1. A GYÓGYSZERNEVE

PegIntron 50mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz PegIntron 80mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz PegIntron 100mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz PegIntron 120mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz PegIntron 150mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL t

n

egIntron 50mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz z Injekciós üvegenként50mikrogramm peginterferon alfa-2b-t tartalmaz, fehérjetartalom alapján s meghatározva. g Az injekciós üvegben lévő porból 50mikrogramm/0,5ml töménységű peginterferon alfa-2b-oldate készíthető, amennyiben az oldás az előírásnak megfelelően történik. m PegIntron 80mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz e Injekciós üvegenként80mikrogramm peginterferon alfa-2b-t tartalmaz, fehérjetartalolmy alapján meghatározva. é Azinjekciós üvegben lévő porból 80mikrogramm/0,5ml töménységű peginterfderon alfa-2b-oldat készíthető,amennyiben az oldás az előírásnak megfelelően történik. e

g

PegIntron 100mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz n Injekciós üvegenként100mikrogramm peginterferon alfa-2b-t tarta lmeaz, fehérjetartalom alapján

m i

eghatározva. l Azinjekciós üvegben lévő porból 100mikrogramm/0,5ml tötmaénységű peginterferon alfa-2b-oldat készíthető, amennyiben az oldás az előírásnak megfelelőena történik.

P z

egIntron 120mikrogramm por és oldószer oldatoso injekcióhoz Injekciós üvegenként120mikrogramm peginterf erhon alfa-2b-t tartalmaz, fehérjetartalom alapján meghatározva. a Azinjekciós üvegben lévő porból 120mikrbogramm/0,5ml töménységű peginterferon alfa-2b-oldat készíthető, amennyiben az oldás az előírásnak megfelelően történik.

m

PegIntron 150mikrogramm por ésl oldószer oldatos injekcióhoz Injekciós üvegenként150mikrogaramm peginterferon alfa-2b-t tartalmaz, fehérjetartalom alapján meghatározva. rg Azinjekciós üvegben lévoő porból 150mikrogramm/0,5ml töménységű peginterferon alfa-2b-oldat készíthető, amennyibe n faz oldás az előírásnak megfelelően történik.

r

A hatóanyag rekoembináns interferon alfa-2b* és monometoxi-polietilénglikolkovalens konjugátuma. A készítmény hzatáserőssége nem összevethető ugyanebbe a terápiás csoportba tartozó más pegilált agy nem ypegilált fehérjével (lásd 5.1pont).

• rDNSg technológiával előállítva E. coliban, mely géntechnológiai úton módosított, humán leukocytákból

kivonót interferon alfa-2b gént hordozó plazmid-hibridet tartalmaz.

gsmert hatású segédanyagok: Minden injekciós üveg40mg szacharózt tartalmaz 0,5milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer oldatos injekcióhoz.

Fehér por. Tiszt a és színtelen oldószer.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőttek (hármas kombináció) t A PegIntron hármas kombinációban ribavirinnel és boceprevirrel együtt javallott 1-es genotípusú, n krónikus hepatitisC-(KHC-) fertőzés kezelésére olyan, korábban nem kezelt vagy sikertelenül kezelt ű felnőtt (18éves és annál idősebb) betegeknél, akiknek kompenzált májbetegségük van (lásd 5. 1pont).z

K s

érjük, olvassa el a ribavirin és a boceprevir alkalmazási előírását is, ha a PegIntron ezekkel együgtt kerül alkalmazásra. e

F m

elnőttek (kettős kombináció és monoterápia) A PegIntron felnőtt korú (18éves ésannál idősebb), KHC-ben szenvedő betegek kezeleésére javallott, akikhepatitis C vírus RNS (HCV-RNS) pozitívak, beleértve a kompenzált cirrhosislbyan szenvedő és/vagy a klinikailag stabil,HIV-vel társfertőzött betegeket is (lásd 4.4pont). é

d

PegIntron ribavirinnel kombinációban (kettős kombináció) KHC-fertőzés kezelésére javallott korábban nem kezelt felnőtt betegeknél, beleértve a klinikailag stabil,HIgV-vel társfertőzött betegeket és azokat, akiknél eredménytelen volt a korábbi (pegilált vagy nem pengilált) interferon alfa és ribavirin kombinációjával történő kezelés vagy az interferon alfamonoterá peia (lásd 5.1pont).

Az interferonmonoterápia, így a PegIntron is, elsősorban ritbavirin-intolerancia, ill. a ribavirin-kezelés ellenjavallatainak fennállása esetén indokolt. a

érjük, olvassa el a ribavirin alkalmazási előírását ios, ha a PegIntron ribavirinnel együtt kerül alkalmazásra. h

G a

yermekek(kettős kombináció) b A PegIntron ribavirinnel végzett kombinációs kezelés részeként azoknak a 3éves vagy ennél idősebb gyermekeknek és azoknak a serdülőknmek a kezelésére javasolt, akik krónikus hepatitis C-ben szenvednek, korábban nem kezeltélko őket, a májműködésük nem dekompenzált, és akik HCV-RNS-pozitívak. a

Amikor úgy döntünk, hoogy a kezeléssel nem várjuk meg a felnőttkor elérését, fontos figyelembe venni, hogy a kombin ácfiós kezelés gátolta a növekedést, mely néhánybetegnél visszafordíthatatlan lehet.A kezelésről törrténő döntésnek minden beteg esetén egyénileg kell történnie (lásd 4.4pont).

e

Kérjük, hogy az PegIntron ésa ribavirin kombinált alkalmazása előtt tanulmányozza át a ribavirin apszula vyagy belsőleges oldat alkalmazási előírását.

.2 óAdagolás és alkalmazás

g kezelést csak olyan orvos kezdeményezheti és ellenőrizheti, aki jártas a hepatitisC-ben szenvedő betegek ellátásában.

Adagolás A PegIntront hetente egyszer, subcutan injekcióban kell beadni. A felnőttek gyógyszeradagja attól függ, hogy (kettős vagy hármas) kombinációs kezelésként vagy monoterápiaként alkalmazzák-e a PegIntront.

PegIntronnal történő(kettős vagy hármas) kombinációs kezelés Kettő s kombináció (PegIntron ribavirinnel): minden felnőtt és 3éves és annál idősebb gyermek betegre vonatkozik.

Hármas kombináció (PegIntron ribavirinnel és boceprevirrel): 1-es genotípusú KHCfertőzésben szenvedő felnőtt betegekre vonatkozik.

Felnőttek–Beadandó adag

Heti 1,5mikrogramm/ttkg PegIntron,ribavirin kapszulával kombinációban adva. t

n

PegIntron ribavirinnel kombinálandó 1,5μg/ttkg megcélzott dózisát testtömeg-kategóriák alapján az PegIntronhatáserősségétől függően az 1.táblázatnakmegfelelően lehet beadni. A ribavirin kapszuslát szájon át, az adagot két részre elosztva(reggel és este), étkezés közben kell bevenni. g

1 e

.táblázat Adagolás kombinációs kezeléshez* m

Testtömeg PegIntron Ribavirin kap szula

(kg) PegIntronhatáserősség Adagolás Napi ribavirin eA kapszulák

(μg/0,5ml) hetente egyszer összdózis ly száma

(ml) (mg) é (200amg)

<40 50 0,5 800d 4a 40-50 80 0,4 8e00 4 5 g a 1-64 80 0,5 800 4 6 n b 5-75 100 0,5 e 1000 5b 76-80 120 0,5 li 1000 5c 81-85 120 0,5 1200 6 8 a c 6-105 150 0,5 t 1200 6d >105 150 0,a5 1400 7 a: reggel 2, este 2 z b: reggel 2, este 3 o c: reggel 3, este 3 h d: reggel 3, este 4 a

• Olvassa el a boceprevir alkalmazási előírását a bobceprevir hármas kombinációban való alkalmazákor használandó adag

részleteiről.

F m

elnőttek -A kezelés időtartama–ltoerápia-naiv betegek Hármas kombináció:Olvassa eal a boceprevir alkalmazási előírását.

K g

ettős kombináció:A tartórs virológiai válasz előrejelezhetősége-Azoknál az 1-es genotípusú vírussal fertőzött betegeknél,akfikonél nem sikerül elérni a HCV-RNS kimutathatatlanságát, vagy nem következik be megferle lő virológiai válasz a 4. vagy 12.héten, nagy valószínűséggel a tartós virológiai válasz sem alakule ki, így esetükben a terápia befejezését kell mérlegelni (lásd még5.1pont).  1-es genotízpus: -Azoknásl a betegeknél, akiknél a HCV-RNS nem mutatható ki a 12.kezelési héten, a kezelést továbbyi 9hónapon keresztül (összesen 48hétig) kell folytatni. -Azgoknál a betegeknél, akiknél a HCV-RNS-szint kimutatható ugyan a 12.kezelési héten, deez a kóiindulási értékhez képest ≥2loggal csökkent, a kezelést újra kell értékelni a 24.héten, és

ya

g mennyiben a HCV-RNS detektálhatatlanná válik, a teljes kezelést le kell folytatni (tehát összesen 48héten át). A Ha azonban a HCV-RNS a 24. héten még mindig kimutatható, a kezelés abbahagyását kell mérlegelni. -A betegek azon alcsoportjában, akik 1-es genotípussal fertőzöttek és vírusterhelésük alacsony (600000NE/ml), és akik a terápia 4.hetén HCV-RNS-negatívvá válnak, és a 24.héten továbbra is HCV-RNS-negatívak, azoknál a kezelést be lehet fejezni ezen 24hetes kezelés után, vagy folytatni lehet további 24héten keresztül (összesen 48hetes kezelési időtartam). Az összesen 24hetes kezelési időtartam azonban a relapsus nagyobb kockázatával járhat, mint a 48hetes kezelési időtartam (lásd 5.1pont).

 2-es vagy 3-as genotípus: M inden beteg kezelése 24hétig javasolt a kettős kombinációval, kivéve a HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeket, akik 48héten keresztül tartó kezelést kell kapjanak.  4-es genotípus: Általában a 4-es genotípussal fertőzött betegek gyógyítását nehezebbnek tartják, és a korlátozott mértékű vizsgálati adatok (n=66) azt mutatják, hogy a kezelés időtartama megegyezik az 1-es genotípusú betegek kettős kezelésével.

Felnőttek -A kezelés időtartama -HCV/HIV társfertőzés t Kettős kombináció:A HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek kettős kombinációs kezelésének n javasolt időtartama a genotípustól függetlenül 48hét. ű

A z

válasz és a válasz elmaradásának előrejelezhetőségeHCV/HIV társfertőzés esetén-A korai, s 12.héten belül jelentkező virológiai válasz, mely alatt a vírusterhelés 2log értékkel való csökkengését vagy a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiányát kell érteni, a tartós válasz előrejelzőjének e bizonyult. A tartós válasz negatív prediktív értéke PegIntron és ribavirin kombinációs kezemlésben részesülő HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél 99% volt (67/68; 1.vizsgálat) ( lásd 5.1pont). 50%-os pozitív prediktív értéket észleltek (52/104; 1.vizsgálat) a kettőskomebinációs ezelésben részesülő HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél. l

Felnőttek -A kezelés időtartama –ismételt kezelés d Hármas kombináció:Olvassa el a boceprevir alkalmazási előírását. e

g

Kettős kombináció:A tartós virológiai válasz előrejelezhetősége-Meinden betegnek, genotípustól függetlenül, akinél a HCV-RNS a 12.héten a kimutatható érték ai latt van, 48héten keresztül kell kapnia a kettős kezelést. Ismételten kezelt betegeknél, akiknél nlem következik be virológiai válasz a 12.héten (vagyisa HCV-RNS nem csökken a kimutathatóstáagi szint alá), valószínűleg tartós virológiai válasz sem alakul ki a 48héten keresztül folytatott kezelaés után (lásd még 5.1pont). A 48hétnél hosszabb ideig tartó,pegilált interferon alfza-2b és ribavirinkombinációval végzett újbóli kezelést 1-es genotípusú, kezelésre nem reagáló betoegeknél nem vizsgálták.

Gyermekek(csak kettős kombináció) –Beadaandó adag A 3éves és ennél idősebb gyermekek és sberdülők adagját a PegIntron esetében a test2felület, a ribavirin esetében a testtömeg alapján kell meghatározni. Az ajánlott PegIntron adag 60g/m /hét subcutan adva, kombinálva szájon át, étkezéso mellé adott, napi két részre osztott (reggel és este), 15mg/ttkg/nap ribavirinnel. l

a

Gyermekek(csak kettős komrbgináció) –A kezelés időtartama  1-es genotípus: o A kettős kezelés j avfasolt időtartama 1év. A standard intereferonnal kombinált kezelésben részesült gyermerk betegek klinikai adatait extrapolálva (negatív prediktív érték 96% az interferon alfa-2b/ribavierinre), azoknál a betegeknél, akik a 12.hétig tartó kezelés után nem mutatnak

v z

irológiasi választ, nagy valószínűséggel nem alakul ki tartós virológiai válasz. Ezért azoknál a PegIntyron/ribavirin kombinációs kezelésben részesülő gyermek és serdülő betegeknél, akiknél a

1. ghétena kezelés előtti értékhez képest <2log10a HCV-RNS-szint csökkenése, vagy a 24.héten

aó HCV-RNS kimutatható, a kezelés befejezése javasolt.  y2-es vagy 3-as genotípus: g A kettős kombinációval történőkezelés javasolt időtartama 24hét. A  4-es genotípus: Mindössze 5,4-es genotípussal fertőzött gyermeket és serdülőt kezeltek PegIntron/ribavirin klinikai vizsgálat során. A kettős kezelés javasolt időtartama 1év. A kezelés befejezése javasolt azoknál a PegIntron/ribavirin kombinációs kezelésben részesülő gyermek és serdülő betegeknél, akiknél a 12. héten a kezelés előttiértékhez képest 2log10-nál kisebb a HCV-RNS-szint csökkenés,vagy a 24.héten a HCV-RNS kimutatható.

PegIntron monoterápia –Felnőttek Bead andó adag Monoterápia esetén a PegIntron adagja 0,5vagy 1,0µg/ttkg/hét. A rendelkezésre álló legkisebb hatáserősségű PegIntron50μg/0,5ml, ezért 0,5µg/ttkg/hét dózis esetén a megfelelő adagot a beadandó térfogatmennyiség 2.táblázatszerinti szabályozásával kell meghatározni. Az 1,0μg/ttkg adag esetében hasonló térfogatbeállítás lehetséges, illetve változtatni lehet az alkalmazott hatáserősséget a 2.táblázatbanfoglaltak szerint. A PegIntron monoterápiát HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél nem vizsgálták.

2.táblázat Adagolás monoterápiában t

0 n

,5μg/ttkg 1,0μg/ttkg ű

Testtömeg PegIntron Adagolás hetente PegIntron Adagolás hetente z

(kg) hatáserősség egyszer hatáserősség egyszer s

(μg/0,5 ml) (ml) (μg/0,5 ml) (ml) g

30-35 50* 0,15 80 0,2e 36-45 50 0,2 50 m0,4

4

6-56 50 0,25 50 e 0,5 57-72 80 0,2 80 y 0,4 73-88 50 0,4 80 l 0,5

8 é

9-106 50 0,5 100 d 0,5 107-120** 80 0,4 120 e 0,5 Az injekciós tollal beadható legkisebb mennyiség 0,2ml. g

• Injekciós üveget kell használni. n

** A 120kg-nál nagyobb testtömegű betegek esetén a PegIntron adagját a beteg testtömege alapján kell kiszámítani.Ez szükségessé tehetia PegIntronkülönböző hatáserősségeinek és térfogatainak ko mebinálását.

A kezelés időtartama ta Azoknál a betegeknél, akiknél virológiai válasz észlelhetaő a 12.héten, a kezelést további 3hónapon keresztül (összesen hathónapig) kell folytatni. A kezezlés egyévre történő meghosszabbításáról való döntést a kórjóslati tényezők (pl. genotípus, életkoro >40év, férfi nem, áthidaló fibrosis) figyelembevételével kell meghozni. h

D a

ózismódosítás minden betegre vonatkozóban(monoterápia és kombinációs kezelés) A PegIntron monoterápiában vagy kombinációs kezelésben történő alkalmazásának ideje alatt jelentkezősúlyos mellékhatások vagym laboratóriumi eltérések észlelésekor ezek megszűnéséig megfelelően módosítanikell a PeglIontron és/vagy ribavirin adagjait. Nem ajánlott a boceprevir adagjának csökkentése. A boceparevirt nem szabad PegIntron és ribavirin nélkül alkalmazni. Mivel az adagolás betartása fontos lehegt a terápia kimenetele szempontjából, a PegIntron és a ribavirin adagját lehetőség szerint a javasolt srtandard dózist minél jobban megközelítő szinten kell tartani. A

d o

ózismódosítási irány elfveket klinikai vizsgálatokban dolgozták ki.

A r

kombinációs kezelés dóziscsökkentésénekirányelvei

z

2a.táblázats A laboratóriumi eredményeken alapuló dózismódosítás irányelvei kombinációs

y k

g ezelés esetén

Labóoratóriumi értékek Csak a ribavirin napi Csak a PegIntron Fel kell

y adagját kell adagját kell függesztenia

g csökkenteni (lásd csökkenteni (lásd kombinált

1.megjegyzés), ha: 2.megjegyzés), ha: kezelést, ha:

A Haemoglobinszint ≥8,5g/dl, és<10g/dl - <8,5g/dl Felnőttek: Haemoglobinszint: ha kompenzált szívbetegség szerepel A haemoglobinszint ≥2 g/l-es csökkenése a <12g/dl a kórelőzményben kezelés bármely négyhetes időszakában négyhéttel a (tartósdóziscsökkentés) dóziscsökkentés Gyermekek és serdülők: nem után vonatkozik rájuk 9 9 Fehérvérsejtszám - ≥1,0×10 /l, és <1,0×10 /l

Laboratóriumi értékek Csak a ribavirin napi Csak a PegIntron Fel kell

adagját kell adagját kell függesztenia

csökkenteni (lásd csökkenteni (lásd kombinált

1.megjegyzés), ha: 2.megjegyzés), ha: kezelést, ha:

9 <1,5×10 /l 9 9 Neutrofil sejtszám - ≥0,5×10 /l, és <0,5×10 /l 9 <0,75×10 /l 9 9 Thrombocytaszám - ≥25×10 /l, és <25×10 /l 9 <50×10 /l (felnőttek) (felnőttek) ≥ 9 9 t 509×10 /l, és <50×10 /l n <70×10 /l (gyermekek (gyermekek és ű és serdülők) serdülők) z Bilirubin, direkt - - 2,5×NTFH*s Bilirubin, indirekt >5 mg/dl - >4mg/dgl (>4heéten kemresztül) Szérum-kreatinin - - > 2,0mg/dl

K e

reatinin-clearance (CrCL) y Fel kell l függeszteni a é ribavirint, ha a d CrCL<50ml/perc

A e

lanin-aminotranszferáz - -g A kezelés előtti (ALT) n érték vagy e 2-szerese és aszpartát-aminotranszferáz li >10×NTFH* (ASAT) a t A kezelés előtti a érték z 2-szerese és o >10×NTFH*

• A normál tartomány felső határa. h

1 a

.megjegyzés: Felnőtteknél a ribavirin adbagjának első csökkentése napi 200mg-mal történik (kivéve a napi 1400mg-ot kapmó betegeknél, akiknél az adag csökkentése napi 400mg legyen). Amennyiben a ribaovirin adagjának másodszori csökkentése szükséges, az további 200mg/nap legyeln. Azok a betegek, akiknek ribavirin adagját napi 600mg-ra csökkentették, raeggel egy 200mg-os kapszulát, este pedig két200mg-os kapszulát kapnak. Gyregrmekeknél és serdülőknél a ribavirin adagját először 12mg/ttkg/napra, másodszoor pedig 8mg/ttkg/napra kell csökkenteni. 2.megjegyzés: Felnő ttfeknél a PegIntron adagját első alkalommal 1µg/ttkg/hétre kell lecsökkenteni. Amernnyiben a PegIntron adagjának másodszori csökkentése szükséges, az adagot 0e,5µg/ttkg/hétre kell lecsökkenteni. A PegIntron monoterápiában részesülő

zb

s etegeknél a monoterápiánál alkalmazandó dóziscsökkentési irányelvekre vonatkozó y rész útmutatásait2 kell követni. Gyermekeknél és serdülőknél a PegIntron adagját 2 g először 40µg/m /hétre, másodszor pedig 20µg/m /hétre kell lecsökkenteni.

A ó

yPegIntron dóziscsökkentése felnőtteknél az előírt térfogatmennyiség csökkentésével vagy egy gkisebb hatáserősség alkalmazásával érhető el, amint azt a 2b.táblázatmutatja. Gyermekeknél és serdülőknél a PegIntron dóziscsökkentése úgy történik, hogy az ajánlott adag két lépésben kerül A c 2 2 2 sökkentésre a kiindulási, 60µg/m /hét adagról 40µg/m /hétre, majd 20µg/m /hétre, amennyiben az szükséges.

2b.táblázat Kétlépéses PegIntron dóziscsökkentés kombinációs kezelés esetén felnőtteknél

PegI ntronadag első csökkentése 1µg/ttkg-ra PegIntronadag második csökkentése 0,5µg/ttkg-ra

Alkalma- Alkalma- Alkalma- Alkalma-

Test- Testtö-

PegIntron zandó zandó PegIntron zandó zandó

tömeg meg

hatáserősség PegIntron PegIntron hatáserősség PegIntron PegIntron

(kg) (kg)

(μg/0,5mg) adag térfogat (μg/0,5mg) adag térfogat

(µg) (ml) (µg) (ml)

<40 50 35 0,35 <40 50 20 0,2

4 t

0–50 120 48 0,2 40–50 50 25 0,25 n 51–64 80 56 0,35 51–64 80 32 0,2 ű

6 z

5–75 100 70 0,35 65–75 50 35 0,35s 76–85 80 80 0,5 76–85 120 48 0g,2 86–105 120 96 0,4 86–105 50 50 e0,5

>105 150 105 0,35 >105 80 64 m 0,4

e

PegIntron monoterápia dóziscsökkentésénekirányelvei felnőtteknél ly

A é

PegIntron monoterápiában részesülő felnőtt betegek esetén alkalmazandó ddózismódosítási irányelveket a 3a.táblázattartalmazza. e

3 g

a.táblázat Alaboratóriumi eredményeken alapuló dózismódonsítás irányelvei PegIntron

monoterápia esetén, felnőtteknél e

Laboratóriumi értékek Felére kell csökkenteni li Fel kell függeszteni

a PegIntron adagját, haa: a PegIntron adását, ha:

9 t

N a 9 9 eutrofil sejtszám ≥0,5×10 /l, és<0,z75×10 /l <0,5×10 /l

9 o 9 9 Thrombocytaszám ≥25×10 /l, éhs <50×10 /l <25×10 /l A 0,5μg/ttkg PegIntron monoterápiában részaesülő felnőtt betegek dóziscsökkentését az előírt

t b

érfogatmennyiség felére csökkentésével lehetvégrehajtania 3b.táblázatszerint.

m

3b.táblázat Csökkentett PegIlnotron dózis (0,25μg/ttkg)0,5μg/ttkg monoterápiás adagolás

eseténfelnőttekanél

Testtömeg PegIgntron Alkalmazandó PegIntron Alkalmazandó PegIntron

(kg) határserősség adag térfogat

o (

f(g/0,5ml) (g) ml)

30-35 r 50* 8 0,08 36-45 e 50* 10 0,1 46-56 z 50* 13 0,13

5 s

7-72y 80* 16 0,1 73-g88 50 20 0,2 8ó9-106 50 25 0,25 1y07-120** 80 32 0,2 gAz injekciós tollal beadható legkisebb mennyiség0,2ml.

• Injekciós üveget kell használni.

A ** 120kg-nál nagyobb testtömegű betegek esetén a PegIntron adagját a beteg testtömege alapján kell kiszámítani. Ez szükségessé teheti a PegIntron különböző hatáserősségeinek és térfogatainak kombinálását.

Az 1,0μg/ttkg PegIntron monoterápiában részesülő felnőtt betegek dóziscsökkentése az előírt térfogatmennyiség felére csökkentésével érhető el, vagy egy kisebb hatáserősség alkalmazásával, amint a 3c.táblázatmutatja.

3c.táblázat Csökkentett PegIntron dózis (0,5μg/ttkg)1,0μg/ttkg monoterápiás adagolás

esetén, felnőtteknél

Testtömeg PegIntron Alkalmazandó Alkalmazandó

(kg) hatáserősség PegIntron adag PegIntron

(μg/0,5ml) (μg) térfogat

(ml)

30-35 50* 15 0,15 36-45 50 20 0,20 46-56 50 25 0,25 t 57-72 80 32 0,2 n 73-88 50 40 0,4 ű 89-106 50 50 0,5 z 107-120** 80 64 0,4 s Az injekciós tollal beadható legkisebb mennyiség 0,2ml. g

• Injekciós üveget kell használni. e

** 120kg-nál nagyobb testtömegű betegek esetén a PegIntron adagját a beteg testtömege alapján kell kiszámítmani. Ez szükségessé teheti a PegIntron különböző hatáserősségeinek és térfogatainak kombinálását.

K e

ülönleges betegcsoportok ly Vesekárosodás é Monoterápia d A PegIntron alkalmazása közepesen, illetve nagyfokban károsodott veseműeködésű betegek esetében körültekintést igényel. Közepesen károsodott veseműködésű betegeknél g(kreatinin-clearance 30- 50ml/perc) a PegIntron kezdő adagjának 25%-os csökkentése javasolnt. Nagyfokban károsodott veseműködésű betegeknél (kreatinin-clearance 15-29ml/perc) a P egIntron kezdő adagjának 50%-os csökkentése javasolt. A PegIntron 15ml/perc kreatinin-clearalnice-szel rendelkező betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatosan nem állnak rendelkezésre adattaok (lásd 5.2pont). A nagyfokban károsodott veseműködésű betegeket, beleértve a haemodialysisreszorulókat is, gondos orvosi ellenőrzés alatt kell tartani. Amennyiben a veseműködzés a kezelés során csökken, a PegIntron-terápiát abba kell hagyni. o

K h

ombinációs kezelés

A a

zokat a betegeket, akiknek kreatinin-cleabrance-e50ml/perc, tilos PegIntron/ribavirin kombinációval kezelni (lásd a ribavirin alkalmazási előírását). Kombinációs kezelés esetén a károsodott veseműködésű betegeket amz anaemia kialakulását illetően szorosabban kell monitorozni.

Májkárosodás a A májműködés súlyos zavarágban szenvedő betegeken nem bizonyították a PegIntron-kezelés hatékonyságát és biztonságrosságát, ezért ebben a betegcsoportban tilos a PegIntron alkalmazása.

fo

I

dőskor(65 év) r A PegIntron farmeakokinetikájában nem észleltek életkorfüggő változásokat. A PegIntron egyszeri dózisaival kezezlt időskorúakon szerzett tapasztalatok alapján az életkor miatt nem szükséges módosítani as PegIntron adagját (lásd 5.2pont).

y

G g

yerómekek A yPegIntron ribavirinnel kombinációban alkalmazható 3éves és ennél idősebb gyermek betegeknél.

gA

z alkalmazás módja A A PegIntront subcutan injekcióban kell beadni. A készítmény kezelésével kapcsolatos információkat lásda 6.6pontban.Ha a kezelőorvos ezt megfelelőnek tartja, a beteg beadhatja saját magának az injekciót, szükség szerint orvosi követésmellett.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység;

• A kórelőzményben szereplő súlyos szívbetegség, beleértve instabil vagy kezeletlen kardiológiai

kórképeket is a megelőző 6hónapban (lásd 4.4pont);

-	Súlyos, elesettséggel járó kórállapotok;
-	Autoimmun hepatitis vagy más autoimmun kórfolyamat a kórelőzményben;
-	A májműködés súlyos zavara vagy dekompenzált májcirrózis;
-	Pajzsmirigybetegség a kórelőzményben, kivéve, ha szokásos kezeléssel kontrollálható;
-	Epilepsia és/vagya központi idegrendszer (KIR) működésének károsodása.
-	PegIntron HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél, akiknek cirrhosisa van és Child-Pugh

pontszáma 6. t

• PegIntron telbivudinnal történő egyidejű alkalmazása. n

yermekek z

• Fennálló vagy az anamnézisbenszereplő súlyos pszichiátriai betegség, különösen a súlyos s

depresszió, öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkossági kísérlet. g

e

Kombinációs kezelés m Lásd a ribavirin és a boceprevir alkalmazási előírását is, amennyiben a PegIntront kombin ációs kezelésben alkalmazzák krónikus hepatitisC-ben szenvedő betegeknél. e

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkéedések

d

Pszichiátriai és központi idegrendszeri (KIR) hatások e

APegIntronnal kezelt néhány betegnél súlyos KIR-i hatásokat, különösegn depressziót, öngyilkossági

g n

ondolatokat és öngyilkossági kísérletet észleltek a kezelés idején, evalamint még a kezelés befejezését követően is, főleg a 6hónapos követés alatt. Az alfa-interferonoki kal megfigyelt további KIR-i hatások közé tartozik azagresszív viselkedés (ami olykor mások ellen irlányuló, pl. gyilkossági gondolatok), bipoláris zavarok, mánia, zavartság és a megváltozott elmeátlalapot. A betegeknél gondosan figyelni kell bármilyen, pszichés zavarokra utaló jeleket vagy tünaeteket. Ha ilyentünetek jelentkeznek, az ilyen nemkívánatos hatások potenciális súlyosságára a gyógzyszert felíró orvosnak gondolnia kell, s a megfelelő terápia bevezetésének szükségessége megofontolandó. Ha a pszichiátriai tünetek tartósan fennállnak vagy romlanak, illetve öngyilkosság i hvagy gyilkosságikésztetés állapítható meg, javasolt a PegIntron leállítása és a beteg követése, és haa szükséges, pszichiátriai kezelés megkezdése.

S b

úlyos pszichiátriai betegségben szenvmedő, vagy ilyen kórelőzménnyel rendelkező betegek Ha a peginterferon alfa-2b-kezelésto szükségesnek ítélik olyan felnőtt betegeknél, akiknek súlyos pszichiátriai betegségük van, vagyl kórelőzményükben ilyen szerepel, azt csak akkor szabad elkezdeni, ha a pszichiátriai betegség megfaelelő, személyre szabott diagnosztikája és terápiás ellátása biztosítva van. rg -A PegIntron alkalmazásoa ellenjavallt olyan gyermekeknél és serdülőknél, akiknek súlyos pszichiátriai betegségük van, vagy i lyfen szerepel az anamnézisükben (lásd 4.3pont).Ribavirin és interferon alfa-2b kombinációjával kezrelt gyermekeknél és serdülőknél a kezelés alatt és a kezelés utáni 6hónapos követés során gyaekrabban jelentettek öngyilkossági gondolatokat vagy kísérletet, mint felnőtt

b z

etegeknél (2s,4%, az 1%-hoz képest). A felnőtt betegekhez hasonlóan gyermekeknél és serdülőknél is észleltek eygyéb pszichiátriai mellékhatásokat (pl. depresszió, érzelmi labilitás és aluszékonyság).

S g

zerhóasználatban/abúzusban szenvedő betegek Azyoknál a HCV-fertőzött betegeknél, akiknél egyidejűleg szerhasználati (alkohol,kannabis stb.) gbetegség áll fenn, alfa interferon-kezelés alatt nagyobb a pszichiátriai betegségek kialakulásának vagy A a már meglévő pszichiátriai kórképek exacerbatiójának a kockázata. Ha az alfa interferon-kezelést szükségesnek ítélik meg ezeknél a betegeknél, a pszichiátriai komorbiditások meglétét és egyéb szerhasználat potenciális lehetőségét a terápia megkezdése előtt gondosan értékelni és megfelelően kezelni kell. Amennyiben szükséges, megfontolandó egy mentálhigiénés gondozót vagy függőség-specialistát is bevonó, komplex megközelítés, a beteg értékelése, kezelése és követése céljából. A betegeket szorosan monitorozni kell a kezelés alatt és a kezelés befejezése után is. Pszichiátriai kórképek és a szerhasználat újbóli megjelenésekor vagy kialakulásakor korai beavatkozás ajánlott.

Növekedés és fejlődés (gyermekek és serdülők)

A leg feljebb 48 hétig tartó terápia ideje alatt a 3és17év közötti betegeknél gyakran figyeltek meg fogyást és retardált növekedést. A pegiláltinterferon/ribavirin kombinációs terápiában részesített gyermekek esetében a rendelkezésre álló hosszútávú adatokjelentősnövekedés visszamaradást jeleznek. Az alanyok 32%-ánál (30/94) 5évvel a kezelés befejézését követően az életkornak megfelelő testmagasság >15percentiles csökkenését mutatták ki (lásd 4.8 és 5.1pont).

Az esetek egyenkénti előny/kockázat értékelése gyermekeknél A kezelés várható előnyeit alaposan mérlegelni kell a gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai t vizsgálatok során megfigyelt biztonságossági kockázatok figyelembe vételével (lásd 4.8 és 5.1 pont). n

• Fontos figyelembe venni, hogy a kombinációs kezelés a növekedés visszamaradását okozta, ű

mely a betegek egy részénélalacsonyabb testmagasságot eredményezett. z

• Ezt a kockázatot a gyermek betegségének sajátosságaival kell összevetni, például a betegség s

progressziójára utaló bizonyítékkal (főként a fibrosissal), a betegség progresszióját hátránygosan befolyásoló társbetegségekkel (mint pl. HIV-társfertőzés), csakúgy mint a terápiás válasez prognosztikai faktoraival (HCV genotípus és vírusterheltség). m Amennyiben lehetséges, a növekedésgátló hatás veszélyének csökkentése érdekében ae gyermeket a pubertáskori hirtelen növekedés időszaka után kell kezelni. Habár az adatok mennyliysége korlátozott, az ötéves obszervációs követéses vizsgálat során nem jegyeztekfel a nemi érésreé kifejtett hosszú távú hatásokra utaló bizonyítékot. d

e

Onkológiai indikációkban a nagy dózisokkal kezelt betegek egy részénégl (rendszerint időskorúaknál) kifejezettebb tompultságot és kómát észleltek, köztük encephalopathinás eseteket is. Bár ezek a hatások

á e

ltalában reverzibilisek, teljes megszűnésük néhány beteg esetébie n akár 3hetet is igénybe vett. Nagy dózisú alfa-interferon-kezelés mellett nagyon ritkán konvulziókl jelentkeztek.

Akiválasztotthepatitis C vizsgálatokban minden betegnéaltörtént májbiopszia a beválasztást megelőzően, azonban bizonyos esetekben (pl. 2-esés 3z-as genotípussal fertőzött betegeknél) a kezelés lehetséges volt szövettani megerősítés nélkül. A kezoelést megelőző májbiopszia elvégzésének szükségességéről az érvényes kezelési irányelve kh ismeretében kell dönteni.

H a

eveny túlérzékenység b Az interferon alfa-2b-kezelés alatt ritkmán akut túlérzékenységi reakciókat(pl. urticariát, angiooedémát, hörgőgörcsöt, anaphylaxiát) észlelteok. Ha a PegIntron-kezelés alatt ilyen reakciók jelentkeznek, azonnal abba kell hagyni a terápiált, és megfelelő kezelést kell kezdeni. A múló jellegű bőrkiütés nem teszi szükségessé a kezelés megaszakítását.

Szív-és érrendszer o Az interferon alfa-2b- kfezeléshez hasonlóan, azokat a PegIntron-kezelésben részesülő felnőtt betegeket, akiknek ar kórelőzményében pangásos szívelégtelenség, myocardialis infarctus és/vagy korábbi, illetvez jelenleg is meglévő szívritmuszavar szerepel, gondosan ellenőrizni kell. Azoknál a betegknél, aksiknek szívbetegségük van, akezelés elkezdése előtt, illetve annak ideje alatt elektrokarydiográfiás vizsgálatot javasolt végezni. A (főként supraventricularis) szívritmuszavarok általábagn reagálnak a hagyományos kezelésre, azonban a PegIntron-kezelés abbahagyására is szükség lehetó. Olyan gyermekekkel és serdülőkkel kapcsolatosan, akiknek kórelőzményében szívbetegség szeyrepel, nincs adat.

g

A Májelégtelenség A PegIntroncirrhosisos betegek esetében fokozza a decompensatio hepatisés a halál bekövetkezésének kockázatát.A többi interferonhoz hasonlóan a PegIntron adását is abba kell hagyni a májműködés dekompenzációját felvető véralvadási paraméterek megnyúlása esetén.Cirrhosisos betegek esetében a májenzimeket és a májfunkciót szorosan monitorozni kell.

Lázas állapot Bár az interferon-kezelés során gyakran jelentett influenzaszerű tünetegyüttes részeként is jelentkezhet lázas állapot, a tartós lázas állapot egyéb okait ki kell zárni.

Foly adékháztartás Alfa-interferonokkal kezelt betegek egy részénél folyadékhiány okozta hypotensiót észleltek, ezért a PegIntron-kezelés ideje alatt a megfelelő hidráltságot fenn kell tartani. Folyadékpótlásra is szükség lehet.

Tüdőbetegségek Az alfa-interferonnal kezelt betegeknél ritkán pulmonalis infiltrátumokat, pneumonitist és pneumoniát észleltek, amiesetenként fatális kimenetelű volt. Minden olyan betegnél, akinél lázas állapot, köhögés, t dyspnoe vagy más légzőszervi tünet alakul ki, mellkasröntgen-vizsgálatot kell végezni. Ha a n mellkasröntgen pulmonalis infiltrátumokat bizonyít, vagy a légzésfunkció romlására van bizonyíték, a ű beteget gondosan monitorozni kell, és szükség esetén abba kell hagyni az alfa-interferon adását. Úgy z tűnik, hogy az alfa-interferon-kezelés azonnali abbahagyása és kortikoszteroidok adása a pulmonaliss mellékhatások megszűnéséveljár. g

A e

utoimmun betegségek m Az alfa-interferonokkal végzett kezelés során autoantitestek és autoimmun betegségek kia lakulásáról számoltak be. Az autoimmun betegségek kialakulására predisponált betegek fokozottaen veszélyeztetettek lehetnek. Azokat a betegeket, akiknél autoimmun betegségre utallóy panaszok és tünetek jelentkeznek, gondosan ki kell vizsgálni, és az interferon-kezelés folytatáésának előnyeit és kockázatait ismételten fel kell mérni (lásd még 4.4 pont „Pajzsmirigybetegségdek” és4.8pont). Interferonnal kezelt krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél Vogt-Koeyanagi-Harada-(VKH-) szindróma esetekről számoltak be. Ez a szindróma a szemeket, a hallószgervet, az agyhártyákat és a bőrt érintő granulomatózus, gyulladásos elváltozás. Amennyiben VKHn-szindróma gyanúja áll fenn, a vírusellenikezelést le kell állítani, és kortikoszteroid-terápiát kelil kezdeni (lásd 4.8pont).

l

Szembetegségek ta Az alfa-interferonokkal végzett kezelések után ritka eseteakben szembetegségeket, köztük retinalis vérzéseket, retinalis exudatumokat, serosusretinaleválzást, továbbá az arteria vagy vena centralis retinae elzáródását jelentették (lásd 4.8pont). A kezoelés elkezdése előtt minden betegnél szemészeti vizsgálatot kell végezni. Minden olyan betegnél , haki szemtüneteket panaszol, beleértve a látásélesség csökkenését vagy a látótérkiesést, azonnal tealjes körű szemészeti vizsgálatot kell végezni. A PegIntron-kezelés ideje alatt ajánlatos rendbszeres időközönként megismételni a szemészeti ellenőrzést, különösen azoknál a betegeknél, akik olyan betegségben szenvednek, ami retinopathiával járhat, mint például a diabetes mellitus vagy a hypmertonia. Újonnan kialakuló vagy súlyosbodó szemészeti betegség esetén megfontolandó a PloegIntron abbahagyása.

a

Pajzsmirigybetegségek rg A krónikus hepatitis C moiatt alfa-interferonokkal kezelt felnőtt betegeknél ritkán pajzsmirigybetegsége k,f hypo-vagy hyperthyreosis alakult ki. A PegIntron és ribavirin kombinációval kezelt gyermekek körrülbelül 21%-ánál alakult ki thyreoidea stimuláló hormon (TSH)-emelkedés. További körülbelüel2%-uknál a normálérték alsó határa alá történő átmeneti csökkenés volt tapasztalható. Az PegIntron-kezelés megkezdése előtt a TSH-szintet meg kell határozni, és az ekkor

f s

elfedezetty bármilyen pajzsmirigy-rendellenességet a szokásos módon kezelni kell. Azoknál a betegekgnél, akiknél a kezelés ideje alatt pajzsmirigy-diszfunkcióra utaló tünetek alakulnak ki, meg kell mérnói a TSH-szintjét. Pajzsmirigy-diszfunkció esetén a PegIntron-kezelést akkor szabad folytatni, ha a TSyH-szint gyógyszeres kezeléssel a normál tartományon belül tartható. A pajzsmirigy-működési zavar gkizárása érdekében a gyermekeket és serdülőket 3havonta monitorozni kell (pl. TSH).

A Metabolikus zavarok Hypertriglyceridaemiát, illetve a hypertriglyceridaemia rosszabbodását figyelték meg, mely esetenként súlyos volt. Ezért a lipidszintek ellenőrzése javasolt.

HCV/HIV társfertőzés Mito kondriális toxicitás és tejsav-acidózis: HIV-társfertőzéses, HAART (Highly Active Anti-Retroviral Therapy) kezelésben részesülő betegeket fokozottan fenyegetheti a tejsav-acidózis kockázata. Körültekintően kell eljárni a PegIntron és a ribavirin HAART kezelés mellett történő alkalmazásakor (lásd a ribavirin alkalmazási előírását).

Májdekompenzáció HCV/HIV társfertőzésben és előrehaladott cirrhosisban szenvedő betegeknél Előrehaladott májcirrhosisban szenvedő, HAART kezelésben részesülő, társfertőzéses betegeknél fokozott lehet a májműködés dekompenzációjának és a halálozásnak a kockázata. A kezelés t kiegészítése önmagában adott alfa-interferonnal,vagy ribavirinnel kombinációban,a kockázatot n tovább növelheti abetegek ezen alcsoportjában. Egyéb, a májműködés dekompenzációjának fokozott ű veszélyével esetleg összefüggésbe hozható kiindulási tényezők társfertőzésben szenvedő betegeknél a z didanozin-kezelés és az emelkedett szérum bilirubinszint. s A retrovírus-elleni(ARV) és hepatitis-ellenikezelésben egyaránt részesülő, társfertőzésben szenvgedő betegeket szoros ellenőrzés alatt kell tartani, meg kell határozni a Child-Pugh pontszámukat a keezelés alatt. A hepatitis-ellenikezelést a májdekompenzáció irányában haladó betegeknél haladékmtalanul le kell állítani, és az ARV-kezelést újra kell gondolni.

e

Hematológiai eltérések HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél ly HCV/HIV társfertőzésben szenvedő peginterferon alfa-2b/ribavirin-kezelésben és HAART kezelésben részesülő betegeknél a hematológiai eltérések (neutropenia, thrombocytopeniad és anaemia) kialakulásának a kockázata fokozott lehet a csak HCV-vel fertőzött betegekehez képest. Bár az eltérések nagyrésze dóziscsökkentéssel megoldható, a betegeke csoportgja esetében javasolt a hematológiai paraméterek szoros ellenőrzése (lásd 4.2 pont, alább a „nLaboratóriumi vizsgálatok” és a 4.8pont). e PegIntron és ribavirin kombinációs kezeléssel és zidovudinnall kezelt betegeknél fokozott az anaemia kialakulásának a kockázata, ezért e kombináció ést a zidovudin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5pont). a

A z

lacsony CD4-sejtszámmal rendelkező betegek o A HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek khörében a 200sejt/l-nél alacsonyabb CD4-sejtszámú betegekkel kapcsolatosan a hatásosságot és bizt onságosságot illetően a rendelkezésre álló adatok

m a

ennyisége korlátozott (N= 25). Az alacsobny CD4-sejtszámú betegeknél ezért indokolt az elővigyázatosság.

m

Tanácsos a HCV-kezeléssel párhuzlaomosan szedett retrovírus-ellenikészítmények alkalmazási előírását áttanulmányoznia termékspecifaikus elővigyázatossági és toxicitás-kezelési eljárásokkal kapcsolatos tudnivalók, valamint a PegIntrgonnal és a ribavirinnelesetlegesen kialakuló átfedő toxicitás miatt.

r

HCV/HBV társfertőzésfo

H

epatitis B vírus rearktiválódást (köztük súlyos szövődményekkel járókat is) jelentettek hepatitis B és hepatitis C társferetőzésben szenvedő betegeknél az interferon alkalmazásakor. Úgy tűnik, hogy az ilyen reaktivácizó gyakorisága alacsony. A hepatitis Cs interferonnal történő kezelésének megkezdése előtt minden betegnél hepatitis B

s y

zűrővizgsgálatot kell végezni; a hepatitis B és C társfertőzésben szenvedő betegeket az érvényes klinikóai irányelveknek megfelelően kell monitorozni és kezelni.

Fy

gog-és fogágybetegségek Akár a fogak elvesztéséhez is vezető fog-és fogágybetegségeket észleltek kombinált PegIntron-és A ribavirin-kezelésben részesülő betegeknél. Emellett a PegIntronnal és ribavirinnel történő tartós kombinált kezelés során a szájszárazság is károsítóhatást gyakorolhat a fogakra és a szájnyálkahártyára. A betegeknek naponta kétszer alaposan fogat kell mosniuk, és rendszeres fogászati ellenőrzésre kell járniuk. Ezenkívül a betegek egy részénél hányás jelentkezhet. A betegnek azt kell javasolni, hogy haez a mellékhatás jelentkezik, akkor utána alaposan öblítsék ki a szájukat.

Szervátültetésen átesett betegek Az ö nmagában vagy ribavirinnel kombinációban alkalmazott PegIntron hatékonyságát és biztonságosságát hepatitis C kezelésére nem vizsgálták máj-vagy egyéb szervátültetésen átesett betegeken. Az előzetes adatok azt mutatják, hogy az interferonalfa-kezelés esetleg a vesetranszplantátum gyakoribb kilökődésével járhat. Májtranszplantátum kilökődéséről szintén beszámoltak.

Egyéb Alfa-interferon psoriasist és sarcoidosist súlyosbító hatásáról szóló beszámolók miatt psoriasisban t vagy sarcoidosisban szenvedő betegek esetében csak akkor alkalmazható PegIntron, ha a kezelés n várható előnyei felülmúlják annak lehetséges veszélyeit. ű

L z

aboratóriumi vizsgálatok s APegIntron-kezelés elkezdése előtt minden betegnél el kell végezni a szokásos hematológiai, g vérkémiai, valamint pajzsmirigyfunkciós vizsgálatokat. A kezelés elkezdése előtt a következő,e ajánlásnak tekinthető kiindulási értékek elfogadhatóak: m  Thrombocytaszám 100000/mm³ e

 y

Neutrophil leukocytaszám 1500/mm³ l  TSH-szint a normál tartományban kell lennie é

d

Laboratóriumi vizsgálatokat a kezelés 2. és 4. hetében, majd ezt követően ae klinikai megítélésnek megfelelő rendszerességgel szükséges végezni. A kezelés alatt rendszeregs időközönként HCV-RNS-

m n

eghatározást kell végezni (lásd 4.2pont). e

Hosszútávú fenntartó monoterápia Egy klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy a peginterferon alfat-a2b alacsony dózisban (0,5μg/ttkg/hét) adva hosszútávú fenntartó monoterápiaként (átlagosan 2a,5éven keresztül) nem hatásos a betegség progressziójának megelőzésében kompenzált cirrhosiszban szenvedő, a kezelésre nem reagáló betegek esetében. Az ilyen kezelésben nem részesült betegeokhez képest nem észleltek az első klinikai eseményig (májdekompenzáció, hepatocellulari sh carcinoma, halál és/vagy májtranszplantáció) eltelt időben mutatkozó, statisztikailag szignifikánas különbséget. A PegIntront ezért nem szabad hosszútávú fenntartó monoterápiaként alkalmazni. b

F m

ontos információk a PegIntron egyoesösszetevőiről Ritkán előforduló, örökletesfruktólz-intoleranciában, glükóz-galaktózmalabszorpcióbanvagy szacharáz-izomaltázhiánybana készítmény nem alkalmazható. A készítmény 0,7ml-e keversgebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes. o

4.5 Gyógyszerkörlcsönhatások és egyéb interakciók

e

I z

nterakciós vsizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

T y

elbivugdin Egy kólinikai vizsgálat, mely a napi 600mg telbivudin hetente egyszer 180mikrogramm subcutan alkyalmazott pegilált interferon alfa-2a-val történő kombinációjának alkalmazását tanulmányozta, azt gmutatja, hogy ez a kombináció a peripheriás neuropathia kialakulásának megnövekedett kockázatával A jár. Ezen események mechanizmusa nem ismert (lásd a telbivudin alkalmazási előírásának4.3, 4.4 és 4.5pontját). Továbbá, a telbivudin interferonokkal történő egyidejű alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát krónikus hepatitisB-kezelésben még nem mutatták ki. Ezért a PegIntron telbivudinnal kombinációban történő alkalmazása ellenjavallt (lásd4.3pont).

Metadon Az állandó, fenntartó metadon-terápiában részesült, és korábban peginterferon alfa-2b-t nem kapott, krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél a 4héten keresztül subcutan 1,5mikrogramm/ttkg/hét dózisban alkalmazott PegIntron hozzáadása az R-metadon görbe alatti területét (area under the curve =

AUC) kb. 15%-kal növelte (a becsült AUC-arányra vonatkozó 95%-os CI: 103-128%). Ennek az eredm énynek a klinikai jelentősége nem ismert, azonban a betegeknél a fokozott szedatív hatás, valamint a légzésdepresszió okozta panaszokat és tüneteket monitorozni kell. Különösen a nagy adag metadonnal kezelt betegeknél kell gondolni a QTc-megnyúlás veszélyére.

Apeginterferon alfa-2b hatása az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre

A peginterferon alfa-2b (PegIntron)potenciális interakcióját a metabolikus enzimek szubsztrátjaival 3, többszörös adagolásúklinikai farmakológiai vizsgálatban értékelték. Ezekben a vizsgálatokban a t peginterferon alfa-2b (PegIntron)többszörös adagolásánakhatásait vizsgálták hepatitisC vírussal n fertőzött vizsgálati alanyoknál (1,5μg/hét) illetveegészséges alanyoknál (1μg/hét vagy 3μg/hét) ű (4.táblázat).Nem figyeltek meg klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciót a peginterferon z alfa-2b (PegIntron)és a tolbutamid, a midazolám vagy a dapszon között, következésképpa CYP2C9s, a CYP3A4és az N-acetil-transzferázáltal metabolizált gyógyszerekés a peginterferon alfa-2b g (PegIntron)egyidejű alkalmazásakornincs szükség az adag módosítására.A peginterferon alfae-2b (PegIntron)egyidejű alkalmazása koffeinnel vagy dezipraminnal enyhén növelte a koffein més a dezipramin expozícióját.Abban az esetben, ha a betegek a PegIntront együtt kapják a CY P1A2 vagya CYP2D6által metabolizáltgyógyszerekkel, a citokróm P450 aktivitás-csökkenés méretéke valószínüleg nem jár klinikai hatással, kivéve a szűk terápiás ablakkalrendelkező glyógyszereket

(5.táblázat). é

d

4.táblázat Apeginterferon alfa-2b hatása az egyidejűleg alkalmazeott gyógyszerekre

Mgértani átlag(arány

npeginterferon alfa-2b-vel és

Egyidejűleg Peginterferon Vizsgálati e anélkül)

lkalmazott alfa-2badag populáció l AUC Cm

ax

gyógyszer ta (90%-osCI) (90%-osCI)

Koffein 1,5μg/ttkg/hét Krónikaus hepatitis 1,39 1,02 (CYP1A2 szubsztrát) (4hét) C-bezn szenvedő (1,27; 1,51) (0,95; 1,09) aloanyok(N=22) 1μg/ttkg/hét hEgészséges 1,18 1,12 (4hét) a alanyok(N=24) (1,07; 1,31) (1,05; 1,19) 3μg/ttkg/hét b Egészséges 1,36 1,16 (2hét) m alanyok(N=13) (1,25;1,49) (1,10;1,24) Tolbutamid 1,5μg/ttkgo/hét Krónikus hepatitis 1,1# NA (CYP2C9 szubsztrát) (4hét) l C-ben szenvedő (0,94; 1,28) a alanyok(N=22) 1μrg/ttkg/hét Egészséges 0,90# NA fo(4hét) alanyok(N=24) (0,81; 1,00) r 3μg/ttkg/hét Egészséges 0,95 0,99 e (2hét) alanyok(N=13) (0,89;1,01) (0,92;1,07) Dextrometorfánz- 1,5μg/ttkg/hét Krónikus hepatitis 0,96## NA hidrobromids (4hét) C-ben szenvedő (0,73; 1,26) (CYP2D6 yésCYP3A alanyok(N=22) szubsztgrát) 1μg/ttkg/hét Egészséges 2,03# NA ó (4hét) alanyok(N=24) (1,55; 2,67) Deyzipramin 3μg/ttkg/hét Egészséges 1,30 1,08 g(CYP2D6 szubsztrát (2hét) alanyok(N=13) (1,18;1,43) (1,00;1,16) A Midazolám 1,5μg/ttkg/hét Krónikus hepatitis 1,07 1,12 (CYP3A4 szubsztrát) (4hét) C-ben szenvedő (0,91; 1,25) (0,94;1,33) alanyok(N=24)

1μg/ttkg/hét	Egészséges	1,07	1,33
(4hét	alanyok(N=24)	(0,99; 1,16)	(1,15; 1,53)
3μg/ttkg/hét	Egészséges	1,18	1,24
(2hét)	alanyok(N=13)	(1,06;1,32)	(1,07;1,43)

Mértani átlag(arány

peginterferon alfa-2b-vel és

Egyidejűleg Peginterferon Vizsgálati anélkül)

alkalmazott alfa-2badag populáció AUC Cm

ax

gyógyszer (90%-osCI) (90%-osCI)

Dapszon 1,5μg/ttkg/hét Krónikus hepatitis 1,05 1,03 (N-acetil-transzferáz (4hét) C-ben szenvedő (1,02; 1,08) (1,00; 1,06) szubsztrát) alanyok(N=24) # 48órás időintervallumbangyűjtött vizeletből nyert adatok alapján számítva t ## 24órásidőintervallumbangyűjtött vizeletből nyert adatok alapján számítva

n

5.táblázat Az együttes alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések(körültekintően kell ű

e z

ljárni a PegIntronalábbi gyógyszerekkel való együttes alkalmazásakor) s

G Mechanizmus és kockázati g

yógyszerek Jelek, tünetekés kezelés

tényezők e

Teofillin A teofillin együttes alkalmazása a Akészítmény(PegIntromn) CYP1A2 készítménnyel(PegIntron) gátló hatása akadályoz za a teofillin növelheti a vér teofillin metabolizmusát. e koncentrációját. Körültekintés ly javasolt a teofillinés a készítmény é (PegIntron) együttes alkalmazása d esetén. A készítménnyel e (PegIntron) való együttes g alkalmazáskor figyelembe kell n vennia teofillin alkalmazási e előírását. li Tioridazin A tioridazin együttes alkalmazátsa a A készítmény(PegIntron) CYP2D6 készítménnyel(PegIntron) a gátló hatása akadályozza a növelheti avér tioridazinz tioridazin metabolizmusát. koncentrációját. Körültoekintés javasolt a tioridazin hés a készítmény (PegIntron) együattes alkalmazása esetén. A készbítménnyel (PegIntron) való és együttes alkalmazámskor figyelembe kell venni lao tioridazinalkalmazási előíarását. Teofillin, rAgz egyéb interferon Az egyéb gyógyszerek Antipirin, o készítményekkel való együttadáskor metabolizmusa gátolt lehet a Warfarin f ezen gyógyszerek vérszintjeinek májban. r emelkedését jelentették, ezért e körültekintően kell eljárni. Zidovudin z Az egyéb interferon A hatásmechanizmus nem ismert,

s k

y észítményekkel való együttadáskor azonban úgy vélik, hogy mindkét g erősödhet a csontvelő funkcióra gyógyszernek van csontvelő ó gyakorolt gátló hatás, illetve depressziót okozó hatása. y előfordulhat, hogy fokozódik a g vértestek (például a fehérvérsejtek) számának csökkenése. A Az egyéb interferon Úgy vélik, hogy szervkilökődési

Immunszuppresszív

kezelés készítményekkel való együttadáskor reakciók indukálódhatnak. gyengülhet az immunszuppresszív kezeléshatása transzplantált (vese, csontvelő, stb.) betegeknél.

PegIntron és ribavirin ismételt adagú farmakokinetikai vizsgálatában nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót.

HCV /HIV társfertőzés

Nukleozid-analógok

A nukleozid-analógok önmagukban vagy más nukleozidokkal kombinációban történő alkalmazása tejsav-acidózist eredményezett. Farmakológiailag, a ribavirin emeli a purinnukleozidok foszforilált metabolitjainak mennyiségét in vitro. Ez az aktivitás fokozhatja a purinnukleozid-analógok (pl. didanozin vagy abakavir) által indukált tejsav-acidózis kockázatát. A ribavirin és a didanozin együttadása nem javasolt. Mitokondriális toxicitást, főleg tejsav-acidózist és pancreatitist jelentettek, t mely olykor halálos kimentelű volt (lásd a ribavirin alkalmazási előírását). n

z anaemia ribiavirin hatására történő súlyosbodását jelentették olyan esetben, amikor a zidovudin a z HIV-ellenikezelési séma részét képezte, azonban a pontos mechanizmus még nem tisztázott. A s ribavirin és zidovudin együttes alkalmazása az anaemia kialakulásának fokozott kockázata miatt ngem javasolt (lásd 4.4pont).A már kialakított, beállított retrovírus-elleni(ARV) kombinációs kezeleésnél a zidovudin helyettesítése megfontolandó. Ez főleg olyan betegeknél lenne fontos, akiknek amz anamnézisében korábban már előfordult zidovudin kiváltotta anaemia.

e

4.6 Termékenység, terhességés szoptatás ly

F é

ogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiak és nők esetében d A PegIntron csak abban az esetben javasolt fogamzóképes korú nőknek, hae a kezelés ideje alatt hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak. g

n

Ribavirinnel kombinált kezelés e

F i

okozottan ügyelni kell arra, hogy a PegIntron/ribavirin kombinlációt alkalmazó nőbetegek, illetve a férfibetegek partnerei elkerüljék a terhességet. Fogamzóképteas nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelés befejezését kövaető 4hónapig. A férfibetegeknek vagy partnerüknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmaznziuk akezelés ideje alatt és a kezelés befejezését követő 7hónapig (lásd a ribavirin alkalmazási előíroását).

Terhesség a Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs mbegfelelő adat az interferon alfa-2b tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3pont). Az interferon alfa-2b főemlősöknél bizonyítottan abortív hmatású. Valószínűleg a PegIntronnak is van ilyen hatása. Emberben a potenciális veszély nelmo ismert. A PegIntron csak abban az esetben javasolt terhesség alatt, ha a potenciális előnyök fealülmúlják a lehetséges magzati kockázatot.

Ribavirinnel kombinált koezelés A terhesség ideje alatt aflkalmazott ribavirin súlyos születési rendellenességeket okoz, ezért a ribavirinkezelés terhes nőknerk ellenjavallt.

e

Szoptatás z

N s

em ismeyrt, hogy a gyógyszer összetevői kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. A szoptatott csecsemgőt érintő mellékhatások lehetősége miatt a kezelés elkezdése előtt a szoptatást abba kell hagyóni.

Ty

germékenység Nincsenek rendelkezésre álló adatok a PegIntron-kezelés női és férfi fertilitásra kifejtett, lehetséges A hatásairól.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Figyelmeztetni kell a betegeket, hogy a PegIntron-kezelés ideje alatt jelentkező kimerültségérzés, aluszékonyság vagy zavartság esetén ne vezessenek járművet, illetve ne kezeljenek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Felnőttek Hármas kombináció Olvassa el a boceprevir alkalmazási előírását.

Kettős kombináció és monoterápia A biztonságossági profil összefoglalása A PegIntron és ribavirin kombinációjával, felnőtteken végzett klinikai vizsgálatok során t leggyakrabban, a vizsgálati alanyok több mint felénél jelentett, kezeléssel összefüggő mellékhatások a n következők voltak: fáradtság, fejfájás, reakció az injekció helyén. További, az alanyok több mint ű 25%-ánál jelentett mellékhatások a hányinger, hidegrázás, álmatlanság, anaemia, lázas állapot, z izomfájdalom, asthenia, fájdalom, alopecia, anorexia, testtömeg-csökkenés, depresszió, bőrkiütés éss ingerlékenység voltak. A leggyakrabban jelentett mellékhatások általában enyhék, illetve közepesgen súlyosak voltak, s az adag módosítása, illetve a terápia abbahagyása nélkül kezelhetőnek bizoneyultak. A fáradtság, alopecia, viszketés, hányinger, anorexia, testtömeg-csökkenés, ingerlékenységm és álmatlanság PegIntron monoterápiát kapó betegek esetén észrevehetően ritkábban fordul elő, mint kombinált terápiával kezelteknél (lásd 6.táblázat). e

A mellékhatások táblázatos összefoglalása é A következő, kezeléssel összefüggő mellékhatásokat jelentették klinikai vizsgdálatok során, illetve forgalomba hozatalt követően peginterferon alfa-2b-kezelésben részesülő felnőtt betegeknél, beleértve a PegIntron monoterápiát illetve a PegIntron/ribavirin-kezelést. Ezek a mgellékhatások a 6.táblázatban,szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak felsoronlva: (nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100-<1/10), nem gyakori (≥1/1000-<1/100), ritk ae (≥1/10000-<1/1000), nagyon

r i

itka (<1/10000)vagy nem ismert (a rendelkezésre álló adatoklból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások ctsöakkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. a

6 z

.táblázat Klinikai vizsgálatok során, illetveo a forgalomba hozatalt követően jelentett

mellékhatások peginterferon ahlfa-2b-kezelésben részesülő felnőtt betegeknél,

beleértve a PegIntron monoaterápiát illetve a PegIntron + ribavirin kombinációs

kezelést is b

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

N m* *

agyon gyakori: Vírusinfoekció , pharyngitis Gyakori: Bakterilális fertőzés (a szepszist is beleértve), gombafertőzés, influenza, felsőalégúti fertőzés, bronchitis, herpes simplex, sinusitis, otitis media, rrhginitis Nem gyakori: foFertőzés az injekció beadásának helyén, alsólégúti fertőzés Nem ismert: r Hepatitis B reaktiváció a HCV/HBV társfertőzött betegeknél

V e

érképzőszervzi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyaksori:	Anaemia, neutropenia
Gyakori: y	Haemolyticus anaemia, leukopenia, thrombocytopenia, lymphadenopathia
Nagyong ritka:	Aplasticus anaemia
Nemó ismert:	Tiszta vörösvértest-aplasia

gmmunrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori: Gyógyszertúlérzékenység

AR

itka: Sarcoidosis Nem ismert: Akut túlérzékenységi reakciók, az angiooedemát is beleértve, anaphylaxia és anaphylaxiás reakciók, az anaphyilaxiás sokkotis beleértve, idiopathiás thrombocytopeniás purpura, thromboticus thrombocytopeniás purpura, szisztémás lupus erythematosus

Endokrin betegségek és tünetek

Gyakori: Hypothyreosis, hyperthyreosis

Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagy on gyakori:	Anorexia
Gyakori:	Hypocalcemia, hyperuricemia, dehydratio, fokozott étvágy
Nem gyakori:	Diabetes mellitus, hypertriglyceridaemia
Ritka:	Diabeticus ketoacidosis

Pszichiátriai kórképek

N * * t agyon gyakori: Depresszió, szorongás , érzelmi labilitás ,koncentrációs zavar, álmatlanság

n

yakori: Agresszió, nyugtalanság, düh, hangulatváltozás, viselkedészavar, z idegesség, alvászavar, csökkent libido, apathia, szokatlan álmok, sírás s

g

Nem gyakori: Öngyilkosság, öngyilkossági kísérlet, öngyilkossági gondolatok, e pszichózis, hallucináció, pánikroham m Ritka: Bipoláris zavarok Nem ismert: Gyilkos gondolatok, mánia e

I ly

degrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Fejfájás, szédülés é Gyakori: Amnesia, memóriazavar, ájulás, migrén, ataxia, zadvartság, neuralgia, paraesthesia, hypoaesthesia, hyperaesthesia, hgypertonia, aluszékonyság, figyelemzavar, tremor, dysgeusia n Nem gyakori: Neuropathia, perifériás neuropathia e Ritka: Görcs li Nagyon ritka: Cerebrovascularis vérzés, cerebrtoavascularis ischaemia, encephalopathia

Nem ismert: Arcidegbénulás, mononeurzopathiák

S o

zembetegségek és szemészeti tünetek h

Gyakori: Látászavar, homályo s látás, photophobia, conjunctivitis, szemirritáció, önnymirigy-rebndellenesség, szemfájdalom, szemszárazság Nem gyakori: Retinális exudatumok

R m

itka: Látáséleosség-vesztés vagy látótérkiesés, retinabevérzés, retinopathia, arteria retinalils elzáródása, vena retinalis elzáródása, látóideggyulladás, papilalaoedema, maculaoedema

N g

em ismert: Srerosusretinaleválás

A fül és az egyensúly-éfrozékelő szerv betegségei és tünetei

Gyakori: r Hallásromlás/hallásvesztés, tinnitus, szédülés Nem gyakori: e Fülfájdalom

Szívbetegségekz és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori: s Palpitatio, tachycardia

N y

em gygakori: Myocardialis infarctus

Ritkaó:	Congestiv szívelégtelenség, cardiomyopathia, arrhythmia, pericarditis
Naygyon ritka:	Szívizom-ischaemia
gNem ismert:	Pericardialis folyadékgyülem

A Érbetegségek és tünetek

Gyakori: Hypotensio, hypertensio, kipirulás Ritka: Vasculitis

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

• *

Nagyon gyakori: Dyspnoe , köhögés Gyakori: Dysphonia, epistaxis, légzőszervi rendellenesség, légúti congestio, sinus congestio, nasalis congestio, rhinorrhea, fokozott felsőlégúti váladékozás, pharyngolaryngealis fájdalom

Nagyon ritka: Interstitialis tüdőbetegség # Nem ismert: Fibrosis pulmonum, pulmonális artériás hipertónia

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

• *

Nagyon gyakori: Hányás , hányinger, hasi fájdalom, diarrhoea, szájszárazság Gyakori: Dyspepsia, gastrooesophagealis reflux betegség, stomatitis, stomatitis ulcerosa, nyelvfájdalom, gingivalis vérzés, constipatio, flatulentia, nodi haemorrhoidales, cheilitis, abdominalis distensio, gingivitis, glossitis, fogbetegség Nem gyakori: Pancreatitis, szájüregi fájdalom t Ritka: Ischeamiás colitis n

N ű

agyon ritka: Colitis ulcerosa z Nem ismert: A nyelv pigmentációja s

Máj-és epebetegségek, illetve tünetek g

Gyakori: Hyperbilirubinemia, hepatomegalia e

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tü*netei m

N * *

agyon gyakori: Alopecia, pruritus , bőrszárazság , bőrkiütés e Gyakori: Psoriasis, fényérzékenységi reakció, maculopapulosus blőyrkiütés, dermatitis, erythematous bőrkiütés, eczema, éjszakai izzadás, hyéperhidrosis, acne, furunculus, erythema, urticaria, rendellenes hajszerdkezet, körömrendellenesség e Ritka: Cutan sarcoidosis g Nagyon ritka: Stevens-Johnson-szindróma, toxicus epidernmalis necrolysis, erythema multiforme e

csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei lés tünetei

Nagyon gyakori:	Myalgia, arthralgia, musculosketleatalis fájdalom
Gyakori:	Arthritis, hátfájás, izomgörcsöak, végtagfájdalom
Nem gyakori:	Csontfájdalom, izomgyengezség

R o

itka: Rhabdomyolysis, myohsitis, rheumatoid arthritis

Vese-és húgyúti betegségek és tünetek

Gyakori: Gyakori vizelés, paolyuria, vizelet-rendellenesség

R b

itka: Veseelégtelenség, károsodott vesefunkció

A nemi szervekkel és az emlőkkel kampcsolatos betegségek és tünetek

G o

yakori: Amenolrrhoea, emlőfájdalom, menorrhagia, menstruációs zavar, ovariumrendaellenesség, hüvelyi rendellenesség, sexualis dysfunctio, prostatitis, errgectilis dysfunctio

Általános tünetek, az falokalmazás helyén fellépő rea*kciók

Nagyon gyakori: r Reakció az injekció helyén , gyulladás az injekció helyén, fáradtság, e asthenia, ingerlékenység, hidegrázás, lázas állapot, influenzaszerű z megbetegedés, fájdalom Gyakori: s Mellkasi fájdalom, mellkasi discomfort-érzés, fájdalom az injekció helyén, y rossz közérzet, arc-oedema, perifériás oedema, érzészavar, szomjúság Ritka: g Necrosis az injekció helyén

Laboóratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Ny

g* agyon gyakori: Csökkent testsúly

K

linikai vizsgálatokban ezek a mellékhatások gyakoriak voltak (≥1/100-<1/10) a PegIntronmonoterápiával kezelt A b#etegeknél. Interferon tartalmú készítmények csoportjára vonatkozó általános megjelölés,lásd alább a Pulmonális artériás hipertónia részt.

A kiválasztott mellékhatások leírásafelnőttek esetén A neutropenia és thrombocytopenia az esetek zömében enyhe (WHO 1. vagy 2. fokú) volt. A PegIntron és ribavirin javasolt dózisaival kezelt néhány beteg esetében súlyosabb neutropenia alakult ki (WHO 3. fokú: 39/186 21%; WHO 4. fokú: 13/186 7%).

Egy klinikai vizsgálat során PegIntron vagy interferon alfa-2b és ribavirin kombinációjával kezelt beteg ek hozzávetőleg 1,2%-ánál számoltak be életveszélyes pszichiátriai esemény felléptéről a kezelés idején. Ezek közé az események közé tartoztak az öngyilkossági gondolatok és az öngyilkossági kísérlet (lásd 4.4 pont).

A szív-és érrendszeri mellékhatások, különösen a ritmuszavarok –úgy tűnik –, leginkább a kórelőzményben szereplő szív-és érrendszeri betegségekkel, valamint cardiotoxicus hatású szerekkel végzett korábbi kezeléssel hozhatók összefüggésbe (lásd 4.4pont). Ritkán beszámoltak szívbetegségben nem szenvedő betegeken cardiomyopathiáról, mely az alfa-interferon abbahagyásával t esetleg visszafordítható. n

z alfa interferon készítmények esetében pulmonális artériás hipertónia (PAH) eseteiről számoltak be,z leginkább a PAH kockázati tényezőivel (például portális hipertónia, HIV-fertőzés, cirrózis) rendelkesző betegeknél. Az eseményekről különböző időpontokban számoltak be, jellemzően több hónappal agz alfa interferon kezelés kezdetét követően. e

A m

z alfa-interferon alkalmazása során ritkán észlelt szemészeti problémák közé tartozik a retinopathia (pl. macularis oedema), a retinabevérzés, a retinalis artéria, ill. véna elzáródása, retinaleis exudatumok, a látásélesség csökkenése vagy látótérkiesés, opticus neuritis és papillooedema (lásldy 4.4pont).

A é

z alfa-interferonok alkalmazása során számos különböző autoimmun, ill. imdmunmediált rendellenességet észleltek, pl. pajzsmirigy-rendellenességet, szisztémás lupeus erythematosust, rheumatoid arthritist (újonnan megjelenő, illetve súlyosbodó), idiopathiágs és thromboticus thrombocytopeniás purpurát, vasculitist, neuropathiát, beleértve a mononeuropathiákat és a Vogt- Koyanagi-Harada-szindrómát is (lásd még 4.4pont). e

HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek ta A biztonságossági profil összefoglalása a A PegIntron és ribavirin kombinációs kezelésben részezsülő, HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél észlelt egyéb nemkívánatos hatások (meolyeket az egyetlen kórokozóval való fertőzöttség esetén nem jelentettek), melyeket a vizsgálatokb ahn több mint 5%-os gyakorisággal jelentettek a következők voltak: oralis candidiasis (14%), aszerzett lipodisztrófia (13%), csökkent CD4limfocitaszám (8%), csökkent étvágy (8%b), emelkedett gamma-glutamil-transzferáz (9%), hátfájás (5%), emelkedett szérumamiláz (6%), emelkedett szérumtejsav (5%), citolitikus májgyulladás (6%), emelkedett lipáz (6%) és végtagfájdalom (6%).

A kiválasztott mellékhatások leíarása Mitokondriális toxicitás rg Mitokondriális toxicitásto és tejsav-acidózist jelentettek NRTI-kezelésben részesülő HIV-pozitív betegeknél, akik a HC Vf-társfertőzés miatt ribavirin-kezelést is kaptak (lásd 4.4pont).

r

HCV/HIV társferteőzésben szenvedő betegek laboratóriumi paraméterei Bár a hematolózgiai toxicitás megnyilvánulásai, úgymint neutropenia, thrombocytopenia és anaemia a

H s

CV/HIVy társfertőzésben szenvedő betegeknél gyakrabban fordultak elő, ezek legtöbbje dózismógdosítással kezelhető volt, és ritkán követelt idő előtti kezelés-megszakítást (lásd 4.4pont). Hemóatológiai eltéréseket gyakrabban jelentettek PegIntron és ribavirin kombinációs kezelésben résyzesülő betegeknél összehasonlítva az interferon alfa-2b és ribavirin kombinációs kezelésben grészesülő bet3egekkel. Az 1-es számú vizsgálatban (lásd 5.1pont) az abszolút neutrofilszám 5 3 00sejt/mm alá csökkenését a betegek 4%-ánál (8/194) és a vérlemezkék 50000/mm alá A csökkenését a betegek 4%-ánál (8/194) figyelték meg a PegIntron és ribavirin kombinációs kezelésben részesülő betegeknél. Anaemiát (haemoglobin 9,4g/dl) a PegIntron és ribavirin kombinációs kezelésben részesülő betegek 12%-ánál (23/194) jelentettek.

CD4limfocitaszám csökkenése A PegIntron és ribavirin kombinációs kezelés összefüggésben állt a CD4+ sejtek abszolút számának a kezelés első 4hetében történő csökkenésével, a CD4+ sejtek százalékarányának csökkenése nélkül. A CD4+ sejtek számának csökkennése dóziscsökkentéssel vagy a kezelés megszakításával

visszafordítható volt. A PegIntron és ribavirin kombináció alkalmazása nem gyakorolt megfigyelhető nega tív hatást a HIV-viraemia kontrollálására a terápia alatt vagy az azt követő időszakban. A biztonságosságra vonatkozó adatok mennyisége a 200/l-nél alacsonyabb CD4+ sejtszámmal rendelkező, társfertőzésben szenvedő betegek esetében korlátozott (N=25) (lásd 4.4pont).

Tanácsos a HCV-kezeléssel párhuzamosan szedett retrovírus-ellenikészítmények alkalmazási előírását áttanulmányoznia termékspecifikus elővigyázatossági és toxicitás-kezelési eljárásokkal kapcsolatos tudnivalók, valamint a PegIntron és a ribavirin kombinációjávalesetlegesen kialakuló átfedő toxicitás miatt. t

G n

yermekek ű A biztonságossági profil összefoglalása z Egy PegIntron és ribavirin kombinációval kezelt, 107gyermeken és serdülőn (3-tól 17éves korig) s végzett klinikai vizsgálat során a betegek 25%-ánál volt szükség a dózis módosítására, a g leggyakrabban anaemia,neutropenia és fogyás miatt. Általánosságban a gyermekeknél és serdüelőknél a mellékhatásprofil hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez, azonban van egy specifikus m gyermekgyógyászati probléma, a növekedés gátlás. A legfeljebb 48hétig tartó, PegIntron nalés ribavirinnel végzett kombinációs kezelés során a növekedés visszamaradását figyelték emeg, mely néhány betegnél alacsonyabbtestmagasságot eredményezett(lásd 4.4pont). A fogyláys és a növekedés visszamaradása nagyon gyakori volt a kezelés alatt (a kezelés végére a testtömegé átlagos percentilcsökkenése 15percentil, a testmagasság átlagos percentil-csökkenése 8percendtil volt a kiindulási értékhez képest), valamint gátolt volt a növekedés sebessége (a betegek 70%e-ánál <3 percentil).

g

A kezelés befejezése utáni követés 24.hetében a testtömeg és a testmnagasság percentil-értékeinek kiindulási értékhez viszonyított átlagos csökkenése sorrendben m ége mindig 3percentil és 7percentil

v i

olt, és a gyermekek 20%-ánál továbbra is gátolt volt a növekedlés (növekedéssebessége <3percentil). A 107betegből 94-et vontak be az ötéves hosszútávú követtéases vizsgálatba. A növekedésre kifejtett hatás kisebb volt a 24hétig kezelt betegeknél, minta 48ahétig kezelt betegeknél. A kezelést megelőző állapottól a hosszútávú követés végéig azéletkornakmzegfelelő magasságpercentil-értéke a 24hétig kezelt betegknél1,3, a 48hétig kezelt betegeknél9,o0percentillel csökkent. A 24hétig kezelt betegek 24%-ánál(11/46) és a 48hétig kezelt betegek 4 0h%-ánál(19/48) a kezelést megelőző állapottól az ötéves hosszútávú követés végéig az életkoranak megfelelő magasság >15percentillelcsökkenta kezelés előtti kiindulási percentilhez képesbt.A 24hétig kezelt betegek 11%-ánál (5/46) és a 48hétig kezelt betegek 13%-ánál (6/48) a kezelés előtti kiindulási értékhez képest >30,életkornak megfelelő testmagasság percentilcsökkenést figymeltek meg az ötéves hosszútávú követés végén. A testsúly tekintetében a kezelést megelőző állolapottól a hosszútávú követés végéig a24hétig kezelt betegek éltekornak megfelelő testsúlya 1a,3, a48hétig kezelt betegeké5,5percentillel csökkent.A testtömegindex (BMI) tekinrtegtében a kezelés előtti állapottól a hosszútávú kezelés végéig az életkornak megfelelő tesottömegindex a 24hétig kezelt betegeknél 1,8, a 48hétig kezelt betegeknél 7,5percentillel csökke nft.Az átlagmagasság percentilben mért csökkenése a hosszú távú követés első évének végén a preprubertáskorú gyermekeknél volt a legjelentősebb.A testmagasság, testsúly és testtömegindex Ze-pontszámának kezelés alatt megfigyelt csökkenése a normál populációval összehasonlítvaz a 48héten keresztül kezelt gyermekek esetében nem teljesen állt helyre a hosszútávú övetés véygére (lásd 4.4 pont).

E g

nneóka vizsgálatnak a kezelési szakaszábana leggyakoribb mellékhatás az összes beteg voynatkozásában a lázas állapot (80%), a fejfájás (62%), a neutropenia (33%), a kimerültség (30%), az ganorexia (29%) és az injekció beadásának helyén jelentkező erythema (29%) volt. Mindössze egyetlen A beteg szakította meg a kezelést egy mellékhatás miatt (thrombocytopenia). Avizsgálat során jelentett mellékhatások többsége súlyosság tekintetében enyhe vagy közepesen súlyos volt. Súlyos mellékhatásokat az esetek 7%-ában (8/107) jelentettek az összes beteg vonatkozásában, melyek közé a következők tartoztak: fájdalom az injekcióbeadásának helyén (1%), végtagfájdalom (1%), fejfájás (1%), neutropenia (1%) és lázas állapot (4%). Fontos, kezelés soránfellépő mellékhatások e betegcsoportban a következők voltak: idegesség (8%), agresszió (3%), düh (2%), depresszió /depressziós hangulat (4%) és hypothyreosis (3%), valamint 5beteg részesült levotiroxin-kezelésben hypothyreosis/emelkedett TSH-szint miatt.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása A kö vetkező, kezeléssel összefüggő mellékhatásokat jelentették a PegIntron és ribavirin kombinációval kezelt gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálat során. Ezek a mellékhatások az 7.táblázatbankerültek felsorolásra szervrendszeri kategóriák és előfordulási gyakoriság szerint (nagyon gyakori (1/10); gyakori (1/100-<1/10); nem gyakori (1/1000- <1/100), ritka (≥1/10000 -<1/1000), nagyon ritka (<1/10000)vagy nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. t

7 n

.táblázat Nagyon gyakran, gyakran és nem gyakran jelentett mellékhatások PegIntron és ű

ribavirin kombinációval kezelt gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai z

vizsgálatok során s

Fertőző betegségek és parazitafertőzések g

Gyakori: Gombafertőzés, influenza, oralis herpes, otitis media, strepteococcus okozta pharyngitis, nasopharyngitis, sinusitis m Nem gyakori: Pneumonia, ascariasis, enterobiasis, herpes zoster, cel lulitis, húgyúti fertőzés, gastroenteritis e

V ly

érképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek é

Nagyon gyakori: Anaemia, leukopenia, neutropenia d Gyakori: Thrombocytopenia, lymphadenopathia e

Endokrin betegségek és tünetek g

Gyakori: Hypothyreosis n

Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek e

N i

agyon gyakori: Anorexia, csökkent étvágy l

Pszichiátriai kórképek t§a

§ Gyakori: Öngyilkossági gondolaatok , öngyilkossági kísérlet , depresszió, agresszió, érzelmi lzabilitás, düh, agitatáció, szorongás, hangulatváltozáso, nyugtalanság, idegesség, álmatlanság

Nem gyakori: Viselkedéasi zavar, nyomott hangulat, érzelmi zavar, félelem, rémálmbok

Idegrendszeri betegségek és tünetekm

Nagyon gyakori: oFejfájás, szédülés Gyakori: lDysgeusia, ájulás, figyelemzavar, aluszékonyság, nem pihentető a alvás

N g

em gyakori: r Neuralgia, lethargia, paraesthesia, hypaesthesia, psychomotoros fo hyperaktivitás, tremor

Szembetegségek és rsz emészeti tünetek

Gyakori: e Szemfájdalom Nem gyakori: z Conjunctivalis bevérzés, szemviszketés, keratitis, homályos látás, s photophobia

A fül és azy egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Gyakorgi: Szédülés

Szívbóetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gy

gyakori: Palpitatio, tachycardia

Érbetegségek és tünetek

A Gyakori: Kipirulás Nem gyakori: Hypotensio, sápadtság

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori: Köhögés, epistaxis, pharyngolaryngealis fájdalom Nem gyakori: Zihálás, nasalis discomfort, rhinorrhoea

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Hasi fájdalom, felhasi fájdalom, hányás, hányinger

Gyakori: Hasmenés, stomatitis aphthosa, cheilosis, stomatitis ulcerosa, hasi discomfort-érzés, oralis fájdalom Nem gyakori: Dyspepsia, gingivitis

Máj-és epebetegségek, illetve tünetek

Nem gyakori: Hepatomegalia

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori: Alopecia, bőrszárazság Gyakori: Pruritus, bőrkiütés, erythemás bőrkiütés, ekzema, acne, erythema Nem gyakori: Fényérzékenységi reakció, maculopapulosus bőrkiütés, hámlás, t pigmentációs zavar, atopiás dermatitis, bőrelszíneződés n

csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei z

Nagyon gyakori: Myalgia, arthralgia s

G g

yakori: Mozgásszervi fájdalom, végtagfájdalom, hátfájás e Nem gyakori: Izomkontraktúra, izomrángás

Vese-és húgyúti betegségek és tünetek m

Nem gyakori: Proteinuria e

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek ly

Nem gyakori: Nők: Dysmenorrhoea é

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók d

Nagyon gyakori: Erythema az injekció helyén, kimerültséeg, lázas állapot, hidegrázás, influenzaszerű megbetegedés, asthengia, fájdalom, rossz közérzet, ingerlékenység n Gyakori: Reakció az injekció helyén, vi szeketés az injekció helyén, bőrkiütés z injekció helyén, bőrszárazlság az injekció helyén, fájdalom az injekció helyén, fázás ta Nem gyakori: Mellkasi fájdalom, maellkasi discomfort, arcfájdalom

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei z

Nagyon gyakori: A növekedés üteomének csökkenése (testmagasság-és/vagy testtömegcsö khkenés a korosztályhoz képest) Gyakori: Emelkedeatt szérum TSH-szint, emelkedett thyreoglobulin-szint Nem gyakori: Thyreobidea-elleniantitest pozitivitás

Sérülés, mérgezés és a beavatkozássmal kapcsolatos szövődmények

N§ em gyakori: loContusio az alfa-interferont tartalmazó készítmaények csoportjára jellemző hatás –a standard interferon-kezelés kapcsán felnőttek és gyermekek esetében jelentették; PegIntron kapcsán felnőttek esetében jelentették.

A kiválasztott mellékhatáosok leírásagyermekek és serdülők esetén A PegIntron/ribavirin kflinikai vizsgálatok során tapasztalt laboratóriumi értékekben leggyakrabban bekövetkezett változrások enyhék vagy közepes mértékűek voltak. A haemoglobinszint csökkenés, fehérvérsejtszám ecsökkenés, thrombocytaszám csökkenés, neutrophilszám csökkenés és bilirubinszint

e z

melkedés dósziscsökkentést vagy a kezelés végleges leállítását teheti szükségessé (lásd4.2pont). Míg a PegIntroyn és ribavirin kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során a laboratóriumi értékek változásgát figyelték meg egyes betegeknél, ezek az értékek néhány héttel a kezelés befejezése után visszóatértek a kiindulási szintre.

y

gFeltételezett mellékhatások bejelentése A A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsékbe a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A tervezett adag legfeljebb 10,5-szeresének alkalmazását jelentették. A jelentett maximális napi adag –egy napra –1200g volt. Általánosságban elmondható, hogy a PegIntron-túladagolási eseteknél megfigyelt mellékhatások megegyeznek a PegIntron ismert biztonságossági profiljával, azonban az események súlyossága fokozott lehet. A gyógyszer eliminációját felgyorsító standard módszerek, mint pl. a dialysis, nem bizonyultak hatásosnak. A PegIntronnak nincs specifikus antidotuma, ezért túladagolás esetén a tüneti kezelés és a beteg szoros obszervációja ajánlott. Amennyiben erre lehetőség van, a kezelőorvos konzultáljon egy toxikológiai központtal. t

n

5 ű

. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK z

5 s

.1 Farmakodinámiás tulajdonságok g

e

Farmakoterápiás csoport:Immunstimulánsok,interferonok, ATC kód: L03AB10. m A rekombináns interferon alfa-2b-hez átlagosan 1mól polimer/mól fehérje arányban keapcsolódik a kovalens kötéssel konjugált monometoxi-polietilénglikol. Az átlagos molekulatömelgy hozzávetőlegesen 31300 dalton, melyből a fehérjerész hozzávetőlegesen 19300é.

d

Hatásmechanizmus e Az in vitroés in vivovizsgálatok eredményei alapján a PegIntron biológgiai aktivitását az interferon alfa-2b komponens hordozza. n

e

z interferonok a sejtek specifikus membránreceptoraihoz kapclsolódva fejtik ki celluláris hatásaikat. Más interferonokkal végzett kísérletek alapján ezek a vegyütlaetek fajspecifikusak.Mindazonáltal egyes majomfajokban (pl. a Rhesus majmok) a humán I.típusúa interferonok is farmakodinámiás serkentő hatást fejtenek ki. z

A sejtmembránhoz kapcsolódott interferon intra chelluláris folyamatok összetett sorozatát indítjael, többek között enzimeket is indukál. Feltételeazik, hogy ezek a folyamatok a felelősek –legalább is részben –az interferonok különféle sejtszibntű hatásaiért, például vírusokkalfertőzöttsejtekben a vírusreplikáció gátlásáért, a sejtproliferáció gátlásáért és immunmoduláns hatásokért, mint például a makrofágok fagocitáló aktivitásának smerkentése és a lymphocyták specifikus citotoxicitásának fokozása. A felsorolt aktivitások bláormelyike vagy mindegyike közrejátszhat az interferonokterápiás hatásaiban. a

Mindezeken kívül, a rekoombináns interferon alfa-2b in vitroés in vivoegyaránt gátolja a vírusreplikációt. Jólle heft, a rekombináns interferon alfa-2b vírusellenihatásának pontos mechanizmusa nem rismert, valószínű, hogy a gazdasejt anyagcseréjét változtatja meg. Ennek következtében gáetlódik a vírusreplikáció, vagy ha ez mégis lezajlik, a keletkezett virionok képtelenek kijutni a sejtbőlz.

s

F y

armakgodinámiás hatások A PeógIntron farmakodinamikai jellemzőit emelkedő, egyszeri adagok adása után, egészséges önykénteseken a szájüregi hőmérséklet változása, az effektor fehérjék, pl. neopterin és 2’5’goligoadenilát-szintetáz (2’5’-OAS) szérumszintje, továbbá a fehérvérsejt-és neutrophil leukocytaszám A alapján vizsgálták. A PegIntronnal kezelt kísérleti személyek testhőmérsékletecsekély, dózisfüggő mértékben emelkedett. A PegIntron heti egyszeri 0,25-2,0mikrogramm/ttkg adagjai után a neopterin szérumszintjedózisfüggően emelkedett. A 4.kezelésihét végén mért fehérvérsejt-és neutrophil leukocytaszámok az alkalmazott PegIntron dózis nagyságának megfelelően csökkentek.

Klinikai hatásosság és biztonságosság –felnőttek PegIntron, ribavirin és boceprevir hármas kombinációban: Olvassa el a boceprevir alkalmazási előírását.

PegIntron monoterápiában és PegIntron kettős kombinációban ribavirinnel Terá pia-naiv betegek Két meghatározó jelentőségű vizsgálatot végeztek, az egyiket (C/I97-010) PegIntron monoterápiával, a másikat (C/I98-580) PegIntron + ribavirin kombinációval. Ezekben a vizsgálatokban pozitív HCV-RNS (polimeráz-láncreakcióval bizonyított (> 30 NE/ml), krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegek vettek részt, akiknél a májbiopszia szövettani lelete is krónikus (más okra vissza nem vezethető) hepatitist igazolt, és a szérum ALT-aktivitása is kóros volt.

A PegIntron monoterápiás vizsgálatában 916interferon-naiv, krónikus hepatitisC-ben szenvedő t beteget kezeltek egy éven keresztül PegIntronnal (0,5; 1,0vagy 1,5mikrogramm/ttkg/hét), majd n 6hónapon keresztül követték őket. Egy 303fős referencia-csoportot interferon alfa-2b-vel kezeltek ű (3milliónemzetközi egység MNEhetente háromszor). Az eredmények alapján a PegIntron z hatásosabbnak bizonyult az interferon alfa-2b-nél (8.táblázat). s

A g

PegIntron kombinációs vizsgálatában 1530interferon-naiv beteget kezeltek egy éven kereszetül a következő kombinációk valamelyikével: m

• PegIntron (1,5mikrogramm/ttkg/hét) + ribavirin (800mg/nap), (n=511);
• PegIntron (az első hónapban 1,5mikrogramm/ttkg/hét dózisban, majd 11hónapeon keresztül

0,5mikrogramm/ttkg/hét dózisban) + ribavirin (1000/1200mg/nap), (n=514ly);

• Interferon alfa-2b (3MNE hetente háromszor) + ribavirin (1000/1200mgé/nap), (n=505).

d

A PegIntron (1,5mikrogramm/ttkg/hét) + ribavirin kombináció hatékonysáega szignifikánsan felülmúlta az interferon alfa-2b + ribavirin kombinációét (8.táblázat), kgülönösen az 1-es genotípussal fertőzött betegek esetében (9.táblázat). A hatás tartósságát a kezelésn befejezése után 6hónappal észlelhető virológiai válasz előfordulási gyakorisága alapján ítélté ke meg.

Ismert, hogy a kezelés előtti vírusterhelés és a HCV genottaípusa olyan prognosztikai tényezők, melyek befolyásolják a kezelés hatékonyságát. Ebben aa vizsgálatban azonban azt is kimutatták, hogy a hatékonyságot a PegIntronnal vagy interferozn alfa-2b-vel együtt adott ribavirin adagja is befolyásolta. A vírus genotípusától és a vírusterheoléstől függetlenül a > 10,6 mg/ttkg (a tipikus 75 kg-os testtömeg esetén 800 mg) ribavirinn ehl kezelt betegek szignifikánsan nagyobb hányada reagált a kezelésre, mint a  10,6 mg/ttkg raibavirin-kezelés mellett (9. táblázat); a > 13,2 mg/ttkg ribavirin-dózissal kezelt betegeknél a habtása még kifejezettebb volt.

. m

8 táblázat Tartós virológiai voálasz (a HCV-negatív betegek %-a)

l PegIntron monoterápia PegIntron + ribavirin

Kezelési séma a P1,5 P1,0 P0,5 I P1,5/R P0,5/R I/R

Kezelt betegek száma rg 304 297 315 303 511 514 504

Hatás a kezelés befejezoésekor 49%* 41% 33% 24% 65% 56% 54%

T f **

artós válasz 23% 25% 18% 12% 54% 47% 47%

P1,5 PegIntron 1,5mirkrogramm/ttkg P1,0 PegIntron 1,0emikrogramm/ttkg P0,5 PegIntron z0,5mikrogramm/ttkg I Interferson alfa-2b 3MNE P1,5/RPegIyntron (1,5mikrogramm/ttkg) + ribavirin (800mg) P0,5/RPgegIntron (1,5majd 0,5mikrogramm/ttkg) + ribavirin (1000/1200mg) I/R óInterferon alfa-2b (3MNE) + ribavirin (1000/1200mg)

• y p<0,001 P1,5, I-hez képest

g** p=0,0143 P1,5/R. I/R-hez képest

A 9.táblázat A PegIntron + ribavirin kombinációval elért tartós válasz-arányok (a ribavirin

dózisának, a genotípusnak és a vírusterhelésnek a függvényében)

HCV-genotípus Ribavirin dózisa P1,5/R P0,5/R I/R

(mg/ttkg)

Összes genotípus Összes 54% 47% 47%

10,6 50% 41% 27% >10,6 61% 48% 47%

1-es genotípus Összes 42% 34% 33%

10,6 38% 25% 20% >10,6 48% 34% 34% 1-es genotípus Összes 73% 51% 45% 600000NE/ml 10,6 74% 25% 33% >10,6 71% 52% 45% 1-es genotípus Összes 30% 27% 29% 600000NE/ml 10,6 27% 25% 17% >10,6 37% 27% 29%

2/3-as genotípus Összes 82% 80% 79% t

10,6 79% 73% 50% n >10,6 88% 80% 80% ű P1,5/RPegIntron (1,5mikrogramm/ttkg) + ribavirin (800mg) z P0,5/RPegIntron (1,5majd 0,5mikrogramm/ttkg) + ribavirin (1000/1200mg) s I/R Interferon alfa-2b (3MNE) + ribavirin (1000/1200mg) g

A e

PegIntron monoterápiás vizsgálat eredményei alapján 0,5mikrogramm/ttkg PegIntron dmózis alkalmazásakor kevésbé csökkent a betegek életminősége, mint 1,0mikrogramm/ttkg het iegyszeri PegIntron vagy 3MNE heti háromszori interferon alfa-2b adása esetén. e

Egy másik vizsgálatban 224,2-es vagy 3-as genotípusú beteg részesült hetente eégyszer, 1,5mikrogramm/ttkg dózisban, subcutan adott PegIntron-és 800–1400mg dózisban, per os adott ribavirin-kezelésben 6hónapon keresztül (testtömeg alapján, összesen hároem, >105kg-os beteg kapott 1400mg-os dózist)(10.táblázat). Huszonnégy százaléknak volt gáthidaló fibrosisa vagy cirrhosisa (Knodell 3/4). n

e

10.táblázat Virológiai válasz a kezelés végén, tartós virollóigiai válasz és relapsus a HCV-

genotípus és a vírusterhelés függvényébetna*

PegIntron 1,5g/ttkg hetentea egyszer, plusz ribavirin 800-1400mg/nap Kezelés végi válasz zTartós virológiai válasz Relapsus Minden beteg 94% (211/224) o 81% (182/224) 12% (27/224) HCV 2 100% (42/42) h 93% (39/42) 7% (3/42) 600000 NE/ml 100% (20/20) a 95% (19/20) 5% (1/20) >600000 NE/ml 100% (22/22b) 91% (20/22) 9% (2/22) HCV 3 93% (169m/182) 79% (143/182) 14% (24/166) 600000 NE/ml 93% o(92/99) 86% (85/99) 8% (7/91) >600000 NE/ml 93%l (77/83) 70% (58/83) 23% (17/75)

• Bármely beteget, akinek a kimutathatósági szint alatt volt a HCV-RNS-szintje a kezelést követő12.héten, és hiányzott a

kezelést követő24.heti adata, tarrtógs válaszadónak tekintették. Bármely beteget, akinek hiányzott az adata a kezelést követő12.héten és ezután, neom tekintették válaszadónak a kezelést követő24.héten.

A f

6hónapos kezelésri időtartamot ebben a vizsgálatban jobban tolerálták, mint az egyéves kezelést a meghatározó jelenetőségű kombinációs vizsgálatban; a kezelés felfüggesztése 5% volt szemben a 14%kal, a dózismódzosítás 18% volt szemben a 49%-kal.

s

E y

gy nemg összehasonlító vizsgálatban 235, 1-es genotípussal fertőzött, alacsony vírusterhelésű (60ó0000NE/ml)beteg kapott 1,5mikrogramm/ttkg dózisban PegIntront subcutan, és ribavirint, tesyttömegnek megfelelően adagolva. Összességében a 24hetes kezelési időtartamot követően a tartós gválasz aránya 50% volt. A betegek negyvenegy százalékánál (97/235) a kezelés 4. és 24.hetében a plazma HCV-RNS-szint a kimutathatóság határa alatt volt. A betegek ezen alcsoportjánál a tartós A virológiai válasz aránya 92% (89/97) volt. A betegek ezen csoportjában a tartós válasz magas arányát egy köztes analízis során állapították meg (n=49), melyet prospektíven igazoltak (n=48). Korlátozott mértékű historikus adatok azt mutatják, hogy a 48hetes kezelés nagyobb tartós válaszarányt (11/11) eredményezhet, és a relapszus kisebb kockázatával (0/11, míg a 24hetes kezelést követően 7/96) járhat.

Egy nagy, randomizált klinikai vizsgálat a 48 hetes PegIntron/ribavirin-kezelés kétféle adagolási sémájának biztonságosságát és hatásosságát hasonlította össze [heti egyszer, subcutan alkalmazott

PegIntron 1,5µg/ttkg és 1µg/ttkg, mindkettő napi 800 és 1400mg közötti mennyiségben p.o. alkal mazott ribavirinnel kombinálva (két adagra osztva), és heti egyszer 180µg, subcutan alkalmazott peginterferon alfa-2a, napi 1000 és 1200mg közötti mennyiségben p.o. alkalmazott ribavirinnel kombinálva (két adagra osztva)3070, korábban ilyen szerekkel nemkezelt (terápia-naiv), a krónikus hepatitis C 1-es genotípusával fertőzött felnőttnél. A kezelésre adott választ a tartós virológiai válasz kialakulásával mérték, melynek definíciója a következő volt: nem detektálható a HCV-RNS-szint a kezelés befejezésétkövető 24.héten (lásd 11. táblázat).

11.táblázat A kezelésre adott virológiai válasz a 12. héten, a kezelés végén adott válasz, t

relapszusarány*, valamint tartós virológiai válasz n

A betegek %-a (száma) Kezelési csoport ű PegIntron 1,5µg/ttkg + PegIntron 1µg/ttkg + peginterferon alfa-2a z

r s

ibavirin ribavirin 180µg + ribavigrin A 12. héten a e kimutathatósági h 40 (407/1019) 36 (366/1016) 45 (46m6/1035) atárérték alatti HCV-RNS-szint e A kezelés végén 5 y a 3 (542/1019) 49 (500/1016) l64 (667/1035) dott válasz é Relapszus 24 (123/523) 20 (95/475) d 32 (193/612) Tartós virológiai 4 e 0 (406/1019) 38 (386/1016) 41 (423/1035) válasz g Tartós virológiai n válasz a 12. héten e a kimutathatósági 8 li 1 (328/407) 83 (303/366) 74 (344/466) határérték alatti ta HCV-RNS-szintű a betegeknél z

• (HCV-RNS PCR vizsgálat, melynél a kimutathatóság alsó haotára 27NE/ml)

A kezelés megszakításának feltétele a kezelés 12. hetére a khorai válasz elmaradása (kimutatható HCV-RNS, a kiindulási értékhez viszonyított <2 log1 csökkenés) volt.

0

A a

tartós virológiai válasz aránya mindhárobm kezelési csoportnál hasonló volt. Az afro-amerikai származású betegeknél (akiknél az HCmV-eradikáció ismerten rossz prognózisú), a PegIntron (1,5µg/ttkg)/ribavirin kombinációso kezelés a PegIntron 1µg/ttkg-os adagjához viszonyítva magasabb tartós virológiai válaszarányt eredml ényezett. A PegIntron, 1,5µg/ttkg plusz ribavirin-adagnál, a tartós virológiai válasz aránya alacsonayabb volt a cirrhosisos betegek esetében, a normálisALT-szinttel bíró betegeknél, a 600 000NE/mrlg felettivírusterheléssel rendelkező betegeknél, valamint a 40évesnél idősebb betegeknél. A feohérbőrű betegek között magasabb volt a tartós virológiai válaszarány, mint az afro-amerikaiak közöt t.f A kezelés végén a kimutathatósági határ alatti HCV-RNS-szinttel bíró betegek esetében a relapszusr aránya 24% volt.

e

A z

tartós viroslógiai válasz előrejelezhetősége–terápia-naiv betegek:A 12.hétre jelentkező virológiai válasz defyiníciója a vírusterheltség legalább 2logos csökkenése vagy a HCV-RNS kimutathatóságának hiánya. gA 4.hétre jelentkező virológiai válasz definíciója a vírusterheltség legalább 1logos csökkóenése vagy a HCV-RNS kimutathatóságának hiánya. Ezek az időpontok (4. hét és 12. hét) a tarytós válasz előrejelzőinek bizonyultak (12.táblázat).

g

A 12. táblázat A kezelés alatt jelentkező virológiai válasz prediktív értéke PegIntron

1,5µg/ttkg/ribavirin 800-1400mg kombinációs kezelés során

Negatív Pozitív

Az adott Az adott kezelési Nincs Negatív kezelési Pozitív héten nem tartós prediktív héten volt Tartós prediktív volt válasz válasz érték válasz válasz érték

1-es genotípus*

A 4. hétre***

(n=950)

HC V-RNS negatív 834 539 65% 116 107 92% (539/834) (107/116) HCV-RNS negatív 220 210 95% 730 392 54% vagy (210/220) (392/730) ≥1logos vírusterheltségcsökkenés

A 12. hétre*** t

(n=915) n

HCV-RNS 508 433 85% 407 328 81% ű negatív (433/50†8) (328/407) z HCV-RNS negatív 206 205 N/A 709 402 57% s vagy (402/70g9)

≥ e

2logos vírusterheltség- m csökkenés e

2-es, 3-as genotípus** ly

A 12. hétre é

(n= 215) d

HCV-RNS negatív 2 1 50% 213 e 177 83% vagy (1/2) g (177/213) ≥2logos n vírusterheltség- e csökkenés li *1-es genotípus 48-hetes kezelést kap ta **2-es, 3-as genotípus 24-hetes kezelést kap a ***A feltüntetett eredmények egyetlenidőpontból származnak. Lehetséges, hogy egy beteg hiányzott, vagy eltérő eredménye volt a 4. vagy a 12. héten. z † Ezeket a kritériumokat alkalmazták a protokollban: Ha a 12. hoeti HCV-RNS pozitív és <2log1 –gal csökkent a kiindulási 0 értékhez képest, a betegeknél abba kell hagyni a kezelést. Ha a 12. heti HCV-RNS pozitív és ≥2log1 –gal csökkent a k h 0 iindulási értékhez képest, akkor a 24. héten újra el kell végezni a mérést, és ha akkor is pozitív, a betegeknél abba kell hagyni a kezelést. a

b

A PegIntron monoterápiával kezelt bemtegeknél a tartós válasz negatív prediktív értéke 98% volt.

H lo

CV/HIV társfertőzésben szenvaedő betegek Kétklinikai vizsgálatot végegztek HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeken. A kezelésre adott válasz mindkét tanulmányrra vonatkozólag a13.táblázatbanlátható. Az 1-es számú vizsgálat (RIBAVIC; P01017) rafnodomizált, multicentrikus vizsgálat volt, melybe 412, korábban nem kezelt,krónikus heprat itisC-ben szenvedő, HIV-vel társfertőzött, felnőtt beteget vontak be. A betegek randomizált módoen részesültek a 48hétig tartó, PegIntron (1,5g/ttkg/hét) és ribavirin (800mg/nap) vagy interferonz alfa-2b (hetente 3-szor 3millió NE) és ribavirin (800mg/nap) terápiában, majd 6hónapig kösvették őket. A 2-es számú vizsgálat (P02080) randomizált, egycentrumos vizsgálat volt, melybe 95y,korábban nem kezelt, krónikus hepatitis C-ben szenvedő, HIV-vel társfertőzött felnőtt beteget gvontak be. A betegek randomizált módon részesültek PegIntron (100-150g/hét, testtömeg alapjóán adva) és ribavirin (800-1200mg/nap, testtömeg alapján adva) vagy interferon alfa-2b (hetente

3y

g-szor 3millió NE) és ribavirin (800-1200mg/nap, testtömeg alapján adva) terápiában. A kezelés időtartama 48hét volt, 6hónapos követési időszakkal, kivéve a 2-es, illetve 3-as genotípussalfertőzött A és 800000NE/ml-nél (Amplicor) alacsonyabb vírusterhelésű betegeknél, akik 24hétig kapták a kezelést, majd 6hónapig követték őket.

13.táblázat Tartós virológiai válasz PegIntron és ribavirin kombinációs kezelés után,

HCV/HIV társfertőzésbenszenvedő betegeknél,genotípus szerint

1 2

1-es számú vizsgálat 2-es számú vizsgálat

PegIntron interferon p- PegIntron interferon pa b (1,5g/ttkg/hét) alfa-2b érték (100vagy alfa-2b érték

c + (hetente 3- 150 g/hét) (hetente 3ribavirin szor 3MNE) + ribavirin (800- szor 3MNE) d (800mg/nap) + 1200mg/nap) + ribavirin ribavirin (800d (800mg/nap) 1200mg/nap) Minden 27% (56/205) 20% (41/205) 0,047 44% (23/52) 21% (9/43) 0,017 beteg 1-es és 4- 17% (21/125) 6% (8/129) 0,006 38% (12/32) 7% (2/27) 0,007 es t genotípus n 2-es és 3- 44% (35/80) 43% (33/76) 0,88 53% (10/19) 47% (7/15) 0,730 ű as z genotípus s MNE = millió nemzetközi egység g a: p-érték a Cochran-Mantel Haenszel khi-négyzet próba alapján. e b: p-érték a khi-négyzet próba alapján. c: a 75kg alatti betegek 100g/hétPegIntront kaptak, a 75kg vagy annál nagyobb testtömegű betegek 150 gm/hétPegIntront kaptak. d: a ribavirin adagja a 60kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknek 800mg, a 60-75kg közötti betegeyknek 1000mg, a 75kg feletti betegeknek 1200mg volt. l

1 é

2Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. d Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36. e

S g

zövettani válasz:Az 1-es számú vizsgálatban a kezelés előtt és után nmájbiopsziát végeztek, és ez a 412betegből 210-nél (51%) állt rendelkezésre. Mind a Metavir-ponetszám, mind az Ishak-fokozat csökkent a PegIntron és ribavirin kombinációs kezelésben részelsiü lt betegeknél. Ez a csökkenés jelentős volt a választ mutatóknál (-0,3a Metavir esetén és -1a,2az Ishak esetén), és változatlan volt a választ nem mutatóknál (-0,1a Metavir esetén és -0,2az Ishtak esetén). Az aktivitás tekintetében a tartós választ mutatók egyharmadánál jelentkezett javuláas, és senkinél sem romlott az állapot. A fibrózis tekintetében ebben a vizsgálatban javulás nemz volt tapasztalható. A steatosis a HCV 3-as

g o

enotípusával fertőzött betegek esetében jelentőshen javult. A korábban sikertelenül kezelt betegek újbólia kezelése PegIntron/ribavirin kombinációval Egy nem összehasonlító vizsgálatban 2293b, alfa-interferon/ribavirinkombinációval korábban sikertelenül kezelt, közepesen súlyos, milletve súlyos fibrózisban szenvedő beteg kapott ismételt kezelésként hetente egyszer 1,5 mlikorogramm/ttkg dózisban PegIntront subcutan és ribavirint, testtömegnek megfelelően adagaolva. A korábbi kezelés sikertelenségének definíciója a relapszus, illetve a válasz elmaradása voglt (HCV-RNS-pozitivitás a legalább 12 hetes kezelés végén).

r

A kezelés 12.hetére HCfoV-RNS-negatívvá vált betegek a terápiát 48hétig folytatták, majd a kezelést követően 24héten krer esztül követték őket. A 12.héten mutatott válasz definíciója a következő volt: a HCV-RNS-szint keimutathatóságának hiánya 12hét kezelés után. A tartós virológiai válasz definíciója a következő vozlt: a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya a kezelés befejezését követő 24.héten

(14.táblázats).

1 y

4.táblgázat Az újbóli kezelésre választ mutatók aránya korábban sikertelenül kezelt

ó betegeknél

y Betegek, akiknél a HCV-RNS nem mutatható ki a 12.héten, és g tartós virológiai választ mutattak az újbóli kezelés hatására A Összesített interferon alfa/ribavirin peginterferon alfa/ribavirin populáció*

Válasz	Tartós	Válasz	Tartós	Tartós
12. hét	virológiai	12. hét	virológiai	virológiai
% (n/N)	válasz% (n/N)	% (n/N)	válasz%	válasz% (n/N)

99% CI (n/N) 99% CI 99% CI Összesített 38,6 59,4 31,5 50,4 21,7 (549/1423) (326/549) (272/863) (137/272) (497/2293)

Betegek, akiknél a HCV-RNS nem mutatható ki a 12.héten, és tartós virológiai választ mutattak az újbóli kezelés hatására Összesített interferon alfa/ribavirin peginterferon alfa/ribavirin populáció*

Válasz	Tartós	Válasz	Tartós	Tartós
12. hét	virológiai	12. hét	virológiai	virológiai
% (n/N)	válasz% (n/N)	% (n/N)	válasz%	válasz% (n/N)

99% CI (n/N) 99% CI 99% CI t 54,0;64,8 42,6; 58,2 19,5; 23,9 n Korábbi válasz ű Relapszus 67,7 (203/300) 59,6 58,1 52,5 37,7 (243/645)z (121/203) (200/344) (105/200) 32,8; 42,6 s 50,7; 68,5 43,4; 61,6 g 1-es és 4-es 59,7 (129/216) 51,2 (66/129) 48,6 44,3 (54/122) 28,6 (1e34/468) genotípus 39,8; 62,5 (122/251) 32,7; 55,8 23,m3; 34,0

e

2-es és 3-as 88,9 (72/81) 73,6 (53/72) 83,7 (77/92) 64,9 (50/77)y 61,3 (106/173) genotípus (60,2; 87,0) 50,9; 78,9 l 51,7; 70,8 NR 28,6 (258/903) 57,0 12,4 (59/476) 44,1 (26/é59) 13,6 (147/258) 27,4; 6d0,7 (188/1385)

4 e

9,0; 64,9 g 11,2; 15,9 1-es és 4-es 23,0 (182/790) 51,6 (94/182) 9,9 (44/446) n38,6 (17/44) 9,9 (123/1242) genotípus 42,1; 61,2 e 19,7; 57,5 7,7; 12,1 2-es és 3-as 67,9 (74/109) 70,3 (52/74) 53,6 (15l/2i8 ) 60,0 (9/15) 46,0 (63/137) genotípus 56,6; 84,0 a 27,4; 92,6 35,0; 57,0 Genotípus t 1 30,2 51,3 23a,0 42,6 (69/162) 14,6

( z

343/1135) (176/343) o (162/704) 32,6; 52,6 (270/1846) 44,4; 58,3h 12,5; 16,7 2/3 77,1 (185/240) 73,0 75,6 (96/127) 63,5 (61/96) 55,3 (203/367) (135/18a5) 50,9; 76,2 48,6; 62,0 64,6b; 81,4 4 42,5 (17/40) 7m0,6 (12/17) 44,4 (12/27) 50,0 (6/12) 28,4 (19/67) lo42,1; 99,1 12,8; 87,2 14,2; 42,5 METAVIR a fibrózispontszám g F2 46,0 (19r3/420) 66,8 33,6 (78/232) 57,7 (45/78) 29,2 (191/653) fo (129/193) 43,3; 72,1 24,7; 33,8 r 58,1; 75,6 F3 e38,0 (163/429) 62,6 32,4 (78/241) 51,3 (40/78) 21,9 (147/672) z (102/163) 36,7; 65,9 17,8; 26,0 s 52,8; 72,3 F4 y 33,6 (192/572) 49,5 (95/192) 29,7 44,8 (52/116) 16,5 (159/966)

g 4

ó 0,2; 58,8 (116/390) 32,9; 56,7 13,4; 19,5 Keyzelés előtti gvírusterhelés Magas 32,4 (280/864) 56,1 26,5 41,4 (63/152) 16,6 A vírusterhelés (157/280) (152/573) 31,2; 51,7 (239/1441) (≥600000 48,4; 63,7 14,1; 19,1 NE/ml) Alacsony 48,3 (269/557) 62,8 41,0 61,0 (72/118) 30,2 (256/848) vírusterhelés (169/269) (118/288) 49,5; 72,6 26,1; 34,2 (<600000 55,2; 70,4 NE/ml)

NR: nem reagálók (választ nem mutatók) definíciója: a szérum/plazma HCV-RNS a legalább 12hétig tartó kezelés végén pozitív. A plazma HCV-RNS mérése egy központi laboratóriumban, kutatáshoz használt kvantitatív polimeráz-láncreakcióval t örténik *A beválasztás szerinti populációba 7olyan beteg is beletartozik, akiknél a legalább 12hetes megelőző terápia nem volt igazolható.

Összességében a betegek körülbelül 36%-ánál (821/2286) a kezelés 12.hetében a plazma HCV-RNSszint egy kutatáshoz használt vizsgálattal mérve a kimutathatóság határa alatt volt (kimutathatóság határa 125NE/ml). Ebben az alcsoportban a tartós virológiai válasz aránya 56% (463/823) volt. A 12.héten negatívnak bizonyult, korábban nem pegilált interferonnal vagy pegilált interferonnal sikertelenül kezelt betegek tartós virológiai válasz aránya 59%, illetve 50% volt, az adott sorrendben. t A 12. héten >2log vírusszintcsökkenést mutató, de detektálható vírusszinttel rendelkező 480 beteg n közül összesen 188 folytatta a kezelést. Ezeknél a betegeknél a tartós virológiai válasz aránya 12% ű

v z

olt. s

A g

korábbi pegilált alfa-interferon/ribavirin-kezelésre választ nem mutató betegeknél az újbóli e kezelésre való 12.heti válaszadás valószínűsége kisebb volt, mint a korábbi,nem pegilált interferon alfa/ribavirin-kezelésre választ nem mutató betegek esetében (12,4% a 28,6%-hoz képest ).m Ha azonban a 12. heti válaszadás megtörtént, akkor a korábbi kezeléstől, illetve korábbi választól feüggetlenül a tartós virológiai válaszban kicsi volt a különbség. ly

H é

osszú távú hatásossági adatok-felnőttek d Egy nagyszabású, hosszú távú követéses vizsgálatba 567 olyan beteget vonetak be, akit korábbi vizsgálatban PegIntronnal (ribavirinnel vagy anélkül) kezeltek. A vizsgáglat célja a tartós virológiai válasz időtartamának, valamint a tartós vírusnegativitás klinikai kimenetelre gyakorolt hatásának felmérése volt. A kezelés utáni, hosszú távú, legalább 5éves köve teési időtartamot 327beteg teljesítette, és a 366 tartós virológiai választ mutató beteg közüll imindössze 3 került relapsusba a vizsgálat ideje alatt. ta A folyamatos, tartós válasz 5éves időtartamú megléténeak Kaplan-Meier-féle becslése az összes betegre vonatkoztatva 99% (95%CI: 98-100%). z A krónikus HCV PegIntronnal (ribavirinnel vagy anoélkül) történő kezelését követő tartós virológiai válasz a vírus hosszú távú eliminálását eredményhezi, ami a hepaticus fertőzés megszűnését és a krónikus HCV klinikai „gyógyulását” jelenti. E z azonban nemzárja ki hepaticus események ialakulását cirrhosisos betegek esetében (bbeleértve a hepatocarcinomát).

Klinikai hatásosság és biztonságosságm –gyermekek Egy multicentrikus vizsgálatba 3élso 17év közötti, kompenzált krónikushepatitisC-ben szenvedő gyermekeket és serdülőket válaasztottak be, akiknél kimutath2ató volt a HCV-RNS, és naponta 15mg/ttkg ribavirinnel kezelgték őket heti egyszeri 60µg/m PegIntronnal kombinálva, a HCV genotípusától és a kiindulásri vírusterheléstől függően 24vagy 48héten keresztül. A kezelés befejezése után minden beteget 24fhoétig követtek. Az összesen 107, kezelésben részesült beteg 52%-a lány, 89%-

a

fehérbőrű, 67%-a 1r-es HCV genotípusú és 63%-a 12évesnél fiatalabb volt. A bevont betegpopuláció főleg enyhe és köezepesen súlyos hepatitisC-ben szenvedő gyermekekből állt. A nemkívánatos hatások lehetősége miaztt, valamint azért, mert nem áll rendelkezésre adat olyan gyermekek esetében, akiknél a betegség prosgressziójasúlyos, a PegIntron és ribavirin kombináció előny/kockázat arányát ebben a

p y

opulácgióban gondosan mérlegelni kell (lásd 4.1, 4.4 és 4.8pont). A vizósgálati eredményeket a 15.táblázatfoglalja össze.

y a

,b

g15.táblázat Tartós virológiai válaszarány (n [%]) korábban nem kezelt gyermekeknél és

serdülőknél, genotípusonként ésa kezelés időtartama szerint –minden beteg

A n=107

24 hét 48 hét

Minden genotípus 26/27 (96%) 44/80 (55%) 1-es genotípus - 38/72 (53%) 2-es genotípus 14/15 (93%) c 3-as genotípus 12/12 (100%) 2/3 (67%) 4-es genotípus - 4/5 (80%)

a: A kezelésre adott válasz definíciója: nem detektálható HCV-RNS-szint a kezelés befejezését követő 24.héten, a kimutathatóság alsó határa =125NE/ml. b : n = a kezelésre reagálók száma/az adott genotípussal rendelkező betegek száma, és a hozzárendelt kezelési időtartam. c: Az alacsony vírusterheltséggel bíró (<600000NE/ml),3-as genotípusú betegeket 24hétig kezelték, a magas vírusterheltséggel bírókat (≥600000NE/ml) pedig 48hétig.

Hosszú távú hatásossági adatok-gyermekek Egy ötéves, hosszú távú, obszervációs követéses vizsgálatba 94,krónikus hepatitisC-ben szenvedő gyermek beteget vontak be multicentrikus vizsgálatban történő kezelésüket követően.Közülük 63-nál tartós virológiai válasz alakult ki.A vizsgálat célja a virológiai válasz tartósságának évenkénti t értékelése és a folyamatos vírusnegativitásklinikai kimenetelregyakorolt hatásának vizsgálatavolt n azoknál a betegeknél, akiknél a 24 vagy 48hetes peginterferon alfa-2b-és ribavirin-kezelést követő ű 24.hétig kialakult a tartós virológiai válasz. Az ötödik év végére az összes bevont beteg 85%-a z (80/94) és a tartós virológiai választ mutatók86%-a (54/63) fejezte be a vizsgálatot. A tartós virológsiai választ mutató gyermek betegek közül az ötéves követés alatt senkinélnem voltvisszaesés. g

e

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok m

A PegIntron pontosan ismert szerkezetű, polietilén-glikollal módosított („pegilált”) iynterferon alfa-2bszármazék, melynek oldata döntően monopegilált molekulákat tartalmaz. A PegIntrlon felezési ideje a plazmában hosszabb a nem-pegilált interferon alfa-2b-énál. A PegIntron szabad éinterferon alfa-2bmolekulává depegilálódhat. A pegilált izomerek biológiai aktivitása minőségidleg hasonló, de

g e

yengébb, mint a szabad interferon alfa-2b-é. g

S n

ubcutan alkalmazás után 15-44órával mérhető és 48-72órán kereesztül állandó marad a maximális szérumszint. li

A a

PegIntron Cmaxés AUC értékei az alkalmazott dózis nagytságával arányosan nőnek. A látszólagos eloszlási térfogat átlagosan 0,99l/kg. a

z

Többszöri adagolás esetén az immunreaktív interferonok kumulálódnak a szervezetben. Ennek ellenére bioassay-vel mérhető biológiai aktivitá suhk csupán kismértékben fokozódik.

A a

PegIntron eliminációs felezési ideje átlabgosan kb. 40óra (SD:13,3óra), a látszólagos clearance 22,0ml/óra/ttkg. Az interferonok elimminációjának mechanizmusai emberben még nem teljesen ismertek. Mindenesetre valószínű, hoogy a renalis elimináció csak kis részben járul hozzá (kb. 30%ban) a PegIntron látszólagos clearalnce-éhez.

a

Vesekárosodás rg A renalis clearance a toftáolis PegIntron-clearance 30%-ának felel meg. Egyszeri (1,0mikrogramm/ttkg) adagok hatásait károrso dott veseműködésű betegeken tanulmányozó vizsgálat eredményei alapján a Cmaxés az AUC éertéke, valamint a felezési idő hossza a vesekárosodás súlyosságával arányosan növekedtek. z

A s

PegIntroyn többszöri adagolását követően (1,0mikrogramm/ttkg subcutan adva, négy héten át hetente gegyszer) a PegIntron-clearance közepesen károsodott veseműködésű betegeknél (kreatininclearóance 30-49ml/perc) átlagosan 17%-kal csökkent, nagyfokban károsodott veseműködésű beytegeknél (kreatinin-clearance 15-29ml/perc) ) pedig átlagosan 44%-kal csökkent a normál gveseműködésű betegek értékeivel összehasonlítva. Egyszeri dózisok adatai alapján a clearance hasonló A volt a nagyfokban károsodott veseműködésű, haemodialysisbennem részesülő betegeknél és a haemodialysisbenrészesülő betegeknél. A PegIntron adagját monoterápiában csökkenteni kell a közepesen vagy nagyfokban károsodott veseműködésű betegeknél (lásd 4.2és 4.4pont). Azokat a betegeket, akiknek kreatinin-clearance-e50ml/perc, tilos PegIntron-ribavirin (kettős vagy hármas) kombinációval kezelni (lásd 4.3pont)!

Az interferonok farmakokinetikájának tetemes egyének közötti ingadozása miatt ajánlatos a nagyfokban károsodott veseműködésű PegIntronnal kezelt betegek állapotát gondosan figyelemmel kísérni (lásd 4.2 pont).

Májk árosodás Súlyos májműködési zavarban szenvedő betegeken nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatot PegIntronnal.

Időskor(65év) A PegIntron, egyszeri, 1,0mikrogramm/ttkg-os adagjainak adása után nem észlelték, hogy az életkor befolyásolná a farmakokinetikai jellemzőket. Az eredmények azt mutatják, hogy az életkor előrehaladtával nem szükséges módosítani a PegIntron adagolását. t

G n

yermekek ű A PegIntron és ribavirin (kapszula és belsőleges oldat) ismételt dózisának farmakokinetikai z tulajdonságait krónikus hepatitisC-ben szenvedő g2yermekeknél és serdülőknél egy klinikai vizsgálast során értékelték. A testfelületre számított, 60µg/m /hét mennyiségű PegIntron dózist kapó g gyermekeknél és serdülőknél az expozíciólog-transzformált becsült aránya az adagolás ideje aelatt várhatóan 58% (90%CI:141-177%), magasabb, mint ami az 1,5µg/ttkg/hét adagban részemsülő felnőttek esetében volt megfigyelhető.

e

Interferon-neutralizáló faktorok ly A klinikai vizsgálatok során PegIntronnal kezelt betegek szérummintáit interferoén-neutralizáló faktorok kimutatására alkalmas tesztekkel is megvizsgálták. Az interferon-neudtralizáló faktorok antitestek, melyek felfüggesztik az interferon antivirális aktivitását. A 0,5meikrogramm/ttkg PegIntronnal kezelt betegek 1,1%-ánál találtak interferon-neutralizáló angtitesteket.

n

Bejutása az ondófolyadékba e

V i

izsgálták a ribavirin ondófolyadék útján történő átadását. A riblavirin koncentrációja az ondófolyadékban körülbelül 2-szer magasabb, mint a szérumtaban. Mindazonáltal, felbecsülve a ribavirin nemi érintkezést követő szisztémás expozíciójáat kezelt betegek partnernőiben, azt találták, hogy annak szintje messze elmaradt a ribavirin terápiázs plazmakoncentrációjától.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálat ohk eredményei

P a

egIntron b Klinikai vizsgálatok idején nem észlelt nemkívánatos eseményeket majmokon végzett toxicitási vizsgálatok során nem tapasztaltak. Ezmek a vizsgálatok 4-hetes időtartamra korlátozódtak, mivel a legtöbb majomban interferon-ellenlioantitestek alakultak ki.

a

A PegIntronnal nem végeztrekg reprodukciós toxicitási vizsgálatokat. Az interferon alfa-2b abortív hatású főemlősökön. Vaolószínűleg a PegIntronnak is van ilyen hatása. A fertilitásra kifejtett hatást nem vizsgálták. Nem isfmert, hogy ennek a gyógyszerkészítménynek az összetevői kiválasztódnak-e a kísérleti állatok tejébre vagy az anyatejbe (lásd a 4.6pontban a terhességre és szoptatásra vonatkozó humán adatokat). eA PegIntronnak nem volt genotoxikus hatása.

z

A s

PegIntroyn-molekula metabolizmusa során in vivokörülmények között felszabaduló monometoxipolietilégnglikol (mPEG) relatív ártalmatlanságát rágcsálókon és majmokon elvégzettakut és szubkórónikus toxicitási vizsgálatokkal, az embrionális/magzati fejlődés standard metodikájú értyékelésével, továbbá in vitromutagenitási tesztekkel bizonyították.

g

A PegIntron + ribavirin A PegIntron ribavirinnel együtt adva nem idézett elő a készítmények önmagukban történő alkalmazása során korábban nem észlelt hatásokat. A jelentős gyógyszerrel összefüggőmellékhatás areverzibilis, enyhe,ill.közepesen súlyos anaemia kialakulása volt, melysúlyosságánakmértéke nagyobb volt, mint bármelyik készítmény esetében külön-külön.

Juvenilis állatokon nem végeztek vizsgálatokat a PegIntron növekedésre, nemi érésre és viselkedésre kifejtett hatásának értékelése céljából. A preklinikai juvenilis toxicitási vizsgálati eredmények a ribavirinnel kezelt újszülött patkányok kismértékű, dózisfüggő növekedés-lassulását mutatták (lásd a

Rebetol alkalmazási előírásának 5.3pontját, amennyiben a PegIntron ribavirinnel kombinációban alkal mazandó).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Por t Vízmentes dinátrium-hidrogén-foszfát n Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát ű Szacharóz z Poliszorbát80 s

O g

ldószer e Injekcióhoz való víz m

6.2 Inkompatibilitások e

Ez a gyógyszer kizárólag a mellékelt oldószerrel oldható fel (lásd 6.6pont). Komépatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. d

e

6.3 Felhasználhatósági időtartam g

n

A feloldás előtt e

3 i

év. l

A feloldás után a Az elkészített oldat 2°C–8°C hőmérsékleten 24óráizg őrzi meg fizikai és kémiai stabilitását. Mikrobiológiai szempontból akészítményt azonnalo fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, akkor a felhasználásra kész állap ohtban történő, felhasználás előtti tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelősa, és ez 2°C–8°C-on általában nem lehet hosszabb mint 24óra. b

6.4 Különleges tárolási előírásokm

Hűtőszekrényben (2°C–8°C) taárolandó.

A feloldott gyógyszerre ovonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás trípusa és kiszerelése

e

A port 2ml térfzogatú, butil gumidugóval lezárt, alumínium kupakkal és lepattintható polipropilén édőlappayl ellátott injekciós üveg (I. típusú üveg) tartalmazza. Az oldószert 2ml űrtartalmú ampulla (I. típusgú üveg) tartalmazza. A PeógIntron csomagolási egységei:

• y 1dboldatos injekcióhoz való port tartalmazó injekciós üveg és 1dbparenterális felhasználásra

g való oldószert tartalmazó ampulla;

• 1dboldatos injekcióhoz való port tartalmazó injekciós üveg, 1dbparenterális felhasználásra

A való oldószert tartalmazó ampulla, 1dbinjekciós fecskendő, 2dbinjekciós tű és 1dbtörlőkendő;

• 4dboldatos injekcióhoz való port tartalmazó injekciós üveg és 4dbparenterális felhasználásra

való oldószert tartalmazó ampulla;

• 4dboldatos injekcióhoz való port tartalmazó injekciós üveg, 4dbparenterális felhasználásra

való oldószert tartalmazó ampulla, 4dbinjekciós fecskendő, 8dbinjekciós tű és 4dbtörlőkendő;

• 6dboldatos injekcióhoz való port tartalmazó injekciós üveg és 6dbparenterális felhasználásra

való oldószert tartalmazó ampulla;

• 12dboldatos injekcióhoz való port tartalmazó injekciós üveg, 12dbparenterális felhasználásra

való oldószert tartalmazó ampulla, 12dbinjekciós fecskendő, 24dbinjekciós tű és 12dbtörlőkendő;

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény t

kezelésével kapcsolatos információk n

egIntron 50mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz z Az injekciós üveg tartalmát 0,7ml injekcióhoz való vízben kell feloldani legfeljebb 0,5ml s mennyiségű oldat beadásához. A PegIntron injekció elkészítésekor, a dózis kimérése és beadása sgorán egy kevés mennyiség veszendőbe megy. Ezt kiküszöbölendő minden injekciós üveg valamivele több oldószert és PegIntron port tartalmaz, hogy a 0,5ml PegIntron injekció az előírt mennyiségm bevitelét biztosítsa. Az elkészített oldat koncentrációja 50mikrogramm/0,5ml.

e

PegIntron 80mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz ly Az injekciós üveg tartalmát 0,7ml injekcióhoz való vízben kell feloldani legfeljeébb 0,5ml mennyiségű oldat beadásához. A PegIntron injekció elkészítésekor, a dózis kidmérése és beadása során egy kevés mennyiség veszendőbe megy. Ezt kiküszöbölendő minden injekceiós üveg valamivel több oldószert és PegIntron port tartalmaz, hogy a 0,5ml PegIntron injekció agz előírt mennyiség bevitelét biztosítsa. Az elkészített oldat koncentrációja 80mikrogramm/0,5ml.n

e

P i

egIntron 100mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhozl Az injekciós üveg tartalmát 0,7ml injekcióhoz való vízbent kaell feloldani legfeljebb 0,5ml mennyiségű oldat beadásához. A PegIntron injekció elkéaszítésekor, a dózis kimérése és beadása során egy kevés mennyiség veszendőbe megy. Ezt kiküszöbzölendő minden injekciós üveg valamivel több oldószert és PegIntron port tartalmaz, hogy a 0,5mlo PegIntron injekció az előírt mennyiség bevitelét biztosítsa. Az elkészített oldat koncentrációja 1 00hmikrogramm/0,5ml.

P a

egIntron 120mikrogramm por és oldószebr oldatos injekcióhoz Az injekciós üveg tartalmát 0,7ml injekcióhoz való vízben kell feloldani legfeljebb 0,5ml mennyiségű oldat beadásához. A PegImntron injekció elkészítésekor, a dózis kimérése és beadása során egy kevés mennyiség veszendőbe lmoegy. Ezt kiküszöbölendő minden injekciós üveg valamivel több oldószert és PegIntron port tartalmaz,hogy a 0,5ml PegIntron injekció az előírt mennyiség bevitelét biztosítsa. Az elkészített oldragt koncentrációja 120mikrogramm/0,5ml.

P o

egIntron 150mikrog rafmm por és oldószer oldatos injekcióhoz Az injekciós üveg tartalmát 0,7ml injekcióhoz való vízben kell feloldani legfeljebb 0,5ml mennyiségű oldate beadásához. A PegIntron injekció elkészítésekor, a dózis kimérése és beadása során egy kevés mennzyiség veszendőbe megy. Ezt kiküszöbölendő minden injekciós üveg valamivel több

o s

ldószert éys PegIntron port tartalmaz, hogy a 0,5ml PegIntron injekció az előírt mennyiség bevitelét biztosítsga. Az elkészített oldat koncentrációja 150mikrogramm/0,5ml.

S ó

teyril injekciós fecskendő és injekciós tű segítségével 0,7ml injekcióhoz való vizet kell a PegIntron ginjekciósüvegbe fecskendezni. A por teljes feloldódásáig az üveget óvatosan kell rázogatni. Ezt követően steril injekciós fecskendőbe kell felszívni a megfelelő adagot, majd befecskendezni. Teljes A körű útmutatás található a betegtájékoztató mellékletében.

A parenteralis gyógyszerekre általában érvényes szabályoknak megfelelően beadás előtt vizuálisan meg kell vizsgálni az elkészített oldatot. Az elkészített oldatnak tisztának és színtelennek kell lennie. Ha elszíneződött, vagy lebegő részecskéket tartalmaz, az elkészített oldatot nem szabad felhasználni. Minden fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA t

P n

egIntron 50mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz ű EU/1/00/131/001 z EU/1/00/131/002 s EU/1/00/131/003 g EU/1/00/131/004 e EU/1/00/131/005 m EU/1/00/131/026

e

PegIntron 80mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz ly EU/1/00/131/006 é EU/1/00/131/007 d EU/1/00/131/008 e EU/1/00/131/009 g EU/1/00/131/010 n EU/1/00/131/027 e

PegIntron 100mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióthaoz EU/1/00/131/011 a EU/1/00/131/012 z EU/1/00/131/013 o EU/1/00/131/014 h EU/1/00/131/015 a EU/1/00/131/028 b

PegIntron 120mikrogramm por és oldmószer oldatos injekcióhoz EU/1/00/131/016 lo EU/1/00/131/017 a EU/1/00/131/018 rg EU/1/00/131/019 o EU/1/00/131/020 f EU/1/00/131/029 r

e

PegIntron 150mzikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz U/1/00/1y31/021 EU/1/00g/131/022 EU/1ó/00/131/023 EUy/1/00/131/024 gEU/1/00/131/025 EU/1/00/131/030

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2000. május 25. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2010. május 25.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/)található.

t

n

ű

z

s

g

e

m

e

d

e

g

n

e

a

z

a

b

m

a

fo

r

e

z

s

y

g

ó

y

g

1. A GYÓGYSZER NEVE

PegIntron 50mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban PegIntron 80mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban PegIntron 100mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban PegIntron 120mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban PegIntron 150mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL t

n

egIntron 50mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban z Előretöltött injekciós tollanként 50mikrogramm peginterferon alfa-2b-t tartalmaz,fehérjetartalom alapjsán meghatározva. g Előretöltött injekciós tollanként 50mikrogramm/0,5ml peginterferon alfa2b-t tartalmaz az ajánláes szerinti feloldást követően. m PegIntron 80mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós toellban Előretöltött injekciós tollanként 80mikrogramm peginterferon alfa-2b-t tartalmaz,fehléyrjetartalom alapján meghatározva. é Előretöltött injekciós tollanként 80mikrogramm/0,5ml peginterferon alfa2b-t tadrtalmaz az ajánlás szerinti feloldást követően. e

g

PegIntron 100mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előrentöltött injekciós tollban Előretöltött injekciós tollanként 100mikrogramm peginterferon alfa -e2b-t tartalmaz,fehérjetartalom lapján meghatározva. l Előretöltött injekciós tollanként 100mikrogramm/0,5ml pegitnaterferon alfa2b-t tartalmaz az ajánlás szerinti feloldást követően. a

P z

egIntron 120mikrogramm por és oldószer oldatoso injekcióhoz előretöltött injekciós tollban Előretöltött injekciós tollanként 120mikrogramm hpeginterferon alfa-2b-t tartalmaz,fehérjetartalom alapján meghatározva. a Előretöltött injekciós tollanként 120mikrogbramm/0,5ml peginterferon alfa2b-t tartalmaz az ajánlás szerinti feloldást követően.

m

PegIntron 150mikrogramm por ésl oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban Előretöltött injekciós tollanként 1a50mikrogramm peginterferon alfa-2b-t tartalmaz,fehérjetartalom alapján meghatározva. rg Előretöltött injekciós tollaonként 150mikrogramm/0,5ml peginterferon alfa2b-t tartalmaz az ajánlás szerinti feloldást követ őfen.

r

A hatóanyag rekoembináns interferon alfa-2b* és monometoxi-polietilénglikolkovalens konjugátuma. A készítmény hzatáserőssége nem összevethető ugyanebbe a terápiás csoportba tartozó más pegilált agy nem ypegilált fehérjével (lásd 5.1pont).

• rDNSg technológiával előállítva E. coliban, mely géntechnológiai úton módosított, humán leukocytákból

kivonót interferon alfa-2b gént hordozó plazmid-hibridet tartalmaz.

gsmert hatású segédanyagok: Minden előretöltött injekciós toll40mg szacharózt tartalmaz 0,5milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer oldatos injekcióhoz.

Fehér por. Tiszt a és színtelen oldószer.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőttek (hármas kombináció) t A PegIntron hármas kombinációban ribavirinnel és boceprevirrel együtt javallott 1-es genotípusú, n krónikus hepatitisC-(KHC-) fertőzés kezelésére olyan, korábban nem kezelt vagy sikertelenül kezelt ű felnőtt (18éves és annál idősebb) betegeknél, akiknek kompenzált májbetegségük van (lásd 5. 1pont).z

K s

érjük, olvassa el a ribavirin és a boceprevir alkalmazási előírását is, ha a PegIntron ezekkel együgtt kerül alkalmazásra. e

F m

elnőttek (kettőskombináció és monoterápia) A PegIntron felnőtt korú (18éves és annál idősebb), KHC-ben szenvedő betegek kezeleésére javallott, akik hepatitis C vírus RNS(HCV-RNS) pozitívak, beleértve a kompenzált cirrhosislbyan szenvedő és/vagy a klinikailag stabil,HIV-vel társfertőzött betegeket is (lásd 4.4pont). é

d

PegIntron ribavirinnel kombinációban (kettős kombináció) KHC-fertőzés kezelésére javallott korábban nem kezelt felnőtt betegeknél, beleértve a klinikailag stabil,HIgV-vel társfertőzött betegeket és azokat, akiknél eredménytelen volt a korábbi (pegilált vagy nem pengilált) interferon alfa és ribavirin kombinációjával történő kezelés vagy az interferon alfamonoterá peia (lásd 5.1pont).

Az interferonmonoterápia, így a PegIntron is, elsősorban ritbavirin-intolerancia, ill. a ribavirin-kezelés ellenjavallatainak fennállása esetén indokolt. a

érjük, olvassa el a ribavirin alkalmazási előírását ios, ha a PegIntron ribavirinnel együtt kerül alkalmazásra. h

G a

yermekek(kettős kombináció) b A PegIntron ribavirinnel végzett kombinációs kezelés részeként azoknak a 3éves vagy ennél idősebb gyermekeknek és azoknak a serdülőknmek a kezelésére javasolt, akik krónikus hepatitis C-ben szenvednek, korábban nem kezeltélko őket, a májműködésük nem dekompenzált, és akik HCV-RNS-pozitívak. a

Amikor úgy döntünk, hoogy a kezeléssel nem várjuk meg a felnőttkor elérését, fontos figyelembe venni, hogy a kombin ácfiós kezelés gátolta a növekedést, mely néhány betegnél visszafordíthatatlan lehet.A kezelésről törrténő döntésnek minden beteg esetén egyénileg kell történnie (lásd 4.4pont).

e

Kérjük, hogy az PegIntron és a ribavirin kombinált alkalmazása előtt tanulmányozza át a ribavirin apszula vyagy belsőleges oldat alkalmazási előírását.

.2 óAdagolás és alkalmazás

g kezelést csak olyan orvos kezdeményezheti és ellenőrizheti, aki jártas a hepatitisC-ben szenvedő betegek ellátásában.

Adagolás A PegIntront hetente egyszer, subcutan injekcióban kell beadni. A felnőttek gyógyszeradagja attól függ, hogy (kettős vagy hármas) kombinációs kezelésként vagy monoterápiaként alkalmazzák-e a PegIntront.

PegIntronnal történő(kettős vagy hármas) kombinációs kezelés Kettő s kombináció (PegIntron ribavirinnel): minden felnőtt és 3éves és annál idősebb gyermek betegre vonatkozik. Hármas kombináció (PegIntron ribavirinnel és boceprevirrel): 1-es genotípusú KHC fertőzésben szenvedő felnőtt betegekre vonatkozik.

Felnőttek–Beadandó adag

Heti 1,5mikrogramm/ttkg PegIntron,ribavirin kapszulával kombinációban adva. t

PegIntron ribavirinnel kombinálandó 1,5μg/ttkg megcélzott dózisát testtömeg-kategóriák alapján a ű PegIntronhatáserősségétől függően az 1.táblázatnakmegfelelően lehet beadni. A ribavirin kapszulátz szájon át, az adagot két részre elosztva(reggel és este), étkezés közben kell bevenni. s

1 g

.táblázat Adagolás kombinációs kezeléshez* e

Testtömeg PegIntron Ribavirin kapsmzula

(kg) PegIntronhatáserősség Adagolás Napi ribavirin A kapszulák

(μg/0,5ml) hetente egyszer összdózis e száma

(ml) (mg) ly (200mg)

a <40 50 0,5 800 é 4a 40-50 80 0,4 800d 4 5 e a 1-64 80 0,5 g800 4b 65-75 100 0,5 n 1000 5b 76-80 120 0,5 e 1000 5c 81-85 120 0,5 li 1200 6 8 a c 6-105 150 0,5 t 1200 6d >105 150 0,a5 1400 7 a: reggel 2, este 2 z b: reggel 2, este 3 o c: reggel 3, este 3 h d: reggel 3, este 4

• Olvassa el a boceprevir alkalmazási előírását a boceparevirhármas kombinációban való alkalmazákor használandó adag

részleteiről. b

F m

elnőttek -A kezelés időtartama–ltoerápia-naiv betegek Hármas kombináció:Olvassa eal a boceprevir alkalmazási előírását.

K g

ettős kombináció:A tartórs virológiai válasz előrejelezhetősége-Azoknál az 1-es genotípusú vírussal fertőzött betegeknél, akfikonél nem sikerül elérni a HCV-RNS kimutathatatlanságát, vagy nem következik be megferle lő virológiai válasz a 4. vagy 12.héten, nagy valószínűséggel a tartós virológiai válasz sem alakule ki, így esetükben a terápia befejezését kell mérlegelni (lásd még 5.1pont).  1-es genotízpus: -Azoknásl a betegeknél, akiknél a HCV-RNS nem mutatható ki a 12.kezelési héten, a kezelést továbbyi 9hónapon keresztül (összesen 48hétig) kell folytatni. -Azgoknála betegeknél, akiknél a HCV-RNS-szint kimutatható ugyan a 12.kezelési héten, deez a kóiindulási értékhez képest ≥2loggal csökkent, a kezelést újra kell értékelni a 24.héten, és

ya

g mennyiben a HCV-RNS detektálhatatlanná válik, a teljes kezelést le kell folytatni (tehát összesen 48héten át). A Ha azonban a HCV-RNS a 24. héten még mindig kimutatható, a kezelés abbahagyását kell mérlegelni. -A betegek azon alcsoportjában, akik 1-es genotípussal fertőzöttek és vírusterhelésük alacsony (600000NE/ml), és akik a terápia 4.hetén HCV-RNS-negatívvá válnak, és a 24.héten továbbra is HCV-RNS-negatívak, azoknál a kezelést be lehet fejezni ezen 24hetes kezelés után, vagy folytatni lehet további 24héten keresztül (összesen 48hetes kezelési időtartam). Az összesen 24hetes kezelési időtartam azonban a relapsus nagyobb kockázatával járhat, mint a 48hetes kezelési időtartam (lásd 5.1pont).

 2-es vagy 3-as genotípus: M inden beteg kezelése 24hétig javasolt a kettős kombinációval, kivéve a HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeket, akik 48héten keresztül tartó kezelést kell kapjanak.  4-es genotípus: Általában a 4-es genotípussal fertőzött betegek gyógyítását nehezebbnek tartják, és a korlátozott mértékű vizsgálati adatok (n=66) azt mutatják, hogy a kezelés időtartama megegyezik az 1-es genotípusú betegek kettős kezelésével.

Felnőttek -A kezelés időtartama -HCV/HIV társfertőzés t Kettős kombináció:A HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek kettős kombinációs kezelésének n javasolt időtartama a genotípustól függetlenül48hét. ű

A z

válasz és a válasz elmaradásának előrejelezhetőségeHCV/HIV társfertőzés esetén-A korai, s 12.héten belül jelentkező virológiai válasz, mely alatt a vírusterhelés 2log értékkel való csökkengését vagy a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiányát kell érteni, a tartós válasz előrejelzőjének e bizonyult. A tartós válasz negatív prediktív értéke PegIntron és ribavirin kombinációs kezemlésben részesülő HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél 99% volt (67/68; 1.vizsgálat) ( lásd 5.1pont). 50%-os pozitív prediktív értéket észleltek (52/104; 1.vizsgálat) a kettős komebinációs ezelésben részesülő HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél. l

Felnőttek -A kezelés időtartama –ismételt kezelés d Hármas kombináció:Olvassa el a boceprevir alkalmazási előírását. e

g

Kettős kombináció:A tartós virológiai válasz előrejelezhetősége-Meinden betegnek, genotípustól függetlenül, akinél a HCV-RNS a 12.héten a kimutatható érték ai latt van, 48héten keresztül kell kapnia a kettős kezelést. Ismételten kezelt betegeknél, akiknél nlem következik be virológiai válasz a 12.héten (vagyis a HCV-RNS nem csökken a kimutathatóstáagi szint alá), valószínűleg tartós virológiai válasz sem alakul ki a 48héten keresztül folytatott kezelaés után (lásd még 5.1pont). A 48hétnél hosszabb ideig tartó,pegilált interferon alfza-2b és ribavirinkombinációval végzett újbóli kezelést 1-es genotípusú, kezelésre nem reagáló betoegeknél nem vizsgálták.

Gyermekek(csak kettős kombináció) –Beadaandó adag A3éves és ennél idősebbgyermekek és sberdülőkadagját a PegIntron esetében a test2felület, a ribavirin esetében a testtömeg alapján kell meghatározni. Az ajánlott PegIntron adag 60g/m /hét subcutan adva, kombinálva szájon át, étkezéso mellé adott, napi két részre osztott (reggel és este), 15mg/ttkg/nap ribavirinnel. l

a

Gyermekek(csak kettős komrbgináció) –Akezelés időtartama  1-es genotípus: o A kettős kezelés j avfasolt időtartama 1év. A standard intereferonnal kombinált kezelésben részesült gyermerk betegek klinikai adatait extrapolálva (negatív prediktív érték 96% az interferon alfa-2b/ribavierinre), azoknál a betegeknél, akik a 12.hétig tartó kezelés után nem mutatnak

v z

irológiasi választ, nagy valószínűséggel nem alakul ki tartós virológiai válasz. Ezért azoknál a PegIntyron/ribavirin kombinációs kezelésben részesülő gyermek és serdülő betegeknél, akiknél a

1. ghéten a kezelés előtti értékhez képest <2log10a HCV-RNS-szint csökkenése, vagy a 24.héten

aó HCV-RNS kimutatható, a kezelés befejezése javasolt.  y2-es vagy 3-as genotípus: g A kettőskombinációval történőkezelés javasolt időtartama 24hét. A  4-es genotípus: Mindössze 5,4-es genotípussal fertőzött gyermeket és serdülőt kezeltek PegIntron/ribavirin klinikai vizsgálat során. A kettős kezelés javasolt időtartama 1év. A kezelés befejezése javasolt azoknál a PegIntron/ribavirin kombinációs kezelésben részesülő gyermek és serdülő betegeknél, akiknél a 12. héten a kezelés előtti értékhez képest 2log10-nál kisebb a HCV-RNS-szint csökkenés, vagya 24.héten a HCV-RNS kimutatható.

PegIntron monoterápia –felnőttek Bead andó adag Monoterápia esetén a PegIntron adagja 0,5vagy 1,0μg/ttkg/hét. A rendelkezésre álló legkisebb hatáserősségű PegIntron50μg/0,5ml, ezért 0,5µg/ttkg/hét dózis esetén a megfelelő adagot a beadandó térfogatmennyiség 2.táblázatszerinti szabályozásával kell meghatározni. Az 1,0μg/ttkg adag esetében hasonló térfogatbeállítás lehetséges, illetve változtatni lehet az alkalmazott hatáserősséget a 2.táblázatbanfoglaltak szerint. A PegIntron monoterápiát HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél nem vizsgálták.

2.táblázat Adagolás monoterápiában t

0 n

,5μg/ttkg 1,0μg/ttkg ű

Testtömeg PegIntron Adagolás PegIntron Adagolás hetente z

(kg) hatáserősség hetente egyszer hatáserősség egyszer s

(μg/0,5 ml) (ml) (μg/0,5 ml) (ml) g

30-35 50* 0,15 80 0,2 e

36-45 50 0,2 50 0 ,4m 46-56 50 0,25 50 e0,5

5 ly

7-72 80 0,2 80 0,4

7 é

3-88 50 0,4 80 d 0,5 89-106 50 0,5 100 e 0,5

1 g

07-120** 80 0,4 120 n 0,5

Az injekciós tollal beadható legkisebb mennyiség 0,2ml. e

• Injekciós üveget kell használni. li

** A 120kg-nál nagyobb testtömegű betegek esetén a PegIntron adagját a beteg testtömege alapján kell kiszámítani. Ez szükségessé teheti a PegIntronkülönböző hatáserősségeinek és térfogatatinak kombinálását.

A a

kezelés időtartama z Azoknál a betegeknél, akiknél virológiai válasz észolelhető a 12.héten, a kezelést további 3hónapon keresztül (összesen hathónapig) kell folytatni. A h kezelés egyévre történő meghosszabbításáról való döntést a kórjóslati tényezők (pl. genotípus, éaletkor >40év, férfi nem, áthidaló fibrosis) figyelembevételével kell meghozni. b

D m

ózismódosítás minden betegre vonoatkozóan (monoterápia és kombinációs kezelés) A PegIntron monoterápiában vagyl kombinációs kezelésben történő alkalmazásának ideje alatt jelentkezősúlyos mellékhatásoka vagy laboratóriumi eltérések észlelésekor ezek megszűnéséig megfelelően módosítanikerll ga PegIntron és/vagy ribavirin adagjait. Nem ajánlott a boceprevir adagjának csökkentése. Ao boceprevirt nem szabad PegIntron és ribavirin nélkül alkalmazni. Mivel az adagolás betartása font ofs lehet a terápia kimenetele szempontjából, a PegIntron és a ribavirin adagját lehetőség szerint a jarvasolt standard dózist minél jobban megközelítő szinten kell tartani. A dózismódosítási ierányelveket klinikai vizsgálatokban dolgozták ki.

z

A s

kombináyciós kezelés dóziscsökkentésénekirányelvei

2 g

a.táóblázat A laboratóriumi eredményeken alapuló dózismódosítás irányelvei kombinációs

y kezelés esetén

gLaboratóriumi értékek Csak a ribavirin Csak a PegIntron Fel kell függeszteni

A napiadagját kell adagját kell a kombinált kezelést,

csökkenteni (lásd csökkenteni (lásd ha:

1.megjegyzés), ha: 2.megjegyzés), ha:

Haemoglobinszint ≥8,5g/dl, és - <8,5g/dl <10g/dl

Felnőttek: Haemoglobinszint: ha kom penzált szívbetegség szerepel a A haemoglobinszint ≥2 g/l-es <12g/dl négyhéttel a kórelőzményben csökkenése a kezelés bármely négyhetes dóziscsökkentés után időszakában Gyermekek és serdülők: nem (tartósdóziscsökkentés) vonatkozik rájuk 9 9 Fehérvérsejtszám - ≥1,0×10 /l, és <1,0×10 /l 9 <1,5×10 /l 9 9 Neutrofil sejtszám - ≥0,5×10 /l, és <0,5×10 /l < 9 t 0,75×910 /l n 9 Thrombocytaszám - ≥25×10 /l9, és <25×10 /l (felnőttek) ű 9 <50×10 /l <50×10 /l z (felnőtt9ek) (gyermekek és s ≥50×10 /l9, és serdülők) g <70×10 /l e (gyermekek és m serdülők) Bilirubin, direkt - - 2,5e×NTFH*

B y

ilirubin, indirekt >5 mg/dl - l >4mg/dl é(>4héten keresztül) Szérum-kreatinin - - d >2,0mg/dl

K e

reatinin-clearance (CrCL) - - g Fel kell függeszteni a n ribavirint, ha a e CrCL<50ml/perc Alanin-aminotranszferáz - li - A kezelés előtti érték (ALT) a 2-szerese és vagy t >10×NTFH* aszpartát-aminotranszferáz a (ASAT) z A kezelés előtti érték o 2-szerese és h >10×NTFH*

• A normál tartomány felső határa. a

1 b

.megjegyzés: Felnőtteknél a ribavirimn adagjának első csökkentése napi 200mg-mal történik (kivéve a napi 1400mg-ot koapó betegeknél, akiknél az adag csökkentése napi 400mg legyen). Amennyiben a riblavirin adagjának másodszori csökkentése szükséges, az további 200mg/nap legayen. Azok a betegek, akiknek ribavirin adagját napi 600mg-ra csökkentettrékg, reggel egy 200mg-os kapszulát, este pedig két200mg-os kapszulát kapnak. oGyermekeknél és serdülőknél a ribavirin adagját először 12mg/ttkg/napra, másod sfzor pedig 8mg/ttkg/napra kell csökkenteni. 2.megjegyzés: Felnrőtteknél a PegIntron adagját első alkalommal 1µg/ttkg/hétre kell lecsökkenteni. Aemennyiben a PegIntron adagjának másodszori csökkentése szükséges, az adagot

z0

s ,5µg/ttkg/hétre kell lecsökkenteni. A PegIntron monoterápiában részesülő y betegeknél a monoterápiánál alkalmazandó dóziscsökkentési irányelvekre vonatkozó g rész útmutatásait2 kell követni. Gyermekeknél és serdülőknél a PegIntron adagját 2 ó először 40µg/m /hétre, másodszor pedig 20µg/m /hétre kell lecsökkenteni.

y

gA PegIntron dóziscsökkentése felnőtteknél az előírt térfogatmennyiség csökkentésével vagy egy A kisebb hatáserősség alkalmazásával érhető el, amint azt a 2b.táblázatmutatja. Gyermekeknél és serdülőknél a PegIntron dóziscsökkentése úgy történik, hogy az ajánlott adag két lépésben kerül 2 2 2 csökkentésre a kiindulási, 60µg/m /hét adagról 40µg/m /hétre, majd 20µg/m /hétre, amennyiben az szükséges.

2b.táblázat Kétlépéses PegIntron dóziscsökkentés kombinációs kezelés esetén felnőtteknél

PegI ntron adag első csökkentése 1µg/ttkg-ra PegIntron adag második csökkentése 0,5µg/ttkg-ra

Alkalma- Alkal- Alkalma- Alkalma-

Testtö- Testtö-

PegIntron zandó mazandó PegIntron zandó zandó

meg meg

hatáserősség PegIntron PegIntron hatáserősség PegIntron PegIntron

(kg) (kg)

(μg/0,5ml) adag térfogat (μg/0,5ml) adag térfogat

(µg) (ml) (µg) (ml)

<40 50 35 0,35 <40 50 20 0,2

4 t

0–50 120 48 0,2 40–50 50 25 0,25 n 51–64 80 56 0,35 51–64 80 32 0,2 ű

6 z

5–75 100 70 0,35 65–75 50 35 0,35s 76–85 80 80 0,5 76–85 120 48 0g,2 86–105 120 96 0,4 86–105 50 50 e0,5

>105 150 105 0,35 >105 80 64 m 0,4

e

PegIntron monoterápia dóziscsökkentésénekirányelvei felnőtteknél ly

A PegIntron monoterápiában részesülő felnőtt betegek esetén alkalmazandó ddózismódosítási irányelveket a 3a.táblázattartalmazza. e

g

3a.táblázat Alaboratóriumi eredményeken alapuló dózismódonsítás irányelvei PegIntron

monoterápia esetén, felnőtteknél e

L li

aboratóriumi értékek Felére kell csökkenteni Fel kell függeszteni

a PegIntron adagját, hta: a PegIntron adását, ha:

9 a

9 9 Neutrofil sejtszám ≥0,5×10 /l, és <0,z75×10 /l <0,5×10 /l

9 o

T h 9 9 hrombocytaszám ≥25×10 /l, és <50×10 /l <25×10 /l

A a

0,5μg/ttkg PegIntron monoterápiában rbészesülő felnőtt betegek dóziscsökkentését az előírt térfogatmennyiség felére csökkentésévmel lehetvégrehajtania 3b. táblázat szerint.

3 o

b.táblázat Csökkentett PegIlntrondózis (0,25μg/ttkg)0,5μg/ttkg monoterápiás adagolás

esetén, felnőtteaknél

Testtömeg PregIntron Alkalmazandó Alkalmazandó PegIntron

(kg) fohatáserősség PegIntronadag térfogat

(μg/0,5 ml) (µg) (ml)

30-35 r 50* 8 0,08

3 e

6-45 z 50* 10 0,1 46-56 s 50* 13 0,13 57-72 y 80* 16 0,1 73-88 g 50 20 0,2 89-10ó6 50 25 0,25

1y

g07-120** 80 32 0,2 Az injekciós tollal beadható legkisebb mennyiség 0,2ml. A * Injekciós üveget kell használni. ** A 120kg-nál nagyobb testtömegű betegek esetén a PegIntron adagját a beteg testtömege alapján kell kiszámítani. Ez szükségessé teheti a PegIntronkülönböző hatáserősségeinek és térfogatainak kombinálását.

Az 1,0μg/ttkg PegIntron monoterápiában részesülő felnőtt betegek dóziscsökkentése az előírt térfogatmennyiség felére csökkentésével érhető el, vagy egy kisebb hatáserősség alkalmazásával, amint a 3c.táblázatmutatja.

3c.táblázat CsökkentettPegIntron dózis (0,5μg/ttkg)1,0μg/ttkg monoterápiás adagolás

eseténfelnőtteknél

Testtömeg PegIntron Alkalmazandó Alkalmazandó PegIntron

(kg) hatáserősség PegIntronadag térfogat

(μg/0,5 ml) (µg) (ml)

30-35	50*	15	0,15
36-45	50	20	0,2
46-56	50	25	0,25

57-72 80 32 0,2 t 73-88 50 40 0,4 n 89-106 50 50 0,5 ű 107-120** 80 64 0,4 z Az injekciós tollal beadható legkisebb mennyiség 0,2ml. s

• Injekciós üveget kell használni. g

** A 120kg-nál nagyobb testtömegű betegek esetén a PegIntron adagját a beteg testtömege alapján kell kiszámítanei. Ez szükségessé teheti a PegIntronkülönböző hatáserősségeinek és térfogatainak kombinálását.

m

Különleges betegcsoportok e Vesekárosodás ly Monoterápia é A PegIntron alkalmazása közepesen, illetve nagyfokban károsodott veseműköddésű betegek esetében körültekintést igényel. Közepesen károsodott veseműködésű betegeknél (kreeatinin-clearance 30- 50ml/perc) a PegIntron kezdő adagjának 25%-os csökkentése javasolt. Ngagyfokban károsodott veseműködésű betegeknél (kreatinin-clearance 15-29ml/perc) a PegIntron kezdő adagjának 50%-os csökkentése javasolt. A PegIntron 15ml/perc kreatinin-clearanc e-szel rendelkező betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatosan nem állnak rendelkezésre adatokl (ilásd 5.2pont). A nagyfokban károsodott veseműködésű betegeket, beleértve a haemodialtyasisreszorulókat is, gondos orvosi ellenőrzés alatt kell tartani. Amennyiben a veseműködésa a kezelés során csökken, a PegIntron-terápiát abba kell hagyni. z

K o

ombinációs kezelés h Azokat a betegeket, akiknek kreatinin-clearance -e50ml/perc, tilos PegIntron/ribavirin ombinációval kezelni (lásd a ribavirin alkbalmazási előírását). Kombinációs kezelés esetén a károsodott veseműködésű betegeket az anaemia kialakulását illetően szorosabban kell monitorozni.

m

Májkárosodás lo A májműködés súlyos zavarábaan szenvedő betegeken nem bizonyították a PegIntron-kezelés hatékonyságát és biztonságosgságát, ezért ebben a betegcsoportban tilos a PegIntron alkalmazása.

r

 o

Időskor( 65 év) f A PegIntron farmakorkinetikájában nem észleltek életkorfüggő változásokat. A PegIntron egyszeri dózisaival kezelt eidőskorúakon szerzett tapasztalatok alapján az életkor miatt nem szükséges módosítani a PezgIntron adagját (lásd 5.2pont).

s

G y

yermegkek A PeógIntron ribavirinnel kombinációban alkalmazható 3éves és ennél idősebb gyermekbetegeknél.

gz alkalmazás módja A PegIntront subcutan injekcióban kell beadni. A készítmény kezelésével kapcsolatos információkat A lásda 6.6pontban.Ha a kezelőorvos ezt megfelelőnek tartja, a beteg beadhatja saját magának az injekciót, szükség szerint orvosi követés mellett.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység;

• A kórelőzményben szereplő súlyos szívbetegség, beleértve instabil vagy kezeletlen kardiológiai

kórképeket is a megelőző 6hónapban (lásd 4.4pont);

-	Súlyos, elesettséggeljáró kórállapotok;
-	Autoimmun hepatitis vagy más autoimmun kórfolyamat a kórelőzményben;
-	A májműködés súlyos zavara vagy dekompenzált májcirrózis;
-	Pajzsmirigybetegség a kórelőzményben, kivéve, ha szokásos kezeléssel kontrollálható;
-	Epilepsia és/vagy a központi idegrendszer (KIR) működésének károsodása.
-	PegIntron HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél, akiknek cirrhosisa van és Child-Pugh

pontszáma 6. t

• PegIntron telbivudinnal történő egyidejű alkalmazása. n

yermekek z

• Fennálló vagy az anamnézisben szereplő súlyos pszichiátriai betegség, különösen a súlyos s

depresszió, öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkossági kísérlet. g

e

Kombinációs kezelés m Lásd a ribavirin és a boceprevir alkalmazási előírását is, amennyiben a PegIntront kombin ációs kezelésben alkalmazzák krónikus hepatitisC-ben szenvedő betegeknél. e

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkéedések

d

Pszichiátriai és központi idegrendszeri (KIR) hatások e

APegIntronnal kezelt néhány betegnél súlyos KIR-i hatásokat, különösegn depressziót, öngyilkossági gondolatokat és öngyilkossági kísérletet észleltek a kezelés idején, vanlamint még a kezelés befejezését követően is, főleg a 6hónapos követés alatt. Az alfa-interferonok kael megfigyelt további KIR-i hatások

k i

özé tartozik az agresszív viselkedés (ami olykor mások ellen irlányuló, pl. gyilkossági gondolatok), bipoláris zavarok, mánia, zavartság és a megváltozott elmeátlalapot. A betegeknél gondosan figyelni kell bármilyen, pszichés zavarokra utaló jeleket vagy tünaeteket. Ha ilyen tünetek jelentkeznek, az ilyen nemkívánatos hatások potenciális súlyosságára a gyógzyszert felíró orvosnak gondolnia kell, s a megfelelő terápia bevezetésének szükségessége megofontolandó. Ha a pszichiátriai tünetek tartósan fennállnak vagy romlanak, illetve öngyilkosság i hvagy gyilkossági késztetés állapítható meg, javasolt a PegIntron leállítása és a beteg követése, és haa szükséges, pszichiátriai kezelés megkezdése.

S b

úlyos pszichiátriai betegségben szenvmedő, vagy ilyen kórelőzménnyel rendelkező betegek Ha a peginterferon alfa-2b-kezelésto szükségesnek ítélik olyan felnőtt betegeknél, akiknek súlyos pszichiátriai betegségük van, vagyl kórelőzményükben ilyen szerepel, azt csak akkor szabad elkezdeni, ha a pszichiátriai betegség megfaelelő, személyre szabott diagnosztikája és terápiás ellátása biztosítva van. rg -A PegIntron alkalmazáfsoa ellenjavallt olyan gyermekeknél és serdülőknél, akiknek súlyos pszichiátriai betegségük van, vagyr i lyen szerepel azanamnézisükben (lásd 4.3pont).Ribavirin és interferon alfa-2b kombinációjával keezelt gyermekeknél és serdülőknél a kezelés alatt és a kezelés utáni 6hónapos követés során gzyakrabban jelentettek öngyilkossági gondolatokat vagy kísérletet, mint felnőtt betegeknél (2s,4%, az 1%-hoz képest). A felnőtt betegekhez hasonlóan gyermekeknél és serdülőknél is észleltek eygyéb pszichiátriai mellékhatásokat (pl. depresszió, érzelmi labilitás és aluszékonyság).

g

Szerhóasználatban/abúzusban szenvedő betegek Azyoknál a HCV-fertőzött betegeknél, akiknél egyidejűleg szerhasználati (alkohol, kannabis stb.) gbetegség áll fenn, alfa interferon-kezelés alatt nagyobb a pszichiátriai betegségek kialakulásának vagy A a már meglévő pszichiátriai kórképek exacerbatiójának a kockázata. Haaz alfa interferon-kezelést szükségesnek ítélik meg ezeknél a betegeknél, a pszichiátriai komorbiditások meglétét és egyéb szerhasználat potenciális lehetőségét a terápia megkezdése előtt gondosan értékelni és megfelelően kezelni kell. Amennyiben szükséges, megfontolandó egy mentálhigiénés gondozót vagy függőség-specialistát is bevonó, komplex megközelítés, a beteg értékelése, kezelése és követése céljából. A betegeket szorosan monitorozni kell a kezelés alatt és a kezelés befejezése után is. Pszichiátriaikórképek és a szerhasználat újbóli megjelenésekor vagy kialakulásakor korai beavatkozás ajánlott.

Növekedés és fejlődés (gyermekek és serdülők)

A leg feljebb 48 hétig tartó terápia ideje alatt a 3és17év közötti betegeknél gyakran figyeltek meg fogyást és retardált növekedést. A pegiláltinterferon/ribavirin kombinációs terápiában részesített gyermekek esetében a rendelkezésre álló hosszútávú adatokjelentősnövekedés visszamaradást jeleznek. Az alanyok 32%-ánál (30/94) 5évvel a kezelés befejézését követően az életkornak megfelelő testmagasság >15percentiles csökkenését mutatták ki (lásd 4.8 és 5.1pont).

Az esetek egyenkénti előny/kockázat értékelése gyermekeknél A kezelés várható előnyeit alaposan mérlegelni kell a gyermekekkel és serdülőkkel végzettklinikai t vizsgálatok során megfigyelt biztonságossági kockázatok figyelembe vételével (lásd 4.8 és 5.1 pont). n

• Fontos figyelembe venni, hogy a kombinációs kezelés a növekedés visszamaradását okozta, ű

mely a betegek egy részénélalacsonyabb testmagasságot eredményezett. z

• Ezt a kockázatot a gyermek betegségének sajátosságaival kell összevetni, például a betegség s

progressziójára utaló bizonyítékkal (főként a fibrosissal), a betegség progresszióját hátránygosan befolyásoló társbetegségekkel (mint pl. HIV-társfertőzés), csakúgymint a terápiás válasez prognosztikai faktoraival (HCV genotípus és vírusterheltség). m Amennyiben lehetséges, a növekedésgátló hatás veszélyének csökkentése érdekében ae gyermeket a pubertáskori hirtelen növekedés időszaka után kell kezelni. Habár az adatokmennyliysége korlátozott, az ötéves obszervációs követéses vizsgálat során nem jegyeztek fel a nemi érésreé kifejtett hosszú távú hatásokra utaló bizonyítékot. d

e

Onkológiai indikációkban a nagy dózisokkal kezelt betegek egy részénégl (rendszerint időskorúaknál) kifejezettebb tompultságot és kómát észleltek, köztük encephalopathinás eseteket is. Bár ezek a hatások

á e

ltalában reverzibilisek, teljes megszűnésük néhány beteg esetébie n akár 3hetet is igénybe vett. Nagy dózisú alfa-interferon-kezelés mellett nagyon ritkán konvulziókl jelentkeztek.

A kiválasztotthepatitis Cvizsgálatokban minden betegnaél történt májbiopszia a beválasztást megelőzően, azonban bizonyos esetekben (pl. 2-esés 3z-as genotípussal fertőzött betegeknél) a kezelés lehetséges volt szövettani megerősítés nélkül. A kezoelést megelőző májbiopszia elvégzésének szükségességéről az érvényes kezelési irányelve kh ismeretében kell dönteni.

H a

eveny túlérzékenység b Az interferon alfa-2b-kezelés alatt ritkmán akut túlérzékenységi reakciókat (pl. urticariát, angiooedémát, hörgőgörcsöt, anaphylaxiát) észlelteok. Ha a PegIntron-kezelés alatt ilyen reakciók jelentkeznek, azonnal abba kell hagyni a terápiált, és megfelelő kezelést kell kezdeni. A múló jellegű bőrkiütés nem teszi szükségessé a kezelés megaszakítását.

Szív-és érrendszer o Az interferon alfa-2b- kfezeléshez hasonlóan, azokat a PegIntron-kezelésben részesülő felnőtt betegeket, akiknek ar kórelőzményében pangásos szívelégtelenség, myocardialis infarctus és/vagy korábbi, illetve jeelenleg is meglévő szívritmuszavar szerepel, gondosan ellenőrizni kell. Azoknál a

b z

etegknél, aksiknek szívbetegségük van, a kezelés elkezdése előtt, illetve annak ideje alatt elektrokarydiográfiás vizsgálatot javasolt végezni. A (főként supraventricularis) szívritmuszavarok általábagn reagálnak a hagyományos kezelésre, azonban a PegIntron-kezelés abbahagyására is szükség lehetó. Olyan gyermekekkel és serdülőkkel kapcsolatosan, akiknek kórelőzményében szívbetegség szeyrepel, nincs adat.

g

A Májelégtelenség A PegIntroncirrhosisos betegek esetében fokozza a decompensatio hepatisés a halál bekövetkezésének kockázatát.A többi interferonhoz hasonlóan a PegIntron adását is abba kell hagyni a májműködés dekompenzációját felvető véralvadási paraméterek megnyúlása esetén.Cirrhosisos betegek esetében a májenzimeket és a májfunkciót szorosan monitorozni kell.

Lázas állapot Bár az interferon-kezelés során gyakran jelentett influenzaszerű tünetegyüttes részeként is jelentkezhet lázas állapot, a tartós lázas állapot egyéb okait ki kell zárni.

Foly adékháztartás Alfa-interferonokkal kezelt betegek egy részénél folyadékhiány okozta hypotensiót észleltek, ezért a PegIntron-kezelés ideje alatt a megfelelő hidráltságot fenn kell tartani. Folyadékpótlásra is szükség lehet.

Tüdőbetegségek Az alfa-interferonnal kezelt betegeknél ritkán pulmonalis infiltrátumokat, pneumonitist és pneumoniát észleltek, ami esetenként fatális kimenetelű volt. Minden olyan betegnél, akinél lázas állapot, köhögés, t dyspnoe vagy más légzőszervi tünet alakul ki, mellkasröntgen-vizsgálatot kell végezni. Ha a n mellkasröntgen pulmonalis infiltrátumokat bizonyít, vagy a légzésfunkció romlására van bizonyíték, a ű beteget gondosan monitorozni kell, és szükség esetén abba kell hagyni az alfa-interferon adását. Úgy z tűnik, hogy az alfa-interferon-kezelés azonnali abbahagyása és kortikoszteroidok adása a pulmonaliss mellékhatások megszűnésével jár. g

A e

utoimmun betegségek m Az alfa-interferonokkal végzett kezelés során autoantitestek és autoimmun betegségek kia lakulásáról számoltak be. Az autoimmun betegségek kialakulására predisponált betegek fokozottaen veszélyeztetettek lehetnek. Azokat a betegeket, akiknél autoimmun betegségre utallóy panaszok és tünetek jelentkeznek, gondosan ki kell vizsgálni, és az interferon-kezelés folytatáésának előnyeit és kockázatait ismételten fel kell mérni (lásd még 4.4 pont „Pajzsmirigybetegségdek” és4.8pont). Interferonnal kezelt krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél Vogt-Koeyanagi-Harada-(VKH-) szindróma esetekről számoltak be. Ez a szindróma a szemeket, a hallószgervet, az agyhártyákat és a bőrt érintő granulomatózus, gyulladásos elváltozás. Amennyiben VKHn-szindróma gyanúja áll fenn, a vírusellenikezelést le kell állítani, és kortikoszteroid-terápiát kelil kezdeni (lásd 4.8pont).

l

Szembetegségek ta Az alfa-interferonokkal végzett kezelések után ritka eseteakben szembetegségeket, köztük retinalis vérzéseket, retinalis exudatumokat,serosus retinaleválzást,továbbá az arteria vagy vena centralis retinae elzáródását jelentették (lásd 4.8pont). A kezoelés elkezdése előtt minden betegnél szemészeti vizsgálatot kell végezni. Minden olyan betegnél , haki szemtüneteket panaszol, beleértve a látásélesség csökkenését vagy a látótérkiesést, azonnal tealjes körű szemészeti vizsgálatot kell végezni. A PegIntron-kezelés ideje alatt ajánlatos rendbszeres időközönként megismételni a szemészeti ellenőrzést, különösen azoknál a betegeknél, akik olyan betegségben szenvednek, ami retinopathiával járhat, mint például a diabetes mellitus vagy a hypmertonia. Újonnan kialakuló vagy súlyosbodó szemészeti betegség esetén megfontolandó a PloegIntron abbahagyása.

a

Pajzsmirigybetegségek rg A krónikus hepatitis C moiatt alfa-interferonokkal kezelt felnőtt betegeknél ritkán pajzsmirigybetegsége k,f hypo-vagy hyperthyreosis alakult ki. A PegIntron és ribavirin kombinációval kezelt gyermekek körrülbelül 21%-ánál alakult ki thyreoidea stimuláló hormon (TSH)-emelkedés. További körülbelüel2%-uknál a normálérték alsó határa alá történő átmeneti csökkenés volt tapasztalható. Az PegIntron-kezelés megkezdése előtt a TSH-szintet meg kell határozni, és az ekkor

f s

elfedezetty bármilyen pajzsmirigy-rendellenességet a szokásos módon kezelni kell. Azoknál a betegekgnél, akiknél a kezelés ideje alatt pajzsmirigy-diszfunkcióra utaló tünetek alakulnak ki, meg kell mérnói a TSH-szintjét. Pajzsmirigy-diszfunkció esetén a PegIntron-kezelést akkor szabad folytatni, ha a TSyH-szint gyógyszeres kezeléssel a normál tartományon belül tartható. A pajzsmirigy-működési zavar gkizárása érdekében a gyermekeket és serdülőket 3havonta monitorozni kell (pl. TSH).

A Metabolikus zavarok Hypertriglyceridaemiát, illetve a hypertriglyceridaemia rosszabbodását figyelték meg, mely esetenként súlyos volt. Ezért a lipidszintek ellenőrzése javasolt.

HCV/HIV társfertőzés Mitokondriális toxicitás és tejsav-acidózis

HIV-társfertőzéses,HAART (Highly Active Anti-Retroviral Therapy) kezelésben részesülő betegeket foko zottan fenyegetheti a tejsav-acidózis kockázata. Körültekintően kell eljárni a PegIntron és a ribavirin HAART kezelés mellett történő alkalmazásakor (lásd a ribavirin alkalmazási előírását).

Májdekompenzáció HCV/HIV társfertőzésben és előrehaladott cirrhosisban szenvedő betegeknél Előrehaladott májcirrhosisban szenvedő, HAART kezelésben részesülő, társfertőzéses betegeknél fokozott lehet a májműködés dekompenzációjának és a halálozásnak a kockázata. A kezelés kiegészítése önmagában adott alfa-interferonnal, vagy ribavirinnel kombinációban,a kockázatot tovább növelheti abetegek ezen alcsoportjában. Egyéb, a májműködés dekompenzációjának fokozott t veszélyével esetleg összefüggésbe hozható kiindulási tényezők társfertőzésben szenvedő betegeknél a n didanozin-kezelés és az emelkedett szérum bilirubinszint. ű A retrovírus-elleni(ARV) és hepatitis-ellenikezelésben egyaránt részesülő, társfertőzésben szenvedő z betegeket szoros ellenőrzés alatt kell tartani, meg kell határozni a Child-Pugh pontszámukat a kezeléss alatt. A hepatitis-ellenikezelést a májdekompenzáció irányában haladó betegeknél haladéktalanugl le kell állítani, és az ARV-kezelést újra kell gondolni. e

H m

ematológiai eltérések HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél HCV/HIV társfertőzésben szenvedő peginterferon alfa-2b/ribavirin-kezelésben és HAAeRT kezelésben részesülő betegeknél a hematológiai eltérések (neutropenia, thrombocytopenia és alnyaemia) kialakulásának a kockázata fokozott lehet a csak HCV-vel fertőzött betegekhez kéépest. Bár az eltérések nagyrésze dóziscsökkentéssel megoldható, a betegek e csoportja esedtében javasolt a hematológiai paraméterek szoros ellenőrzése (lásd 4.2 pont, alább a „Laboreatóriumi vizsgálatok” ésa 4.8pont). g A PegIntron és ribavirin kombinációs kezeléssel és zidovudinnal kezenlt betegeknél fokozott az anaemia kialakulásának a kockázata, ezért e kombináció és a zido veudin együttes alkalmazása nem

j i

avasolt (lásd 4.5pont). l

A ta

lacsony CD4-sejtszámmal rendelkező betegek a A HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek körébezn a 200sejt/l-nél alacsonyabb CD4-sejtszámú betegekkel kapcsolatosan a hatásosságot és biztonsáogosságot illetően a rendelkezésre álló adatok mennyisége korlátozott (N= 25). Az alacsony CDh4-sejtszámú betegeknél ezért indokolt az elővigyázatosság.

a

T b

anácsos a HCV-kezeléssel párhuzamosan szedett retrovírus-ellenikészítmények alkalmazási előírását áttanulmányoznia termékspecifikus előmvigyázatossági és toxicitás-kezelési eljárásokkal kapcsolatos tudnivalók, valamint a PegIntronnall oés a ribavirinnelesetlegesen kialakuló átfedő toxicitás miatt.

H a

CV/HBV társfertőzés g Hepatitis B vírus reaktiválórdást (köztük súlyos szövődményekkel járókat is) jelentettek hepatitis B és hepatitis C társfertőzésbfeonszenvedő betegeknél az interferon alkalmazásakor. Úgy tűnik, hogy az

i

lyen reaktiváció gyarkorisága alacsony. A hepatitis C interferonnal történő kezelésének megkezdése előtt minden betegnél hepatitis B szűrővizsgálatozt kell végezni; a hepatitis B és C társfertőzésben szenvedő betegeket az érvényes klinikai irányselveknek megfelelően kell monitorozni és kezelni.

y

F g

og-óés fogágybetegségek Akyár a fogak elvesztéséhez is vezető fog-és fogágybetegségeket észleltek kombinált PegIntron-és gribavirin-kezelésben részesülő betegeknél. Emellett a PegIntronnal és ribavirinnel történő tartós kombinált kezelés során a szájszárazság is károsító hatást gyakorolhat a fogakra és a A szájnyálkahártyára. A betegeknek naponta kétszer alaposan fogat kell mosniuk, és rendszeres fogászati ellenőrzésre kell járniuk. Ezenkívül a betegek egy részénél hányás jelentkezhet. A betegnek azt kell javasolni, hogy ha ez a mellékhatás jelentkezik, akkor utána alaposan öblítsék ki a szájukat.

Szervátültetésen átesett betegek Az önmagában vagy ribavirinnel kombinációban alkalmazott PegIntron hatékonyságát és biztonságosságát hepatitis C kezelésére nem vizsgálták máj-vagy egyéb szervátültetésen átesett betegeken. Az előzetes adatok azt mutatják, hogy az interferonalfa-kezelés esetleg a

vesetranszplantátum gyakoribb kilökődésével járhat. Májtranszplantátum kilökődéséről szintén besz ámoltak.

Egyéb Alfa-interferon psoriasist és sarcoidosist súlyosbító hatásáról szóló beszámolók miatt psoriasisban vagy sarcoidosisban szenvedő betegek esetében csak akkor alkalmazható PegIntron, ha a kezelés várható előnyei felülmúlják annak lehetséges veszélyeit.

Laboratóriumi vizsgálatok t A PegIntron-kezelés elkezdése előtt minden betegnél el kell végezni a szokásos hematológiai, n vérkémiai, valamint pajzsmirigyfunkciósvizsgálatokat. A kezelés elkezdése előtt a következő, ű ajánlásnak tekinthető kiindulási értékek elfogadhatóak: z

 s

Thrombocytaszám 100000/mm³ g  Neutrophil leukocytaszám 1500/mm³ e  TSH-szint a normál tartományban kell lennie m Laboratóriumi vizsgálatokat a kezelés 2. és 4. hetében, majd ezt követően a klinikai ymegítélésnek megfelelő rendszerességgel szükséges végezni. A kezelés alatt rendszeres időközönlként HCV-RNSmeghatározást kell végezni (lásd 4.2pont). é

d

Hosszú távúfenntartó monoterápia e Egy klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy a peginterferon alfa-2b alacsonyg dózisban (0,5μg/ttkg/hét)

a n

dva hosszú távúfenntartó monoterápiaként (átlagosan 2,5éven keeresztül) nem hatásos a betegség progressziójának megelőzésében kompenzált cirrhosisban szenvie dő, a kezelésre nem reagáló betegek esetében. Az ilyen kezelésben nem részesült betegekhez képestl nem észleltek az első klinikai eseményig (májdekompenzáció, hepatocellularis carcinomat, ahalál és/vagy májtranszplantáció) eltelt időben mutatkozó, statisztikailag szignifikáns különbségaet. A PegIntront ezért nem szabad hosszú távú fenntartó monoterápiaként alkalmazni. z

Fontos információk a PegIntron egyes összetev őihről Ritkán előforduló, örökletesfruktóz-intoleranaciában, glükóz-galaktózmalabszorpcióbanvagy szacharáz-izomaltázhiánybana készítménby nem alkalmazható. A készítmény 0,7ml-e kevesebb mintm 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes. o

l

4.5 Gyógyszerkölcsönhatásaok és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokato csak felnőttek körében végeztek. Telbivudin f Egy klinikai vizsgálart, mely a napi 600mg telbivudin hetente egyszer 180mikrogramm subcutan alkalmazott pegiláelt interferon alfa-2a-val történő kombinációjának alkalmazását tanulmányozta, azt

m z

utatja, hogsy ez a kombináció a peripheriás neuropathia kialakulásának megnövekedett kockázatával jár. Ezen eysemények mechanizmusa nem ismert (lásd a telbivudin alkalmazási előírásának4.3, 4.4 és 4.5pongtját). Továbbá, a telbivudin interferonokkal történő egyidejű alkalmazásának biztonságosságát éshaótásosságát krónikus hepatitisB-kezelésben még nem mutatták ki. Ezért a PegIntron telbivudinnal koymbinációban történő alkalmazása ellenjavallt (lásd4.3pont).

g

A Metadon Az állandó, fenntartó metadon-terápiában részesült, és korábban peginterferon alfa-2b-t nem kapott, krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél a 4héten keresztül subcutan 1,5mikrogramm/ttkg/hét dózisban alkalmazott PegIntron hozzáadása az R-metadon görbe alatti területét (area under the curve = AUC) kb. 15%-kal növelte (a becsült AUC-arányra vonatkozó 95%-os CI: 103-128%). Ennek az eredménynek a klinikai jelentősége nem ismert, azonban a betegeknél a fokozott szedatív hatás, valamint a légzésdepresszió okozta panaszokat és tüneteket monitorozni kell. Különösen a nagy adag metadonnal kezelt betegeknél kell gondolni a QTc-megnyúlás veszélyére.

Ape ginterferon alfa-2b hatása az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre

A peginterferon alfa-2b (PegIntron)potenciális interakcióját a metabolikus enzimek szubsztrátjaival 3, többszörös adagolásúklinikai farmakológiai vizsgálatban értékelték. Ezekben a vizsgálatokban a peginterferon alfa-2b (PegIntron)többszörös adagolásának hatásait vizsgálták hepatitisC vírussal fertőzött vizsgálati alanyoknál (1,5μg/hét) illetve egészséges alanyoknál (1μg/hét vagy 3μg/hét) (4.táblázat). Nem figyeltek meg klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciót a peginterferon alfa-2b (PegIntron)és a tolbutamid, a midazolám vagy a dapszon között, következésképp a CYP2C9, a t CYP3A4és az N-acetil-transzferázáltalmetabolizált gyógyszerekés a peginterferon alfa-2b n (PegIntron)egyidejű alkalmazásakornincs szükség az adag módosítására.A peginterferon alfa-2b ű (PegIntron)egyidejű alkalmazása koffeinnel vagy dezipraminnal enyhén növelte a koffein és a z dezipramin expozícióját. Abban az esetben, ha a betegek a PegIntront együtt kapják a CYP1A2 vagysa CYP2D6által metabolizált gyógyszerekkel, a citokróm P450 aktivitás-csökkenés mértéke g valószínüleg nem jár klinikai hatással, kivéve a szűk terápiás ablakkal rendelkező gyógyszereket

(5.táblázat). m

4.táblázat Apeginterferon alfa-2b hatása az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre

Mértani átllayg(arány

peginterféeron alfa-2b-vel és

Egyidejűleg Peginterferon Vizsgálati anélküdl)

alkalmazott alfa-2badag populáció AUeC Cm

g ax

gyógyszer (90%-osCI) (90%-osCI)

Koffein 1,5μg/ttkg/hét Krónikus hepatitis n1,39 1,02

( e

CYP1A2 szubsztrát) (4hét) C-ben szenvediő (1,27; 1,51) (0,95; 1,09) alanyok(N=2l2)

1μg/ttkg/hét	Egészségetsa	1,18	1,12
(4hét)	alanyoka(N=24)	(1,07; 1,31)	(1,05; 1,19)
3μg/ttkg/hét	Egészséges	1,36	1,16
(2hét)	aloanyok(N=13)	(1,25;1,49)	(1,10;1,24)

Tolbutamid 1,5μg/ttkg/hét hKrónikus hepatitis 1,1# NA (CYP2C9 szubsztrát) (4hét) a C-ben szenvedő (0,94; 1,28) b alanyok(N=22) 1μg/ttkg/hétm Egészséges 0,90# NA (4hét) o alanyok(N=24) (0,81; 1,00) 3μg/ttkg/lhét Egészséges 0,95 0,99 (2hét)a alanyok(N=13) (0,89;1,01) (0,92;1,07)

D g

extrometorfán- 1,5rμg/ttkg/hét Krónikus hepatitis 0,96## NA hidrobromid fo(4hét) C-ben szenvedő (0,73; 1,26) (CYP2D6 ésCYP3Ar alanyok(N=22) szubsztrát) e 1μg/ttkg/hét Egészséges 2,03# NA z (4hét) alanyok(N=24) (1,55; 2,67) Dezipramin s 3μg/ttkg/hét Egészséges 1,30 1,08 (CYP2D6 yszubsztrát (2hét) alanyok(N=13) (1,18;1,43) (1,00;1,16) Midazoglám 1,5μg/ttkg/hét Krónikus hepatitis 1,07 1,12 (CYPó3A4 szubsztrát) (4hét) C-ben szenvedő (0,91; 1,25) (0,94;1,33) y alanyok(N=24)

g 1

μg/ttkg/hét Egészséges 1,07 1,33 A (4hét alanyok(N=24) (0,99; 1,16) (1,15; 1,53) 3μg/ttkg/hét Egészséges 1,18 1,24 (2hét) alanyok(N=13) (1,06;1,32) (1,07;1,43) Dapszon 1,5μg/ttkg/hét Krónikus hepatitis 1,05 1,03 (N-acetil-transzferáz (4hét) C-ben szenvedő (1,02; 1,08) (1,00; 1,06) szubsztrát) alanyok(N=24) # 48órás időintervallumban gyűjtött vizeletből nyert adatok alapján számítva ## 24órásidőintervallumban gyűjtött vizeletből nyert adatok alapján számítva

5.táblázat Az együttes alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések(körültekintően kell

eljárni a PegIntronalábbi gyógyszerekkel való együttes alkalmazásakor)

Mechanizmus és kockázati

Gyógyszerek Jelek, tünetekés kezelés

tényezők

Teofillin A teofillin együttes alkalmazása a A készítmény (PegIntron) CYP1A2 készítménnyel(PegIntron) gátló hatása akadályozza a teofillin növelheti a vér teofillin metabolizmusát. koncentrációját. Körültekintés javasolt a teofillin és a készítmény t (PegIntron) együttes alkalmazása n esetén. A készítménnyel ű (PegIntron) való együttes z alkalmazáskor figyelembe kell s venni a teofillin alkalmazási g előírását. e Tioridazin A tioridazin együttes alkalmazása a A készítmény (PegIntromn) CYP2D6 készítménnyel(PegIntron) gátló hatása akadályoz za a növelheti a vér tioridazin tioridazin metabolizemusát. oncentrációját. Körültekintés l javasolt a tioridazin és a készítmény é (PegIntron) együttes alkalmazása d esetén. A készítménnyel e (PegIntron) való és együttes g alkalmazáskor figyelembe kell n

v e

enni a tioridazin alkalmazási i előírását. l Teofillin, Az egyéb interferon ta Az egyéb gyógyszerek Antipirin, készítményekkel való együttadáskor metabolizmusa gátolt lehet a Warfarin ezen gyógyszerek vérszintzjeinek májban. emelkedését jelentettéko, ezért körültekintően kell ehljárni. Zidovudin Az egyéb interfearon A hatásmechanizmus nem ismert, készítményekbkel való együttadáskor azonban úgy vélik, hogy mindkét erősödhetm a csontvelő funkcióra gyógyszernek van csontvelő gyakoroolt gátló hatás, illetve depressziót okozó hatása. előforldulhat, hogy fokozódik a vératestek (például a fehérvérsejtek) rsgzámának csökkenése. Immunszuppresszív o Az egyéb interferon Úgy vélik, hogy szervkilökődési kezelés f készítményekkel való együttadáskor reakciók indukálódhatnak. r gyengülhet az immunszuppresszív e kezelés hatása transzplantált (vese,

z c

s sontvelő, stb.) betegeknél.

P y

egIntrogn és ribavirin ismételt adagú farmakokinetikai vizsgálatában nem figyeltek meg farmóakokinetikai interakciót.

y

gHCV/HIV társfertőzés

AN

ukleozid-analógok

A nukleozid-analógok önmagukban vagy más nukleozidokkal kombinációban történő alkalmazása tejsav-acidózist eredményezett. Farmakológiailag, a ribavirin emeli a purinnukleozidok foszforilált metabolitjainak mennyiségét invitro. Ez az aktivitás fokozhatja a purinnukleozid-analógok (pl. didanozin vagy abakavir) által indukált tejsav-acidózis kockázatát. A ribavirin és a didanozin együttadása nem javasolt. Mitokondriális toxicitást, főleg tejsav-acidózist és pancreatitist jelentettek, mely olykor halálos kimentelű volt (lásd a ribavirin alkalmazási előírását).

Az anaemia ribiavirin hatására történő súlyosbodását jelentették olyan esetben, amikor a zidovudin a HIV -ellenikezelési séma részét képezte, azonban a pontos mechanizmus még nem tisztázott. A ribavirin és zidovudin együttes alkalmazása az anaemia kialakulásának fokozott kockázata miatt nem javasolt (lásd 4.4pont).A már kialakított, beállított retrovírus-elleni(ARV) kombinációs kezelésnél a zidovudin helyettesítése megfontolandó. Ez főleg olyan betegeknél lenne fontos, akiknek az anamnézisében korábban már előfordult zidovudin kiváltotta anaemia.

4.6 Termékenység, terhességés szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiak és nők esetében t PegIntron csak abban az esetben javasolt fogamzóképes korú nőknek, ha a kezelés ideje alatt ű hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak. z

R s

ibavirinnel kombinált kezelés g Fokozottan ügyelni kell arra, hogy a PegIntron/ribavirin kombinációt alkalmazó nőbetegek, illetve a férfibetegek partnerei elkerüljék a terhességet. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgmátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelés befejezését követő 4hónapig. A férfibetegeknek vagy partnerüknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és a kezelés befejezését követő 7hónapig (lásd a ribavirin alkalmazási előírását). ly

T é

erhesség d Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az interferon alfa-e2b tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3pognt). Az interferon alfa-2b főemlősöknél bizonyítottan abortív hatású. Valószínűleg a PegIntronnnak is van ilyen hatása. Emberben a potenciális veszély nem ismert. A PegIntron csak abb aen az esetben javasolt terhesség latt, ha a potenciális előnyök felülmúlják a lehetséges magzati lkockázatot.

Ribavirinnel kombinált kezelés a A terhesség ideje alatt alkalmazott ribavirin súlyos szüzletési rendellenességeket okoz, ezért a ribavirinkezelés terhes nőknek ellenjavallt. o

Szoptatás a Nem ismert, hogy a gyógyszer összetevői bkiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. A szoptatott csecsemőt érintő mellékhatások lehetősége miatt a kezelés elkezdése előtt a szoptatást abba kell hagyni. m

Termékenység a Nincsenek rendelkezésre álrlóg adatok a PegIntron-kezelés női és férfi fertilitásra kifejtett, lehetséges hatásairól. o

4.7 A készítményr hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

e

Figyelmeztetniz kell a betegeket, hogy a PegIntron-kezelés ideje alatt jelentkező kimerültségérzés,

a s

luszékonyyság vagy zavartságesetén ne vezessenek járművet, illetve ne kezeljenek gépeket.

.8 óNemkívánatos hatások, mellékhatások

Fy

gelnőttek Hármas kombináció A Olvassa el a boceprevir alkalmazási előírását.

Kettős kombináció és monoterápia A biztonságossági profil összefoglalása A PegIntron és ribavirin kombinációjával, felnőtteken végzett klinikai vizsgálatok során leggyakrabban, a vizsgálati alanyok több mint felénél jelentett, kezeléssel összefüggő mellékhatások a következők voltak: fáradtság, fejfájás, reakció az injekció helyén. További, az alanyok több mint 25%-ánál jelentett mellékhatások a hányinger, hidegrázás, álmatlanság, anaemia, lázas állapot,

izomfájdalom, asthenia, fájdalom, alopecia, anorexia, testtömeg-csökkenés, depresszió, bőrkiütés és inger lékenység voltak. A leggyakrabban jelentett mellékhatások általában enyhék, illetve közepesen súlyosak voltak, s az adag módosítása, illetve a terápia abbahagyása nélkül kezelhetőnek bizonyultak. A fáradtság, alopecia, viszketés, hányinger, anorexia, testtömeg-csökkenés, ingerlékenység és álmatlanság PegIntron monoterápiát kapó betegek esetén észrevehetően ritkábban fordul elő, mint kombinált terápiával kezelteknél (lásd 6.táblázat).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása A következő, kezeléssel összefüggő mellékhatásokat jelentették klinikai vizsgálatok során, illetve t forgalomba hozatalt követően peginterferon alfa-2b-kezelésben részesülő felnőtt betegeknél, beleértve n a PegIntron monoterápiát illetve a PegIntron/ribavirin-kezelést. Ezek a mellékhatások a ű 6.táblázatban,szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak felsorolva: (nagyon gyakori (≥1/10), z gyakori (≥1/100-<1/10), nem gyakori (≥1/1000-<1/100), ritka (≥1/10000-<1/1000), nagyon s ritka (<1/10000)vagy nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). g Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülneke megadásra. m

6.táblázat Klinikai vizsgálatok során, illetve a forgalomba hozatalt követően ejelentett

mellékhatások peginterferon alfa-2b-kezelésben részesülő felnőltyt betegeknél,

beleértve a PegIntron monoterápiát illetve a PegIntron + ribéavirin kombinációs

kezelést is d

Fertőző betegségek és parazitafertőzések e

N * * g

agyon gyakori: Vírusinfekció , pharyngitis n Gyakori: Bakteriális fertőzés (a szepszist is beleéertve), gombafertőzés, influenza, felsőlégúti fertőzés, bronchitis, herpelsi simplex, sinusitis, otitis media, rhinitis a Nem gyakori: Fertőzés az injekció beadásánakt helyén, alsólégúti fertőzés

N a

em ismert: Hepatitis B reaktiváció a HzCV/HBV társfertőzött betegeknél

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek éso tünetek

N h

agyon gyakori: Anaemia, neutropen ia

Gyakori:	Haemolyticus anaemia, leukopenia, thrombocytopenia, lymphadenopathia
Nagyon ritka:	Aplasticus anaebmia
Nem ismert:	Tiszta vörömsvértest-aplasia

Immunrendszeri betegségek és tlüonetek

Nem gyakori: Gyógayszertúlérzékenység Ritka: Sragrcoidosis Nem ismert: foAkut túlérzékenységi reakciók, az angiooedemát is beleértve, anaphylaxia r és anaphylaxiás reakciók, az anaphyilaxiás sokkot is beleértve, idiopathiás e thrombocytopeniás purpura, thromboticus thrombocytopeniás purpura, z szisztémás lupus erythematosus

ndokriny betegségek és tünetek

Gyakorgi: Hypothyreosis, hyperthyreosis

Anyaógcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek

Ny

gagyon gyakori: Anorexia

G

A yakori: Hypocalcemia, hyperuricemia, dehydratio, fokozott étvágy

Nem gyakori: Diabetes mellitus, hypertriglyceridaemia

Ritka: Diabeticus ketoacidosis

Pszichiátriai kórképek

• *

Nagyon gyakori: Depresszió, szorongás , érzelmi labilitás , koncentrációs zavar, álmatlanság

Gyakori: Agresszió, nyugtalanság, düh, hangulatváltozás, viselkedészavar, idegesség, alvászavar, csökkent libido, apathia, szokatlan álmok, sírás

Nem gyakori: Öngyilkosság, öngyilkossági kísérlet, öngyilkossági gondolatok, pszichózis, hallucináció, pánikroham Ritka: Bipoláris zavarok Nem ismert: Gyilkos gondolatok, mánia

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Fejfájás, szédülés t Gyakori: Amnesia, memóriazavar, ájulás, migrén, ataxia, zavartság, neuralgia, n paraesthesia, hypoaesthesia, hyperaesthesia, hypertonia, aluszékonyság, ű figyelemzavar, tremor, dysgeusia z

N s

em gyakori: Neuropathia, perifériás neuropathia g Ritka: Görcs e Nagyon ritka: Cerebrovascularis vérzés, cerebrovascularis ischaemia, encephamlopathia

N

em ismert: Arcidegbénulás, mononeuropathiák e

Szembetegségek és szemészeti tünetek é

Gyakori: Látászavar, homályos látás, photophobia, conjunctdivitis, szemirritáció, könnymirigy-rendellenesség, szemfájdalom, szemszárazság Nem gyakori: Retinális exudatumok g

R n

itka: Látásélesség-vesztés vagy látótérkiesés,e retinabevérzés, retinopathia, arteria retinalis elzáródása, vena retinalis ellziá ródása, látóideggyulladás, papillaoedema, maculaoedema a Nem ismert: Serosus retinaleválás t

A a

fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tüznetei

Gyakori: Hallásromlás/hallásvesztoés, tinnitus, szédülés Nem gyakori: Fülfájdalom h

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünaetek

Gyakori:	Palpitatio, tachbycardia
Nem gyakori:	Myocardiamlis infarctus
Ritka:	Congestoiv szívelégtelenség, cardiomyopathia, arrhythmia, pericarditis
Nagyon ritka:	Szívizolm-ischaemia
Nem ismert:	Pegricardialis folyadékgyülem

Érbetegségek és tünetek r

Gyakori: foHypotensio, hypertensio, kipirulás Ritka: r Vasculitis

Légzőrendszeri, emellkasi és media*stinalis betegségek és tünetek

N z * agyon gyaksori: Dyspnoe , köhögés Gyakori: y Dysphonia, epistaxis, légzőszervi rendellenesség, légúti congestio, sinus g congestio, nasalis congestio, rhinorrhea, fokozott felsőlégúti váladékozás, ó pharyngolaryngealis fájdalom Naygyon ritka: Interstitialis tüdőbetegség # gNem ismert: Fibrosis pulmonum,pulmonális artériás hipertónia

A Emésztőrendszeri betegségek és *tünetek

* Nagyon gyakori: Hányás , hányinger, hasi fájdalom, diarrhoea, szájszárazság Gyakori: Dyspepsia, gastrooesophagealis reflux betegség, stomatitis, stomatitis ulcerosa, nyelvfájdalom, gingivalis vérzés, constipatio, flatulentia, nodi haemorrhoidales, cheilitis, abdominalis distensio, gingivitis, glossitis, fogbetegség Nem gyakori: Pancreatitis, szájüregi fájdalom Ritka: Ischeamiás colitis

Nagyon ritka: Colitis ulcerosa Nem ismert: A nyelv pigmentációja

Máj-és epebetegségek, illetve tünetek

Gyakori: Hyperbilirubinemia, hepatomegalia

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

• * *

Nagyon gyakori: Alopecia, pruritus , bőrszárazság , bőrkiütés Gyakori: Psoriasis, fényérzékenységi reakció, maculopapulosus bőrkiütés, dermatitis, erythematous bőrkiütés, eczema, éjszakai izzadás, hyperhidrosis, acne, furunculus, erythema, urticaria, rendellenes hajszerkezet, t körömrendellenesség n Ritka: Cutan sarcoidosis ű Nagyon ritka: Stevens-Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, erythema z multiforme s

A g

csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei e

Nagyon gyakori: Myalgia, arthralgia, musculoskeletalis fájdalom m Gyakori: Arthritis, hátfájás, izomgörcsök, végtagfájdalom Nem gyakori: Csontfájdalom, izomgyengeség e

R ly

itka: Rhabdomyolysis, myositis, rheumatoid arthritis

Vese-és húgyúti betegségek és tünetek é

G d

yakori: Gyakori vizelés, polyuria, vizelet-rendellenessége Ritka: Veseelégtelenség, károsodott vesefunkció g

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetnek

Gyakori: Amenorrhoea, emlőfájdalom, menorrh aegia, menstruációs zavar, ovarium-

r i

endellenesség, hüvelyi rendellenesslég, sexualis dysfunctio, prostatitis, erectilis dysfunctio ta

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő rea*kcaiók

Nagyon gyakori: Reakció az injekció helyénz, gyulladás az injekció helyén, fáradtság, asthenia, ingerlékenységo, hidegrázás, lázas állapot, influenzaszerű megbetegedés, fájda lohm Gyakori: Mellkasi fájdaloma, mellkasi discomfort-érzés, fájdalom az injekció helyén, rossz közérzet,b arc-oedema, perifériás oedema, érzészavar, szomjúság Ritka: Necrosis azm injekció helyén

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatook eredményei

N l

• agyon gyakori: Csökakent testsúly

Klinikai vizsgálatokban ezek a megllékhatások gyakoriak voltak (≥1/100-<1/10) a PegIntronmonoterápiával kezelt b#etegeknél. r Interferon tartalmú készítmfénoyek csoportjára vonatkozó általános megjelölés,lásd alább a Pulmonális artériás hipertónia részt.

r

A kiválasztott melelékhatások leírásafelnőttek esetén

A z

neutropenisa és thrombocytopenia az esetek zömében enyhe (WHO 1. vagy 2. fokú) volt. A PegIntron yés ribavirin javasolt dózisaival kezelt néhány beteg esetében súlyosabb neutropenia alakult ki (WHgO 3. fokú: 39/186 21%; WHO 4. fokú: 13/186 7%).

E ó

gy klinikai vizsgálat során PegIntron vagy interferon alfa-2b és ribavirin kombinációjával kezelt gbetegek hozzávetőleg 1,2%-ánál számoltak be életveszélyes pszichiátriai esemény felléptéről a kezelés A idején. Ezek közé az események közé tartoztak az öngyilkossági gondolatok és az öngyilkossági kísérlet (lásd 4.4 pont).

A szív-és érrendszeri mellékhatások, különösen a ritmuszavarok –úgy tűnik –, leginkább a kórelőzményben szereplő szív-és érrendszeri betegségekkel, valamint cardiotoxicus hatású szerekkel végzett korábbi kezeléssel hozhatók összefüggésbe (lásd 4.4pont). Ritkán beszámoltak szívbetegségben nem szenvedő betegeken cardiomyopathiáról, mely az alfa-interferon abbahagyásával esetleg visszafordítható.

Az alfa interferon készítmények esetében pulmonális artériás hipertónia (PAH) eseteiről számoltak be, legin kább a PAH kockázati tényezőivel (például portális hipertónia, HIV-fertőzés, cirrózis) rendelkező betegeknél. Az eseményekről különböző időpontokban számoltak be, jellemzően több hónappal az alfa interferon kezelés kezdetét követően.

Az alfa-interferon alkalmazása során ritkán észlelt szemészeti problémák közé tartozik a retinopathia (pl. macularis oedema), a retinabevérzés, a retinalis artéria, ill. véna elzáródása, retinalis exudatumok, a látásélesség csökkenése vagy látótérkiesés, opticus neuritis és papillooedema (lásd 4.4pont).

Az alfa-interferonok alkalmazása során számos különböző autoimmun, ill. immunmediált t

r n

endellenességet észleltek, pl. pajzsmirigy-rendellenességet, szisztémás lupus erythematosust, ű rheumatoid arthritist (újonnan megjelenő, illetve súlyosbodó), idiopathiás és thromboticus z thrombocytopeniás purpurát, vasculitist, neuropathiát, beleértve a mononeuropathiákat és a Vogt- s Koyanagi-Harada-szindrómát is (lásd még 4.4pont). g

H e

CV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek m A biztonságossági profil összefoglalása A PegIntron és ribavirin kombinációs kezelésben részesülő, HCV/HIV társfertőzésbene szenvedő betegeknél észlelt egyéb nemkívánatos hatások (melyeket az egyetlen kórokozóvall vyaló fertőzöttség esetén nem jelentettek), melyeket a vizsgálatokban több mint 5%-os gyakorisággéal jelentettek a következők voltak: oralis candidiasis (14%), szerzett lipodisztrófia (13%), csödkkent CD4limfocitaszám (8%), csökkent étvágy (8%), emelkedett gamma-glutamil-traenszferáz (9%), hátfájás (5%), emelkedett szérumamiláz (6%), emelkedett szérumtejsav (5%), citgolitikus májgyulladás (6%), emelkedett lipáz (6%) és végtagfájdalom (6%). n

e

kiválasztott mellékhatások leírása l Mitokondriális toxicitás ta Mitokondriális toxicitást és tejsav-acidózist jelentettek NaRTI-kezelésben részesülő HIV-pozitív betegeknél, akik a HCV-társfertőzés miatt ribavirin-kezzelést is kaptak (lásd 4.4pont).

H o

CV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek lab ohratóriumi paraméterei Bár a hematológiai toxicitás megnyilvánulásaai, úgymint neutropenia, thrombocytopenia és anaemia a HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegbeknél gyakrabban fordultak elő, ezek legtöbbje dózismódosítással kezelhető volt, és ritkán követelt idő előtti kezelés-megszakítást (lásd 4.4pont). Hematológiai eltéréseket gyakrabban mjelentettek PegIntron és ribavirin kombinációs kezelésben részesülő betegeknél összehasonlítlvoa az interferon alfa-2b és ribavirin kombinációs kezelésben részesülő bet3egekkel. Az 1-es szaámú vizsgálatban (lásd 5.1pont) az abszolút neutrofilszám 3 500sejt/mm alá csökkenésrégt a betegek 4%-ánál (8/194) és a vérlemezkék 50000/mm alá csökkenését a betegek 4%o-ánál (8/194) figyelték meg a PegIntron és ribavirin kombinációs kezelésben részesülő betegeknél. Afnaemiát (haemoglobin 9,4g/dl) a PegIntron és ribavirin kombinációs kezelésben részesülőr betegek 12%-ánál (23/194) jelentettek.

e

CD4limfocitsaszám csökkenése A PegIntroyn és ribavirin kombinációs kezelés összefüggésben állt a CD4+ sejtek abszolút számának a kezelésg első 4hetében történő csökkenésével, a CD4+ sejtek százalékarányának csökkenése nélkül. A CD4ó+ sejtek számának csökkennése dóziscsökkentéssel vagy a kezelés megszakításával visyszafordítható volt. A PegIntron és ribavirin kombináció alkalmazása nem gyakorolt megfigyelhető gnegatív hatást a HIV-viraemia kontrollálására a terápia alatt vagy az azt követő időszakban. A A biztonságosságra vonatkozó adatok mennyisége a 200/l-nél alacsonyabb CD4+ sejtszámmal rendelkező, társfertőzésben szenvedő betegek esetében korlátozott (N=25) (lásd 4.4pont).

Tanácsos a HCV-kezeléssel párhuzamosan szedett retrovírus-ellenikészítmények alkalmazási előírását áttanulmányoznia termékspecifikus elővigyázatossági és toxicitás-kezelési eljárásokkal kapcsolatos tudnivalók, valamint a PegIntron és a ribavirin kombinációjávalesetlegesen kialakuló átfedő toxicitás miatt.

Gyermekek A biz tonságossági profil összefoglalása Egy PegIntron és ribavirin kombinációval kezelt, 107gyermeken és serdülőn (3-tól 17éves korig) végzett klinikai vizsgálat során a betegek 25%-ánál volt szükség a dózis módosítására, a leggyakrabban anaemia,neutropenia és fogyás miatt. Általánosságbanagyermekeknél és serdülőknél a mellékhatásprofil hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez, azonban van egy specifikus gyermekgyógyászati probléma, a növekedés gátlás. A legfeljebb 48hétig tartó, PegIntronnalés ribavirinnel végzett kombinációs kezelés során a növekedés visszamaradását figyeltékmeg, mely néhány betegnél alacsonyabb testmagasságot eredményezett(lásd 4.4pont). A fogyás és a növekedés t visszamaradásanagyon gyakori volt a kezelés alatt (a kezelés végére a testtömeg átlagos percentil- n csökkenése 15percentil, a testmagasság átlagos percentil-csökkenése 8percentil volt a kiindulási ű értékhez képest), valamint gátolt volt a növekedés sebessége (a betegek 70%-ánál <3percentil). z

A s

kezelés befejezése utáni követés 24.hetében a testtömeg és a testmagasság percentil-értékeinekg kiindulási értékhez viszonyított átlagos csökkenése sorrendben még mindig 3percentil és 7perecentil volt, és a gyermekek 20%-ánál továbbra is gátolt volt a növekedés (növekedéssebessége <m3percentil). A 107betegből 94-et vontak be az ötéves hosszú távú követéses vizsgálatba. A növekedé sre kifejtett hatás kisebb volt a 24hétig kezelt betegeknél, minta 48hétig kezelt betegeknél. A kezelést megelőző állapottól a hosszú távú követés végéig azéletkornakmegfelelő magasság percentill-yértéke a 24hétig kezelt betegknél1,3, a 48hétig kezelt betegeknél9,0percentillel csökkent. A 24éhétig kezelt betegek 24%-ánál (11/46) és a 48hétig kezelt betegek 40%-ánál (19/48) a kezelést medgelőző állapottól az ötéves hosszútávú követés végéig az életkornak megfelelő magasság >15peercentillel csökkenta kezelés előtti kiindulási percentilhez képest.A 24hétig kezelt betegek 1g1%-ánál (5/46) és a 48hétig kezelt betegek 13%-ánál (6/48) a kezelés előtti kiindulási értékhez kénpest >30,életkornak megfelelő testmagasság percentilcsökkenést figyeltek meg az ötéves hosszú táevú követés végén. A testsúly

t i

ekintetében a kezelést megelőző állapottól a hosszú távú követlés végéig a 24hétig kezelt betegek éltekornak megfelelő testsúlya 1,3, a 48hétig kezelt betegetkéa 5,5percentillel csökkent. A testtömegindex (BMI) tekintetében a kezelés előtti állapoattól a hosszú távú kezelés végéig az életkornak megfelelő testtömegindex a 24hétig kezeltz betegeknél 1,8, a 48hétig kezelt betegeknél 7,5percentillel csökkent.Az átlagmagasság percentiolben mért csökkenése a hosszú távú követés első évének végén a prepubertáskorú gyermekeknél vholt a legjelentősebb.A testmagasság, testsúly és testtömegindex Z-pontszámának kezelés alatat megfigyelt csökkenése a normál populációval összehasonlítva a 48héten keresztül kezelbt gyermekek esetében nem teljesen állt helyre a hosszú távú követés végére (lásd 4.4 pont).

m

Enneka vizsgálatnak a kezelési szlaokaszábana leggyakoribb mellékhatás az összes beteg vonatkozásában a lázas állapot a(80%), a fejfájás (62%), a neutropenia (33%), a kimerültség (30%), az anorexia (29%) és az injekcrióg beadásának helyén jelentkező erythema (29%) volt. Mindössze egyetlen beteg szakította meg a keozelést egy mellékhatás miatt (thrombocytopenia). A vizsgálat során jelentett mellékhatások többség ef súlyosság tekintetében enyhe vagy közepesen súlyos volt. Súlyos mellékhatásokat az ersetek 7%-ában (8/107) jelentettek az összes beteg vonatkozásában, melyek közé a következők tartozetak: fájdalom az injekció beadásának helyén (1%), végtagfájdalom (1%), fejfájás (1%), neutropeznia (1%) és lázas állapot (4%). Fontos, kezelés során fellépő mellékhatások e

b s

etegcsopoyrtban a következők voltak: idegesség (8%), agresszió (3%), düh (2%), depresszió /depressgziós hangulat (4%) és hypothyreosis (3%), valamint 5beteg részesült levotiroxin-kezelésben hypoóthyreosis/emelkedett TSH-szint miatt.

g mellékhatások táblázatos összefoglalása A következő, kezeléssel összefüggő mellékhatásokat jelentették a PegIntron és ribavirin A kombinációval kezelt gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálat során. Ezek a mellékhatások az 7.táblázatbankerültek felsorolásra szervrendszeri kategóriák és előfordulási gyakoriság szerint (nagyon gyakori (1/10); gyakori (1/100-<1/10); nem gyakori (1/1000- <1/100), ritka (≥1/10000 -<1/1000), nagyon ritka (<1/10000)vagy nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

7.táblázat Nagyon gyakran, gyakran és nem gyakran jelentett mellékhatások PegIntron és

ribavirin kombinációval kezelt gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai

vizsgálatok során

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Gyakori: Gombafertőzés, influenza, oralis herpes, otitis media, streptococcus okozta pharyngitis, nasopharyngitis, sinusitis Nem gyakori: Pneumonia, ascariasis, enterobiasis, herpes zoster, cellulitis, húgyúti fertőzés, gastroenteritis

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek t

Nagyon gyakori: Anaemia, leukopenia, neutropenia n Gyakori: Thrombocytopenia, lymphadenopathia ű

Endokrin betegségek és tünetek z

G s

yakori: Hypothyreosis g

Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek e

Nagyon gyakori: Anorexia, csökkent étvágy m

Pszichiátriai kórképek §

§ Gyakori: Öngyilkossági gondolatok , öngyilkossági kísérlet , depresszió, agresszió, érzelmi labilitás, düh, agitatáció, szorloyngás, hangulatváltozás, nyugtalanság, idegesség, álématlanság

d

Nem gyakori: Viselkedési zavar, nyomott hangulat, érezelmi zavar, félelem, rémálmok g

I n

degrendszeri betegségek és tünetek e

Nagyon gyakori: Fejfájás, szédülés i Gyakori: Dysgeusia, ájulás, figyelemzlavar, aluszékonyság, nem pihentető alvás ta Nem gyakori: Neuralgia, lethargia, paaraesthesia, hypaesthesia, psychomotoros hyperaktivitás, tremzor

Szembetegségek és szemészeti tünetek o

Gyakori: Szemfájdalo mh Nem gyakori: Conjunctiavalis bevérzés, szemviszketés, keratitis, homályos látás, photopbhobia

A fül és az egyensúly-érzékelő szervm betegségei és tünetei

Gyakori: loSzédülés

Szívbetegségek és a szívvel kaapcsolatos tünetek

Gyakori: g Palpitatio, tachycardia

Érbetegségek és tünetek r

Gyakori: fo Kipirulás Nem gyakori: r Hypotensio, sápadtság

Légzőrendszeri, meellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori: z Köhögés, epistaxis, pharyngolaryngealis fájdalom Nem gyakoris: Zihálás, nasalis discomfort, rhinorrhoea

E y

mésztgőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyóon gyakori:	Hasi fájdalom, felhasi fájdalom, hányás, hányinger
Gyakori:	Hasmenés, stomatitis aphthosa, cheilosis, stomatitis ulcerosa, hasi
g	discomfort-érzés, oralis fájdalom

A Nem gyakori: Dyspepsia, gingivitis

Máj-és epebetegségek, illetve tünetek

Nem gyakori: Hepatomegalia

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori:	Alopecia, bőrszárazság
Gyakori:	Pruritus, bőrkiütés, erythemás bőrkiütés, ekzema, acne, erythema
Nem gyakori:	Fényérzékenységi reakció, maculopapulosus bőrkiütés, hámlás,

pigmentációs zavar, atopiás dermatitis, bőrelszíneződés

A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagy on gyakori:	Myalgia, arthralgia
Gyakori:	Mozgásszervi fájdalom, végtagfájdalom, hátfájás
Nem gyakori:	Izomkontraktúra, izomrángás

Vese-és húgyúti betegségek és tünetek

Nem gyakori: Proteinuria

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nem gyakori: Nők: Dysmenorrhoea

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók t

Nagyon gyakori: Erythema az injekció helyén, kimerültség, lázas állapot, hidegrázás, n influenzaszerű megbetegedés, asthenia, fájdalom, rossz közérzet, ű ingerlékenység z

G s

yakori: Reakció az injekció helyén, viszketés az injekció helyén, bőrkgiütés az injekció helyén, bőrszárazság az injekció helyén, fájdaloem az injekció helyén, fázás Nem gyakori: Mellkasi fájdalom, mellkasi discomfort, arcfájdalom m

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei e

Nagyon gyakori: A növekedés ütemének csökkenése (testmagassláyg-és/vagy testtömegcsökkenés a korosztályhoz képest) é Gyakori: Emelkedett szérum TSH-szint, emelkedettd thyreoglobulin-szint Nem gyakori: Thyreoidea-elleni antitest pozitivitás e

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények g

Nem gyakori: Contusio n §a e z alfa-interferont tartalmazó készítmények csoportjára jellemző hatás –a stain dard interferon-kezelés kapcsán felnőttek és gyermekek esetében jelentették; PegIntron kapcsán felnőttek esetében jelenteltték.

A ta

kiválasztott mellékhatások leírásagyermekek és serdülaők esetén A PegIntron/ribavirin klinikai vizsgálatok során tapaszztalt laboratóriumi értékekben leggyakrabban bekövetkezett változások enyhék vagy közepes mérotékűek voltak. A haemoglobinszint csökkenés, fehérvérsejtszám csökkenés, thrombocytaszám chsökkenés, neutrophilszám csökkenés és bilirubinszint emelkedés dóziscsökkentést vagy a kezelés vég leges leállítását teheti szükségessé (lásd4.2pont). Míg

a a

PegIntron és ribavirin kombinációval vébgzett klinikai vizsgálatok során a laboratóriumi értékek változását figyelték meg egyes betegeknél, ezek az értékek néhány héttel a kezelés befejezése után visszatértek a kiindulási szintre. m

Feltételezett mellékhatások bejealentése A gyógyszer engedélyezését gkövetően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogyr a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

k o

ísérni. f Az egészségügyi szarkembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

z

4.9 Túladsagolás

y

A g

teróvezett adag legfeljebb 10,5-szeresének alkalmazását jelentették. A jelentett maximális napi adag –eygy napra –1200g volt. Általánosságban elmondható, hogy a PegIntron-túladagolási eseteknél gmegfigyelt mellékhatások megegyeznek a PegIntron ismert biztonságossági profiljával, azonban az események súlyossága fokozott lehet. A gyógyszer eliminációját felgyorsító standard módszerek, mint A pl. a dialysis, nem bizonyultak hatásosnak. A PegIntronnak nincs specifikus antidotuma, ezért túladagolás esetén a tüneti kezelés és a beteg szoros obszervációja ajánlott. Amennyiben erre lehetőség van, a kezelőorvos konzultáljon egy toxikológiai központtal.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunstimulánsok, interferonok, ATC kód: L03AB10.

A rekombináns interferon alfa-2b-hez átlagosan 1mól polimer/mól fehérje arányban kapcsolódik a kovalens kötéssel konjugált monometoxi-polietilénglikol. Az átlagos molekulatömeg hozzávetőlegesen 31300 dalton, melyből a fehérjerész hozzávetőlegesen 19300. t

H n

atásmechanizmus ű Az in vitroés in vivovizsgálatok eredményei alapján a PegIntron biológiai aktivitását az interferon z alfa-2b komponens hordozza. s

A g

z interferonok a sejtek specifikus membránreceptoraihoz kapcsolódva fejtik ki celluláris hatáesaikat. Más interferonokkal végzett kísérletek alapján ezek a vegyületek fajspecifikusak.Mindazomnáltal egyes majomfajokban (pl. a Rhesus majmok) a humán I.típusú interferonok is farmakodinámiá s serkentő hatást fejtenek ki. e

A sejtmembránhozkapcsolódott interferon intracelluláris folyamatok összetett soérozatát indítjael, többek között enzimeket is indukál. Feltételezik, hogy ezek a folyamatok a fedlelősek –legalább is részben –az interferonok különféle sejtszintű hatásaiért, például vírusokkael fertőzöttsejtekben a vírusreplikáció gátlásáért, a sejtproliferáció gátlásáért és immunmodulángs hatásokért, mint például a makrofágok fagocitáló aktivitásának serkentése és a lymphocyták spencifikus citotoxicitásának fokozása. A felsorolt aktivitások bármelyike vagy mindegyike köi zrejátszhat az interferonokterápiás hatásaiban. l

Mindezeken kívül, a rekombináns interferon alfa-2b in vaitroés in vivoegyaránt gátolja a vírusreplikációt. Jóllehet, a rekombináns interferon alfza-2b vírusellenihatásának pontos mechanizmusa nem ismert, valószínű, hogy a gazdaosejt anyagcseréjét változtatja meg. Ennek következtében gátlódik a vírusreplikáció, vagy hha ez mégis lezajlik, a keletkezett virionok képtelenek kijutni a sejtből. a

F b

armakodinámiás hatások A PegIntron farmakodinamikai jellemmzőit emelkedő, egyszeri adagok adása után, egészséges önkénteseken a szájüregi hőmérsélkolet változása, az effektor fehérjék, pl. neopterin és 2’5’oligoadenilát-szintetáz (2’5’-OAaS) szérumszintje, továbbá a fehérvérsejt-és neutrophil leukocytaszám alapján vizsgálták. A PegInrtrgonnal kezelt kísérleti személyek testhőmérsékletecsekély, dózisfüggő mértékben emelkedett. Ao PegIntron heti egyszeri 0,25-2,0mikrogramm/ttkg adagjai után a neopterin szérumszintjedózisfü gfgően emelkedett. A 4.kezelési hét végén mért fehérvérsejt-és neutrophil leukocytaszámok azr alkalmazott PegIntron dózis nagyságának megfelelően csökkentek.

e

Klinikai hatásozsság és biztonságosság –felnőttek

P s

egIntrony, ribavirin és boceprevir hármas kombinációban: Olvassag el a boceprevir alkalmazási előírását.

P ó

eygIntron monoterápiában és PegIntron kettős kombinációban ribavirinnel: gTerápia-naiv betegek Két meghatározó jelentőségű vizsgálatot végeztek, az egyiket (C/I97-010) PegIntron A monoterápiával, a másikat (C/I98-580) PegIntron + ribavirin kombinációval. Ezekben a vizsgálatokban pozitív HCV-RNS (polimeráz-láncreakcióval bizonyított (> 30 NE/ml), krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegek vettek részt, akiknél a májbiopszia szövettani lelete is krónikus (más okra vissza nem vezethető) hepatitist igazolt, és a szérum ALT-aktivitása is kóros volt.

A PegIntron monoterápiás vizsgálatában 916interferon-naiv, krónikus hepatitisC-ben szenvedő beteget kezeltek egy éven keresztül PegIntronnal (0,5; 1,0vagy 1,5mikrogramm/ttkg/hét), majd 6hónapon keresztül követték őket. Egy 303fős referencia-csoportot interferon alfa-2b-vel kezeltek

(3milliónemzetközi egység MNEhetente háromszor). Az eredmények alapján a PegIntron hatás osabbnak bizonyult az interferon alfa-2b-nél (8.táblázat).

A PegIntron kombinációs vizsgálatában 1530interferon-naiv beteget kezeltek egy éven keresztül a következő kombinációk valamelyikével:

• PegIntron (1,5mikrogramm/ttkg/hét) + ribavirin (800mg/nap), (n=511);
• PegIntron (az első hónapban 1,5mikrogramm/ttkg/hét dózisban, majd 11hónapon keresztül

0,5mikrogramm/ttkg/hét dózisban) + ribavirin (1000/1200mg/nap), (n=514);

• Interferon alfa-2b (3MNE hetente háromszor) + ribavirin (1000/1200mg/nap), (n=505). t

PegIntron (1,5mikrogramm/ttkg/hét) + ribavirin kombináció hatékonysága szignifikánsan ű felülmúlta az interferon alfa-2b + ribavirin kombinációét (8.táblázat), különösen az 1-es genotípussalz fertőzött betegek esetében (9.táblázat). A hatás tartósságát a kezelés befejezése után 6hónappal s észlelhető virológiai válasz előfordulási gyakorisága alapján ítélték meg. g

e

Ismert, hogy a kezelés előtti vírusterhelés és a HCV genotípusa olyan prognosztikai tényezők, melyek befolyásolják a kezelés hatékonyságát. Ebben a vizsgálatban azonban azt is ki mutatták, hogy a hatékonyságot a PegIntronnal vagy interferon alfa-2b-vel együtt adott ribaveirin adagja is befolyásolta. A vírus genotípusától és a vírusterheléstől függetlenül a > 10,6 mgl/yttkg (a tipikus 75 kg-os testtömeg esetén 800 mg) ribavirinnel kezelt betegek szignifikánsané nagyobb hányada reagált a kezelésre, mint a  10,6 mg/ttkg ribavirin-kezelés mellett (9. tábldázat); a > 13,2 mg/ttkg ribavirin-dózissal kezelt betegeknél a hatása még kifejezettebb volt. e

g

8.táblázat Tartós virológiai válasz (a HCV-negatív betegek %n-a)

P e

egIntronmonoterápiia PegIntron + ribavirin

Kezelési séma P1,5 P1,0 P0,5 l I P1,5/R P0,5/R I/R

Kezelt betegek száma 304 297 31t5a 303 511 514 504

Hatás a kezelés befejezésekor 49%* 41% a33% 24% 65% 56% 54%

**

Tartós válasz 23% 25% z18% 12% 54% 47% 47%

P1,5 PegIntron 1,5mikrogramm/ttkg o P1,0 PegIntron 1,0mikrogramm/ttkg h P0,5 PegIntron 0,5mikrogramm/ttkg a I Interferon alfa-2b 3MNE P1,5/RPegIntron (1,5mikrogramm/ttkg) + ribaviribn (800mg) P0,5/RPegIntron (1,5majd 0,5mikrogramm/tmtkg) + ribavirin (1000/1200mg) I/R Interferon alfa-2b (3MNE) + ribavoirin (1000/1200mg)

• p<0,001 P1,5, I-hez képest l

** p=0,0143 P1,5/R. I/R-hez kéapest

. rg

9 táblázat A PegIntron + ribavirin kombinációval elért tartós válasz-arányok(a ribavirin

dózisánfaok, a genotípusnak és a vírusterhelésnek a függvényében)

HCV-genotípus r Ribavirin dózisa P1,5/R P0,5/R I/R

e (mg/ttkg)

Összes genotípzus Összes 54% 47% 47%

s 10,6 50% 41% 27% y 61% 48% 47% g >10,6

1-es ógenotípus Összes 42% 34% 33%

y 10,6 38% 25% 20% g >10,6 48% 34% 34%

1

-es genotípus Összes 73% 51% 45% A 600000NE/ml 10,6 74% 25% 33% >10,6 71% 52% 45% 1-es genotípus Összes 30% 27% 29% 600000NE/ml 10,6 27% 25% 17% >10,6 37% 27% 29%

2/3-as genotípus Összes 82% 80% 79%

10,6 79% 73% 50% >10,6 88% 80% 80%

P1,5/RPegIntron (1,5mikrogramm/ttkg) + ribavirin (800mg) P0,5/RPegIntron (1,5majd 0,5mikrogramm/ttkg) + ribavirin (1000/1200mg) I /R Interferon alfa-2b (3MNE) + ribavirin (1000/1200mg)

A PegIntronmonoterápiás vizsgálat eredményei alapján 0,5mikrogramm/ttkg PegIntron dózis alkalmazásakor kevésbé csökkent a betegek életminősége, mint 1,0mikrogramm/ttkg heti egyszeri PegIntron vagy 3MNE heti háromszori interferon alfa-2b adása esetén.

Egy másik vizsgálatban 224,2-es vagy 3-as genotípusú beteg részesült hetente egyszer, 1,5mikrogramm/ttkg dózisban, subcutan adott PegIntron-és 800–1400mg dózisban, per os adott t ribavirin-kezelésben 6hónapon keresztül (testtömeg alapján, összesen három, >105kg-os beteg n kapott 1400mg-os dózist)(10.táblázat). Huszonnégy százaléknak volt áthidaló fibrosisa vagy ű cirrhosisa (Knodell 3/4). z

s

10.táblázat Virológiai válasz a kezelés végén, tartós virológiai válasz és relapsus a HCV-g

g e

enotípus és a vírusterhelés függvényében*

PegIntron 1,5g/ttkg hetente egyszer,plusz ribavirin 800-140 0mmg/nap Kezelés végi válasz Tartós virológiai válasz e Relapsus Minden beteg 94% (211/224) 81% (182/224) ly 12% (27/224) HCV 2 100% (42/42) 93% (39/42) é 7% (3/42) 600000 NE/ml 100% (20/20) 95% (19/20) d 5% (1/20) >600000 NE/ml 100% (22/22) 91% (20/22) e 9% (2/22) HCV 3 93% (169/182) 79% (143/18g2) 14% (24/166) 600000 NE/ml 93% (92/99) 86% (85n/99) 8% (7/91) >600000 NE/ml 93% (77/83) 70% (e58/83) 23% (17/75)

• Bármely beteget, akinek a kimutathatósági szint alatt volt a HCV-RNS-szinltjie a kezelést követő12.héten, és hiányzott a

kezelést követő24.heti adata, tartós válaszadónak tekintették. Bármely beateget, akinek hiányzott az adata a kezelést követő12.héten és ezután, nem tekintették válaszadónak a kezelést követtő24.héten.

a

A 6hónapos kezelési időtartamot ebben a vizsgálatbanz jobban tolerálták, mint az egyéves kezelést a meghatározó jelentőségű kombinációs vizsgálatbano; a kezelés felfüggesztése 5% volt szemben a 14%kal, a dózismódosítás 18% volt szemben a 49% -khal.

E a

gy nem összehasonlító vizsgálatban 235,b 1-es genotípussal fertőzött, alacsony vírusterhelésű (600000NE/ml) beteg kapott 1,5mmikrogramm/ttkg dózisban PegIntront subcutan, és ribavirint, testtömegnek megfelelően adagolvao. Összességében a 24hetes kezelési időtartamot követően a tartós válasz aránya 50% volt. A betegekl negyvenegy százalékánál (97/235) a kezelés 4. és 24.hetében a

p a

lazma HCV-RNS-szint a kigmutathatóság határa alatt volt. A betegek ezen alcsoportjánál a tartós virológiai válasz aránya 92%r (89/97) volt. A betegek ezen csoportjában a tartós válasz magas arányát egy köztes analízis soráfno állapították meg (n=49), melyet prospektíven igazoltak (n=48). Korlátozott mértékűr h istorikus adatok azt mutatják, hogy a 48hetes kezelés nagyobb tartós válaszarányt (11/1e1) eredményezhet, és a relapszus kisebb kockázatával (0/11, míg a 24hetes kezelést követően 7/96)z járhat.

gy nagy,y randomizált klinikai vizsgálat a 48 hetes PegIntron/ribavirin-kezelés kétféle adagolási sémájángak biztonságosságát és hatásosságát hasonlította össze [heti egyszer, subcutan alkalmazott PegInótron 1,5µg/ttkg és 1µg/ttkg, mindkettő napi 800 és 1400mg közötti mennyiségben p.o. alkyalmazott ribavirinnel kombinálva (két adagra osztva), és heti egyszer 180µg, subcutan alkalmazott gpeginterferon alfa-2a, napi 1000 és 1200mg közötti mennyiségben p.o. alkalmazott ribavirinnel A kombinálva (két adagra osztva)3070, korábban ilyen szerekkel nem kezelt (terápia-naiv), a krónikus hepatitis C 1-es genotípusával fertőzött felnőttnél. A kezelésre adott választ a tartós virológiai válasz kialakulásával mérték, melynek definíciója a következő volt: nem detektálható a HCV-RNS-szint a kezelés befejezését követő 24.héten (lásd 11. táblázat).

11.táblázat A kezelésre adott virológiai válasz a 12. héten, a kezelés végén adott válasz,

relapszusarány*, valamint tartós virológiai válasz

A betegek %-a (száma) Kezelési csoport

PegIntron 1,5µg/ttkg + PegIntron 1µg/ttkg + peginterferon alfa-2a ribavirin ribavirin 180µg + ribavirin A 12. héten a kimutathatósági 40 (407/1019) 36 (366/1016) 45 (466/1035) határérték alatti HCV-RNS-szint A kezelés végén 53 (542/1019) 49 (500/1016) 64 (667/1035) adott válasz Relapszus 24 (123/523) 20 (95/475) 32 (193/612) t Tartós virológiai v 40 (406/1019) 38 (386/1016) 41 (423/1035) n álasz ű Tartós virológiai z válasz a 12. héten a s kimutathatósági 8 g 1 (328/407) 83 (303/366) 74 (344/466) határérték alatti e HCV-RNS-szintű m betegeknél

• (HCV-RNS PCR vizsgálat, melynél a kimutathatóság alsó határa 27NE/ml) e

A kezelés megszakításának feltétele a kezelés 12. hetére a korai válasz elmaradása (kimutatható HCVl-yRNS, a kiindulási értékhez viszonyított <2 log1 csökkenés) volt.

0 é

A d

tartós virológiai válasz aránya mindhárom kezelési csoportnál hasonló voelt. Az afro-amerikai származású betegeknél (akiknél az HCV-eradikáció ismerten rossz progngózisú), a PegIntron- (1,5µg/ttkg)/ribavirinkombinációs kezelés a PegIntron 1µg/ttkg-os andagjához viszonyítva magasabb tartós virológiai válaszarányt eredményezett. A PegIntron, 1,5µg /tetkg plusz ribavirin-adagnál, a tartós virológiai válasz aránya alacsonyabb volt a cirrhosisos betegek leisetében, a normális ALT-szinttel bíró betegeknél, a 600 000NE/ml felettivírusterheléssel rendelkeaző betegeknél, valamint a 40évesnél idősebb betegeknél. A fehérbőrű betegekközött magasabb tvolt a tartós virológiai válaszarány, mint az afro-amerikaiak között. A kezelés végén a kimutathatósáagi határ alatti HCV-RNS-szinttel bíró betegek

e z

setében a relapszus aránya 24% volt. o

A h

tartós virológiai válasz előrejelezhetősége–t erápia-naiv betegek:A 12.hétre jelentkező virológiai válasz definíciója a vírusterheltség legalább 2alogos csökkenése vagy a HCV-RNS kimutathatóságának hiánya. A 4.hétre jelentkező virológiai váblasz definíciója a vírusterheltség legalább 1logos csökkenése vagy a HCV-RNS kimutatmhatóságának hiánya. Ezek az időpontok (4. hét és 12. hét) a tartós válasz előrejelzőinek bizonyluoltak (12.táblázat).

1 a

2.táblázat A kezelés alagtt jelentkező virológiai válasz prediktív értéke PegIntron

1,5µg/ttkgr/ribavirin 800-1400mg kombinációs kezelés során

fo Negatív Pozitív

r Az adott Az adott e kezelési Nincs Negatív kezelési Pozitív z héten nem tartós prediktív héten volt Tartós prediktív s volt válasz válasz érték válasz válasz érték

1-es genotíypus*

A g

4. óhétre***

(n=y950)

gHCV-RNS negatív 834 539 65% 116 107 92% (539/834) (107/116)

A H

CV-RNS negatív 220 210 95% 730 392 54% vagy (210/220) (392/730) ≥1logos vírusterheltségcsökkenés

A 12. hétre***

(n=915)

HCV-RNS 508 433 85% 407 328 81% negatív (433/508) (328/407) † HCV-RNS negatív 206 205 N/A 709 402 57% vagy (402/709) ≥2logos vírusterheltségcsökkenés

2-es, 3-as genotípus**

A 12. hétre t

(n= 215) n

HCV-RNS negatív 2 1 50% 213 177 83% ű vagy (1/2) (177/213) z

≥ s

2logos g vírusterheltség- e csökkenés *1-es genotípus 48-hetes kezelést kap m **2-es, 3-as genotípus 24-hetes kezelést kap e ***A feltüntetett eredmények egyetlen időpontból származnak. Lehetséges, hogy egy beteg hiányzott, yvagy eltérő eredménye † volt a 4. vagy a 12. héten. l Ezeket a kritériumokat alkalmazták a protokollban: Ha a 12. heti HCV-RNS pozitív és <2log1 –gal csökkent a kiindulási é 0 é rtékhez képest, a betegeknél abba kell hagyni a kezelést. Ha a 12. heti HCV-RNS pozitív és ≥2log1 –gal csökkent a k d 0 iindulási értékhez képest, akkor a 24. héten újra el kell végezni a mérést, és ha akkor is peozitív, a betegeknél abba kell hagyni a kezelést. g

A PegIntron monoterápiával kezelt betegeknél a tartós válasz negatív nprediktív értéke 98% volt.

e

H li

CV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek Kétklinikai vizsgálatot végeztek HCV/HIV társfertőzésbent sazenvedő betegeken. A kezelésre adott válasz mindkét tanulmányra vonatkozólag a 13.táblázatabanlátható. Az 1-es számú vizsgálat (RIBAVIC; P01017) randomizált, multicentrikus vizsgzálat volt, melybe 412, korábban nem kezelt,krónikus hepatitisC-ben szenvedő, HIV-velo társfertőzött, felnőtt beteget vontak be. A betegek randomizált módon részesültek a 48hétig tartó, PhegIntron (1,5g/ttkg/hét) és ribavirin (800mg/nap) vagy interferon alfa-2b (hetente 3-szor 3millaió NE) és ribavirin (800mg/nap) terápiában, majd 6hónapig követték őket. A 2-es számú vizbsgálat (P02080) randomizált, egycentrumos vizsgálat volt, melybe 95,korábban nem kezelt, krónmikus hepatitisC-ben szenvedő, HIV-vel társfertőzött felnőtt beteget vontak be. A betegek randoomizált módon részesültek PegIntron (100-150g/hét, testtömeg alapján adva) és ribavirin (800-120l0mg/nap, testtömeg alapján adva) vagy interferon alfa-2b (hetente 3-szor 3millió NE) és ribavirina (800-1200mg/nap, testtömeg alapján adva) terápiában. A kezelés időtartama 48hét volt, 6hórngapos követési időszakkal, kivéve a 2-es, illetve 3-as genotípussal fertőzött és 800000NE/ml-nél (fAomplicor) alacsonyabb vírusterhelésű betegeknél, akik 24hétig kapták a kezelést, majd 6hónra pig követték őket.

1 e

3.táblázat zTartós virológiai válasz PegIntron és ribavirin kombinációs kezelés után,

s HCV/HIV társfertőzésben s1zenvedő betegeknél,genotípus szerint

2

y 1-es számú vizsgálat 2-es számú vizsgálat

g PegIntron interferon PegIntron interferon ó (1,5g/ttkg/hét) alfa-2b (100vagy alfa-2b y ( c + hetente 3- 150 g/hét) (hetente 3-szor g szor 3MNE) 3MNE) ribavirin + ribavirin A (800mg/nap) + (800- d + ribavirin ribavirin 1200mg/nap) (800d (800mg/nap) 1200mg/nap) pa b p-érték érték Minden 27% (56/205) 20% 0,047 44% (23/52) 21% (9/43) 0,017 beteg (41/205) 1-es és 4- 17% (21/125) 6% (8/129) 0,006 38% (12/32) 7% (2/27) 0,007 es genotípus

2-es és 3- 44% (35/80) 43% (33/76) 0,88 53% (10/19) 47% (7/15) 0,730 a s genotípus MNE = millió nemzetközi egység a: p-érték a Cochran-Mantel Haenszel khi-négyzet próba alapján. b: p-érték a khi-négyzet próba alapján. c: a 75kg alatti betegek 100g/hétPegIntront kaptak, a 75kg vagy annál nagyobb testtömegű betegek 150g/hétPegIntront kaptak. d: a ribavirin adagja a 60kg-nál alacsonyabbtesttömegű betegeknek 800mg, a 60-75kg közötti betegeknek 1000mg, a 75kg feletti betegeknek 1200mg volt.

1 t

2Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. n Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36. ű

S z

zövettani válasz:Az 1-es számú vizsgálatban a kezelés előtt és után májbiopsziát végeztek, és ez as 412betegből 210-nél (51%) állt rendelkezésre. Mind a Metavir-pontszám, mind az Ishak-fokozatg csökkent a PegIntron és ribavirin kombinációs kezelésben részesült betegeknél. Ez a csökkenées jelentős volt a választ mutatóknál (-0,3a Metavir esetén és -1,2az Ishak esetén), és változ amtlan volt a választ nem mutatóknál (-0,1a Metavir esetén és -0,2az Ishak esetén). Az aktivitás tekeintetében a tartós választ mutatók egyharmadánál jelentkezett javulás, és senkinél sem romlott ayz állapot. A fibrózis tekintetében ebben a vizsgálatban javulás nem volt tapasztalható. A steatoslis a HCV 3-as genotípusával fertőzött betegek esetében jelentősen javult. é

d

A e

korábban sikertelenülkezelt betegek újbóli kezelése PegIntron/ribavirgin kombinációval Egy nem összehasonlító vizsgálatban 2293, alfa-interferon/ribavirin knombinációvalkorábban sikertelenül kezelt, közepesen súlyos, illetve súlyos fibrózisban szeenvedő beteg kapott ismételt kezelésként hetente egyszer 1,5 mikrogramm/ttkg dózisban PeglIin tront subcutan és ribavirint, testtömegnek megfelelően adagolva. A korábbi kezelés sikertelenségének definíciója a relapszus, illetve a válasz elmaradása volt (HCV-RNS-pozitivitás a legtalább 12 hetes kezelés végén).

a

A kezelés 12.hetére HCV-RNS-negatívvá vált betegekz a terápiát 48hétig folytatták, majd a kezelést követően 24héten keresztül követték őket. A 12.héoten mutatott válasz definíciója a következő volt: a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya 12 hét kezelés után. A tartós virológiai válasz definíciója a következő volt: a HCV-RNS-szint kimutathaatóságának hiánya a kezelés befejezését követő 24.héten

(14.táblázat). b

4 m

1 .táblázat Az újbóli kezelésroe választ mutatók aránya korábban sikertelenül kezelt

betegeknél l

Betegek, akaiknél a HCV-RNS nem mutatható ki a 12.héten, és

t g

artórs virológiai választ mutattak az újbóli kezelés hatására fo Összesített r interferon alfa/ribavirin peginterferon alfa/ribavirin populáció* eVálasz Tartós Válasz Tartós Tartós z 12. hét virológiai 12. hét virológiai virológiai s % (n/N) válasz% (n/N) % (n/N) válasz% válasz% (n/N) y 99% CI (n/N) 99% CI g 99% CI Összóesített 38,6 59,4 31,5 50,4 21,7 y (549/1423) (326/549) (272/863) (137/272) (497/2293)

g 5

4,0;64,8 42,6; 58,2 19,5;23,9 A Korábbi válasz Relapszus 67,7 (203/300) 59,6 58,1 52,5 37,7 (243/645) (121/203) (200/344) (105/200) 32,8; 42,6 50,7; 68,5 43,4; 61,6 1-es és 4-es 59,7 (129/216) 51,2 (66/129) 48,6 44,3 (54/122) 28,6 (134/468) genotípus 39,8; 62,5 (122/251) 32,7;55,8 23,3; 34,0

2-es és 3-as 88,9 (72/81) 73,6 (53/72) 83,7 (77/92) 64,9 (50/77) 61,3 (106/173)

Betegek, akiknél a HCV-RNS nem mutatható ki a 12.héten, és tartós virológiai választ mutattak az újbóli kezelés hatására Összesített interferon alfa/ribavirin peginterferon alfa/ribavirin populáció*

Válasz	Tartós	Válasz	Tartós	Tartós
12. hét	virológiai	12. hét	virológiai	virológiai
% (n/N)	válasz% (n/N)	% (n/N)	válasz%	válasz% (n/N)

99% CI (n/N) 99% CI 99% CI t genotípus (60,2; 87,0) 50,9; 78,9 51,7; 70,8 n NR 28,6 (258/903) 57,0 12,4 (59/476) 44,1 (26/59) 13,6 ű (147/258) 27,4; 60,7 (188/1385) z 49,0; 64,9 11,2; 15,9 s 1-es és 4-es 23,0 (182/790) 51,6 (94/182) 9,9 (44/446) 38,6 (17/44) 9,9 (123/1g242) genotípus 42,1; 61,2 19,7; 57,5 7,7; 12e,1 2-es és 3-as 67,9 (74/109) 70,3 (52/74) 53,6 (15/28) 60,0 (9/15) 46,m0 (63/137) genotípus 56,6; 84,0 27,4; 92,6 35 ,0; 57,0

G e

enotípus y 1 30,2 51,3 23,0 42,6 (69/162l) 14,6 (343/1135) (176/343) (162/704) 32,6; 52,6é (270/1846) 44,4; 58,3 d 12,5; 16,7

e

2/3 77,1 (185/240) 73,0 75,6 (96/127) 6g3,5 (61/96) 55,3 (203/367) (135/185) n50,9; 76,2 48,6; 62,0 64,6; 81,4 e 4 42,5 (17/40) 70,6 (12/17) 44,4 (12l/2i7 ) 50,0 (6/12) 28,4 (19/67) 42,1; 99,1 a 12,8; 87,2 14,2; 42,5 METAVIR t fibrózispontszám a

z

F2 46,0 (193/420) 66,8 o 33,6 (78/232) 57,7 (45/78) 29,2 (191/653) (129/193) h 43,3; 72,1 24,7; 33,8 58,1; 75,6 F3 38,0 (163/429) 62,6 a 32,4 (78/241) 51,3 (40/78) 21,9 (147/672) (102b/163) 36,7; 65,9 17,8; 26,0 5m2,8; 72,3 F4 33,6 (192/572)lo49,5 (95/192) 29,7 44,8 (52/116) 16,5(159/966) a 40,2; 58,8 (116/390) 32,9; 56,7 13,4; 19,5 Kezelés előtti g vírusterhelés r Magas 32,4f o(280/864) 56,1 26,5 41,4 (63/152) 16,6 vírusterhelés r (157/280) (152/573) 31,2; 51,7 (239/1441) (≥600000 e 48,4; 63,7 14,1; 19,1 NE/ml) z Alacsony s 48,3 (269/557) 62,8 41,0 61,0 (72/118) 30,2 (256/848) vírusterheylés (169/269) (118/288) 49,5; 72,6 26,1; 34,2 (<6000g00 55,2; 70,4

N ó

Ey/ml) gNR: nem reagálók (választ nem mutatók) definíciója: a szérum/plazma HCV-RNS a legalább 12hétig tartó kezelés végén pozitív. A plazma HCV-RNS mérése egy központi laboratóriumban, kutatáshoz használt kvantitatív polimeráz-láncreakcióval A történik *A beválasztás szerinti populációba 7olyan beteg is beletartozik, akiknél a legalább 12hetes megelőző terápia nem volt igazolható.

Összességében a betegek körülbelül36%-ánál (821/2286) a kezelés 12.hetében a plazma HCV-RNSszint egy kutatáshoz használt vizsgálattal mérve a kimutathatóság határa alatt volt (kimutathatóság határa 125NE/ml). Ebben az alcsoportban a tartós virológiai válasz aránya 56% (463/823) volt. A 12.héten negatívnak bizonyult, korábban nem pegilált interferonnal vagy pegilált interferonnal sikertelenül kezelt betegek tartós virológiai válasz aránya 59%, illetve 50% volt, az adott sorrendben. A 12. héten >2log vírusszintcsökkenést mutató, de detektálható vírusszinttel rendelkező 480 beteg közül összesen 188 folytatta a kezelést. Ezeknél a betegeknél a tartós virológiai válasz aránya 12% volt.

A korábbi pegilált alfa-interferon/ribavirin-kezelésre választ nem mutató betegeknél az újbóli t

k n

ezelésrevaló 12.heti válaszadás valószínűsége kisebb volt, mint a korábbi,nem pegilált interferon ű alfa/ribavirin-kezelésre választ nem mutató betegek esetében (12,4% a 28,6%-hoz képest). Ha azonbanz a 12. heti válaszadás megtörtént, akkor a korábbi kezeléstől, illetve korábbi választól függetlenül a s tartós virológiai válaszban kicsi volt a különbség. g

H e

osszú távú hatásossági adatok-felnőttek m Egy nagyszabású, hosszú távú követéses vizsgálatba 567 olyan beteget vontak be, akit ko rábbi vizsgálatban PegIntronnal (ribavirinnel vagy anélkül) kezeltek. A vizsgálat célja a tartóes virológiai válasz időtartamának, valamint a tartós vírusnegativitás klinikai kimenetelre gyakolroylt hatásának felmérése volt. A kezelés utáni, hosszú távú, legalább 5éves követési időtartamoét 327beteg teljesítette, és a 366 tartós virológiai választ mutató beteg közül mindössze 3 kderült relapsusba a vizsgálat ideje alatt. e A folyamatos, tartós válasz 5éves időtartamú meglétének Kaplan-Meierg-féle becslése az összes betegre vonatkoztatva 99% (95%CI: 98-100%). n A krónikus HCV PegIntronnal (ribavirinnel vagy anélkül) történő keezelését követő tartós virológiai

v i

álasz a vírus hosszú távú eliminálását eredményezi, ami a hepalticus fertőzés megszűnését és a krónikus HCV klinikai „gyógyulását” jelenti. Ezazonban nteam zárja ki hepaticus események kialakulását cirrhosisos betegek esetében (beleértve a hepaatocarcinomát).

linikai hatásosság és biztonságosság –gyermekeko Egy multicentrikus vizsgálatba 3és 17év közöt tih, kompenzált krónikushepatitisC-ben szenvedő gyermekeket és serdülőket választottak be, aakiknél kimutath2ató volt a HCV-RNS, és naponta 15mg/ttkg ribavirinnel kezelték őket heti begyszeri 60µg/m PegIntronnal kombinálva, a HCV genotípusától és a kiindulási vírusterheléstől függően 24vagy 48héten keresztül. A kezelés befejezése után minden beteget 24hétig követtekm. Az összesen 107, kezelésben részesült beteg 52%-a lány, 89%a fehérbőrű, 67%-a 1-es HCV genlootípusú és 63%-a 12évesnél fiatalabb volt. A bevont betegpopuláció főleg enyhe és közepesen súlyoas hepatitisC-ben szenvedő gyermekekből állt. A nemkívánatos hatások lehetősége miatt, valamint arzgért, mert nem áll rendelkezésre adat olyan gyermekek esetében, akiknél a betegség progressziójasúolyos, a PegIntron és ribavirin kombináció előny/kockázat arányát ebben a populációban gondosa nf mérlegelni kell (lásd 4.1, 4.4 és 4.8pont). A vizsgálati eredménryeket a 15.táblázatfoglalja össze.

e a

1 z ,b

5.táblázats Tartós virológiai válaszarány (n [%]) korábban nem kezelt gyermekeknél és

y serdülőknél, genotípusonként és a kezelés időtartama szerint –minden beteg

g n=107

ó 24 hét 48 hét

yMinden genotípus 26/27 (96%) 44/80 (55%) g 1-es genotípus - 38/72 (53%) 2-es genotípus 14/15 (93%) - A 3 c -as genotípus 12/12 (100%) 2/3 (67%) 4-es genotípus - 4/5 (80%) a: A kezelésre adott válasz definíciója: nem detektálható HCV-RNS-szint a kezelés befejezését követő 24.héten, a kimutathatóság alsó határa =125NE/ml. b: n = a kezelésre reagálók száma/az adott genotípussal rendelkező betegek száma, és a hozzárendelt kezelési időtartam. c: Az alacsony vírusterheltséggel bíró (<600000NE/ml),3-as genotípusú betegeket 24hétig kezelték, a magas vírusterheltséggel bírókat (≥600000NE/ml) pedig 48hétig.

Hosszú távú hatásossági adatok-gyermekek Egy ötéves, hosszú távú, obszervációs követéses vizsgálatba 94,krónikus hepatitisC-ben szenvedő gyermek beteget vontak be multicentrikus vizsgálatban történő kezelésüket követően.Közülük 63-nál tartós virológiai válasz alakult ki.A vizsgálat célja a virológiai válasz tartósságának évenkénti értékelése és a folyamatos vírusnegativitásklinikai kimenetelregyakorolt hatásának vizsgálatavolt azoknál a betegeknél, akiknél a 24 vagy 48hetes peginterferon alfa-2b-és ribavirin-kezelést követő 24.hétig kialakult a tartós virológiai válasz. Az ötödik év végére az összes bevont beteg 85%-a (80/94) és a tartós virológiai választ mutatók86%-a (54/63) fejezte be a vizsgálatot. A tartós virológiai választ mutató gyermek betegek közül az ötéves követés alatt senkinélnem voltvisszaesés. t

5 n

.2 Farmakokinetikai tulajdonságok ű

A z

PegIntron pontosan ismert szerkezetű, polietilén-glikollal módosított („pegilált”) interferon alfa-2sbszármazék, melynek oldata döntően monopegilált molekulákat tartalmaz. A PegIntron felezési idegje a plazmában hosszabb a nem-pegilált interferon alfa-2b-énál. A PegIntron szabad interferon alfae-2bmolekulává depegilálódhat. A pegilált izomerek biológiai aktivitása minőségileg hasonló, mde gyengébb, mint a szabad interferon alfa-2b-é.

e

Subcutan alkalmazás után 15-44órávalmérhető és 48-72órán keresztül állandó malryad a maximális szérumszint. é

d

A PegIntron Cmaxés AUC értékei az alkalmazott dózis nagyságával arányoesan nőnek. A látszólagos eloszlási térfogat átlagosan 0,99l/kg. g

n

Többszöri adagolás esetén az immunreaktív interferonok kumulál óednak a szervezetben. Ennek

e i

llenére bioassay-vel mérhető biológiai aktivitásuk csupán kismlértékben fokozódik.

A PegIntron eliminációs felezési ideje átlagosan kb. 40óara (SD:13,3óra), a látszólagos clearance 22,0ml/óra/ttkg. Az interferonok eliminációjának meczhanizmusai emberben még nem teljesen ismertek. Mindenesetre valószínű, hogy a renalis eloimináció csak kis részben járul hozzá (kb. 30%ban) a PegIntron látszólagos clearance-éhez. h

V a

esekárosodás b A renalis clearance a totális PegIntron-clearance 30%-ának felel meg. Egyszeri (1,0mikrogramm/ttkg) adagok hatásait károsodott veseműködmésű betegeken tanulmányozó vizsgálat eredményei alapján a C és az AUC értéke, valamint a foelezési idő hossza a vesekárosodás súlyosságával arányosan max l növekedtek. a

A PegIntron többszöri adoagolását követően (1,0mikrogramm/ttkg subcutan adva, négy héten át hetente egyszer) a Peg Ifntron-clearance közepesen károsodott veseműködésű betegeknél (kreatininclearance 30-49ml/prerc) átlagosan 17%-kal csökkent, nagyfokban károsodott veseműködésű betegeknél (kreatienin-clearance 15-29ml/perc) ) pedig átlagosan 44%-kal csökkent a normál veseműködésű zbetegek értékeivel összehasonlítva. Egyszeri dózisok adatai alapján a clearance hasonló olt a nagyyfokban károsodott veseműködésű, haemodialysisbennem részesülő betegeknél és a haemodgialysisbenrészesülő betegeknél. A PegIntron adagját monoterápiában csökkenteni kell a közeópesen vagy nagyfokban károsodott veseműködésű betegeknél (lásd 4.2és 4.4pont). Azokat a beytegeket, akiknek kreatinin-clearance-e50ml/perc, tilos PegIntron-ribavirin (kettős vagy hármas) gkombinációval kezelni (lásd 4.3pont)!

AA

z interferonok farmakokinetikájának tetemes egyének közötti ingadozása miatt ajánlatos a nagyfokban károsodott veseműködésű PegIntronnal kezelt betegek állapotát gondosan figyelemmel kísérni (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás Súlyos májműködési zavarban szenvedő betegeken nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatot PegIntronnal.

Időskor(65év) A Pe gIntron, egyszeri, 1,0mikrogramm/ttkg-os adagjainak adása után nem észlelték, hogy az életkor befolyásolná a farmakokinetikai jellemzőket. Az eredmények azt mutatják, hogy az életkor előrehaladtával nem szükséges módosítani a PegIntron adagolását.

Gyermekek A PegIntron és ribavirin (kapszula és belsőleges oldat) ismételt dózisának farmakokinetikai tulajdonságait krónikus hepatitisC-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél egy klinikai vizsgálat 2 során értékelték. A testfelületre számított, 60µg/m /hét mennyiségű PegIntron-dózist kapó t gyermekeknél és serdülőknél az expozíció log-transzformált becsült aránya az adagolás ideje alatt n várhatóan 58% (90%CI:141-177%), magasabb, mint ami az 1,5µg/ttkg/hét adagban részesülő ű felnőttek esetében volt megfigyelhető. z

I s

nterferon-neutralizáló faktorok g A klinikai vizsgálatok során PegIntronnal kezelt betegek szérummintáit interferon-neutralizálóe faktorok kimutatására alkalmas tesztekkel is megvizsgálták. Az interferon-neutralizáló fakmtorok antitestek, melyek felfüggesztik az interferon antivirális aktivitását. A 0,5mikrogramm/tt kg PegIntronnal kezelt betegek 1,1%-ánál találtak interferon-neutralizáló antitesteket. e

Bejutása az ondófolyadékba é Vizsgálták a ribavirin ondófolyadék útján történő átadását. A ribavirin koncendtrációja az ondófolyadékban körülbelül 2-szer magasabb, mint a szérumban. Mindazoenáltal, felbecsülve a ribavirin nemi érintkezést követő szisztémás expozícióját kezelt betegekg partnernőiben, azt találták, hogy annak szintje messze elmaradt a ribavirin terápiás plazmakoncentrációjától.

e

5 i

.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményeil

PegIntron a Klinikai vizsgálatok idején nem észlelt nemkívánatos zeseményeket majmokon végzett toxicitási vizsgálatok során nem tapasztaltak. Ezek a vizsgálaotok 4-hetes időtartamra korlátozódtak, mivel a legtöbb majomban interferon-elleniantitestek a lahkultak ki.

A a

PegIntronnal nem végeztek reprodukcióbs toxicitási vizsgálatokat. Az interferon alfa-2b abortív hatású főemlősökön. Valószínűleg a PegIntronnak is van ilyen hatása. A fertilitásra kifejtett hatást nem vizsgálták. Nem ismert, hogy ennmek a gyógyszerkészítménynek az összetevői kiválasztódnak-e a kísérleti állatok tejébe vagy az anyaltoejbe (lásd a 4.6pontban a terhességre és szoptatásra vonatkozó humán adatokat). A PegIntronnak nem volt genotoxikus hatása.

A PegIntron-molekula moetabolizmusa során in vivokörülmények között felszabaduló monometoxipolietilénglikol (mPEG f) relatív ártalmatlanságát rágcsálókon és majmokon elvégzettakut és szubkrónikus toxicitrási vizsgálatokkal, az embrionális/magzati fejlődés standard metodikájú értékelésével, toveábbá in vitromutagenitási tesztekkel bizonyították.

z

P s

egIntron y+ ribavirin A PegIngtron ribavirinnel együtt adva nem idézett elő a készítmények önmagukban történő alkalmazása soránó korábban nem észlelt hatásokat. A jelentős gyógyszerrel összefüggő mellékhatás a reverzibilis, enyhe, ill. közepesen súlyos anaemia kialakulása volt, mely súlyosságának mértéke nagyobb volt, mint gbármelyik készítmény esetében külön-külön.

A Juvenilis állatokon nem végeztek vizsgálatokata PegIntron növekedésre, nemi érésre és viselkedésre kifejtett hatásának értékelése céljából. A preklinikai juvenilis toxicitási vizsgálati eredmények a ribavirinnel kezelt újszülött patkányok kismértékű, dózisfüggő növekedés-lassulását mutatták (lásd a Rebetol alkalmazási előírásának 5.3pontját, amennyiben a PegIntron ribavirinnel kombinációban alkalmazandó).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Por Vízmentes dinátrium-hidrogén-foszfát Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát Szacharóz Poliszorbát80 t

O n

ldószer ű Injekcióhoz való víz z

6 s

.2 Inkompatibilitások g

K e

ompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.m

6.3 Felhasználhatósági időtartam e

A feloldás előtt é 3év. d

e

A feloldás után g Az elkészített oldat 2°C–8°C hőmérsékleten 24óráig őrzi meg fizikani és kémiai stabilitását. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell haszn áleni. Ha nem kerül azonnal

f i

elhasználásra, akkor a felhasználásra kész állapotban történő, flelhasználás előtti tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős, és ez 2°C–8t°Ca-on általában nem lehet hosszabb mint 24óra. a

6 z

.4 Különleges tárolási előírások o

Hűtőszekrényben (2°C–8°C) tárolandó.Nema fagyasztható!

A b

feloldott gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

m

6.5 Csomagolás típusa és kiszelroelése

a

A por alakú hatóanyag és arz goldószer (I. típusú ólomüvegből készült) bromobutil gumidugattyúval két rekeszre osztott patronbaon található. A patron egyik végét bromobutil gumibéléssel ellátott polipropilén védősapk af, a másikat bromobutil gumidugattyú zárja le.

r

A PegIntron keresekedelmi kiszerelései:

• injekcióhzoz való port és oldószert tartalmazó 1db előretöltött injekciós toll(CLEARCLICK),

1 s

dbytű („rányomhatótű”) és 2db törlőkendő;

• ingjekcióhoz való port és oldószert tartalmazó 4db előretöltött injekciós toll(CLEARCLICK),

ó4dbtű(„rányomhatótű”)és 8db törlőkendő;

• y injekcióhoz való port és oldószert tartalmazó 12db előretöltött injekciós toll(CLEARCLICK),

g 12dbtű („rányomhatótű”) és 24db törlőkendő.

A Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Beadás előtt a PegIntronelőretöltöttinjekciós tollat ki kell venni a hűtőszekrényből, hogy az oldószer szobahőmérsékletre (legfeljebb 25°C-ra) melegedjen.

PegIntron 50mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban A po r és a kétrekeszű patron másik kamrájában található oldószer (injekcióhoz való víz) elegyítésével készült oldatból előretöltött injekciós tollanként (CLEARCLICK) legfeljebb 0,5ml fecskendezhető be. A PegIntron injekció elkészítésekor, a dózis kimérése és beadása során egy kevés mennyiség veszendőbe megy. Ezt kiküszöbölendő minden előretöltött injekciós toll valamivel több oldószert és PegIntron port tartalmaz, hogy a 0,5ml PegIntron injekció az előírt mennyiség bevitelét biztosítsa. Az elkészített oldat koncentrációja 50mikrogramm/0,5ml.

PegIntron 80mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban t A por és a kétrekeszű patron másik kamrájában található oldószer (injekcióhoz való víz) elegyítésével n készült oldatból előretöltött injekciós tollanként (CLEARCLICK) legfeljebb0,5ml fecskendezhető be. ű A PegIntron injekció elkészítésekor, a dózis kimérése és beadása során egy kevés mennyiség z veszendőbe megy. Ezt kiküszöbölendő minden előretöltött injekciós toll valamivel több oldószert éss PegIntron port tartalmaz, hogy a 0,5mlPegIntron injekció az előírt mennyiség bevitelét biztosítsag. Az elkészített oldat koncentrációja 80mikrogramm/0,5ml. e

P m

egIntron 100mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós toll ban A por és a kétrekeszű patron másik kamrájában található oldószer (injekcióhoz való víez) elegyítésével készült oldatból előretöltött injekciós tollanként (CLEARCLICK) legfeljebb 0,5mll yfecskendezhető be. A PegIntron injekció elkészítésekor, a dózis kimérése és beadása során egy kevés mennyiség veszendőbe megy. Ezt kiküszöbölendő minden előretöltött injekciós toll valamdivel több oldószert és PegIntron port tartalmaz, hogy a 0,5ml PegIntron injekció az előírt mennyeiség bevitelét biztosítsa. Az elkészített oldat koncentrációja 100mikrogramm/0,5ml. g

n

PegIntron 120mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz e lőeretöltött injekciós tollban por és a kétrekeszű patron másik kamrájában található oldószler (injekcióhoz való víz) elegyítésével készült oldatból előretöltött injekciós tollanként (CLEARCLtaICK)legfeljebb 0,5ml fecskendezhető be. A PegIntron injekció elkészítésekor, a dózis kimérése és abeadása során egy kevés mennyiség veszendőbe megy. Ezt kiküszöbölendő minden előretözltött injekciós toll valamivel több oldószert és PegIntron port tartalmaz, hogy a 0,5ml PegIntron inojekció az előírt mennyiség bevitelét biztosítsa. Az elkészített oldat koncentrációja 120mikrogramm h/0,5ml.

5 a

PegIntron 1 0mikrogramm por és oldószebr oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban A por és a kétrekeszű patron másik kamrájában található oldószer (injekcióhoz való víz) elegyítésével készült oldatból előretöltött injekciós tmollanként (CLEARCLICK) legfeljebb 0,5ml fecskendezhető be. A PegIntron injekció elkészítésekolro, a dózis kimérése és beadása során egy kevés mennyiség veszendőbe megy. Ezt kiküszöbaölendő minden előretöltött injekciós toll valamivel több oldószert és PegIntron port tartalmaz, horgy a 0,5ml PegIntron injekció az előírt mennyiség bevitelét biztosítsa. Az elkészített oldat koncentroációja 150mikrogramm/0,5ml.

A PegIntront subcutran injekcióban kell beadni, miután az útmutatásoknak megfelelően elkészítették az oldatot, felhelyezeték a tűt és beállították a szükséges adagot. Ábrákkal kiegészített, részletes útmutató található a Betezgtájékoztató végén.

s

A y

parengteralis gyógyszerekre általában érvényes szabályoknak megfelelően beadás előtt vizuálisan meg ókell vizsgálni az elkészített oldatot. Az elkészített oldatnak tisztának és színtelennek kell lennie. Hay elszíneződött, vagy lebegő részecskéket tartalmaz, nem szabad felhasználni. Az adag beadása után ga PegIntron előretöltött injekciós tollat a bennmaradó, felhasználatlan oldattal együtt az előírások szerint kell megsemmisíteni.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA t

P n

egIntron 50mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban ű EU/1/00/131/031 z EU/1/00/131/032 s EU/1/00/131/034 g

P e

egIntron 80mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollbanm EU/1/00/131/035 EU/1/00/131/036 e EU/1/00/131/038 ly

P é

egIntron 100mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött indjekciós tollban EU/1/00/131/039 e EU/1/00/131/040 g EU/1/00/131/042 n

e

P i

egIntron 120mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhozl előretöltött injekciós tollban EU/1/00/131/043 ta EU/1/00/131/044 a EU/1/00/131/046 z

P o

egIntron 150mikrogramm por és oldószer old ahtos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban EU/1/00/131/047 a EU/1/00/131/048 b EU/1/00/131/050

m

9. A FORGALOMBA HOaZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAKrg DÁTUMA

A o

forgalomba hozatal i fengedély első kiadásának dátuma: 2000. május 25. A forgalomba hozatarli engedély legutóbbi megújításának dátuma:2010. május 25.

e

z

1 s

0. A SyZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A g

gyóógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (htytp://www.ema.europa.eu/)található.

g