Pemetrexed Fresenius Kabi 25 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

Pemetrexed Fresenius Kabi 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

100 mg pemetrexedet tartalmaz (pemetrexed-diacid fomájában) injekciós üvegenként. Feloldás után (lásd 6.6 pont) 25 mg/ml pemetrexed injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. Fehér vagy csaknem fehér liofilizált por vagy tömb.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Malignus pleurális mesothelioma A Pemetrexed Fresenius Kabi ciszplatinnal kombinációban a nem reszekálható malignus pleurális mesotheliomában szenvedő, előzetes kemoterápiában nem részesült betegek kezelésére javallott. Nem kissejtes tüdőcarcinoma A Pemetrexed Fresenius Kabi ciszplatinnal kombinációban lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek első vonalbeli kezelésére javallott, a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedő betegek kivételével (lásd 5.1 pont). A Pemetrexed Fresenius Kabi monoterápiában, fenntartó kezelésként olyan lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek kezelésére javallott (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedő betegek kivételével), akiknél a betegség nem progrediált közvetlenül a platina alapú kemoterápiát követően (lásd 5.1 pont). A Pemetrexed Fresenius Kabi monoterápiában a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek második vonalbeli kezelésére javallott, a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedő betegek kivételével (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Pemetrexed Fresenius Kabi monoterápiában A nem kissejtes tüdőcarcinoma miatt, előzetes kemoterápiát követően kezelt betegeknél a pemetrexed 2 javasolt adagja 500 mg/m BSA, intravénás infúzióban 10 perc alatt, minden 21 napos ciklus első napján. Premedikáció A bőrreakciók incidenciájának és súlyosságának csökkentése érdekében kortikoszteroidot kell adni a pemetrexed adása előtti, alatti és utáni napon. A kortikoszteroid adagjának ekvivalensnek kell lennie a naponta kétszer, szájon át adott 4 mg dexametazonnal (lásd 4.4 pont). A toxicitás csökkentése érdekében a pemetrexeddel kezelt betegeknél vitaminpótlást is alkalmazni kell (lásd 4.4 pont). A betegeknek naponta kell szedni szájon át folsavat vagy folsav-tartalmú multivitamint (350-1000 mikrogramm). Legalább öt adag folsavat kell a betegeknek bevenni a pemetrexed első dózisát megelőző hét nap alatt, az adagolást folytatni kell a kezelés teljes időtartama alatt, és a pemetrexed utolsó dózisát követően 21 napig. A betegeknek intramuscularisan B -vitamint 12 (1000 mikrogramm) kell adni a pemetrexed első adagját megelőző héten, majd ezt követően minden harmadik ciklusban. A további B -vitamin injekciók adhatók a pemetrexeddel azonos napon. 12 Monitorozás A pemetrexed-kezelésben részesülő betegeknél minden adag előtt ellenőrizni kell a teljes vérképet, beleértve a minőségi fehérvérsejtszámot és a thrombocytaszámot. Minden egyes kemoterápia előtt vérvizsgálatot kell végezni a vese- és májfunkció ellenőrzésére. A kemoterápiás ciklus kezdete előtt a betegeknél a következő paraméterek megléte szükséges: abszolút neutrofilszám (ANC) 3 3 ≥ 1500 sejt/mm és a thrombocytaszám ≥ 100 000 sejt/mm. A kreatinin-clearance-nek ≥ 45 ml/perc kell lennie. Az összbilirubin nem haladhatja meg a normál érték felső határának 1,5-szeresét. Az alkalikus foszfatáznak (AP), glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT vagy ASAT) és glutamát-piruváttranszamináz (GPT vagy ALAT) a normál érték felső határának ≤ 3,0-szorosának kell lennie. A normál érték felső határának ötszörösét meg nem haladó alkalikus foszfatáz-, GOT- és GPT-érték elfogadható, ha a májban is van daganatáttét. Dózismódosítások A dózismódosítás a következő ciklus elején az előző kezelési ciklus során észlelt legrosszabb hematológiai értékek vagy a maximális nem-hematológiai toxicitás alapján történjen. A kezelés halasztható, hogy elegendő idő legyen a laboratóriumi értékek rendeződésére. A laboratóriumi értékek helyreállása után a betegeket az 1., 2. és 3. táblázatban ismertetett irányelvek alapján kell ismételten kezelni, melyek alkalmazhatók a monoterápiában és a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexedre is.

1. táblázat – A Pemetrexed Fresenius Kabira (monoterápiában vagy kombinációban) és

ciszplatinra vonatkozó dózismódosítási táblázat – hematológiai toxicitások

vérzés definíciójának Ha a betegeknél 3. fokú vagy annál súlyosabb nem hematológiai toxicitás alakul ki (a neurotoxicitást kivéve), a Pemetrexed Fresenius Kabi alkalmazását le kell állítani, amíg a toxicitás foka a kezelés előtti szintre vagy az alá csökken. A kezelést a 2. táblázatban található irányelvek alapján kell folytatni.

2. táblázat - A Pemetrexed Fresenius Kabira (monoterápiában vagy kombinációban) és

a,b

ciszplatinra vonatkozó dózismódosítási táblázat – nem-hematológiai toxicitások

a, b

és ciszplatinra – neAm p heemmeatrteoxlóegdi adió tzoixsaic itások A ciszplatin dózisa

2 2

(mg/m ) (mg/m )

Bármilyen 3. vagy 4. fokú toxicitás a A korábbi adag 75%-a A korábbi adag 75%-a mucositist kivéve Kórházi kezelést szükségessé tevő A korábbi adag 75%-a A korábbi adag 75%-a hasmenés (a fokozattól függetlenül) vagy

illetve 4. fokú hasmenés.
vagy 4. fokú mucositis A korábbi adag 50%-a A korábbi adag 100%-a

a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; A nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériumai; 2.0 verzió; NCI 1998) b A neurotoxicitást kivéve Neurotoxicitás esetén a Pemetrexed Fresenius Kabi és ciszplatin javasolt dózismódosítását a 3. táblázat mutatja. A betegeknél le kell állítani a kezelést, ha 3. vagy 4. fokú neurotoxicitást figyelnek meg.

3. táblázat - A Pemetrexed Fresenius Kabira (monoterápiában vagy kombinációban) és

ciszplatinra vonatkozó dózismódosítási táblázat – neurotoxicitás

a 2

CTC fokozat A pemetrexed dózisa (mg/m ) A ciszplatin dózisa (mg/m)

0 – 1 A korábbi adag 100%-a A korábbi adag 100%-a

2 A korábbi adag 100%-a A korábbi adag 50%-a

a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; A nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériumai; 2.0 verzió; NCI 1998) A Pemetrexed Fresenius Kabi-kezelést le kell állítani, ha a betegnél bármilyen 3. vagy 4. fokú hematológiai vagy nem- hematológiai mellékhatás jelentkezik 2 dóziscsökkentést követően, illetve azonnal le kell állítani, ha 3. vagy 4. fokú neurotoxicitás figyelhető meg. Különleges betegcsoportok Idősek A klinikai vizsgálatokban nem találtak arra vonatkozó adatot, hogy a 65 éves vagy annál idősebb betegeknél fokozott lenne a mellékhatások kockázata, mint a 65 évesnél fiatalabb betegeknél. Nem szükséges az adagolás más módosítása, mint ami minden beteg esetén javasolt. Gyermekek és serdülők A Pemetrexed Fresenius Kabinak gyermekek esetén malignus pleurális mesothelioma és nem kissejtes tüdőcarcinoma javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Vesekárosodásban szenvedő betegek (a standard cockcroft és gault képlet vagy a Tc99m-DPTA-val mért glomeruláris filtrációs ráta segítségével számított szérum clearance módszer alapján) A pemetrexed döntően változatlan formában ürül ki a vesén keresztül. A klinikai vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akiknek ≥ 45 ml/perc volt a kreatinin-clearance-e, nem volt szükség az adagolás

más módosítására, mint ami minden betegnél javasolt. Nem áll rendelkezésre a pemetrexed alkalmazására vonatkozó elegendő adat azon betegek esetében, akiknek a kreatinin-clearance-e kevesebb, mint 45 ml/perc, ezért a pemetrexed alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek: Nem találtak összefüggést az SGOT, SGPT vagy az összbilirubin érték és a pemetrexed farmakokinetikája között. Ugyanakkor nem vizsgálták külön azokat a májkárosodásban szenvedő betegeket, akiknél a bilirubinszint magasabb a normálérték felső határának 1,5-szeresénél és/vagy a transzaminázok értéke magasabb a normálérték felső határának 3,0-szorosánál (májmetasztázisok hiánya esetén) vagy magasabb a normálérték felső határának 5,0-szörösénél (májmetasztázisok jelenléte esetén). Az alkalmazás módja A Pemetrexed Fresenius Kabi intravénás alkalmazásra való. A Pemetrexed Fresenius Kabit 10 perces intravénás infúzióban kell alkalmazni minden 21 napos ciklus első napján. A Pemetrexed Fresenius Kabi felhasználása vagy alkalmazása előtti óvintézkedéseket, valamint A Premetexed Fresenius Kabi alkalmazási előtti feloldására és hígitására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Szoptatás (lásd 4.6 pont). Egyidejű sárgaláz vakcináció (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A pemetrexed gátolhatja a csontvelő működését, ami neutropenia, thrombocytopenia és anaemia (vagy pancytopenia) formájában nyilvánul meg (lásd 4.8 pont). Rendszerint a myelosuppressio a dózislimitáló toxicitás. A betegeknél a kezelés alatt figyelemmel kell kísérni a myelosuppressiót és a pemetrexed nem adható a betegeknek addig, amíg az abszolút neutrofilszám (ANC) vissza nem tér 3 3 ≥ 1500 sejt/mm fölé és a thrombocytaszám vissza nem tér ≥ 100 000 sejt/mm értékre. A további ciklusok során szükséges dóziscsökkentés a korábbi ciklusoknál észlelt legalacsonyabb ANC értéken, thrombocytaszámon és maximális nem-hematológiai toxicitáson alapul (lásd 4.2 pont). Kisebb toxicitásról, valamint a 3.-4. fokú hematológiai és nem-hematológiai toxicitás (mint amilyen a neutropenia, a lázas neutropenia és a 3.-4. fokú neutropéniával járó fertőzések) kialakulásának csökkenéséről számoltak be, ha a betegeket előzetesen folsavval és B12-vitaminnal kezelték. Ezért a kezeléssel összefüggő toxicitás csökkentése érdekében a pemetrexeddel kezelt valamennyi betegnek profilaktikus intézkedésként folsav és B12-vitamin szedését kell javasolni (lásd 4.2 pont). Bőrreakciók jelentkezéséről számoltak be azoknál a betegeknél, akiket nem kezeltek előzetesen kortikoszteroiddal. Az előzetes dexametazon (vagy azzal ekvivalens) kezelés csökkentheti a bőrreakciók incidenciáját és súlyosságát (lásd 4.2 pont). Nem vizsgáltak elegendő számú olyan beteget, akiknél a kreatinin-clearance < 45 ml/perc, ezért a pemetrexed alkalmazása a < 45 ml/perc kreatinin-clearance-szel rendelkező betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont). Enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance 45-79 ml/perc) szenvedő

betegek kerüljék a nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok), mint az ibuprofén, és az acetilszalicilsav (> 1,3 g naponta) szedését a pemetrexed alkalmazása előtt 2 nappal, a kezelés napján és azt követően 2 napig (lásd 4.5 pont). Enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő, pemetrexed-kezelésre alkalmas betegeknél a hosszú felezési idejű NSAID-ok szedését a pemetrexed alkalmazása előtt legalább 5 nappal, a kezelés napján és azt követően legalább 2 napig fel kell függeszteni (lásd 4.5 pont). Vesét érintő súlyos mellékhatásokat, köztük akut veseelégtelenséget jelentettek, pemetrexed monoterápia vagy pemetrexed és egyéb kemoterápiás szer együttes alkalmazása esetén. Sok olyan betegnél, akinél ezek előfordultak, megtalálhatók voltak a vesét érintő mellékhatások kialakulásának rizikófaktorai, beleértve a dehidrációt, vagy az előzetesen fennálló magas vérnyomást vagy diabetest. A pemetrexed forgalomba hozatala után önmagában vagy más kemoterápiás szerrel együtt végzett alkalmazás esetén nephrogen diabetes insipidust és renalis tubularis necrosist is jelentettek. Az említett események zöme a pemetrexed adásának leállítása után rendeződött. A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell, hogy fennáll-e akut tubularis necrosis, csökkent vesefunkció, valamint a nephrogen diabetes insipidus jelei és tünetei (pl. hypernatraemia). A harmadik térben lévő folyadékok, például a pleurális folyadék vagy az ascites pemetrexedre kifejtett hatása nem teljesen körülírt. Egy pemetrexeddel végzett II. fázisú vizsgálat, melybe 31 olyan szolid tumoros beteget vontak be, akiknél stabil volt a harmadik térben lévő folyadék, nem mutatott ki különbséget a pemetrexed dózishoz normalizált plazmakoncentrációiban vagy clearance-ében azokhoz a betegekhez képest, akiknél nem volt folyadékgyülem a harmadik térben. Így a harmadik térben lévő folyadékgyülem leszívása a pemetrexed-kezelés előtt megfontolandó, de nem feltétlenül szükséges. A ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexed gastrointestinalis toxicitásának következtében súlyos dehidrációt figyeltek meg. Ezért a betegeket megfelelő antiemetikus kezelésben kell részesíteni és megfelelő folyadékpótlásról kell gondoskodni a kezelés előtt és/vagy azt követően. Nem gyakran súlyos cardiovascularis eseményekről (köztük myocardialis infarctus és cerebrovascularis történések) számoltak be a pemetrexeddel végzett klinikai vizsgálatok ideje alatt, többnyire más cytotoxikus szerrel való együttes alkalmazás esetén. A legtöbb betegnél, akiknél ilyen eseményeket figyeltek meg, előzetesen fennálltak cardiovascularis kockázati tényezők (lásd 4.8 pont). Tumoros betegeknél gyakori az immunszupprimált állapot, ezért élő, attenuált vakcinák egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.3 és 4.5 pontok). A pemetrexednek genetikai károsító hatásai lehetnek. A szexuálisan érett férfiaknak nem javasolt a gyermeknemzés a kezelés alatt és azt követően 3 hónapig. Javasolt a fogamzásgátló módszerek alkalmazása vagy az önmegtartóztatás. Mivel a pemetrexed-kezelés irreverzibilis infertilitást okozhat, javasolt, hogy a férfiak a kezelés elkezdése előtt keressenek fel spermatárolásra vonatkozó tanácsadást. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pemetrexed-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően 6 hónapig (lásd 4.6 pont). Irradiációs pneumonitis eseteket jelentettek olyan betegeknél, akik a pemetrexed-kezelést megelőzően, azzal egyidejűleg vagy azt követően részesültek sugárkezelésben. Ezekre a betegekre különös figyelmet kell fordítani, és elővigyázatosság szükséges egyéb radioszenzitivizáló hatású anyagok használata esetén. „Radiation recall” esetekről (a korábbi irradiáció által okozott bőrreakcióról) számoltak be olyan betegeknél, akik hetekkel vagy évekkel korábban sugárkezelést kaptak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A pemetrexed főként a vesén keresztül ürül ki változatlan formában, tubuláris szekréciót, és kisebb

mértékben glomeruláris filtrációt követően. A nefrotoxikus gyógyszerek (pl. aminoglikozidok, kacsdiuretikumok, platina vegyületek, ciklosporin) egyidejű adása potenciálisan késleltetheti a pemetrexed clearance-ét. Ezt a kombinációt elővigyázatosan kell alkalmazni. Szükség esetén a kreatinin-clearance-et szorosan monitorozni kell. A pemetrexed OAT3- (szervesanoion-transzporter-3) inhibitorokkal (pl. probenecid, penicillin, protonpumpa-gátlók) történő egyidejű alkalmazása a pemetrexed clearance-ének megnyúlását okozza. Ezeknek a gyógyszereknek a pemetrexeddel való együttes alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Ép vesefunkciójú betegekben (kreatinin-clearance ≥ 80 ml/perc) a nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok, mint az ibuprofén > 1600 mg/nap) nagy adagjai és az acetilszalicilsav nagyobb adagban (≥ 1,3 g naponta) csökkentheti a pemetrexed eliminációját és ennek következtében növelheti a pemetrexeddel kapcsolatos mellékhatások előfordulását. Ezért ép vesefunkciójú betegekben (kreatinin-clearance ≥ 80 ml/perc) óvatosság szükséges NSAID-ok vagy acetilszalicilsav nagyobb adagjainak pemetrexeddel együttes alkalmazásakor. Enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance 45-79 ml/perc) szenvedő betegeknél a pemetrexed egyidejű alkalmazása kerülendő NSAID-okkal (pl. ibuprofénnel) vagy nagyobb adagú acetilszalicilsavval a pemetrexed alkalmazása előtt 2 nappal, a kezelés napján és azt követően 2 napig (lásd 4.4 pont). A hosszabb felezési idejű NSAID-okkal (mint a piroxikám vagy rofekoxib) való esetleges interakcióra vonatkozó adatok hiányában enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegnél pemetrexed egyidejű alkalmazásakor a NSAID-ok alkalmazását a pemetrexed alkalmazása előtt legalább 5 nappal, a kezelés napján és azt követően legalább 2 napig fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont). Amennyiben NSAID-ok egyidejű alkalmazása szükséges, a betegeknél szorosan ellenőrizni kell a toxicitást, különösen a myelosuppressiót és a gastrointestinalis toxicitást. A pemetrexed korlátozott metabolizmuson megy keresztül a májban. Az emberi máj mikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a pemetrexed várhatóan nem gátolja klinikailag jelentős mértékben a CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, és CYP1A2 által metabolizált gyógyszerek metabolikus clerance-ét. Minden citotoxikus szer esetében gyakori kölcsönhatások: Mivel a thrombosis kockázata minden daganatos betegnél fokozott, az antikoaguláns kezelés alkalmazása gyakori. Az alvadási státusz egyénenként nagyon változó a betegség ideje alatt, továbbá kölcsönhatás lehetséges az orális antikoagulánsok és a daganatellenes kemoterápia között, ezért gyakrabban kell ellenőrizni az INR-t (International Normalised Ratio, nemzetközi normalizált arány), ha úgy döntenek, hogy a beteget orális antikoagulánssal kezelik. Együttes alkalmazás ellenjavallt: Sárgaláz vakcina: fatális generalizált vakcinációs betegség kockázata (lásd 4.3 pont). Együttes alkalmazás nem javasolt: Élő, attenuált vakcinák (kivéve a sárgaláz, melynek egyidejű alkalmazása ellenjavallt): szisztémás, esetleg fatális betegség kockázata. A kockázat magasabb azoknál, akik az alapbetegség következtében immunszupprimált állapotban vannak. Inaktív vakcina alkalmazása javasolt, amennyiben lehetséges (poliomyelitis) (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszereket és tartózkodjanak a gyermeknemzéstől. Terhesség Nincsenek adatok a pemetrexed terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan, de az egyéb antimetabolitokhoz hasonlóan a pemetrexed valószínűleg súlyos születési rendellenességeket okoz, ha terhesség alatt alkalmazzák. Az állatkísérletekben reproduktív toxicitást észleltek (lásd 5.3 pont). A pemetrexed nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha feltétlenül szükséges, és csak az anyai szükséglet és a magzati kockázat gondos megfontolását követően (lásd 4.4 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy a pemetrexed kiválasztódik-e az anyatejbe, és a szoptatott gyermekre kifejtett mellékhatások nem zárhatók ki. A szoptatást a pemetrexed-kezelés alatt abba kell hagyni (lásd 4.3 pont). Termékenység Mivel a pemetrexed-kezelés irreverzibilis infertilitást okozhat, javasolt, hogy a férfiak a kezelés elkezdése előtt keressenek fel spermatárolásra vonatkozó tanácsadást.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal beszámoltak arról, hogy a pemetrexed fáradtságot okozhat. Ezért a betegeket figyelmeztetni kell, hogy ha ez előfordul, kerüljék a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett pemetrexeddel kapcsolatos nemkívánatos hatások (akár monoterápiában, akár kombinációban alkalmazták) a következők: myelosuppressio - amely anaemia, neutropenia, leukopenia és thrombocytopenia formájában nyilvánul meg-, és a gastrointestinalis toxicitás, melynek előfordulási formái az étvágytalanság, hányinger, hányás, hasmenés, székrekedés, pharyngitis, mucositis és stomatitis. Az egyéb nemkívánatos hatások közé tartozik a vesetoxicitás, a transzaminázértékek emelkedése, alopecia, fáradtság, dehidráció, kiütés, infekció/szepszis és neuropathia. A ritkán látott események közé tartozik a Stevens–Johnson-szindróma és a toxicus epidermális necrolysis. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 4. táblázat felsorolja a kulcsfontosságú (pivotális) regisztrációs vizsgálatok (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN és PARAMOUNT) során a monoterápiás kezelésként vagy a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexeddel összefüggésben levő, illetve a forgalomba hozatalt követő időszakból származó mellékhatásokat, függetlenül az ok-okozati összefüggéstől. A mellékhatások a MedDRA által javasolt szervrendszeri kategóriánként vannak feltüntetve. A gyakorisági kategóriák az alábbi megállapodás szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerinti sorrendben lettek feltüntetve.

4. táblázat Valamennyi fokozatú mellékhatás gyakorisága az ok-okozati összefüggéstől

függetlenül a kulcsfontosságú (pivotális) regisztrációs vizsgálatokból: JMEI (pemetrexed vs.

docetaxel), JMDB (pemetrexed és ciszplatin versus gemcitabin és ciszplatin, JMCH (pemetrexed

plusz ciszplatin versus ciszplatin), JMEN és PARAMOUNT (pemetrexed plusz a legjobb

szupportív kezelés versus placebo plusz a legjobb szupportív kezelés), valamint a forgalomba

hozatalt követő időszakból.

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

(MedDRA)

a b Fertőző betegségek infekció sepsis dermoés parazitafertőzések pharyngitis hypodermitis

Vérképzőszervi és neutropenia lázas pancytopenia autoimmun nyirokrendszeri neutropenia haemolyticus leukopenia betegségek és thrombocyta- anaemia haemoglobintünetek szám szint csökkenése csökkenése

Immunrendszeri túlérzékenység anaphylaxiás betegségek és sokk tünetek

Anyagcsere- és dehidráció táplálkozási betegségek és tünetek

Idegrendszeri ízérzés zavara acut betegségek és perifériás cerebrovasculatünetek motoros ris esemény

neuropathia	ischaemiás
perifériás	stroke
szenzoros	intracranialis
neuropathia	vérzés

szédülés

Szembetegségek és conjunctivitis szemészeti tünetek szemszárazság fokozott könnyezés keratoconjunct ivitis sicca szemhéj oedema a szem felszínének betegsége

Szívbetegségek és a szívelégtelen- angina szívvel kapcsolatos ség myocardialis tünetek arrhythmia infarctus coronaria betegség supraventricularis arrhythmia

Érbetegségek és perifériás c

tünetek	ischaemia
Légzőrendszeri,	pulmonalis
mellkasi és	embolizáció
mediastinalis	interstitialis

bd betegségek és pneumonitis tünetek

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

(MedDRA)

Emésztőrendszeri stomatitis emésztési rectalis vérzés betegségek és gastrointestinalis étvágytalanság zavar tünetek vérzés hányás székrekedés intestinalis hasi fájdalom hasmenés perforáció hányinger oesophagitis e colitis

Máj- és SGPT hepatitis epebetegségek, (ALAT)-szint illetve tünetek emelkedése SGOT (ASAT)-szint emelkedése

A bőr és a bőr alatti bőrkiütés hyperpigmen- erythema Stevens– szövet betegségei és tatio bőrhámlás Johnsontünetei viszketés b szindróma erythema toxicus multiforme epidermalis hajhullás b necrolysis urticaria pemphigoid hólyagos dermatitis szerzett epidermolysis bullosa erythemaf tosus oedema pseudocelluli– tis dermatitis ekzema prurigo

Vese- és húgyúti kreatinin- vese- nephrogen betegségek és elégtelenség diabetes clearance tünetek glomerularis insipidus csökkenése filtrációs ráta renalis szérumcsökkenése tubularis kreatininszint e necrosis emelkedése

Általános tünetek, fáradtság láz az alkalmazás fájdalom helyén fellépő oedema reakciók mellkasi fájdalom nyálkahártyagyulladás

Laboratóriumi és	Gamma-
egyéb vizsgálatok	glutamil-
eredményei	transzferáz-

szint emelkedése

Sérülés, mérgezés és	irradiációs	a besurgázott
a beavatkozással	oesophagitis	bőr
kapcsolatos	irradiációs	túlérzékenysége

szövődmények pneumonitis (ún. recall phenomenon)

a neutropeniával és anélkül b néhány esetben halálos kimenetelű c időnként a végtagok necrosisához vezet d légzési elégtelenséggel e kizárólag ciszplatinnal való kombináció esetén látható f elsősorban az alsó végtagok esetén Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás jelentett tünetei közé tartoznak a neutropenia, anaemia, thrombocytopenia, mucositis, sensoros polyneuropathia és bőrkiütés. A túladagolás várható szövődményei közé tartozik a neutropenia, thrombocytopenia és anaemia formájában megnyilvánuló csontvelő-szuppresszió. Ezeken kívül lázzal vagy anélkül jelentkező infekció, hasmenés és/vagy mucositis fordulhat elő. Túladagolás gyanúja esetén a betegnél monitorozni kell a vérképet, és szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni. A pemetrexed-túladagolás kezelése esetén meg kell fontolni kalcium folinát/folsav alkalmazását.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, folsav analógok, ATC kód: L01BA04. A pemetrexed több támadáspontú folsav-ellenes daganatellenes szer, amely hatását a sejt replikációja szempontjából alapvető fontosságú folsav-dependens anyagcsere folyamatok megszakításán keresztül fejti ki. Az in vitro vizsgálatok igazolták, hogy a pemetrexed több támadáspontú folsav-ellenes szerként gátolja a thymidylát szintetázt (TS), a dihydrofolát reduktázt (DHFR) és a glycinamid ribonukleotid formyltranszferázt (GARFT), amelyek a legfontosabb folsav-dependens enzimek a timidin és purin nukleotidok de novo bioszintézisében. A pemetrexed a csökkent folsav hordozó és a membrán folsav kötő fehérje transzport rendszereivel jut be a sejtbe. A sejtbe jutva a pemetrexed gyorsan és hatékonyan alakul át a polyglutamát vegyületté a folylpolyglutamát szintetáz enzim segítségével. A polyglutamát vegyületek a sejtben maradnak és még hatékonyabban gátolják TS-t és GARFT-t. A polyglutamáció idő- és koncentráció-függő folyamat, amely a daganatos sejtekben, és kisebb mértékben a normál szövetekben is végbemegy. A polyglutamált metabolitok felezési ideje hosszabb, ami hosszabb hatástartamot eredményez a malignus sejtekben. Klinikai hatásosság Mesothelioma Az EMPHACIS - egy multicentrikus, randomizált, egyszeres vak, III. fázisú vizsgálat - amelyben a pemetrexed és ciszplatin kombinációt hasonlították össze ciszplatinnal a korábban kemoterápiával nem kezelt, malignus pleurális mesotheliomában szenvedő betegek kezelésében - azt mutatta, hogy a pemetrexeddel és ciszplatinnal kezelt betegek átlagos túlélése klinikailag jelentősen, átlagosan 2,8 hónappal hosszabb volt, mint a csak ciszplatin-kezelésben részesülőké. A vizsgálat során kis dózisú folsav és B12-vitamin kiegészítő kezelést vezettek be a kezelés

toxicitásának csökkentése érdekében. A vizsgálat elsődleges elemzését az összes randomizált és kezelt betegen elvégezték. Alcsoport elemzést azoknál a betegeknél végeztek, akik folsav és B12-vitamin pótlást kaptak a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt (teljes szupplementáció). Ezeknek a hatásosssági elemzéseknek az eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze:

5. táblázat A pemetrexed plusz ciszplatin vs. ciszplatin hatásossága malignus pleurális

mesotheliomában

Randomizált és kezelt Teljes szupplementációban

betegek részesült betegek

Hatásossági paraméter Pemetrexed/ Ciszplatin Pemetrexebde/t egekC iszplatin

ciszplatin (n = 222) ciszplatin (n = 163)

(n = 226) (n = 168)

Teljes túlélés mediánja (OS: overall 12,1 9,3 13,3 10,0 survival) (hónap) (10,0 – 14,4) (7,8 – 10,7) (11,4 – 14,9) (8,4 – 11,9) (95%-os CI) a Log rank p-érték 0,020 0,051 A daganat progressziójáig eltelt 5,7 3,9 6,1 3,9 medián idő (hónap) (95%-os CI) (4,9 – 6,5) (2,8 – 4,4) (5,3 – 7,0) (2,8 – 4,5) Log rank p-érték* 0,001 0,008 A kezelés sikertelenségéig eltelt idő 4,5 2,7 4,7 2,7 (hónapok) (95%-os CI) (3,9 – 4,9) (2,1 – 2,9) (4,3 – 5,6) (2,2 – 3,1) a Log rank p-érték 0,001 0,001 b Összesített válaszarány 41,3% 16,7% 45,5% 19,6% (95%-os CI) (34,8 – 48,1) (12,0 – 22,2) (37,8 – 53,4) (13,8 – 26,6)

a Fisher-féle egzakt p-érték < 0,001 < 0,001 Rövidítés: CI = konfidencia intervallum a p-érték a szárnyak közötti összehasonlításra vonatkozik. b A pemetrexed/ciszplatin szárnyon, randomizált és kezelt (n = 225) és teljes szupplementációban részesültek (n = 167) A malignus pleurális mesotheliomához kapcsolódó klinikailag jelentős tünetek (fájdalom és dyspnoe) statisztikailag szignifikáns javulását észlelték a pemetrexed/ciszplatin karon (212 beteg) szemben az önmagában alkalmazott ciszplatin karral (218 beteg). Ezeket a tüneteket a tüdőcarcinoma tüneti skála (Lung Cancer Symptom Scale) alkalmazásával értékelték. Statisztikailag szignifikáns különbséget figyeltek meg a légzésfunkciós vizsgálatok során is. A kezelési karok elkülönítését a pemetrexed/ciszplatin karon észlelt légzésfunkció javulás és a kontroll karon észlelt légzésfunkció romlás tette lehetővé. Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a malignus pleurális mesothelioma miatt csak pemetrexeddel 2 kezelt betegekre vonatkozóan. Az 500 mg/m dózisban, monoterápiában adott pemetrexedet 64, korábban kemoterápiával nem kezelt, malignus pleurális mesotheliomában szenvedő betegnél vizsgálták. A teljes válaszarány 14,1% volt. NSCLC, második vonalbeli kezelés A pemetrexedet docetaxellel összehasonlító, multicentrikus, randomizált, nyílt, III. fázisú vizsgálatban a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában (NSCLC) szenvedő, előzetes kemoterápiában részesült betegeknél a medián túlélési idő a pemetrexeddel kezelt betegeknél 8,3 hónap volt (vizsgálatba bevont [ITT] populáció n = 283) szemben a 7,9 hónappal a docetaxellel kezelteknél (ITT n = 288). Az előzetes kemoterápia nem tartalmazta a pemetrexedet. Az NSCLC szövettani típusának a teljes túlélésre (OS) gyakorolt hatását vizsgálva az elemzés szerint a döntően nem laphámsejtes NSCLC-ben az eredmény a pemetrexed-csoportban volt kedvezőbb a docetaxellel

szemben (n = 399; 9,3 versus 8,0 hónap, korrigált relatív hazárd = 0,78; 95%-os CI = 0,61–1,0, p = 0,047), míg a laphámsejtes szövettani típusokban a docetaxel eredménye volt kedvezőbb (n = 172, 6,2 versus 7,4 hónap, korrigált relatív hazárd = 1,56; 95%-os CI = 1,08–2,26, p = 0,018). A pemetrexed biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikai jelentőségű eltérés a szövettani alcsoportok között. Egy különálló randomizált, III. fázisú, kontrollos vizsgálatból származó korlátozott klinikai adatok arra utalnak, hogy a pemetrexed hatásossági adatai (OS, progressziómentes túlélés (PFS)) hasonlóak a korábban docetaxellel előkezelt (n=41) és korábbi docetaxel-kezelésben nem részesült (n=540) betegeknél.

6. táblázat A pemetrexed hatásossága a docetaxellel szemben NSCLC-ben szenvedő ITT

populációban

Pemetrexed Docetaxel

Túlélési idő (hónapok) (n = 283) (n = 288)

Medián (hónap) 8,3 7,9
Az átlagra vonatkozó 95%-os CI (7,0 – 9,4) (6,3 – 9,2)
HR 0,99
A HR-re vonatkozó 95%-os CI (0,82 – 1,20)
Nem rosszabb hatásosság (non-inferiority) 0,226

p-értéke (HR)

Progresszió mentes túlélés (hónapok) (n = 283) (n = 288)

Medián 2,9 2,9
HR (95%-os CI) 0,97 (0,82 – 1,16)

A kezelés sikertelenségéig eltelt idő (TTTF –

hónapok) (n = 283) (n = 288)

Medián 2,3 2,1
HR (95%-os CI) 0,84 (0,71 - 0,997)

Válasz (n: a válasz szempontjából minősítettek száma) (n = 264) (n = 274)

Válaszarány (%) (95%-os CI) 9,1 (5,9 – 13,2) 8,8 (5,7 – 12,8)
Stabil betegség (%) 45,8 46,4

Rövidítés: CI = konfidencia intervallum; HR = relatív hazárd; ITT = vizsgálatba bevont; n = a teljes populáció mérete. Nem kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC), első vonalbeli kezelés Egy multicentrikus, randomizált, nyílt, III. fázisú vizsgálat – amelyben a pemetrexed – ciszplatin- és a gemcitabin – ciszplatin-kezelést hasonlították össze kemoterápiával nem kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló (III. B vagy IV. stádiumú) nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél – azt mutatta, hogy a pemetrexed plusz ciszplatin (vizsgálatba bevont populáció n = 862) elérte elsődleges végpontját, és az OS-t tekintve hasonló klinikai hatásosságú volt, mint a gemcitabin ciszplatin kombináció (ITT n = 863) (korrigált relatív hazárd 0,94; 95%-os CI 0,84 –1,05). A vizsgálatba bevont valamennyi beteg ECOG-státusza 0 vagy 1 volt. Az elsődleges hatásossági analízis alapjául a vizsgálatba bevont (ITT) populáció szolgált. A fő hatásossági végpontok szenzitivitási elemzéseit szintén a protokoll szempontjából minősített (protocol qualified: PQ) populáció értékelésével végezték. A protokoll szempontjából minősített (PQ) populáció értékelésével végzett hatásossági analízisek konzisztensek a vizsgálatba bevont (ITT) populáció analíziseivel, és azt támasztják alá, hogy a pemetrexed – ciszplatin hatásossága nem rosszabbb (noninferior), mint a gemcitabin – ciszplatin-kezelésé. A PFS és a teljes válaszarány hasonló volt a kezelési karok között: PFS medián 4,8 hónap pemetrexed –ciszplatin vs. 5,1 hónap gemcitabin – ciszplatin (korrigált relatív hazárd 1,04; 95%-os CI 0,94–1,15), teljes válaszarány 30,6% (95%-os CI 27,3–33,9) pemetrexed –ciszplatin vs. 28,2% (95%-os CI 25,0–

31,4) gemcitabin – ciszplatin. A progressziómentes túlélés adatait egy független értékelés részben megerősítette (400/1725 beteget választottak be véletlenszerűen az értékelésbe). A nem kissejtes tüdőcarcinoma szövettan OS-ra gyakorolt hatásának elemzése statisztikailag szignifikáns eltéréseket mutatott ki a túlélésben a kezelési karok szerint, lásd az alábbi táblázatban.

7. táblázat A pemetrexed + ciszplatin hatásossága a gemcitabin + ciszplatin kombinációval

szemben a NSCLC elsővonalbeli kezelésében – ITT populáció és szövettani alcsoportok.

Korrigált

ITT populáció és A teljes túlélés mediánja (hónap) (95%-os CI) Kedvezőbb

relatív hazárd

szövettani hatásossági

(HR) (95%-os

alcsoportok Pemetrexed + Ciszplatin Gemcitabin + Ciszplatin p-érték

CI)

a ITT populáció 10,3 N=862 10,3 N=863 0,94 0,259 (N = 1725) (9,8 – 11,2) (9,6 – 10,9) (0,84 – 1,05)

Adenocarcinoma 12,6 (10,7 – N=436 10,9 N=411 0,84 0,033 (N=847) 13,6) (10,2 – 11,9) (0,71–0,99)

Nagy sejt 10,4 N=76 6,7 N=77 0,67 0,027 (N=153) (8,6 – 14,1) (5,5 – 9,0) (0,48–0,96)

Egyéb 8,6 N=106 9,2 N=146 1,08 0,586 (N=252) (6,8 – 10,2) (8,1 – 10,6) (0,81–1,45)

Laphámsejt 9,4 N=244 10,8 N=229 1,23 0,050 (N=473) (8,4 – 10,2) (9,5 – 12,1) (1,00–1,51)

Rövidítések: CI = konfidencia intervallum; ITT = vizsgálatba bevont; N = a populáció elemszáma. a Statisztikailag szignifikáns a „nem rosszabb”(non-inferiority) vizsgálatban, a relatív hazárd teljes konfidencia intervalluma jóval az 1,17645 „nem rosszabb” (non-inferiority) határ alatt (p<0,001)

A szövettan szerinti teljes túlélés Kaplan—Meier görbéi

Rövidítés: PC =pemetrexed+ciszplatin; GC =gemcitabin+ciszplatin A pemetrexed plusz ciszplatin biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikai jelentőségű különbség a szövettani alcsoportok között. A pemetrexed- és ciszplatin-kezelésben részesült betegek kevesebb transzfúzióra (16,4% vs. 28,9%, p<0,001), vörösvértest transzfúzióra (16,1% vs. 27,3%, p<0,001) és thrombocyta transzfúzióra (1,8% vs. 4,5%, p=0,002) szorultak. A betegeknek kevesebb erythropoetein/darbopoetin (10,4% vs 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% vs. 6,1%, p=0,004) és vaskészítmény (4,3% vs. 7,0%, p=0,021)

alkalmazására volt szüksége. NSCLC, fenntartó kezelés JMEN-vizsgálat Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat (JMEN) hasonlította össze a pemetrexed és a legjobb szupportív kezelés (best supportiv care – BSC) (n = 441) alkalmazásával végzett fenntartó kezelés hatásosságát és biztonságosságát a placebo + BSC (n= 222) alkalmazásáéval, a lokálisan előrehaladott (IIIB stádiumú) vagy metasztatizáló (IV stádiumú) NSCLCben szenvedő betegeknél, akiknél nem lépett fel progresszió az első vonalbeli, ciszplatin vagy karboplatin plusz gemcitabin, paklitaxel vagy docetaxel 4 ciklusát követően. Pemetrexedet tartalmazó első vonalbeli kettős kombinációval („doublet”) kezelt beteget nem vontak be a vizsgálatba. A vizsgálatba bevont valamennyi beteg ECOG performance-státusza 0 vagy 1 volt. A páciensek a betegség progressziójának fellépéséig kaptak fenntartó kezelést. A hatásosságot és biztonságosságot a randomizáció időpontjától kezdve az első vonalbeli (indukciós) kezelés befejezése után kezdték mérni. A fenntartó kezelés medián ciklusszáma 5 volt a pemetrexed esetében és 3,5 ciklus volt placeboterápia esetében. Összesen 213 beteg (48,3%) fejezett be ≥ 6 ciklus pemetrexed-kezelést és összesen 103 beteg (23,4%) fejezett be ≥ 10 ciklus pemetrexed-kezelést. A vizsgálat elérte elsődleges végpontját és statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a progressziómentes túlélésben (progression free survival, PFS) a pemetrexed-kezelési karon, a placebokarhoz képest (n = 581, populáció független értékelése; medián 4,0 hónap, illetve 2,0 hónap) (relatív hazárd = 0,60, 95%-os CI: 0,49-0,73, p < 0,00001). A betegek felvételeinek független értékelése megerősítette a vizsgáló PFS-sel kapcsolatos értékelésének megállapításait. A teljes populációra nézve (n = 663) a medián teljes túlélés 13,4 hónap volt a pemetrexed-karon és 10,6 hónap a placebokaron, relatív hazárd = 0,79 (95%-os CI: 0,65 - 0,95; p = 0,01192). Más pemetrexed-vizsgálatokkal megegyezően, a JMEN-vizsgálatban is az NSCLC szövettani típusa szerinti különbséget észleltek a hatásosságban. Nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével) (n=430, populáció független értékelése) a medián PFS 4,4 hónap volt a pemetrexed-karon és 1,8 hónap a placebokaron, relatív hazárd = 0,47, 95%-os CI: 0,37-0,60, p= 0,00001. Nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével) (n=481) a medián teljes túlélés 15,5 hónap volt a pemetrexed-karon és 10,3 hónap a placebokaron (relatív hazárd = 0,71, 95%-os CI: 0,56-0,88, p = 0,002). Az indukciós kezelési fázist is figyelembe véve, a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével, a nem kissejtes tüdőrákos betegek medián teljes túlélési ideje 18,6 hónap volt a pemetrexed-karon és 13,6 hónap volt a placebokaron (relatív hazárd = 0,71, 95%-os CI: 0,56-0,88, p = 0,002). Laphámsejtes carcinomában szenvedő betegeknél PFS és OS eredményei nem vetik fel a pemetrexed előnyét placebóval szemben. A pemetrexed biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikai jelentőségű eltérés a szövettani alcsoportok között.

JMEN: NSCLC-ben szenvedő betegek (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában

szenvedők kivételével) progresszió-mentes túlélés (PFS) és teljes túlélés (OS) Kaplan–Meier-féle

kezelteké 45%, illetve 21% volt. A pemetrexed+ ciszplatin első vonalbeli indukciós kezelés

PARAMOUNT: A progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS) Kaplan-Meier görbéje

a pemetrexed folyamatos fenntartó terápia versus placebokezelés nem kissejtes

tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinoma

kivételével) (a randomizációtól mérve)

Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a

betegeknél (kreatinin-clearance 90 ml/perc) a pemetrexed teljes szisztémás clearance-e 91,8 ml/perc és

a plazma eliminációs felezési ideje 3,5 óra.

mannit (E421)

6.2 Inkompatibilitások

A pemetrexed fizikailag inkompatibilis a kalcium tartalmú oldószerekkel, például a Ringer laktát és Ringer oldattal. Kompatibilitási vizsgálatok hiányában z a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. A Pemetrexed Fresenius Kabi segédanyagként trometamolt tartalmaz. A trometamol nem kompatibilis a ciszplatinnal, aminek következtében a cisztplatin lebomlását okozza. Ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Az intravénás szereléket a Pemetrexed Fresenius Kabi beadása után át kell öblíteni.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 2 év. Elkészített és infúzió beadására kész oldatok Az utasítás szerint elkészítve a pemetrexed elkészített és infúzió beadására kész oldatai nem tartalmaznak antimikrobiális tartósítószert. A pemetrexed elkészített oldatai kémiai és fizikai stabilitásukat – hűtőszekrényben történő tárolás mellett –24 órán át bizonyítottan megtartották.

A pemetrexed infúzió beadására kész oldatai kémiai és fizikai stabilitásukat – hűtőszekrényben történő tárolás mellett – 21 napon át, 25 °C-on történő tárolás mellett pedig 7 napon át bizonyítottan megtartották. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásig eltelt tárolási időért és a tárolási körülményeiért a felhasználó a felelős, és a tárolás nem lehet több 24 óránál 2 °C–8 °C-on, kivéve, ha a hígítást kontrollált, és validáltan aszeptikus körülmények között végezték.

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

20 mm-es klórbutil gumidugóval, és lepattintható, zöld védőlappal ellátott, aluminium kupakkal lezárt

típusú, átlátszó, 100 mg pemetrexedet tartalmazó injekciós üveg.

Dobozonként 1 injekciós üveget tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A pemetrexed intravénás infúzió céljára történő feloldását és további hígítását aszeptikus

körülmények között kell végezni.

Ki kell számolni a dózist és az ehhez szükséges Pemetrexed Fresenius Kabi-t tartalmazó

injekciós üvegek számát. Minden injekciós üveg több pemetrexedet tartalmaz, hogy a címkén szereplő mennyiség kimérése könnyebb legyen.

A 100 mg-os injekciós üveget 4,2 ml 5%-os glükóz oldatos infúzióval kell feloldani, ez

25 mg/ml-es pemetrexed oldatot eredményez. Óvatosan meg kell forgatni minden injekciós üveget, hogy a por teljesen feloldódjon. A létrejövő oldat átlátszó, a színe a színtelentől a sárgáig vagy zöldes-sárgáig terjedhet anélkül, hogy ez károsan befolyásolná a termék minőségét. Az elkészített oldat pH-ja 6,6 és 7,8 között van. További hígítás szükséges.

A megfelelő mennyiségű feloldott pemetrexed oldatot tovább kell hígítani 100 ml-re 5%-os

glükóz oldatos infúzióval, és intravénás infúzióban 10 perc alatt kell beadni.

A fentiek szerint elkészített pemetrexed infúziós oldat kompatibilis polivinil-kloriddal és

poliolefinnel bevont infúziós szerelékekkel és infúziós zsákokkal.

A parenterálisan alkalmazott gyógyszereknél a beadás előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell,

hogy nem láthatók-e bennük részecskék, illetve elszíneződés. Részecskék jelenléte esetén a készítmény nem adható be.

A pemetrexed oldatok egyszeri alkalmazásra szolgálnak. Bármilyen fel nem használt

gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Óvintézkedések az elkészítés és az alkalmazás során: Mint minden potenciálisan toxikus daganatellenes szer esetében, a pemetrexed infúziós oldat kezelése és elkészítése során is óvatosan kell eljárni. Javasolt kesztyű használata. Ha a pemetrexed oldat a bőrre kerül, szappannal és vízzel alaposan le kell mosni. Ha a pemetrexed oldat a nyálkahártyákra kerül, alaposan le kell öblíteni vízzel. Terhes nőknek kerülniük kell a citosztatikus szerekkel történő érintkezést. A pemetrexed nem hólyagképző. Az érből kikerült pemetrexednek nincs specifikus antidotuma. Néhány esetben észlelték a pemetrexed extravasatióját, amit a vizsgáló nem ítélt súlyosnak. Az extravasatiót az egyéb nem hólyagképző hatású szerekre vonatkozó helyi gyakorlatnak

megfelelően kell kezelni.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/16/1115/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. július 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. április 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Pemetrexed Fresenius Kabi 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

500 mg pemetrexedet tartalmaz (pemetrexed-diacid fomájában) injekciós üvegenként. Feloldás után (lásd 6.6 pont) 25 mg/ml pemetrexed injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. Fehér vagy csaknem fehér liofilizált por vagy tömb.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

4.2 Adagolás és alkalmazás

1. táblázat – A Pemetrexed Fresenius Kabira (monoterápiában vagy kombinációban) és

ciszplatinra vonatkozó dózismódosítási táblázat – hematológiai toxicitások

2. táblázat - A Pemetrexed Fresenius Kabira (monoterápiában vagy kombinációban) és

a,b

ciszplatinra vonatkozó dózismódosítási táblázat – nem-hematológiai toxicitások

a, b

és ciszplatinra – neAm p heemmeatrteoxlóegdi adió tzoixsaic itások A ciszplatin dózisa

2 2

(mg/m ) (mg/m )

illetve 4. fokú hasmenés.
vagy 4. fokú mucositis A korábbi adag 50%-a A korábbi adag 100%-a

3. táblázat - A Pemetrexed Fresenius Kabira (monoterápiában vagy kombinációban) és

ciszplatinra vonatkozó dózismódosítási táblázat – neurotoxicitás

a 2

CTC fokozat A pemetrexed dózisa (mg/m ) A ciszplatin dózisa (mg/m)

0 – 1 A korábbi adag 100%-a A korábbi adag 100%-a

2 A korábbi adag 100%-a A korábbi adag 50%-a

más módosítására, mint ami minden betegnél javasolt. Nem áll rendelkezésre a pemetrexed alkalmazására vonatkozó elegendő adat azon betegek esetében, akiknek a kreatinin-clearance-e kevesebb, mint 45 ml/perc, ezért a pemetrexed alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek: Nem találtak összefüggést az SGOT, SGPT vagy az összbilirubin érték és a pemetrexed farmakokinetikája között. Ugyanakkor nem vizsgálták külön azokat a májkárosodásban szenvedő betegeket, akiknél a bilirubinszint magasabb a normálérték felső határának 1,5-szeresénél és/vagy a transzaminázok értéke magasabb a normálérték felső határának 3,0-szorosánál (májmetasztázisok hiánya esetén) vagy magasabb a normálérték felső határának 5,0-szörösénél (májmetasztázisok jelenléte esetén). Az alkalmazás módja A Pemetrexed Fresenius Kabi intravénás alkalmazásra való. A Pemetrexed Fresenius Kabit 10 perces intravénás infúzióban kell alkalmazni minden 21 napos ciklus első napján. A Pemetrexed Fresenius Kabi felhasználása vagy alkalmazása előtti óvintézkedéseket, valamint a Pemetrexed Fresenius Kabi alkalmazás előtti feloldásra és hígitásra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Szoptatás (lásd 4.6 pont). Egyidejű sárgaláz vakcináció (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

acetilszalicilsav (> 1,3 g naponta) szedését a pemetrexed alkalmazása előtt 2 nappal, a kezelés napján és azt követően 2 napig (lásd 4.5 pont). Enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő, pemetrexed-kezelésre alkalmas betegeknél a hosszú felezési idejű NSAID-ok szedését a pemetrexed alkalmazása előtt legalább 5 nappal, a kezelés napján és azt követően legalább 2 napig fel kell függeszteni (lásd 4.5 pont). Vesét érintő súlyos mellékhatásokat, köztük akut veseelégtelenséget jelentettek, pemetrexed monoterápia vagy pemetrexed és egyéb kemoterápiás szer együttes alkalmazása esetén. Sok olyan betegnél, akinél ezek előfordultak, megtalálhatók voltak a vesét érintő mellékhatások kialakulásának rizikófaktorai, beleértve a dehidrációt, vagy az előzetesen fennálló magas vérnyomást vagy diabetest. A pemetrexed forgalomba hozatala után önmagában vagy más kemoterápiás szerrel együtt végzett alkalmazás esetén nephrogen diabetes insipidust és renalis tubularis necrosist is jelentettek. Az említett események zöme a pemetrexed adásának leállítása után rendeződött. A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell, hogy fennáll-e akut tubularis necrosis, csökkent vesefunkció, valamint a nephrogen diabetes insipidus jelei és tünetei (pl. hypernatraemia). A harmadik térben lévő folyadékok, például a pleurális folyadék vagy az ascites pemetrexedre kifejtett hatása nem teljesen körülírt. Egy pemetrexeddel végzett II. fázisú vizsgálat, melybe 31 olyan szolid tumoros beteget vontak be, akiknél stabil volt a harmadik térben lévő folyadék, nem mutatott ki különbséget a pemetrexed dózishoz normalizált plazmakoncentrációiban vagy clearance-ében azokhoz a betegekhez képest, akiknél nem volt folyadékgyülem a harmadik térben. Így a harmadik térben lévő folyadékgyülem leszívása a pemetrexed-kezelés előtt megfontolandó, de nem feltétlenül szükséges. A ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexed gastrointestinalis toxicitásának következtében súlyos dehidrációt figyeltek meg. Ezért a betegeket megfelelő antiemetikus kezelésben kell részesíteni és megfelelő folyadékpótlásról kell gondoskodni a kezelés előtt és/vagy azt követően. Nem gyakran súlyos cardiovascularis eseményekről (köztük myocardialis infarctus és cerebrovascularis történések) számoltak be a pemetrexeddel végzett klinikai vizsgálatok ideje alatt, többnyire más cytotoxikus szerrel való együttes alkalmazás esetén. A legtöbb betegnél, akiknél ilyen eseményeket figyeltek meg, előzetesen fennálltak cardiovascularis kockázati tényezők (lásd 4.8 pont). Tumoros betegeknél gyakori az immunszupprimált állapot, ezért élő, attenuált vakcinák egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.3 és 4.5 pontok). A pemetrexednek genetikai károsító hatásai lehetnek. A szexuálisan érett férfiaknak nem javasolt a gyermeknemzés a kezelés alatt és azt követően 3 hónapig. Javasolt a fogamzásgátló módszerek alkalmazása vagy az önmegtartóztatás. Mivel a pemetrexed-kezelés irreverzibilis infertilitást okozhat, javasolt, hogy a férfiak a kezelés elkezdése előtt keressenek fel spermatárolásra vonatkozó tanácsadást. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pemetrexed-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően 6 hónapig (lásd 4.6 pont). Irradiációs pneumonitis eseteket jelentettek olyan betegeknél, akik a pemetrexed-kezelést megelőzően, azzal egyidejűleg vagy azt követően részesültek sugárkezelésben. Ezekre a betegekre különös figyelmet kell fordítani, és elővigyázatosság szükséges egyéb radioszenzitivizáló hatású anyagok használata esetén. „Radiation recall” esetekről (a korábbi irradiáció által okozott bőrreakcióról) számoltak be olyan betegeknél, akik hetekkel vagy évekkel korábban sugárkezelést kaptak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

pemetrexed clearance-ét. Ezt a kombinációt elővigyázatosan kell alkalmazni. Szükség esetén a kreatinin-clearance-et szorosan monitorozni kell. A pemetrexed OAT3- (szervesanoion-transzporter-3) inhibitorokkal (pl. probenecid, penicillin, protonpumpa-gátlók) történő egyidejű alkalmazása a pemetrexed clearance-ének megnyúlását okozza. Ezeknek a gyógyszereknek a pemetrexeddel való együttes alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Ép vesefunkciójú betegekben (kreatinin-clearance ≥ 80 ml/perc) a nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok, mint az ibuprofén > 1600 mg/nap) nagy adagjai és az acetilszalicilsav nagyobb adagban (≥ 1,3 g naponta) csökkentheti a pemetrexed eliminációját és ennek következtében növelheti a pemetrexeddel kapcsolatos mellékhatások előfordulását. Ezért ép vesefunkciójú betegekben (kreatinin-clearance ≥ 80 ml/perc) óvatosság szükséges NSAID-ok vagy acetilszalicilsav nagyobb adagjainak pemetrexeddel együttes alkalmazásakor. Enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance 45-79 ml/perc) szenvedő betegeknél a pemetrexed egyidejű alkalmazása kerülendő NSAID-okkal (pl. ibuprofénnel) vagy nagyobb adagú acetilszalicilsavval a pemetrexed alkalmazása előtt 2 nappal, a kezelés napján és azt követően 2 napig (lásd 4.4 pont). A hosszabb felezési idejű NSAID-okkal (mint a piroxikám vagy rofekoxib) való esetleges interakcióra vonatkozó adatok hiányában enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegnél pemetrexed egyidejű alkalmazásakor a NSAID-ok alkalmazását a pemetrexed alkalmazása előtt legalább 5 nappal, a kezelés napján és azt követően legalább 2 napig fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont). Amennyiben NSAID-ok egyidejű alkalmazása szükséges, a betegeknél szorosan ellenőrizni kell a toxicitást, különösen a myelosuppressiót és a gastrointestinalis toxicitást. A pemetrexed korlátozott metabolizmuson megy keresztül a májban. Az emberi máj mikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a pemetrexed várhatóan nem gátolja klinikailag jelentős mértékben a CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, és CYP1A2 által metabolizált gyógyszerek metabolikus clerance-ét. Minden citotoxikus szer esetében gyakori kölcsönhatások Mivel a thrombosis kockázata minden daganatos betegnél fokozott, az antikoaguláns kezelés alkalmazása gyakori. Az alvadási státusz egyénenként nagyon változó a betegség ideje alatt, továbbá kölcsönhatás lehetséges az orális antikoagulánsok és a daganatellenes kemoterápia között, ezért gyakrabban kell ellenőrizni az INR-t (International Normalised Ratio, nemzetközi normalizált arány), ha úgy döntenek, hogy a beteget orális antikoagulánssal kezelik. Együttes alkalmazás ellenjavallt: Sárgaláz vakcina: fatális generalizált vakcinációs betegség kockázata (lásd 4.3 pont). Együttes alkalmazás nem javasolt: Élő, attenuált vakcinák (kivéve a sárgaláz, melynek egyidejű alkalmazása ellenjavallt): szisztémás, esetleg fatális betegség kockázata. A kockázat magasabb azoknál, akik az alapbetegség következtében immunszupprimált állapotban vannak. Inaktív vakcina alkalmazása javasolt, amennyiben lehetséges (poliomyelitis) (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Nincsenek adatok a pemetrexed terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan, de az egyéb antimetabolitokhoz hasonlóan a pemetrexed valószínűleg súlyos születési rendellenességeket okoz, ha terhesség alatt alkalmazzák. Az állatkísérletekben reproduktív toxicitást észleltek (lásd 5.3 pont). A pemetrexed nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha feltétlenül szükséges, és csak az anyai szükséglet és a magzati kockázat gondos megfontolását követően (lásd 4.4 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy a pemetrexed kiválasztódik-e az anyatejbe, és a szoptatott gyermekre kifejtett mellékhatások nem zárhatók ki. A szoptatást a pemetrexed-kezelés alatt abba kell hagyni (lásd 4.3 pont). Termékenység Mivel a pemetrexed-kezelés irreverzibilis infertilitást okozhat, javasolt, hogy a férfiak a kezelés elkezdése előtt keressenek fel spermatárolásra vonatkozó tanácsadást.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett pemetrexeddel kapcsolatos nemkívánatos hatások (akár monoterápiában, akár kombinációban alkalmazták) a következők: myelosuppressio - amely anaemia, neutropenia, leukopenia és thrombocytopenia formájában nyilvánul meg-, és a gastrointestinalis toxicitás, melynek előfordulási formái az étvágytalanság, hányinger, hányás, hasmenés, székrekedés, pharyngitis, mucositis és stomatitis. Az egyéb nemkívánatos hatások közé tartozik a vesetoxicitás, a transzaminázértékek emelkedése, alopecia, fáradtság, dehidráció, kiütés, infekció/szepszis és neuropathia. A ritkán látott események közé tartozik a Stevens–Johnson-szindróma és a toxicus epidermális necrolysis. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 4. táblázat felsorolja a kulcsfontosságú (pivotális) regisztrációs vizsgálatok (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN és PARAMOUNT) során a monoterápiás kezelésként vagy a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexeddel összefüggésben levő, illetve a forgalomba hozatalt követő időszakból származó mellékhatásokat, függetlenül az ok-okozati összefüggéstől. A mellékhatások a MedDRA által javasolt szervrendszeri kategóriánként vannak feltüntetve. A gyakorisági kategóriák az alábbi megállapodás szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 és <1/10), nem gyakori (≥1/1000 és <1/100), ritka (≥1/10 000 és <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerinti sorrendben lettek feltüntetve.

4. táblázat Valamennyi fokozatú mellékhatás gyakorisága az ok-okozati összefüggéstől

függetlenül a kulcsfontosságú (pivotális) regisztrációs vizsgálatokból: JMEI (pemetrexed vs.

docetaxel), JMDB (pemetrexed és ciszplatin versus gemcitabin és ciszplatin, JMCH (pemetrexed

plusz ciszplatin versus ciszplatin), JMEN és PARAMOUNT (pemetrexed plusz a legjobb

szupportív kezelés versus placebo plusz a legjobb szupportív kezelés), valamint a forgalomba

hozatalt követő időszakból.

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

(MedDRA)

a b Fertőző betegségek infekció sepsis dermoés parazitafertőzések pharyngitis hypodermitis

Immunrendszeri túlérzékenység anaphylaxiás betegségek és sokk tünetek

Anyagcsere- és dehidráció táplálkozási betegségek és tünetek

Idegrendszeri ízérzés zavara acut betegségek és perifériás cerebrovasculatünetek motoros ris esemény

neuropathia	ischaemiás
perifériás	stroke
szenzoros	intracranialis
neuropathia	vérzés

szédülés

Szembetegségek és conjunctivitis szemészeti tünetek szemszárazság fokozott könnyezés keratoconjunctivitis sicca szemhéj oedema a szem felszínének betegsége

Szívbetegségek és a szívelégtelen- angina szívvel kapcsolatos ség myocardialis tünetek arrhythmia infarctus coronaria betegség supraventricularis arrhythmia

Érbetegségek és perifériás c

tünetek	ischaemia
Légzőrendszeri,	pulmonalis
mellkasi és	embolizáció
mediastinalis	interstitialis

bd betegségek és pneumonitis tünetek

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

(MedDRA)

Máj- és SGPT hepatitis epebetegségek, (ALAT)-szint illetve tünetek emelkedése SGOT (ASAT)-szint emelkedése

Általános tünetek, fáradtság láz az alkalmazás fájdalom helyén fellépő oedema reakciók mellkasi fájdalom nyálkahártyagyulladás

Laboratóriumi és	Gamma-
egyéb vizsgálatok	glutamil-
eredményei	transzferázszin

t emelkedése

Sérülés, mérgezés és	irradiációs	a besurgázott
a beavatkozással	oesophagitis	bőr
kapcsolatos	irradiációs	túlérzékenysége

szövődmények pneumonitis (ún. recall phenomenon)

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

A vizsgálat során kis dózisú folsav és B12-vitamin kiegészítő kezelést vezettek be a kezelés toxicitásának csökkentése érdekében. A vizsgálat elsődleges elemzését az összes randomizált és kezelt betegen elvégezték. Alcsoport elemzést azoknál a betegeknél végeztek, akik folsav és B12-vitamin pótlást kaptak a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt (teljes szupplementáció). Ezeknek a hatásosssági elemzéseknek az eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze:

5. táblázat A pemetrexed plusz ciszplatin vs. ciszplatin hatásossága malignus pleurális

mesotheliomában

Randomizált és kezelt Teljes szupplementációban

betegek részesült betegek

Hatásossági paraméter Pemetrexed/ Ciszplatin Pemetrexebde/t egekC iszplatin

ciszplatin ciszplatin

(n = 226) (n = 222) (n = 168) (n = 163)

Teljes túlélés mediánja (OS: overall 12,1 9,3 13,3 10,0 survival) (hónap) (10,0 – 14,4) (7,8 – 10,7) (11,4 – 14,9) (8,4 – 11,9) (95%-os CI)

a Log rank p-érték 0,020 0,051 A daganat progressziójáig eltelt 5,7 3,9 6,1 3,9 medián idő (hónap) (95%-os CI) (4,9 – 6,5) (2,8 – 4,4) (5,3 – 7,0) (2,8 – 4,5)

a Log rank p-érték 0,001 0,008 A kezelés sikertelenségéig eltelt idő 4,5 2,7 4,7 2,7 (hónapok) (95%-os CI) (3,9 – 4,9) (2,1 – 2,9) (4,3 – 5,6) (2,2 – 3,1)

a Log rank p-érték 0,001 0,001 b Összesített válaszarány 41,3% 16,7% 45,5% 19,6% (95%-os CI) (34,8 – 48,1) (12,0 – 22,2) (37,8 – 53,4) (13,8 – 26,6)

a Fisher-féle egzakt p-érték < 0,001 < 0,001 Rövidítés: CI = konfidencia intervallum a p-érték a szárnyak közötti összehasonlításra vonatkozik. b A pemetrexed/ciszplatin szárnyon, randomizált és kezelt (n = 225) és teljes szupplementációban részesültek (n = 167). A malignus pleurális mesotheliomához kapcsolódó klinikailag jelentős tünetek (fájdalom és dyspnoe) statisztikailag szignifikáns javulását észlelték a pemetrexed/ciszplatin karon (212 beteg) szemben az önmagában alkalmazott ciszplatin karral (218 beteg). Ezeket a tüneteket a tüdőcarcinoma tüneti skála (Lung Cancer Symptom Scale) alkalmazásával értékelték. Statisztikailag szignifikáns különbséget figyeltek meg a légzésfunkciós vizsgálatok során is. A kezelési karok elkülönítését a pemetrexed/ciszplatin karon észlelt légzésfunkció javulás és a kontroll karon észlelt légzésfunkció romlás tette lehetővé. Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a malignus pleurális mesothelioma miatt csak pemetrexeddel 2 kezelt betegekre vonatkozóan. Az 500 mg/m dózisban, monoterápiában adott pemetrexedet 64, korábban kemoterápiával nem kezelt, malignus pleurális mesotheliomában szenvedő betegnél vizsgálták. A teljes válaszarány 14,1% volt. Nem kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC), második vonalbeli kezelés: A pemetrexedet docetaxellel összehasonlító, multicentrikus, randomizált, nyílt, III. fázisú vizsgálatban a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában (NSCLC) szenvedő, előzetes kemoterápiában részesült betegeknél a medián túlélési idő a pemetrexeddel kezelt betegeknél 8,3 hónap volt (vizsgálatba bevont [ITT] populáció n = 283) szemben a 7,9 hónappal a docetaxellel kezelteknél (ITT n = 288). Az előzetes kemoterápia nem tartalmazta a pemetrexedet. Az NSCLC szövettani típusának a OS-ra gyakorolt hatását vizsgálva az elemzés szerint a döntően nem

laphámsejtes NSCLC-ben az eredmény a pemetrexed-csoportban volt kedvezőbb a docetaxellel szemben (n = 399; 9,3 versus 8,0 hónap, korrigált relatív hazárd = 0,78; 95%-os CI = 0,61–1,0, p = 0,047), míg a laphámsejtes szövettani típusokban a docetaxel eredménye volt kedvezőbb (n = 172, 6,2 versus 7,4 hónap, korrigált relatív hazárd = 1,56; 95%-os CI = 1,08–2,26, p = 0,018). A pemetrexed biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikai jelentőségű eltérés a szövettani alcsoportok között. Egy különálló randomizált, III. fázisú, kontrollos vizsgálatból származó korlátozott klinikai adatok arra utalnak, hogy a pemetrexed hatásossági adatai (OS progressziómentes túlélés (PFS)) hasonlóak a korábban docetaxellel előkezelt (n=41) és korábbi docetaxel-kezelésben nem részesült (n=540) betegeknél.

6. táblázat A pemetrexed hatásossága a docetaxellel szemben NSCLC-ben szenvedő ITT

populációban

Pemetrexed Docetaxel

Túlélési idő (hónapok) (n = 283) (n = 288)

Medián (hónap) 8,3 7,9
Az átlagra vonatkozó 95%-os CI (7,0 – 9,4) (6,3 – 9,2)
HR 0,99
A HR-re vonatkozó 95%-os CI (0,82 – 1,20)
Nem rosszabb hatásosság (non-inferiority) 0,226

p-értéke (HR)

Progresszió mentes túlélés (hónapok) (n = 283) (n = 288)

Medián 2,9 2,9
HR (95%-os CI) 0,97 (0,82 – 1,16)

A kezelés sikertelenségéig eltelt idő (TTTF –

hónapok) (n = 283) (n = 288)

Medián 2,3 2,1
HR (95%-os CI) 0,84 (0,71 - 0,997)

Válasz (n: a válasz szempontjából minősítettek száma) (n = 264) (n = 274)

Válaszarány (%) (95%-os CI) 9,1 (5,9 – 13,2) 8,8 (5,7 – 12,8)
Stabil betegség (%) 45,8 46,4

Rövidítés: CI = konfidencia intervallum; HR = relatív hazárd; ITT = vizsgálatba bevont; n = a teljes populáció mérete. NSCLC, első vonalbeli kezelés Egy multicentrikus, randomizált, nyílt, III. fázisú vizsgálat – amelyben a pemetrexed – ciszplatin- és a gemcitabin – ciszplatin-kezelést hasonlították össze kemoterápiával nem kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló (III. B vagy IV. stádiumú) nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél – azt mutatta, hogy a pemetrexed plusz ciszplatin (vizsgálatba bevont populáció n = 862) elérte elsődleges végpontját, és a OS-t tekintve hasonló klinikai hatásosságú volt, mint a gemcitabin ciszplatin kombináció (ITT n = 863) (korrigált relatív hazárd 0,94; 95%-os CI 0,84 –1,05). A vizsgálatba bevont valamennyi beteg ECOG-státusza 0 vagy 1 volt. Az elsődleges hatásossági analízis alapjául a vizsgálatba bevont (ITT) populáció szolgált. A fő hatásossági végpontok szenzitivitási elemzéseit szintén a protokoll szempontjából minősített (protocol qualified: PQ) populáció értékelésével végezték. A protokoll szempontjából minősített (PQ) populáció értékelésével végzett hatásossági analízisek konzisztensek a vizsgálatba bevont (ITT) populáció analíziseivel, és azt támasztják alá, hogy a pemetrexed – ciszplatin hatásossága nem rosszabbb (noninferior), mint a gemcitabin – ciszplatin-kezelésé. A PFS és a teljes válaszarány hasonló volt a kezelési karok között: PFS medián 4,8 hónap pemetrexed –ciszplatin vs. 5,1 hónap gemcitabin – ciszplatin (korrigált relatív hazárd 1,04; 95%-os CI 0,94–1,15),

teljes válaszarány 30,6% (95%-os CI 27,3–33,9) pemetrexed –ciszplatin vs. 28,2% (95%-os CI 25,0– 31,4) gemcitabin – ciszplatin. A progressziómentes túlélés adatait egy független értékelés részben megerősítette (400/1725 beteget választottak be véletlenszerűen az értékelésbe). A nem kissejtes tüdőcarcinoma szövettan OS-ra gyakorolt hatásának elemzése statisztikailag szignifikáns eltéréseket mutatott ki a túlélésben a kezelési karok szerint, lásd az alábbi táblázatban.

7. táblázat A pemetrexed + ciszplatin hatásossága a gemcitabin + ciszplatin kombinációval

szemben a NSCLC elsővonalbeli kezelésében – ITT populáció és szövettani alcsoportok.

Korrigált

ITT populáció és A teljes túlélés mediánja (hónap) (95%-os CI) Kedvezőbb

relatív hazárd

szövettani hatásossági

(HR) (95%-os

alcsoportok Pemetrexed + Ciszplatin Gemcitabin + Ciszplatin p-érték

CI)

a ITT populáció 10,3 N=862 10,3 N=863 0,94 0,259 (N = 1725) (9,8 – 11,2) (9,6 – 10,9) (0,84 – 1,05)

Adenocarcinoma 12,6 N=436 10,9 N=411 0,84 0,033 (N=847) (10,7 – 13,6) (10,2 – 11,9) (0,71–0,99)

10,4 N=76 6,7 N=77 0,67 0,027 Nagy sejt (8,6 – 14,1) (5,5 – 9,0) (0,48–0,96) (N=153) Egyéb 8,6 N=106 9,2 N=146 1,08 0,586 (N=252) (6,8 – 10,2) (8,1 – 10,6) (0,81–1,45)

Laphámsejt 9,4 N=244 10,8 N=229 1,23 0,050 (N=473) (8,4 – 10,2) (9,5 – 12,1) (1,00–1,51)

A szövettan szerinti OS Kaplan—Meier görbéi

vs. 4,5%, p=0,002) szorultak. A betegeknek kevesebb erythropoetein/darbopoetin (10,4% vs 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% vs. 6,1%, p=0,004) és vaskészítmény (4,3% vs. 7,0%, p=0,021) alkalmazására volt szüksége. NSCLC, fenntartó kezelés: JMEN-vizsgálat Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat (JMEN) hasonlította össze a pemetrexed és a legjobb szupportív kezelés (best supportiv care – BSC) (n = 441) alkalmazásával végzett fenntartó kezelés hatásosságát és biztonságosságát a placebo + BSC (n= 222) alkalmazásáéval, a lokálisan előrehaladott (IIIB stádiumú) vagy metasztatizáló (IV stádiumú) nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél, akiknél nem lépett fel progresszió az első vonalbeli, ciszplatin vagy karboplatin plusz gemcitabin, paklitaxel vagy docetaxel 4 ciklusát követően. Pemetrexedet tartalmazó első vonalbeli kettős kombinációval („doublet”) kezelt beteget nem vontak be a vizsgálatba. A vizsgálatba bevont valamennyi beteg ECOG performance-státusza 0 vagy 1 volt. A páciensek a betegség progressziójának fellépéséig kaptak fenntartó kezelést. A hatásosságot és biztonságosságot a randomizáció időpontjától kezdve az első vonalbeli (indukciós) kezelés befejezése után kezdték mérni. A fenntartó kezelés medián ciklusszáma 5 volt a pemetrexed esetében és 3,5 ciklus volt placeboterápia esetében. Összesen 213 beteg (48,3%) fejezett be ≥ 6 ciklus pemetrexedkezelést és összesen 103 beteg (23,4%) fejezett be ≥ 10 ciklus pemetrexed-kezelést. A vizsgálat elérte elsődleges végpontját és statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a progressziómentes túlélésben (progression free survival, PFS) a pemetrexed-kezelési karon, a placebokarhoz képest (n = 581, populáció független értékelése; medián 4,0 hónap, illetve 2,0 hónap) (relatív hazárd = 0,60, 95%-os CI: 0,49-0,73, p < 0,00001). A betegek felvételeinek független értékelése megerősítette a vizsgáló PFS-sel kapcsolatos értékelésének megállapításait. A teljes populációra nézve (n = 663) a medián teljes túlélés 13,4 hónap volt a pemetrexed-karon és 10,6 hónap a placebokaron, relatív hazárd = 0,79 (95%-os CI: 0,65 - 0,95; p = 0,01192). Más pemetrexed-vizsgálatokkal megegyezően, a JMEN-vizsgálatban is az NSCLC szövettani típusa szerinti különbséget észleltek a hatásosságban. Nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével) (n=430, populáció független értékelése) a medián PFS 4,4 hónap volt a pemetrexed-karon és 1,8 hónap a placebokaron, relatív hazárd = 0,47, 95%-os CI: 0,37-0,60, p= 0,00001. Nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével) (n=481) a medián teljes túlélés 15,5 hónap volt a pemetrexed-karon és 10,3 hónap a placebokaron (relatív hazárd = 0,71, 95%-os CI: 0,56-0,88, p=0,002). Az indukciós kezelési fázist is figyelembe véve, a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével, a nem kissejtes tüdőrákos betegek medián teljes túlélési ideje 18,6 hónap volt a pemetrexed-karon és 13,6 hónap volt a placebokaron (relatív hazárd = 0,71, 95%-os CI: 0,56-0,88, p = 0,002). Laphámsejtes carcinomában szenvedő betegeknél progressziómentes túlélés (PFS) és teljes túlélés (OS) eredményei nem vetik fel a pemetrexed előnyét placebóval szemben. A pemetrexed biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikai jelentőségű eltérés a szövettani alcsoportok között.

JMEN: Nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek (a szövettanilag döntően

laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével) PFS és OS JMEN Kaplan–Meier-féle

kezelteké 45%, illetve 21% volt. A pemetrexed+ ciszplatin első vonalbeli indukciós kezelés

PARAMOUNT: A PFS és az OS Kaplan-Meier görbéje a pemetrexed folyamatos fenntartó

terápia versus placebokezelés nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (a

szövettanilag döntően laphámsejtes carcinoma kivételével) (a randomizációtól mérve)

Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a

betegeknél (kreatinin-clearance 90 ml/perc) a pemetrexed teljes szisztémás clearance-e 91,8 ml/perc és a plazma eliminációs felezési ideje 3,5 óra.

mannit (E421))

6.2 Inkompatibilitások

6.3 Felhasználhatósági időtartam

tárolás mellett –21 napon át, 25 °C-on történő tárolás mellett pedig 7 napon át bizonyítottan megtartották. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásig eltelt tárolási időért és a tárolási körülményeiért a felhasználó a felelős, és a tárolás nem lehet több 24 óránál 2 °C–8 °C-on, kivéve, ha a hígítást kontrollált, és validáltan aszeptikus körülmények között végezték.

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

20 mm-es klórbutil gumidugóval, és lepattintható, kék védőlappal ellátott, aluminium kupakkal lezárt

típusú, átlátszó, 500 mg pemetrexedet tartalmazó injekciós üveg.

Dobozonként 1 injekciós üveget tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A pemetrexed intravénás infúzió céljára történő feloldását és további hígítását aszeptikus

körülmények között kell végezni.

Ki kell számolni a dózist és az ehhez szükséges Pemetrexed Fresenius Kabi-t tartalmazó

injekciós üvegek számát. Minden injekciós üveg több pemetrexedet tartalmaz, hogy a címkén szereplő mennyiség kimérése könnyebb legyen.

Az 500 mg-os injekciós üveget 20 ml 5%-os glükóz oldatos infúzióval kell feloldani, ez

A megfelelő mennyiségű feloldott pemetrexed oldatot tovább kell hígítani 100 ml-re 5%-os

glükóz oldatos infúzióval, és intravénás infúzióban 10 perc alatt kell beadni.

A fentiek szerint elkészített pemetrexed infúziós oldat kompatibilis polivinil-kloriddal és

poliolefinnel bevont infúziós szerelékekkel és infúziós zsákokkal.

A parenterálisan alkalmazott gyógyszereknél a beadás előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell,

hogy nem láthatók-e bennük részecskék, illetve elszíneződés. Részecskék jelenléte esetén a készítmény nem adható be.

A pemetrexed oldatok egyszeri alkalmazásra szolgálnak. Bármilyen fel nem használt gyógyszer,

illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Óvintézkedések az elkészítés és az alkalmazás során: Mint minden potenciálisan toxikus daganatellenes szer esetében, a pemetrexed infúziós oldat kezelése és elkészítése során is óvatosan kell eljárni. Javasolt kesztyű használata. Ha a pemetrexed oldat a bőrre kerül, szappannal és vízzel alaposan le kell mosni. Ha a pemetrexed oldat a nyálkahártyákra kerül, alaposan le kell öblíteni vízzel. Terhes nőknek kerülniük kell a citosztatikus szerekkel történő érintkezést. A pemetrexed nem hólyagképző. Az érből kikerült pemetrexednek nincs specifikus antidotuma. Néhány esetben észlelték a pemetrexed extravasatióját, amit a vizsgáló nem ítélt súlyosnak. Az extravasatiót az egyéb nem hólyagképző hatású szerekre vonatkozó helyi gyakorlatnak

megfelelően kell kezelni.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/16/1115/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. július 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. április 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Pemetrexed Fresenius Kabi 25 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

25 mg pemetrexedet tartalmaz (pemetrexed-diacid fomájában) milliliterenként. 100 mg pemetrexed (pemetrexed-diacid formájában) 4 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegben. 500 mg pemetrexed (pemetrexed-diacid formájában) 20 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegben. 1000 mg pemetrexed (pemetrexed-diacid formájában) 40 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegben. Ismert hatású segédanyag: 964 mg hidroxipropil-betadex 4 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegben. 4820 mg hidroxipropil-betadex 20 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegben. 9640 mg hidroxipropil-betadex 40 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegben. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz. A koncentrátum egy színtelen vagy halványsárga vagy zöldessárga színű oldat. pH: 6,8-7,8

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Pemetrexed Fresenius Kabi csak a daganatellenes kemoterápia alkalmazásában járatos orvos felügyelete mellett alkalmazható. Adagolás A Pemetrexed Fresenius Kabi ciszplatinnal kombinációban 2 A Pemetrexed Fresenius Kabi javasolt adagja 500 mg/m testfelszín (body surface area, BSA) intravénás infúzióban 10 perc alatt, minden 21 napos ciklus első napján. A ciszplatin javasolt adagja 2 75 mg/m BSA, két óra alatt, körülbelül 30 perccel a pemetrexed infúzió befejezését követően minden 21 napos ciklus első napján. A betegeket megfelelő antiemetikus kezelésben kell részesíteni és a szükséges folyadékbevitelről gondoskodni kell a ciszplatin adása előtt és/vagy után (lásd 6.2 pont és a ciszplatin alkalmazási előírását a speciális adagolásra vonatkozóan). A Pemetrexed Fresenius Kabi monoterápiában A nem kissejtes tüdőcarcinoma miatt, előzetes kemoterápiát követően kezelt betegeknél a Pemetrexed 2 Fresenius Kabi javasolt adagja 500 mg/m BSA, intravénás infúzióban 10 perc alatt, minden 21 napos ciklus első napján. Premedikáció A bőrreakciók incidenciájának és súlyosságának csökkentése érdekében kortikoszteroidot kell adni a pemetrexed adása előtti, alatti és utáni napon. A kortikoszteroid adagjának ekvivalensnek kell lennie a naponta kétszer, szájon át adott 4 mg dexametazonnal (lásd 4.4 pont). A toxicitás csökkentése érdekében a pemetrexeddel kezelt betegeknél vitaminpótlást is alkalmazni kell (lásd 4.4 pont). A betegeknek naponta kell szedni szájon át folsavat vagy folsav-tartalmú multivitamint (350-1000 mikrogramm). Legalább öt adag folsavat kell a betegeknek bevenni a pemetrexed első dózisát megelőző hét nap alatt, az adagolást folytatni kell a kezelés teljes időtartama alatt, és a pemetrexed utolsó dózisát követően 21 napig. A betegeknek intramuscularisan B -vitamint 12 (1000 mikrogramm) kell adni a pemetrexed első adagját megelőző héten, majd ezt követően minden harmadik ciklusban. A további B -vitamin injekciók adhatók a pemetrexeddel azonos napon. 12 Monitorozás A pemetrexed-kezelésben részesülő betegeknél minden adag előtt ellenőrizni kell a teljes vérképet, beleértve a minőségi fehérvérsejtszámot és a thrombocytaszámot. Minden egyes kemoterápia előtt vérvizsgálatot kell végezni a vese- és májfunkció ellenőrzésére. A kemoterápiás ciklus kezdete előtt a betegeknél a következő paraméterek megléte szükséges: abszolút neutrofilszám (ANC) 3 3 ≥ 1500 sejt/mm és a thrombocytaszám ≥ 100 000 sejt/mm. A kreatinin-clearance-nek ≥ 45 ml/perc kell lennie. Az összbilirubin nem haladhatja meg a normál érték felső határának 1,5-szeresét. Az alkalikus foszfatáznak (AP), glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT vagy ASAT) és glutamát-piruváttranszamináz (GPT vagy ALAT) a normál érték felső határának ≤ 3,0-szorosának kell lennie. A normál érték felső határának ötszörösét meg nem haladó alkalikus foszfatáz-, GOT- és GPT-érték elfogadható, ha a májban is van daganatáttét. Dózismódosítások A dózismódosítás a következő ciklus elején az előző kezelési ciklus során észlelt legrosszabb hematológiai értékek vagy a maximális nem-hematológiai toxicitás alapján történjen. A kezelés halasztható, hogy elegendő idő legyen a laboratóriumi értékek rendeződésére. A laboratóriumi értékek helyreállása után a betegeket az 1., 2. és 3. táblázatban ismertetett irányelvek alapján kell ismételten kezelni, melyek alkalmazhatók a monoterápiában és a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexedre is.

1. táblázat – A Pemetrexed Fresenius Kabira (monoterápiában vagy kombinációban) és

ciszplatinra vonatkozó dózismódosítási táblázat – hematológiai toxicitások

Legalacsonyabb ANC (abszolút A korábbi (mind a pemetrexed, mind a ciszplatin) adag 3 neutrofilszám) < 500/mm és legalacsonyabb 75%-a 3 thrombocytaszám ≥ 50 000/mm Legalacsonyabb thrombocytaszám A korábbi (mind a pemetrexed, mind a ciszplatin) adag 3 < 50 000/mma legalacsonyabb ANC-től 75%-a függetlenül Legalacsonyabb thrombocytaszám A korábbi (mind a pemetrexed, mind a ciszplatin) adag 3 a < 50 000/mm vérzéssel , a legalacsonyabb 50%-a ANC-től függetlenül a A kritériumok megfelelnek a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; A nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériumai; 2.0 verzió; NCI 1998) szerinti ≥CTC 2. fokú vérzés definíciójának Ha a betegeknél 3. fokú vagy annál súlyosabb nem hematológiai toxicitás alakul ki (a neurotoxicitást kivéve), a Pemetrexed Fresenius Kabi alkalmazását le kell állítani, amíg a toxicitás foka a kezelés előtti szintre vagy az alá csökken. A kezelést a 2. táblázatban található irányelvek alapján kell folytatni.

2. táblázat - A Pemetrexed Fresenius Kabira (monoterápiában vagy kombinációban) és

a,b

ciszplatinra vonatkozó dózismódosítási táblázat – nem-hematológiai toxicitások

a, b

és ciszplatinra – neAm p heemmeatrteoxlóegdi adió tzoixsaic itások A ciszplatin dózisa

2 2

(mg/m ) (mg/m )

illetve 4. fokú hasmenés.
vagy 4. fokú mucositis A korábbi adag 50%-a A korábbi adag 100%-a

3. táblázat - A Pemetrexed Fresenius Kabira (monoterápiában vagy kombinációban) és

ciszplatinra vonatkozó dózismódosítási táblázat – neurotoxicitás

a 2

CTC fokozat A pemetrexed dózisa (mg/m ) A ciszplatin dózisa (mg/m)

0 – 1 A korábbi adag 100%-a A korábbi adag 100%-a

2 A korábbi adag 100%-a A korábbi adag 50%-a

Különleges betegcsoportok Idősek A klinikai vizsgálatokban nem találtak arra vonatkozó adatot, hogy a 65 éves vagy annál idősebb betegeknél fokozott lenne a nemkívánatos események kockázata, mint a 65 évesnél fiatalabb betegeknél. Nem szükséges az adagolás más módosítása, mint ami minden beteg esetén javasolt. Gyermekek és serdülők A Pemetrexed Fresenius Kabinak gyermekek esetén malignus pleurális mesothelioma és nem kissejtes tüdőcarcinoma javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Vesekárosodásban szenvedő betegek (a standard Cockcroft és Gault képlet vagy a Tc99m-DPTA-val mért glomeruláris filtrációs ráta segítségével számított szérum clearance módszer alapján): A pemetrexed döntően változatlan formában ürül ki a vesén keresztül. A klinikai vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akiknek ≥ 45 ml/perc volt a kreatinin-clearance-e, nem volt szükség az adagolás más módosítására, mint ami minden betegnél javasolt. Nem áll rendelkezésre a pemetrexed alkalmazására vonatkozó elegendő adat azon betegek esetében, akiknek a kreatinin-clearance-e kevesebb, mint 45 ml/perc, ezért a pemetrexed alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek: Nem találtak összefüggést az SGOT, SGPT vagy az összbilirubin érték és a pemetrexed farmakokinetikája között. Ugyanakkor nem vizsgálták külön azokat a májkárosodásban szenvedő betegeket, akiknél a bilirubinszint magasabb a normálérték felső határának 1,5-szeresénél és/vagy a transzaminázok értéke magasabb a normálérték felső határának 3,0-szorosánál (májmetasztázisok hiánya esetén) vagy magasabb a normálérték felső határának 5,0-szörösénél (májmetasztázisok jelenléte esetén). Az alkalmazás módja A Pemetrexed Fresenius Kabiintravénás alkalmazásra való. A Pemetrexed Fresenius Kabit 10 perces intravénás infúzióban kell alkalmazni minden 21 napos ciklus első napján. A Pemetrexed Fresenius Kabi felhasználása vagy alkalmazása előtti óvintézkedéseket, valamint a Pemetrexed Fresenius Kabi alkalmazás előtti feloldásra és hígításra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Szoptatás (lásd 4.6 pont). Egyidejű sárgaláz vakcináció (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Kisebb toxicitásról, valamint a 3.-4. fokú hematológiai és nem-hematológiai toxicitás (mint amilyen a neutropenia, a lázas neutropenia és a 3.-4. fokú neutropéniával járó fertőzések) kialakulásának csökkenéséről számoltak be, ha a betegeket előzetesen folsavval és B12-vitaminnal kezelték. Ezért a kezeléssel összefüggő toxicitás csökkentése érdekében a pemetrexeddel kezelt valamennyi betegnek profilaktikus intézkedésként folsav és B12-vitamin szedését kell javasolni (lásd 4.2 pont). Bőrreakciók jelentkezéséről számoltak be azoknál a betegeknél, akiket nem kezeltek előzetesen kortikoszteroiddal. Az előzetes dexametazon (vagy azzal ekvivalens) kezelés csökkentheti a bőrreakciók incidenciáját és súlyosságát (lásd 4.2 pont). Nem vizsgáltak elegendő számú olyan beteget, akiknél a kreatinin-clearance < 45 ml/perc, ezért a pemetrexed alkalmazása a < 45 ml/perc kreatinin-clearance-szel rendelkező betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont). Enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance 45-79 ml/perc) szenvedő betegek kerüljék a nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok), mint az ibuprofén, és az acetilszalicilsav (> 1,3 g naponta) szedését a pemetrexed alkalmazása előtt 2 nappal, a kezelés napján és azt követően 2 napig (lásd 4.5 pont). Enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő, pemetrexed-kezelésre alkalmas betegeknél a hosszú felezési idejű NSAID-ok szedését a pemetrexed alkalmazása előtt legalább 5 nappal, a kezelés napján és azt követően legalább 2 napig fel kell függeszteni (lásd 4.5 pont). Vesét érintő súlyos mellékhatásokat, köztük akut veseelégtelenséget jelentettek, pemetrexed monoterápia vagy pemetrexed és egyéb kemoterápiás szer együttes alkalmazása esetén. Sok olyan betegnél, akinél ezek előfordultak, megtalálhatók voltak a vesét érintő mellékhatások kialakulásának rizikófaktorai, beleértve a dehidrációt, vagy az előzetesen fennálló magas vérnyomást vagy diabetest. A pemetrexed forgalomba hozatala után önmagában vagy más kemoterápiás szerrel együtt végzett alkalmazás esetén nephrogen diabetes insipidust és renalis tubularis necrosist is jelentettek. Az említett események zöme a pemetrexed adásának leállítása után rendeződött. A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell, hogy fennáll-e akut tubularis necrosis, csökkent vesefunkció, valamint a nephrogen diabetes insipidus jelei és tünetei (pl. hypernatraemia). A harmadik térben lévő folyadékok, például a pleurális folyadék vagy az ascites pemetrexedre kifejtett hatása nem teljesen körülírt. Egy pemetrexeddel végzett II. fázisú vizsgálat, melybe 31 olyan szolid tumoros beteget vontak be, akiknél stabil volt a harmadik térben lévő folyadék, nem mutatott ki különbséget a pemetrexed dózishoz normalizált plazmakoncentrációiban vagy clearance-ében azokhoz a betegekhez képest, akiknél nem volt folyadékgyülem a harmadik térben. Így a harmadik térben lévő folyadékgyülem leszívása a pemetrexed-kezelés előtt megfontolandó, de nem feltétlenül szükséges. A ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexed gastrointestinalis toxicitásának következtében súlyos dehidrációt figyeltek meg. Ezért a betegeket megfelelő antiemetikus kezelésben kell részesíteni és megfelelő folyadékpótlásról kell gondoskodni a kezelés előtt és/vagy azt követően. Nem gyakran súlyos cardiovascularis eseményekről (köztük myocardialis infarctus és cerebrovascularis történések) számoltak be a pemetrexeddel végzett klinikai vizsgálatok ideje alatt, többnyire más cytotoxikus szerrel való együttes alkalmazás esetén. A legtöbb betegnél, akiknél ilyen eseményeket figyeltek meg, előzetesen fennálltak cardiovascularis kockázati tényezők (lásd 4.8 pont). Tumoros betegeknél gyakori az immunszupprimált állapot, ezért élő, attenuált vakcinák egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.3 és 4.5 pontok). A pemetrexednek genetikai károsító hatásai lehetnek. A szexuálisan érett férfiaknak nem javasolt a gyermeknemzés a kezelés alatt és azt követően 3 hónapig. Javasolt a fogamzásgátló módszerek alkalmazása vagy az önmegtartóztatás. Mivel a pemetrexed-kezelés irreverzibilis infertilitást okozhat,

javasolt, hogy a férfiak a kezelés elkezdése előtt keressenek fel spermatárolásra vonatkozó tanácsadást. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pemetrexed-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően 6 hónapig (lásd 4.6 pont). Irradiációs pneumonitis eseteket jelentettek olyan betegeknél, akik a pemetrexed-kezelést megelőzően, azzal egyidejűleg vagy azt követően részesültek sugárkezelésben. Ezekre a betegekre különös figyelmet kell fordítani, és elővigyázatosság szükséges egyéb radioszenzitivizáló hatású anyagok használata esetén. „Radiation recall” esetekről (a korábbi irradiáció által okozott bőrreakcióról) számoltak be olyan betegeknél, akik hetekkel vagy évekkel korábban sugárkezelést kaptak. Közepesen súlyos vagy súlyos vesefunkciós zavarban szenvedő betegeknél előfordulhat ciklodextrin akkumuláció.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A pemetrexed főként a vesén keresztül ürül ki változatlan formában, tubuláris szekréciót, és kisebb mértékben glomeruláris filtrációt követően. A nefrotoxikus gyógyszerek (pl. aminoglikozidok, kacsdiuretikumok, platina vegyületek, ciklosporin) egyidejű adása potenciálisan késleltetheti a pemetrexed clearance-ét. Ezt a kombinációt elővigyázatosan kell alkalmazni. Szükség esetén a kreatinin-clearance-et szorosan monitorozni kell. A pemetrexed OAT3- (szervesanoion-transzporter-3) inhibitorokkal (pl. probenecid, penicillin, protonpumpa-gátlók) történő egyidejű alkalmazása a pemetrexed clearance-ének megnyúlását okozza. Ezeknek a gyógyszereknek a pemetrexeddel való együttes alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Ép vesefunkciójú betegekben (kreatinin-clearance ≥ 80 ml/perc) a nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok, mint az ibuprofén > 1600 mg/nap) nagy adagjai és az acetilszalicilsav nagyobb adagban (≥ 1,3 g naponta) csökkentheti a pemetrexed eliminációját és ennek következtében növelheti a pemetrexeddel kapcsolatos mellékhatások előfordulását. Ezért ép vesefunkciójú betegekben (kreatinin-clearance ≥ 80 ml/perc) óvatosság szükséges NSAID-ok vagy acetilszalicilsav nagyobb adagjainak pemetrexeddel együttes alkalmazásakor. Enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance 45-79 ml/perc) szenvedő betegeknél a pemetrexed egyidejű alkalmazása kerülendő NSAID-okkal (pl. ibuprofénnel) vagy nagyobb adagú acetilszalicilsavval a pemetrexed alkalmazása előtt 2 nappal, a kezelés napján és azt követően 2 napig (lásd 4.4 pont). A hosszabb felezési idejű NSAID-okkal (mint a piroxikám vagy rofekoxib) való esetleges interakcióra vonatkozó adatok hiányában enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegnél pemetrexed egyidejű alkalmazásakor a NSAID-ok alkalmazását a pemetrexed alkalmazása előtt legalább 5 nappal, a kezelés napján és azt követően legalább 2 napig fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont). Amennyiben NSAID-ok egyidejű alkalmazása szükséges, a betegeknél szorosan ellenőrizni kell a toxicitást, különösen a myelosuppressiót és a gastrointestinalis toxicitást. A pemetrexed korlátozott metabolizmuson megy keresztül a májban. Az emberi máj mikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a pemetrexed várhatóan nem gátolja klinikailag jelentős mértékben a CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, és CYP1A2 által metabolizált gyógyszerek metabolikus clerance-ét. Minden citotoxikus szer esetében gyakori kölcsönhatások: Mivel a thrombosis kockázata minden daganatos betegnél fokozott, az antikoaguláns kezelés alkalmazása gyakori. Az alvadási státusz egyénenként nagyon változó a betegség ideje alatt, továbbá

kölcsönhatás lehetséges az orális antikoagulánsok és a daganatellenes kemoterápia között, ezért gyakrabban kell ellenőrizni az INR-t (International Normalised Ratio, nemzetközi normalizált arány), ha úgy döntenek, hogy a beteget orális antikoagulánssal kezelik. Együttes alkalmazás ellenjavallt: Sárgaláz vakcina: fatális generalizált vakcinációs betegség kockázata (lásd 4.3 pont). Együttes alkalmazás nem javasolt: Élő, attenuált vakcinák (kivéve a sárgaláz, melynek egyidejű alkalmazása ellenjavallt): szisztémás, esetleg fatális betegség kockázata. A kockázat magasabb azoknál, akik az alapbetegség következtében immunszupprimált állapotban vannak. Inaktív vakcina alkalmazása javasolt, amennyiben lehetséges (poliomyelitis) (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők / fogamzásgátlás férfiak és nők esetében A pemetrexednek genetikai károsodást okozó hatásai lehetnek. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pemetrexed-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően 6 hónapig. Szexuálisan érett férfiaknak javasolt, hogy a kezelés alatt és azt követően 3 hónapig alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszereket és tartózkodjanak a gyermeknemzéstől. Terhesség Nincsenek adatok a pemetrexed terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan, de az egyéb antimetabolitokhoz hasonlóan a pemetrexed valószínűleg súlyos születési rendellenességeket okoz, ha terhesség alatt alkalmazzák. Az állatkísérletekben reproduktív toxicitást észleltek (lásd 5.3 pont). A pemetrexed nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha feltétlenül szükséges, és csak az anyai szükséglet és a magzati kockázat gondos megfontolását követően (lásd 4.4 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy a pemetrexed kiválasztódik-e az anyatejbe, és a szoptatott gyermekre kifejtett mellékhatások nem zárhatók ki. A szoptatást a pemetrexed-kezelés alatt abba kell hagyni (lásd 4.3 pont). Termékenység Mivel a pemetrexed-kezelés irreverzibilis infertilitást okozhat, javasolt, hogy a férfiak a kezelés elkezdése előtt keressenek fel spermatárolásra vonatkozó tanácsadást.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 4. táblázat felsorolja a kulcsfontosságú (pivotális) regisztrációs vizsgálatok (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN és PARAMOUNT) során a monoterápiás kezelésként vagy a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexeddel összefüggésben levő, illetve a forgalomba hozatalt követő időszakból származó mellékhatásokat, függetlenül az ok-okozati összefüggéstől. A mellékhatások a MedDRA által javasolt szervrendszeri kategóriánként vannak feltüntetve. A gyakorisági kategóriák az alábbi megállapodás szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 és <1/10), nem gyakori (≥1/1000 és <1/100), ritka (≥1/10 000 és <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerinti sorrendben lettek feltüntetve.

4. táblázat Valamennyi fokozatú mellékhatás gyakorisága az ok-okozati összefüggéstől

függetlenül a kulcsfontosságú (pivotális) regisztrációs vizsgálatokból: JMEI (pemetrexed vs.

docetaxel), JMDB (pemetrexed és ciszplatin versus gemcitabin és ciszplatin, JMCH (pemetrexed

plusz ciszplatin versus ciszplatin), JMEN és PARAMOUNT (pemetrexed plusz a legjobb

szupportív kezelés versus placebo plusz a legjobb szupportív kezelés), valamint a forgalomba

hozatalt követő időszakból.

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

(MedDRA)

a b Fertőző betegségek infekció sepsis dermoés parazitafertőzések pharyngitis hypodermitis

Immunrendszeri túlérzékenység anaphylaxiás betegségek és sokk tünetek

Anyagcsere- és dehidráció táplálkozási betegségek és tünetek

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

(MedDRA)

Idegrendszeri ízérzés zavara acut betegségek és perifériás cerebrovasculatünetek motoros ris esemény

neuropathia	ischaemiás
perifériás	stroke
szenzoros	intracranialis
neuropathia	vérzés

szédülés

Szembetegségek és conjunctivitis szemészeti tünetek szemszárazság fokozott könnyezés keratoconjunctivitis sicca szemhéj oedema a szem felszínének betegsége

Szívbetegségek és a szívelégtelen- angina szívvel kapcsolatos ség myocardialis tünetek arrhythmia infarctus coronaria betegség supraventricularis arrhythmia

Érbetegségek és perifériás c

tünetek	ischaemia
Légzőrendszeri,	pulmonalis
mellkasi és	embolizáció
mediastinalis	interstitialis

bd betegségek és pneumonitis tünetek

Máj- és SGPT hepatitis epebetegségek, (ALAT)-szint illetve tünetek emelkedése SGOT (ASAT)-szint emelkedése

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

(MedDRA)

Általános tünetek, fáradtság láz az alkalmazás fájdalom helyén fellépő oedema reakciók mellkasi fájdalom nyálkahártyagyulladás

Laboratóriumi és	Gamma-
egyéb vizsgálatok	glutamil-
eredményei	transzferázszin

t emelkedése

Sérülés, mérgezés és	irradiációs	a besurgázott
a beavatkozással	oesophagitis	bőr
kapcsolatos	irradiációs	túlérzékenysége

szövődmények pneumonitis (ún. recall phenomenon)

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

5. táblázat A pemetrexed plusz ciszplatin vs. ciszplatin hatásossága malignus pleurális

mesotheliomában

Randomizált és kezelt Teljes szupplementációban

betegek részesült betegek

Hatásossági paraméter pemetrexed/ ciszplatin pemetrexebde/t egekc iszplatin

ciszplatin ciszplatin

(n = 226) (n = 222) (n = 168) (n = 163)

Teljes túlélés mediánja (hónap) 12,1 9,3 13,3 10,0 (95%-os CI) (10,0 – 14,4) (7,8 – 10,7) (11,4 – 14,9) (8,4 – 11,9) Log rank p-érték* 0,020 0,051 A daganat progressziójáig eltelt 5,7 3,9 6,1 3,9 medián idő (hónap) (95%-os CI) (4,9 – 6,5) (2,8 – 4,4) (5,3 – 7,0) (2,8 – 4,5) Log rank p-érték* 0,001 0,008 A kezelés sikertelenségéig eltelt idő 4,5 2,7 4,7 2,7 (hónapok) (95%-os CI) (3,9 – 4,9) (2,1 – 2,9) (4,3 – 5,6) (2,2 – 3,1) Log rank p-érték* 0,001 0,001 Összesített válaszarány** 41,3% 16,7% 45,5% 19,6% (95%-os CI) (34,8 – 48,1) (12,0 – 22,2) (37,8 – 53,4) (13,8 – 26,6) Fisher-féle egzakt p-érték* < 0,001 < 0,001 Rövidítés: CI = konfidencia intervallum

p-érték a szárnyak közötti összehasonlításra vonatkozik.

** A pemetrexed/ciszplatin szárnyon, randomizált és kezelt (n = 225) és teljes szupplementációban részesültek (n = 167) A malignus pleurális mesotheliomához kapcsolódó klinikailag jelentős tünetek (fájdalom és dyspnoe) statisztikailag szignifikáns javulását észlelték a pemetrexed/ciszplatin karon (212 beteg) szemben az önmagában alkalmazott ciszplatin karral (218 beteg). Ezeket a tüneteket a tüdőcarcinoma tüneti skála (Lung Cancer Symptom Scale) alkalmazásával értékelték. Statisztikailag szignifikáns különbséget figyeltek meg a légzésfunkciós vizsgálatok során is. A kezelési karok elkülönítését a pemetrexed/ciszplatin karon észlelt légzésfunkció javulás és a kontroll karon észlelt légzésfunkció romlás tette lehetővé. Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a malignus pleurális mesothelioma miatt csak pemetrexeddel 2 kezelt betegekre vonatkozóan. Az 500 mg/m dózisban, monoterápiában adott pemetrexedet 64, korábban kemoterápiával nem kezelt, malignus pleurális mesotheliomában szenvedő betegnél vizsgálták. A teljes válaszarány 14,1% volt. Nem kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC), második vonalbeli kezelés A pemetrexedet docetaxellel összehasonlító, multicentrikus, randomizált, nyílt, III. fázisú vizsgálatban a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában (NSCLC) szenvedő, előzetes kemoterápiában részesült betegeknél a medián túlélési idő a pemetrexeddel kezelt betegeknél 8,3 hónap volt (vizsgálatba bevont [ITT] populáció n = 283) szemben a 7,9 hónappal a docetaxellel kezelteknél (ITT n = 288). Az előzetes kemoterápia nem tartalmazta a pemetrexedet. Az NSCLC szövettani típusának a teljes túlélésre (OS) gyakorolt hatását vizsgálva az elemzés szerint a döntően nem laphámsejtes NSCLC-ben az eredmény a pemetrexed-csoportban volt kedvezőbb a docetaxellel szemben (n = 399; 9,3 versus 8,0 hónap, korrigált relatív hazárd = 0,78; 95%-os CI = 0,61–1,0, p = 0,047), míg a laphámsejtes szövettani típusokban a docetaxel eredménye volt kedvezőbb (n = 172, 6,2 versus 7,4 hónap, korrigált relatív hazárd = 1,56; 95%-os CI = 1,08–2,26, p = 0,018). A pemetrexed biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikai jelentőségű eltérés a szövettani alcsoportok között. Egy különálló randomizált, III. fázisú, kontrollos vizsgálatból származó korlátozott klinikai adatok

arra utalnak, hogy a pemetrexed hatásossági adatai (OS, progressziómentes túlélés (PFS)) hasonlóak a korábban docetaxellel előkezelt (n=41) és korábbi docetaxel-kezelésben nem részesült (n=540) betegeknél.

6. táblázat A pemetrexed hatásossága a docetaxellel szemben NSCLC-ben szenvedő ITT

populációban

Pemetrexed Docetaxel

Túlélési idő (hónapok) (n = 283) (n = 288)

Medián (hónap) 8,3 7,9
Az átlagra vonatkozó 95%-os CI (7,0 – 9,4) (6,3 – 9,2)
HR 0,99
A HR-re vonatkozó 95%-os CI (0,82 – 1,20)
Nem rosszabb hatásosság (non-inferiority) 0,226

p-értéke (HR)

Progresszió mentes túlélés (hónapok) (n = 283) (n = 288)

Medián 2,9 2,9
HR (95%-os CI) 0,97 (0,82 – 1,16)

A kezelés sikertelenségéig eltelt idő (TTTF –

hónapok) (n = 283) (n = 288)

Medián 2,3 2,1
HR (95%-os CI) 0,84 (0,71 - 0,997)

Válasz (n: a válasz szempontjából minősítettek száma) (n = 264) (n = 274)

Válaszarány (%) (95%-os CI) 9,1 (5,9 – 13,2) 8,8 (5,7 – 12,8)
Stabil betegség (%) 45,8 46,4

Rövidítés: CI = konfidencia intervallum; HR = relatív hazárd; ITT = vizsgálatba bevont; n = a teljes populáció mérete. NSCLC, első vonalbeli kezelés Egy multicentrikus, randomizált, nyílt, III. fázisú vizsgálat – amelyben a pemetrexed – ciszplatin- és a gemcitabin – ciszplatin-kezelést hasonlították össze kemoterápiával nem kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló (III. B vagy IV. stádiumú) nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél – azt mutatta, hogy a pemetrexed plusz ciszplatin (vizsgálatba bevont populáció n = 862) elérte elsődleges végpontját, és az OS-t tekintve hasonló klinikai hatásosságú volt, mint a gemcitabin ciszplatin kombináció (ITT n = 863) (korrigált relatív hazárd 0,94; 95%-os CI 0,84 –1,05). A vizsgálatba bevont valamennyi beteg ECOG-státusza 0 vagy 1 volt. Az elsődleges hatásossági analízis alapjául a vizsgálatba bevont (ITT) populáció szolgált. A fő hatásossági végpontok szenzitivitási elemzéseit szintén a protokoll szempontjából minősített (protocol qualified: PQ) populáció értékelésével végezték. A protokoll szempontjából minősített (PQ) populáció értékelésével végzett hatásossági analízisek konzisztensek a vizsgálatba bevont (ITT) populáció analíziseivel, és azt támasztják alá, hogy a pemetrexed – ciszplatin hatásossága nem rosszabbb (noninferior), mint a gemcitabin – ciszplatin-kezelésé. A PFS és a teljes válaszarány hasonló volt a kezelési karok között: PFS medián 4,8 hónap pemetrexed –ciszplatin vs. 5,1 hónap gemcitabin – ciszplatin (korrigált relatív hazárd 1,04; 95%-os CI 0,94–1,15), teljes válaszarány 30,6% (95%-os CI 27,3–33,9) pemetrexed –ciszplatin vs. 28,2% (95%-os CI 25,0– 31,4) gemcitabin – ciszplatin. A progressziómentes túlélés adatait egy független értékelés részben megerősítette (400/1725 beteget választottak be véletlenszerűen az értékelésbe). A NSCLC szövettan OS-ra gyakorolt hatásának elemzése statisztikailag szignifikáns eltéréseket mutatott ki a túlélésben a kezelési karok szerint, lásd az alábbi táblázatban.

7. táblázat A pemetrexed + ciszplatin hatásossága a gemcitabin + ciszplatin kombinációval

szemben a NSCLC elsővonalbeli kezelésében – ITT populáció és szövettani alcsoportok.

Korrigált

ITT populáció és A teljes túlélés mediánja (hónap) (95%-os CI) Kedvezőbb

relatív hazárd

szövettani hatásossági

(HR) (95%-os

alcsoportok Pemetrexed + Ciszplatin Gemcitabin + Ciszplatin p-érték

CI)

a ITT populáció 10,3 N=862 10,3 N=863 0,94 0,259 (N = 1725) (9,8 – 11,2) (9,6 – 10,9) (0,84 – 1,05)

Adenocarcinoma 12,6 N=436 10,9 N=411 0,84 0,033 (N=847) (10,7 – 13,6) (10,2 – 11,9) (0,71–0,99)

10,4 N=76 6,7 N=77 0,67 0,027 Nagy sejt (8,6 – 14,1) (5,5 – 9,0) (0,48–0,96) (N=153) Egyéb 8,6 N=106 9,2 N=146 1,08 0,586 (N=252) (6,8 – 10,2) (8,1 – 10,6) (0,81–1,45)

Laphámsejt 9,4 N=244 10,8 N=229 1,23 0,050 (N=473) (8,4 – 10,2) (9,5 – 12,1) (1,00–1,51)

A szövettan szerinti teljes túlélés Kaplan—Meier görbéi

hasonlította össze a pemetrexed és a legjobb szupportív kezelés (best supportiv care – BSC) (n = 441) alkalmazásával végzett fenntartó kezelés hatásosságát és biztonságosságát a placebo + BSC (n= 222) alkalmazásáéval, a lokálisan előrehaladott (IIIB stádiumú) vagy metasztatizáló (IV stádiumú) nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél, akiknél nem lépett fel progresszió az első vonalbeli, ciszplatin vagy karboplatin plusz gemcitabin, paklitaxel vagy docetaxel 4 ciklusát követően. Pemetrexedet tartalmazó első vonalbeli kettős kombinációval („doublet”) kezelt beteget nem vontak be a vizsgálatba. A vizsgálatba bevont valamennyi beteg ECOG performance-státusza 0 vagy 1 volt. A páciensek a betegség progressziójának fellépéséig kaptak fenntartó kezelést. A hatásosságot és biztonságosságot a randomizáció időpontjától kezdve az első vonalbeli (indukciós) kezelés befejezése után kezdték mérni. A fenntartó kezelés medián ciklusszáma 5 volt a pemetrexed esetében és 3,5 ciklus volt placeboterápia esetében. Összesen 213 beteg (48,3%) fejezett be ≥ 6 ciklus pemetrexedkezelést és összesen 103 beteg (23,4%) fejezett be ≥ 10 ciklus pemetrexed-kezelést. A vizsgálat elérte elsődleges végpontját és statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a progressziómentes túlélésben (progression free survival, PFS) a pemetrexed-kezelési karon, a placebokarhoz képest (n = 581, populáció független értékelése; medián 4,0 hónap, illetve 2,0 hónap) (relatív hazárd = 0,60, 95%-os CI: 0,49-0,73, p < 0,00001). A betegek felvételeinek független értékelése megerősítette a vizsgáló PFS-sel kapcsolatos értékelésének megállapításait. A teljes populációra nézve (n = 663) a medián teljes túlélés 13,4 hónap volt a pemetrexed-karon és 10,6 hónap a placebokaron, relatív hazárd = 0,79 (95%-os CI: 0,65 - 0,95; p = 0,01192). Más pemetrexed-vizsgálatokkal megegyezően, a JMEN-vizsgálatban is az NSCLC szövettani típusa szerinti különbséget észleltek a hatásosságban. Nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével) (n=430, populáció független értékelése) a medián PFS 4,4 hónap volt a pemetrexed-karon és 1,8 hónap a placebokaron, relatív hazárd = 0,47, 95%-os CI: 0,37-0,60, p= 0,00001. Nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével) (n=481) a medián teljes túlélés 15,5 hónap volt a pemetrexed-karon és 10,3 hónap a placebokaron (relatív hazárd = 0,71, 95%-os CI: 0,56-0,88, p=0,002). Az indukciós kezelési fázist is figyelembe véve, a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével, a nem kissejtes tüdőrákos betegek medián teljes túlélési ideje 18,6 hónap volt a pemetrexed-karon és 13,6 hónap volt a placebokaron (relatív hazárd = 0,71, 95%-os CI: 0,56-0,88, p = 0,002). Laphámsejtes carcinomában szenvedő betegeknél progressziómentes túlélés (PFS) és teljes túlélés (OS) eredményei nem vetik fel a pemetrexed előnyét placebóval szemben. A pemetrexed biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikai jelentőségű eltérés a szövettani alcsoportok között.

JMEN: NSCLC-ban szenvedő betegek (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában

szenvedők kivételével) progresszió-mentes túlélés (PFS) és teljes túlélés (OS) Kaplan–Meier-féle

PARAMOUNT-vizsgálat

kezelteké 45%, illetve 21% volt. A pemetrexed+ ciszplatin első vonalbeli indukciós kezelés

PARAMOUNT: A progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS) Kaplan-Meier görbéje

a pemetrexed folyamatos fenntartó terápia versus placebokezelés NSCLC-ban szenvedő

betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinoma kivételével) (a randomizációtól

mérve)

Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a

betegeknél (kreatinin-clearance 90 ml/perc) a pemetrexed teljes szisztémás clearance-e 91,8 ml/perc és a plazma eliminációs felezési ideje 3,5 óra.

hidroxipropil-betadex

injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

A pemetrexed fizikailag inkompatibilis a kalciumtartalmú oldószerekkel, például a Ringer-laktát és Ringer-oldattal. Kompatibilitási vizsgálatok hiányában a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. A Pemetrexed Fresenius Kabi segédanyagként trometamolt tartalmaz. A trometamol nem kompatibilis a ciszplatinnal, aminek következtében a cisztplatin lebomlását okozza. Ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Az intravénás szereléket a Pemetrexed Fresenius Kabi beadása után át kell öblíteni.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 2 év. Az infúzió beadására kész oldat Az infúzió beadására kész oldat kémiai és fizikai stabilitását – hűtőszekrényben történő tárolás mellett

21 napon át, 25 °C-on történő tárolás mellett pedig 7 napon át bizonyítottan megtartotta. Az utasítás

szerint elkészítve a Pemetrexed Fresenius Kabi elkészített és infúzió beadására kész oldatai nem tartalmaznak antimikrobiális tartósítószert. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásig eltelt tárolási időért és a tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős, és a tárolás nem lehet több 24 óránál 2 °C–8 °C-on, kivéve, ha a hígítást kontrollált, és validáltan aszeptikus körülmények között végezték.

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

Pemetrexed Fresenius Kabi 100 mg/4 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 4 ml koncentrátum 20 mm-es gumidugóval, és lepattintható, zöld védőlappal ellátott, aluminium kupakkal lezárt I-es típusú, átlátszó injekciós üvegben. Dobozonként 1 db injekciós üveget tartalmaz. Pemetrexed Fresenius Kabi 500 mg/20 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 20 ml koncentrátum 20 mm-es gumidugóval, és lepattintható, kék védőlappal ellátott, aluminium kupakkal lezárt I-es típusú, átlátszó injekciós üvegben. Dobozonként 1 db injekciós üveget tartalmaz. Pemetrexed Fresenius Kabi 1000 mg/40 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 40 ml koncentrátum 20 mm-es gumidugóval, és lepattintható, piros védőlappal ellátott, aluminium kupakkal lezárt I-es típusú, átlátszó injekciós üvegben. Dobozonként 1 db injekciós üveget tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A pemetrexed intravénás infúzió céljára történő hígítását aszeptikus körülmények között kell

végezni.

Ki kell számolni a dózist és az ehhez szükséges Pemetrexed Fresenius Kabi-t tartalmazó

injekciós üvegek számát.

A megfelelő mennyiségű Pemetrexed Fresenius Kabi-t 9 mg/ml (0,9%) nátium-klorid oldatos

infúzióval vagy 5%-os glükóz oldatos infúzióval 100 ml-re kell hígítani, és intravénás infúzióban 10 perc alatt kell beadni.

A fentiek szerint elkészített pemetrexed infúziós oldat kompatibilis polivinil-kloriddal és

poliolefinnel bevont infúziós szerelékekkel és infúziós zsákokkal.

A parenterálisan alkalmazott gyógyszereknél a beadás előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell,

hogy nem láthatók-e bennük részecskék, illetve elszíneződés. Részecskék jelenléte esetén a készítmény nem adható be.

A pemetrexed oldatok egyszeri alkalmazásra szolgálnak. Bármilyen fel nem használt gyógyszer,

és elkészítése során is óvatosan kell eljárni. Javasolt kesztyű használata. Ha a pemetrexed oldat a bőrre kerül, szappannal és vízzel alaposan le kell mosni. Ha a pemetrexed oldat a nyálkahártyákra kerül, alaposan le kell öblíteni vízzel. Terhes nőknek kerülniük kell a citosztatikus szerekkel történő érintkezést. A pemetrexed nem hólyagképző. Az érből kikerült pemetrexednek nincs specifikus antidotuma. Néhány esetben észlelték a pemetrexed extravasatióját, amit a vizsgáló nem ítélt súlyosnak. Az extravasatiót az egyéb nem hólyagképző hatású szerekre vonatkozó helyi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/16/1115/003 EU/1/16/1115/004 EU/1/16/1115/005

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. július 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. április 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.