1. A GYÓGYSZER NEVE
Pemetrexed Lilly 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Pemetrexed Lilly 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Pemetrexed Lilly 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 100 mg pemetrexedet tartalmaz (pemetrexed-dinátrium formájában) injekciós üvegenként. Ismert hatású segédanyag Megközelítőleg 11 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként.
t
P n
emetrexed Lilly 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz ű 500 mg pemetrexedet tartalmaz (pemetrexed-dinátrium formájában) injekciós üvegenként. z
s
I g
smert hatású segédanyag e Megközelítőleg 54 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. m
F e
eloldás után (lásd 6.6 pont) 25 mg/ml pemetrexedet tartalmaz injekciós üvegeynként.
l
A é
segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. d
e
g
3 n
. GYÓGYSZERFORMA e
Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. ta
a
Fehér, illetve világossárga vagy zöldessárga színű liofzilizált por.
o
h
4. KLINIKAI JELLEMZŐK a
b
4 m
.1 Terápiás javallatok o
l
M a
alignus pleuralis mesotheliomag A Pemetrexed Lilly ciszplatinnral kombinációban a nem rezekálható malignus pleuralis
m fo
esotheliomában szenvedő , előzetes kemoterápiában nem részesült betegek kezelésére javallott.
N e
em kissejtes tüdőcazrcinoma A Pemetrexed Lillys ciszplatinnal kombinációban lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcyinomában szenvedő betegek első vonalbeli kezelésére javallott, a szövettanilag
d g
öntően laphóámsejtes carcinomában szenvedő betegek kivételével (lásd 5.1 pont).
y
A Peme tgrexed Lilly monoterápiában, fenntartó kezelésként olyan, lokálisan előrehaladott vagy metaAsztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek kezelésére javallott (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedő betegek kivételével), akiknél a betegség nem progrediált közvetlenül a platinaalapú kemoterápiát követően (lásd 5.1 pont). A Pemetrexed Lilly monoterápiában a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek második vonalbeli kezelésére javallott, a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedő betegek kivételével (lásd 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A Pemetrexed Lilly csak a daganatellenes kemoterápia alkalmazásában járatos orvos felügyelete mellett alkalmazható. Adagolás Pemetrexed Lilly ciszplatinnal kombinációban 2 A Pemetrexed Lilly javasolt adagja 500 mg/testfelszín m intravénás infúzióban 10 perc alatt, minden 2 21 napos ciklus első napján. A ciszplatin javasolt adagja 75 mg/ testfelszín m , két óra alatt, körülbelül 30 perccel a pemetrexed infúzió befejezését követően minden 21 napos ciklus első napján. A betegeket megfelelő antiemetikus kezelésben kell részesíteni és a szükséges folyadékbevitelről gondoskodni kell a ciszplatin adása előtt és/vagy után (a speciális adagolási javaslatra vonatkozóan t lásd a ciszplatin alkalmazási előírását is). n
ű
z
Pemetrexed Lilly monoterápiában s A nem kissejtes tüdőcarcinoma miatt, előzetes kemoterápiát követően kezelt betegeknél ag Pemetrexed
2 e
Lilly javasolt adagja 500 mg/ testfelszín m intravénás infúzióban, 10 perc alatt, minden 21 napos
c m
iklus első napján.
e
P ly
remedikáció é A bőrreakciók incidenciájának és súlyosságának csökkentése érdekében kdortikoszteroidot kell adni a pemetrexed adása előtti, alatti és utáni napon. A kortikoszteroid adagjáneak ekvivalensnek kell lennie a naponta kétszer, szájon át adott 4 mg dexametazonnal (lásd 4.4 pont)g.
n
A e
toxicitás csökkentése érdekében a pemetrexeddel kezelt betleigeknél vitamin kiegészítést is kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). A betegeknek naponta kell szedani szájon át folsavat vagy folsav-tartalmú multivitamint (350-1000 mikrogramm). Legalább öt adag tfolsavat kell a betegeknek bevenni a
p a
emetrexed első dózisát megelőző hét nap alatt, és az zadagolást folytatni kell a kezelés teljes időtartama alatt, valamint a pemetrexed utolsó dózisoát követően 21 napig. A betegeknek intramuscularisan B1 -vitamint (1000 mikrogrammh) kell adni a pemetrexed első adagját megelőző
2
héten, majd ezt követően minden harmadik cikalusban. A további B12-vitamin injekciók adhatók a pemetrexeddel azonos napon. b
m
M o
onitorozás l A pemetrexed-kezelésben részesülőa betegeknél minden adag előtt ellenőrizni kell a teljes vérképet,
b g
eleértve a minőségi fehérvérserjtszámot és a thrombocytaszámot. Minden egyes kemoterápia előtt vérvizsgálatot kell végezni af ovese és májfunkció ellenőrzésére. A kemoterápiás ciklus kezdete előtt a
b
etegeknél a következő praraméterek megléte szükséges: abszolút neutrophilszám (ANC) 3 e 3 ≥ 1500 sejt/mm és a zthrombocytaszám ≥100 000 sejt/mm .
s
A kreatinin-clearyance-nek ≥45 ml/perc-nek kell lennie.
g
A ó
z összbilyirubin nem haladhatja meg a normálérték felső határának 1,5-szeresét. Az alkalikus foszfatá zgnak (AP), a szérum glutamát-oxálacetát-transzamináznak (SGOT, angolszász nyelvterületen aszpAartát-amino-transzferáz, ASAT) és a szérum glutamát- piruvát- transzamináznak (SGPT, angolszász nyelvterületen alanin-amino-transzferáz, ALAT) a normálérték felső határának ≤3-szorosának kell lennie. A normálérték felső határának ötszörösét meg nem haladó alkalikus foszfatáz-, SGOT- és SGPT-érték elfogadható, ha a májban is van daganatáttét. Dózismódosítások A dózismódosítás a következő ciklus elején az előző kezelési ciklus során észlelt legrosszabb hematológiai értékek vagy a maximális nem hematológiai toxicitás alapján történjen. A kezelés halasztható, hogy elegendő idő legyen a laboratóriumi értékek rendeződésére. A laboratóriumi értékek helyreállása után a betegeket az 1., 2. és 3. táblázatban ismertetett irányelvek alapján kell ismételten
kezelni, melyek alkalmazhatók a monoterápiában és a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott Pemetrexed Lilly-re is.
1. táblázat - A Pemetrexed Lilly-re (monoterápiában vagy kombinációban) és ciszplatinra
vonatkozó dózismódosítási táblázat – hematológiai toxicitások
Legalacsonyabb ANC (abszolút neutrophilszám) A korábbi (mind a Pemetrexed Lilly, mind a 3 <500/mm és legalacsonyabb thrombocytaszám ciszplatin) adag 75%-a 3 ≥50 000/mm Legalacsonyabb thrombocytaszám A korábbi (mind a Pemetrexed Lilly, mind a 3 <50 000/mm a legalacsonyabb ANC-től ciszplatin) adag 75%-a függetlenül Legalacsonyabb thrombocytaszám A korábbi adag (mind a Pemetrexed Lilly, < 3 a t 50 000/mm vérzéssel , mind a ciszplatin) 50%-a n a legalacsonyabb ANC-től függetlenül ű a z Ezek a kritériumok megfelelnek a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CsTC; A Nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicotási Kritériumai; 2.0 verzió; NCI 1998) szgerinti ≥CTC
- fokú vérzés definíciójának e
m
Ha a betegeknél 3. fokú vagy annál súlyosabb nem-hematológiai toxicitás alakul ki (a neurotoxicitást
k e
ivéve), a Pemetrexed Lilly alkalmazását le kell állítani, amíg a toxicitás fokal ay kezelés előtti szintre vagy az alá csökken. A kezelést a 2. táblázatban található irányelvek alapjáné kell folytatni.
d
2. táblázat - A Pemetrexed Lilly-re (monoterápiában vagy komebinációban) és ciszplatinra
g a, b
vonatkozó dózismódosítási táblázat – nem hemnatológiai toxicitások
A Pemetrexed L ielly A ciszplatin dózisa
d i2 2
ózisa (mg/ml ) (mg/m )
Bármilyen 3. vagy 4. fokú toxicitás A korábbi adtag 75%-a A korábbi adag 75%-a a mucositist kivéve a Kórházi kezelést szükségessé tevő A korábzbi adag 75%-a A korábbi adag 75%-a
h o
asmenés (a fokozattól függetlenül) h
v
agy 3. vagy 4. fokú hasmenés. a
- vagy 4. fokú mucositis bA korábbi adag 50%-a A korábbi adag 100%-a
a m
National Cancer Institute Commonlo Toxicity Criteria (CTC; A Nemzeti Onkológiai Intézet Áb ltalános Toxicitási Kritériumai;a 2.0 verzió; NCI 1998) A neurotoxicitást kivéve rg
o
N f
eurotoxicitás esetén a Prem etrexed Lilly és ciszplatin javasolt dózismódosítását a 3. táblázat mutatja. A betegeknél le kell álleítani a kezelést, ha 3. vagy 4. fokú neurotoxicitást figyelnek meg.
z
3 s
. táblázat - yA Pemetrexed Lilly-re (monoterápiában vagy kombinációban) és ciszplatinra
g vonatkozó dózismódosítási táblázat - neurotoxicitás
C a ó 2
TC foykozat A Pemetrexed Lilly dózisa A ciszplatin dózisa (mg/m )
2
g (mg/m )
0–1 A korábbi adag 100%-a A korábbi adag 100%-a
A
2 A korábbi adag 100%-a A korábbi adag 50%-a
a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; A Nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériumai; 2.0 verzió; NCI 1998) A Pemetrexed Lilly-kezelést le kell állítani, ha a betegnél bármilyen 3. vagy 4. fokú hematológiai vagy nem hematológiai toxicitás jelentkezik 2 dóziscsökkentést követően, illetve azonnal le kell állítani, ha
- vagy 4. fokú neurotoxicitás figyelhető meg.
Különleges betegcsoportok Idősek A klinikai vizsgálatokban nem találtak arra vonatkozó adatot, hogy a 65 éves vagy annál idősebb betegeknél fokozottabb lenne a mellékhatások kockázata, mint a 65 évesnél fiatalabb betegeknél. Nem szükséges az adagolás más módosítása, mint ami minden beteg esetén javasolt. Gyermekek és serdülők A Pemetrexed Lilly-nek gyermekek esetén malignus pleuralis mesothelioma és nem kissejtes tüdőcarcinoma javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Vesekárosodásban szenvedő betegek (a standard Cockcroft és Gault képlet vagy a Tc99m-DPTA-val mért glomeruláris filtrációs ráta segítségével számított szérum clearance módszer alapján) t A pemetrexed döntően változatlan formában ürül ki a vesén keresztül. A klinikai vizsgálatokban n
a ű
zoknál a betegeknél, akiknek ≥ 45 ml/perc volt a kreatinin-clearance-e, nem volt szükség az azdagolás más módosítására, mint ami minden beteg esetén javasolt. Nem áll rendelkezésre a pemetrexsed
a g
lkalmazására vonatkozó elegendő adat azon betegek esetében, akiknek a kreatinin cleaerance-e kevesebb, mint 45 ml/perc; ezért a pemetrexed alkalmazása ezeknél a betegeknél nemm javasolt (lásd 4.4 pont).
e
M ly
ájkárosodásban szenvedő betegek é Nem találtak összefüggést az SGOT (ASAT), az SGPT (ALAT) vagy az dösszbilirubin érték és a pemetrexed farmakokinetikája között. Ugyanakkor nem vizsgálták külöen azokat a májkárosodásban szenvedő betegeket, akiknél a bilirubinszint magasabb a normálértékg felső határának 1,5-szeresénél és/vagy az aminotranszferázok értéke magasabb a normálérték felsnő határának 3,0-szeresénél
( e
májmetasztázisok hiánya esetén) vagy magasabb a normálértléik felső határának 5,0-szeresénél (májmetasztázisok jelenléte esetén). a
t
A a
z alkalmazás módja z
o
A Pemetrexed Lilly intravénás alkalmazásra való h. A Pemetrexed Lilly-t 10 perces intravénás infúzióban kell alkalmazni minden 21 napos caiklus első napján.
b
A Pemetrexed Lilly felhasználása vagy amlkalmazása előtti óvintézkedéseket, valamint a Pemetrexed
L lo
illy alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
a
4 rg
.3 Ellenjavallatok
A
készítmény hatóanyagárval vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. e
z
s
Szoptatás (lásd 4.y6 pont).
g
E ó
gyidejű syárgaláz vakcináció (lásd 4.5 pont).
g
4.4 AKülönleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A pemetrexed gátolhatja a csontvelő működését, ami neutropenia, thrombocytopenia és anaemia (vagy pancytopenia) formájában nyilvánul meg (lásd 4.8 pont). Rendszerint a myelosuppressio a dózislimitáló toxicitás. A betegeknél a kezelés alatt figyelemmel kell kísérni a myelosuppressiót, és a pemetrexed nem adható a betegeknek addig, amíg az abszolút neutrophilszám (ANC) újra el nem éri a 3 3 ≥1500 sejt/mm értéket és a thrombocytaszám vissza nem tér ≥100 000 sejt/mm értékre. A további ciklusok során szükséges dóziscsökkentés a korábbi ciklusok során észlelt legalacsonyabb ANC értéken, thrombocytaszámon és maximális nem-hematológiai toxicitáson alapul (lásd 4.2 pont). Kisebb toxicitásról, valamint a 3., illetve 4. fokú hematológiai és nem hematológiai toxicitás (mint amilyen a neutropenia, lázas neutropenia és 3., illetve 4. fokú neutropeniával járó fertőzések)
kialakulásának csökkenéséről számoltak be, ha a betegeket előzetesen folsavval és B12-vitaminnal kezelték. Ezért a kezeléssel összefüggő toxicitás csökkentése érdekében a pemetrexeddel kezelt valamennyi betegnek profilaktikus intézkedésként folsav és B12-vitamin szedését kell javasolni (lásd 4.2 pont). Bőrreakciók jelentkezéséről számoltak be azoknál a betegeknél, akiket nem kezeltek előzetesen kortikoszteroiddal. Az előzetes dexametazon (vagy azzal ekvivalens) kezelés csökkentheti a bőrreakciók incidenciáját és súlyosságát (lásd 4.2 pont). Nem vizsgáltak elegendő számú olyan beteget, akiknél a kreatinin-clearance <45 ml/perc, ezért a pemetrexed alkalmazása a < 45 ml/perc kreatinin-clearance-szel rendelkező betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont).
t
Enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance 45-79 ml/perc) szenvedő n
b ű
etegeknek kerülniük kell a nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok), mint az ibuzprofén, és az acetilszalicilsav (>1,3 g naponta) szedését a pemetrexed alkalmazása előtt 2 nappal, a ksezelés
n g
apján és azt követően 2 napig (lásd 4.5 pont). e
m
Enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő, pemetrexed-kezelésr e alkalmas betegeknél a hosszú felezési idejű NSAID-ok szedését a pemetrexed alkalmazásae előtt legalább
5 ly
nappal, a kezelés napján és azt követően legalább 2 napig fel kell függeszéteni (lásd 4.5 pont).
d
Vesét érintő súlyos mellékhatásokat, köztük akut veseelégtelenséget jelentettek, pemetrexed monoterápia vagy pemetrexed és egyéb kemoterápiás szer együttes aglkalmazása esetén. Sok olyan
b n
etegnél, akinél ezek előfordultak, megtalálhatók voltak a vesét eérintő mellékhatások kialakulásának rizikófaktorai, beleértve a dehidrációt, vagy az előzetesen fenlniá lló magas vérnyomást vagy diabetest. A pemetrexed forgalomba hozatala után önmagában vagy tmaás kemoterápiás szerrel együtt végzett alkalmazás esetén nephrogen diabetes insipidust és renaalis tubularis necrosist is jelentettek. Az említett események zöme a pemetrexed adásának leállítása utázn rendeződött. A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell, hogy fennállnak-e akut tubularis neocrosis, csökkent vesefunkció, valamint a
n h
ephrogen diabetes insipidus jelei és tünetei (pal. hypernatraemia).
b
A harmadik térben lévő folyadékok, példmául a pleuralis folyadék vagy az ascites pemetrexedre kifejtett hatása nem teljesen körülírt. Egy pemleotrexeddel végzett II. fázisú vizsgálat, melybe 31 olyan szolid tumoros beteget vontak be, akiknéla állandó volt a harmadik térben a folyadék jelenléte, nem mutatott ki különbséget a pemetrexed dózgishoz normalizált plazmakoncentrációjában vagy clearance-ében
a r
zokhoz a betegekhez képesto, akiknél nem volt folyadékgyülem a harmadik térben. Így a harmadik térben lévő folyadékgyülem f leszívása a pemetrexed-kezelés előtt megfontolandó, de nem feltétlenül szükséges. r
e
z
A ciszplatinnal komsbinációban alkalmazott pemetrexed gastrointestinalis toxicitásának következtében
s y
úlyos dehidrácgiót figyeltek meg. Ezért a betegeket megfelelő antiemetikus kezelésben kell részesíteni, és megfelelőó folyadékpótlásról kell gondoskodni a kezelés előtt és/vagy azt követően.
y
N g
em gy akran súlyos cardiovascularis eseményekről (köztük myocardialis infarctus és cerebArovascularis események) számoltak be a pemetrexeddel végzett klinikai vizsgálatok ideje alatt, többnyire más citotoxikus szerrel való együttes alkalmazás esetén. A legtöbb betegnél, akiknél ilyen eseményeket figyeltek meg, előzetesen fennálltak cardiovascularis kockázati tényezők (lásd 4.8 pont). Tumoros betegeknél gyakori az immunszupprimált állapot, ezért élő, attenuált vaccinák egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.3 és 4.5 pontok). A pemetrexednek genetikai károsító hatásai lehetnek. A szexuálisan érett férfiaknak nem javasolt a gyermeknemzés a kezelés alatt és azt követően további 6 hónapig. Javasolt a fogamzásgátló módszerek alkalmazása vagy az önmegtartóztatás. Mivel a pemetrexed-kezelés irreverzibilis infertilitást okozhat, javasolt, hogy a férfiak a kezelés elkezdése előtt érdeklődjenek utána a spermatárolás lehetőségének.
Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pemetrexed-kezelés alatt (lásd 4.6 pont). Irradiációs pneumonitis eseteket jelentettek olyan betegeknél, akik a pemetrexed-kezelést megelőzően, azzal egyidejűleg vagy azt követően sugárkezelésben részesültek. Ezekre a betegekre különös figyelmet kell fordítani, és elővigyázatosság szükséges egyéb radioszenzitizáló hatású anyagok használata esetén. „Radiation recall” esetekről (a korábbi irradiáció által okozott bőrreakcióról) számoltak be olyan betegeknél, akik hetekkel vagy évekkel korábban sugárkezelést kaptak. Segédanyagok t
n
P ű
emetrexed Lilly 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz z A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azsaz
g g
yakorlatilag „nátriummentes”. e
m
Pemetrexed Lilly 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz A készítmény kb. 54 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelele a WHO által ajánlott
m ly
aximális napi 2 g nátriumbevitel 2,7%-ának felnőtteknél. é
d
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók e
g
A n
pemetrexed főként a vesén keresztül ürül ki változatlan formáeban, tubuláris szekréciót, és kisebb mértékben glomeruláris filtrációt követően. A nefrotoxikus szleir ek (pl. aminoglikozidok, kacsdiuretikumok, platina vegyületek, ciklosporin) egyidetjűa adása potenciálisan késleltetheti a pemetrexed clearance-ét. Ezt a kombinációt elővigyázataosan kell alkalmazni. Szükség esetén a kreatinin-clearance-et szorosan monitorozni kell. z
o
A h
szintén tubulárisan kiválasztódó szerek (pl. pr obenecid, penicillin) egyidejű alkalmazása a pemetrexed clearance-ének esetleges megnyúlaását eredményezheti. Ezeknek a szereknek
p b
emetrexeddel való együttes alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Szükség esetén a kreatinin-clearance-et szorosan monitoromzni kell.
É a
p vesefunkciójú betegeknél (kregatinin-clearance ≥80 ml/perc) a nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok, mint az iburprofén >1600 mg/nap) nagy adagjai és az acetilszalicilsav nagyobb
a fo
dagban (≥1,3 g naponta) c sökkentheti a pemetrexed eliminációját, és ennek következtében növelheti a pemetrexeddel kapcsolartos mellékhatások előfordulását. Ezért ép vesefunkciójú betegeknél
( e
kreatinin-clearance ≥z80 ml/perc) óvatosság szükséges NSAID-ok vagy acetilszalicilsav nagyobb adagjainak pemetresxeddel való együttes alkalmazásakor.
y
E g
nyhe vagy kóözepesen súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance 45-79 ml/perc) szenvedő betegeknély a pemetrexed NSAID-okkal (pl. ibuprofénnel) vagy nagyobb adagú acetilszalicilsavval
v g
aló eg yidejű alkalmazása a pemetrexed alkalmazása előtt 2 nappal, a kezelés napján és azt követően 2 napAig kerülendő (lásd 4.4 pont). A hosszabb felezési idejű NSAID-okkal (mint a piroxikám vagy rofekoxib) való esetleges interakcióra vonatkozó adatok hiányában enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegnél pemetrexed egyidejű alkalmazásakor a NSAID-ok alkalmazását a pemetrexed alkalmazása előtt legalább 5 nappal, a kezelés napján és azt követően legalább 2 napig fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont). Amennyiben NSAID-ok egyidejű alkalmazása szükséges, a betegeknél szorosan monitorozni kell a toxicitást, különösen a myelosuppressiót és a gastrointestinalis toxicitást. A pemetrexed korlátozott metabolizmuson megy keresztül a májban. Az emberi máj mikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a pemetrexed várhatóan nem gátolja
klinikailag jelentős mértékben a CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, és CYP1A2 által metabolizált gyógyszerek metabolikus clerance-ét. Minden citotoxikus szer esetében gyakori kölcsönhatások Mivel a thrombosis kockázata minden daganatos betegnél fokozott, az antikoaguláns kezelés alkalmazása gyakori. Az alvadási státusz egyénenként nagyon változó a betegség ideje alatt, továbbá kölcsönhatás lehetséges az orális antikoagulánsok és a daganatellenes kemoterápia között, ezért ha úgy döntenek, hogy a beteget orális antikoagulánssal kezelik, az INR-t (International Normalised Ratio, nemzetközi normalizált arány) gyakrabban kell ellenőrizni. Együttes alkalmazás ellenjavallt: Sárgaláz vakcina: fatális generalizált vakcinációs betegség kockázata (lásd 4.3 pont).
t
E n
gyüttes alkalmazás nem javasolt: Élő, attenuált vakcinák (kivéve a sárgaláz, melynek egyidejűű alkalmazása ellenjavallt): szisztémás, esetleg fatális betegség kockázata. A kockázat magasabbz
a s
zoknál, akik az alapbetegség következtében immunszupprimált állapotban vannak. Inaktgivált vakcina alkalmazása javasolt, amennyiben lehetséges (poliomyelitis) (lásd 4.4 pont). e
m
4
.6 Termékenység, terhesség és szoptatás e
Fogamzóképes korú nők / fogamzásgátlás férfiak és nők esetében é Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pemdetrexed-kezelés alatt. A pemetrexednek genetikai károsító hatásai lehetnek. Szexuálisan érette férfiaknak a kezelés alatt és azt
k g
övetően további 6 hónapig nem javasolt a gyermeknemzés. Fogamnzásgátló módszerek alkalmazása vagy önmegtartóztatás javasolt. e
Terhesség ta Nincsenek adatok a pemetrexed terhes nőknél történő alakalmazására vonatkozóan, de az egyéb
a z
ntimetabolitokhoz hasonlóan a pemetrexed valószíonűleg súlyos születési rendellenességeket okoz, ha terhesség alatt alkalmazzák. Az állatkísérletekbe nh reproduktív toxicitást észleltek (lásd 5.3 pont). A pemetrexed nem alkalmazható terhesség alatt,a kivéve, ha feltétlenül szükséges, és csak az anyai szükséglet és a magzati kockázat gondos mebgfontolását követően (lásd 4.4 pont).
m
Szoptatás lo Nem ismert, hogy a pemetrexed kivaálasztódik-e a humán anyatejbe, és a szoptatott gyermekre kifejtett mellékhatások nem zárhatók kir. Ag szoptatást a pemetrexed-kezelés alatt abba kell hagyni (lásd 4.3 pont). o
f
T r
ermékenység e Mivel a pemetrexed-kzezelés irreverzibilis infertilitást okozhat, javasolt, hogy a férfiak a kezelés elkezdése előtt érdesklődjenek utána a spermatárolás lehetőségének.
y
g
4.7 A készóítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
y
A g
készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásAait nem vizsgálták. Mindazonáltal beszámoltak arról, hogy a pemetrexed fáradtságot okozhat. Ezért a betegeket figyelmeztetni kell, hogy ha ez előfordul, kerüljék a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett pemetrexeddel kapcsolatos nemkívánatos hatások (akár monoterápiában, akár kombinációban alkalmazták) a következők: csontvelő-szuppresszió - amely anaemia, neutropenia, leukopenia és thrombocytopenia formájában nyilvánul meg-, és gastrointestinalis toxicitás, melynek előfordulási formái az étvágytalanság, hányinger, hányás, hasmenés, székrekedés,
pharyngitis, mucositis és stomatitis. Az egyéb nemkívánatos hatások közé tartozik a vesetoxicitás, az aminotranszferáz értékek emelkedése, alopecia, fáradtság, dehidráció, kiütés, infekció/szepszis és neuropathia. A ritkán tapasztalt események közé tartozik a Stevens-Johnson szindróma és a toxicus epidermalis necrolysis. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 4. táblázat felsorolja a kulcsfontosságú (pivotális) regisztrációs vizsgálatok (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN és PARAMOUNT) során a monoterápiás kezelésként vagy a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexeddel összefüggésben levő, illetve a forgalomba hozatalt követő időszakból származó mellékhatásokat, függetlenül az ok-okozati összefüggéstől. A mellékhatások a MedDRA által javasolt szervrendszeri kategóriánként vannak feltüntetve. A t gyakorisági kategóriák az alábbi megállapodás szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (≥1/10n),
g ű
yakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyzon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).s
g
4 e
. táblázat Valamennyi fokozatú mellékhatás gyakorisága az ok-okozati összefümggéstől
függetlenül a kulcsfontosságú (pivotális) regisztrációs vizsgálatokból: JMEI (A LIMTA vs.
d e
ocetaxel), JMDB (ALIMTA és ciszplatin versus GEMZAR és ciszplatin,l JyMCH (ALIMTA
plusz ciszplatin versus ciszplatin), JMEN és PARAMOUNT (pemetrexeéd plusz a legjobb
szupportív kezelés versus placebo plusz a legjobb szupportív kezelés)d, valamint a forgalomba
hozatalt követő időszakból. e
g
S n
zervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakor ie Ritka Nagyon Nem ismert
(MedDRA) gyakori li ritka
F a b ta ertőző infekció sepsis dermobetegségek és pharyngitis a hypodermitis
p z
arazitafertőzések o Vérképzőszervi és neutropenia lázas hpancytopenia autoimmun nyirokrendszeri leukopenia neutropenaia haemolyticus betegségek és thrombobcyta- anaemia haemoglobintünetek szint szoám csökkenése clsökkenése
I a
mmunrendszeri rg túlérzékenysé anaphylaxiás betegségek és o g sokk tünetek f
A r
nyagcsere- és e dehidráció táplálkozási z
b s
etegségek és y tünetek g
y
g
A
Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem ismert
(MedDRA) gyakori ritka
| Idegrendszeri | ízérzés | acut |
| betegségek és | zavara | cerebrovascula |
| tünetek | perifériás | ris esemény |
motoros ischaemiás neuropathia stroke perifériás intracranialis szenzoros vérzés neuropathia szédülés
Szembetegségek conjunctivitis t és szemészeti szemszárazsá n tünetek g ű
f z
okozott s könnyezés g
k e
eratoconjun ctivitis sicca m szemhéj e
o ly
edema
a é
szem d felszínének e betegsége g
S n
zívbetegségek és szívelégtelen angina e a szívvel ség myocardiallis kapcsolatos arrhythmia infarctutsa tünetek coronaria betzegség
so
hupraventricula ris arrhythmia
É a
rbetegségek és b perifériás c tünetek m ischaemia Légzőrendszeri, lo pulmonalis mellkasi és a embolizáció mediastinalis rg interstitialis b o bd etegségek és f pneumonitis tünetek r Emésztőrendszeri stomeatitis emésztési rectalis vérzés
b z
etegségek és sétvágytalanság zavar gastrointestinal tünetek y hányás székrekedés is vérzés
g i
ó hasmenés hasi fájdalom ntestinalis y hányinger perforáció g oesophagitis e A colitis Máj- és SGPT hepatitis epebetegségek, (ALAT)illetve tünetek szint emelkedése SGOT (ASAT)-szint emelkedése
Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem ismert
(MedDRA) gyakori ritka
A bőr és a bőr bőrkiütés hyperpigmen erythema Stevens– alatti szövet bőrhámlás tatio Johnsonbetegségei és viszketés b szindróma tünetei erythema toxicus multiforme epidermalis hajhullás b necrolysis urticaria pemphigoid hólyagos dermatitis szerzett t epidermolysi n s bullosa ű
e z
rythemastosus g ef oedema pmseudocelluli etis
y d
l ermatitis é ekzema
d p
e rurigo V g ese- és húgyúti kreatinin- vese- n nephrogen betegségek és clearance elégtelenség e diabetes tünetek c glomerularis i insipidus sökkenése l szérum- filtrációs ráta ta renalis kreatininszint csökkenése a tubularis e e z necrosis melkedése
Á o
ltalános tünetek, fáradtság láz h
| az alkalmazás | fájdalom a |
| helyén fellépő | oedemab |
| reakciók | mellmkasi |
fláojdalom anyálkahártyarg gyulladás Laboratóriumi és fo Gamma-
e
gyéb vizsgálatok r glutamileredményei e transzferázszi
z n
s t y emelkedése
S g
érülés, mérógezés irradiációs a besurgázott és a y oesophagitis bőr beavatk ogzással irradiációs túlérzékenység kapcAsolatos pneumonitis e (ún. recall szövődmények phenomenon) a neutropeniával és anélkül b néhány esetben halálos kimenetelű c időnként a végtagok necrosisához vezet d légzési elégtelenséggel e kizárólag ciszplatinnal való kombináció esetén látható f elsősorban az alsó végtagok esetén Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen
kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A túladagolás jelentett tünetei közé tartoznak a neutropenia, anaemia, thrombocytopenia, mucositis, sensoros polyneuropathia és bőrkiütés. A túladagolás várható szövődményei közé tartozik a neutropenia, thrombocytopenia és anaemia formájában megnyilvánuló csontvelő-szuppresszió. Ezeken kívül lázzal vagy anélkül jelentkező infekció, hasmenés és/vagy mucositis fordulhat elő. Túladagolás gyanúja esetén a betegnél monitorozni kell a vérképet, és szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni. A pemetrexed-túladagolás kezelése esetén meg kell fontolni kalcium-folinát/folsav alkalmazását.
t
n
5 ű
. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK z
s
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok g
e
F m
armakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, antimetabolitok, folsav analógok, ATC kód: L01BA04 e
A é
Pemetrexed Lilly (pemetrexed) több támadáspontú folsav-ellenes dagandatellenes szer, amely hatását a sejt replikációja szempontjából alapvető fontosságú folsav-dependense anyagcsere folyamatok megszakításán keresztül fejti ki. g
n
A e
z in vitro vizsgálatok igazolták, hogy a pemetrexed több támliadáspontú folsav-ellenes szerként gátolja a timidilát szintetázt (TS), a dihidrofolát reduktázt (aDHFR) és a glicinamid ribonukleotid
f t
ormiltranszferázt (GARFT), amelyek a legfontosabb foalsav-dependens enzimek a timidin és purin nukleotidok de novo bioszintézisében. A pemetrexed az csökkent folsav-hordozó és a membrán folsavkötő fehérjetranszport rendszereivel jut be a soejtbe. A sejtbe jutva a pemetrexed gyorsan és hatékonyan alakul át poliglutamát vegyületté a f ohlilpoliglutamát szintetáz enzim segítségével. A poliglutamát vegyületek a sejtben maradnak, éas még hatékonyabban gátolják a TS-t és a GARFT-t. A
p b
oliglutamáció idő- és koncentrációfüggő folyamat, amely a daganatos sejtekben, és kisebb mértékben a normál szövetekben is végbemegy. A pmoliglutamált metabolitok intracellularis felezési ideje
h lo
osszabb, ami hosszabb hatástartamot eredményez a malignus sejtekben.
a
K rg
linikai hatásosság
M r
esothelioma
e
A z
z EMPHACIS - esgy multicentrikus, randomizált, egyszeres vak, III. fázisú vizsgálat - amelyben a pemetrexed és cisyzplatin kombinációt hasonlították össze ciszplatinnal a korábban kemoterápiával
n g
em kezelt, móalignus pleuralis mesotheliomában szenvedő betegek kezelésében - azt mutatta, hogy a pemetrexedydel és ciszplatinnal kezelt betegek átlagos túlélése klinikailag jelentősen, átlagosan 2,8 hón agppal hosszabb volt, mint a csak ciszplatin-kezelésben részesülőké.
A
A vizsgálat során kis dózisú folsav- és B12-vitamin kiegészítő kezelést vezettek be a kezelés toxicitásának csökkentése érdekében. A vizsgálat elsődleges elemzését az összes randomizált és kezelt betegen elvégezték. Alcsoport-elemzést azoknál a betegeknél végeztek, akik folsav- és B12-vitamin-pótlást kaptak a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt (teljes szupplementáció). Ezeknek a hatásossági elemzéseknek az eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze:
5. táblázat Az ALIMTA plusz ciszplatin vs. ciszplatin hatásossága malignus pleuralis
mesotheliomában
Randomizált és kezelt Teljes szupplementációban
részesült
betegek betegek
Hatásossági paraméter pemetrexed/ ciszplatin pemetrexed/ ciszplatin
ciszplatin ciszplatin
(n=226) (n=222) (n=168) (n=163)
Teljes túlélés mediánja (hónap) 12,1 9,3 13,3 10,0 (95%-os CI) (10,0 – 14,4) (7,8 – 10,7) (11,4 – 14,9) (8,4 – 11,9) a Log rank p-érték 0,020 0,051 t A daganat progressziójáig eltelt 5,7 3,9 6,1 3,9n medián idő (hónap) ű (95%-os CI) (4,9 – 6,5) (2,8 – 4,4) (5,3 – 7,0) (2z,8 – 4,5)
a s
Log rank p-érték 0,001 0,00g8 A kezelés sikertelenségéig eltelt idő 4,5 2,7 4,7 e 2,7 (hónapok) m (95%-os CI) (3,9 – 4,9) (2,1 – 2,9) (4,3 e– 5,6) (2,2 – 3,1) L a y og rank p-érték 0,001 l 0,001 b Összesített válaszarány 41,3% 16,7% é45,5% 19,6%
( d
95%-os CI) (34,8 – 48,1) (12,0 – 22,2) e (37,8 – 53,4) (13,8 – 26,6) a Fisher-féle egzakt p-érték < 0,001 g < 0,001 Rövidítés: CI = konfidencia intervallum n a e bp-érték a kezelési karok közötti összehasonlításra vonatkozikli. A pemetrexed/ciszplatin karon, randomizált és kezelt beteagek (n=225) és teljes szupplementációban részesültek (n=167). t
a
z
A malignus pleuralis mesotheliomához kapcsolódó oklinikailag jelentős tünetek (fájdalom és dyspnoe) statisztikailag szignifikáns javulását észlelték a p ehmetrexed/ciszplatin karon (212 beteg) szemben az önmagában alkalmazott ciszplatin karral (218 abeteg). Ezeket a tüneteket a tüdőcarcinoma tüneti skála (Lung Cancer Symptom Scale) alkalmazásábval értékelték. Statisztikailag szignifikáns különbséget figyeltek meg a légzésfunkciós vizsgálatmok során is. A kezelési karok elkülönítését a pemetrexed/ciszplatin karon észlelt lélgozésfunkció javulás és a kontroll karon észlelt légzésfunkció-romlás tette lehetővéa.
Korlátozott adatok állnak refnodelkezésre a malignus pleuralis mesothelioma miatt csak pemetrexeddel 2 kezelt betegekre vonatkozróan. Az 500 mg/m dózisban, monoterápiában adott pemetrexedet 64, korábban kemoterápiáveal nem kezelt, malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő betegnél
v z
izsgálták. A teljess válaszarány 14,1% volt.
y
N g
em kissejteós tüdőcarcinoma (NSCLC), második vonalbeli kezelés
y
A peme tgrexedet docetaxellel összehasonlító, multicentrikus, randomizált, nyílt, III. fázisú vizsgálatban a lokAálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában (NSCLC) szenvedő, előzetes kemoterápiában részesült betegeknél a medián túlélési idő a pemetrexeddel kezelt betegeknél 8,3 hónap (vizsgálatba bevont [ITT] populáció n=283), míg a docetaxellel kezelteknél (ITT n=288) 7,9 hónap volt. Az előzetes kemoterápia nem tartalmazta a pemetrexedet. Az NSCLC szövettani típusának a teljes túlélésre gyakorolt hatását vizsgálva az elemzés szerint a döntően nem laphámsejtes NSCLC-ben az eredmény a pemetrexed-csoportban volt kedvezőbb a docetaxellel szemben (n=399, 9,3 versus 8,0 hónap, korrigált relatív hazárd = 0,78; 95%-os CI=0,61–1,0, p=0,047), míg a laphámsejtes szövettani típusokban a docetaxel eredménye volt kedvezőbb (n=172, 6,2 versus 7,4 hónap, korrigált relatív hazárd = 1,56; 95%-os CI=1,08–2,26, p=0,018). A pemetrexed biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikai jelentőségű eltérés a szövettani alcsoportok között.
Egy különálló randomizált, III. fázisú, kontrollos vizsgálatból származó korlátozott klinikai adatok arra utalnak, hogy a pemetrexed hatásossági adatai (teljes túlélés, progressziómentes túlélés) hasonlóak a korábban docetaxellel előzetesen kezelt (n=41) és korábbi docetaxel-kezelésben nem részesült (n=540) betegeknél.
6. táblázat A pemetrexed hatásossága a docetaxellel szemben NSCLC-ben szenvedő ITT
populációban
pemetrexed Docetaxel
Túlélési idő (hónapok) (n=283) (n=288)
Medián (hónap) 8,3 7,9 Az átlagra vonatkozó 95%-os CI (7,0 – 9,4) (6,3 – 9,2) HR 0,99 A HR-re vonatkozó 95%-os CI (0,82 – 1,20) t
0 n
Nem rosszabb hatásosság ,226 ű (non-inferiority) p-érték (HR) z
Progressziómentes túlélés (hónapok) (n=283) (n=288)s
g
Medián 2,9 2e,9 HR (95%-os CI) 0,97 (0,82 – 1,16m)
A kezelés sikertelenségéig eltelt idő (TTTF –
h e
ónapok) (n=283) y (n=288) Medián 2,3 l 2,1
é
HR (95%-os CI) 0,84 (0d,71 - 0,997) Válasz (n: a válasz szempontjából minősítettek e száma) (n=264) g (n=274)
9 n
Válaszarány (%) (95%-os CI) ,1 (5,9 –e 13,2) 8,8 (5,7 – 12,8) Stabil betegség (%) 4li5 ,8 46,4 Rövidítés: CI=konfidencia intervallum; HR=relatív hazátrad; ITT=vizsgálatba bevont; n=a teljes populáció mérete. a
z
NSCLC, első vonalbeli kezelés o
h
Egy multicentrikus, randomizált, nyílt, III. fázaisú vizsgálat – amelyben a pemetrexed– ciszplatin- és a
g b
emcitabin– ciszplatin kezelést hasonlították össze korábban kemoterápiával nem kezelt, lokálisan
e m
lőrehaladott vagy metasztatizáló (IIIBo vagy IV. stádiumú) nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél – azt mutatta, hogy a pemletrexed - ciszplatin (vizsgálatba bevont populáció [ITT] n=862)
e a
lérte elsődleges végpontját, és ag teljes túlélést tekintve hasonló klinikai hatásosságú volt, mint a gemcitabin - ciszplatin kombinárció (ITT n=863) (korrigált relatív hazárd 0,94; 95%-os CI: 0,84–1,05).
A fo
vizsgálatba bevont valam ennyi beteg ECOG-státusza 0 vagy 1 volt. Az elsődleges hatásosságir analízis alapjául a vizsgálatba bevont populáció szolgált. A fő hatásossági
v e
égpontok szenzitivitzási elemzéseit szintén a protokoll szempontjából minősített (protocol qualified, PQ) populáció értékselésével végezték. A protokoll szempontjából minősített populáció értékelésével végzett hatásossáygi analízisek konzisztensek a vizsgálatba bevont populáció analíziseivel, és azt
t g
ámasztják alóá, hogy a pemetrexed – ciszplatin hatásossága nem rosszabb (non-inferior), mint a gemcitabiny–ciszplatin-kezelésé. A progr egssziómentes túlélés (progression free survival, PFS) és a teljes válaszarány hasonló volt a kezeAlési karok között: PFS medián 4,8 hónap a pemetrexed–ciszplatin vs. 5,1 hónap a gemcitabin-ciszplatin esetében (korrigált relatív hazárd 1,04; 95%-os CI: 0,94–1,15), a teljes válaszarány 30,6% (95%-os CI: 27,3–33,9) a pemetrexed–ciszplatin vs. 28,2% (95%-os CI: 25,0–31,4) a gemcitabin-ciszplatin esetében. A progressziómentes túlélés adatait egy független értékelés részben megerősítette (az értékelésbe 400/1725 beteget választottak be véletlenszerűen). A nem kissejtes tüdőcarcinoma szövettani típusának a teljes túlélésre gyakorolt hatásának elemzése statisztikailag szignifikáns eltéréseket mutatott ki a túlélésben a kezelési karok szerint, lásd az alábbi táblázatban.
7. táblázat A pemetrexed-ciszplatin hatásossága a gemcitabin - ciszplatin kombinációval
szemben a nem kissejtes tüdőcarcinoma első vonalbeli kezelésében – ITT populáció és szövettani
alcsoportok.
A teljes túlélés mediánja (hónap) Korrigált
(95%-os CI) relatív
ITT populáció Kedvezőbb
hazárd
és szövettani hatásossági
pemetrexed + gemcitabin + (HR)
alcsoportok p-érték
ciszplatin ciszplatin (95%-os
CI)
ITT populáció 10,3 n=862 10,3 n=863 0,94a 0,259 (n=1725) (9,8 – 11,2) (9,6 – 10,9) (0,84 – 1,05) Adenocarcinoma 12,6 n=436 10,9 n=411 0,84 0,033 t (n=847) (10,7 – 13,6) (10,2 – 11,9) (0,71 – 0,99) n Nagy sejt 10,4 n=76 6,7 n=77 0,67 0,0ű27
( z
n=153) (8,6 – 14,1) (5,5 – 9,0) (0,48 – 0,96) s Egyéb 8,6 n=106 9,2 n=146 1,08 g 0,586 (n=252) (6,8 – 10,2) (8,1 – 10,6) (0,81 – 1,45) e Laphámsejt 9,4 n=244 10,8 n=229 1,23 m 0,050 (n=473) (8,4 – 10,2) (9,5 – 12,1) (1,00 –e 1,51) Rövidítések: CI=konfidencia intervallum; ITT=vizsgálatba bevont; N=a polpyuláció elemszáma.
a é
Statisztikailag szignifikáns a „nem rosszabb” típusú (non-inferiority) vdizsgálatban, a relatív hazárd teljes konfidencia intervalluma jóval az 1,17645 „nem rosszabb” (noen-inferiority) határ alatt (p<0,001) g
n
A e
szövettan szerinti teljes túlélés Kaplan—Meier görbéi li
ta
a
z
o
h
a
b
m
a
e
z
s
y
g
A pemetrexeód-ciszplatin biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikailag jelentős különbség a
s y
zövetta ngi alcsoportok között. A peAmetrexed és ciszplatin kezelésben részesült betegek kevesebb transzfúzióra (16,4% vs. 28,9%, p<0,001), vörösvértest transzfúzióra (16,1% vs. 27,3%, p<0,001) és thrombocyta transzfúzióra (1,8% vs. 4,5%, p=0,002) szorultak. A betegeknek kevesebb eritropoetin/darbopoetin (10,4% vs 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% vs. 6,1%, p=0,004) és vaskészítmény (4,3% vs. 7,0%, p=0,021) alkalmazására volt szüksége. NSCLC, fenntartó kezelés JMEN-vizsgálat Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat (JMEN) hasonlította össze a pemetrexed és a legjobb szupportív kezelés (best supportiv care, BSC) (n=441) alkalmazásával végzett fenntartó kezelés hatásosságát és biztonságosságát a placebo és BSC (n=222)
alkalmazásáéval, olyan lokálisan előrehaladott (IIIB stádiumú) vagy metasztatizáló (IV stádiumú) nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél, akiknél nem lépett fel progresszió az első vonalbeli, ciszplatin vagy karboplatin plusz gemcitabin, paklitaxel vagy docetaxel 4 ciklusát követően. Pemetrexedet tartalmazó első vonalbeli kettős kombinációval („doublet”) kezelt beteget nem vontak be a vizsgálatba. A vizsgálatba bevont valamennyi beteg ECOG performance-státusza 0 vagy 1 volt. A betegek a betegség progressziójának fellépéséig kaptak fenntartó kezelést. A hatásosságot és biztonságosságot az első vonalbeli (indukciós) kezelés befejezése után a randomizáció időpontjától kezdték mérni. A fenntartó kezelés medián ciklusszáma 5 volt a pemetrexed esetében és 3,5 ciklus volt placeboterápia esetében. Összesen 213 beteg (48,3%) fejezett be ≥6 ciklus pemetrexed-kezelést és összesen 103 beteg (23,4%) fejezett be ≥10 ciklus pemetrexed-kezelést. A vizsgálat elérte elsődleges végpontját és statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a progressziómentes túlélésben (progression free survival, PFS) a pemetrexed-kezelési karon, a t placebokarhoz képest (n=581, populáció független értékelése; medián 4,0 hónap, illetve 2,0 hónapn)
( ű
relatív hazárd = 0,60, 95%-os CI: 0,49-0,73, p <0,00001). A betegek felvételeinek független z értékelése megerősítette a vizsgáló PFS-sel kapcsolatos értékelésének megállapításait. A teljses populációra nézve (n=663) a medián teljes túlélés 13,4 hónap volt a pemetrexed-karon és g10,6 hónap a
p e
lacebokaron, relatív hazárd = 0,79 (95%-os CI: 0,65-0,95; p=0,01192).
m
Más pemetrexed-vizsgálatokkal megegyezően, a JMEN-vizsgálatban is a hatásoseság NSCLC
s ly
zövettani típusa szerinti különbségét észlelték. Nem kissejtes tüdőcarcinoméában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételévdel) (n=430, populáció független értékelése) a medián PFS 4,4 hónap volt a pemetrexed-karone és 1,8 hónap a placebokaron, relatív hazárd = 0,47, 95%-os CI: 0,37-0,60, p=0,00001. Nem kissejtges tüdőcarcinomában szenvedő
b n
etegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában eszenvedők kivételével) (n=481) a medián teljes túlélés 15,5 hónap volt a pemetrexed-karon és 1l0i ,3 hónap a placebokaron (relatív hazárd = 0,71, 95%-os CI: 0,56–0,88, p=0,002). Az indukciós keztealési fázist is figyelembe véve, a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvaedők kivételével a nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek medián teljes túlzélése 18,6 hónap volt a pemetrexed-karon és 13,6 hónap volt a placebokaron (relatív hazárd = 0,7o1, 95%-os CI: 0,56–0,88, p=0,002).
h
L a
aphámsejtes carcinomában szenvedő betegbeknél a progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS) eredményei nem utalnak a pemetremxed előnyére a placebóval szemben.
o
A l
pemetrexed biztonságossági profailját tekintve nem volt klinikai jelentőségű eltérés a szövettani alcsoportok között. g
J fo
MEN: Nem kissejtes tüd őcarcinomában szenvedő betegek (a szövettanilag döntően
laphámsejtes carcinomárban szenvedők kivételével) progressziómentes túlélés (Progression-Free
S e
urvival) (PFS) és tezljes túlélés (Overall Survival) Kaplan–Meier-féle görbéinek összehasonlítása
a pemetrexed és a splacebo esetén
y
g
y
g
A
PARAMOUNT-vizsgálat Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos III. fázisú vizsgálat (PARAMOUNT) hasonlította össze a pemetrexed és a legjobb szupportív kezelés (Best Supportive Care, BSC) (n=359) alkalmazásával végzett folyamatos fenntartó kezelés hatásosságát és biztonságosságát a placebo és BSC (n=180) kezelésével az olyan, lokálisan előrehaladott (IIIB stádiumú) vagy metasztatizáló (IV. stádiumú) nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinoma kivételével), akiknél nem lépett fel progresszió a pemetrexed és ciszplatin kombinációval végzett első vonalbeli kettős („doublet”) kezelés 4 ciklusát követően. A pemetrexed ciszplatin indukciós terápiával kezelt 939 betegből 539 beteget randomizáltak pemetrexed- vagy placebo fenntartó kezelésre. A randomizált betegek 44,9%-ánál észleltek teljes/parciális választ és 51,9%-ánál észlelték a stabil betegségnek a pemetrexed - ciszplatin indukciós kezelésre adott reakcióját. A fenntartó kezelésre randomizált betegek ECOG performance-státuszának elvárt értéke 0
v t
agy 1 volt. A pemetrexed - ciszplatin indukciós kezelés elkezdésétől a fenntartó terápia elindításánig eltelt medián idő 2,96 hónap volt mind a pemetrexed-, mind a placebokaron. A randomizált beteűgek a betegség progressziójáig kaptak fenntartó kezelést. A hatásosságot és biztonságosságot az elsőz
v s
onalbeli (indukciós) kezelés befejezése után a randomizáció időpontjától kezdték mérni. gA fenntartó kezelésként kapott ciklusok számának medián-értéke 4 volt mind a pemetrexed, mind ae placebo esetén. Összesen 169 beteg (47,1%) fejezett be ≥6 ciklus pemetrexed-fenntartó kez emlést, ami összesen legalább 10 pemetrexed-kezelési ciklust jelent. e
A vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, és a pemetrexed-kezelési karon éa placebokarhoz képest statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a progressziómentes túlélés (dprogression free survival,
P e
FS) tekintetében (n=472, bevont populáció független értékelése; a PgFS medián-értéke 3,9 hónap, illetve 2,6 hónap) (relatív hazárd = 0,64, 95%-os CI=0,51–0,81, p=n0,0002). A betegek felvételeinek független értékelése megerősítette a vizsgáló PFS-re vonatkozó meegállapításait. A randomizált
b li
etegeknél (a pemetrexed - ciszplatin első vonalbeli indukciós kezelés elkezdésétől mérve) a vizsgáló
á a
ltal megállapított PFS medián-értéke 6,9 hónap volt a pemtetrexed-karon és 5,6 hónap a placebo-karon (relatív hazárd = 0,59 95%-os CI=0,47–0a,74).
z
o
A pemetrexed-ciszplatin indukciós kezelést (4 ci khlus) követően a pemetrexed-kezelés statisztikailag előnyösebb volt a placebónál a teljes túlélés teakintetében (medián-érték 13,9 hónap versus 11,0 hónap, relativ hazárd = 0,78, 95%-os CI=0,64–0,96b, p=0,0195). A végső túlélési analízis idején a pemetrexedkaron a betegek 28,7%-a volt életben vamgy kimaradt a követésből, míg a placebokaron 21,7% volt ez az arány. A pemetrexed relativ terápiláos hatása konzisztens volt minden alcsoportban (beleértve a betegség stádiumát, az indukciós vaálaszt, az ECOG PS-t, a dohányzást, nemet, szövettant és életkort), és hasonló volt ahhoz, amit a nermg korrigált teljes túlélés- és a PFS-analízisek során észleltek. A pemetrexeddel kezelt betegefko 1 éves és 2 éves túlélési aránya 58%, illetve 32%, míg a placebóval kezelteké 45%, illetve 21%r volt. A pemetrexed-ciszplatin első vonalbeli indukciós kezelés elkezdésétől a betegek eteljes túlélésének medián értéke 16,9 hónap volt a pemetrexed-karon és 14,0 hónap volt a plazcebokaron (relatív hazárd = 0,78, 95%-os CI=0,64–0,96). Azon betegek aránya,
a s
kik a vizsgálatoty követően kezelésben részesültek, 64,3% volt a pemetrexed-karon és 71,7% volt a placebokaron. g
y
g
A
PARAMOUNT: A progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (Overall Survival, OS)
Kaplan-Meier görbéje a pemetrexed folyamatos fenntartó terápia illetve placebokezelés esetén sége
nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes
carcinoma kivételével) (a randomizációtól mérve)
Progresszió-mentes túlélés Teljes túlélés
| 1.0 0.9 | ||
| 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 | Pemetrexed Placebo s g e m | |
| .0 0 | e 3 6 9 12 15 18 21 y24 27 30 33 36 |
PFS idő(hónap) Túlélési idő(hónlap)
é
d
e
A pemetrexed fenntartó kezelés biztonságossági profilja mind a JMEgN-, mind a PARAMOUNTvizsgálatban hasonló volt. n
e
G li
yermekek és serdülők a
t
A a
z Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek eseténz minden korosztálynál eltekint a pemetrexed tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeoinek benyújtási kötelezettségétől az engedélyezett indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyásza thi alkalmazásra vonatkozó információk).
a
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok b
m
A pemetrexed farmakokinetikai tulajdlonságait monoterápiában történő alkalmazását követően2 426, különböző szolid tumorban szenveadő betegnél értékelték, akik 10 perc alatt 0,2-től 838 mg/m -ig t g 2 erjedő dózisokat kaptak infúziórban. A pemetrexed egyensúlyi megoszlási térfogata 9 l/m . Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hofgoy a pemetrexed körülbelül 81%-ban kötődik plazmafehérjékhez. A
k
ötődést a különböző mértékű vesekárosodás nem befolyásolta lényegesen. A pemetrexed korlátozott metabolizmuson megy ekeresztül a májban. A pemetrexed elsősorban a vizelettel választódik ki, az
a z
lkalmazott adag 70s-90%-a az adást követő 24 órában a vizeletben változatlan formában jelenik meg. In vitro vizsgálatoyk azt mutatják, hogy a pemetrexedet az OAT3 (organic anion transporter 3) aktívan szekretálja. Nogrmál vesefunkciójú betegeknél (kreatinin-clearance 90 ml/perc) a pemetrexed teljes
s ó
zisztémásy clearance-e 91,8 ml/perc, és a plazma eliminációs felezési ideje 3,5 óra. A clearance betegek gközötti variabilitása mérsékelt, 19,3%-os. A pemetrexed teljes szisztémás expozíciója (AUC) és mAaximális plazmakoncentrációja a dózissal arányosan nő. A pemetrexed farmakokinetikája változatlan a többszörös kezelési ciklusok során is. A pemetrexed farmakokinetikai paramétereit a ciszplatin egyidejű adása nem befolyásolja. Az orálisan adott folsav és az intramuscularis B12-vitamin-pótlás nem befolyásolja a pemetrexed farmakokinetikáját.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A pemetrexed vemhes egerekben csökkent magzati életképességet, csökkent magzati súlyt, bizonyos csontos struktúrák tökéletlen csontosodását és szájpadhasadékot okozott.
A pemetrexed hím egereknél reproduktív toxicitást okozott, amit a fertilitási arány csökkenése és testis atrófia jellemzett. Egy beagle kutyákon 9 hónapon keresztül intravénás. bolus injekciókkal végzett vizsgálatban here-elváltozásokat (tubuli seminiferi epithelium degenerációt/nekrózist) figyeltek meg. Ez arra utal, hogy a pemetrexed károsíthatja a férfi fertilitást. A női fertilitást nem vizsgálták. A pemetrexed nem volt mutagén sem a kínai hörcsög ovarium sejteken végzett in vitro kromoszóma aberrációs tesztben, sem az Ames tesztben. A pemetrexed clastogen az in vivo micronucleus tesztben egereknél. A pemetrexed karcinogén potenciálját értékelő vizsgálatokat nem végeztek.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK t
n
6 ű
.1 Segédanyagok felsorolása z
s
mannit (E421) g
s e
ósav (pH beállításhoz)
n m
átrium-hidroxid (pH beállításhoz)
e
6 ly
.2 Inkompatibilitások é
d
A pemetrexed fizikailag inkompatibilis a kalcium-tartalmú oldószerekkel, például a Ringer laktát és Ringer oldattal. Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszegr nem keverhető más gyógyszerekkel. n
e
6.3 Felhasználhatósági időtartam a
t
B a
ontatlan injekciós üveg z
o
3 év. h
a
Elkészített és infúzió beadására kész oldatokb
m
A o
z utasítás szerint elkészítve a Pemetlrexed Lilly elkészített és infúzió beadására kész oldatai nem tartalmaznak antimikrobiális tartósaítószert. A pemetrexed elkészített és infúzió beadására kész oldatai
k g
émiai és fizikai stabilitásukat –r hűtőszekrényben történő tárolás mellett – 24 órán át bizonyítottan megtartották. Mikrobiológiafio szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem
h
asználják fel azonnal, a frelhasználásig eltelt tárolási időért és a tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős, és a tárolás neme lehet több 24 óránál 2°C – 8°C-on.
z
s
6.4 Különlegeys tárolási előírások
g
E ó
z a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
g
A gyAógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Pemetrexed Lilly 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 100 mg pemetrexed gumidugóval ellátott, I-es típusú üvegből készült injekciós üvegben. Csomagolásonként 1 injekciós üveg.
Pemetrexed Lilly 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 500 mg pemetrexed gumidugóval ellátott, I-es típusú üvegből készült injekciós üvegben. Csomagolásonként 1 injekciós üveg.
6.6 A megsemmisítésére vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
1. A pemetrexed intravénás infúzió céljára történő feloldását és további hígítását aszeptikus körülmények között kell végezni. 2. Ki kell számolni a dózist és az ehhez szükséges Pemetrexed Lilly injekciós üvegek számát. Minden injekciós üveg több pemetrexedet tartalmaz, hogy a címkén szereplő mennyiség t kimérése könnyebb legyen. n
ű
z
3. Pemetrexed Lilly 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz s
g
A e
100 mg-os injekciós üveget 4,2 ml 9 mg/ml (0,9%), tartósítószer-mentes námtrium-klorid oldatos injekcióval kell feloldani, ez 25 mg/ml-es pemetrexed oldatot eredmé nyez.
e
P ly
emetrexed Lilly 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhéoz
d
Az 500 mg-os injekciós üveget 20 ml 9 mg/ml (0,9%), tartósítószeer-mentes nátrium-klorid oldatos injekcióval kell feloldani, ez 25 mg/ml-es pemetrexed goldatot eredményez.
n
Ó e
vatosan meg kell forgatni minden injekciós üveget, hloigy a por teljesen feloldódjon. A létrejövő oldat átlátszó, a színe a színtelentől a sárgáiag vagy zöldes-sárgáig terjedhet anélkül, hogy ez károsan befolyásolná a készítmény minőségtét. Az elkészített oldat pH-ja 6,6 és 7,8
k a
özött van. További hígítás szükséges. z
o
4. A megfelelő mennyiségű feloldott pemetr ehxed oldatot tartósítószer-mentes 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval továbab kell hígítani 100 ml-re, és intravénás infúzióban 10 perc alatt kell beadni. b
m
5 lo
. A fentiek szerint elkészített pemetrexed infúziós oldat polivinil-kloriddal és poliolefinnel bevont infúziós szerelékekkel és infaúziós zsákokkal kompatibilis.
6. A parenterálisan alkalfmoazott gyógyszereknél a beadás előtt szemmel ellenőrizni kell, hogy nem
l
áthatók-e bennük részecskék, illetve elszíneződés. Részecskék jelenléte esetén a készítmény nem adható be. e
z
s
7. A pemetrexyed oldatok egyszeri alkalmazásra szolgálnak. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve huglladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell
v ó
égryehajtani.
g
ÓvinAtézkedések az elkészítés és az alkalmazás során Mint minden potenciálisan toxikus daganatellenes szer esetében, a pemetrexed infúziós oldat kezelése és elkészítése során is óvatosan kell eljárni. Javasolt kesztyű használata. Ha a pemetrexed oldat a bőrre kerül, szappannal és vízzel azonnal és alaposan le kell mosni. Ha a pemetrexed oldat a nyálkahártyákra kerül, alaposan le kell öblíteni vízzel. A pemetrexed nem hólyagképző hatású. Az érből kikerült pemetrexednek nincs specifikus antidotuma. Néhány esetben észlelték a pemetrexed extravasatióját, amit a vizsgáló nem ítélt súlyosnak. Az extravasatiót az egyéb nem hólyagképző hatású szerekre vonatkozó helyi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83 3528 BJ Utrecht Hollandia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
EU/1/15/1034/001 EU/1/15/1034/002
t
n
9 ű
. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ z
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA s
g
A e
forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. szeptember 14. m A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:
e
1 é
0. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA d
e
g
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynöknség internetes honlapján
/ e
(http://www.ema.europa.eu ) található. li