1 A

. A GYÓG YSZER NEVE

g

P y

emetrexed Krka100ómg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

P g

emetrexed Krka 500mg pyor oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

sz

e

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉrGkI ÖSSZETÉTEL

é

P s

emetrexed Krka 100mg por oldatos infúzióhzoz való koncentrátumhoz 100mg pemetrexedet tartalmaz(pemetrexed-diníáttrium-hemipentahidrátformájában) injekciós

ü m

vegenként. Feloldás után (lásd 6.6pont) 25mg/ml pemetrexedet taértalmazinjekciós üvegenként.

n

y

Ismert hatású segédanyag f

M o

egközelítőleg 11 mg (0,48mmol) nátriumot tartalmazinjekciós ürvegenként.

g

P a

emetrexed Krka500mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz lo 500mg pemetrexedet tartalmaz(pemetrexed-dinátrium-hemipentahidrátformámjában) injekciós üvegenként. b Feloldás után (lásd 6.6pont) 25mg/ml pemetrexedet tartalmazinjekciós üvegenkénta.

I o

smert hatású segédanyag z Megközelítőleg 54 mg (2,35mmol) nátriumot tartalmazinjekciós üvegenként. a

A l

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban. i

e

n

g

3. GYÓGYSZERFORMA e

d

é

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz(por koncentrátumhoz). ly Fehér, illetvevilágossárga vagy zöldessárga színű liofilizáltpogácsa vagypor. e

m

e

4 g

. KLINIKAIJELLEMZŐK s

4.1 Terápiás javallatok n

Malignus pleuralis mesothelioma APemetrexed Krka ciszplatinnal kombinációban a nem reszekálható, malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő, előzetes kemoterápiában nem részesült betegek kezelésére javallott.

Nem kissejtestüdőcarcinoma APemetrexed Krka ciszplatinnal kombinációban lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtestüdőcarcinomában szenvedő betegek első vonalbeli kezelésére javallott, a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedő betegek kivételével(lásd 5.1pont).

APemetrexed Krka monoterápiában, fenntartó kezelésként olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtestüdőcarcinomában szenvedő betegek kezelésére javallott (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedő betegek kivételével), akiknél a betegség nem progrediált közvetlenül a platinaalapú kemoterápiát követően(lásd 5.1pont).

APemetrexed Krka monoterápiában a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek második vonalbeli kezelésére javallott, a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedő betegek kivételével(lásd 5.1pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Pemetrexed K rka csak a daganatellenes kemoterápia alkalmazásában járatos orvos felügyelete

m g

ellett alkalmazhatóy.

A g

dagolás y

sz

Pemetrexedciszplatinnal kombináecióban A r 2 Pemetrexed Krka javasolt adagja 50k0mg/testfelszín m , intravénás infúzióban 10perc alatt, minden 2 21napos ciklus első napján. A ciszplatin éjavasolt adagja 75mg/testfelszín m , kétóra alatt, körülbelül

3 s

0perccel a pemetrexed infúzió befejezését kzövetően minden 21napos ciklus első napján. A betegeket megfelelő antiemetikus kezelésben keíltl részesíteni és a szükséges folyadékbevitelről

g m

ondoskodni kell a ciszplatin adása előtt és/vagy után(a speciális adagolási javaslatra vonatkozóan

l é

ásd a ciszplatin alkalmazási előírását is). n

y

Pemetrexed monoterápiában f

A o

nem kissejtestüdőcarcinoma miatt, előzetes kemoterápiát követőren kezelt betegeknél aPemetrexed K 2 g rka javasolt adagja 500mg/testfelszín m intravénás infúzióban, 10pearc alatt, minden 21napos ciklus első napján. lo

m

Premedikáció b A bőrreakciók incidenciájának és súlyosságának csökkentése érdekében kortikoszteraoidot kell adni a

p h

emetrexed adása előtti, alatti és utáni napon. A kortikoszteroid adagjának ekvivalensnek kell lennie a

n o

aponta kétszer, szájon át adott 4mg dexametazonnal (lásd 4.4pont). z

a

A t

toxicitás csökkentése érdekében a pemetrexeddel kezelt betegeknél vitaminkiegészítést is kell a

a l

lkalmazni(lásd 4.4pont). A betegeknek naponta kell szedni szájon át folsavat vagy folsav-tartalmú i

m e

ultivitamint (350–1000mikrogramm). Legalább ötadag folsavat kell a betegeknek bevenni a n pemetrexed első dózisát megelőző hét nap alatt, és az adagolást folytatni kell a kezelés teljes g időtartama alatt, valamint a pemetrexed utolsó dózisát követően 21napig. A betegeknek e

i d

ntramuscularisan B12-vitamint (1000mikrogramm) kell adni a pemetrexed első adagját megelőző é héten, majd ezt követően minden harmadik ciklusban. A további B1 -vitamin-injekciók adhatók a l

2 y

pemetrexeddel azonos napon. e

m

Monitorozás e

A g

pemetrexed-kezelésben részesülő betegeknél minden adag előtt ellenőrizni kell a teljes vérképet, s beleértve a minőségi fehérvérsejtszámot és a thrombocytaszámot. Minden egyes kemoterápia előtt zű vérvizsgálatot kell végezni a vese és májfunkció ellenőrzésére. A kemoterápiás ciklus kezdete előtt a betegeknél a következő paraméterek megléte szükséges: abszolút neutrophilszám (ANC) t 3 3 1500sejt/mm és a thrombocytaszám 100000sejt/mm.

A kreatinin-clearance-nek45 ml/perc-nek kell lennie.

Az összbilirubin nem haladhatja meg a normálérték felső határának 1,5-szeresét. Az alkalikus foszfatáznak(AP), a szérum glutamát-oxálacetát-transzamináznak (SGOT, angolszász nyelvterületen aszpartát aminotranszferáznak(ASAT) és a szérum glutamát-piruvát-transzamináznak (SGPT, angolszász nyelvterületenalanin aminotranszferáznak(ALAT) a normálérték felső határának 3szorosának kell lennie. A normálérték felső határának ötszörösét meg nem haladó alkalikus foszfatáz-, SGOT-és SGPT-érték elfogadható, ha a májban is van daganatáttét.

Dózismódosítások A dózismódosítás akövetkező ciklus elején az előző kezelési ciklus során észlelt legrosszabb hematológiai értékek vagy a maximális nemhematológiai toxicitás alapján történjen. A kezelés halasztható, hogy elegendő idő legyena laboratóriumi értékek rendeződésére. A laboratóriumi értékek helyreállása utána betegeket az 1., 2. és 3. táblázatban ismertetett irányelvek alapján kell ismételten kezelni, melyek alkalmazhatók a monoterápiában és a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott Pemetrexed Krka-ra is.

I 1. táblázat-APemetrexed Krka-ra(monoterápiában vagy kombinációban)és I

cA

iszp latinra vonatkozó dózismódosítási táblázat –hematológiai toxicitások

L g

egalacsonyabb AyNC (abszolút A korábbi (mind a Pemetrexed Krka,mind a n ó 3 eutrophilszám) <500/mm és legalacsonyabb ciszplatin) adag 75%-a

g 3

thrombocytaszám 50000y/mm Legalacsonyabb thrombocytasszzám A korábbi (mind a Pemetrexed Krka, mind a 3 50000/mm a legalacsonyabb AeNC-től ciszplatin) adag 75%-a

f r

üggetlenül k

L é

egalacsonyabb thrombocytaszám s A korábbi adag (mind a Pemetrexed Krka, < 3 a z 50000/mm vérzéssel, í mind a ciszplatin) 50%-a a legalacsonyabb ANC-től függetlenül tm a Ezek a kritériumok megfelelnek a National Cancer éInstitute Common Toxicity Criteria (CTC; A Nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicotási Kriténriumai; 2.0 verzió; NCI 1998) szerinti ≥CTC

2 y

. fokú vérzés definíciójának

fo

Ha a betegeknél 3. fokú vagy annál súlyosabb nem-hematológiai toxrigcitás alakul ki (a neurotoxicitást kivéve), a Pemetrexed Krka alkalmazását le kell állítani, amíg a toxicitáas foka a kezelés előtti szintre

v l

agy az alá csökken. A kezelést a 2. táblázatban található irányelvek alapjáno kell folytatni.

m

2 b

. táblázat-A Pemetrexed Krka-ra(monoterápiábanvagykombinációban) éas ciaszplatinra

, b

vonatkozó dózismódosítási táblázat –nem-hematológiai toxicitások h

A Pemetrexed K2rka A ciszplatin dóozisa

d 2 z

ózisa (mg/m) (mg/m) a

Bármilyen 3. vagy 4. fokú toxicitás A korábbi adag 75%-a A korábbi adag 75%-a ta a mucositist kivéve li

K

órházi kezelést szükségessé tevő A korábbi adag 75%-a A korábbi adag 75%-a e

h n

asmenés (a fokozattól függetlenül) g vagy 3. vagy4. fokú hasmenés e

1. vagy 4. fokú mucositis A korábbi adag 50%-a A korábbi adag 100%-a d

é

a ly

National Cancer Institute Common ToxicityCriteria (CTC; A Nemzeti Onkológiai Intézet e Általános Toxicitási Kritériumai; 2.0 verzió; NCI 1998) m b A neurotoxicitást kivéve e

g

N s

eurotoxicitás esetén a Pemetrexed Krka és ciszplatin javasolt dózismódosítását a 3. táblázat mutatja. z A betegeknél le kell állítani a kezelést, ha 3. vagy 4. fokú neurotoxicitást figyelnek meg. ű

n

3. táblázat-APemetrexed Krka-ra (monoterápiában vagy kombinációban) és ciszplatinra

vonatkozó dózismódosítási táblázat -neurotoxicitás

a 2

CTC fokozat A Pemetrexed Krkadózisa A ciszplatin dózisa (mg/m)

2

(mg/m)

0–1 A korábbi adag 100%-a A korábbi adag 100%-a

2 A korábbi adag 100%-a A korábbi adag 50%-a

a National Cancer InstituteCommon Toxicity Criteria (CTC;A Nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériumai; 2.0 verzió; NCI 1998)

A Pemetrexed Krka-kezelést le kell állítani, ha a betegnél bármilyen 3. vagy 4. fokú hematológiai vagy nem-hematológiai toxicitásjelentkezik 2 dóziscsökkentést követően, illetve azonnal le kell állítani, ha 3. vagy 4. fokú neurotoxicitás figyelhető meg.

Különleges betegcsoportok

Idősek A klinikai vizsgálatokban nem találtak arra vonatkozó adatot, hogy a 65éves vagy annál idősebb betegeknél fokozottabblenne a mellékhatások kockázata, mint a 65évesnél fiatalabb betegeknél. Nem

s A

zükséges az ada golás más módosítása, mint ami minden beteg esetén javasolt.

g

G y

yermekek és serdülőkó

A g

Pemetrexed Krka-nak gyeyrmekek eseténmalignus pleuralis mesothelioma és nem kissejtes tüdőcarcinoma javallata eseténs nincs releváns alkalmazása.

ze

Vesekárosodásban szenvedőbetegekr (ak standard Cockcroft-és Gault-képlet vagy a Tc99m-DPTA-val mért glomerulusfiltrációs ráta segítségévéel számított szérum clearance módszer alapján)

A s

pemetrexed döntően változatlan formában üzrül ki a vesén keresztül. A klinikai vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akiknek 45 ml/perc volt íat kreatinin-clearance-e, nem volt szükség a dózis más

m m

ódosítására, mint ami minden beteg esetén javasolt. Nem áll rendelkezésre a pemetrexed

a é

lkalmazására vonatkozó elegendő adat azon betegek esentében, akiknek a kreatinin-clearance-e kevesebb, mint 45ml/perc; ezért a pemetrexed alkalmazásay ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd

4

.4pont). fo

Májkárosodásban szenvedő betegek a Nem találtak összefüggést a GOT, aGPT vagy az összbilirubin érték és a pleometrexed farmakokinetikája között. Ugyanakkor nem vizsgálták külön azokat a májkáromsodásban szenvedő betegeket, akiknél a bilirubinszint magasabba normálérték felső határának 1,5-szebresénélés/vagy az aminotranszferázok értéke magasabba normálérték felső határának 3,0-szeresénél(maájmetasztázisok

h h

iánya esetén) vagy magasabba normálérték felső határának 5,0-szeresénél(májmetasztázisok

j o

elenléte esetén). z

a

A t

z alkalmazás módja a

A e

Pemetrexed Krka intravénás alkalmazásra való. A Pemetrexed Krka-t 10perces intravénás n infúzióban kell alkalmazni minden 21napos ciklus első napján. g

e

A d

Pemetrexed Krka felhasználása vagy alkalmazása előtti óvintézkedéseket, valamint a Pemetrexed é Krkaalkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban. ly

e

4 m

.3 Ellenjavallatok

e

A g

készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni s túlérzékenység. zű Szoptatás (lásd 4.6pont). n Egyidejű sárgaláz vakcináció (lásd 4.5pont). t

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A pemetrexed gátolhatja a csontvelő működését, ami neutropenia, thrombocytopenia és anaemia (vagy pancytopenia) formájában nyilvánul meg (lásd 4.8pont). Rendszerint a myelosuppressio a dózislimitáló toxicitás. A betegeknél a kezelés alatt figyelemmel kell kísérni a myelosuppressiót, és a pemetrexed nem adható a betegeknek addig, amíg az abszolút neutrophilszám (ANC) újra el nem éria 3 3 1500sejt/mm értéket és a thrombocytaszám vissza nem tér 100000sejt/mm értékre. A további ciklusok során szükséges dóziscsökkentés a korábbi ciklusok során észlelt legalacsonyabb ANC értéken, thrombocytaszámon és maximális nem-hematológiai toxicitáson alapul (lásd 4.2pont).

Kisebb toxicitásról, valamint a 3., illetve 4. fokú hematológiai és nemhematológiai toxicitás (mint amilyen a neutropenia, lázas neutropenia és 3., illetve 4. fokú neutropeniával járó fertőzések) kialakulásának csökkenéséről számoltak be, ha a betegeket előzetesen folsavval és B12-vitaminnal kezelték. Ezért a kezeléssel összefüggő toxicitás csökkentése érdekében a pemetrexeddel kezelt valamennyi betegnekprofilaktikus intézkedésként folsav és B12-vitamin szedését kell javasolni (lásd 4.2pont).

Bőrreakciók jelentkezéséről számoltak beazoknál a betegeknél, akiket nem kezeltek előzetesen kortikoszteroiddal. Az előzetes dexametazon (vagy azzal ekvivalens)kezelés csökkentheti a

b A

őrreakciók inci denciáját és súlyosságát (lásd 4.2pont).

g

N y

em vizsgáltak elegenódő számú olyan beteget, akiknél a kreatinin-clearance <45ml/perc, ezért a

p g

emetrexed alkalmazása a <y45ml/perckreatinin-clearance-szel rendelkező betegeknél nem javasolt (lásd 4.2pont). s

ze

Enyhe vagy közepesen súlyosvesekárroksodásban(kreatinin-clearance 45-79ml/perc) szenvedő betegeknekkerülniük kella nemszteroid égyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok), mint az ibuprofén,

é s

s az acetilszalicilsav (1,3g naponta) szedészét a pemetrexed alkalmazása előtt 2nappal, a kezelés napján és azt követően 2napig (lásd 4.5pont). ít

m

E é

nyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásbanszenvednő, pemetrexed-kezelésre alkalmas betegeknél a hosszú felezési idejű NSAID-ok szedését a pemetrexed alkyalmazása előtt legalább 5nappal, a

k

ezelés napján és azt követően legalább 2napig fel kell függeszfteoni (lásd 4.5pont).

Vesét érintő súlyos mellékhatásokat, köztük akut veseelégtelenséget jeleantettek, pemetrexed monoterápia vagy pemetrexed és egyéb kemoterápiás szer együttes alkalmlaozása esetén. Sok olyan betegnél, akinél ezek előfordultak, megtalálhatók voltak a vesét érintő mellékhmatások kialakulásának rizikófaktorai, beleértve a dehidrációtvagy az előzetesen fennálló magas vérnyombástvagy diabetest. A pemetrexed forgalomba hozatala után önmagában vagy más kemoterápiás szerrel eagyütt végzett alkalmazás esetén nephrogen diabetes insipidust és renalis tubularis necrosist is jelentettehk. Az említett

e o

semények zöme a pemetrexed adásának leállítása után rendeződött. A betegeknél rendszereszen ellenőrizni kell, hogy fennáll-e akut tubularis necrosis, csökkent vesefunkció, valaminta nephroagen

d t

iabetes insipidus jelei és tünetei (pl. hypernatraemia) a

A e

harmadik térben lévő folyadékok, például a pleuralis folyadék vagyazascites pemetrexedre kifejtett n hatása nem teljesen körülírt. Egy pemetrexeddel végzett II. fázisú vizsgálat, melybe 31olyan szolid g tumorosbeteget vontak be, akiknél állandó volt a harmadik térben a folyadékjelenléte, nem mutatott e

k d

i különbséget a pemetrexed dózishoz normalizált plazmakoncentrációjában vagy clearance-ében é azokhoz a betegekhez képest, akiknél nem volt folyadékgyülem a harmadik térben. Így a harmadik ly

t e

érben lévő folyadékgyülem leszívása a pemetrexed-kezelés előtt megfontolandó, de nem feltétlenül szükséges. m

e

A g

ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexed gastrointestinalis toxicitásának következtében s súlyos dehidrációt figyeltek meg. Ezért a betegeket megfelelő antiemetikus kezelésben kell részesíteni, zű és megfelelő folyadékpótlásról kell gondoskodni a kezelés előtt és/vagy azt követően. n

Nem gyakran súlyos cardiovascularis eseményekről(köztük myocardialis infarctus és cerebrovascularis események) számoltak bea pemetrexeddel végzett klinikai vizsgálatok ideje alatt, többnyire más citotoxikus szerrel való együttes alkalmazás esetén. A legtöbb betegnél, akiknél ilyen eseményeket figyeltek meg, előzetesen fennálltak cardiovascularis kockázati tényezők (lásd 4.8pont).

Tumoros betegeknél gyakori az immunszupprimált állapot, ezért élő, attenuált vaccinák egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.3 és 4.5 pontok).

A pemetrexednek genetikai károsító hatásai lehetnek. A szexuálisan érett férfiaknak nem javasolt a gyermeknemzés a kezelés alatt és azt követően 3hónapig. Javasolt a fogamzásgátló módszerek alkalmazása vagy az önmegtartóztatás. Mivel a pemetrexed-kezelés irreverzibilis infertilitást okozhat, javasolt, hogy a férfiak a kezelés elkezdése előtt érdeklődjenek utána aspermatárolás lehetőségének.

Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pemetrexed-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően 6hónapig (lásd 4.6pont).

Irradiációs pneumonitis eseteket jelentettek olyan betegeknél, akik a pemetrexed-kezelést megelőzően, azzal egyidejűleg vagy azt követően sugárkezelésbenrészesültek. Ezekre a betegekre különös figyelmet kell fordítani, és elővigyázatosság szükséges egyéb radioszenzitizáló hatású anyagok használata esetén.

„ A

Radiation recall ” esetekről (a korábbi irradiáció által okozott bőrreakcióról) számoltak be olyan

b g

etegeknél, akik heteykkel vagy évekkel korábban sugárkezelést kaptak.

S g

egédanyagok y

sz

Pemetrexed Krka100mg por oldaetos infúzióhoz való koncentrátumhoz A készítmény kevesebb, mint 1 mmorl (k23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. é

sz

P í

emetrexed Krka 500mg por oldatos infúzióhoz tvamló koncentrátumhoz Ez a gyógyszer kb. 54mg nátriumot tartalmaz injekcióés üvegenként, amimegfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2g nátriumbevitel 2,7%-ának felnnőtteknél.

y

4 f

.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók o

A pemetrexed főként a vesén keresztül ürül ki változatlanformában, tubauláris szekréciót, és kisebb mértékben glomeruláris filtrációt követően. A nefrotoxikus szerek (pl. amlinooglikozidok, kacsdiuretikumok, platina vegyületek, ciklosporin) egyidejű adása potenciálisman késleltetheti a pemetrexed clearance-ét. Ezt a kombinációt elővigyázatosan kell alkalmazni. Szübkség esetén a

k a

reatinin-clearance-et szorosan monitorozni kell.

o

A szintén tubulárisan kiválasztódó szerek (pl. probenecid, penicillin) egyidejű alkalmazása a za pemetrexed clearance-ének esetleges megnyúlásáteredményezheti. Ezeknek a szereknek t

p a

emetrexeddel való együttes alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Szükség esetén a l

k i

reatinin-clearance-et szorosan monitorozni kell. e

n

É g

p vesefunkciójú betegeknél(kreatinin-clearance 80ml/perc) a nemszteroid gyulladáscsökkentő e szerek (NSAID-ok, mint az ibuprofén 1600mg/nap) nagy adagjai és az acetilszalicilsav nagyobb d

a é

dagban (1,3g naponta) csökkentheti a pemetrexed eliminációját, és ennek következtében növelheti ly a pemetrexeddel kapcsolatos mellékhatásokelőfordulását. Ezért ép vesefunkciójú betegeknél e

(

kreatinin-clearance 80 ml/perc) óvatosság szükséges NSAID-ok vagy acetilszalicilsav nagyobb m adagjainak pemetrexeddel való együttes alkalmazásakor. e

g

E s

nyhe vagy közepesen súlyosvesekárosodásban(kreatinin-clearance 45-79ml/perc) szenvedő z

b ű

etegeknél a pemetrexed NSAID-okkal (pl. ibuprofénnel) vagy nagyobb adagú acetilszalicilsavval n való egyidejű alkalmazása a pemetrexed alkalmazása előtt 2nappal, a kezelés napján és azt követően t 2napig kerülendő (lásd 4.4pont).

A hosszabb felezési idejű NSAID-okkal (mint a piroxikám vagy rofekoxib) való esetleges interakcióra vonatkozó adatok hiányában enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásbanszenvedő betegnél pemetrexed egyidejű alkalmazásakor a NSAID-ok alkalmazását a pemetrexed alkalmazása előtt legalább 5nappal, a kezelés napján és azt követően legalább 2napig fel kell függeszteni (lásd 4.4pont). Amennyiben NSAID-ok egyidejű alkalmazása szükséges, a betegeknélszorosan monitorozni kell a toxicitást, különösen a myelosuppressiót és a gastrointestinalis toxicitást.

A pemetrexed korlátozott metabolizmuson megy keresztül a májban. Az emberi máj mikroszómákkal végzett in vitrovizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a pemetrexed várhatóan nem gátolja klinikailag jelentős mértékben a CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 és CYP1A2 által metabolizált anyagok metabolikus clerance-ét.

Minden citotoxikus szer esetében gyakori kölcsönhatások Mivel a thrombosis kockázata minden daganatos betegnél fokozott, az antikoaguláns kezelés alkalmazása gyakori. Az alvadási státusz egyénenként nagyon változó a betegség ideje alatt, továbbá kölcsönhatás lehetséges az orális antikoagulánsok és a daganatellenes kemoterápia között, ezért ha úgy döntenek, hogy a beteget orális antikoagulánssal kezelik, az INR-t (International Normalised Ratio, nemzetközi normalizált arány)gyakrabban kell ellenőrizni.

E A

gyüttes alkalma zás ellenjavallt

S g

árgaláz vakcina: fatyális generalizált vakcinációs betegség kockázata (lásd 4.3pont).

E g

gyüttes alkalmazás nem javyasolt Élő, attenuált vakcinák (kivéves a sárgaláz, melynek egyidejű alkalmazása ellenjavallt): szisztémás,

e z

setleg fatális betegség kockázata. eA kockázat magasabb azoknál, akik az alapbetegség következtében immunszupprimált állapotban vannakr. kInaktiváltvakcina alkalmazása javasolt, amennyiben lehetséges (poliomyelitis) (lásd 4.4 pont). é

sz

4 í

.6 Termékenység, terhesség és szoptatás tm

F é

ogamzóképes korú nők / fogamzásgátlás férfiak és nők nesetében A pemetrexednek genetikai károsodást okozó hatásai lehetnyek. Fogamzóképes nőknek hatékony

f f

ogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pemetrexed-kezelés alattés oa kezelés befejezését követően 6hónapig. rg Szexuálisan érett férfiaknak javasolt, hogy a kezelés alatt és azt követőean 3hónapigalkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszereketéstartózkodjanaka gyermeknemzésltoől.

m

Terhesség b

N a

incsenek adatok a pemetrexed terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan, de a z egyéb

a h

ntimetabolitokhoz hasonlóan a pemetrexed valószínűleg súlyos születési rendellenességekoet okoz, ha terhesség alattalkalmazzák. Az állatkísérletekben reproduktív toxicitást észleltek (lásd 5.3poznta). A pemetrexed nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha feltétlenül szükséges, és csak az anyai t

s a

zükséglet és a magzati kockázat gondos megfontolását követően (lásd 4.4pont). l

i

e

Szoptatás n

N g

em ismert, hogy a pemetrexed kiválasztódik-e a humán anyatejbe, és a szoptatott gyermekre kifejtett e mellékhatások nem zárhatók ki. A szoptatást a pemetrexed-kezelés alatt abba kell hagyni(lásd d

4 é

.3pont). l

y

e

Termékenység m Mivel a pemetrexed-kezelés irreverzibilis infertilitást okozhat, javasolt, hogy a férfiak a kezelés e elkezdése előtt érdeklődjenek utána a spermatárolás lehetőségének. g

sz

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre ű

n

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal beszámoltak arról, hogy a pemetrexed fáradtságotokozhat. Ezért a betegeket figyelmeztetni kell, hogy ha ez előfordul, kerüljék a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett pemetrexeddel kapcsolatos nemkívánatos hatások (akár monoterápiában, akár kombinációban alkalmazták) a következők: csontvelő-szuppresszió-amely anaemia, neutropenia, leukopenia és thrombocytopenia formájábannyilvánul meg-, és gastrointestinalis toxicitás, melynek előfordulási formái azétvágytalanság, hányinger, hányás, hasmenés, székrekedés, pharyngitis, mucositis és stomatitis. Az egyéb nemkívánatos hatások közé tartozik a vesetoxicitás, az aminotranszferáz értékek emelkedése, alopecia, fáradtság, dehidráció, kiütés, infekció/szepszis és neuropathia. A ritkán tapasztalt események közé tartozik a Stevens-Johnson szindróma és a toxicus epidermalis necrolysis.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 4. táblázat felsorolja a kulcsfontosságú (pivotális) regisztrációs vizsgálatok (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN és PARAMOUNT) során a monoterápiás kezelésként vagy a ciszplatinnal kombinációban

a A

lkalmazott pem etrexeddel összefüggésben levő, illetve a forgalomba hozatalt követő időszakból

s g

zármazó mellékhatyásokat, függetlenül az ok-okozati összefüggéstől.

A g

mellékhatások a MedDRyA által javasolt szervrendszeri kategóriánként vannak feltüntetve. Az egyes gyakorisági kategóriákon belüsl az mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.A gyakorisági kategóriák az alábbi meegállapodás szerint kerülnek megadásra:nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (1/100–<1/10), nem gyakorrki (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10000–<1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a érendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

sz

4 í

.táblázat Valamennyi fokozatú mellékhatás tgymakorisága az ok-okozati összefüggéstől

függetlenül a kulcsfontosságú (pivotális) regisztráciéós vizsgálatokból: JMEI (PEMETREXEDvs.

docetaxel), JMDB (PEMETREXEDés ciszplatin versnus GEMZAR és ciszplatin, JMCH

(PEMETREXEDplusz ciszplatinversus ciszplatin), JMEyN és PARAMOUNT (pemetrexed plusz

a f

legjobb szupportív kezelés versus placebo plusz a legjobb szoupportív kezelés), valamint a

forgalomba hozatalt követő időszakból. rg

a

S lo

zervrendszeri Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem ismert

k m

ategória gyakori ritka

( b

MedDRA) a

F a b ertőző infekció sepsis dermohbetegségek és pharyngitis hypoderomitis

p z

arazitafertőzések

V t

érképzőszervi és neutropenia lázas pancytopenia autoimmun a

n l

yirokrendszeri leukopenia neutropenia haemolyticus i betegségek és thrombocyta- anaemia e haemoglobin- n tünetek szint szám g csökkenése e csökkenése d Immunrendszeri túlérzékenysé anaphylaxiás é

b ly

etegségek és g sokk e tünetek m Anyagcsere-és dehidráció e táplálkozási g

b s

etegségek és z tünetek ű

n

Szervrendszeri gNagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem ismert

kategória ygyakori ritka

(MedDRA) ó

g

Idegrendszeri y ízérzés acut

b s

etegségek és z zavara cerebrovascula tünetek eperifériás ris esemény

mr

oktoros ischaemiás

n é

europasthia stroke perifériász í intracranialis szenzoros tmvérzés neuropathia é szédülés n

S y

zembetegségek conjunctivitis f és szemészeti szemszárazsá o

t r

ünetek g g

f a

okozott l

k o

önnyezés m keratoconjun b ctivitis sicca a

s

zemhéj h

o o

edema z a szem a

f t

elszínének a

b l

etegsége i

S e

zívbetegségek és szívelégtelen angina n a szívvel ség myocardialis g

k e

apcsolatos arrhythmia infarctus d tünetek coronaria é

b ly

etegség e supraventricula

r m

is arrhythmia

É e

rbetegségek és perifériás g t c s ünetek ischaemia z

L ű

égzőrendszeri, pulmonalis n mellkasi és embolizáció t mediastinalis interstitialis bd betegségek és pneumonitis tünetek Emésztőrendszeri stomatitis emésztési rectalis vérzés betegségek és étvágytalanság zavar gastrointestinal tünetek hányás székrekedés is vérzés hasmenés hasi fájdalom intestinalis hányinger perforáció oesophagitis e colitis Máj-és SGPT hepatitis epebetegségek, (ALAT)illetve tünetek szint emelkedése SGOT (ASAT)-szint emelkedése

Szervrendszeri gNagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem ismert

kategória ygyakori ritka

(MedDRA) ó

g

A bőr és a bőr bőrkiütéys hyperpigmen erythema Stevens–

a s

latti szövet bőrhámlás z tatio Johnsonb e b etegségei és vriszketés szindróma tünetei erykthema toxicus

m é

ultifosrme epidermalis hajhullász b í necrolysis urticaria t m pemphigoid é hólyagos n dermatitis

y s

f zerzett o epidermolysi

r s

g bullosa

a e

l rythema-

o t

m osus f boedema psaeudocelluli tis h dermatitois

e z

kzema a

p t

rurigo a

V li

ese- és húgyúti kreatinin- vese- nephrog en

b e

etegségek és clearance elégtelenség diabetes n tünetek csökkenése glomerularis insipidus g

f e

szérum- iltrációs ráta renalis d kreatininszint csökkenése tubularis é e n l emelkedése ecrosis y

e

Általános tünetek, fáradtság láz m az alkalmazás fájdalom e helyén fellépő oedema g reakciók s mellkasi z fájdalom ű

n n

yálkahártya- t gyulladás

Laboratóriumi és	Gamma-
egyéb vizsgálatok	glutamil-
eredményei	transzferázszi

nt emelkedése

Sérülés, mérgezés	irradiációs	a besurgázott
és a	oesophagitis	bőr
beavatkozással	irradiációs	túlérzékenység
kapcsolatos	pneumonitis	e (ún. recall

szövődmények phenomenon) a neutropeniával és anélkül b néhány esetben halálos kimenetelű c időnként a végtagok necrosisához vezet d légzési elégtelenséggel e kizárólag ciszplatinnal való kombináció esetén látható f elsősorban az alsó végtagok esetén

Feltételezett mel lékhatások bejelentése

A g

gyógyszer engedélyyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hóogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

k g

ísérni. y Az egészségügyi szakemberekset kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság

r z

észére az V. függelékbentalálhatóe elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás é

sz

A í

túladagolás jelentett tünetei közé tartoznak a netumtropenia, anaemia, thrombocytopenia, mucositis, sensoros polyneuropathia és bőrkiütés. A túladagolás véárható szövődményei közé tartozik a neutropenia, thrombocytopenia és anaemia formájában mnegnyilvánuló csontvelő-szuppresszió. Ezeken kívül lázzal vagy anélkül jelentkező infekció, hasmenés és/vyagy mucositis fordulhat elő. Túladagolás

g f

yanúja esetén a betegnél monitorozni kell a vérképet, és szükségo esetén szupportív kezelést kell alkalmazni. A pemetrexed-túladagoláskezelése esetén meg kell fonrtoglni kalcium-folinát/folsav alkalmazását. a

m

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK b

a

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok o

Farmakoterápiás csoport: Folsav analógok, ATC kód: L01BA04 t

a

A Pemetrexed Krka (pemetrexed)több támadáspontú folsav-ellenes daganatellenes szer, amely hatását e a sejt replikációja szempontjából alapvető fontosságú folsav-dependens anyagcsere folyamatok n

m g

egszakításán keresztül fejti ki. e

d

A é

zin vitrovizsgálatok igazolták, hogy a pemetrexed több támadáspontú folsav-ellenes szerként l

g y

átolja a timidilát-szintetázt (TS), a dihidrofolát-reduktázt (DHFR) és a glicinamid-ribonukleotid- e formiltranszferázt (GARFT), amelyek a legfontosabb folsav-dependens enzimek a timidin és purin m nukleotidok de novobioszintézisében. A pemetrexed a csökkent folsav-hordozó és a membrán e folsavkötő fehérjetranszport rendszereivel jut be a sejtbe. A sejtbejutva a pemetrexed gyorsan és g hatékonyan alakul át poliglutamát vegyületté a folilpoliglutamát szintetáz enzim segítségével. A sz poliglutamát vegyületek a sejtben maradnak, és még hatékonyabban gátolják a TS-t és a GARFT-t. A ű

p n

oliglutamáció idő- és koncentrációfüggő folyamat, amely a daganatos sejtekben, és kisebb mértékben t a normál szövetekben is végbemegy. A poliglutamált metabolitok intracellularis felezési ideje hosszabb, ami hosszabb hatástartamot eredményez a malignus sejtekben.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a pemetrexed vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől azengedélyezett indikációkban (lásd 4.2pont).

Klinikai hatásosság

Mesothelioma Az EMPHACIS –egy multicentrikus, randomizált, egyszeresenvak, III. fázisúvizsgálat,amelyben a pemetrexed és ciszplatinkombinációt hasonlították össze ciszplatinnal a korábban kemoterápiával nem kezelt, malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő betegek kezelésében –azt mutatta, hogy a pemetrexeddel és ciszplatinnal kezelt betegek átlagos túlélése klinikailag jelentősen, átlagosan 2,8hónappal hosszabbvolt, mint a csak ciszplatin-kezelésben részesülőké.

A vizsgálat során kis dózisú folsav- és B12-vitaminkiegészítő kezeléstvezettek be a kezelés toxicitásának csökkentése érdekében. A vizsgálat elsődleges elemzését az összes randomizált és kezelt betegen elvégezték. Alcsoport-elemzést azoknál a betegeknél végeztek, akik folsav- és B12-vitamin-pótlást kaptak a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt (teljes szupplementáció). Ezeknek a hatásossági elemzéseknek az eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze:

5 A

. táblázat A pem etrexed plusz ciszplatin vs. ciszplatin hatásossága malignus pleuralis

m g

esotheliomában y

ó Randomizált és kezelt Teljes szupplementációban

g b

y etegek részesült betegek

Hatásossági paraméter sz pemetrexed/ ciszplatin pemetrexed/ ciszplatin

e ciszplatin (n=222) ciszplatin (n=163)

r (

k n=226) (n=168)

T é

eljes túlélés mediánja (hónap) s12,1 9,3 13,3 10,0 (95%-osCI) (10,0z–í14,4) (7,8–10,7) (11,4–14,9) (8,4–11,9)

a tm0

Log rank p-érték ,020 0,051 A daganat progressziójáig eltelt 5,7 é 3,9 6,1 3,9

m n

edián idő (hónap) (4,9–6,5) (y2,8–4,4) (5,3–7,0) (2,8–4,5) (95%-osCI) f

a o

Log rank p-érték 0,001 r 0,008

A g

kezelés sikertelenségéig eltelt idő 4,5 2,7 a 4,7 2,7 (hónapok) (3,9–4,9) (2,1–2,9) lo(4,3–5,6) (2,2–3,1) (95%-osCI) a 0 b Log rank p-érték ,001 a0,001 b Összesített válaszarány (95%-osCI) 41,3% 16,7% 45,5% h 19,6% (34,8–48,1) (12,0–22,2) (37,8–53,4) o(13,8–26,6)

a z

Fisher-féle egzakt p-érték <0,001 <0,001 a

R t

övidítés:CI = konfidenciaintervallum a ap l -érték a kezelési karok közötti összehasonlításra vonatkozik. i bA e pemetrexed/ciszplatin karon, randomizált és kezelt betegek (n=225) és teljes szupplementációban n részesültek(n=167) g

e

A d

malignus pleuralis mesotheliomához kapcsolódó klinikailag jelentős tünetek (fájdalom és dyspnoe) é statisztikailag szignifikáns javulását észlelték a pemetrexed/ciszplatin karon (212beteg) szemben az ly

ö e

nmagában alkalmazott ciszplatin karral (218beteg). Ezeket a tüneteket a tüdőcarcinoma tüneti skála (Lung Cancer Symptom Scale) alkalmazásával értékelték. Statisztikailag szignifikáns különbséget m figyeltek meg a légzésfunkciós vizsgálatok során is. A kezelési karok elkülönítését a e

p g

emetrexed/ciszplatin karon észlelt légzésfunkció-javulás és a kontroll karon észlelt s légzésfunkció-romlás tette lehetővé. zű

n

K t

orlátozott adatok állnak rendelkezésre a malignus pleuralis mesothelioma miatt csak pemetrexeddel 2 kezelt betegekre vonatkozóan. Az 500mg/m dózisban, monoterápiában adott pemetrexedet 64, korábban kemoterápiával nem kezelt, malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő betegnél vizsgálták. A teljes válaszarány 14,1% volt.

Nem kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC), második vonalbeli kezelés A pemetrexedet docetaxellel összehasonlító, multicentrikus, randomizált, nyílt, III. fázisúvizsgálatban a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtestüdőcarcinomában (NSCLC) szenvedő, előzetes kemoterápiában részesült betegeknéla medián túlélési időa pemetrxeddel kezelt betegeknél 8,3hónap (beválasztás szerinti[Intent-To-Treat, ITT] populáció n=283), míg a docetaxellel kezelteknél (ITT n=288)7,9hónap volt. Az előzetes kemoterápia nemtartalmazta apemetrexedet. Az NSCLC szövettani típusának a teljestúlélésre gyakorolt hatását vizsgálva az elemzés szerint a döntőennem laphámsejtes NSCLC-benaz eredmény a pemetrexed-csoportban volt kedvezőbb a docetaxellel szemben (n=399, 9,3 versus 8,0hónap, korrigált relatív hazárd = 0,78; 95%-os CI=0,61–1,0, p=0,047), míga laphámsejtes szövettani típusokban a docetaxel eredménye volt kedvezőbb (n=172, 6,2 versus 7,4hónap, korrigált relatív hazárd = 1,56; 95%-osCI = 1,08–2,26, p=0,018). A pemetrexedbiztonságossági profilját tekintve nem volt klinikai jelentőségű eltérés a szövettani alcsoportok között.

Egy különálló randomizált, III. fázisú, kontrollos vizsgálatból származó korlátozott klinikai adatok arra utalnak, hogy a pemetrexed hatásossági adatai (teljes túlélés, progressziómentes túlélés)

h A

asonlóak a kor ábban docetaxellel előzetesen kezelt (n=41) és korábbi docetaxel-kezelésben nem

r g

észesült (n=540) byetegeknél.

6 g

.táblázat A pemetrexedhyatásossága a docetaxellel szemben NSCLC-ben szenvedő ITT

populációban s

z P

e emetrexed Docetaxel

Túlélési idő (hónapok) rk (n=283) (n=288)

Medián (hónap) é 8,3 7,9

 s

Az átlagra vonatkozó 95%-os CI z (7,0–9,4) (6,3–9,2) HR ít 0,99

 m

A HR-re vonatkozó 95%-osCI (0,82–1,20) Nem rosszabb hatásosság (non-inferiority) n 0,226 p-érték (HR) y

(

Progressziómentes túlélés (hónapok) nf=o283) (n=288)

Medián 2,9r 2,9

 g

HR (95%-osCI) 0,a97 (0,82–1,16)

A kezelés sikertelenségéig eltelt idő (TTTF – lo

hónapok) (n=283) m (n=288) Medián 2,3 b 2,1

 a

HR (95%-osCI) 0,84 (0,71-0,997 )

V h

álasz (n: a válasz szempontjából minősítettek o

száma) (n=264) (n=2z74)

 a

Válaszarány (%) (95%-osCI) 9,1 (5,9–13,2) 8,8 (5,7–12,t8) Stabil betegség (%) 45,8 46,4 a

R li

övidítés: CI = konfidencia intervallum; HR = relatív hazárd; ITT = vizsgálatba bevont; n=ateljes e populáció mérete. n

g

N e

SCLC, első vonalbeli kezelés d Egy multicentrikus, randomizált, nyílt, III. fázisú vizsgálat –amelyben a pemetrexed-ciszplatin- és a é

g ly

emcitabin-ciszplatin-kezelést hasonlították össze korábban kemoterápiával nem kezelt, lokálisan e előrehaladott vagy metasztatizáló (III.Bvagy IV. stádiumú) nem kissejtestüdőrákban szenvedő m betegeknél –azt mutatta, hogy a pemetrexed-ciszplatin (vizsgálatba bevontpopuláció [ITT] n = 862)

e e

lérte elsődleges végpontját, és a teljes túlélést tekintve hasonló klinikai hatásosságú volt, mint a g gemcitabin-ciszplatin kombináció (ITT n=863) (korrigált relatív hazárd 0,94; 95%-osCI 0,84–,05). s

A z

vizsgálatba bevont valamennyi beteg ECOG-státusza 0 vagy 1 volt. ű

n

A t

z elsődleges hatásossági analízis alapjául a vizsgálatba bevontpopuláció szolgált. A fő hatásossági végpontok szenzitivitási elemzéseit szintén a protokoll szempontjából minősített (protocol qualified, PQ) populáció értékelésével végezték. A protokoll szempontjából minősített populáció értékelésével végzett hatásossági analízisek konzisztensek a vizsgálatba bevontpopuláció analíziseivel, és azt támasztják alá, hogy a pemetrexed-ciszplatin hatásossága nem rosszabb(non-inferior), mint a gemcitabin-ciszplatin-kezelésé.

A progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) és a teljes válaszarány hasonló volt a kezelési karok között: PFS medián 4,8 hónap a pemetrexed-ciszplatin vs. 5,1hónap a gemcitabin-ciszplatin esetében (korrigált relatív hazárd 1,04; 95%-osCI 0,94–1,15), a teljes válaszarány 30,6%(95%-osCI 27,3–33,9) a pemetrexed-ciszplatin vs. 28,2% (95%-osCI 25,0–31,4) a gemcitabin-ciszplatinesetében. A progressziómentes túlélés adatait egy független értékelés részben megerősítette (az értékelésbe 400/1725 beteget választottak be véletlenszerűen).

A nem kissejtestüdőcarcinoma szövettani típusánaka teljes túlélésre gyakorolt hatásának elemzése statisztikailag szignifikáns eltéréseket mutatott ki a túlélésben a kezelési karok szerint, lásd az alábbi táblázatban.

7. táblázat A pemetrexed-ciszplatin hatásossága a gemcitabin-ciszplatin kombinációval szemben

a nem kissejtes tüdőcarcinoma első vonalbeli kezelésében – ITT populáció és szövettani

alcsoportok.

I A

TT populáció A teljes túlélés mediánja (hónap) Korrigált Kedvezőb

é g

s szövettani y (95%-osCI) relatív b

alcsoportok pemóetrexed+ ciszplatin gemcitabin + ciszplatin hazárd(HR) hatásosság

g (

y 95%-osCI) ip-érték

I s a TT populáció 10,3 z n=862 10,3 n=863 0,94 0,259 (n= 1725) (9,8–11,2) e (9,6–10,9) (0,84–1,05)

A r

denocarcinoma 12,6 n=k436 10,9 n=411 0,84 0,033 (n=847) (10,7–13,6) é (10,2–11,9) (0,71–0,99)

N s

agy sejt 10,4 n=76 z 6,7 n=77 0,67 0,027

( ít

n=153) (8,6–14,1) (5m,5–9,0) (0,48–0,96) Egyéb 8,6 n=106 9é,2 n=146 1,08 0,586 (n=252) (6,8–10,2) (8,1–10n,6) (0,81–1,45)

L y

aphámsejt 9,4 n=244 10,8(9,5–1 n=229 1,23 0,050

( f

n=473) (8,4–10,2) 2,1) o (1,00–1,51)

R r

övidítések:CI = konfidencia intervallum; ITT = vizsgálatba bevognt; n= a populáció elemszáma.

a

a S lo

tatisztikailag szignifikáns a „nem rosszabb”típusú (non-inferiority) vizsgmálatban, a relatív hazárd teljes konfidencia intervalluma jóval az 1,17645 „nem rosszabb” (non-inferiority) határ alatt

( b

p<0,001) a

A szövettan szerinti teljes túlélés Kaplan-Meier görbéi o

A ta

d en ocarc in oma Nagysejtes carcinoma l

i

9 e

n

U U c-c g

7 e

o d 06 é

0 ly

5 e 0.4

0 m

3 e 0.2 g 01 sz 0.0 ű 0 6 12 lB 24 30 n

I t

cilelesi 'dO (honap) TUI I si dO (honap)

A pemetrexed-ciszplatin biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikailagjelentős különbség a szövettani alcsoportok között.

A pemetrexedés ciszplatin kezelésben részesült betegek kevesebb transzfúzióra (16,4% vs. 28,9%, p<0,001), vörösvértest transzfúzióra (16,1% vs. 27,3%, p<0,001) és thrombocyta transzfúzióra (1,8% vs. 4,5%, p=0,002) szorultak. A betegeknek kevesebb eritropoetin/darbopoetin (10,4% vs.18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% vs. 6,1%, p=0,004) és vaskészítmény (4,3% vs. 7,0%, p=0,021) alkalmazására volt szüksége.

Nem kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC), fenntartó kezelés JMEN-vizsgálat Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat (JMEN) hasonlította össze a pemetrexedésa legjobb szupportív kezelés (best supportiv care, BSC) (n=441) alkalmazásával végzett fenntartó kezelés hatásosságát és biztonságosságáta placebo ésBSC (n=222) alkalmazásáéval, olyan lokálisan előrehaladott (IIIB. stádiumú) vagy metasztatizáló (IV. stádiumú) nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél, akiknél nem lépett fel progresszióazelső vonalbeli, ciszplatin vagy karboplatin plusz gemcitabin, paklitaxel vagy docetaxel 4ciklusátkövetően. pemetrexedettartalmazóelső vonalbeli kettős kombinációval(„doublet”) kezelt beteget nem vontak

b A

e a vizsgálatba . A vizsgálatba bevont valamennyibeteg ECOGperformance-státusza 0 vagy 1 volt. A

b g

etegek a betegség pyrogressziójának fellépéséig kaptak fenntartó kezelést. A hatásosságot és biztonságosságot az elsóő vonalbeli (indukciós) kezelés befejezése után a randomizáció időpontjától

k g

ezdték mérni. A fenntartó ykezelés medián ciklusszáma 5 volt a pemetrexedesetében és 3,5ciklus volt placebo-terápia esetében. Összsesen 213beteg (48,3%) fejezett be ≥6ciklus pemetrexed-kezelést, és

ö z

sszesen 103beteg (23,4%) fejezeett be ≥10 ciklus pemetrexed-kezelést.

A vizsgálat elérte elsődleges végpontját,éés statisztikailag szignifikáns javulást mutatotta

p s

rogressziómentes túlélésben (progression freze survival, PFS) a pemetrexed-kezelési karona placebokarhoz képest (n=581, populációfüggeíttlen értékelése; medián4,0hónap, illetve 2,0hónap)

( m

relatívhazárd=0,60, 95%-osCI: 0,49-0,73, p<0,00001). A betegek felvételeinek független

é é

rtékelése megerősítette a vizsgáló PFS-selkapcsolatos énrtékelésének megállapításait. A teljes populációra nézve (n=663) a medián teljes túlélés(overall ysurvival, OS)13,4 hónap volta pemetrexed-karonés 10,6hónap a placebokaron, relatív hazár df=0,79 (95%-osCI: 0,65-0,95;

p o

=0,01192). r

g

M a

ás pemetrexed-vizsgálatokkal megegyezően, a JMEN-vizsgálatban is a hlaotásosságNSCLC szövettani típusa szerinti különbségét észlelték. Nem kissejtestüdőcarcinomábman szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedőkkivételével) (n=4b30, populáció független értékelése) a medián PFS 4,4 hónap volt a pemetrexed-karonés 1,8 hónap aa placebokaron,

r h

elatív hazárd=0,47, 95%-osCI: 0,37-0,60, p=0,00001. Nem kissejtestüdőcarcinomában szenvedő

b o

etegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével) (n=4z81) a medián teljes túlélés15,5hónap volt a pemetrexed-karonés 10,3hónap a placebokaron(relatív a

h t

azárd=0,71, 95%-osCI: 0,56-0,88, p=0,002). Az indukciós kezelésifázistis figyelembe véve, aa

s l

zövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével a nem kissejtes i

t e

üdőcarcinomában szenvedő betegek medián teljes túlélése18,6 hónap volt a pemetrexed-karon és n 13,6hónap volt a placebokaron (relatív hazárd=0,71, 95%-osCI: 0,56-0,88, p=0,002). g

e

L d

aphámsejtes carcinomában szenvedő betegeknéla progressziómentes túlélés (PFS)ésa teljes túlélés é (OS)eredményei nem utalnaka pemetrexedelőnyérea placebóval szemben. ly

e

A m

pemetrexedbiztonságossági profilját tekintve nem volt klinikai jelentőségű eltérés a szövettani alcsoportok között. e

g

sz

JMEN: Nem kissejtestüdőcarcinomában szenvedő betegek (a szövettanilag döntően ű

laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével)PFS és OS Kaplan–Meier-félegörbéinek n

összehasonlítása a pemetrexedés aplacebo esetén t

PnxjresviO-rnPnIi', 1i1ék2s (PFS) Teijes tuleles

I.e .i 1.0 cj 0.0 - pemtr9xGd G9 r9mtrGxd

• Ga

placebo - placeoo C G7 j GO , N : •n 0.5 as > G,l 0.4 > 0.3 \1_ fl LI Q- o.i 0.0 •2 IS 14 ?O 6 42 6 12 PFS Edo (hr5nap Tu l4E sI Id5 (bonap)

PARAMOUNT-vizsgálat Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat(PARAMOUNT) hasonlította össze a pemetrexedésa legjobb szupportív kezelés (Best Supportive Care, BSC) (n=359) alkalmazásával végzettfolyamatosfenntartó kezelés hatásosságát és biztonságosságát a placebo és BSC (n=180) kezelésével az olyan, lokálisan előrehaladott (IIIB stádiumú) vagy metasztatizáló (IV

s A

tádiumú) nem k issejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően

l g

aphámsejtes carcinoyma kivételével), akiknél nem lépett fel progresszió a pemetrexedés ciszplatin kombinációjával végzeótt első vonalbeli kettős („doublet”) kezelés 4 ciklusát követően. A

p g

emetrexed-ciszplatin indukyciós terápiávalkezelt 939betegből 539beteget randomizáltak pemetrexed-vagy placebo fensntartó kezelésre. A randomizált betegek 44,9%-ánál észleltek

t z

eljes/parciális választ, és 51,9%-áenál észlelték a stabil betegségneka pemetrexed-ciszplatin indukciós kezelésreadott reakcióját. A fenntartró kkezelésre randomizált betegek ECOG performance-státuszának elvárt értéke 0 vagy 1 volt. A pemetrexedé-ciszplatin indukciós kezelés elkezdésétől a fenntartó terápia

e s

lindításáig eltelt medián idő 2,96hónap volt zmind a pemetrexed-, mind a placebokaron. A randomizált betegek a betegség progressziójáig íktaptak fenntartó kezelést. A hatásosságot és

b m

iztonságosságot az elsővonalbeli (indukciós) kezelés befejezése után a randomizáció időpontjától

k é

ezdték mérni. A fenntartó kezelésként kapott ciklusok sznámának mediánértéke 4 volt mind a pemetrexed, mind a placebo esetén. Összesen 169beteg (47y,1%) fejezett be ≥6ciklus pemetrexed fenntartó kezelést, ami összesen legalább 10 pemetrexedkezel éfsi ciklust jelent.

o

A vizsgálat elérteazelsődleges végpontját, és a pemetrexedkezelési karaon a placebokarhoz képest statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a progressziómentes túlélés(plroogression free survival, PFS) tekintetében (n=472, bevont populációfüggetlen értékelése;a PFS medmiánértéke3,9hónap, illetve2,6hónap) (relatív hazárd=0,64, 95%-osCI=0,51-0,81, p=0,0002). A bebtegek felvételeinek független értékelésemegerősítette a vizsgáló PFS-re vonatkozó megállapításait. A raandomizált

b h

etegeknél (a pemetrexed-ciszplatin első vonalbeli indukciós kezelés elkezdésétől mérve) a vizsgáló

á o

ltal megállapított PFS mediánértéke 6,9hónap volt a pemetrexed-karon és 5,6hónap a placezbokaron (relatív hazárd=0,5995%-osCI=0,47-0,74). a

A l

pemetrexed-ciszplatin indukciós kezelést(4 ciklus) követően a pemetrexed-kezelés statisztikailag i

e e

lőnyösebb volt a placebónál a teljes túlélés tekintetében (mediánérték 13,9hónap versus 11,0hónap, n relativ hazard=0,78, 95%-osCI=0,64-0,96, p=0,0195). A végső túlélési analízis idején a g pemetrexed-karon a betegek 28,7%-a volt életben vagy kimaradt a követésből, míg a placebokaron e

2 d

1,7% volt ez az arány. A pemetrexedrelativterápiás hatása konzisztensvolt minden alcsoportban é (beleértve a betegség stádiumát, az indukciós választ, az ECOG PS-t, a dohányzást, nemet, szövettant ly és életkort), és hasonló volt ahhoz, amit a nemkorrigált teljes túlélés-és a PFS-analízisek során e

é m

szleltek. A pemetrexeddel kezelt betegek 1éves és 2éves túlélési aránya 58%, illetve32%, míg a placebóval kezelteké 45%, illetve21% volt. A pemetrexed-ciszplatin első vonalbeli indukciós kezelés e

e g

lkezdésétőla betegek teljes túlélésének medián értéke 16,9hónap volt a pemetrexed-karonés s 14,0hónap volt a placebokaron (relatív hazard=0,78, 95%-osCI= 0,64-0,96). Azon betegek aránya, zű akik a vizsgálatot követően kezelésben részesültek, 64,3% volt a pemetrexed-karon és 71,7% volt a n placebokaron. t

PARAMOUNT: A PFS és azOSKaplan-Meier görbéje a pemetrexedfolyamatos fenntartó

terápia, illetveplacebokezelés esetén nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (a

szövettanilag döntően laphámsejtes carcinoma kivételével) (a randomizációtól mérve)

Progressziómentes túlélés Teljes túlélés

g

y

g

lot y

0 s

w 91 z

• Pemelreed

0 Placebo r 7 k o.e é . 0. 1 sz

• 041 ít

03j m . 02

0 é

.1 n 0 y 0 3 6 9 0 3 f 12 IS a 21 24 27 30 33 3C PFS do (hOnap) o i Trülél i dö(hinap)

g

a

A pemetrexedfenntartó kezelés biztonságossági profilja mind a JMEN-, mindm a PARAMOUNT-vizsgálatban hasonló volt. b

a

5 h

.2 Farmakokinetikai tulajdonságok o

A pemetrexed farmakokinetikai tulajdonságait monoterápiábantörténő alkalmazását követően 426t, k 2 a ülönböző szolid tumorban szenvedő betegnél értékelték, akik 10perc alatt 0,2-től 838mg/m -ig

t 2 li

erjedő dózisokat kaptak infúzióban. A pemetrexed egyensúlyi megoszlási térfogata 9l/m. Az in vitro

v e

izsgálatok azt mutatták, hogy a pemetrexed körülbelül 81%-ban kötődik plazmafehérjékhez. A n kötődést a különböző mértékű vesekárosodásnem befolyásolta lényegesen. A pemetrexed korlátozott g

m e

etabolizmuson megy keresztül a májban. A pemetrexed elsősorban a vizelettelválasztódik ki, az d alkalmazott adag 70-90%-a az adást követő 24órában a vizeletben változatlan formában jelenik meg. é

I l

nvitrovizsgálatok azt mutatják, hogy a pemetrexedet az OAT3 (organic anion transporter 3) aktívan y

s e

zekretálja.

m

Normál vesefunkciójú betegeknél (kreatinin-clearance 90ml/perc) a pemetrexed teljes szisztémás e

c g

learance-e 91,8ml/perc, és a plazma eliminációs felezési ideje 3,5óra. A clearance betegek közötti s variabilitása mérsékelt, 19,3%-os. A pemetrexed teljes szisztémás expozíciója (AUC) és maximális zű plazmakoncentrációja a dózissal arányosan nő. A pemetrexed farmakokinetikája változatlan a n többszörös kezelési ciklusok során is. t

A pemetrexed farmakokinetikai paramétereit a ciszplatin egyidejű adása nem befolyásolja. Az orálisan adott folsav és az intramuscularis B12-vitamin-pótlás nem befolyásolja a pemetrexed farmakokinetikáját.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A pemetrexed vemhes egerekben csökkent magzati életképességet, csökkent magzati súlyt, bizonyos csontos struktúrák tökéletlen csontosodását és szájpadhasadékot okozott.

A pemetrexed hím egereknél reproduktív toxicitást okozott, amit a fertilitási arány csökkenése és testis atrófia jellemzett. Egy beagle kutyákon 9hónapon keresztül intravénásbolus injekciókkal végzett vizsgálatban here-elváltozásokat (tubuli seminiferi epithelium degenerációt/nekrózist) figyeltek meg. Ez arra utal, hogy a pemetrexed károsíthatja a férfi fertilitást. A női fertilitást nem vizsgálták.

A pemetrexed nem volt mutagén sem a kínai hörcsög ovarium sejteken végzett in vitro kromoszóma aberrációs tesztben, sem az Ames tesztben. A pemetrexed clastogen az in vivomicronucleus tesztben egereknél.

A pemetrexed karcinogén potenciálját értékelő vizsgálatokat nem végeztek.

6 A

. GYÓGYS ZERÉSZETI JELLEMZŐK

g

y

6.1 Segédanyagok feólsorolása

g

y

mannit sz sósav(pHbeállításhoz) e

n r

átrium-hidroxid(pHbeállításhoz) (E5k24)

é

6 s

.2 Inkompatibilitások zí

tm

A pemetrexed fizikailag inkompatibilis a kalcium-tartaélmú oldószerekkel, például a Ringer-laktát és Ringer-oldattal. Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ezn a gyógyszer nem keverhető más

g y

yógyszerekkel.

fo

6 r

.3 Felhasználhatósági időtartam g

a

B lo

ontatlan injekciós üveg m 3év. b

a

Elkészített és hígítottoldatok h A pemetrexed elkészített és infúzió beadására kész oldatai kémiai és fizikai stabilitásukat o2°C–8°C

k z

özött (valamint 25°C-on) 24óráig bizonyítottan megtartották. Mikrobiológiai szempontból aa készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásig eltelt tárotláasi időért és a tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős, és a tárolás nem lehet több 24óránál li 2°C–8C-on. e

n

g

6.4 Különleges tárolási előírások e

d

é

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. ly

e

m

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3pontban.

e

6 g

.5 Csomagolás típusa és kiszerelése s

Pemetrexed Krka100mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz n

1 t

00mg pemetrexedet tartalmazó(I. típusú, átlátszó üvegből készült) 10ml-es injekciós üveg brómbutil gumidugóval, valamint(„FLIP OFF” feliratos) lepattintható polipropilén résszel ellátott alumínium kupakkal lezárva. Csomagolásonként 1injekciós üveg.

Pemetrexed Krka 500mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 500mg pemetrexedet tartalmazó (I. típusú, átlátszó üvegből készült) 50ml-es injekciós üveg brómbutil gumidugóval, valamint („FLIP OFF” feliratos) lepattintható polipropilén résszel ellátott alumínium kupakkal lezárva. Csomagolásonként 1injekciós üveg.

6.6 A megsemmisítésére vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

1. A pemetrexed intravénás infúzió céljára történő feloldását és további hígítását aszeptikus körülmények között kell végezni.

2. Ki kell számolni a dózist és az ehhez szükséges Pemetrexed Krka injekciós üvegek számát. Minden 100 mg-os injekciós üveg több pemetrexedet tartalmaz, hogy a címkén szereplő mennyiség kimérése könnyebb legyen.

3. Pemetrexed Krka 100mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

100mg-os inj ekciós üveget 4,2ml 9 mg/ml (0,9%), tartósítószer-mentes nátrium-klorid oldatos

i g

njekcióval kell feloyldani, ez 25mg/ml-es pemetrexed oldatot eredményez.

P g

emetrexed Krka 500mg pyor oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Az500 mg-os injekciós üvegest 20 ml 9 mg/ml (0,9%), tartósítószer-mentes nátrium-klorid oldatos

i z

njekcióval kell feloldani, ez 25mge/ml-es pemetrexed oldatot eredményez.

Óvatosan meg kell forgatni minden injekéciós üveget, hogy a por teljesen feloldódjon. A létrejövő oldat

á s

tlátszó, a színe a színtelentől a sárgáig vagy zzöldes-sárgáig terjedhet anélkül, hogy ez károsan befolyásolná a készítmény minőségét. Az elkészííttett oldat pH-ja 6,6 és 7,8 között van. További hígítás

s m

zükséges.

é

4 n

. A megfelelő mennyiségű feloldott pemetrexed oldatot tarytósítószer-mentes 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval tovább kell hígítani 100ml- rfe, és intravénás infúzióban 10perc

a o

lattkell beadni. r

g

5 a

. A fentiek szerint elkészített pemetrexed infúziós oldat polivinil-kloriddallo és poliolefinnel bevont infúziós szerelékekkel és infúziós zsákokkalkompatibilis. m

b

6. A parenterálisan alkalmazott gyógyszereknél a beadás előtt szemmel ellenőrizni kaell, hogy nem

l h

áthatók-e bennük részecskék, illetve elszíneződés. Részecskék jelenléte esetén a készítmény nem

a o

dható be. z

a

7 t

. A pemetrexed oldatok egyszeri alkalmazásra szolgálnak. Bármilyenfel nem használt gyógyszer, a

i l

lletvehulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. i

e

Ó n

vintézkedések az elkészítés és az alkalmazás során g Mint minden potenciálisan toxikus daganatellenes szer esetében, a pemetrexed infúziós oldat kezelése e

é d

s elkészítése során is óvatosan kell eljárni. Javasolt kesztyű használata. Ha a pemetrexed oldat a bőrre é kerül, szappannal és vízzel azonnal és alaposan le kell mosni. Ha a pemetrexed oldat a ly nyálkahártyákra kerül, alaposan le kell öblíteni vízzel. A pemetrexed nem hólyagképzőhatású. Az e

é m

rből kikerült pemetrexednek nincs specifikus antidotuma. Néhány esetben észlelték a pemetrexed extravasatióját, amit a vizsgáló nem ítélt súlyosnak. Az extravasatiót az egyéb nem hólyagképző e

h g

atású szerekre vonatkozó helyi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni. s

n

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA t

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/18/1283/001 EU/1/18/1283/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. május 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

gyógyszerről r észletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

( g

http://www.ema.euryopa.eu/) található.

g

y

sz

e

é

sz

ít

m

é

n

y

f

o

a

m

b

a

o

e

n

g

e

d

é

ly

e

m

e

g

sz

ű

n