertőzések Bár a láz társulhat az interferon-terápia során gyakran jelentkező influenzaszerű tünetekkel, a tartósan fennálló láz egyéb lehetséges okait, különösen a komoly fertőzéseket (bakteriális, vírusos, gombás) ki

kell zárni, főleg a neutropeniás betegek esetében. Alfa-interferonnal történő kezelés, így Pegasysterápia során is jelentettek súlyos (bakteriális, vírusos, gombás) fertőzéseket és sepsist. Azonnal megfelelő antiinfekciós kezelést kell alkalmazni, és a terápia felfüggesztését meg kell fontolni. Szemészeti elváltozások A Pegasys-kezelés során ritkán jelentették retinopathiák előfordulását, pl. retina bevérzés, gyapottépéses góc, papillooedema, opticus neuropathia és retinalis artéria vagy véna elzáródása, melyek látásvesztést okozhatnak. Minden betegnél szemészeti vizsgálatot kell végezni a kezelés megkezdése előtt. Látásromlásról vagy látásvesztésről panaszkodó betegeket azonnal teljeskörű szemészeti kivizsgálásra kell küldeni. Azokon a felnőtteknél, illetve gyermekeknél vagy serdülőknél, akiknek már előzőleg is voltak szemészeti panaszai, (pl. diabeteses vagy hypertoniás retinopathia) rendszeres szemészeti vizsgálatokat kell végezni a Pegasys-terápia során. A Pegasys-kezelést abba kell hagyni, ha a kezelés alatt a szemészeti rendellenessések romlanak, vagy újak jelentkeznek. Tüdőelváltozások A Pegasys-terápia során jelentettek a tüdőt érintő elváltozásokat, pl. nehézlégzés, pulmonaris infiltratio, pneumonia és pneumonitis. Tartós vagy megmagyarázhatatlan pulmonalis infiltratio vagy a tüdő funkciójának romlása esetén a kezelést abba kell hagyni. Bőrelváltozások Az alfa-interferonok alkalmazása együtt járhat a psoriasis és a sarcoidosis fellángolásával vagy kialakulásával. A Pegasys-kezelést psoriasisos betegeknél óvatosan kell alkalmazni, és ha a beteg állapota rosszabbodik, vagy ha psoriasis újonnan jelentkezik, akkor a kezelés abbahagyása megfontolandó. Transzplantáció A Pegasys- és ribavirin-kezelés hatásossága és biztonságossága máj- és egyéb szervtranszplantált betegeknél nem bizonyított. Önmagában, illetve ribavirinnel kombinációban adott Pegasys-kezelés alatt máj- és vesegraft-kilökődést jelentettek. Egyidejű HIV- és HCV-fertőzés Kérjük, vegye figyelembe a HCV terápiával együtt alkalmazott antiretrovirális készítmények alkalmazási előírását is, ezen készítmények toxicitásának megismerése és annak kezelése céljából. Ezek a toxikus hatások át is fedhetik a ribavirinnel együtt vagy monoterápiában alkalmazott Pegasys toxikus hatását. Az NR15961 vizsgálatban a betegek egyidejűleg kaptak stavudint és interferonkezelést ribavirinnel, vagy ribavirin nélkül, ezeknél a betegeknél a pancreatitis és/vagy tejsavas acidózis előfordulása 3% (12/398) volt. A HIV-vel is fertőzött betegeknél, akik „nagyon aktív anti-retrovirális terápiát” (Highly Active Anti- Retroviral Therapy, HAART) kapnak, nagyobb a tejsavas acidózis kialakulásának kockázata. A HAART-tal együtt a Pegasys és ribavirin kombinációt elővigyázatossággal kell adni (lásd ribavirin alkalmazási előírás). Egyidejű fertőzésben szenvedő, előrehaladott stádiumú cirrózisos betegeknél, akik HAART-ot kapnak, nagyobb a májműködés dekompenzációjának kockázata és haláleset is előfordulhat, ha a ribavirint interferonnal, így Pegasys-kezeléssel kombinálva adják. Egyidejű fertőzésben szenvedő, cirrózisos betegeknél a máj dekompenzáció az alapvető paraméterek következő változásaival járhat együtt: emelkedett szérum-bilirubinszint, csökkent hemoglobinszint, emelkedett alkalikus-foszfatázszint, csökkent vérlemezkeszám, és didanozin- (ddI) kezelés. Ribavirin és zidovudin egyidejű alkalmazása nem javasolt az anaemia kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.5 pont).

Az egyidejű fertőzésben szenvedő betegeknél a kezelés alatt szigorúan monitorozni kell a dekompenzált májműködésre utaló jeleket és tüneteket (beleértve az ascitest, encephalopathiát, varix vérzést, a máj károsodott szintetizáló működését; pl.: Child-Pugh pontszám 7 vagy annál nagyobb). A Child-Pugh pontszámot a kezeléssel kapcsolatos körülmények (pl.: indirekt hyperbilirubinaemia, csökkent albuminszint) is befolyásolhatják, és az nem feltétlenül a májműködés dekompenzációjának tulajdonítható. A Pegasys-kezelést azonnal abba kell hagyni dekompenzált májműködésű betegek esetében. Olyan egyidejű HIV- és HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél, akik CD4 sejtszáma 200 sejt/µl alatt van, korlátozott mértékben állnak rendelkezésre hatásossági és biztonságossági adatok. Az alacsony CD4 sejtszámmal rendelkező betegeket ezért nagyon körültekintően kell kezelni. Dentalis és periodontalis betegségek Pegasys és ribavirin kombinációs kezelésben részesülő betegeknél dentalis és periodontalis betegségek fordultak elő, melyek a fogak elvesztéséhez vezethetnek. Ezen kívül tartós Pegasys és ribavirin kombinációs kezelésben részesülő betegeknél a szájszárazságnak károsító hatása lehet a fogakra és a szájnyálkahártyára. Ezért a betegeknek naponta kétszer alaposan fogat kell mosniuk és rendszeresen fogászati vizsgálaton kell résztvenniük. Emellett néhány betegnél hányás is jelentkezhet. Amennyiben ez a tünet jelentkezik, a betegeknek alapos szájöblítést kell tanácsolni. Peginterferon alkalmazása hosszú távú, fenntartó monoterápiaként (nem engedélyezett alkalmazás) Egy randomizált, kontrollos amerikai vizsgálatban (HALT-C) a kezelésre nem reagáló, különböző mértékű fibrózisban szenvedő HCV-fertőzésben szenvedő betegek 3,5 éven át tartó 90 mikrogramm/hét dózisú Pegasys-monoterápiáját vizsgálták, és nem észlelték a fibrózis progresszió arányának vagy az ehhez kapcsolódó klinikai eseményeknek a szignifikáns csökkenését. Segédanyagok A készítmény benzil alkoholt tartalmaz. A benzil-alkohol allergiás reakciókat okozhat. Újszülöttek esetében a benzil-alkohol intravénás alkalmazása összefüggésbe hozható súlyos nemkívánatos eseményekkel és halállal (zihálás szindróma). Koraszülötteknek és újszülötteknek tilos adni. Csecsemőknél és 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél toxikus mellékhatásokat és anaphylactoid reakciókat okozhat. Nagy mennyiségben csak körültekintéssel alkalmazható és csak akkor, ha elengedhetetlenül szükséges, különösen máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél, az akkumuláció és a toxicitás kockázata miatt (metabolikus acidózis). A készítmény poliszorbát 80-at tartalmaz. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Pegasys és teofillin kombinált kezelésben részesülő betegeknél a teofillin szérumkoncentrációt ellenőrizni kell és a teofillin dózisát szükség esetén módosítani kell. A teofillin és a Pegasys közötti kölcsönhatás valószínűleg négy hétnél hosszabb Pegasys-terápia után maximális. HCV- vagy HBV-monoinfekcióban szenvedő betegek Egy farmakokinetikai vizsgálatban 24 HCV-fertőzésben szenvedő betegnek metadon fenntartó kezelést adtak (medián dózis: 95 mg, 30 mg-tól 150 mg-ig terjedő tartományban) négy hétig, hetente egyszer adott Pegasys 180 mikrogramm sc. kezelés mellé. Az átlagos metadon-szint ezeknél a betegeknél a kiindulási értékhez képest 10-15%-kal magasabb volt. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége ismeretlen, mindazonáltal a betegeket a metadon toxicitás jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében ellenőrizni kell. Különösen azoknál a betegeknél, akik nagy dózisú metadonkezelést kapnak, mérlegelni kell QTc intervallum megnyúlásának kockázatát. A ribavirin inozin-monofoszfát-dehidrogenázra gyakorolt inhibitor hatása gátolhatja az azatioprin metabolizmusát, amely a 6-metiltioinozin-monofoszfát (6-MTIMP) lehetséges felhalmozódásához vezethet, ami az azatioprinnel kezelt betegeknél myelotoxicitással társult. Peginterferon-alfa-2a és ribavirin azatioprinnel történő együttadása kerülendő. Olyan egyedi esetekben, amikor a ribavirin és azatioprin együttadásának előnye nagyobb a lehetséges kockázatnál, akkor az azatioprin egyidejű alkalmazása alatt a myelotoxicitás jeleinek felismerése érdekében szoros hematológiai monitorozás szükséges, és ekkor az ezekkel a gyógyszerekkel végzett kezelést abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). Pivotális, III. fázisú vizsgálatok farmakokinetikai alvizsgálatainak eredményei azt mutatták, hogy nincs farmakokinetikai kölcsönhatás HBV-vel fertőzött betegek esetében a lamivudin és Pegasys, illetve HCVvel fertőzött betegek esetében a Pegasys és a ribavirin között. Egy klinikai vizsgálatban a HBV kezelésére naponta 600 mg telbivudin és hetente egyszer 180 mikrogramm sub cutan adott pegilált interferon alfa-2a kombinációjának vizsgálata azt mutatja, hogy a kombináció perifériás neuropathia kialakulásának fokozott kockázatával társul. Ezeknek az eseményeknek a mechanizmusa nem ismert; így a telbivudin és más interferonok (pegilált vagy standard) együttadása szintén fokozott kockázattal járhat. A telbivudin és az interferon-alfa (pegilált vagy standard) kominációjának előnyét jelenleg még nem állapították meg. Emiatt a Pegasys és telbivudin kombináció ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Egyidejű HIV- és HCV-fertőzésben szenvedő betegek Nem figyeltek meg egyértelmű gyógyszerkölcsönhatást 47 egyidejű HIV- és HCV-fertőzésben szenvedő betegnél, akiknél egy 12 hetes farmakokinetikai alvizsgálatot végeztek a ribavirin egyes nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók (lamivudin, zidovudin, vagy sztavudin) intracelluláris foszforilációjára gyakorolt hatásának elemzésére. Azonban a nagy variabilitás miatt a konfidenciaintervallumok meglehetősen szélesek voltak. Úgy látszik, hogy a nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók (NRTI-k) egyidejű adagolása a ribavirin plazmaszintjét nem befolyásolja. Nem ajánlott a ribavirint és didanozint együtt adni. A didanozin vagy az aktív metabolit (dideoxiadenozin-5’-trifoszfát) vérszintje nő in vitro, ha a didanozint együtt adják ribavirinnel. Halálos kimenetelű májelégtelenség és perifériás neuropátia, pancreatitis és szimptómás hyperlactaemia/tejsavas acidózis fordult elő ribavirinnel történő együttadás esetén. Ribavirin által kiváltott anaemia súlyosbodását jelentették, amikor HIV-elleni kezelés részeként zidovudint alkalmaztak, bár a pontos mechanizmus még nem ismert. Ribavirin és zidovudin egyidejű alkalmazása nem javasolt az anaemia kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.4 pont). A már folyamatban lévő kombinációs antiretrovirális-kezelés esetén a zidovudin helyettesítését meg kell fontolni. Ez különösen fontos olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében zidovudin által kiváltott anaemia szerepel.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Terhes nőknél történő alkalmazásról nincs vagy csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a peginterferon-alfa-2a tekintetében. Az állatokon interferon-alfa-2a-val végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert. A Pegasys terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha a várható előny nagyobb, mint a magzatra vonatkozó kockázat. Szoptatás Nem ismert, hogy a peginterferon-alfa-2a illetve metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A szoptatott csecsemőnél fellépő nem kívánatos események kockázata miatt a kezelés megkezdése előtt a szoptatást abba kell hagyni. Termékenység A peginterferon-alfa-2a női termékenységre kifejtett hatására vonatkozóan nincsenek adatok. Nőstény majmoknál a peginterferon-alfa-2a adása mellett a menstruációs ciklus meghosszabbodását figyelték meg (lásd 5.3 pont). Alkalmazás ribavirinnel A ribavirinnek szignifikáns teratogén és/vagy embriocid hatása van minden állatfajon. A ribavirin terápia ellenjavallt terhes nőknél. Rendkívüli gondosággal kell eljárni a terhesség elkerülése érdekében a Pegasys-szal kezelt nők, vagy Pegasys-szal kezelt férfiak partnerei esetében, ha a Pegasys-t ribavirinnel kombinálva adják. A fogamzóképes nőknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és még 4 hónapig a kezelés befejezése után. A férfiaknak vagy nő partnereiknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és még 7 hónapig a kezelés befejezése után. Kérjük, vegye figyelembe a ribavirin alkalmazási előírását is.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Pegasys kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azoknak a betegeknek, akiknél szédülés, zavartság, aluszékonyság vagy fáradtság jelentkezik, azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek járművet és ne kezeljenek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő felnőtt betegek Klinikai vizsgálatokban, 48 hetes kezelés és 24 hetes követési időszak alapján a Pegasys biztonságossági profilja krónikus hepatitis B-fertőzésben hasonló volt, mint krónikus hepatitis C-fertőzésben. A láz kivételével, a jelentett mellékhatások többségének gyakorisága jelentősen kisebb volt a Pegasys-monoterápiával kezelt krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő betegeknél, mint a Pegasys-monoterápiával kezelt krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő betegeknél (lásd

táblázat). A vizsgálatok során mellékhatásokat tapasztaltak a Pegasys-szal kezelt betegek 88%-ánál

Krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő felnőtt betegek A Pegasys alkalmazásakor leggyakrabban előforduló mellékhatások gyakorisága és súlyossága hasonló az interferon-alfa-2a alkalmazásánál tapasztalt mellékhatásokkal (lásd 9. táblázat). A Pegasys 180 mikrogram alkalmazása esetén jelentett leggyakoribb mellékhatások általában enyhe és közepes súlyosságúak voltak, és a dózis módosítása vagy a kezelés abbahagyása nélkül rendezhetők voltak. Krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő, korábbi kezelésre nem reagáló betegek Összességében, a Pegasys és ribavirin kombináció biztonságossági profilja a korábbi kezelésre nem reagáló betegek esetében hasonló volt a korábban nem kezelt betegekéhez. Egy pegilált interferonalfa-2b/ribavirin-kezelésre nem reagáló betegeknél végzett klinikai vizsgálatban, amelyben a betegek 48 vagy 72 hetes kezelést kaptak, a nemkívánatos hatások vagy laboratóriumi eltérések miatti Pegasys- és ribavirin-kezelés megszakításának gyakorisága a 48 hetes karok esetében 6% és 7%, a 72 hetes karok esetében 12% és 13% volt. Ehhez hasonlóan a cirrózisos vagy kialakulóban lévő cirrózisos betegek esetében a Pegasys- és ribavirin-kezelés megszakításának gyakorisága a 72 hetes karokon nagyobb volt (13% és 15%), mint a 48 hetes karokon (6% és 6%). Ebből a vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik az előző pegilált interferon-alfa-2b/ribavirin-terápiát hematológiai toxicitás miatt szakították meg. Egy másik klinikai vizsgálatban a kezelésre nem reagáló, előrehaladott fibrózisban vagy cirrózisban 3 (Ishak-féle pontszám 3-tól 6-ig) szenvedő és alacsony, 50 000 sejt/mm kiindulási vérlemezke számú beteget 48 hétig kezelték. A vizsgálat első 20 hetében észlelt hematológiai laboratóriumi eltérések között szerepelt anaemia (a betegek 26%-ánál tapasztaltak <10 g/dl-es hemoglobinszintet), 3 neutropenia (30%-nál tapasztaltak <750 sejt/mm ANC-t) és thrombocytopenia (13%-nál tapasztaltak 3 <50 000 sejt/mm vérlemezkeszámot) (lásd 4.4 pont). Egyidejű krónikus hepatitis C- és HIV-fertőzés Az egyidejű HIV- és HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél a csak Pegasys-szal vagy a Pegasys és ribavirin kombinációjával kezelt betegeknél észlelt mellékhatásprofil hasonló volt a csak HCVfertőzésben szenvedő betegeknél észlelthez. Pegasys és ribavirin kombinációs terápiát kapó HIV-HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél más nemkívánatos hatásokat is jelentettek a betegek ≥1% - ≤2%-ánál: hyperlactacidaemia/lactacidosis, influenza, pneumonia, érzelmi labilitás, apátia, tinnitus, pharyngolaryngeális fájdalom, cheilitis, szerzett lipodystrophia és chromaturia. Pegasyskezelés hatására az abszolút CD4+ sejtszám az első 4 héten belül csökkent anélkül, hogy a CD4+ sejt százalékos aránya csökkent volna. A CD4+ sejtszám csökkenése reverzibilis volt a dózis csökkentésekor, vagy a terápia abbahagyásakor. A Pegasys alkalmazásának nem volt észlelhető negatív hatása a HIV virémia csökkenésére a terápia, vagy az utánkövetés során. Csak kevés adat áll rendelkezésre olyan egyidejű fertőzésben szenvedő betegeknél, akik CD4+ sejtszáma <200/µl. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 9. táblázat összefoglalja azokat a nemkívánatos mellékhatásokat, melyeket Pegasys-monoterápia során HBV vel és HCV-vel fertőzött felnőtt betegek esetén vagy HCV-vel fertőzött betegek ribavirinnel végzett kombinációs terápiája során jelentettek. A klinikai vizsgálatokban jelentett nemkívánatos hatások csoportosítása a következő gyakorisági kategóriák szerint történt: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). A forgalomba hozatalt követően, spontán jelentett nemkívánatos hatások gyakorisága nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

9. táblázat: Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően jelentett nemkívánatos

mellékhatások Pegasys-monoterápiában részesülő, krónikus hepatitis B-fertőzésben, illetve

krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő betegeknél vagy ribavirin kombinációs terápiában

részesülő krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő betegeknél

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Gyakorisága

gyakori ritka nem ismert

Fertőző betegségek bronchitis, pneumonia, endocarditis, sepsis és felső légúti bőrfertőzés otitis externa parazitafertőzések fertőzés, oralis candidiasis, herpes simplexfertőzés, gomba-, vírusés bakteriális fertőzések Jó-, rosszindulatú májdaganat és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Vérképzőszervi és thrombo- pancytopenia aplasztikus vörösvértest nyirokrendszeri cytopenia, anaemia aplasia betegségek és anaemia, tünetek lymphadenopathia Immunrendszeri sarcoidosis, anafilaxia, idiopathiás máj- és betegségek és thyroiditis szisztémás vagy vesegraft tünetek lupus thrombotiku kilökődés,

erythematosus,	s thrombo-	Vogt–
rheumatoid	cytopeniás	Koyanagi–
arthritis	purpura	Harada-

szindróma Endokrin hypothyreosis, diabetes diabeteses betegségek és hyperthyreosis ketoacidosis tünetek Anyagcsere- és anorexia dehidráció táplálkozási betegségek és tünetek Pszichiátriai depresszió*, agresszió, öngyilkossági öngyilkosság, mánia, kórképek szorongás, hangulat- gondolatok, pszichotikus bipoláris álmatlanság* változások, hallucinációk zavarok zavarok, emocionális gyilkossági zavarok, gondolatok idegesség, libidócsökkenés Idegrendszeri fejfájás, ájulás, migrén, perifériás kóma, cerebralis betegségek és szédülés*, memóriazavar, neuropathia görcsrohamok, ischemia tünetek koncentráció- gyengeség, facialis zavar hypoaesthesia, bénulás, hyperaesthesia, paraesthesia, tremor, ízlelési zavar, rémálmok, aluszékonyság

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Gyakorisága

gyakori ritka nem ismert

Szembetegségek és homályos látás, retinavérzés opticus látásvesztés savós retina szemészeti tünetek szemfájdalom, neuropathia, leválás, szemgyulladás, papilla- látóidegxerophthalmia oedema, retina gyulladás vascularis zavar, retinopathia, cornea-fekély A fül és az vertigo, fülfájás hallásvesztés egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei

Szívbetegségek és	tachycardia,	myocardialis
a szívvel	perifériás	infarktus,
kapcsolatos	oedema,	pangásos szív-
tünetek	palpitáció	elégtelenség,

cardiomyopathi a, angina, arrhythmia, pitvarfibrilláció, pericarditis, supraventricularis tachycardia Érbetegségek és kipirulás hipertenzió agyvérzés, perifériás tünetek vasculitis ischemia Légzőrendszeri, dyspnoe, terheléskor nehézlégzés interstitialis pulmonalis mellkasi és köhögés jelentkező pneumonia, arterias § mediastinalis dyspnoe, beleértve a hypertonia betegségek és orrvérzés, halálos tünetek nasopharyngitis kimenetelű , orrmelléküreg- eseteket is, nyálkahártya tüdőembólia vérbőség, orrdugulás, rhinitis, torokfájás Emésztőrendszeri hasmenés*, hányás, gastro- peptikus fekély, ischaemiás betegségek és émelygés*, dyspepsia, intestinalis pancreatitis colitis, nyelv tünetek hasi dysphagia, száj- vérzés pigmentáció fájdalom* fekélyesedés, fogínyvérzés, glossitis, stomatitis, flatulencia, szájszárazság

Máj- és	máj-	májelégtelensé
epebetegségek,	működési	g, cholangitis,
illetve tünetek	zavar	zsírmáj

A bőr és a bőr	alopecia,	psoriasis,	Stevens–
alatti szövet	dermatitis,	urticaria,	Johnson-
betegségei és	pruritus,	ekcéma, kiütés,	szindróma,
tünetei	bőrszárazság	fokozott	toxikus

izzadás,	epidermalis
bőrelváltozások	necrolysis,
, fény-	angiooedem
érzékenység,	a, erythema
éjszakai izzadás	multiforme

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Gyakorisága

gyakori ritka nem ismert

A csont- és izomfájdalom, hátfájás, myositis rhabdomyolysi izomrendszer, ízületi arthritis, s valamint a fájdalom izomgyengeség,

kötőszövet	csontfájdalom,
betegségei és	nyakfájás,
tünetei	mozgásszervi

eredetű fájdalom, izomgörcsök Vese- és húgyúti vesebetegségek és elégtelenség tünetek A nemi szervekkel impotencia és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Általános tünetek,	láz,	mellkasi
az alkalmazás	hidegrázás*,	fájdalom,
helyén fellépő	fájdalom*,	influenzaszerű
reakciók	gyengeség,	betegség,

fáradtság,	fáradtság,
reakció az	letargia,
injekció	hőhullámok,
beadásának a	szomjúság

helyén*, érzékenység* Laboratóriumi és testtömegcsökegyéb vizsgálatok kenés eredményei Sérülés, mérgezés gyógyszer és a beavatkozással túladagolás kapcsolatos szövődmények *A Pegasys-monoterápiával kezelt krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő betegeknél ezek a mellékhatások gyakoriak voltak (≥1/100 és <1/10). § Interferon-tartalmú készítmények csoportjára vonatkozó általános megjelölés, lásd alább a Pulmonális artériás hipertónia részt. Kiválasztott mellékhatások leírása Pulmonális artériás hipertónia Az alfa-interferon-készítmények esetében pulmonális artériás hipertónia (PAH) eseteiről számoltak be, leginkább a PAH kockázati tényezőivel (például portális hipertónia, HIV-fertőzés, cirrózis) rendelkező betegeknél. Az eseményekről különböző időpontokban számoltak be, jellemzően több hónappal az alfa-interferon-kezelés kezdetét követően. Laboratóriumi értékek A Pegasys-kezelés kóros laborértékekkel járt együtt: GPT (ALAT) szintjének emelkedése, bilirubinszint emelkedése, elektrolitzavar (hypokalaemia, hypocalcaemia, hypophosphataemia), hyperglykaemia, hypoglykaemia és emelkedett trigliceridszint (lásd 4.4 pont). Mind a Pegasysmonoterápia, mind a ribavirin kombinációs terápia során a betegek legfeljebb 2%-ánál észleltek emelkedett GPT- (ALT) szintet, ami dózismódosításhoz vagy a kezelés abbahagyásához vezetett. A Pegasys-kezelés csökkentette a vérkép bizonyos értékeit (leukopenia, neutropenia, lymphopenia, thrombocytopenia és hemoglobin), amelyek általában dózismódosításra javultak, és visszatértek a kezelés előtti értékekre a terápia befejezését követő 48 héten belül (lásd 4.2 és 4.4 pont).

9 Közepesen súlyos (abszolút neutrophilszám [ANC]: 0,749 - 0,5 × 10 /l) neutropenia fordult elő a 9 betegek 24%-ánál (216/887), súlyos (ANC: <0,5 × 10 /l) pedig a betegek 5%-ánál (41/887) a 48 hétig tartó Pegasys (180 mikrogramm) és ribavirin (1000/1200 mg) kombinált kezelés esetén. Anti-interferon antitestek A Pegasys-szal kezelt betegek 1-5%-ánál volt kimutatható a neutralizáló anti-interferon antitest jelenléte. A többi interferonhoz hasonlóan, krónikus hepatitis B-fertőzésben nagyobb gyakorisággal jelentek meg neutralizáló antitestek, azonban egyik betegségben sem álltak összefüggésben a terápiás válasz elmaradásával. Pajzsmirigyfunkció A Pegasys-kezelés a pajzsmirigyfunkció laboratóriumi értékeinek klinikailag jelentős eltéréseihez vezetett, amely beavatkozást igényelt (lásd 4.4 pont). A gyakoriság (4,9%) a Pegasys-ribavirin (NV15801) kombinációval kezelt betegeknél hasonló volt a többi interferon esetén megfigyelt gyakorisággal. Egyidejű HIV- és HCV-fertőzésben szenvedő betegek laboratóriumi értékei Bár hematológiai toxicitás, vagyis neutropenia, thrombocytopenia és anaemia gyakrabban fordultak elő HIV-HCV betegeknél, az esetek többségében az állapot a dózis módosításával és a növekedési faktorok alkalmazásával rendezhető volt. A kezelést csak ritkán kellett abbahagyni. Az abszolút 3 neutrophilszám 500 sejt/mm alá csökkenését a betegek 13%-ánál figyelték meg Pegasys-monoterápia, 3 ill. 11%-ánál figyelték meg a kombinációs terápia során. A vérlemezkeszám 50 000 sejt/mm alá csökkenése, a betegek 10%-ánál fordult elő a Pegasys-monoterápiát, ill. 8%-ánál fordult elő a konbinációs terápiát kapó betegeknél. Anaemia (hemoglobin <10 g/dl) fordult elő a betegek 7%-ánál Pegasys-monoterápia ill. 14%-ánál a kombinációs terápia során. Gyermekek és serdülők Krónikus hepatitis B-fertőzés Egy klinikai vizsgálatban (YV25718) 111 (3 éves és 17 éves kor közötti) olyan gyermek és serdülő vett részt, akik 48 hetes Pegasys-kezelésben részesültek, a biztonságossági profil a krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő felnőtteknél és krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél megegyező volt. Az YV25718 klinikai vizsgálatban a kezelés 48. hetén a betegek életkornak megfelelő, Z-score szerint meghatározott, a kiindulási értékekhez viszonyított testmagasság és testtömeg eltérések értékei -0,07 és -0,21 voltak (sorrendben n = 108 és n = 106) a Pegasys-kezelésben részesült betegeknél összehasonlítva a kezelésben nem részesült betegek -0,01 és -0,08 értékeivel (n = 47 mindkét érték esetén). A Pegasys-kezelés 48. hetében a testmagasság és testtömeg percentilis értékének több mint 15 percentillel történő csökkenését figyelték meg a normatív növekedési görbékhez viszonyítva; a betegek 6%-ánál a testmagasság, 13%-ánál pedig testtömeg esetén, míg a kezelésben nem részesülő csoportban ez az érték 2% volt testmagasság, és 9% volt testsúly tekintetében. Rövid távú (81%, legfeljebb 2 évig tartó), valamint hosszú távú (82%, legfeljebb 5 évig tartó) utánkövetéses vizsgálatokban a kezelést követően a betegek nagy részénél a növekedés helyreállását figyelték meg. Krónikus hepatitis C-fertőzés Egy klinikai vizsgálatban, amelyben 114 (5-17 év közötti) gyermek és serdülő részesült Pegasysmonoterápiában vagy Pegasys és ribavirin kombinációs kezelésben (lásd 5.1 pont), a betegek kb. egyharmadánál kellett a dózist módosítani, leggyakrabban neutropenia és anaemia miatt. Általánosságban a gyermekeknél és serdülőknél észlelt biztonságossági profil a felnőttekéhez hasonló volt. A gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatban legfeljebb 48 hetes Pegasys és ribavirin kombinációs kezelésben részesülő betegeknél észlelt leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: influenzaszerű megbetegedés (91%), fejfájás (64%), gasztrointesztinális rendellenesség (56%) és az injekció beadási helyén kialakuló reakció (45%). Az ebben a kezelési csoportban (n = 55) jelentett mellékhatások teljes listáját lásd a 10. táblázatban. A 48 hetes Pegasys és ribavirin

kombinációs kezelésben részesülő betegek közül hét betegnél kellett leállítani a kezelést biztonságossági okok miatt (depresszió, kóros pszichiátriai vizsgálati eredmény, átmeneti vakság, retinalis exudatum, hyperglykaemia, 1-es típusú diabetes mellitus és anaemia). A vizsgálat során észlelt legtöbb mellékhatás enyhe vagy közepesen súlyos volt. Súlyos mellékhatás két betegnél fordult elő a Pegasys plusz ribavirin kombinációs kezelési csoportban (hyperglykaemia és cholecystectomia). Gyermekeknél a növekedés elmaradását figyelték meg (lásd 4.4 pont). A Pegasys plusz ribavirin kombinációs kezelésben részesülő gyermekeknél 48 hetes kezelést követően a testsúly és testmagasság növekedésének a kiindulási értékhez viszonyított elmaradását tapasztalták A normatív populációban megfigyelt „életkornak megfelelő testsúly” és „életkornak megfelelő testmagasság” percentilis értékek a kezelés alatt csökkentek. A legtöbb betegnél a kezelés befejezését követő 2 éves követés végére a kezelés utáni testtömeg és testmagasság percentilis értékek visszatértek a kiindulási normatív növekedési görbéhez (a kezelés megkezdésekor az átlagos súlypercentilis érték 64%, és 2 évvel a kezelés befejezését követően pedig 60% volt, a kezelés megkezdésekor az életkor szerinti átlagos testmagasság percentilis érték 54%, és 2 évvel a kezelés befejezését követően pedig 56% volt). A kezelés végén a betegek 43%-ánál észleltek 15%-os vagy nagyobb súlypercentilis érték csökkenést és 25%-ánál (53-ból 13) 15%-os vagy nagyobb magasságpercentilis érték csökkenést a normatív növekedési görbéhez képest. Két évvel a kezelés befejezését követően a betegek 16%-a (38-ból 6) maradt a kiindulási testtömeg görbe 15 percentilis értékén vagy alatta, és 11%-a (38-ból 4) maradt a kiindulási testmagasság 15 percentilis értékén vagy alatta. Az eredeti vizsgálatot befejezők 55%-át (38-ból 21) bevonták egy, a kezelés után 6 évre kiterjesztett, hosszú távú követési vizsgálatba. A vizsgálat azt mutatta, hogy a kezelés utáni 2 évben tapasztalt növekedésbeli javulás fennmaradt a kezelés utáni 6 éves (követési) időszak végéig. Néhány beteg, aki két évvel a kezelés után több mint 15 percentillel volt a kiindulási növekedési görbéje alatt, hat évvel a kezelés után vagy visszatért a kiindulási értékhez hasonló testmagasság percentil értékéhez, vagy esetükben egy, a kezeléssel nem összefüggő oki tényezőt azonosítottak. Nincs elegendő adat annak megállapítására, hogy a Pegasys növekedésre kifejtett gátlása mindig visszafordítható-e.

10. táblázat: Az NV17424 számú klinikai vizsgálatban jelentett mellékhatások HCV-vel fertőzött

Pegasys plusz ribavirin-kezelésben részesült gyermekeknél és serdülőknél

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori

Fertőző betegségek és mononucleosis infectiosa, parazitafertőzések streptococcus pharyngitis, influenza, vírusos gastroenteritis, candidiasis, gastroenteritis, fogtályog, árpa, húgyúti fertőzés, nasopharyngitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri anaemia betegségek és tünetek Anyagcsere- és táplálkozási étvágycsökkenés hyperglykaemia, 1-es típusú diabetes betegségek és tünetek mellitus Pszichiátriai kórképek álmatlanság depresszió, szorongás, hallucináció, kóros viselkedés, agresszió, indulatosság, a koncentráció zavara / hiperaktivitási rendellenesség Idegrendszeri betegségek és fejfájás szédülés, a figyelem zavara, migrén tünetek Szembetegségek és szemészeti átmeneti vakság, retinalis exudatum, tünetek látáskárosodás, szemirritáció, szemfájdalom, szemviszketés A fül és az egyensúlyérzékelő fülfájás szerv betegségei és tünetei Légzőrendszeri, mellkasi és dyspnoe, orrvérzés mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek és emésztőrendszeri betegség gyomortáji fájdalom, stomatitis, tünetek hányinger, stomatitis aphtosa, szájbetegség A bőr és a bőr alatti szövet kiütés, viszketés, alopecia arcduzzanat, gyógyszer okozta kiütés betegségei és tünetei A csont- és izomrendszer, valamint csont- és izomfájdalom hátfájás, végtagfájdalom a kötőszövet betegségei és tünetei

Vese- és húgyúti betegségek és	dysuria, inkontinencia, húgyuti
tünetek	rendellenesség
A nemi szervekkel és az emlőkkel	hüvelyváladékozás

kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az alkalmazás influenzaszerű megbetegedés, láz, haematoma az ér megszúrásának helyén fellépő reakciók reakció az injekció beadásának helyén, fájdalom helyén, ingerlékenység, fáradtság Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok kóros pszichiátriai értékelés eredményei Sebészeti és egyéb orvosi foghúzás, cholecystectomia beavatkozások és eljárások Szociális körülmények tanulási problémák Laboratóriumi értékek Dóziscsökkentésre vagy a kezelés végleges leállítására szükség lehet a hemoglobinszint, a neutrofilszám vagy a trombocitaszám csökkenése vagy a GPT- (ALAT) szint emelkedése esetén (lásd 4.2 pont). A klinikai vizsgálat alatt észlelt legtöbb laboratóriumi eltérés röviddel a kezelés abbahagyása után normalizálódott. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás előfordult olymódon, hogy két egymást követő napon (a heti egy helyett), vagy akár 1 hétig naponta egyszer (vagyis 1260 mikrogramm/hét dózisban) történt meg az injekció beadása. Egyetlen túladagolási esetben sem észleltek szokatlan, súlyos vagy a kezelést korlátozó eseményt. Vesesejtes karcinómában maximum 540 mikrogramm ill. krónikus myeloid leukaemiában maximum 630 mikrogramm dózist adtak hetente a klinikai vizsgálatokban. Adagolást korlátozó toxikus hatásként fáradtság, emelkedett májenzimszintek, neutropenia és thrombocytopenia fordultak elő, amelyek az interferon-terápiára jellemző mellékhatások.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: immunstimulánsok, interferonok, ATC kód: L03AB11 Hatásmechanizmus A PEG reagens (bisz-monometoxi polietilén glikol) konjugációja interferon-alfa-2a-val eredményezi a pegilált interferon-alfa-2a-t (Pegasys). A Pegasys rendelkezik azokkal az in vitro antivirális és antiproliferatív hatásokkal, melyek az interferon-alfa-2a-t jellemzik. Az interferon-alfa-2a-t bisz-monometoxi-polietilén-glikollal konjugálják, hogy a szubsztitúció mértéke 1 mol polimer/1 mol protein legyen. Az átlagos molekulatömeg 60 000 Da, melyből a protein rész kb. 20 000 Da. Farmakodinámiás hatások A HCV-RNS-szintek bifázisos módon csökkennek, a kezelésre reagáló krónikus hepatitis Cfertőzésben szenvedő betegeknél 180 mikrogramm Pegasys adása után. A csökkenés első fázisa az első dózis beadása után 2436 órával következik be, míg a csökkenés második fázisa a következő 4 16 hét alatt jön létre azoknál a betegeknél, akiknél tartós virológiai válasz alakul ki. A ribavirinnek nem volt szignifikáns hatása a kezdeti víruskinetikára az első 46 héten azoknál a betegeknél, akiket ribavirin és pegilált interferon-alfa-2a vagy interferon-alfa kombinációval kezeltek. Klinikai hatásosság és biztonságosság Krónikus hepatitis B-fertőzés A klinikai válasz kiszámíthatósága 9 Pegasys vizsgálat (n=1423) adatai alapján - amelyeket krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő HBeAG-pozitív és HBeAG-negatív betegeknél végeztek – egy betegszintű metaanalízis azt mutatta, hogy a kezelés 12. hetében a HBsAG- és HBV-DNS-szint értékekből bizonyos genotípusok esetén előre jelezhető a kezelés végső kimenetele a kezelés utáni 24. héten. Ezeknek a biomarkereknek a működési jellemzőit a 11. táblázat mutatja be. Egyetlen határértékkel rendelkező biomarkert sem lehetett beazonosítani a működési jellemzők (negatív prediktív érték [NPV], érzékenység, specifikusság) és a gyakorlati jellemzők (egyszerűség, megfelelőség) optimalizálására. A kezelés korai megszakítását meg kell fontolni az adott klinikai helyzettől függően. Azoknál a B és C genotípusú HBV-fertőzésben szenvedő, HBeAG-pozitív betegeknél, akiknél a HBsAg > 20 000 NE/ml vagy a HBV-DNS > 8 log10 NE/ml a kezelés megkezdését követő12. héten, nagy a valószínűsége, hogy nem sikerül elérni a HBeAg-szerokonverziót és a HBV-DNS < 2000 NE/ml-es értékét a kezelés utáni 24. hétre (NPV > 90%). A és D genotípusú HBV esetén az alcsoportok mérete nem volt elegendő az értékeléshez.

Azoknál a D genotípusú HBV-fertőzésben szenvedő, HBeAG-negatív betegeknél, akiknél a HBsAg > 20 000 NE/ml vagy HBV-DNS > 6,5 log10 NE/ml a kezelés megkezdését követő 12. héten, nagy a valószínűsége, hogy nem sikerül elérni a HBV-DNS < 2000 NE/ml-es értékét és a GPT- (ALAT) szint normalizációját a kezelés utáni 24. hétre. Az A genotípusú HBV-fertőzésben szenvedő betegek alcsoportjának mérete nem volt elegendő az értékeléshez. Nem lehetett elfogadható hatékonyságú biomarkert azonosítani a HBeAG-negatív, B és C genotípusú HBV-fertőzésben szenvedő betegekre vonatkozóan. Figyelembe vehetők további publikált, kezelés alatti biomarkerek is, amelyek a Pegasys-kezelés végső kimenetelét előre jelezhetik.

11. táblázat: Az egyes biomarkerek jellemzői a kezelés 12. hetében, krónikus hepatitis

B-fertőzésben szenvedő, HBeAG-pozitív és HBeAG-negatív betegeknél, genotípus szerint

Genotípus Határérték (NE/ml) NPV Érzékenység Specifikusság

(a)

HBeAg-pozitív

HBsAg > 20 000 0,93 0,96 0,23 B HBV-DNS > 8 log10 0,90 0,94 0,26 HBsAg > 20 000 0,96 0,97 0,22 C HBV-DNS > 8 log10 0,98 0,98 0,19

(a)

HBeAg-negatív

HBsAg > 20 000 0,91 0,94 0,16 D HBV-DNS > 6,5 log10 1,00 1,00 0,11 NPV = negatív prediktív érték, Érzékenység = az összes olyan válaszadó %-os aránya, akik nem felelnek meg a kezelés leállítását meghatározó szabálynak, Specifikusság = az összes olyan nem reagáló beteg %-os aránya, akik megfelelnek a kezelés leállítását meghatározó szabálynak. (a) a HBeAg-pozitív betegek terápiás válasza a HBeAg szerokonverzió alapján definiálva (HBeAg eltűnése és az anti- HBe jelenléte alapján definiálva) + HBV-DNS < 2000 NE/ml a kezelés utáni 6. hónapban, illetve a HBeAg-negatív betegek terápiás válasza a HBV-DNS < 2000 NE/ml alapján definiálva + GPT (ALAT) szintjének normalizálódása a kezelés utáni

hónapban.

Az összes klinikai vizsgálatba olyan krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő betegeket vontak be, akiknél aktív vírus replikáció történt, amit HBV-DNS-sel mértek, emelkedett GPT- (ALAT) szintjük volt és a májbiopszia krónikus hepatitis fennállására utalt. A WV16240 számú vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik HBeAg pozitívak voltak, a WV16241 vizsgálatba viszont olyanokat, akik HBeAg negatívak és anti-HBe pozitívak voltak. Mindkét vizsgálatban a kezelés időtartama 48 hét, a kezelésmentes megfigyelési időszak 24 hét volt. Mindkét vizsgálatban a Pegasys plusz placebo, a Pegasys plusz lamivudin és a csak lamivudin-kezelést hasonlították össze. Ezekbe a klinikai vizsgálatokba egyidejű HBV- és HIV-fertőzésben szenvedő betegeket nem vontak be. A 12. táblázat mutatja a követési periódus végén a két klinikai vizsgálatban észlelt válaszarányokat. A WV16240 vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont a HBeAg szerokonverzió és a HBV-DNS 5 10 kópia/ml alá történő csökkenése volt. A WV16241 vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont 4 a GPT- (ALAT) szint normalizálódása és a HBV-DNS 2×10 kópia/ml alá csökkenése volt. A HBV- DNS-t COBAS AMPLICOR HBV MONITOR módszerrel mérték (a kimutatási határ 200 kópia/ml). Az 1351 beteg közül 283 beteg (21%) előrehaladott fibrózisban vagy cirrózisban, 85 beteg (6%) cirrózisban szenvedett. Nem volt a válaszarányok között különbség ezen betegek és a nemelőrehaladott fibrózisban vagy cirrózisban szenvedő betegek esetén.

12. táblázat: Szerológiai, virológiai és biokémiai válaszok krónikus hepatitis B-fertőzésben

HBeAg pozitív HBeAg negatív/anti-HBe pozitív

WV16240 vizsgálat WV16241 vizsgálat

Válasz Pegasys Pegasys lamivudin Pegasys Pegasys lamivudin

Paraméter 180 µg 180 µg 100 mg 180 µg 180 µg 100 mg és és és és

placebo lamivudin placebo lamivudin

100 mg 100 mg (N= 271) (N= 271) (N= 272) (N= 177) (N= 179) (N= 181) # HBeAg szero- 32% 27% 19% N/A N/A N/A konverzió # # HBV-DNS 32% 34% 22% 43% 44% 29% válasz* # # GPT- (ALAT) 41% 39% 28% 59% 60% 44% szint normalizáció # HBsAg szero- 3% 3% 0% 3% 2% 0% konverzió 5 *HBeAg-pozitív betegek esetén: HBV-DNS <10 kópia/ml 4 HBeAg-negatív/anti-HBe-pozitív betegek esetén: HBV-DNS <2×10 kópia/ml # p-érték (vs lamivudin) ≤0,01 (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) A hisztológiai válasz mindhárom csoportban, mindkét vizsgálatban hasonló volt; azok a betegek azonban, akiknél a hatás 24 héttel a kezelés után is fennállt, nagyobb valószínűséggel mutattak hisztológiai javulást is. Azon betegek, akik a III. fázisú vizsgálatot befejezték, bevonhatók voltak a (WV16866) hosszútávú követéses vizsgálatba. A WV16240-es számú vizsgálatba bevont azon betegek közül, akik Pegasysmonoterápiában részesültek és részt vettek a hosszútávú követéses vizsgálatban, a HBeAg szerokonverzió 12 hónappal a terápia befejezése után a betegek 48%-ánál (73/153) tartósan fennállt. Azoknál a betegeknél, akik a WV16241-es számú vizsgálatban Pegasys-monoterápiát kaptak, 12 hónappal a kezelés befejezése után a HBV-DNS válaszarány 42% (41/97) és a GPT- (ALAT) szint normalizáció 59% (58/99) volt. Krónikus hepatitis C-fertőzés A válasz prediktív értéke Lásd 4.2 pont, 2. táblázat. Dózis-hatás összefüggés monoterápia esetén Összehasonlítva a 90 mikrogrammos és a 180 mikrogrammos dózist, az utóbbi tartós virológiai választ váltott ki cirrózisos betegeknél, ugyanakkor egy nem cirrózisos betegeknél végzett vizsgálatban nagyon hasonló eredményeket értek el 135 mikrogramm és 180 mikrogramm alkalmazásával. Megerősítő klinikai vizsgálatok korábban nem kezelt felnőtt betegeknél Az összes klinikai vizsgálatba interferonnal még nem kezelt, krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeket vontak be, akiknek a betegségét a következőkkel igazolták: kimutatható szérum HCV-RNSszint, emelkedett GPT- (ALAT) szint (kivéve az NR16071 számú vizsgálatot) és a krónikus hepatitisre jellemző máj biopszia. Az NV15495 számú vizsgálatba kifejezetten olyan betegeket vontak be, akiknek szövettanilag igazolt cirrózisa volt (kb. 80%), vagy cirrózisuk éppen kialakulóban volt (kb. 20%). Csak egyidejű HIV- és HCV-fertőzésben szenvedő betegek vettek részt az NR15961 számú vizsgálatban (lásd 21. táblázat). Ezeknek a betegeknek stabil HIV betegségük volt és az átlagos CD4 T-sejtszámuk kb. 500 sejt/µl volt. Csak HCV és egyidejű HIV- és HCV-fertőzésben szenvedő betegek adatait, a kezelési sémákat, a kezelések időtartamát és a vizsgálatok eredményeit a 13., 14., 15. és 21. táblázat mutatja. Virológiai válaszról akkor beszélünk, ha a HCV-RNS mennyisége a COBAS AMPLICORTM HCV Teszt 2. változatával mérve nem kimutatható (a kimutathatóság határa 100 kópia/ml, mely 50 NE/ml-rel

egyenértékű), tartós válaszról pedig abban az esetben, ha a terápia befejezése után kb. 6 hónappal egy negatív minta mutatható ki.

13. táblázat: Virológiai válasz a krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő betegeknél

Pegasys-monoterápia Pegasys kombinációs terápia

nem cirrotikus és cirrotikus nem cirrotikus és cirrotikus

cirrotikus

NV15496+NV15497 NV15495 vizsgálat NV15942 NV15801 vizsgálat

+NV15801 vizsgálat vizsgálat

Pegasys interferon Pegasys interferon Pegasys Pegasys interfero

180 mikro- alfa-2a 180 mikro- alfa-2a 180 mikro- 180 mikro- n alfa-2b gramm 6 MNE/ gramm 3 MNE gramm gramm 3 MNE 3 MNE és és és

és ribavirin ribavirin ribavirin

3 MNE 1000/ 1000/ 1000/ 1200 mg 1200 mg 1200 mg (N = 701) (N = 478) (N = 87) (N = 88) (N = 436) (N = 453) (N = 444) 48 hét 48 hét 48 hét 48 hét 48 hét 48 hét 48 hét Válasz a kezelés 55 69% 22 28% 44% 14% 68% 69% 52% végén Össz tartós 28 39% 11 19% 30%* 8%* 63% 54%** 45%** válasz *95%-os CI a 11% 33% különbségre p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = 0,001 **95%-os CI a 3% 16% különbségre p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = 0,003 A csak HCV-vel fertőzött betegek Pegasys és ribavirin kombinációs terápiára adott virológiai válaszát a genotípus és a kezelés előtti vírusterhelés függvényében, illetve a genotípus, a kezelés előtti vírusterhelés és a 4. héten észlelt rapid virológiai válasz függvényében, a 14. és 15. táblázatban tüntettük fel. A genotípuson, az alap vírusterhelésen és a 4. héten adott virológiai válaszon alapuló kezelési séma az NV15942 számú vizsgálat eredményein alapul (lásd 1., 14. és 15. táblázat). A kezelési sémák közti különbségeket a cirrózis jelenléte/hiánya általában nem befolyásolta; ezért az 1-es, 2-es vagy 3-as genotípus számára ajánlott kezelések függetlenek ettől az alapjellemzőtől.

14. táblázat: A genotípuson és a kezelés előtti vírusterhelésen alapuló tartós virológiai válasz

Pegasys és ribavirin kombinációs terápia után krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő

betegeknél

NV15942 vizsgálat NV 15801 vizsgálat

Pegasys Pegasys Pegasys Pegasys Pegasys interferon

180 mikro- 180 mikro- 180 mikro- 180 mikro- 180 mikro- alfa-2b gramm gramm gramm gramm gramm 3 MNE és és és és és és

ribavirin ribavirin ribavirin ribavirin ribavirin ribavirin

800 mg 1000/1200 mg 800 mg 1000/1200 mg 1000/1200 mg 1000/1200 mg 24 hét 24 hét 48 hét 48 hét 48 hét 48 hét 1- 29% (29/101) 42% (49/118)* 41%(102/25 52%(142/271)* 45% (134/298) 36% (103/285)

es genotípus 0)*

Kis 41% (21/51) 52% (37/71) 55% (33/60) 65% (55/85) 53% (61/115) 44% (41/94) vírusterhelés 36% Nagy 16% (8/50) 26% (12/47) (69/190) 47% (87/186) 40% (73/182) 33% (62/189) vírusterhelés 2/3- 84% (81/96) 81% (117/144) 79% (78/99) 80% (123/153) 71% (100/140) 61% (88/145)

as genotípus

Kis 85% (29/34) 83% (39/47) 88% (29/33) 77% (37/48) 76% (28/37) 65% (34/52) vírusterhelés Nagy 84% (52/62) 80% (78/97) 74% (49/66) 82% (86/105) 70% (72/103) 58% (54/93) vírusterhelés 4- (0/5) (8/12) (5/8) (9/11) (10/13) (5/11)

es genotípus

Kis vírusterhelés = <800 000 NE/ml; Nagy vírusterhelés = >800 000 NE/ml *Pegasys 180 µg és ribavirin 1000/1200 mg, 48 hét vs. Pegasys 180 µg és ribavirin 800 mg 48 hét, esélyhányados (odds ratio) (95%-os CI) = 1,52 (1,07 2,17) p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = 0,020 *Pegasys 180 µg és ribavirin 1000/1200 mg, 48 hét vs. Pegasys 180 µg és ribavirin 1000/1200 mg, 24 hét, esélyhányados (odds ratio) (95%-os CI) = 2,12 (1,30 3,46) p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = 0,002 Az NV15942 és ML17131 klinikai vizsgálatokban a kezelés időtartamának 24 hétre történő rövidítésének lehetőségét vizsgálták 1-es és 4-es genotípusú fertőzés esetén a tartós rapid virológiai válasz alapján azon betegeknél, akik a 4. héten rapid virológiai választ adtak (lásd 15. táblázat).

15. táblázat: A 4. héten észlelt gyors virológiai válaszon alapuló tartós virológiai válasz 1-es és

4-es genotípusú, krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő betegeknél, ribavirinnel kombinált

Pegasys-terápia után

NV15942 vizsgálat ML17131

Pegasys Pegasys Pegasys

180 mikrogramm 180 mikrogramm 180 mikrogramm és és és

ribavirin ribavirin ribavirin

1000/1200 mg 1000/1200 mg 1000/1200 mg 24 hét 48 hét 24 hét 1-es genotípus RVR 90% (28/31) 92% (47/51) 77% (59/77) Kis vírusterhelés 93% (25/27) 96% (26/27) 80% (52/65) Nagy vírusterhelés 75% (3/4) 88% (21/24) 58% (7/12)

1-es genotípus nem RVR	24% (21/87)	43% (95/220)	-
Kis vírusterhelés	27% (12/44)	50% (31/62)	-
Nagy vírusterhelés	21% (9/43)	41% (64/158)	-

4-es genotípus RVR (5/6) (5/5) 92% (22/24)

4-es genotípus nem RVR (3/6) (4/6) -

Kis vírusterhelés = ≤800 000 NE/ml; Nagy vírusterhelés = >800 000 NE/ml RVR = rapid vírusválasz (rapid viral response) (HCV-RNS nem mutatható ki) a 4. héten és HCV-RNS nem mutatható ki a

héten.

A rendelkezésre álló adatok, bár korlátozott mennyiségűek, azt mutatják, hogy a kezelés időtartamának 24 hétre történő csökkentése a relapszusok nagyobb kockázatával járhat (lásd

táblázat).

16. táblázat: A kezelés végi virológiai válasz relapszusa a rapid virológiai választ adó betegeknél

NV15942 vizsgálat NV15801 vizsgálat

Pegasys Pegasys Pegasys

180 mikrogramm 180 mikrogramm 180 mikrogramm és és és

ribavirin ribavirin ribavirin

1000/1200 mg 1000/1200 mg 1000/1200 mg 24 hét 48 hét 48 hét 1-es genotípus RVR 6,7% (2/30) 4,3% (2/47) 0% (0/24) Kis vírusterhelés 3,8% (1/26) 0% (0/25) 0% (0/17) Nagy vírusterhelés 25% (1/4) 9,1% (2/22) 0% (0/7) 4-es genotípus RVR (0/5) (0/5) 0% (0/4) Az NV17317 klinikai vizsgálatban a kezelés időtartamának 16 hétre történő rövidítésének lehetőségét vizsgálták 2-es vagy 3-as genotípusú fertőzés esetén a tartós virológiai válasz alapján azon betegeknél, akik a 4. héten rapid virológiai választ adtak (lásd 17. táblázat). A 2-es vagy 3-as genotípusú vírussal fertőzött betegeknél végzett NV17317 vizsgálatban minden beteg 180 µg Pegasys-t kapott subcutan hetente egyszer, valamint egy 800 mg-os ribavirin dózist, és 16 vagy 24 hetes kezelési csoportba randomizálták őket. Összességében a 16 hetes kezelés során alacsonyabb volt a tartós virológiai választ mutató betegek aránya (65%), mint a 24 hetes kezelés esetén (76%) (p <0,0001). A 4. héten HCV-RNS negatívvá váló, és a kezelés kezdetekor kis vírusterhelésű betegek alcsoportjának retrospektív elemzése során megvizsgálták a 16 hetes és a 24 hetes kezelés során tapasztalt tartós virológiai válaszokat is (lásd 17. táblázat).

17. táblázat: Összesített, ill. a 4. héten elért gyors virológiai válaszon alapuló tartós virológiai

válasz 2-es vagy 3-as genotípusú krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő betegeknél,

ribavirinnel kombinált Pegasys-kezelés után

NV17317 vizsgálat

Pegasys Pegasys Kezelések közti különbség p-érték 180 mikrogramm 180 mikrogramm 95%-os CI és és

ribavirin 800 mg ribavirin 800 mg

16 hét 24 hét 2-es vagy 3-as genotípus 65% (443/679) 76% (478/630) -10,6% [-15,5%; -0,06%] p<0,0001 2-es vagy 3-as genotípus 82% (378/461) 90%(370/410) -8,2% [-12,8% ; -3,7%] p=0,0006

RVR

Kis vírusterhelés 89% (147/166) 94%(141/150) -5,4% [-12%; 0,9%] p=0,11 Nagy vírusterhelés 78% (231/295) 88%(229/260) -9,7% [-15,9%; -3,6%] p=0,002 Kis vírusterhelés = ≤800 000 NE/ml; Nagy vírusterhelés = >800 000 NE/ml RVR = rapid vírus válasz (HCV-RNS negatív) a 4. héten Jelenleg nem tisztázott, hogy a kezelés 16 hétre történő lerövidítése esetén a ribavirin nagyobb dózisa (pl. 1000/1200 mg/nap a testtömeg alapján) magasabb tartós virológiai választ (SVR) eredményez-e, mint a 800 mg/nap dózis. Az adatok arra utaltak, hogy a kezelés 16 hétre történő lerövidítése a relapszus nagyobb kockázatával jár (lásd 18. táblázat).

18. táblázat: Virológiai relapszus a kezelés befejezése után 2 -es vagy 3-as genotípusú, gyors

virológiai választ mutató betegeknél

NV17317 vizsgálat

Pegasys Pegasys Kezelések közti p-érték 180 mikrogramm 180 mikrogramm különbség és és [95%-os CI]

ribavirin 800 mg ribavirin 800 mg

16 hét 24 hét 2-es vagy 3-as 15% (67/439) 6% (23/386) 9,3% [5,2%; 13,6%] p<0,0001

genotípus RVR

Kis vírusterhelés 6% (10/155) 1% (2/141) 5% [0,6%; 10,3%] p=0,04 Nagy vírusterhelés 20% (57/284) 9% (21/245) 11,5% [5,6%; 17,4%] p=0,0002 Kis vírusterhelés = ≤800 000 NE/ml; Nagy vírusterhelés = >800 000 NE/ml RVR = rapid vírus válasz (HCV-RNS negatív) a 4. héten A Pegasys sokkal hatásosabbnak bizonyult, mint az interferon alfa-2a a szöveti válasz szempontjából is, beleértve a cirrhotikus és/vagy az egyidejű HIV- és HCV-fertőzésben szenvedő betegeket is. Felnőtt, krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő, korábbi kezelésre nem reagáló betegek AZ MV17510-es számú klinikai vizsgálatban, a korábbi pegilált interferon-alfa-2b és ribavirinterápiára nem reagáló betegeket négy különböző kezelési csoportba randomizálták:

•	Pegasys 360 mikrogramm/hét 12 hétig, ezt követően 180 mikrogramm/hét további 60 hétig
•	Pegasys 360 mikrogramm/hét 12 hétig, ezt követően 180 mikrogramm/hét további 36 hétig
•	Pegasys 180 mikrogramm/hét 72 hétig
•	Pegasys 180 mikrogramm/hét 48 hétig

Minden beteg ribavirinnel (1000 mg vagy 1200 mg/nap) kombinálva kapta a Pegasys-t. Minden kezelési kar egy 24 hetes kezelésmentes követési periódust tartalmazott. A kezelés időtartamának és az indukciós dózis használatának többszörös regresszióval és összesített csoportanalízissel történő értékelése a tartós virológia válasz elérésének legfontosabb elősegítőjeként egyértelműen a 72 hetes kezelési időtartamot jelölte meg. A tartós virológiai válaszban (SVR) a kezelés időtartama, a demográfiai adatok és a korábbi kezelésre adott legjobb válasz szerinti különbségek a 19. táblázatban láthatóak.

19. táblázat: 12. heti virológiai válasz (VR) és a 12. héten virológiai választ mutató betegeknél a

tartós virológiai válasz (SVR) előfordulása Pegasys és ribavirin kombinációs terápiát követően

peginterferon-alfa-2b és ribavirin-kezelésre nem reagáló betegeknél

MV17150 vizsgálat

Pegasys 360/180 Pegasys 360/180 Pegasys 360/180 vagy 180 µg vagy 180 µg vagy 180 µg és és és

ribavirin ribavirin ribavirin

1000/1200 mg 1000/1200 mg 1000/1200 mg 72 vagy 48 hét 72 hét 48 hét (N = 942) (N = 473) (N = 469)

12. héten VR-t SVR a 12. héten SVR a 12. héten

a

mutató betegek VR-t mutató VR-t mutató

b b

(N = 876) betegeknél betegeknél

(N = 100) (N = 57)

Összes 18% (157/876) 57% (57/100) 35% (20/57) Kis vírusterhelés 35% (56/159) 63% (22/35) 38% (8/21) Nagy vírusterhelés 14% (97/686) 54% (34/63) 32% (11/34) 1/4 genotípus 17% (140/846) 55% (52/94) 35% (16/46) Kis vírusterhelés 35% (54/154) 63% (22/35) 37% (7/19) Nagy vírusterhelés 13% (84/663) 52% (30/58) 35% (9/26) 2/3 genotípus 58% (15/26) (4/5) (3/10) Kis vírusterhelés (2/5) — (1/2) Nagy vírusterhelés (11/19) (3/4) (1/7)

Cirrózis státusza

Cirrózisos 8% (19/239) (6/13) (3/6) Nincs cirrózis 22% (137/633) 59% (51/87) 34% (17/50)

A korábbi kezelésre adott

legjobb virológiai válasz

≥2log10 csökkenés a 28% (34/121) 68% (15/22) (6/12) HCV-RNS szintben <2log10 csökkenés a 12% (39/323) 64% (16/25) (5/14) HCV-RNS szintben A legjobb korábbi válasz 19% (84/432) 49% (26/53) 29% (9/31) hiányzik Nagy vírusterhelés = >800 000 NE/m; Kis vírusterhelés = <800 000 NE/ml; a A 12. héten vírus-szuppressziót (nem kimutatható HCV-RNS-szint <50 NE/ml) elért betegeket a 12. héten virológiai választ mutatónak tekintették. Azokat a betegeket, akiknél hiányzott a 12. heti HCV-RNS eredmény, kizárták az elemzésből. b Azokat a betegeket, akik a 12. héten vírus-szuppressziót értek el, de hiányzott a HCV-RNS eredményük a követési periódus végén, kezelésre nem reagáló betegeknek tekintették. A HALT-C vizsgálatban azok a krónikus hepatitis C-fertőzésben és előrehaladott fibrózisban vagy cirrózisban szenvedő betegek, akik a korábbi interferon-alfa- vagy pegilált interferon-monoterápiára vagy ribavirin kombinációs terápiára nem reagáltak, 180 mikrogramm/hét dózisú Pegasys-t és naponta 1000/1200 mg ribavirint kaptak. Azok a betegek, akiknél a 20 hetes kezelést követően a HCV-RNS nem volt kimutatható, a Pegasys és ribavirin kombinációs terápiát összesen 48 hétig kapták, és a kezelés vége után még 24 hétig követték őket. A tartós virológiai válasz kialakulásának valószínűsége a korábbi kezelési sémától függött; lásd 20. táblázat.

20. táblázat Tartós virológiai válasz korábbi kezelési sémák szerint kezelésre nem reagáló

betegeknél a HALT-C vizsgálatban

Korábbi kezelés Pegasys 180 mikrogramm

és ribavirin 1000/1200 mg 48 hét

Interferon	27% (70/255)
Pegilált interferon	34% (13/38)
Interferon + ribavirin	13% (90/692)

Pegilált interferon + ribavirin 11% (7/61)

Egyidejű HIV- és HCV-fertőzésben szenvedő betegek A genotípustól és a kezelés előtti vírusterheléstől függő tartós virológiai válasz Pegasys-monoterápia és Pegasys-ribavirin kombinációs terápia után, egyidejű HIV- és HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél az alábbi táblázatban látható (21. táblázat)

21. táblázat: A genotípustól és a kezelés előtti vírusterheléstől függő tartós virológiai válasz,

Pegasys és ribavirin kombinációs terápia után, egyidejű HIV- és HCV-fertőzésben szenvedő

betegeknél

NR15961 számú vizsgálat

Interferon alfa-2a Pegasys Pegasys

3 MNE 180 mikrogramm 180 mikrogramm és és és

ribavirin 800 mg placebo ribavirin 800 mg

48 hét 48 hét 48 hét Összes beteg 12% (33/285)* 20% (58/286)* 40% (116/289)* 1-es genotípus 7% (12/171) 14% (24/175) 29% (51/176) Kis vírusterhelés 19% (8/42) 38% (17/45) 61% (28/46) Nagy vírusterhelés 3% (4/129) 5% (7/130) 18% (23/130)

2-3-as genotípus	20% (18/89)	36% (32/90)	62% (59/95)
Kis vírusterhelés	27% (8/30)	38% (9/24)	61% (17/28)
Nagy vírusterhelés	17% (10/59)	35% (23/66)	63% (42/67)

Kis vírusterhelés = <800 000 NE/ml; Nagy vírusterhelés = >800 000 NE/ml *Pegasys 180 mikrogramm és ribavirin 800 mg vs. interferon-alfa-2a 3 MNE és ribavirin 800 mg: Különbség arány (95%-os CI) = 5,40 (3,42-től 8,24-ig), p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = <0,0001 *Pegasys 180 mikrogramm és ribavirin 800 mg vs. Pegasys 180 mikrogramm: Különbség arány (95%-os CI) = 2,89 (1,93-tól 4,32-ig), p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = <0,0001 *Interferon-alfa-2a 3 MNE és ribavirin 800 mg vs. Pegasys 180 mikrogramm: Különbség arány (95%-os CI) = 0,53 (0,33 tól 0,85-ig), p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = <0,0084 Egyidejű 1-es genotípusú HCV- és HIV-fertőzésben szenvedő betegeknél végzett újabb vizsgálatban (NV18209) a következő kezeléseket hasonlították össze: Pegasys 180 mikrogramm/hét és ribavirin naponta 800 mg vagy 1000 mg (<75 kg)/1200 mg (≥75 kg), 48 héten át. A vizsgálat megtervezésekor hatásossági szempontokat nem vettek figyelembe. A biztonságossági profil mindkét ribavirin-csoportban megegyezett és nem mutatott jelentős különbséget a Pegasys + ribavirin kombinációs kezelés ismert biztonságossági profiljához képest, kivéve az anaemia előfordulásának kismértékű növekedését a nagyobb dózisú ribavirin-karon. HCV betegek normális GPT (ALAT) értékekkel Az NR16071 számú vizsgálatban a normális GPT (ALAT) értékkel rendelkező betegek randomizált módon a következő kezelést kapták: Pegasys 180 mikrogramm/hét és ribavirin 800 mg/nap, vagy 24 vagy 48 héten át, amit egy 24 hetes kezelésmentes periódus követett illetve 72 hétig nem kaptak kezelést. Az SVR értékek (sustained virological response) ezekben a kezelési csoportokban hasonlók voltak az NV15942 számú vizsgálat megfelelő kezelési csoportjaihoz képest.

Gyermekek és serdülők Krónikus hepatitis B-fertőzés Az YV25718 klinikai vizsgálatot olyan 3 éves és 17 éves kor közötti (51%-uk < 12 év) HBeAg pozitív, krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő, korábban kezelésben nem részesült gyermekeknél és serdülőknél végezték, akiknél a GPT- (ALAT) szint magasabb volt, mint a normálérték felső határa de alacsonyabb volt mint a normálérték felső határának 10-szerese, két olyan vérmintában, amelyeket a vizsgálatban alkalmazott gyógyszer első dózisának beadását megelőző 6 hónapban, legalább 14 nap különbséggel vettek le. A cirrhosisos betegeket nem vonták be a vizsgálatba. Összesen 151, előrehaladott fibrosisban nem szenvedő beteget randomizáltak 2:1 arányban a Pegasys- (A csoport, n=101) és a kezelés nélküli kontrollcsoportba (B csoport, n=50). Az előrehaladott fibrosisban szenvedő betegek a Pegasys-kezelésben részesülő csoportba kerültek (C csoport, n=10). Az A és C csoportban lévő betegek (n=111) hetente egyszer kaptak Pegasys-t 48 héten keresztül a testfelszín (BSA)-kategóriáknak megfelelően, míg a B csoportban lévő betegeket 48 héten keresztül obszerválták (elsődleges megfigyelési periódus). A B csoportban lévő betegeknek lehetőségük volt a Pegasys-kezelésben részesülő csoportba belépni a 48 hetes elsődleges megfigyelési periódust követően. Minden beteget 24 hétig követtek a kezelés (A és C csoport) vagy az elsődleges megfigyelési periódus (B csoport) után. A 24 hetes megfigyelést követő vizsgálat után az A, B és C csoport betegei beléptek egy hosszú távú követési időszakba (amely a kezelés végét követő 5 éven át tartott). A 22. táblázat mutatja be az A és B csoportoknál a 24 hetes követési időszak végén tapasztalt válaszarányokat. A C csoportnál megfigyelt, a Pegasys-kezelésre vonatkozó hatásosságot mutató válaszreakciók összhangban voltak az A csoportnál tapasztaltakkal. A hatásosság a HBV A-D genotípustól eltérő genotípusú gyermekeknél és serdülőknél vonatkozóan nincs meghatározva.

22. táblázat: Szerológiai, virológiai és biokémiai válaszok krónikus hepatitis B-fertőzésben

szenvedő gyermekeknél és serdülőknél

A csoport B csoport** Esély- p-érték

(Pegasys-kezelésb nem kezelt hányados

en részesült) (N=50) (95%-os CI) (N=101) 1 HBeAg szerokonverzió 25,7% 6,0% 5,4 0,0043 (1,5 – 19,2) 2 HBV-DNS < 20 000 NE/ml* 33,7% 4,0% 12,2 <0,0001 (2,9 – 108,3) 2 HBV-DNS < 2000 NE/ml 28,7% 2,0% 19,7 <0,0001 (3,0 – 822,2) 2 GPT- (ALAT) szint 51,5% 12,0% 7,8 <0,0001 normalizáció (2,9 – 24,1) 2 HBsAg szerokonverzió 7,9% 0,0% - 0,0528

2 HBsAg eltűnése 8,9% 0,0% - 0,0300

HBV DNS < 10 kópiaszám/ml vizsgálati végponthoz hasonló. COBAS AMPLICOR HBV MONITOR:

HBV-DNS (IU/ml) = HBV-DNS (kópiaszám/ml)/5,26) ** Azok a betegek akik az elsődleges megfigyelési periódus lezárultát követően Pegasys-kezelésre váltottak és a 24 hetes követés előtt non-reszpondernek lettek nyilvánítva. 1 Cochran-Mantel-Haenszel teszt, genotípus (A vs. nem-A) és a kiindulási GPT- (ALAT) szint (< 5 × a normálérték felső határa és ≥ 5 × a normálérték felső határa) alapján stratifikálva. 2 Fisher-féle egzakt teszt A HBeAG szerokonverzió válaszadási aránya alacsonyabb volt a D genotípusú HBV-fertőzött betegeknél, valamint azoknál a betegeknél, akiknél a GPT- (ALAT) szint a kiindulási értékhez képest nem, vagy minimális értékkel növekedett (lásd 23. táblázat).

23. táblázat: A HBeAG szerokonverzió aránya(%) HBV genotípus és kiindulási GPT- (ALAT)

szint szerint

A csoport B csoport**

Esélyhányados

(Pegasys-kezelésben részesült) nem kezelt

(95%-os CI) (N=101) (N=50) HBV genotípus A 3/9 (33,3%) 1/3 (33,3%) 1,0 (0,04; 78,4) B 7/21 (33,3%) 0/6 (0,0%) - C 13/34 (38,2%) 1/23 (4,3%) 13,62 (1,7; 604,5) D* 3/31 (9,7%) 1/18 (5,6%) 1,8 (0,1; 101,2) Egyéb 0/6 (0,0%) 0/0 - GPT (ALAT) < 1 × ULN 0/7 (0,0%) 0/5 (0,0%) - ≥ 1 × ULN - 2/22 (9,1%) 0/8 (0,0%) - < 1,5 × ULN ≥ 1,5 × ULN - 7/19 (36,8%) 0/11 (0,0%) - < 2 × ULN ≥ 2 × ULN - 15/43 (34,9%) 1/17 (5,9%) 8,6 (1,1; 383,0) < 5 × ULN ≥5 × ULN - 2/8 (25,0%) 2/9 (22,2%) 1,2 (0,06; 20,7) < 10 × ULN ≥ 10 × ULN 0/2 (0,0%) 0/0 - ULN = a normálérték felső határa

Azoknak a D genotípussal fertőzött betegeknek az alcsoportja, akiknél nagyobb arányban fordult elő, hogy a

kiindulási GPT- (ALAT) szint nagyobb mint a normálérték felső határának 1,5-szerese (13/31), mint más genotípusú csoportokban. ** Azok a betegek, akik az elsődleges megfigyelési periódus lezárultát követően Pegasys-kezelésre váltottak és a 24 hetes követés előtt non-reszpondernek lettek nyilvánítva. Korlátozott adatokon alapuló feltáró jellegű vizsgálatok alapján a kezelés 12. hetében történő nagyobb HBV-DNS-csökkenést mutató gyermekek és serdülők nagyobb valószínűséggel érik el a HBeAG szerokonveziót a követési periódus 24. hetére.

24. táblázat: A HBeAG szerokonverzió aránya (%) a kiindulási értéktől számított 12 hétig

történő HBV-DNS-csökkenés szerint Pegasys-kezelésben részesülő gyermekeknél és serdülőknél

A kiindulási értéktől számított 12 hétig történő

HBeAg

HBV-DNS (NE/ml) csökkenés szerint

szerokonverziós

<1 log10 1 - <2 log10 ≥2 log10

arány

csökkenés csökkenés csökkenés

Minden genotípus (N=101)

Reagáló 26/101 (25,7%) 6/44 (13,6%) 5/24 (20,8%) 15/30 (50,0%)

A genotípus (N=9)

Reagáló 3/9 (33,3%) 0/6 (0,0%) 2/2 (100,0 %) 1/1 (100,0%)

B genotípus (N=21)

Reagáló 7/21 (33,3%) 1/6 (16,7%) 1/5 (20,0%) 5/10 (50,0%)

C genotípus (N=34)

Reagáló 13/34 (38,2%) 3/10 (30,0%) 2/12 (16,7%) 8/12 (66,7%)

D Genotípus (N=31)

Reagáló 3/31 (9,7%) 2/20 (10,0%) 0/5 (0,0%) 1/5 (20,0%)

Krónikus hepatitis C-fertőzés A vizsgáló által szponzorált CHIPS vizsgálatban (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study) 65, krónikus HCV-fertőzésben szenvedő gyermeket és serdülőt (6-18 éves) kezeltek sc. adott 2 100 µg/m Pegasys-szal hetente egyszer és 15 mg/ttkg/nap dózisú ribavirinnel 4 hétig (2-es és 3-as genotípus esetén) vagy 48 hétig (minden más genotípus esetén). Az előzetes és korlátozott számú biztonságossági adat nem mutatott nyilvánvaló eltérést a kombináció biztonságossági profiljától, amelyet krónikus HCV-fertőzésben szenvedő felnőttek kezelése során tapasztaltak, ugyanakkor fontos, hogy a növekedésre gyakorolt lehetséges hatásról nem számoltak be. A hatásossági eredmények megegyeztek a felnőtteknél tapasztaltakkal. Az NV17424 (PEDS-C) vizsgálatban korábban nem kezelt, 5-17 év közötti gyermekek és serdülők (55%-uk 12 éves kor alatti), akik kompenzált, krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedtek és 2 kimutatható HCV-RNS-sel rendelkeztek, hetente egyszer adagolt,180 µg × testfelszín/1,73 m dózisú Pegasys-kezelésben részesültek, napi 15 mg/ttkg ribavirinnel kiegészítve vagy anélkül, 48 héten át. A kezelés befejezése után minden beteget 24 héten át követtek. Összesen 55 beteg kapott az indulástól Pegasys plusz ribavirin kombinációs kezelést, akik közül 51% lány, 82% fehér bőrű volt, valamint 82%-ban HCV 1-es genotípusú fertőzésük volt. Ezeknél a betegeknél a vizsgálat hatásossági eredményeit a 25. táblázat foglalja össze.

25. táblázat: Tartós virológiai válasz az NVI7424 vizsgálatban

Pegasys

180 µg × testfelszín/1,73 m² + ribavirin

15 mg/ttkg (N=55)*

Összes HCV genotípus** 29 (53%)

HCV 1-es genotípus 21/45 (47%)

HCV 2-3-as genotípus 8/10 (80%)

Az eredmény a nem detektálható HCV-RNS szintet jelenti: HCV-RNS kevesebb mint 50 NE/ml a kezelés vége

után 24 héttel, AMPLICOR HCV teszttel mérve (v2). **A kezelés tervezett hossza a genotípustól függetlenül 48 hét volt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Egészséges önkénteseknek egyetlen subcutan 180 mikrogramm Pegasys injekciót beadva a peginterferon-alfa-2a koncentráció 3 6 órán belül mérhető. A szérumban a csúcskoncentráció 80%-a alakul ki 24 órán belül. A Pegasys felszívódása elhúzódó, a szérum csúcskoncentráció 7296 óra alatt alakul ki a beadás után. A Pegasys teljes biológiai hasznosulása 84%, amely hasonló az interferonalfa-2a-hoz. Eloszlás A peginterferon-alfa-2a elsősorban a véráramban és az extracelluláris folyadékban található, amint ezt a dinamikus egyensúlyi állapotban mérhető, 614 literes megoszlási térfogat (Vd) mutatja embernél, intravénás adás után. Patkányon végzett tömegegyensúly, szöveti megoszlás és teljes test autoradioluminográfiás vizsgálatok szerint a peginterferon-alfa-2a a májban, vesében és a csontvelőben oszlik meg amellett, hogy magas koncentrációban detektálható a vérben. Biotranszformáció A Pegasys metabolizmusa még nem teljesen felderített, de patkányokban végzett vizsgálatok szerint a radioaktívan jelölt anyag főleg a vesén keresztül ürül ki.

Elimináció Embernél a peginterferon-alfa-2a szisztémás clearance-e kb. 100-szor alacsonyabb, mint a natív interferon-alfa-2a clearance. Intravénás adás után a peginterferon-alfa-2a terminális felezési ideje egészséges önkénteseken kb. 60 80 óra, szemben a standard interferonnál észlelt 3 4 órával. Subcutan adás után a terminális felezési idő betegeknél hosszabb, az átlagérték 160 óra (84 353 óra). A terminális felezési idő valószínűleg nemcsak a vegyület eliminációs fázisát tükrözi, hanem a Pegasys elhúzódó felszívódását is. Linearitás/nem-linearitás Egészséges önkénteseknél és krónikus hepatitis C- vagy B-fertőzésben szenvedő betegeknél a Pegasys expozíciója a dózissal arányosan nő heti egyszeri adagolás mellett. Krónikus hepatitis C- vagy B-fertőzésben szenvedő betegeknél a peginterferon-alfa-2a szérum koncentrációja 2 3 szorosra emelkedik 6 8 hetes heti egyszeri adagolás után az egyszeri dózis után mért értékekhez viszonyítva. A 8 heti kezelés után további akkumuláció nem várható. A legmagasabb és legalacsonyabb koncentráció aránya 48 heti kezelés után 1,5 és 2 között van. A peginterferon-alfa- 2a szérumkoncentráció fennmarad az egész hét folyamán (168 óra). Vesekárosodásban szenvedő betegek Egy klinikai vizsgálat 50 CHC-ben szenvedő, közepesen súlyos (kreatinin-clearance 30-50 ml/perc), vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance alacsonyabb mint 30 ml/perc), vagy végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő, krónikus hemodialízist (HD) igénylő betegek adatait értékelte. 180 mikrogramm heti egyszeri Pegasys alkalmazása mellett, közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén hasonló peginterferon-alfa-2a-expozíciót tapasztaltak, mint a normál vesefunkciójú betegeknél. 180 mikrogramm Pegasys hetente egyszer történő alkalmazása esetén, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a peginterferon-alfa-2a-expozíció 60%-kal magasabb értéket mutatott, mint a normál vesefunkciójú betegeknél, ezért a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek a Pegasys csökkentett dózisú, 135 mikrogramm hetente egyszer, adagolása javasolt. Hetente egyszeri, 135 mikrogrammos dózisú Pegasys alkalmazása 13, krónikus hemodialízist igénylő, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegnél 34%-kal alacsonyabb peginterferonalfa-2a-expozíciót eredményezett, mint a normál vesefunkciójú betegeknél. Azonban néhány független tanulmány szerint a 135 mikrogrammos dózis biztonságos, hatékony és jól tolerálható a vesebetegség végstádiumában lévő betegeknél (lásd 4.2 pont). Nem A Pegasys farmakokinetikája egyetlen subcutan injekció után hasonló volt egészséges nőknél és férfiaknál. Gyermekek és serdülők A Pegasys farmakokinetikáját krónikus hepatitis B-fertőzésben (YV25718) és krónikus hepatitis C-fertőzésben (NR16141) szenvedő gyermekeknél és serdülőknél is jellemezték populációs farmakokinetika alkalmazásával. Mindkét vizsgálatban a Pegasys látszólagos clearance-e és látszólagos eloszlási térfogata lineáris összefüggésben volt a test méretével, például a testfelszínnel (NR16141) vagy a testtömeggel (YV25718). Az YV25718 klinikai vizsgálatból 31, CHB-ben szenvedő, 3-17 év közötti, gyermek és serdülő vett részt a farmakokinetikai alvizsgálatban, amelyben testfelszín kategóriák alapján meghatározott Pegasys-dózisban részesültek. Populációs farmakokinetikai modell alapján az adagolási időszak alatti átlagos expozíció (AUC) mindegyik testfelszín kategóriára nézve hasonló volt a 180 mikrogramm fix dózisú kezelésben részesülő felnőtteknél tapasztaltakhoz.

Az NR16141 klinikai vizsgálatból 14, CHC-ben szenvedő, 2-8 év közötti gyermek részesült Pegasys- 2 monoterápiában a következő adagolás szerint: 180 µg × testfelszín/1,73 m . A vizsgálat alapján felállított farmakokinetikai modell szerint a vizsgált korcsoportban a testfelszín egyenesen arányos a gyógyszer látszólagos clearance-ével. Azaz minél kisebb a gyermek testfelszíne, annál alacsonyabb a gyógyszer-clearance, következésképpen annál magasabb a gyógyszer-expozíció. Az adagolási időszakban az átlagos expozíció (AUC) becsült értéke 25-70%-kal magasabb, mint ami 180 µg fix dózisú kezelésben részesülő felnőtteknél észlelhető. Idősek A Pegasys felszívódása egyetlen 180 mikrogramm subcutan injekció után 62 évesnél idősebb személyeknél a fiatal egészséges emberekhez képest később indult meg, de folyamatos volt. (tm =115 óra vs. 82 óra, 62 évesnél idősebb emberek vs. fiatalabbak). Az AUC enyhén emelkedett ax volt (1663 vs. 1295 ng×h/ml), de a csúcskoncentrációk (9,1 vs. 10,3 ng/ml) hasonlóak voltak a 62 évesnél idősebbek csoportjában. A gyógyszer expozíciója, a farmakodinamikai válasz és a tolerabilitás alapján nem szükséges a dózist csökkenteni időseknél sem (lásd 4.2 pont). Májkárosodás A Pegasys farmakokinetikája hasonló volt egészséges egyéneknél és hepatitis B- vagy C-fertőzésben szenvedő betegeknél. Hasonló expozíció és farmakokinetikai profil volt megfigyelhető a cirrotikus (Child-Pugh A stádium) és nem cirrotikus betegeknél. A beadás helye A Pegasys-t subcutan kell beadni a has vagy a comb bőre alá, mert ezen a két helyen a felszívódás 20 30%-kal nagyobb volt az AUC alapján. A vizsgálatokban a Pegasys karba történő beadása után az expozíció alacsonyabb volt, mint a hasba vagy combba történt beadás után.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A Pegasys nem klinikai toxicitási vizsgálatának határt szabott az, hogy az interferonok fajspecifikusak. Az akut és krónikus toxicitási vizsgálatokat makákókon végezték, a peginterferonnal kezelt állatokon megfigyelt jelenségek hasonló természetűek voltak, mint amelyeket az interferon-alfa-2a-val figyeltek meg. Reprodukciós toxicitási vizsgálatokat Pegasys-szal nem végeztek. A többi alfa-interferonhoz hasonlóan a menstruációs ciklus megnyúlását észlelték peginterferon-alfa-2a adása után is nőstény majmokon. Az interferon-alfa-2a-kezelés statisztikailag szignifikánsan növelte a vetélések számát rhesus majmokon. Bár nem figyeltek meg teratogén hatást az időre született utódoknál, embernél nem zárható ki e nemkívánt hatás. Pegasys plusz ribavirin Ha ribavirinnel együtt alkalmazták, a Pegasys nem váltott ki semmi olyan hatást majmokon, melyet ne láttak volna valamelyik hatóanyaggal külön-külön adva. A legfontosabb, kezeléssel kapcsolatos változás a reverzibilis, enyhe vagy közepesen súlyos anaemia volt, mely nagyobb mértékű volt a két szer együttes adásakor, mint a két hatóanyagot külön-külön adva.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium-klorid poliszorbát 80 benzil-alkohol nátrium-acetát

ecetsav injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C 8° C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

1 ml oldatos injekció dugóval ellátott (butilgumi) injekciós üvegben (I. típusú üveg). A készítmény 1 vagy 4 injekciós üveget tartalmazó kiszerelésben kerülhet forgalomba. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Az injekciós oldat egyszeri alkalmazásra szolgál. Beadás előtt meg kell győződni arról, hogy nincsenek-e benne szemcsék illetve, hogy nem színeződött-e el az oldat. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

pharmaand GmbH Taborstrasse 1 1020 Wien Ausztria

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYEK SZÁMA(I)

EU/1/02/221/003 EU/1/02/221/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. június 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2007. június 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Pegasys 90 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben Pegasys 135 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben Pegasys 180 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Pegasys 90 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben 90 mikrogramm peginterferon-alfa-2a* hatóanyagot tartalmaz 0,5 ml oldatban, előretöltött fecskendőnként. Pegasys 135 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben 135 mikrogramm peginterferon-alfa-2a* hatóanyagot tartalmaz 0,5 ml oldatban, előretöltött fecskendőnként. Pegasys 180 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben 180 mikrogramm peginterferon-alfa-2a* hatóanyagot tartalmaz 0,5 ml oldatban, előretöltött fecskendőnként. A hatáserősség a peginterferon-alfa-2a interferon-alfa-2a molekularészének mennyiségére utal a pegiláció figyelembe vétele nélkül. *A hatóanyag a peginterferon-alfa-2a, mely a rekombináns DNS technológiával Escherichia coliban előállított interferon-alfa-2a bisz-monometoxi-polietilén-glikol-lal létrejött kovalens protein konjugátuma. A gyógyszer hatása nem hasonlítandó össze az azonos terápiás csoportba tartozó más, pegilált vagy nem pegilált protein hatásával. További információért lásd az 5.1 pontot. Ismert hatású segédanyagok 5 mg benzil-alkoholt tartalmaz 0,5 ml oldatban, előretöltött fecskendőnként. 0,025 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 0,5 ml oldatban, előretöltött fecskendőnként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció). Tiszta, színtelen vagy enyhén sárgás színű oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Polycythaemia vera A Pegasys felnőtteknél polycythaemia vera kezelésére javallott monoterápiaként. Esszenciális thrombocythaemia A Pegasys felnőtteknél az esszenciális thrombocythaemia kezelésére javallott monoterápiaként.

Krónikus hepatitis B-fertőzés Felnőttek A Pegasys olyan hepatitis B vírus-burok antigén (HBeAg)-pozitív vagy HBeAgnegatív, krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknek kompenzált májbetegségük és bizonyított a vírus replikációja, emelkedett alanin-aminotranszferáz (ALAT, GPT) szintjük és hisztopatológiailag igazolt májgyulladásuk és/vagy fibrózisuk van (lásd 4.4 és 5.1 pont). 3 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők A Pegasys olyan 3 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők kezelésére javallott, akik cirrhosist nem mutató, HBeAg-pozitív, krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvednek, valamint bizonyított a vírus replikációja és tartósan emelkedett szérum alanin-aminotranszferáz (ALAT, GPT) szintjük van. Gyermekeknél és serdülőknél a kezelés megkezdésének eldöntésére vonatkozóan lásd a 4.2, 4.4 és 5.1 pontokat. Krónikus hepatitis C-fertőzés Felnőttek A Pegasys más gyógyszerekkel kombinációban olyan krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő betegek kezelésére javallott, akiknek kompenzált májbetegségük van (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). A hepatitis C vírus (HCV) elleni genotípus specifikus aktivitásra vonatkozóan lásd a 4.2 és 5.1 pontot. 5 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők A Pegasys ribavirinnel kombinálva olyan 5 éves vagy annál idősebb, krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő gyermekek és serdülők kezelésére javallott, akik még nem részesültek kezelésben és szérum HCV-RNS pozitívak. Ha a terápiás döntés az, hogy a kezelést már gyermekkorban elkezdik, fontos figyelembe venni, hogy a kombinációs kezelés a növekedés elmaradását idézheti elő. Bizonytalan, hogy a növekedés gátlása visszafordítható-e. A kezelésről egyénenként kell dönteni (lásd 4.4 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést csak polycythaemia vera, esszenciális thrombocythaemia, vagy hepatitis B- és C-fertőzés kezelésében jártas orvos kezdheti meg. Tanulmányozza a Pegasys-szal kombinációban alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírását is. Hepatitis C-fertőzésben a monoterápia kizárólag akkor fontolható meg, ha más gyógyszerek ellenjavalltak. Adagolás Polycythaemia vera és esszenciális thrombocythaemia – felnőttek A dózist egyénileg kell titrálni, az ajánlott kezdő dózis 45 mikrogramm hetente egyszer, subcutan adva. A dózist fokozatosan, havonta 45 mikrogrammal kell emelni, amíg a haematológiai paraméterek

stabilizálódnak. A dózis a beteg állapotának megfelelően módosítható és/vagy az adagolási intervallum meghosszabbítható. Polycythaemia vera esetén a haematológiai paraméterek stabilizálódása meghatározás szerint a 9 következő: hematokrit (HCT) <45% phlebotomia nélkül, vérlemezkeszám ≤400 × 10 /l, leukocitaszám 9 <10 × 10 /l. Esszenciális thrombocythaemia esetén a haematológiai paraméterek stabilizálódása meghatározás 9 9 szerint: vérlemezkeszám ≤400 × 10 /l és leukocitaszám <10 × 10 /l. A maximális ajánlott egyszeri dózis 180 mikrogramm, hetente egyszer, subcutan adva. Ha a terápia során mellékhatások jelentkeznek, a beadott dózist csökkenteni kell, vagy a kezelést átmenetileg fel kell függeszteni, amíg a mellékhatások megszűnnek; emellett a kezelést a mellékhatásokat kiváltó dózisnál kisebb dózissal kell újrakezdeni (lásd 4.4 pont). Ha a haematológiai paraméterek (HCT, thrombocytaszám, leukocitszám) emelkedését észlelik, a dózist és/vagy az adagolási intervallumot egyénre szabottan módosítani kell. Krónikus hepatitis B-fertőzés – felnőttek A Pegasys szokásos dózisa és a kezelés időtartama HBeAg-pozitív és HBeAg-negatív krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő betegnek 180 mikrogramm hetente egyszer 48 hétig. A kezelésre adott válasz prediktív értékére vonatkozóan lásd az 5.1 pontot. Krónikus hepatitis C-fertőzés – felnőttek Korábban nem kezelt felnőttek A Pegasys szokásos dózisa 180 mikrogramm hetente egyszer önmagában, vagy orális ribavirin készítménnyel kombinálva. A Pegasys injekcióval kombinációban alkalmazandó ribavirin dózisokat az 1. táblázat mutatja. A ribavirin készítményt étkezés közben kell bevenni. A kezelés időtartama – Pegasys és ribavirin kettős kombináció A ribavirin készítménnyel végzett kombinációs terápia időtartama krónikus hepatitis C-fertőzésben a vírus genotípusától függ. Az 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött betegeket, akikben a 4. héten HCV RNS kimutatható, függetlenül a kezelés előtti vírusterheléstől, 48 hétig kell kezelni. A 24 hetes kezelés megfontolandó azoknál a betegeknél akik:

1-es genotípussal fertőzöttek, vírusterhelésük kiindulási értéke kicsi (LVL) (≤800 000 NE/ml)

vagy,

4-es genotípussal fertőzöttek,

valamint a kezelés 4. hetére HCVRNS negatívak lettek és a 24. hétig változatlanul HCV-RNS negatívak maradtak. Nagyobb lehet a relapszus kockázata a 24 hetes kezelési időtartam esetén, mint a 48 hetes kezelésnél (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél a kezelés időtartamának meghatározásához a kombinációs terápia tolerabilitását és egyéb további prognosztikus faktorokat, mint a fibrózis foka, is figyelembe kell venni. Nagyon körültekintően kell eljárni a kezelés időtartamának lerövidítésekor az olyan 1-es genotípusú betegek esetén, akiknek nagy a kezdeti vírusterhelésük (HVL) (>800 000 NE/ml) és akik a kezelés 4. hetére HCV-RNS negatívak lettek és a 24. hétig változatlanul HCV-RNS negatívak maradtak, mivel a rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy ez kifejezetten negatívan befolyásolhatja a tartós virológiai választ. A 2-es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött betegeket, akikben a 4. héten HCV-RNS kimutatható, a kezelés előtti vírusterheléstől függetlenül, 24 hétig kell kezelni. A csak 16 hetes kezelés megfontolható azoknál a betegeknél, akik 2-es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzöttek, vírusterhelésük a

kiinduláskor kicsi (LVL) (≤800 000 NE/ml), valamint a kezelés 4. hetére HCV-negatívvá válnak és

hétig HCV-negatívak maradnak. A visszaesés kockázata nagyobb, a válasz esélye kisebb lehet az

táblázat).

Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre 5-ös vagy 6-os genotípussal fertőzött betegekben, ezért esetükben 48 hetes kombinációs kezelés ajánlott 1000/1200 mg ribavirinnel.

1. táblázat: Kombinációs terápiaként ajánlott adagolás krónikus hepatitis C-fertőzésben

szenvedő felnőttek számára

Genotípus Pegasys dózis Ribavirin dózis Időtartam

1-es genotípus LVL RVR*-rel 180 mikrogramm <75 kg = 1000 mg 24 hét vagy ≥75 kg = 1200 mg 48 hét 1-es genotípus HVL RVR*-rel 180 mikrogramm <75 kg = 1000 mg 48 hét ≥75 kg = 1200 mg 4-es genotípus RVR*-rel 180 mikrogramm <75 kg = 1000 mg 24 hét vagy ≥75 kg = 1200 mg 48 hét 1-es vagy 4-es genotípus RVR* nélkül 180 mikrogramm <75 kg = 1000 mg 48 hét ≥75 kg = 1200 mg 2-es vagy 3-as genotípus RVR** nélkül 180 mikrogramm 800 mg 24 hét (a) (a) 2-es vagy 3-as genotípus LVL RVR**-rel 180 mikrogramm 800 mg 16 hét vagy 24 hét 2-es vagy 3-as genotípus HVL RVR**-rel 180 mikrogramm 800 mg 24 hét *RVR = rapid vírus válasz (rapid viral response) (HCVRNS nem mutatható ki) a 4. héten és HCV RNS nem mutatható ki a 24. héten; **RVR = rapid vírus válasz (HCV-RNS negatív) a 4. héten LVL = ≤800 000 NE/ml; HVL = >800 000 NE/ml. (a) Jelenleg nem tisztázott, hogy a kezelés 16 hétre történő lerövidítése esetén a ribavirin magasabb adagja (pl. 1000/1200 mg/nap a testtömeg alapján) magasabb tartós virológiai választ (SVR) eredményez-e, mint a 800 mg/nap dózis. A 24 hetes kezelés helyett 16 hétre lerövidített kezdeti kezelés végső klinikai hatása nem ismert, a kezelésre nem reagáló, illetve visszaeső betegek ismételt kezelésének szükségességét meg kell fontolni. A Pegasys-monoterápia ajánlott időtartama 48 hét. Korábban már kezelt felnőtt betegek A Pegasys javasolt dózisa ribavirinnel kombinálva 180 mikrogramm hetente egyszer, subcutan adva. A <75 kg testtömegű betegnek naponta 1000 mg, ≥75 kg testtömegű betegeknek naponta 1200 mg ribavirin adandó, a genotípustól függetlenül. Azoknál a betegeknél, akiknél a 12. héten a vírus kimutatható, be kell fejezni a kezelést. A terápia javasolt teljes ideje 48 hét. Amennyiben a korábbi peginterferon- és ribavirin-kezelésre nem reagáló, 1-es genotípussal fertőzött betegek kezelése indokolt, a terápia javasolt teljes ideje 72 hét (lásd 5.1 pont). Egyidejű HIV- és HCV-fertőzésben szenvedő felnőtt betegek A Pegasys javasolt dózisa 180 mikrogramm hetente egyszer, 48 hétig, subcutan adva, önmagában, vagy ribavirinnel kombinálva. 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött, <75 kg testtömegű betegnek

naponta 1000 mg, ≥75 kg testtömegű betegeknek naponta 1200 mg ribavirin adandó. Olyan betegeknek, akik nem 1-es genotípusú HCV-vel fertőzöttek, naponta 800 mg ribavirin adandó. A 48 hétnél rövidebb időtartamú kezelést még nem vizsgálták megfelelően. Pegasys és vele kombinációban alkalmazott más gyógyszerekkel történő kezelés időtartama Tanulmányozza a Pegasys-szal kombinációban alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírását is. A terápiás válasz és a válasz elmaradásának prediktív értéke Pegasys és ribavirin kettős kombinációban – korábban nem kezelt betegek Korai virológiai válasznak tekintendő, ha a terápia 12. hetére a HCV-RNS szintje legalább 2 log értékkel, vagy nem mérhető szintre csökkent. Ha ez bekövetkezett, tartós válasz volt várható (lásd 2. és 14. táblázat).

2. táblázat: A 12. hétre bekövetkező virológiai válasz prediktív értéke az ajánlott adagolási séma

alkalmazása esetén, Pegasys kombinációs terápia során krónikus hepatitis C-fertőzésben

szenvedő, felnőtteknél

Genotípus Negatív Pozitív

Nincs válasz Nincs tartós Prediktív Válasz a Tartós válasz Prediktív a 12. hétre válasz érték 12. hétre érték 1-es genotípus 102 97 95% 467 271 58% (N = 569) (97/102) (271/467) 2-es és 3-as 3 3 100% 93 81 87% genotípus (3/3) (81/93) (N = 96) A tartós válaszra vonatkozó negatív prediktív érték Pegasys-monoterápiával kezelt betegeknél 98% volt. Hasonló negatív prediktív értéket figyeltek meg egyidejű HIV- és HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél, akiknél Pegasys-monoterápiát (100%, 130/130), vagy ribavirinnel kombinált terápiát alkalmaztak (98%, 83/85). Kombinációs terápiában részesülő 1-es genotípusú HIV- és HCVfertőzésben szenvedő betegeknél 45%-os (50/110) és 2/3-as genotípusúaknál 70%-os (59/84) pozitív prediktív értéket figyeltek meg. A terápiás válasz és a válasz elmaradásának valószínűsítése Pegasys és ribavirin kettős kombinációban – korábban kezelt betegek A kezelésre nem reagáló betegeknél a 48 vagy 72 hetes, ismételt kezelés során a 12. heti vírusszuppresszió (nem kimutathatószint, azaz HCV-RNS-szint <50 NE/ml) a tartós virológia válasz tekintetében prediktívnek bizonyult. A tartós virológiai válasz elmaradásának valószínűsége 96% (363/380) 48 hetes kezeléssel és 96% (324/339) 72 hetes kezeléssel abban az esetben, ha a 12. hétre nem alakult ki vírusszuppresszió. A tartós virológiai válasz valószínűsége 35% (20/57) 48 hetes kezeléssel és 57% (57/100) 72 hetes kezeléssel abban az esetben, ha a 12. hétre kialakult a vírusszuppresszió. Dózismódosítás mellékhatások miatt felnőtteknél Általában Ha közepesen súlyos vagy súlyos mellékhatások (klinikai és/vagy laboratóriumi) miatt dózismódosításra van szükség, a kezdeti dózis heti 135 mikrogrammra történő csökkentése általában elegendő felnőtteknél. Egyes esetekben szükséges lehet 90 mikrogrammra, vagy 45 mikrogrammra csökkenteni a dózist. A dózis újbóli emelése, akár az eredeti dózisra megfontolandó, ha a mellékhatások megszűntek (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Haematológiai (lásd a 3. táblázatot is)

3 Felnőtteknél ajánlott a dózis csökkentése, ha az abszolút neutrophilszám (ANC) 500 - <750 sejt/mm . 3 Azon betegek esetében, akiknél az abszolút neutrophilszám (ANC) <500 sejt/mm , a kezelést fel kell

3 függeszteni, amíg az abszolút neutrophilszám a >1000 sejt/mm értéket el nem éri. A terápiát először 90 mikrogramm Pegasys-szal kell újra kezdeni és a neutrophil sejtszám alakulását figyelemmel kell kísérni. A dózist akkor ajánlott 90 mikrogrammra csökkenteni, ha a vérlemezkeszám 3 25 000 - <50 000 sejt/mm . A kezelés megszakítása javasolt, ha a vérlemezkék száma

3 <25 000 sejt/mm szintre csökken. Felnőtteknél a kezelés következtében fellépő anaemia kezelésére ajánlott eljárás a következő: a ribavirin dózist napi 600 mg-ra kell csökkenteni (200 mg reggel és 400 mg este), ha az alábbi pontok közül bármelyik fennáll: 1) a beteg hemoglobinkoncentrációja jelentős cardiovascularis betegség fennállása nélkül ≥8,5 g/dl és <10 g/dl értékek közé csökken, vagy 2) stabil cardiovascularis betegség fennállásakor a beteg hemoglobin koncentrációja ≥2 g/dl-rel csökken a kezelés bármely négy hete során. Az eredeti dózisra való visszatérés nem javasolt. A ribavirin-kezelést abba kell hagyni, ha bármelyik a következő pontok közül fennáll: 1) a beteg hemoglobinszintje szignifikáns cardiovascularis betegség nélkül <8,5 g/dl alá csökken; (2) stabil cardiovascularis betegség fennállása esetén a hemoglobin értéke <12 g/dl marad annak ellenére, hogy a beteg csökkentett dózist kapott 4 hétig. A kóros laboratóriumi paraméterek rendeződését követően a ribavirin-kezelést újra lehet kezdeni napi 600 mg-mal, ami tovább növelhető napi 800 mg-ra a kezelőorvos döntése alapján. Az eredeti dózisra való visszatérés nem javasolt.

3. táblázat: Dózismódosítás mellékhatások miatt felnőtt betegeknél (részletek a fenti szövegben)

szívbetegség ≥8,5 g/dl

nélkül Hemoglobinszint ≥2 g/dl-rel <12 g/dl a

stabil csökken 4 hetes

Krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő betegeknél nem ritka a GPT (ALAT) szintjének hirtelen, átmeneti emelkedése, mely néhány esetben meghaladja a normálérték felső határának tízszeresét és immunválaszra utalhat. A kezelést általában nem szabad elkezdeni, ha a GPT- (ALAT) szint a normálérték felső határának >10-szeresére emelkedik. A kezelés folytatását meg kell fontolni és a májfunkciót gyakrabban kell ellenőrizni a GPT (ALAT) szintjének hirtelen, átmeneti emelkedése alatt. Ilyenkor ha a Pegasys dózisát csökkentik, vagy a kezelést abbahagyják, a GPT- (ALAT) szint hirtelen, átmeneti emelkedésének megszűnése után kezelés újra indítható (lásd 4.4 pont). Krónikus hepatitis B- és C-fertőzés – gyermekek és serdülők A Pegasys újszülötteknél és 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél a benzil-alkohol segédanyag miatt ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pont). Amennyiben a kezelést a beteg 18. életévének betöltése előtt kezdik el, a kezelés befejezéséig a gyermekgyógyászati adagolást kell folytatni. A Pegasys adagolását gyermekeknél és serdülőknél a testfelszín (BSA) alapján kell meghatározni. A testfelszín (BSA) kiszámítására a Mosteller-képlet használata javasolt:

𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇á𝑔𝑔 (𝑐𝑐𝑐𝑐)𝑥𝑥 𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇ö𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚 (𝑘𝑘𝑘𝑘) 2 𝐵𝐵𝐵𝐵𝐵𝐵 (𝑚𝑚 )=�� 3600 Krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő betegeknél a kezelés javasolt időtartama 48 hét. Krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő betegeknél a kezelés megkezdése előtt a szérum GPT- (ALAT) szint tartós megemelkedésének dokumentálva kell lennie. A válaszarány alacsonyabb volt azoknál a betegeknél, akiknél a GPT- (ALAT) szintjében a kiinduláskor nem észleltek emelkedést vagy minimális emelkedést észleltek (lásd 5.1 pont). A Pegasys és ribavirin kombinációs kezelés időtartama krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a vírus genotípusától függ. 2-es és 3-as genotípusú vírus fertőzésben szenvedő betegeknél 24 hétig tartó kezelést, míg minden egyéb genotípusú vírus fertőzés esetén 48 hétig tartó kezelést kell alkalmazni. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezdeti 24 hetes kezelés ellenére még kimutatható szintű a HCV-RNS, a kezelést abba kell hagyni, mert nem valószínű, hogy a terápia folytatásával képesek lesznek elérni a tartós virológiai választ. A Pegasys ajánlott dózisát 3 éves és betöltött 18 éves kor közötti, krónikus hepatitis B-fertőzésben 2 szenvedő, 0,54 m -nél nagyobb testfelszínű gyermekekre és serdülőkre, valamint 5 éves és betöltött 2 18 éves kor közötti, krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő, 0,71 m -nél nagyobb testfelszínű gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan a 4. táblázat tartalmazza.

4. táblázat: A Pegasys ajánlott adagolása krónikus hepatitis B-fertőzésben és krónikus hepatitis

C-fertőzésben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél

Testfelszín (BSA) tartomány (m )

krónikus hepatitis C- krónikus hepatitis B- Heti dózis (mikrogramm)

fertőzés fertőzés

5. táblázat: A Pegasys ajánlott dózismódosítása krónikus hepatitis B-fertőzésben vagy krónikus

hepatitis C-fertőzésben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél

Kezdő dózis Dóziscsökkentés Dóziscsökkentés Dóziscsökkentés

(mikrogramm) 1. szint 2. szint 3. szint

(mikrogramm) (mikrogramm) (mikrogramm)

65	45	30	20
90	65	45	20
135	90	65	30
180	135	90	45

6. táblázat: Javasolt dózismódosítás toxicitás esetén krónikus hepatitis B-fertőzésben vagy

krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél

Toxicitás Pegasys dózismódosítása

3 Neutropenia 500 - <750 sejt/mm : azonnali, 1. szintre történő dóziscsökkentés. 3 250 - <500 sejt/mm : a kezelést fel kell függeszteni, amíg vissza nem tér a 3 ≥ 1000 sejt/mm értékre, majd a dózis 2. szintre történő csökkentésével a kezelést folytatni lehet, monitorozás mellett. 3 <250 sejt/mm (vagy lázas neutropenia): a kezelés abbahagyása.

3 Thrombocytopenia Vérlemezkeszám 25 000 - <50 000 sejt/mm : 2. szintre történő dóziscsökkentés. 3 Vérlemezkeszám <25 000 sejt/mm : a kezelés abbahagyása.

Emelkedett glutamát-	A normálérték felső határát ≥ 5-szörösen, de <10-szeresen meghaladó,
piruvát-transzamináz-	tartós vagy növekvő emelkedés esetén a dózist 1. szintre csökkenteni és a
szint (GPT, ALAT)	GPT- (ALAT) szintet hetente monitorozni kell, hogy az enzimszint stabil

értékéről vagy csökkenéséről megbizonyosodjunk. A normálérték felső határát ≥10-szeresen, tartósan meghaladó GPT- (ALAT) szint értékeknél a kezelést abba kell hagyni. Dózismódosítás gyermekeknél és serdülőknél – Pegasys és ribavirin kettős terápia Krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő, 5 és betöltött 18 év közötti korú gyermekeknél és serdülőknél a ribavirin ajánlott dózisát a beteg testtömege alapján kell meghatározni, a céldózis napi 15 mg/ttkg, két részre osztva. A 23 kg-os vagy nagyobb testtömegű gyermekek, illetve serdülők 200 mg-os ribavirin tablettával történő kezelésére vonatkozó adagolási ajánlást a 7. táblázat mutatja. A 200 mg-os tabletta eltörését a betegnek és a gondozójának is tilos megkísérelnie.

7. táblázat: Ribavirin adagolási útmutató krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő, 5 éves-

betöltött 18 éves közötti korú gyermekeknél és serdülőknél

Testtömeg (kg) Ribavirin napi dózis Ribavirin tabletták száma

(kb. 15 mg/ttkg/nap)

Testtömeg (kg) Ribavirin napi dózis Ribavirin tabletták száma

(kb. 15 mg/ttkg/nap)

≥75 1200 mg/nap 3×200 mg tabletta reggel 3×200 mg tabletta este Fontos megjegyezni, hogy a ribavirin monoterápiaként soha nem alkalmazható. Ellenkező ajánlás hiányában, minden egyéb toxicitás kezelésére a felnőttekre vonatkozó javaslatokat kell követni. Gyermekeknél és serdülőknél a ribavirin-kezeléssel összefüggésbe hozható toxicitás, mint pl. a kezelés következtében fellépő anaemia, esetén csökkenteni kell a teljes dózist. A dóziscsökkentés mértékét a 8. táblázat mutatja.

8. táblázat: Ajánlás a ribavirin dóziscsökkentésére krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő

gyermekeknél és serdülőknél

Teljes dózis Dózismódosítás egy lépésben Ribavirin tabletták száma

(kb. 15 mg/ttkg/nap) (kb. 7,5 mg/ttkg/nap)

400 mg/nap 200 mg/nap 1×200 mg tabletta reggel. 1×200 mg tabletta reggel 600 mg/nap 400 mg/nap 1×200 mg tabletta este 1×200 mg tabletta reggel 800 mg/nap 400 mg/nap 1×200 mg tabletta este 1×200 mg tabletta reggel 1000 mg/nap 600 mg/nap 2×200 mg tabletta este 1×200 mg tabletta reggel 1200 mg/nap 600 mg/nap 2×200 mg tabletta este Különleges betegcsoportok Idősek A PEG-IFN-α-2a ajánlott adagolását a Pegasys dózis idős betegeknél történő alkalmazásakor nem szükséges megváltoztatni (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Nem szükséges a dózis módosítása enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél. Súlyos vesekárosodásban, illetve végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknek a 135 mikrogrammos csökkentett dózis javasolt, hetente egyszer (lásd 5.2 pont). Tekintet nélkül a kezdő dózisra vagy a vesekárosodás fokára, a betegeket megfigyelés alatt kell tartani és a Pegasys dózist megfelelő mértékben csökkenteni kell, ha a terápia során mellékhatások jelentkeznek. Májkárosodás Kompenzált cirrózisos (pl. Child-Pugh A stádiumú) betegek esetében a Pegasys hatásosnak és biztonságosnak bizonyult. Enyhe májkárosodásban szenvedő felnőtt betegek esetén nem szükséges a PEG-IFN-α-2a dózisának módosítása. A Pegasys-t nem vizsgálták dekompenzált májcirrózisban (pl. Child-Pugh B/C stádiumok, vagy vérző oesophagealis varixok), és alkalmazása ellenjavallt ezen betegeknél (lásd 4.3 pont). A Child-Pugh osztályozással a betegek A, B és C stádiumba, vagyis „enyhe”, „közepesen súlyos”, és „súlyos” stádiumokba sorolhatók, amik az 5 - 6, 7 - 9 és 10 - 15 pontoknak felelnek meg.

Módosított értékelés

Értékelés Abnormalitás foka Pontszám Encephalopathia Nincs 1 1 – 2 fokozat 2 3 – 4 fokozat* 3 Ascites Nincs 1 Enyhe 2 Közepes 3 Szérum bilirubinszintje (mg/dl) <2 1 2,0 - 3 2 >3 3 SI egység = µmol/l <34 1 34 - 51 2 >51 3 Szérum albuminszintje (g/dl) >3,5 1 3,5 - 2,8 2 <2,8 3 INR <1,7 1 1,7 - 2,3 2 >2,3 3 *pontozás Trey, Burns és Saunders (1966) szerint Gyermekek és serdülők (myeloproliferatív betegségek) A Pegasys a benzil-alkohol segédanyag miatt ellenjavallt újszülötteknél és 3 éves kor alatti kisgyermekeknél (lásd 4.3 és 4.4 pont). A Pegasys biztonságosságát és hatásosságát myeloproliferatív betegségekben szenvedő gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Korlátozott tapasztalat van 3 éves és 5 éves kor közötti vagy a korábban sikertelenül kezelt, krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő gyermekek és serdülők Pegasys-kezelésével kapcsolatban. Egyidejű HIV- és HCV-fertőzésben vagy vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők kezelésével kapcsolatban nincs adat. Az alkalmazás módja A Pegasys-t subcutan kell beadni a has vagy a comb bőre alá. A vizsgálatokban a Pegasys-expozíció csökkent, ha a Pegasys-t a karba adták (lásd 5.2 pont). A Pegasys úgy lett kifejlesztve, hogy azt a beteg vagy gondozója be tudja adni. Egy fecskendőt egy személy használhat fel és a fecskendő egyszer használatos. A gyógyszer beadását végző, nem egészségügyi szakemberek számára megfelelő oktatás javasolt. A dobozban elhelyezett, „Információk a felhasználó számára” c. tájékoztatóban leírtakat a betegnek körültekintően követnie kell.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, az alfa-interferonokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely

segédanyagával szembeni túlérzékenység.

•	A kórtörténetben szereplő vagy jelenlegi autoimmun betegségek.
•	Már fennálló pajzsmirigybetegség, kivéve, ha az a hagyományos kezeléssel kontrollálható.
•	Súlyos májműködési zavar vagy dekompenzált májcirrózis.
•	Súlyos szívbetegség az anamnézisben, beleértve az instabil vagy kontrollálatlan szívbetegséget

az elmúlt hat hónapban (lásd 4.4 pont).

Cirrhosisban szenvedő és ≥6 Child-Pugh pontszámmal rendelkező, HIV-HCV-fertőzött betegek,

kivéve, ha az gyógyszerek, például atazanivir és indinavir okozta indirekt hyperbilirubinaemia következménye.

Telbivudinnel történő együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont).
Újszülöttek és három évesnél fiatalabb gyermekek, a benzil-alkohol segédanyag miatt (lásd

4.4 pont, benzil alkohol).

Gyermekeknél jelenleg fennálló vagy korábbi súlyos pszichiátriai betegség, különösen súlyos

depresszió, öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkossági kísérlet.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Pszichiátriai és központi idegrendszeri (KIR) zavarok: súlyos KIR hatások, különösen depresszió,

öngyilkossági gondolatok és öngyilkossági kísérlet fordult elő egyes betegeknél a Pegasys-terápia során és a kezelés befejezése után is, főleg a 6 hónapos követési periódus alatt. Egyéb KIR hatásokat, pl. agresszív viselkedést (mely néha mások ellen irányult, mint gyilkossági gondolat), bipoláris zavarokat, mániát, zavartságot és a mentális státus változását is megfigyelték alfa-interferon-kezelés során. Minden beteget szigorúan kell ellenőrizni, hogy nem jelentkezik-e náluk pszichiátriai zavarra utaló bármilyen jel vagy tünet. Pszichiátriai betegség tüneteinek fellépése esetén a gyógyszert rendelő orvosnak gondolnia kell arra, hogy a fellépő mellékhatások akár súlyosak is lehetnek, ezért szükség esetén azok megfelelő kezelését is fontolóra kell vennie. Ha a pszichiátriai tünetek tartósan fennállnak vagy rosszabbodnak, vagy öngyilkossági gondolatok fedezhetők fel, ajánlatos a Pegasys-kezelést abbahagyni és a beteget megfigyelni, adott esetben akár pszichátriai kezelésben is részesíteni. Súlyos pszichiátriai betegségben szenvedő betegek vagy olyan betegek akiknek a kórtörténetében súlyos pszichiátriai betegség szerepel: ha súlyos pszichiátriai betegségben szenvedő betegeknek vagy olyan betegeknek, akiknek a kórtörténetében súlyos pszichiátriai betegség szerepel, Pegasyskezelésben kell részesülniük, a kezelést csak akkor szabad elkezdeni, ha a pszichiátriai betegség megfelelő, egyedileg történő diagnosztizálása és kezelése biztosított. A Pegasys alkalmazása ellenjavallt olyan gyermekeknél és serdülőknél, akiknél jelenleg súlyos pszichiátriai betegség áll fenn, vagy ilyen korábban előfordult (lásd 4.3 pont). Szerhasználatban/abúzusban szenvedő betegek: Azoknál a HCV-fertőzött betegeknél, akiknél egyidejűleg szerhasználati (alkohol, kannabisz stb.) betegség áll fenn, alfa-interferon-kezelés alatt nagyobb a pszichiátriai betegségek kialakulásának vagy a már meglévő pszichiátriai kórképek exacerbatiójának a kockázata. Ha az alfa-interferon-kezelést szükségesnek ítélik meg ezeknél a betegeknél, a pszichiátriai kísérőbetegségek meglétét és egyéb szerhasználat potenciális lehetőségét a terápia megkezdése előtt gondosan értékelni és megfelelően kezelni kell. Amennyiben szükséges, megfontolandó egy mentálhigiénés gondozót vagy függőség-specialistát is bevonó, interdiszciplináris megközelítés, a beteg vizsgálata, kezelése és követése céljából. A betegeket szorosan monitorozni kell a kezelés alatt és a kezelés befejezése után is. Pszichiátriai kórképek és a szerhasználat újbóli megjelenésekor vagy kialakulásakor korai beavatkozás ajánlott.

Növekedés és fejlődés (gyermekek és serdülők):

A legfeljebb 48 hétig tartó, ribavirinnel kombinációban vagy anélkül alkalmazott, Pegasys-kezelés alatt a 3-17 éves gyermekeknél és serdülőknél a testtömeg csökkenése és a növekedés elmaradása gyakori volt (lásd 4.8 és 5.1 pont). A kezelés várható előnyét egyedi megfontolás alapján, körültekintően mérlegelni kell azokkal a biztonságossági eseményekkel szemben, amelyeket a klinikai vizsgálatokban gyermeknél és serdülőknél észleltek (lásd 4.8 és 5.1 pont). Fontos figyelembe venni, hogy a ribavirinnel kombinációban vagy anélkül alkalmazott Pegasys-kezelés a terápia során gátolja a növekedést, a növekedés gátlásának visszafordíthatósága bizonytalan. A növekedés gátlásának kockázatát mérlegelni kell a gyermek betegségének jellegzetességeivel, mint például a betegség bizonyított progressziójával (igazolt fibrosis), a betegség progresszióját esetleg negatívan befolyásoló társbetegségekkel (mint pl. egyidejű HIV-fertőzés), továbbá a válaszreakció prognosztikai tényezőivel szemben (a hepatistis B-fertőzésre főleg a HBV genotípus és a GPT- (ALAT) szint, a hepatitis C-fertőzésre főleg a HCV genotípus és a HCV-RNS-szint) (lásd 5.1 pont). Amennyiben lehetséges, a gyermeket a pubertáskori gyors növekedés után kell kezelni, hogy a növekedés elmaradásának kockázata csökkenjen. Nincs a szexuális érésre gyakorolt hosszú távú hatásokra vonatkozó adat. Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Laboratóriumi vizsgálatok a kezelés megkezdése előtt és alatt A Pegasys-kezelés megkezdése előtt minden beteg esetében ajánlott a szokásos haematológiai és biokémiai laborvizsgálatok elvégzése. A következő értékek esetén indítható kezelés: 3

vérlemezkeszám ≥90 000 sejt/mm

abszolút neutrophilszám (ANC) ≥1500 sejt/mm
megfelelő pajzsmirigyfunkció (TSH és T4)

A vérképvizsgálatot a 2. és 4. hét után újra meg kell ismételni, míg a biokémiai tesztek kontrollja a

héten esedékes. A laboratóriumi paramétereket rendszeresen ellenőrizni kell a kezelés folyamán

A Pegasys injekciót óvatosan kell adagolni, ha egyéb, potenciálisan mieloszuppresszív hatású gyógyszert is kap a beteg. Ribavirin és peginterferon azatioprinnel történő együttadását követően a 3. és a 7. hét között pancytopeniat és csontvelő-szuppresszió előfordulását ismertették az irodalomban. Ez a myelotoxicitás 4-6 héten belül reverzibilis volt a HCV antivirális terápia és azatioprin együttadásának felfüggesztése után, és nem jelentkezett egyik terápia önmagában történő újraadásakor sem (lásd 4.5 pont). Pegasys és ribavirin kombinációs terápia alkalmazását nem vizsgálták olyan, korábbi kezelésre nem reagáló, krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő betegek esetében, akik az előző kezelésüket hematológiai mellékhatás miatt szakították meg. Az orvosnak ezeknél a betegeknél a kezeléssel kapcsolatos döntés meghozásakor az ismételt kezelés előnyeit és kockázatait gondosan mérlegelnie kell. Endokrin rendszer Kóros pajzsmirigyműködést, vagy a már meglévő pajzsmirigybetegségek rosszabbodását figyelték meg alfa-interferonok, így Pegasys-kezelés során is. A Pegasys-terápia megkezdése előtt a TSH és T4szintet ellenőrizni kell. A Pegasys-kezelés elkezdhető vagy folytatható, ha gyógyszeres kezeléssel a TSH szint a normál tartományban tartható. A kezelés során a TSH-szintet meg kell határozni, ha a betegnél kóros pajzsmirigyműködésre jellemző klinikai tünetek lépnek fel (lásd 4.8 pont). A Pegasys alkalmazása során megfigyeltek hypoglykaemiát, hyperglykaemiát és diabetes mellitust (lásd 4.8 pont). Az ilyen tüneteket mutató betegek közül azok, akiknek állapota nem kontrollálható gyógyszeres kezeléssel, nem részesülhetnek sem Pegasys-monoterápiában, sem Pegasys-ribavirin kombinációs kezelésben. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés során alakulnak ki ezek a tünetek, és gyógyszeresen nem kontrollálhatók, a Pegasys- vagy Pegasys-ribavirin kombinációs kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.3 pont). Szív- és érrendszer Hypertensio, supraventricularis arrhythmia, pangásos szívelégtelenség, mellkasi fájdalom és miokardiális infarktus is előfordulhat alfa-interferon-kezelés, így Pegasys-kezelés során is. Ismert szívműködési zavar esetén javasolt EKG-t készíteni a Pegasys-kezelés megkezdése előtt. Ha a cardiovascularis státusban bármilyen romlás következik be, a kezelést fel kell függeszteni vagy végleg abba kell hagyni. Ha cardiovascularis betegségben szenvedőknél anaemia lép fel, akkor a ribavirin dózisát csökkenteni kell, vagy abba kell hagyni a ribavirin-kezelést (lásd 4.2 pont). Májfunkció Azon betegek esetében, akiknél a májműködés dekompenzációjának tünetei jelennek meg a kezelés során, a Pegasys adását abba kell hagyni. A Pegasys-kezelés során előfordult, hogy a GPT- (ALAT) szint a kiindulási érték fölé emelkedett, olyan krónikus hepatitis C-fertőzésben és krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő betegeknél is, akiknél virológiai válasz jött létre. A májenzimek szintjét és a májfunkciót rendszeresen ellenőrizni kell a hosszú távú Pegasys-kezelésben részesülő betegeknél. Ha a GPT- (ALAT) szint növekedés progresszív és klinikailag szignifikáns mértékű marad a dóziscsökkentés ellenére, vagy a direkt bilirubinszint növekedésével jár együtt, a terápiát abba kell hagyni (lásd 4.2 és 4.8 pont). Eltérően a krónikus hepatitis C-fertőzéstől, krónikus hepatitis B-fertőzésben nem ritka a betegség súlyosbodása a terápia alatt, mely átmeneti és potenciálisan szignifikáns szérum GPT- (ALAT) szint emelkedéssel jellemezhető. A Pegasys HBV-fertőzés kezelésében végzett klinikai vizsgálataiban a kifejezett transzaminázszint emelkedést a májfunkció más jellemzőinek enyhe változása kísérte, a máj dekompenzáció jelei nélkül. Az esetek körülbelül felében, ahol a normálérték felső határának tízszeresét meghaladó emelkedés előfordult, a Pegasys dózisát csökkentették, vagy felfüggesztették az adagolást amíg az emelkedés meg nem szűnt, a többi esetben a kezelést változatlanul folytatták. A májfunkció gyakoribb ellenőrzése minden esetben indokolt volt.

Túlérzékenység Súlyos, akut túlérzékenységi reakciókat (pl. urticariát, angiooedemat, bronchusgörcsöt, anaphylaxiát) ritkán tapasztaltak alfa-interferon-terápia során. Ha ez előfordul, a kezelést abba kell hagyni és azonnal megfelelő gyógyszeres kezelést kell kezdeni. Átmenetileg jelentkező kiütések esetén nem szükséges a kezelést megszakítani. Autoimmun betegség Alfa-interferon-kezelés során auto-antitestek és autoimmun betegségek alakulhatnak ki. Autoimmun kórképekre hajlamos betegeknél nagyobb a betegség kialakulásának kockázata. Az autoimmun betegségekre jellemző jeleket vagy tüneteket mutató betegeket gondosan ki kell vizsgálni és az interferon-kezelés folytatásának előnyeit és kockázatait újra mérlegelni kell (lásd Endokrin rendszer 4.4 és 4.8 pont). Vogt–Koyanagi–Harada- (VKH) szindróma eseteket jelentettek interferonnal kezelt, krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő betegeknél. Ez a szindróma egy granulomatosus gyulladásos betegség, amely a szemeket, a hallórendszert, az agyhártyákat és a bőrt érinti. Ha a VKH-szindróma gyanúja fennáll, az antivirális kezelést meg kell szakítani, és a kortikoszteroid-kezelést kell mérlegelni (lásd 4.8 pont). Láz/fertőzések Bár a láz társulhat az interferon-terápia során gyakran jelentkező influenzaszerű tünetekkel, a tartósan fennálló láz egyéb lehetséges okait, különösen a komoly fertőzéseket (bakteriális, vírusos, gombás) ki kell zárni, főleg a neutropeniás betegek esetében. Alfa-interferonnal történő kezelés, így Pegasysterápia során is jelentettek súlyos (bakteriális, vírusos, gombás) fertőzéseket és sepsist. Azonnal megfelelő antiinfekciós kezelést kell alkalmazni, és a terápia felfüggesztését meg kell fontolni. Szemészeti elváltozások A Pegasys-kezelés során ritkán jelentették retinopathiák előfordulását, pl. retina bevérzés, gyapottépéses góc, papillooedema, opticus neuropathia és retinalis artéria vagy véna elzáródása, melyek látásvesztést okozhatnak. Minden betegnél szemészeti vizsgálatot kell végezni a kezelés megkezdése előtt. Látásromlásról vagy látásvesztésről panaszkodó betegeket azonnal teljeskörű szemészeti kivizsgálásra kell küldeni. Azokon a felnőtteknél, illetve gyermekeknél vagy serdülőknél, akiknek már előzőleg is voltak szemészeti panaszai, (pl. diabeteses vagy hypertoniás retinopathia) rendszeres szemészeti vizsgálatokat kell végezni a Pegasys-terápia során. A Pegasys-kezelést abba kell hagyni, ha a kezelés alatt a szemészeti rendellenessések romlanak, vagy újak jelentkeznek. Tüdőelváltozások A Pegasys-terápia során jelentettek a tüdőt érintő elváltozásokat, pl. nehézlégzés, pulmonaris infiltratio, pneumonia és pneumonitis. Tartós vagy megmagyarázhatatlan pulmonalis infiltratio vagy a tüdő funkciójának romlása esetén a kezelést abba kell hagyni. Bőrelváltozások Az alfa-interferonok alkalmazása együtt járhat a psoriasis és a sarcoidosis fellángolásával vagy kialakulásával. A Pegasys-kezelést psoriasisos betegeknél óvatosan kell alkalmazni, és ha a beteg állapota rosszabbodik, vagy ha psoriasis újonnan jelentkezik, akkor a kezelés abbahagyása megfontolandó. Transzplantáció A Pegasys- és ribavirin-kezelés hatásossága és biztonságossága máj- és egyéb szervtranszplantált betegeknél nem bizonyított. Önmagában, illetve ribavirinnel kombinációban adott Pegasys-kezelés alatt máj- és vesegraft-kilökődést jelentettek.

Egyidejű HIV- és HCV-fertőzés Kérjük, vegye figyelembe a HCV terápiával együtt alkalmazott antiretrovirális készítmények alkalmazási előírását is, ezen készítmények toxicitásának megismerése és annak kezelése céljából. Ezek a toxikus hatások át is fedhetik a ribavirinnel együtt vagy monoterápiában alkalmazott Pegasys toxikus hatását. Az NR15961 vizsgálatban a betegek egyidejűleg kaptak stavudint és interferonkezelést ribavirinnel, vagy ribavirin nélkül, ezeknél a betegeknél a pancreatitis és/vagy tejsavas acidózis előfordulása 3% (12/398) volt. A HIV-vel is fertőzött betegeknél, akik „nagyon aktív anti-retrovirális terápiát” (Highly Active Anti- Retroviral Therapy, HAART) kapnak, nagyobb a tejsavas acidózis kialakulásának kockázata. A HAART-tal együtt a Pegasys és ribavirin kombinációt elővigyázatossággal kell adni (lásd ribavirin alkalmazási előírás). Egyidejű fertőzésben szenvedő, előrehaladott stádiumú cirrózisos betegeknél, akik HAART-ot kapnak, nagyobb a májműködés dekompenzációjának kockázata és haláleset is előfordulhat, ha a ribavirint interferonnal, így Pegasys-kezeléssel kombinálva adják. Egyidejű fertőzésben szenvedő, cirrózisos betegeknél a máj dekompenzáció az alapvető paraméterek következő változásaival járhat együtt: emelkedett szérum-bilirubinszint, csökkent hemoglobinszint, emelkedett alkalikus-foszfatázszint, csökkent vérlemezkeszám, és didanozin- (ddI) kezelés. Ribavirin és zidovudin egyidejű alkalmazása nem javasolt az anaemia kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.5 pont). Az egyidejű fertőzésben szenvedő betegeknél a kezelés alatt szigorúan monitorozni kell a dekompenzált májműködésre utaló jeleket és tüneteket (beleértve az ascitest, encephalopathiát, varix vérzést, a máj károsodott szintetizáló működését; pl.: Child-Pugh pontszám 7 vagy annál nagyobb). A Child-Pugh pontszámot a kezeléssel kapcsolatos körülmények (pl.: indirekt hyperbilirubinaemia, csökkent albuminszint) is befolyásolhatják, és az nem feltétlenül a májműködés dekompenzációjának tulajdonítható. A Pegasys-kezelést azonnal abba kell hagyni dekompenzált májműködésű betegek esetében. Olyan egyidejű HIV- és HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél, akik CD4 sejtszáma 200 sejt/µl alatt van, korlátozott mértékben állnak rendelkezésre hatásossági és biztonságossági adatok. Az alacsony CD4 sejtszámmal rendelkező betegeket ezért nagyon körültekintően kell kezelni. Dentalis és periodontalis betegségek Pegasys és ribavirin kombinációs kezelésben részesülő betegeknél dentalis és periodontalis betegségek fordultak elő, melyek a fogak elvesztéséhez vezethetnek. Ezen kívül tartós Pegasys és ribavirin kombinációs kezelésben részesülő betegeknél a szájszárazságnak károsító hatása lehet a fogakra és a szájnyálkahártyára. Ezért a betegeknek naponta kétszer alaposan fogat kell mosniuk és rendszeresen fogászati vizsgálaton kell résztvenniük. Emellett néhány betegnél hányás is jelentkezhet. Amennyiben ez a tünet jelentkezik, a betegeknek alapos szájöblítést kell tanácsolni. Segédanyagok A készítmény benzil alkoholt tartalmaz. A benzil-alkohol allergiás reakciókat okozhat. Újszülöttek esetében a benzil-alkohol intravénás alkalmazása összefüggésbe hozható súlyos nemkívánatos eseményekkel és halállal (zihálás szindróma). Koraszülötteknek és újszülötteknek tilos adni. Csecsemőknél és 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél toxikus mellékhatásokat és anaphylactoid reakciókat okozhat. Nagy mennyiségben csak körültekintéssel alkalmazható és csak akkor, ha elengedhetetlenül szükséges, különösen máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél, az akkumuláció és a toxicitás kockázata miatt (metabolikus acidózis).

A készítmény poliszorbát 80-at tartalmaz. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A Pegasys 180 mikrogramm adása hetente egyszer, négy hétig, egészséges férfi önkénteseknél nem változtatta meg a mefenitoin, a dapszon, a debrizokin és a tolbutamid farmakokinetikai profilját, ami arra utal, hogy a Pegasys nem hat a citokróm P450 3A4, 2C9, 2C19 és 2D6 izoenzimek in vivo metabolikus aktivitására. Ugyanebben a vizsgálatban a teofillin (a citokróm P450 1A2 aktivitás markere) AUC-értékének 25%os emelkedését figyelték meg, ami annak a jele, hogy a Pegasys a citokróm P450 1A2 inhibitora. A Pegasys és teofillin kombinált kezelésben részesülő betegeknél a teofillin szérumkoncentrációt ellenőrizni kell és a teofillin dózisát szükség esetén módosítani kell. A teofillin és a Pegasys közötti kölcsönhatás valószínűleg négy hétnél hosszabb Pegasys-terápia után maximális. HCV- vagy HBV-monoinfekcióban szenvedő betegek Egy farmakokinetikai vizsgálatban 24 HCV-fertőzésben szenvedő betegnek metadon fenntartó kezelést adtak (medián dózis: 95 mg, 30 mg-tól 150 mg-ig terjedő tartományban) négy hétig, hetente egyszer adott Pegasys 180 mikrogramm sc. kezelés mellé. Az átlagos metadon-szint ezeknél a betegeknél a kiindulási értékhez képest 10-15%-kal magasabb volt. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége ismeretlen, mindazonáltal a betegeket a metadon toxicitás jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében ellenőrizni kell. Különösen azoknál a betegeknél, akik nagy dózisú metadonkezelést kapnak, mérlegelni kell QTc intervallum megnyúlásának kockázatát. A ribavirin inozin-monofoszfát-dehidrogenázra gyakorolt inhibitor hatása gátolhatja az azatioprin metabolizmusát, amely a 6-metiltioinozin-monofoszfát (6-MTIMP) lehetséges felhalmozódásához vezethet, ami az azatioprinnel kezelt betegeknél myelotoxicitással társult. Peginterferon-alfa-2a és ribavirin azatioprinnel történő együttadása kerülendő. Olyan egyedi esetekben, amikor a ribavirin és azatioprin együttadásának előnye nagyobb a lehetséges kockázatnál, akkor az azatioprin egyidejű alkalmazása alatt a myelotoxicitás jeleinek felismerése érdekében szoros hematológiai monitorozás szükséges, és ekkor az ezekkel a gyógyszerekkel végzett kezelést abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). Pivotális, III. fázisú vizsgálatok farmakokinetikai alvizsgálatainak eredményei azt mutatták, hogy nincs farmakokinetikai kölcsönhatás HBV-vel fertőzött betegek esetében a lamivudin és Pegasys, illetve HCVvel fertőzött betegek esetében a Pegasys és a ribavirin között. Egy klinikai vizsgálatban a HBV kezelésére naponta 600 mg telbivudin és hetente egyszer 180 mikrogramm sub cutan adott pegilált interferon alfa-2a kombinációjának vizsgálata azt mutatja, hogy a kombináció perifériás neuropathia kialakulásának fokozott kockázatával társul. Ezeknek az eseményeknek a mechanizmusa nem ismert; így a telbivudin és más interferonok (pegilált vagy standard) együttadása szintén fokozott kockázattal járhat. A telbivudin és az interferon-alfa (pegilált vagy standard) kominációjának előnyét jelenleg még nem állapították meg. Emiatt a Pegasys és telbivudin kombináció ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Egyidejű HIV- és HCV-fertőzésben szenvedő betegek Nem figyeltek meg egyértelmű gyógyszerkölcsönhatást 47 egyidejű HIV- és HCV-fertőzésben szenvedő betegnél, akiknél egy 12 hetes farmakokinetikai alvizsgálatot végeztek a ribavirin egyes nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók (lamivudin, zidovudin, vagy sztavudin) intracelluláris foszforilációjára gyakorolt hatásának elemzésére. Azonban a nagy variabilitás miatt a konfidenciaintervallumok meglehetősen szélesek voltak. Úgy látszik, hogy a nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók (NRTI-k) egyidejű adagolása a ribavirin plazmaszintjét nem befolyásolja. Nem ajánlott a ribavirint és didanozint együtt adni. A didanozin vagy az aktív metabolit (dideoxiadenozin-5’-trifoszfát) vérszintje nő in vitro, ha a didanozint együtt adják ribavirinnel. Halálos kimenetelű májelégtelenség és perifériás neuropátia, pancreatitis és szimptómás hyperlactaemia/tejsavas acidózis fordult elő ribavirinnel történő együttadás esetén. Ribavirin által kiváltott anaemia súlyosbodását jelentették, amikor HIV-elleni kezelés részeként zidovudint alkalmaztak, bár a pontos mechanizmus még nem ismert. Ribavirin és zidovudin egyidejű alkalmazása nem javasolt az anaemia kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.4 pont). A már folyamatban lévő kombinációs antiretrovirális-kezelés esetén a zidovudin helyettesítését meg kell fontolni. Ez különösen fontos olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében zidovudin által kiváltott anaemia szerepel.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Polycythaemia vera és esszenciális thrombocythaemia A polycythaemia verában és esszenciális thrombocythaemiában szenvedő betegek körében végzett klinikai vizsgálatok és retrospektív elemzések eredményei nem mutattak a krónikus hepatitis C-fertőzésben vagy krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő betegeknél megfigyelt, és a

táblázatban felsorolt mellékhatásokhoz képest további mellékhatásokat.

A leggyakoribb mellékhatások az influenzaszerű tünetek, az injekció beadási helyén kialakuló reakciók, perifériás szenzoros neuropathiák, látászavarok, 1-es/2-es fokú depresszió, leukopenia, a máj GOT transzaminázszintjének emelkedése, hypertonia, fáradtság, lymphopenia, anaemia és lymphocytopenia, hasmenés, hányinger, fejfájás, mozgásszervi fájdalom, bőrtoxicitás, asthenia és gastrointestinalis tünetek. Krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő felnőtt betegek Klinikai vizsgálatokban, 48 hetes kezelés és 24 hetes követési időszak alapján a Pegasys biztonságossági profilja krónikus hepatitis B-fertőzésben hasonló volt, mint krónikus hepatitis C-fertőzésben. A láz kivételével, a jelentett mellékhatások többségének gyakorisága jelentősen kisebb volt a Pegasys-monoterápiával kezelt krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő betegeknél, mint a Pegasys-monoterápiával kezelt krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő betegeknél (lásd

táblázat). A vizsgálatok során mellékhatásokat tapasztaltak a Pegasys-szal kezelt betegek 88%-ánál

és a lamivudinnal kezelt komparátorcsoport 53%-ánál, míg súlyos mellékhatásokat tapasztaltak a Pegasys-szal kezelt betegek 6%-ánál és a lamivudinnal kezelt betegek 4%-ánál. Mellékhatások vagy laboratóriumi eltérések miatt a betegek 5%-ánál hagyták abba a Pegasys-kezelést és kevesebb mint 1%-ánál a lamivudin-kezelését. A kezelést abbahagyó cirrózisos betegek százalékos aránya minden kezelési csoportban hasonló volt, mint az összpopulációban. Krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő felnőtt betegek A Pegasys alkalmazásakor leggyakrabban előforduló mellékhatások gyakorisága és súlyossága hasonló az interferon-alfa-2a alkalmazásánál tapasztalt mellékhatásokkal (lásd 9. táblázat). A Pegasys 180 mikrogram alkalmazása esetén jelentett leggyakoribb mellékhatások általában enyhe és közepes súlyosságúak voltak, és a dózis módosítása vagy a kezelés abbahagyása nélkül rendezhetők voltak. Krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő, korábbi kezelésre nem reagáló betegek Összességében, a Pegasys és ribavirin kombináció biztonságossági profilja a korábbi kezelésre nem reagáló betegek esetében hasonló volt a korábban nem kezelt betegekéhez. Egy pegilált interferonalfa-2b/ribavirin-kezelésre nem reagáló betegeknél végzett klinikai vizsgálatban, amelyben a betegek 48 vagy 72 hetes kezelést kaptak, a nemkívánatos hatások vagy laboratóriumi eltérések miatti Pegasys- és ribavirin-kezelés megszakításának gyakorisága a 48 hetes karok esetében 6% és 7%, a 72 hetes karok esetében 12% és 13% volt. Ehhez hasonlóan a cirrózisos vagy kialakulóban lévő cirrózisos betegek esetében a Pegasys- és ribavirin-kezelés megszakításának gyakorisága a 72 hetes karokon nagyobb volt (13% és 15%), mint a 48 hetes karokon (6% és 6%). Ebből a vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik az előző pegilált interferon-alfa-2b/ribavirin-terápiát hematológiai toxicitás miatt szakították meg. Egy másik klinikai vizsgálatban a kezelésre nem reagáló, előrehaladott fibrózisban vagy cirrózisban 3 (Ishak-féle pontszám 3-tól 6-ig) szenvedő és alacsony, 50 000 sejt/mm kiindulási vérlemezke számú beteget 48 hétig kezelték. A vizsgálat első 20 hetében észlelt hematológiai laboratóriumi eltérések között szerepelt anaemia (a betegek 26%-ánál tapasztaltak <10 g/dl-es hemoglobinszintet), 3 neutropenia (30%-nál tapasztaltak <750 sejt/mm ANC-t) és thrombocytopenia (13%-nál tapasztaltak 3 <50 000 sejt/mm vérlemezkeszámot) (lásd 4.4 pont).

Egyidejű krónikus hepatitis C- és HIV-fertőzés Az egyidejű HIV- és HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél a csak Pegasys-szal vagy a Pegasys és ribavirin kombinációjával kezelt betegeknél észlelt mellékhatásprofil hasonló volt a csak HCVfertőzésben szenvedő betegeknél észlelthez. Pegasys és ribavirin kombinációs terápiát kapó HIV-HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél más nemkívánatos hatásokat is jelentettek a betegek ≥1% - ≤2%-ánál: hyperlactacidaemia/lactacidosis, influenza, pneumonia, érzelmi labilitás, apátia, tinnitus, pharyngolaryngeális fájdalom, cheilitis, szerzett lipodystrophia és chromaturia. Pegasyskezelés hatására az abszolút CD4+ sejtszám az első 4 héten belül csökkent anélkül, hogy a CD4+ sejt százalékos aránya csökkent volna. A CD4+ sejtszám csökkenése reverzibilis volt a dózis csökkentésekor, vagy a terápia abbahagyásakor. A Pegasys alkalmazásának nem volt észlelhető negatív hatása a HIV virémia csökkenésére a terápia, vagy az utánkövetés során. Csak kevés adat áll rendelkezésre olyan egyidejű fertőzésben szenvedő betegeknél, akik CD4+ sejtszáma <200/µl. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 9. táblázat összefoglalja azokat a nemkívánatos mellékhatásokat, melyeket Pegasys-monoterápia során HBV vel és HCV-vel fertőzött felnőtt betegek esetén vagy HCV-vel fertőzött betegek ribavirinnel végzett kombinációs terápiája során jelentettek. A klinikai vizsgálatokban jelentett nemkívánatos hatások csoportosítása a következő gyakorisági kategóriák szerint történt: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). A forgalomba hozatalt követően, spontán jelentett nemkívánatos hatások gyakorisága nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

9. táblázat: Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően jelentett nemkívánatos

mellékhatások Pegasys-monoterápiában részesülő betegeknél vagy ribavirin kombinációs

terápiában részesülő betegeknél

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Gyakorisága

gyakori ritka nem ismert

erythematosus,	s thrombo-	Vogt–
rheumatoid	cytopeniás	Koyanagi–
arthritis	purpura	Harada-

szindróma

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Gyakorisága

gyakori ritka nem ismert

Endokrin hypothyreosis, diabetes diabeteses betegségek és hyperthyreosis ketoacidosis tünetek Anyagcsere- és anorexia dehidráció táplálkozási betegségek és tünetek Pszichiátriai depresszió*, agresszió, öngyilkossági öngyilkosság, mánia, kórképek szorongás, hangulat- gondolatok, pszichotikus bipoláris álmatlanság* változások, hallucinációk zavarok zavarok, emocionális gyilkossági zavarok, gondolatok idegesség, libidócsökkenés Idegrendszeri fejfájás, ájulás, migrén, perifériás kóma, cerebralis betegségek és szédülés*, memóriazavar, neuropathia görcsrohamok, ischemia tünetek koncentráció- gyengeség, facialis zavar hypoaesthesia, bénulás, hyperaesthesia, paraesthesia, tremor, ízlelési zavar, rémálmok, aluszékonyság Szembetegségek és homályos látás, retinavérzés opticus látásvesztés savós retina szemészeti tünetek szemfájdalom, neuropathia, leválás, szemgyulladás, papilla- látóidegxerophthalmia oedema, retina gyulladás vascularis zavar, retinopathia, cornea-fekély A fül és az vertigo, fülfájás hallásvesztés egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei

Szívbetegségek és	tachycardia,	myocardialis
a szívvel	perifériás	infarktus,
kapcsolatos	oedema,	pangásos szív-
tünetek	palpitáció	elégtelenség,

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Gyakorisága

gyakori ritka nem ismert

Légzőrendszeri, dyspnoe, terheléskor nehézlégzés interstitialis pulmonalis mellkasi és köhögés jelentkező pneumonia, arterias § mediastinalis dyspnoe, beleértve a hypertonia betegségek és orrvérzés, halálos tünetek nasopharyngitis kimenetelű , orrmelléküreg- eseteket is, nyálkahártya tüdőembólia vérbőség, orrdugulás, rhinitis, torokfájás Emésztőrendszeri hasmenés*, hányás, gastro- peptikus fekély, ischaemiás betegségek és émelygés*, dyspepsia, intestinalis pancreatitis colitis, nyelv tünetek hasi dysphagia, száj- vérzés pigmentáció fájdalom* fekélyesedés, fogínyvérzés, glossitis, stomatitis, flatulencia, szájszárazság

Máj- és	máj-	májelégtelensé
epebetegségek,	működési	g, cholangitis,
illetve tünetek	zavar	zsírmáj

A bőr és a bőr	alopecia,	psoriasis,	Stevens–
alatti szövet	dermatitis,	urticaria,	Johnson-
betegségei és	pruritus,	ekcéma, kiütés,	szindróma,
tünetei	bőrszárazság	fokozott	toxikus

izzadás,	epidermalis
bőrelváltozások	necrolysis,
, fény-	angiooedem
érzékenység,	a, erythema
éjszakai izzadás	multiforme

A csont- és izomfájdalom, hátfájás, myositis rhabdomyolysi izomrendszer, ízületi arthritis, s valamint a fájdalom izomgyengeség,

kötőszövet	csontfájdalom,
betegségei és	nyakfájás,
tünetei	mozgásszervi

eredetű fájdalom, izomgörcsök Vese- és húgyúti vesebetegségek és elégtelenség tünetek A nemi szervekkel impotencia és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Általános tünetek,	láz,	mellkasi
az alkalmazás	hidegrázás*,	fájdalom,
helyén fellépő	fájdalom*,	influenzaszerű
reakciók	gyengeség,	betegség,

fáradtság,	fáradtság,
reakció az	letargia,
injekció	hőhullámok,
beadásának a	szomjúság

helyén*, érzékenység*

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Gyakorisága

gyakori ritka nem ismert

Laboratóriumi és testtömegcsökegyéb vizsgálatok kenés eredményei Sérülés, mérgezés gyógyszer és a beavatkozással túladagolás kapcsolatos szövődmények *A Pegasys-monoterápiával kezelt krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő betegeknél ezek a mellékhatások gyakoriak voltak (≥1/100 és <1/10). § Interferon-tartalmú készítmények csoportjára vonatkozó általános megjelölés, lásd alább a Pulmonális artériás hipertónia részt. Kiválasztott mellékhatások leírása Pulmonális artériás hipertónia Az alfa-interferon-készítmények esetében pulmonális artériás hipertónia (PAH) eseteiről számoltak be, leginkább a PAH kockázati tényezőivel (például portális hipertónia, HIV-fertőzés, cirrózis) rendelkező betegeknél. Az eseményekről különböző időpontokban számoltak be, jellemzően több hónappal az alfa-interferon-kezelés kezdetét követően. Laboratóriumi értékek A Pegasys-kezelés kóros laborértékekkel járt együtt: GPT (ALAT) szintjének emelkedése, bilirubinszint emelkedése, elektrolitzavar (hypokalaemia, hypocalcaemia, hypophosphataemia), hyperglykaemia, hypoglykaemia és emelkedett trigliceridszint (lásd 4.4 pont). Mind a Pegasysmonoterápia, mind a ribavirin kombinációs terápia során a betegek legfeljebb 2%-ánál észleltek emelkedett GPT- (ALT) szintet, ami dózismódosításhoz vagy a kezelés abbahagyásához vezetett. A Pegasys-kezelés csökkentette a vérkép bizonyos értékeit (leukopenia, neutropenia, lymphopenia, thrombocytopenia és hemoglobin), amelyek általában dózismódosításra javultak, és visszatértek a kezelés előtti értékekre a terápia befejezését követő 48 héten belül (lásd 4.2 és 4.4 pont). 9 Közepesen súlyos (abszolút neutrophilszám [ANC]: 0,749 - 0,5 × 10 /l) neutropenia fordult elő a 9 betegek 24%-ánál (216/887), súlyos (ANC: <0,5 × 10 /l) pedig a betegek 5%-ánál (41/887) a 48 hétig tartó Pegasys (180 mikrogramm) és ribavirin (1000/1200 mg) kombinált kezelés esetén. Anti-interferon antitestek A Pegasys-szal kezelt betegek 1-5%-ánál volt kimutatható a neutralizáló anti-interferon antitest jelenléte. A többi interferonhoz hasonlóan, krónikus hepatitis B-fertőzésben nagyobb gyakorisággal jelentek meg neutralizáló antitestek, azonban egyik betegségben sem álltak összefüggésben a terápiás válasz elmaradásával. Pajzsmirigyfunkció A Pegasys-kezelés a pajzsmirigyfunkció laboratóriumi értékeinek klinikailag jelentős eltéréseihez vezetett, amely beavatkozást igényelt (lásd 4.4 pont). A gyakoriság (4,9%) a Pegasys-ribavirin (NV15801) kombinációval kezelt betegeknél hasonló volt a többi interferon esetén megfigyelt gyakorisággal.

Egyidejű HIV- és HCV-fertőzésben szenvedő betegek laboratóriumi értékei Bár hematológiai toxicitás, vagyis neutropenia, thrombocytopenia és anaemia gyakrabban fordultak elő HIV-HCV betegeknél, az esetek többségében az állapot a dózis módosításával és a növekedési faktorok alkalmazásával rendezhető volt. A kezelést csak ritkán kellett abbahagyni. Az abszolút 3 neutrophilszám 500 sejt/mm alá csökkenését a betegek 13%-ánál figyelték meg Pegasys-monoterápia, 3 ill. 11%-ánál figyelték meg a kombinációs terápia során. A vérlemezkeszám 50 000 sejt/mm alá csökkenése, a betegek 10%-ánál fordult elő a Pegasys-monoterápiát, ill. 8%-ánál fordult elő a konbinációs terápiát kapó betegeknél. Anaemia (hemoglobin <10 g/dl) fordult elő a betegek 7%-ánál Pegasys-monoterápia ill. 14%-ánál a kombinációs terápia során. Gyermekek és serdülők Krónikus hepatitis B-fertőzés Egy klinikai vizsgálatban (YV25718) 111 (3 éves és 17 éves kor közötti) olyan gyermek és serdülő vett részt, akik 48 hetes Pegasys-kezelésben részesültek, a biztonságossági profil a krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő felnőtteknél és krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél megegyező volt. Az YV25718 klinikai vizsgálatban a kezelés 48. hetén a betegek életkornak megfelelő, Z-score szerint meghatározott, a kiindulási értékekhez viszonyított testmagasság és testtömeg eltérések értékei -0,07 és -0,21 voltak (sorrendben n = 108 és n = 106) a Pegasys-kezelésben részesült betegeknél összehasonlítva a kezelésben nem részesült betegek -0,01 és -0,08 értékeivel (n = 47 mindkét érték esetén). A Pegasys-kezelés 48. hetében a testmagasság és testtömeg percentilis értékének több mint 15 percentillel történő csökkenését figyelték meg a normatív növekedési görbékhez viszonyítva; a betegek 6%-ánál a testmagasság, 13%-ánál pedig testtömeg esetén, míg a kezelésben nem részesülő csoportban ez az érték 2% volt testmagasság, és 9% volt testsúly tekintetében. Rövid távú (81%, legfeljebb 2 évig tartó), valamint hosszú távú (82%, legfeljebb 5 évig tartó) utánkövetéses vizsgálatokban a kezelést követően a betegek nagy részénél a növekedés helyreállását figyelték meg. Krónikus hepatitis C-fertőzés Egy klinikai vizsgálatban, amelyben 114 (5-17 év közötti) gyermek és serdülő részesült Pegasysmonoterápiában vagy Pegasys és ribavirin kombinációs kezelésben (lásd 5.1 pont), a betegek kb. egyharmadánál kellett a dózist módosítani, leggyakrabban neutropenia és anaemia miatt. Általánosságban a gyermekeknél és serdülőknél észlelt biztonságossági profil a felnőttekéhez hasonló volt. A gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatban legfeljebb 48 hetes Pegasys és ribavirin kombinációs kezelésben részesülő betegeknél észlelt leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: influenzaszerű megbetegedés (91%), fejfájás (64%), gasztrointesztinális rendellenesség (56%) és az injekció beadási helyén kialakuló reakció (45%). Az ebben a kezelési csoportban (n = 55) jelentett mellékhatások teljes listáját lásd a 10. táblázatban. A 48 hetes Pegasys és ribavirin kombinációs kezelésben részesülő betegek közül hét betegnél kellett leállítani a kezelést biztonságossági okok miatt (depresszió, kóros pszichiátriai vizsgálati eredmény, átmeneti vakság, retinalis exudatum, hyperglykaemia, 1-es típusú diabetes mellitus és anaemia). A vizsgálat során észlelt legtöbb mellékhatás enyhe vagy közepesen súlyos volt. Súlyos mellékhatás két betegnél fordult elő a Pegasys plusz ribavirin kombinációs kezelési csoportban (hyperglykaemia és cholecystectomia). Gyermekeknél a növekedés elmaradását figyelték meg (lásd 4.4 pont). A Pegasys plusz ribavirin kombinációs kezelésben részesülő gyermekeknél 48 hetes kezelést követően a testsúly és testmagasság növekedésének a kiindulási értékhez viszonyított elmaradását tapasztalták A normatív populációban megfigyelt „életkornak megfelelő testsúly” és „életkornak megfelelő testmagasság” percentilis értékek a kezelés alatt csökkentek. A legtöbb betegnél a kezelés befejezését követő 2 éves követés végére a kezelés utáni testtömeg és testmagasság percentilis értékek visszatértek a kiindulási normatív növekedési görbéhez (a kezelés megkezdésekor az átlagos súlypercentilis érték 64%, és 2 évvel a kezelés befejezését követően pedig 60% volt, a kezelés megkezdésekor az életkor szerinti átlagos testmagasság percentilis érték 54%, és 2 évvel a kezelés befejezését követően pedig 56% volt). A kezelés végén a betegek 43%-ánál észleltek 15%-os vagy nagyobb súlypercentilis érték csökkenést és

25%-ánál (53-ból 13) 15%-os vagy nagyobb magasságpercentilis érték csökkenést a normatív növekedési görbéhez képest. Két évvel a kezelés befejezését követően a betegek 16%-a (38-ból 6) maradt a kiindulási testtömeg görbe 15 percentilis értékén vagy alatta, és 11%-a (38-ból 4) maradt a kiindulási testmagasság 15 percentilis értékén vagy alatta. Az eredeti vizsgálatot befejezők 55%-át (38-ból 21) bevonták egy, a kezelés után 6 évre kiterjesztett, hosszú távú követési vizsgálatba. A vizsgálat azt mutatta, hogy a kezelés utáni 2 évben tapasztalt növekedésbeli javulás fennmaradt a kezelés utáni 6 éves (követési) időszak végéig. Néhány beteg, aki két évvel a kezelés után több mint 15 percentillel volt a kiindulási növekedési görbéje alatt, hat évvel a kezelés után vagy visszatért a kiindulási értékhez hasonló testmagasság percentil értékéhez, vagy esetükben egy, a kezeléssel nem összefüggő oki tényezőt azonosítottak. Nincs elegendő adat annak megállapítására, hogy a Pegasys növekedésre kifejtett gátlása mindig visszafordítható-e.

10. táblázat: Az NV17424 számú klinikai vizsgálatban jelentett mellékhatások HCV-vel fertőzött

Pegasys plusz ribavirin-kezelésben részesült gyermekeknél és serdülőknél

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori

Vese- és húgyúti betegségek és	dysuria, inkontinencia, húgyuti
tünetek	rendellenesség
A nemi szervekkel és az emlőkkel	hüvelyváladékozás

Laboratóriumi értékek Dóziscsökkentésre vagy a kezelés végleges leállítására szükség lehet a hemoglobinszint, a neutrofilszám vagy a trombocitaszám csökkenése vagy a GPT- (ALAT) szint emelkedése esetén (lásd 4.2 pont). A klinikai vizsgálat alatt észlelt legtöbb laboratóriumi eltérés röviddel a kezelés abbahagyása után normalizálódott. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

MPD-RC 112 vizsgálat A Myeloproliferative Disorders Research Consortium (MPD-RC) által végzett randomizált, a vizsgálatvezető által kezdeményezett, nyílt elrendezésű, multicentrikus, III. fázisú vizsgálatban a hidroxikarbamidot (hydroxyurea, HU) hasonlították össze a PEG-IFN-α-2a-val, a korábban kezelésben nem részesült (treatment-naïve, TN), nagy kockázatú, esszenciális thrombocythaemiában (ET; n=81) vagy polycythaemia verában (PV; n=87) szenvedő betegeknél (NCT01259856/MPD-RC 112). Az elsődleges végpont a European LeukaemiaNet (ELN) kritériumai szerinti teljes válasz (complete response, CR) aránya volt 12 hónap kezelés után. A CR meghatározása a következő volt: 9 vérlemezkeszám <400 × 10 /l, hematokrit (HCT) <45% phlebotomia nélkül csak PV-ben szenvedő 9 betegek esetében, fehérvérsejtszám <10 × 10 /l, a splenomegalia megszűnése és a betegséggel kapcsolatos tünetek (mikrovascularis zavarok, fejfájás és viszketés) megszűnése. A PEG-IFN-α-2a-t sc. 45 mikrogramm/hét dózisban adták be maguknak a betegek, és havonta 45 mikrogrammos lépésekben titrálták a maximális 180 mikrogramm/hét dózisig. A HU-kezelést naponta kétszer 500 mg-os dózissal kezdték el. Összesen 168 beteget választottak be és randomizáltak a kezelési karokba (86 HU, 82 PEG-IFN-α-2a). A kiinduláskor az átlagéletkor 63 év volt a HU-, illetve 60 év volt a PEG-IFN-α-2a-karon, az ET/PV átlagos időtartama pedig 3,1 volt a HU-, illetve 2,6 hónap volt a PEG-IFN-α-2a-karon. A kezelés medián időtartama 81,0 hét volt a HU-és 94,6 hét volt a PEG-IFN-α-2a-karon. A HU-t kapó betegek 74%-át és a PEG-IFN-α-2a-t kapó betegek 87%-át 12 hónapig vagy tovább kezelték. A 11. táblázat a kezelési karonként mért választ mutatja be.

11. táblázat: Válaszok kezelési karonként 12 hónap után az MPD-RC 112 vizsgálatban

HU (n = 86), % PEG (n = 82), %

Teljes válasz (CR) 32 (37%) 29 (35%)

ET 19 (45%) 17 (44%) PV 13 (30%) 12 (28%) MPD-RC 111 vizsgálat Ebben a szintén az MPD-RC által végzett egykaros, nyílt elrendezésű, multicentrikus, II. fázisú vizsgálatban 50 PV-s és 65 ET-s betegnél vizsgálták a PEG-IFN-α-2a-kezelésre adott hematológiai válasz értékét, akik rezisztensek vagy intoleránsak voltak a HU-ra (NCT01259817/MPD-RC 111). Az elsődleges végpont a CR vagy PR 12 hónapos kezelés utáni aránya volt az ELN-kritériumok szerint értékelve. A PEG-IFN α 2a-t sc. 45 mikrogramm/hét dózisban adták be maguknak a betegek, és havonta 45 mikrogrammos lépésekben titrálták a maximális 180 mikrogramm/hét dózisig. A kezelés medián időtartama az ET-s betegeknél 78,5 hónap, míg a PV-s betegeknél 82 hónap volt. Az ET-s betegeknél a 12. hónapban CR-t 28 (43,1%) betegnél és PR-t 17 (26,2%) betegnél figyeltek meg, a teljes válasz aránya (ORR) 69,2% (95%-os CI: 56,6% – 80,0%) volt. A PV-s betegeknél 11 (22%) ért el CR-t és 19 (38%) PR-t, az ORR 60% (95%-os CI: 45,2% – 73,6%) volt. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Pegasys vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a polycythaemia vera és az esszenciális thrombocythaemia kezelése esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Krónikus hepatitis B-fertőzés A klinikai válasz kiszámíthatósága 9 Pegasys vizsgálat (n=1423) adatai alapján - amelyeket krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő HBeAG-pozitív és HBeAG-negatív betegeknél végeztek – egy betegszintű metaanalízis azt mutatta, hogy a kezelés 12. hetében a HBsAG- és HBV-DNS-szint értékekből bizonyos genotípusok esetén előre jelezhető a kezelés végső kimenetele a kezelés utáni 24. héten. Ezeknek a biomarkereknek a működési jellemzőit a 12. táblázat mutatja be. Egyetlen határértékkel rendelkező biomarkert sem lehetett beazonosítani a működési jellemzők (negatív prediktív érték [NPV], érzékenység, specifikusság) és a gyakorlati jellemzők (egyszerűség, megfelelőség) optimalizálására. A kezelés korai megszakítását meg kell fontolni az adott klinikai helyzettől függően. Azoknál a B és C genotípusú HBV-fertőzésben szenvedő, HBeAG-pozitív betegeknél, akiknél a HBsAg > 20 000 NE/ml vagy a HBV-DNS > 8 log10 NE/ml a kezelés megkezdését követő12. héten, nagy a valószínűsége, hogy nem sikerül elérni a HBeAg-szerokonverziót és a HBV-DNS < 2000 NE/ml-es értékét a kezelés utáni 24. hétre (NPV > 90%). A és D genotípusú HBV esetén az alcsoportok mérete nem volt elegendő az értékeléshez. Azoknál a D genotípusú HBV-fertőzésben szenvedő, HBeAG-negatív betegeknél, akiknél a HBsAg > 20 000 NE/ml vagy HBV-DNS > 6,5 log10 NE/ml a kezelés megkezdését követő 12. héten, nagy a valószínűsége, hogy nem sikerül elérni a HBV-DNS < 2000 NE/ml-es értékét és a GPT- (ALAT) szint normalizációját a kezelés utáni 24. hétre. Az A genotípusú HBV-fertőzésben szenvedő betegek alcsoportjának mérete nem volt elegendő az értékeléshez. Nem lehetett elfogadható hatékonyságú biomarkert azonosítani a HBeAG-negatív, B és C genotípusú HBV-fertőzésben szenvedő betegekre vonatkozóan. Figyelembe vehetők további publikált, kezelés alatti biomarkerek is, amelyek a Pegasys-kezelés végső kimenetelét előre jelezhetik.

12. táblázat: Az egyes biomarkerek jellemzői a kezelés 12. hetében, krónikus hepatitis

B-fertőzésben szenvedő, HBeAG-pozitív és HBeAG-negatív betegeknél, genotípus szerint

Genotípus Határérték (NE/ml) NPV Érzékenység Specifikusság

(a)

HBeAg-pozitív

HBsAg > 20 000 0,93 0,96 0,23 B HBV-DNS > 8 log10 0,90 0,94 0,26 HBsAg > 20 000 0,96 0,97 0,22 C HBV-DNS > 8 log10 0,98 0,98 0,19

(a)

HBeAg-negatív

hónapban.

A 13. táblázat mutatja a követési periódus végén a két klinikai vizsgálatban észlelt válaszarányokat. A WV16240 vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont a HBeAg szerokonverzió és a HBV-DNS 5 10 kópia/ml alá történő csökkenése volt. A WV16241 vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont 4 a GPT- (ALAT) szint normalizálódása és a HBV-DNS 2×10 kópia/ml alá csökkenése volt. A HBV- DNS-t COBAS AMPLICOR HBV MONITOR módszerrel mérték (a kimutatási határ 200 kópia/ml). Az 1351 beteg közül 283 beteg (21%) előrehaladott fibrózisban vagy cirrózisban, 85 beteg (6%) cirrózisban szenvedett. Nem volt a válaszarányok között különbség ezen betegek és a nemelőrehaladott fibrózisban vagy cirrózisban szenvedő betegek esetén.

13. táblázat: Szerológiai, virológiai és biokémiai válaszok krónikus hepatitis B-fertőzésben

HBeAg pozitív HBeAg negatív/anti-HBe pozitív

WV16240 vizsgálat WV16241 vizsgálat

Válasz Pegasys Pegasys lamivudin Pegasys Pegasys lamivudin

Paraméter 180 µg 180 µg 100 mg 180 µg 180 µg 100 mg és és és és

placebo lamivudin placebo lamivudin

szint, emelkedett GPT- (ALAT) szint (kivéve az NR16071 számú vizsgálatot) és a krónikus hepatitisre jellemző máj biopszia. Az NV15495 számú vizsgálatba kifejezetten olyan betegeket vontak be, akiknek szövettanilag igazolt cirrózisa volt (kb. 80%), vagy cirrózisuk éppen kialakulóban volt (kb. 20%). Csak egyidejű HIV- és HCV-fertőzésben szenvedő betegek vettek részt az NR15961 számú vizsgálatban (lásd 22. táblázat). Ezeknek a betegeknek stabil HIV betegségük volt és az átlagos CD4 T-sejtszámuk kb. 500 sejt/µl volt. Csak HCV és egyidejű HIV- és HCV-fertőzésben szenvedő betegek adatait, a kezelési sémákat, a kezelések időtartamát és a vizsgálatok eredményeit a 14., 15., 16. és 22. táblázat mutatja. Virológiai válaszról akkor beszélünk, ha a HCV-RNS mennyisége a COBAS AMPLICORTM HCV Teszt 2. változatával mérve nem kimutatható (a kimutathatóság határa 100 kópia/ml, mely 50 NE/ml-rel egyenértékű), tartós válaszról pedig abban az esetben, ha a terápia befejezése után kb. 6 hónappal egy negatív minta mutatható ki.

14. táblázat: Virológiai válasz a krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő betegeknél

Pegasys-monoterápia Pegasys kombinációs terápia

nem cirrotikus és cirrotikus nem cirrotikus és cirrotikus

cirrotikus

NV15496+NV15497 NV15495 vizsgálat NV15942 NV15801 vizsgálat

+NV15801 vizsgálat vizsgálat

Pegasys interferon Pegasys interferon Pegasys Pegasys interfero

180 mikro- alfa-2a 180 mikro- alfa-2a 180 mikro- 180 mikro- n alfa-2b gramm 6 MNE/ gramm 3 MNE gramm gramm 3 MNE 3 MNE és és és

és ribavirin ribavirin ribavirin

3 MNE 1000/ 1000/ 1000/ 1200 mg 1200 mg 1200 mg (N = 701) (N = 478) (N = 87) (N = 88) (N = 436) (N = 453) (N = 444) 48 hét 48 hét 48 hét 48 hét 48 hét 48 hét 48 hét Válasz a kezelés 55–69% 22–28% 44% 14% 68% 69% 52% végén Össz tartós 28–39% 11–19% 30%* 8%* 63% 54%** 45%** válasz *95%-os CI a 11% 33% különbségre p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = 0,001 **95%-os CI a 3% 16% különbségre p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = 0,003 A csak HCV-vel fertőzött betegek Pegasys és ribavirin kombinációs terápiára adott virológiai válaszát a genotípus és a kezelés előtti vírusterhelés függvényében, illetve a genotípus, a kezelés előtti vírusterhelés és a 4. héten észlelt rapid virológiai válasz függvényében, a 15. és 16. táblázatban tüntettük fel. A genotípuson, az alap vírusterhelésen és a 4. héten adott virológiai válaszon alapuló kezelési séma az NV15942 számú vizsgálat eredményein alapul (lásd 1., 15. és 16. táblázat). A kezelési sémák közti különbségeket a cirrózis jelenléte/hiánya általában nem befolyásolta; ezért az 1-es, 2-es vagy 3-as genotípus számára ajánlott kezelések függetlenek ettől az alapjellemzőtől.

15. táblázat: A genotípuson és a kezelés előtti vírusterhelésen alapuló tartós virológiai válasz

Pegasys és ribavirin kombinációs terápia után krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő

betegeknél

NV15942 vizsgálat NV 15801 vizsgálat

Pegasys Pegasys Pegasys Pegasys Pegasys interferon

180 mikro- 180 mikro- 180 mikro- 180 mikro- 180 mikro- alfa-2b gramm gramm gramm gramm gramm 3 MNE és és és és és és

ribavirin ribavirin ribavirin ribavirin ribavirin ribavirin

800 mg 1000/1200 mg 800 mg 1000/1200 mg 1000/1200 mg 1000/1200 mg 24 hét 24 hét 48 hét 48 hét 48 hét 48 hét 1- 29%(29/101) 42% (49/118)* 41%(102/250)* 52%(142/271)* 45% (134/298) 36% (103/285)

es genotípus

Kis 41% (21/51) 52% (37/71) 55% (33/60) 65% (55/85) 53% (61/115) 44% (41/94) vírusterhelés Nagy 16% (8/50) 26% (12/47) 36% (69/190) 47% (87/186) 40% (73/182) 33% (62/189) vírusterhelés 2/3- 84% (81/96) 81% (117/144) 79% (78/99) 80% (123/153) 71% (100/140) 61% (88/145)

as genotípus

es genotípus

Kis vírusterhelés = <800 000 NE/ml; Nagy vírusterhelés = >800 000 NE/ml *Pegasys 180 µg és ribavirin 1000/1200 mg, 48 hét vs. Pegasys 180 µg és ribavirin 800 mg 48 hét, esélyhányados (odds ratio) (95%-os CI) = 1,52 (1,07 2,17) p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = 0,020 *Pegasys 180 µg és ribavirin 1000/1200 mg, 48 hét vs. Pegasys 180 µg és ribavirin 1000/1200 mg, 24 hét, esélyhányados (odds ratio) (95%-os CI) = 2,12 (1,30 3,46) p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = 0,002 Az NV15942 és ML17131 klinikai vizsgálatokban a kezelés időtartamának 24 hétre történő rövidítésének lehetőségét vizsgálták 1-es és 4-es genotípusú fertőzés esetén a tartós rapid virológiai válasz alapján azon betegeknél akik a 4. héten rapid virológiai választ adtak (lásd 16. táblázat).

16. táblázat: A 4. héten észlelt gyors virológiai válaszon alapuló tartós virológiai válasz 1-es és

4-es genotípusú krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő betegeknél, ribavirinnel kombinált

Pegasys terápia után

NV15942 vizsgálat ML17131

Pegasys Pegasys Pegasys

180 mikrogramm 180 mikrogramm 180 mikrogramm és és és

ribavirin ribavirin ribavirin

1-es genotípus nem RVR	24% (21/87)	43% (95/220)	-
Kis vírusterhelés	27% (12/44)	50% (31/62)	-
Nagy vírusterhelés	21% (9/43)	41% (64/158)	-

4-es genotípus RVR (5/6) (5/5) 92% (22/24)

4-es genotípus nem RVR (3/6) (4/6) -

Kis vírusterhelés = ≤800 000 NE/ml; Nagy vírusterhelés = >800 000 NE/ml RVR = rapid vírusválasz (rapid viral response) (HCV-RNS nem mutatható ki) a 4. héten és HCV-RNS nem mutatható ki a

héten.

A rendelkezésre álló adatok, bár korlátozott mennyiségűek, azt mutatják, hogy a kezelés időtartamának 24 hétre történő csökkentése a relapszusok nagyobb kockázatával járhat (lásd

táblázat).

17. táblázat: A kezelés végi virológiai válasz relapszusa a rapid virológiai választ adó betegeknél

NV15942 vizsgálat NV15801 vizsgálat

Pegasys Pegasys Pegasys

180 mikrogramm 180 mikrogramm 180 mikrogramm és és és

ribavirin ribavirin ribavirin

1000/1200 mg 1000/1200 mg 1000/1200 mg 24 hét 48 hét 48 hét 1-es genotípus RVR 6,7% (2/30) 4,3% (2/47) 0% (0/24) Kis vírusterhelés 3,8% (1/26) 0% (0/25) 0% (0/17) Nagy vírusterhelés 25% (1/4) 9,1% (2/22) 0% (0/7) 4-es genotípus RVR (0/5) (0/5) 0% (0/4) Az NV17317 klinikai vizsgálatban a kezelés időtartamának 16 hétre történő rövidítésének lehetőségét vizsgálták 2-es vagy 3-as genotípusú fertőzés esetén a tartós virológiai válasz alapján azon betegeknél, akik a 4. héten rapid virológiai választ adtak (lásd 18. táblázat). A 2-es vagy 3-as genotípusú vírussal fertőzött betegeknél végzett NV17317 vizsgálatban minden beteg 180 µg Pegasys-t kapott subcutan hetente egyszer, valamint egy 800 mg-os ribavirin dózist, és 16 vagy 24 hetes kezelési csoportba randomizálták őket. Összességében a 16 hetes kezelés során alacsonyabb volt a tartós virológiai választ mutató betegek aránya (65%), mint a 24 hetes kezelés esetén (76%) (p <0,0001). A 4. héten HCV-RNS negatívvá váló, és a kezelés kezdetekor kis vírusterhelésű betegek alcsoportjának retrospektív elemzése során megvizsgálták a 16 hetes és a 24 hetes kezelés során tapasztalt tartós virológiai válaszokat is (lásd 18. táblázat).

18. táblázat: Összesített, ill. a 4. héten elért gyors virológiai válaszon alapuló tartós virológiai

válasz 2-es vagy 3-as genotípusú krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő betegeknél,

ribavirinnel kombinált Pegasys-kezelés után

NV17317 vizsgálat

Pegasys Pegasys Kezelések közti p-érték 180 mikrogramm 180 mikrogramm különbség és és 95%-os CI

ribavirin 800 mg ribavirin 800 mg

16 hét 24 hét 2-es vagy 3-as genotípus 65% (443/679) 76% (478/630) -10,6% [-15,5%; -0,06%] p<0,0001 2-es vagy 3-as genotípus 82% (378/461) 90% (370/410) -8,2% [-12,8%; -3,7%] p=0,0006

RVR

Kis vírusterhelés 89% (147/166) 94% (141/150) -5,4% [-12%; 0,9%] p=0,11 Nagy vírusterhelés 78% (231/295) 88% (229/260) -9,7% [-15,9%; -3,6%] p=0,002 Kis vírusterhelés = ≤800 000 NE/ml; Nagy vírusterhelés = >800 000 NE/ml RVR = rapid vírus válasz (HCV-RNS negatív) a 4. héten Jelenleg nem tisztázott, hogy a kezelés 16 hétre történő lerövidítése esetén a ribavirin nagyobb dózisa (pl. 1000/1200 mg/nap a testtömeg alapján) magasabb tartós virológiai választ (SVR) eredményez-e, mint a 800 mg/nap dózis. Az adatok arra utaltak, hogy a kezelés 16 hétre történő lerövidítése a relapszus nagyobb kockázatával jár (lásd 19. táblázat).

19. táblázat: Virológiai relapszus a kezelés befejezése után 2 -es vagy 3-as genotípusú, gyors

virológiai választ mutató betegeknél

NV17317 vizsgálat

Pegasys Pegasys Kezelések közti p-érték 180 mikrogramm 180 mikrogramm különbség és és [95%-os CI]

ribavirin ribavirin

800 mg 800 mg 16 hét 24 hét 2-es vagy 3-as 15% (67/439) 6% (23/386) 9,3% [5,2%; 13,6%] p<0,0001

genotípus RVR

•	Pegasys 360 mikrogramm/hét 12 hétig, ezt követően 180 mikrogramm/hét további 60 hétig
•	Pegasys 360 mikrogramm/hét 12 hétig, ezt követően 180 mikrogramm/hét további 36 hétig
•	Pegasys 180 mikrogramm/hét 72 hétig
•	Pegasys 180 mikrogramm/hét 48 hétig

20. táblázat: 12. heti virológiai válasz (VR) és a 12. héten virológiai választ mutató betegeknél a

tartós virológiai válasz (SVR) előfordulása Pegasys és ribavirin kombinációs terápiát követően

peginterferon-alfa-2b és ribavirin-kezelésre nem reagáló betegeknél

MV17150 vizsgálat

Pegasys 360/180 Pegasys 360/180 Pegasys 360/180 vagy 180 µg vagy 180 µg vagy 180 µg és és és

ribavirin ribavirin ribavirin

1000/1200 mg 1000/1200 mg 1000/1200 mg 72 vagy 48 hét 72 hét 48 hét (N = 942) (N = 473) (N = 469)

12. héten VR-t SVR a 12. héten SVR a 12. héten

a

mutató betegek VR-t mutató VR-t mutató

b b

(N = 876) betegeknél betegeknél

(N = 100) (N = 57)

Cirrózis státusza

Cirrózisos 8% (19/239) (6/13) (3/6) Nincs cirrózis 22% (137/633) 59% (51/87) 34% (17/50)

A korábbi kezelésre adott

legjobb virológiai válasz

21. táblázat Tartós virológiai válasz korábbi kezelési sémák szerint kezelésre nem reagáló

betegeknél a HALT-C vizsgálatban

Korábbi kezelés Pegasys 180 mikrogramm

és ribavirin 1000/1200 mg 48 hét

Interferon	27% (70/255)
Pegilált interferon	34% (13/38)
Interferon + ribavirin	13% (90/692)

Pegilált interferon + ribavirin 11% (7/61)

22. táblázat: A genotípustól és a kezelés előtti vírusterheléstől függő tartós virológiai válasz,

Pegasys és ribavirin kombinációs terápia után, egyidejű HIV- és HCV-fertőzésben szenvedő

betegeknél

NR15961 számú vizsgálat

Interferon alfa-2a Pegasys Pegasys

3 MNE 180 mikrogramm 180 mikrogramm és és és

ribavirin 800 mg placebo ribavirin 800 mg

2-3-as genotípus	20% (18/89)	36% (32/90)	62% (59/95)
Kis vírusterhelés	27% (8/30)	38% (9/24)	61% (17/28)
Nagy vírusterhelés	17% (10/59)	35% (23/66)	63% (42/67)

Gyermekek és serdülők Krónikus hepatitis B-fertőzés Az YV25718 klinikai vizsgálatot olyan 3 éves és 17 éves kor közötti (51%-uk < 12 év) HBeAg pozitív, krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő, korábban kezelésben nem részesült gyermekeknél és serdülőknél végezték, akiknél a GPT- (ALAT) szint magasabb volt, mint a normálérték felső határa de alacsonyabb volt mint a normálérték felső határának 10-szerese, két olyan vérmintában, amelyeket a vizsgálatban alkalmazott gyógyszer első dózisának beadását megelőző 6 hónapban, legalább 14 nap különbséggel vettek le. A cirrhosisos betegeket nem vonták be a vizsgálatba. Összesen 151, előrehaladott fibrosisban nem szenvedő beteget randomizáltak 2:1 arányban a Pegasys- (A csoport, n=101) és a kezelés nélküli kontrollcsoportba (B csoport, n=50). Az előrehaladott fibrosisban szenvedő betegek a Pegasys-kezelésben részesülő csoportba kerültek (C csoport, n=10). Az A és C csoportban lévő betegek (n=111) hetente egyszer kaptak Pegasys-t 48 héten keresztül a testfelszín (BSA)-kategóriáknak megfelelően, míg a B csoportban lévő betegeket 48 héten keresztül obszerválták (elsődleges megfigyelési periódus). A B csoportban lévő betegeknek lehetőségük volt a Pegasys-kezelésben részesülő csoportba belépni a 48 hetes elsődleges megfigyelési periódust követően. Minden beteget 24 hétig követtek a kezelés (A és C csoport) vagy az elsődleges megfigyelési periódus (B csoport) után. A 24 hetes megfigyelést követő vizsgálat után az A, B és C csoport betegei beléptek egy hosszú távú követési időszakba (amely a kezelés végét követő 5 éven át tartott). A 23. táblázat mutatja be az A és B csoportoknál a 24 hetes követési időszak végén tapasztalt válaszarányokat. A C csoportnál megfigyelt, a Pegasys-kezelésre vonatkozó hatásosságot mutató válaszreakciók összhangban voltak az A csoportnál tapasztaltakkal. A hatásosság a HBV A-D genotípustól eltérő genotípusú gyermekeknél és serdülőknél vonatkozóan nincs meghatározva.

23. táblázat: Szerológiai, virológiai és biokémiai válaszok krónikus hepatitis B-fertőzésben

szenvedő gyermekeknél és serdülőknél

A csoport B csoport** Esély- p-érték

(Pegasys-kezelésb nem kezelt hányados

2 HBsAg eltűnése 8,9% 0,0% - 0,0300

HBV DNS < 10 kópiaszám/ml vizsgálati végponthoz hasonló. COBAS AMPLICOR HBV MONITOR:

24. táblázat: A HBeAG szerokonverzió aránya(%) HBV genotípus és kiindulási GPT- (ALAT)

szint szerint

A csoport B csoport**

Esélyhányados

(Pegasys-kezelésben részesült) nem kezelt

Azoknak a D genotípussal fertőzött betegeknek az alcsoportja, akiknél nagyobb arányban fordult elő, hogy a

25. táblázat: A HBeAG szerokonverzió aránya (%) a kiindulási értéktől számított 12 hétig

történő HBV-DNS-csökkenés szerint Pegasys-kezelésben részesülő gyermekeknél és serdülőknél

A kiindulási értéktől számított 12 hétig történő

HBeAg

HBV-DNS (NE/ml) csökkenés szerint

szerokonverziós

<1 log10 1 - <2 log10 ≥2 log10

arány

csökkenés csökkenés csökkenés

Minden genotípus (N=101)

Reagáló 26/101 (25,7%) 6/44 (13,6%) 5/24 (20,8%) 15/30 (50,0%)

A genotípus (N=9)

Reagáló 3/9 (33,3%) 0/6 (0,0%) 2/2 (100,0 %) 1/1 (100,0%)

B genotípus (N=21)

Reagáló 7/21 (33,3%) 1/6 (16,7%) 1/5 (20,0%) 5/10 (50,0%)

C genotípus (N=34)

Reagáló 13/34 (38,2%) 3/10 (30,0%) 2/12 (16,7%) 8/12 (66,7%)

D Genotípus (N=31)

Reagáló 3/31 (9,7%) 2/20 (10,0%) 0/5 (0,0%) 1/5 (20,0%)

26. táblázat: Tartós virológiai válasz az NVI7424 vizsgálatban

Pegasys

180 µg × testfelszín/1,73 m² + ribavirin

15 mg/ttkg (N=55)*

Összes HCV genotípus** 29 (53%)

HCV 1-es genotípus 21/45 (47%)

HCV 2-3-as genotípus 8/10 (80%)

Az eredmény a nem detektálható HCV-RNS szintet jelenti: HCV-RNS kevesebb mint 50 NE/ml a kezelés vége

után 24 héttel, AMPLICOR HCV teszttel mérve (v2). **A kezelés tervezett hossza a genotípustól függetlenül 48 hét volt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Egészséges önkénteseknek egyetlen subcutan 180 mikrogramm Pegasys injekciót beadva a peginterferon-alfa-2a koncentráció 3 6 órán belül mérhető. A szérumban a csúcskoncentráció 80%-a alakul ki 24 órán belül. A Pegasys felszívódása elhúzódó, a szérum csúcskoncentráció 72 96 óra alatt alakul ki a beadás után. A Pegasys teljes biológiai hasznosulása 84%, amely hasonló az interferonalfa-2a-hoz. Eloszlás A peginterferon-alfa-2a elsősorban a véráramban és az extracelluláris folyadékban található, amint ezt a dinamikus egyensúlyi állapotban mérhető, 614 literes megoszlási térfogat (Vd) mutatja embernél, intravénás adás után. Patkányon végzett tömegegyensúly, szöveti megoszlás és teljes test autoradioluminográfiás vizsgálatok szerint a peginterferon-alfa-2a a májban, vesében és a csontvelőben oszlik meg amellett, hogy magas koncentrációban detektálható a vérben. Biotranszformáció A Pegasys metabolizmusa még nem teljesen felderített, de patkányokban végzett vizsgálatok szerint a radioaktívan jelölt anyag főleg a vesén keresztül ürül ki.

Az NR16141 klinikai vizsgálatból 14, CHC-ben szenvedő, 2-8 év közötti gyermek részesült Pegasys- 2 monoterápiában a következő adagolás szerint: 180 µg × testfelszín/1,73 m . A vizsgálat alapján felállított farmakokinetikai modell szerint a vizsgált korcsoportban a testfelszín egyenesen arányos a gyógyszer látszólagos clearance-ével. Azaz minél kisebb a gyermek testfelszíne, annál alacsonyabb a gyógyszer-clearance, következésképpen annál magasabb a gyógyszer-expozíció. Az adagolási időszakban az átlagos expozíció (AUC) becsült értéke 25-70%-kal magasabb, mint ami 180 µg fix dózisú kezelésben részesülő felnőtteknél észlelhető. A Pegasys farmakokinetikáját nem jellemezték polycythaemia verában és esszenciális thrombocythaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Idősek A Pegasys felszívódása egyetlen 180 mikrogramm subcutan injekció után 62 évesnél idősebb személyeknél a fiatal egészséges emberekhez képest később indult meg, de folyamatos volt. (tm =115 óra vs. 82 óra, 62 évesnél idősebb emberek vs. fiatalabbak). Az AUC enyhén emelkedett ax volt (1663 vs. 1295 ng×h/ml), de a csúcskoncentrációk (9,1 vs. 10,3 ng/ml) hasonlóak voltak a 62 évesnél idősebbek csoportjában. A gyógyszer expozíciója, a farmakodinamikai válasz és a tolerabilitás alapján nem szükséges a dózist csökkenteni időseknél sem (lásd 4.2 pont). Májkárosodás A Pegasys farmakokinetikája hasonló volt egészséges egyéneknél és hepatitis B- vagy C-fertőzésben szenvedő betegeknél. Hasonló expozíció és farmakokinetikai profil volt megfigyelhető a cirrotikus (Child-Pugh A stádium) és nem cirrotikus betegeknél. A beadás helye A Pegasys-t subcutan kell beadni a has vagy a comb bőre alá, mert ezen a két helyen a felszívódás 20 30%-kal nagyobb volt az AUC alapján. A vizsgálatokban a Pegasys karba történő beadása után az expozíció alacsonyabb volt, mint a hasba vagy combba történt beadás után.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium-klorid poliszorbát 80 benzil-alkohol nátrium-acetát ecetsav injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Pegasys 90 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben 3 év Pegasys 135 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben 4 év Pegasys 180 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben 4 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

0,5 ml oldatos injekció előretöltött, szilikonozott, I. típusú üvegből készült, dugattyúval ellátott, és az oldattal érintkező felületén fluororesin réteggel laminált butilgumi zárókoronggal lezárt fecskendőben, injekciós tűvel. Pegasys 90 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben A fecskendőn 90 µg, 65 µg, 45 µg, 30 µg, 20 µg és 10 µg-os adagoknak megfelelő jelzések vannak. A csomagolás 1 előretöltött fecskendőt tartalmaz. Pegasys 135 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben A fecskendőn 135 µg, 90 µg, 45 µg-os adagoknak megfelelő jelzések vannak. A készítmény 1, 4, illetve a gyűjtőcsomagolás 12 (2×6) előretöltött tollat tartalmazó csomagolási egységben elérhető. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Pegasys 180 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben A fecskendőn 180 µg, 135 µg, 90 µg-os adagoknak megfelelő jelzések vannak. A készítmény 1, 4, illetve a gyűjtőcsomagolás 12 (2×6) előretöltött tollat tartalmazó csomagolási egységben elérhető. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Az injekciós oldat egyszeri alkalmazásra szolgál. Beadás előtt meg kell győződni arról, hogy nincsenek-e benne szemcsék illetve, hogy nem színeződött-e el az oldat.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

pharmaand GmbH Taborstrasse 1 1020 Wien Ausztria

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYEK SZÁMA(I)

Pegasys 90 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/02/221/017 Pegasys 135 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/02/221/005 EU/1/02/221/006 EU/1/02/221/009 Pegasys 180 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/02/221/007 EU/1/02/221/008 EU/1/02/221/010

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. június 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2007. június 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.